MXPA99011452A - Derivados de epotilona - Google Patents
Derivados de epotilonaInfo
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Abstract
La presente invención concierne a compuestos de fórmula (I), Q, es seleccionada del grupo que consiste de alquilo, alquilo substituido, arilo substituidoóno substituido, heterocíclo, (III), W es GóNR15, X, es 0ó- H, H;Y es seleccionada del grupo que consiste de 0;H, OR16;OR17;NOR18;HNOR19, HNR22OR21;óH, H;óCHR22;OR17OR17 puede ser un cetal cíclico;Z1 y Z2 son seleccionados dei grupo que consiste de CH2, 0, NR23, SóSO2, que están caracterizados porque solo uno de Z1 y Z2 heteroátomos;B1 y B2 son seleccionados del grupo que consiste De OR24,óOCOR25;ó2CNR26R27;en donde B1 es H e Y es CH, H pueden tener la forma de un anillo cetalóacetal de seis elementos:D es seleccionada del grupo que consiste de NR28R29, NR3OR31óheterocíclos saturados R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R13, R14, Rl8, R19, R20, R21, R22, R26 y R27 son seleccionados del grupo H, alquilo, alquilo substituido,óarilo y cuando R1 y R2 son alquilo pueden ser juntados para formar un cicloalquilo;R3 y R4 son alquilo pueden ser juntados para formar un cicloalquilo;R9, R10, R16, R17, R24, R26 y R31 son seleccionados del grupo H, alquilo,óalquilo substituido;R4, R11, R12, R29, R30, R32, R33 y R30 son seleccionadas del grupo que consiste de H, alquilo, alquilo substituido, arilo, arilo substituido, cicloalquilo,óheterocíclo;R15, R23 y R19 son seleccionados del grupo que consiste de H, alquilo, alquilo substituido, arilo, arilo substituido, cicloalquilo, heterocíclo, R22C=O, R33SO2, hidroxi, 0- alquiloóalquilo 0- substituido, las sales farmacéuticamente aceptables deéstos y cualquier hidrato, solvatoóestereoisómerosópticosógeométricos deéstos, con la condición de que los compuestos estén caracterizados porque:W y X sean ambos 0;y R1, R2, R- son H;y R3, R4, R6, son metilo;y R8 es Hómetilo;y Z1 y Z2, son CH2;y G es 1- metilo- 2- (4-tiazolil substituido) etenil;y Q es como se definióanteriormente, se excluye.
Description
DERIVADOS DE EPOTILONA
Campo De la Invención
i_a presente invención concierne der: ae epotilona, métodos para la preparación de los derivados e intermediarios de éstos.
Antecedentes de la Invención
Las epotilonas son compuestos macrólidos que tienen utilidad en el área farmacéutica. Por ejemplo, las Epolilonas A y B que tienen las estructuras
REF. 32142 I Epotilona A R = H II Epotilona B R = Me
Se ha encontrado que ejercen efectos microt bulo-estabilizantes similares al TAXOL y por consiguiente actividad citotóxica contra células que proliferan rápidamente, co o células de tumores u otras enfermedades celulares liiperproliferativas, ver Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1996, 35, No. 13/14.
Breve descripción de la Invención
La presenté invención concierne a compuestos de la fórmula
Q, es seleccionada del grupo que consiste de
G, es Seleccionada del grupo que consiste de alquilo, alquilo substituido, arilo substituido ó no substituido, heterociclo,
W, es O ó NRi5; X, es O ó H, H;
Y, es seleccionado del grupo que consiste de O; H, OR?6; ORiv, 0R?7; N0R?8; H, N0R?9; H, NR20R2?; H, H; ó CHR22; 0R170R?7 puede ser un cetal cíclico; Zí r y Z2 son seleccionados del grupo que consiste de CH2, 0, NR23, S, ó S02 que está caracterizado porque uno de Zi y Z pueden ser heteroátomos;
Bi y B^ son seleccionados del grupo que consiste de 0R^4, ó OCOR25, ó 02CNR26R27; cuando Bl es H e Y es OH, H pueden formar un sexto miembro con un anillo ceta! ó acetal;
D, es seleccionada del grupo que consiste de NR8R29, NRJOCORJI ó el heterociclo saturado.
R-i, R2, R3, 4, R5, Re, R7, R13, Ri4, Ri8, R19, R20, R21, R22, 26/ y R2t son seleccionados del grupo H, alquilo, alquilo substituido, ó arilo y cuando Ri y R2 son alquilo pueden ser juntados para formar un cicloalquilo; R y R4 con alquilo pueden ser juntados para formar un cicloalquilo;
R9, Rio, Ríe. R17, R24, R25, y R31 son seleccionadas dei grupo H, alquilo, ó alquilo substituido;
Rs, R11, R12, R28 R30, R32 R33, y R30 son seleccionados del grupo que consiste de H, alquilo, alquilo substituido, arilo, arilo substituido, cicloalquilo, ó heterociclo;
R15, y 9 son seleccionados del grupo que consiste de
H, alquilo, alquilo substituido, arilo, arilo substituido, cicloalquilo, heterociclo, R32C=0, R33S02, hidroxi, O- alquilo ó O- alquilo substituido;
Y cualquier sal, solvato ó hidrato de éstas
Excepciones
La presente invención no incluye compaestos de fórmula V en la que
e Y son ambas 0; y
R¿, R4, R6, son metilo; y
R8 es tí ó metilo; y
Zi, y Z2 son CH2; y
G es 1= metil- 2- (4= tiazolil substituido) etenilo;
Q es como se definió anteriormente
Descripción Detallada de la Invención El listado que sigue son definiciones de varios términos usados para describir esta invención. Estas definiciones se aplican a los términos como son usados a través de estas especificaciones, a menos que sea limitada de otra manera en ejemplos específicos, ya sea individualmente ó como parte de un amplio grupo.
El término "alquilo" se refiere a grupos hidrocarbonados no substituidos de cadena derecha ó ramificada de 1 hasta 20 átomos de carbono, preferiblemente 1 hasta 7 átomos de carbono. La expresión "alquilo inferior" se refiere a grupos alquilo no substituidos de 1 a 4 átomos de carbono.
El término "alquilo substituido" se refiere a un grupo alquilo substituido por, por ejemplo, uno a cuatro substituyentes, tales como, halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroxi, alcoxi, cicloalquiloxi, heteroeielooxi, oxo, alcanoilo, ariloxi, alcanoiloxi, amino, alquilamino, arilamino, aralquila ino, cicloalquila ino, heterocicloamino, aminas substituidas en las que 2 substituyentes amino son seleccionados de alquilo, arilo óaralquilo, alcanoilamino, aroilamino, araicanoilamino, alcanoilamino substituido, arilamino substituido, aralcanoílamino substituido, tiol, alquiltio, ariltio, aralquiitio, cicloalquiltio, heterociclotio, alquiltiono, ariltiono, aralquiltiono, alquilsulfoniio, arilsulfonilo, aralquillsulfonilo, sullfonamido (por ejemplo SO^NH^) , sulfamido substituido, nitro, ciano, carboxi, carbamil {por ejemplo C0NH2) , carbamil substituido (por ejemplo CONH alquilo, CONH arilo, CONH aralquilo ó casos en donde hay dos substituyentes sobre el nitrógeno seleccionados del alquilo, arilo, ó aralquilo) , alcoxicarbonilo, arilo, arilo substituido, guanidino y heterociclos, tales como indolilo, i idazoliio, furilo, tienilo, tiazolilo, pirrolidilo, piridilo, pirimidilo y similares. Donde se noto precedentemente en dónde el substituyente es adicionalmente substituido lo será con halógeno, alquilo, alcoxi, arilo ó aralquilo.
El término "halógeno" ó "halo" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo.
El término "arilo", se refiere a grupos aromáticos onociclicos ó biciclicos que tienen 6 a 12 átomos de carbono en la porción anillo, tales como grupos fenilo, naftilo, bifenilo y difenilo, cada uno que puede ser substituido.
El término "aralquilo" se refiere a un grupo arilo vinculado directamente a través de un grupo alquilo, tal como el bencilo.
Ei término "arilo substituido" se refiere a un grupo arilo substituido por, por ejemplo, uno a cuatro substituyentes tales como alquilo; alquilo substituido, haalo, trifluorometoxi, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi, eicloalquiloxi, heterocicloxi, alcanoilo, alcanoiloxi, amino, alquilamino, aralquilamino, cicloalquilamino, heterocicloa ino, dialquilamino, alcanoilamino, tiol, alquiltio, cicloalquiltio, heterociclotio, ureido, nitro, ciano, carboxi, carboxilaquilo carba ilo, alcoxicarbonilo, alquiltiono, ariltiono, alquilsulfonilo, sulfonamido, ariloxi y similares. El substituyentes puede ser adicionalmente substituido por halo, hidroxi, alquilo, alcoxi, arilo, srilo substituido, alquilo substituido ó aralquilo.
El término "cicloalquilo" se refiere a sistemas cíclicos anulares de hidrocarburos saturados opcionale ente substituidos, preferiblemente que contengan 1 a 3 anillos y 3 a 7 carbonos por anillo que pueden ser adicionalmente fusionados con un anillo carbociclico C3 - C7. Grupos ejemplares que incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, cicloocctilo, ciclodecilo, ciclododecilo, y adamantilo. Substituyentes ejemplares incluyen uno ó más grupos alquilo como se describió anteriormente, ó uno ó más grupos descritos precedentemente como susbstituyentes alquilo.
Los términos "heterociclo", "heteroCiclico", y "heterociclo", se refiere a un grupo cíclico aromático ó no aromático, totalmente saturado ó insaturado, opcionalmente substituido, por ejemplo, que es un sistema anular monocíclico de 4 a 7 miembros, biciclico de 7 a 11 miembros, ó triciclico de 10 a 15 miembros, que tiene al menos un heteroátomo en al menos un anillo que contiene un átomo de carbono. Cada anillo del grupo heterociclico que contiene un heteroátomo puede tener, 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de los átomos de nitrógeno, átomos de oxigeno, y átomos de azufre, cuando los heteroátomos de nitrógeno de azufre pueden también estar oxidados y los heteroátomos de nitrógeno pueden también opcionalmente ser cuaternizados. El grupo heterociclico puede estar fijado a cualquier heteroátomo ó átomo de carbono .
Grupos heterociclicos monociclicos ejemplares incluyen pirrolidinilo, pirrolilo, indolilo, pirazolilo, oxetanilo, pirazolinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolidinilo, furilo, tatrahidrdfurilo, tienilo, oxadiazolilo, piperidinilo, piperazinilo, 2- oxopiperazinilo, 2- oxopiperidinilo, 2- oxopirolidiniio, 2- oxazepinilo, azepinilo, 4- piperidonilo, piridilo, N- oxo- piridilo, pirazinilo, piri idinilo, piridaxinilo, tetrahidro piranilo, tetrahidro tiopiranilo, tetrahidrotioopiranil sulfona, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiomorfolinilo sulfoxido, tiomorfolinil sulfona, 1, 3- dioxolano y tetrahidro- 1, 1-diaxotienilo, dioxanilo, isotiazolidinilo, tietanilo, tiiranilo, triazinilo, y triazolilo, y similares.
Grupos heterociclcicos biciclicos ejemplares incluyen benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzotienilo, quinuclidinilo, quinolinilo, quinolinil- N- óxido, tetrahidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, benzzopiranilo, indolizinilo, benzofurilo, cro onilo, cumarinilo, cinolinilo, quinoxalinilo, indazolilo, pirrolopiridilo, furopiridiiiinilo, (tales como furo [2, 3- c] piridinilo, furol[3, 1- b] piridinil ] ó furro [2, 3- b] piridinilo), dihidrooisoindolilo, dihidroquinazolinilo (tales como 3, 4-dihidro- 4- oxo- quinazolinilo) , bencisotiazolilo, bencisoxazolilo, benzodiazinilo, benzofurazanilo, benzotiopiranilo, benzotriazoliio, benzopirazolilo, dihidrobenzofurilo, dihidrobenzotienilo, dihidrobenzotiopiranilo, dihidrobenzotiopiranil sulfona, dihidrobenzopiranilo, indolinilo, isocromanilo, isoindolinilo, naftiridinilo, ftalazinilo, piperonilo, purinilo, piridopiridilo, quinazolinilo, tetrahidroquinolinilo, tienofurilo, tienopiridilo, tienotienilo, y los similares.
Substituyentes ejemplares incluyen uno ó mas grupos alquilos como se describió anteriormente ó uno ó más grupos descritos anteriormente como substituyentes alquilo. También son incluidos heterociclos más pequeños, tales como, epóxidos y aziridinas.
El término "heteroátomos" incluirán oxigeno, azufre y nitrógeno.
Los compuestos de fórmula V pueden formar sales con metales alcalinos como sodio, potasio y litio, con metales alcalinotérreos tales como calcio y magnesio, con bases orgánicas tales como diciclohexilamina, tributilamina, piridina y amino ácidos tales como arginina, lisina y los similares. Tales sales pueden ser obtenidas, por ejemplo, intercambiando los protones del ácido carboxilico, si contienen ácido carboxilico, en compuestos de fórmula V con el ion deseado en un medio en el que la sal precipita ó en un medio acuoso seguido por evaporación. Otras sales pueden ser formadas como es sabido por los expertos en la materia.
Los compuestos de fórmula V forman sales con una variedad de ácidos orgánicas e inorgánicas. Tales sales incluyen las formadas con ácido clorhídrico, ácido bromhidrico, ácido etansulfónico, ácido hidroxietansulfónico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido maleico, ácido bencensulfónico, ácido toluensulfónico y varios otros (por ejemplo, nitratos, fosfatos, boratos, tartratos, citratos, succinatos, benzoatos, ascorbatos, salicilatos y los similares) . Tales sales son formadas por reacción de un compuesto de fórmula V en una cantidad equivalente del ácido en un medio en el que la sal precipita ó en un medio acuoso seguido por evaporación.
Además, son formados iones anfoteros ("sales internas")
Compuestos de la fórmula V pueden también tener formas pro- medicamentos. Cualquier compuesto que será convertido in vivo para proporcionar el agente bioactivo (por ejemplo, el Compuesto para la fórmula V) es un pro -- medicamento en el alcance y espíritu de la invención.
Por ejemplo compuestos de la fórmula V pueden formar una porción éster de carboxilato. Los esteres de carboxilato son convenientemente formados por esterificación de cualquiera de las funciones ácido carboxilicas encontradas sobre la estructura anular expuesta (s) .
Varias formas de pro =• medicamentos son bien conocidas por los expertos en la materia. Para ejemplos de tales derivados de pro - medicamentos, ver:
a) Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) y Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, editado por K. Widder, y colaboradores. (Academic Press, 1985) ;
b) A Textbook of Drug Design and Development, editado por Krosgaard- Larsen y H. Bundgaard, Capitulo 5, "Design and Application of prodrugs", por H. Bundgaard, p. 113 =- 191 (1991) ;
c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);
d) H. Bundgaard, y colaboradores, Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); y
e) N. Kakeya, y colaboradores Chem Phar Bull, 32, 692 (1984) .
Podría también entenderse que los solvatos (por ejemplo hidratos) de los compuestos de fórmula V están también en el alcance de la presente invención. Métodos de solvatación son generalmente conocidos en la materia.
Uso y Utilidad
Los compuestos de la fórmula V son agentes estabilizantes- microtúbulo. Son por consiguiente útiles en el tratamiento de varios cánceres u otras enfermedades proliferativas anormales, que incluyen (pero no se limitan a) lo siguiente;
. carcinoma, que incluye los de la vejiga, pecho, colon, riñon, higado, pulmón, ovario, páncreas, estómago, cerviz, tiroides y piel; que incluye células escamosas de carcinoma;
tumores hematopoyéticos de linaje linfoide, que incluye leucemia, leucemia linfocitica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células - B, linfoma de células - T, linfoma de Hodgkins, linfoma mo de Hodgikins, linfoma de células pilosas, y linfoma de Burketts;
tumores hematopoyéticos de linaje mieloide, que incluyen leucemias mielogenosas crónicas y agudas y leucemias promielociticas;
tumores de origen mesenquimico, que incluyen fibrosarcoma y rabdomiosarcoma;
Otros tumores, que incluyen melanoma, seminoma, tetratocarcinoma, neuroblastoma y glioma;
. tumores del sistema nervioso central y preiferial, que incluye astrocitoma, neuroblastoma, glioma, y schwanomas;
tumores de origen mesénquimico, que incluyen fibrosarcoma, rabdomiosarcoma, y osteosarcoma; y
otros tumores, que incluyen melanoma, xenoderma pig entosum, queratoactantoma, se onoma, cáncer folicular tiroideo y teratocarcinoma.
Compuestos de fórmula V pueden también inhibir el tumor de la angiogenesis, por consiguiente afectar la proliferación celular anormal. Tales propiedades anti- angiogenesis de los compuestos de fórmula V pueden también ser útiles en el tratamiento de .ciertas formas de ceguera relacionadas con la vasculaerización de la retina, artritis, especialmente inflamatoria, esclerosis múltiple, restinosis y psoriasis,
Compuestos de fórmula V pueden inducir ó inhibir apoptosis, un proceso critico de muerte fisiológica de células por desarrollo normal y homeostasis. Alteraciones de patrones apoptóticos contribuyen a la patogénesis de una variedad de. enfermedades humanas. Compuestos de fórmula V, y moduladores de apoptosis, serán útiles en el tratamiento de una variedad de enfermedades humanas con aberraciones en apoptosis que incluyen cáncer (particularmente, pero no limitada a 1infornas foliculares, carcinomas con mutaciones p53, tumores de seno, próstata y ovario dependientes de hormonas, y lesiones precancerosas tales como poliposis adenomatosa familiar) , infecciones virales (que incluyen pero no se limitan a virus del herpes, poxvirus, virus de Epstein - Barr, virus de Sindbis, y adenovirus) , enfermedades autoinmunes (que incluyen pero no se limitan a lupus eritematosos sistémico, glo erulo nefritis mediada inmune, artritis reumatoide, psoriasis, enfermedades intestinales inflamatorias y diabetes mellitus autoinmune) , transtornos neurodegenerativos (que incluyen pero no se limitan a la enfermedad de Alzheimer, demencia relacionada con SIDA, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, retinitis pigmentosa , atrofia muscular espinal y degeneración cereberal) , SIDA, síndromes mielodisplástica, anemia aplástica, lesiones isquémicas asociadas a infartos al miocardio, golpes y lesiones a consecuencia de, arritmia, arterieesclerosis, enfermedades hepáticas inducidas por el alcohol ó inducidas pro toxinas, enfermedades hematológicas (que incluyen pero no se limitan a anemia crónica y anemia aplástica) , enfermedades degenerativas del sistema músculoesquelético (que incluyen pero no se limitan a osteoporosis y artritis), rinosinusitis en casos de sensibilidad a la aspirina, fibrosis cistica, esclerosis múltiple, enfermedades del riñon, y dolor de cáncer.
Los compuestos de esta invención son también útiles en combinación con agentes y tratamientos anticancerosos y citotóxicos conocidos, que incluyen radiaciones. Formulada como una dosis fija, tales combinaciones de productos emplean los compuestos de esta invención en el rango de dosificación descrita a continuación y los otros agentes farmacéuticamente activos en su rango de dosificación aprobada. Compuestos de fórmula V pueden ser usados secuencialmente con agentes y tratamientos anticáncer ó citotóxicos, que incluyen radiaciones cuando una combinación de formulaciones es inapropiada. Especialmente útiles son combinaciones de medicamentos citotóxicos en los que el segundo medicamento seleccionado actúa en una fase diferente del ciclo celular, por ejemplo fase S, en la que los presentes compuestos de fórmula V que ejerce sus efectos en la fase G ~ M.
Por ejemplo ¡Síntesis de Inhibidores de Timidilato Agente de reticulación de DNA Inhibidores de Topoisomerasa I y II Agentes alquilantes de DNA Inhibidores de Ribonucleósida Reductasa Factores citotóxicos por ejemplo TNF alfa ó Inhibiddores dé Factor de Crecimiento por ejemplo HER 2 receptor de MAB's.
Los presentes compuestos pueden existir como ópticos, geométricos y estereoisómeros. Se incluyen en la presente invención son todos como isómeros y mezclas de éstos.
Los compuestos de esta invención pueden ser formulados con un vehículo ó diluyente farmacéutico para administración oral, intravenosa ó subcutánea. La composición farmacéutica puede ser formulada de una manera clásica utilizando vehículos diluyentes y aditivos sólidos ó líquidos apropiados al modo de administración deseado. Oralmente, los compuestos pueden ser administrados en la forma de tabletas, cápsulas, granulos, polvos y los similares. Los compuestos son administrados en un rango de dosis de aproximadamente 0.05 hasta 200 mg/kg/dla, preferiblemente menos de. 100 mg/kg/dla, en una sola dosis ó en dos a cuatro dosis divididas.
Compuestos Preferidos
Compuestos especialmente preferidos de fórmula V son los
X es 0 Y es 0 Zi y Z2 son CH2 y
Método de Preparación
Compuestos de fórmula V son preparados por los siguientes esquemas:
Esquema 1
V(Q es grupo etileno) V(Q es grupo oxirano) en donde R¿, R, Rb, Rb y Rib son co o anteriormente y P: es un grupo que proteje un oxigeno.
Compuestos de fórmula V en donde es NRi5 y X es 0 pueden ser preparados como en las últimas lineas del esquema 1. ün compuesto de fórmula XII, en donde Pl es un grupo que protege un oxígeno tal como t- butildimetilsilil, puede ser preparado desde un compuesto de fórmula VI por métodos conocidos (por ejemplo, Nicolaou, K. C. Y colaboradores, Angew. Chem. Int. Ed. Egl . , (1997) 36, 166- 168). La reacción de Aldol de un compuesto de fórmula XII y un compuesto de fórmula XIV proporciona un compuesto de fórmula XIII. El compuesto de fórmula XIV puede ser preparado por métodos conocidos (por ejemplo Schinzer, D., y colaboradores, Eur. Chem. Chron. , (1996) 1, 7 - 10) . Un aldehido de fórmula XVIII puede ser preparado desde un compuesto de fórmula XV como se expone en el esquema 1 ó utilizando métodos conocidos (por ejemplo, Taylor, R. E., y colaboradores, Tetrahedron Lett., (1997), 38, 2061 - 2064). Un compuesto de 'fórmula XIX puede ser preparado desde un compuesto XVIII por tratamiento con una amina que utiliza condiciones deshidratantes tales como ácido p- toluen sulfónieo catalítico ó remoción azeotrópica de agua. Un compuesto de fórmula XX puede ser preparado desde un compuesto de fórmula XIX por tratamiento con un reactivo alilante tal como el bromuro de alil agnesio. Un compuesto de fórmula XXI puede ser preparado de los compuestos de fórmulas XIII y XX, por enlace de amidas con agentes de acoplamiento estándard (por ejemplo, DCC, BOP, EDC/HOBT, PyBrOP) . Un compuesto de fórmula XXII puede ser preparado desde un compuesto de fórmula XXI por metátesis de anillo cerrado utilizando ya sea el Grubbs (RuCI2 (=CHPb) (PCY3)2; ver Grubbs, R. H., y colaboradores, Ange . Chem. Int. Ed. Engl.; (1995) 34, 2039) ó catálisis de Schrock, R.R., y colaboradores, J. Am. Chem. Soc. (1990) 112, 3875) . La desprotección de un compuesto de fórmula XXI utilizando, por ejemplo cuando Pi es un grupo , t= butíldimetilsilíl, ácido fluorhídírco acetonitrilo ó fluoruro de tetra - n - butil amonio en THF proporciona un compuesto de fórmula V en donde Q es un grupo etileno, W es NR15, X es O, Rj, R4, Rb, R6 son definidas como se describió precedentemente .
Epoxidación regioselectiva de un compuesto de fórmula C en donde Q es un grupo etileno que utiliza dimetildioxirano que proporciona un compuesto de fórmula V en donde Q es un grupo oxirano, es NR15, X es 0, y R3, R4, R5, R?5 son definidas como se describió anteriormente.
Esquema 2
Alternativamente, un compuesto de fórmula VIII puede ser preparado porreacción de un compuesto de fórmula XXIII con magnesio y un cloruro ácido (R5CH2COCI) para dar un compuesto de fórmula XXIV (Ver por ejemplo: Heathcock, C, y colaboradores, J. Org. Chem. 1990, 55, 1114 - 1117) , seguida por ozonólisis para dar un compuesto de fórmula VIII como se expone en el esquema 2.
Egfiéma 3
XXVII XXVIII Alternativamente, un compuesto de fórmula XIV puede ser preparado como se expone en el esquema 3. La reacción de un compuesto de fórmula XXV y pseudoefedrina proporciona un compuesto de fórmula XXVI. Un compuesto de fórmula XXVII puede ser preparado desde un compuesto de fórmula XXVI por alquilación con un haluro de pentenilo tal como el 5-bromopenteno conforme al método de Meyers (ve, Meyers, A; y colaboradores, J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 9361 = 9362) . Un compuesto de fórmula XXVIII puede ser preparado desde un compuesto de fórmula XXVII con un agente reductor tal como el bromohidruro de pirrolidinil litio. La oxidación de un compuesto de fórmula XXVIII, utilizando por ejemplo clorocromato de piridinium, proporciona un compuesto de fórmula XIV. La conversión directa de un compuesto de fórmula XXVII a un compuesto de fórmula XIV puede ser lograda con un agente reuctor tal como el hidruro de trietoxi - aluminio y litio.
Esquema 4
XXIX XXX XXXI
XXXII XXXIII XX
Alternativamente, un compuesto de fórmula XX puede ser preparado desde alilglicina como se expone en el esquema 4. La alilglicina puede ser N- protegida utilizando métodos conocidos en la materia para dar un compuesto de fórmula XXIX, en donde P2 es un grupo N- protector adecuado tal como el t- butiloxicarbonilo.
Opcionalmente, en donde R29 no es hidrógeno, un compuesto de fórmula XXX puede ser preparado desde un compuesto de fórmula XXIX por alquilación con un haluro de alquilo en la presencia de una base tal como el hidruro de sodio. Un compuesto de fórmula XXXI puede ser preparado desde un compuesto de fórmula XXX utilizando N, 0-di etilhidroxilamina y agentes de acoplamiento estándar tales como EDCI y HOBT. ün compuesto de fórmula XXXII puede ser preparado desde un hidroxamato XXXI por tratamiento con un reactivo organometálico tal como un alquil ó un haluro de aplmagnesio. Olefmación de Wittig de un compuesto de fórmula XXXII proporciona un compuesto de fórmula XXXIII (el reactivo de Wittig es preparado como se reportó.
Danishefsky, S. E.; y colaboradores, J. Org. Chem. 1996, 61, 7998- 7999) : La desprotección - N de compuestos de fórmula XXXIII que utiliza métodos conocidos en la materia proporciona compuestos de fórmula XX.
Esquema 5
V(Qes grupo etileno) V(Q es grupo oxirano) Un compuesto de fórmula V en donde es NR15, X es oxígeno, y G es una olefina 1, 2- disubstituído puede ser preparado como se expone en el esquema 5. Un compuesto de fórmula xxxv puede ser preparado por olefinación de Wittig de un compuesto de fórmula XXXII. Un compuesto de fórmula XXXIV puede ser preparado por métodos conocidos en la materia. Un compuesto de fórmula XXXVI puede ser preparado por desproteceión -N de un compuesto de fórmula XXXV utilizando métodos conocidos en la materia. Un compuesto de fórmula XXXVII puede ser preparado por reacción de acopiamiento de un compuesto de fórmula XXXVI y un compuesto de fórmula XIII utilizando agentes estándares de acoplamiento tales como EDCI y HBOT. Un compuesto de fórmula XXXVIII puede ser preparado desde un compuesto de fórmula XXII. Utilizando los métodos descritos _ en el esquema 1 (paso o y p) , un compuesto de fórmula XXXVIII puede ser convertido a compuesto de fórmula V en donde W es NR15, X es oxígeno, y G es una olefina 1, 2-disubstituida.
Esquema 6
Un compuesto de fórmula V en donde ambos W y X son oxígeno, y G es una olefina 1, 2- disubstituída puede ser preparado como se expone en el esquema 6. Un compuesto de fórmula XXXX puede ser preparado desde un compuesto de fórmula XXXIX por tratamiento con un agente alilante tal como el bromuro de alilmagnesio. Enantioméricamente puro el XXXX puede ser preparado por empleo de reactivos quirales (ver, por ejemplo: Taylor, R. E.; y colaboradores, Tetrahedron Lett., 1997, 38, 2061 - 2064; Nicolau, K. C; y colaboradores, Angew. Chem. Int. Ed. Egl., 1997, 36, 166 -168, Keck, G, y colaboradores, J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 8467) . Un compuesto de fórmula XXXXI puede ser preparado desde compuestos de fórmula XXXX y XIII por utilización de métodos estándares de esterificación tales como DCC y DMAP. Un compuesto de fórmula XXXXII puede ser preparado desde un compuesto de fórmula XXXXI vía metátesis de olefinas de anillo cerrado como se describió en el esquema 1 para la preparación de un compuesto XXII. Compuestos de fórmula V en donde ambas w y X son oxígeno, y G es una olefina l, 2-disubstituída pueden ser preparados desde un compuesto de fórmula XXXXII por desprotección (en donde Q es un grupo etileno) y, si se desea, epoxidación (en donde Q es un grupo oxirano) como se describió anteriormente.
Esquema 7
Un compuesto de fórmula V en donde ambas W y X son oxígeno, y G es alquilo, alquilo substituido arilo, heteroarilo, bicilocarilo, ó bicicloheteroariio puede ser preparado como se expone en el esquema 7. Un compuesto de fórmula XXXXIV puede ser preparado por alilación de un compuesto de fórmula XXXXIII, en donde G es alquilo, alquilo substituido, arilo, heteroarilo, bicicloarilo, por reacción con un reactivo alilante tal co o el bromuro de alilmagnesio. Un compuesto de fórmula XXXXV puede ser preparado desde un compuesto de fórmula XXXXIV vía esterificación con un compuesto de fórmula XIII que utiliza, por ejemplo, DCC y DMAP. Un compuesto de fórmula XXXXVI puede ser preparado desde un compuesto de fórmula XXXXV por metátesis en anillo cerrado como se describió anteriormente. Los métodos siguientes bosquejados antrior ente por el esquema l, un compuesto de fórmula XXXXVI puede ser convertido a compuestos de fórmula V por desprotección y subsecuente epoxidación.
Esquema 8
Un compuesto de fórmula V en donde W es NRi5, X es oxígeno, y G es alquilo, alquilo substituido, arilo, heteroarilo, bicicloarilo, ó bicicloheteroarilo puede ser preparado como se expone en el esquema 8. Un compuesto de fórmula XXXXVII puede ser preparado por reacción de un compuesto de fórmula XXXXIII, en donde G es alquilo, alquilo substituido, arilo, heteroarilo, bieileoarilo, ó bicicloheteroarilo, y una amina bajo condiciones deshidratantes. Un compuesto de fórmula XXXXVIII puede ser preparado desde un compuesto de fórmula XXXXVII por tratamiento con un agente alilante tal como bromuro de alilmagnesio. Un compuesto de fórmula XXXXIX puede ser preparado desde un compuesto de fórmula XXXXVIII y un compuesto de fórmula XIII por técnicas estándares de acoplamiento de enlaces aminas, que utilizan por ejemplo, EDCI y HBOT. Un compuesto de fórmula L puede ser preparado desde un compuesto de fórmula XXXXIX por metátesis en anillo cerrado como se describió anteriormente. Los métodos siguientes compendiados anteriormente por el esquema 1, un compuesto de fórmula L puede ser convertido a compuestos de fórmulas V por desprotección y subsecuente epoxidación.
Esquema 9
Un compuesto de fórmula V en donde X es oxígeno, W es NRió, y G es
y D es seleccionada desde el grupo que consiste de NR28R29, NR30COR31, y heterociclo saturado (por ejemplo, piperidilo, morfolinilo, piperazinilo, etc.) puede ser preparado como se expone en el esquema 9. Un compuesto de fórmula Ll puede ser preparado desde un compuesto de fórmula XXXII por aminación reductiva utilizando una amina primaria ó secundaria y un agente reductor tal co o el triacetoxiborohidruro de sodio. Compuestos de fórmula Lili, LIV, y V pueden entonces ser preparados siguiendo métodos descritos anteriormente en el esquema 1.
Esquema 10
Alternativamente, un compuesto de fórmula V en donde X es oxígeno, W es oxígeno ó NR15 ó oxígeno, y G es
y D es seleccionada del grupo que consiste de NR28NR29, NR30COR3?, y heterociclo saturado (por ejemplo , piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo', etc.) puede ser preparado desde un compuesto de fórmula V como se expone en el esquema 10. Un compuesto de fórmula V puede ser convertido a un compuesto de fórmula LV por protección de los grupos hidroxilo con grupos protectores adecuados tales como t- butildimetilsilil . Un compuesto de fórmula LVI puede ser preparado desde un compuesto de fórmula LV por ozonólisis. El tratamiento de un compuesto de fórmula LVI con una amina y un agente reductor tal ccffiótriacetociboro - hidruro de sodio proporciona un compuesto de fórmula LVII. La remoción de los grupos protectores de un compuesto de fórmula LVII, con por ejemplo ácido fluorhídrico, proporciona un compuesto de fórmula V en donde x es oxígeno, w es NRi5 u oxigeno, y G es
R12
E squefta 11
Un compuesto de fórmula V en donde W es NRi5, X es oxigeno, y G es
Puede ser preparado como se esbozó en el esquema 11. Un compuesto de fórmula LVIII puede ser preparado de un compuesto de fórmula XXX por tratamiento con una amina y agentes estándares de acoplamiento de enlaces aminas tales como EDCI y HBOT. Un compuesto de fórmula LX puede ser preparado desde un compuesto de fórmula LVIII por desprotección - N, utilizando por ejemplo ácido trifluoroacético cuando P es un grupo t=-butiloxi carbonilo, seguido por acoplamiento de compuestos de fórmula LIX y XIII utilizando agentes de acoplamiento estándar de enlaces amina tales como EDCI y HBOT. Un compuesto de fórmula LXI puede ser preparado desde un compuesto de fórmula LX pormetátesis en anillo cerrado. Un compuesto de fórmula V puede ser preparado desde un compuesto de fórmula LXI siguiendo métodos descritos en el esquema 1.
Esquema 12
Un compuesto de rórmula V en donde W es oxigeno, X es oxigeno, y G es
Puede ser preparado como se esbozó en el esquema 12. Un compuesto de fórmula LXII puede ser preparado desde aiilglicina por tratamiento con ácido nitroso. Un compuesto de fórmula LXIII puede ser preparado desde un compuesto de fórmula LXII por tratamiento con una amina y agentes estándares de acoplamiento de enlaces amina tales como EDCI y HBOT. Un compuesto de fórmula LXIV puede ser preparado desde compuestos de fórmula LXIII y XIII utilizando agentes estándares acoplantes de enlaces amina tales co o EDCI y HBOT. Un compuesto de fórmula LXV puede ser preparado desde un compuesto de fórmula LXIV por metátesis en anillo cerrado. Un compuesto de fórmula V puede ser preparado desde un compuesto de fórmula LXV siguiendo métodos descritos en el esquema i.
Esquema 13
Compuestos de fórmula V en donde G es un grupo etilo 1, 2- disubstituído pueden ser preparados desde un compuesto de fórmula V en donde G es un grupo etileno 1, 2- disubstituido por hidrogenación con un catalizador tal como paladio ó carbono, como se expone en el esquema 13. Además, compuestos de fórmula V en donde G es un grupo ciclopropilo 1, 2^ disusbtituído pueden ser preparados desde un compuesto de fórmula V en donde G es un grupo etileno 1, 2- disubstituido por ciclopropanación con diiodometano y el par zinc- cobre, como se expone en el esquema 4.
Esquema 14
ün compuesto de fórmula V en donde Zx es oxigeno puede ser preparado como se expone en el esquema 14. Un compuesto de fórmula LXVII puede ser preparado desde ünalfa- hidroxi éster LXVI y un 3- buten- 1- il- trifluorometansulfonato (ó con un bromuro de 3- butenilo y triflato de plata) . Un compuesto de fórmula LXVII puede ser reducido con un agente reductor tal como hidruro de diisobutilaluminio para proporcionar un compuesto de fórmula LXVIII. Alternativamente, un compuesto de fórmula LXVIII puede ser obtenido desde un compuesto de fórmula LXVII por un procedimiento en dos etapas que involucran reducción con borohidruro de litio y oxidación con clorocro ato de piridinium. Este compuesto de fórmula LXVIII puede ser substituido por un compuesto de fórmula XIV en el esquema 1 para dar un compuesto de fórmula LXIX. La elaboración adicional de LXIX como se describió anteriormente proporciona un compuesto de fórmula V en donde Zx es oxígeno.
Esquema 15
XI
Similarmente, un compuesto de fórmula V en donde Z± es NR23 puede ser preparado como se expone en el esquema 15. Un ccompuesto de fórmula LXXI puede ser preparado desde un alfa - amino éster LXX y un bromuro de 3- buten- 1- ilo. Un compuesto de fórmula LXXI puede ser reducido con un agente reductor tal como el hidruro de diisobutilaluminio para proporcionar un compuesto de fórmula LXXII. Alternativamente, un compuesto de fórmula LXXII puede ser obtenido desde un compuesto de fórmula LXXI por un procedimiento en dos etapas que involucra reducción con borohidruro de litio y oxidación con clorocromato de piridinium. Este compuesto de fórmula LXXII puede ser substituido por un compuesto de fórmula XIV en el esquema i para dar un compuesto de fórmula LXXIII. La elaboración adicional de LXXIII como se describió anteriormente proporciona un compuesto de fórmula V en donde Zi es NR23-
Esquema 16
XII
Un compuesto de fórmula V en donde Z2 es oxígeno puede ser preparado como se expone en el esquema 16. Un compuesto de fórmula LXXV puede ser preparado desde un beta- hidroxi-éster LXXIV y un agente alilante tal como alilbro uro (ó un bromuro de alilo y triflato de plata) . Un compuesto de fórmula LXXV puede ser reducido con un agente reductor tal como hidruro de diisobutilaluminio para proporcionar un compuesto de fórmula LXXVI. Alternativamente, un compuesto de fórmula LXXVI puede ser obtenido desde un compuesto de fórmula LXXV por un procedimiento en dos etapas que involucran reducción con borohidruro de litio y oxidación con clorocromato de piridinium. Este compuesto de fórmula LXXVI puede ser substituido por un compuesto de fórmula XIV en el esquema 1 para dar un compuesto de fórmula LXXVII. La elaboración adicional de LXXV1I como se describió anteriormente proporciona un compuesto de fórmula V en donde Z2 es oxígeno.
Esquema 17
Similarmente, un compuesto de fórmula V en donde Z_ es NR¿3 puede ser preparado como se expone en el esquema 17. Un compuesto de fórmula LXXIX puede ser preparado desde un beta - amino éster LXXVIII y un agente alilante tal como el alilbromuro. Un compuesto de fórmula LXXIX puede ser reducido con un agente reductor tal como el hidruro de diisobutilaluminio para proporcionar un compuesto de fórmula LXXX. Alternativamente, un compuesto de fórmula LXXX puede ser obtenido desde un compuesto de fórmula LXXIX por un procedimiento en dos etapas que involucra reducción con borohidruro de litio y oxidación con clorocromato de piridinium. Este compuesto de fórmula LXXX puede ser substituido por un compuesto de fórmula XIV en el esquema 1 para dar un compuesto de fórmula LXXXI. La elaboración adicional de LXXXI como se describió anteriormente proporciona un compuesto de fórmula V en donde Z2 es NR23.
Esquema 18
Un compuesto de fórmula V en donde W es oxígeno ó NR?5 e Y es H, H puede ser preparado como se expone en el esquema 18. Un compuesto de fórmula V puede ser convertido a un compuesto de fórmula LXXXII, en donde P4 y P5 son grupos protectores hidroxilos, por tratamiento con un reactivo tal como t- butildimetilsililtriflato. Un compuesto de fórmula LXXXIII puede ser preparado de un compuesto de fórmula LXXXII por tratamiento con el reactivo de Lawesson. Un compuesto de fórmula LXXXIV puede ser preparado desde un compuesto de fórmula LXXXIII por utilización de un agente reductor tai como hidruro de tri- n- butiltino cuando W es oxígeno ó por tratamiento con ioduro de metilo y borohidruro de sodio cuando W es NR?5, La remoción de los grupos protectores de un compuesto de la fórmula LXXXiv, utilizando, por ejemplo ácido fluorhídrico cuando P4 y Ps son grupos sililos, proporciona un compuesto de fórmula V en donde W es oxígeno ó NRi5 e Y es H,H.
Esquema 19
LXXXXVI LXXXXVI!
LXXXXVIII LXXXXIX
Un compuesto de fórmula V en donde W e Y son oxigeno, y Rl es alquilo ó alquilo substituido puede ser preparado como se expone en el esquema 19. Un compuesto de fórmula V puede ser protegido para dar un compuesto de fórmula LXXXV, en donde P5 y P6 sson grupos que protegen hidroxilos, por tratamiento con un reactivo tal como trifluorometansulfonato de t- butildimetilsililo . Un compuesto de fórmula LXXXVI puede ser preparado desde un compuesto de fórmula LXXXV por tratamiento con un agente reductor tal cómo boroohidruro de sodio. Un compuesto de fórmula LXXXVII puede ser preparado desde un compuesto de fórmula LXXXVI para protección del grupo hidroxilo, en donde P7 es por ejemplo p- metoxibencilo, utilizando triclorooacetinimidato de p- metoxibencilo. La remoción de los grupos que protegen Ps y P6 de un compuesto de fórmula LXXXXVII utilizando, por ejemplo, ácido fluorhídrico en píridina cuando P5 y P& son grupos t- butildimetilsililo proporciona un compuesto de fórmula LXXXXVIII que entonces puede ser selectivamente protegido utilizando por ejemplo cloruro de t- butildimetilsiiilo para dar un compuesto de fórmula LXXXXIX en donde PB es un grupo t-butildimetilsililo. Un compuesto de fórmula C puede ser preparado desde un compuesto de fórmula LXXXXIX por tratameinto con una base tal como diisopropilamida de litio seguida por tratamiento con un agente alquilante tal como ioduro de metilo. Un compuesto de fórmula C puede ser protegido para dar un compuesto de fórmula Ci, en donde Pg es un grupo que protege hidroxilo, por tratamiento con un reactivo tal como trifluorometansulfon to de t=-butildimetilsililo. Un compuesto de fórmula CII puede ser preparado desde un compuesto de fórmula Ci por remoción del grupo P7 utilizando, por ejemplo, DDQ cuando P7 es un grupo p- metoxibencilo. Un compuesto de fórmula v, ccuando w e Y son oxígeno, y Ri es alquilo ó alquilo substituido, puede ser preparado desde un compuesto de fórmula CII por oxidación utilizando, por ejemplo, TPAP/ NMO seguido por remoción de los grupos de protección utilizando, por ejemplo, ácido fluorhídrico cuando P8 y P9 son grupos sililos. Este compuesto de fórmula V puede ser adicionaímente oxidado con dimetildioxirano como se expone en el esquema 1 para proporcionar el compuesto epóxido de fórmula V correspondiente .
Esquema 20
V{Q §s -grupo oxirano) V(Q es grupo etileno)
Un compuesto de fórmula V en donde X es oxígeno y Q es una olefina puede ser preparado desde un compuesto de fórmula v en donde X es oxigeno y Q es un anillo oxirano por tratamiento con un reactivo metaloceno tal como títanoceno, zieconoceno ó nioboceno como se expone en el esquema 20 (ver por ejemplo R, Schobert y U. Hohlein, Synlet (1990), 465 -466.) .
Esquema 21
Un compuesto de fórmula V en donde X es oxígeno y W es NRX4, en donde Ri5 es hidrógeno, puede ser preparado desde un compuesto de fórmula V en donde ambas X y W son oxígeno como se expone en el esquema 21. Un compuesto de fórmula CIII puede ser preaprado desde un compuesto de fórmula V en donde ambas X y W son oxigeno por formación del complejo pi-alilpaladio utilizando, por ejemplo, tetracistrifenilfosfina de paladio seguido por tratamiento con azida sódica (ver, por ejemplo : Murahashi, S. -I; y colaboradores. J. Org. Chem. 1989, 54, 3292) . La reducción subsecuente de un compuesto de fórmula CIII con un agenté reductor tal como el trifeniifosfina proporciona un compuesto de fórmula CIV. Un compuesto de fórmula V en donde X es oxigeno y W es NR15, en donde R15 es hidrógeno, puede ser preparado desde un compuesto de fórmula CIV por macrolactamización utilizando, por ejemplo, difenilfosforil azida ó hexafluorofosfato (PyBroP) de bromotripirrolidinofosfonio.
Esquema 22
V(W,es oxígeno) V(W es m?¿
Un compuesto de fórmula V en donde X es oxígeno y W es NRi5, en donde R1.5 es alquiló, alquilo substituido, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclo, 0- alquilo, 0-alquilo substituido, puede ser preparado desde un compuesto de fórmula V en donde ambas X y w son oxígeno amo se expone en el esquema 22. Un compuesto de fórmula CV puede ser preparado desde un compuesto de fórmula V en donde ambas X y W son oxígeno por formación del complejo pi- aliipaladio utilizando, por ejemplo, tetracistrifenilfosfina de paladi? seguido por tratamiento con una amina primaria. Un compuesto de fórmula V en donde X es oxigeno y W es R?5, en donde Ris es alquilo, alquilo substituido, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclo, OH, o- alquilo, alquilo o-substituído, puede ser preparado desde un compuesto de fórmula V por macrolactamización utilizanddo, por ejemplo, difenilfosforil azida ó hexafluorofosfato de bromotripirrolidinofosfonio (PyBrpP) . En el caso en el que R?5 es OH, puede ser necesario remover un grupo protector tal como t=- butildi etilsilil desde un intermediario en donde Ris es Ó- t- butildimetilsilil.
La evaluación ín vitro de la actividad biológica de los compuestos de fórmula V fue efectuada como sigue:
Polimerizaeión de Tubulina in vitro. Tubulina de cerebro de ternera ciclada dos veces fue preparada siguiendo el procedimiento de Williams y Lee (ver Williams, R. C, Jr., y Lee, J. C. Preparación de tubulina del cerebro. Métodos en Enzimología 85, Pt . D: 376, 1982) y almacenado en nittrógeno líquido antes de uso. La cuantificación de la potencia de la polimerización de tubulina es lograda siguiendo un procedimiento modificado de Swindell, y colaboradores, (ver Swindell, C. S. Krauss, N. E. Horwitz, S. B., y Ringel, I. Análogos de taxol biológicamente activos con substituyentes del anillo A de cadena lateral suprimidos y configuraciones variables C- 2A J. Med. Chem. 34: 1176- 1184, 1991). Estas modificaciones, en parte, resultan en la expresión de la potcia de polimerización de la tubulina como una concentración efectiva para cualquier compuesto dado. Por este método, diferentes concentraciones de compuesto en el regulador de polimerización (0.1 M MES, 1 mM EGTA, 0.5 mM MgCl2, pH 6.6) son añadidos a la tubulina en el regulador de polimerización a 37 °C en pozos de microcuba de un espectrofotómetro Beckman (Beckman Instruments) Model DU 7400 UV. Una concentración final de proteína en el microtúbulo de 1.0 mg/ml y concentraciones de compuesto de generalmente 2.5, 5.0, y 10 µM son usadas. Pendientes iniciales de cambio de OD medidos cada 10 segundos fueron calculados por el programa que acompaña al instrumento según tiempos iniciales y finales de la reglón lineal que abarca al menos 3 puntos de tiempo fueron manualmente manualmente definidas .
Bajo estas condiciones variansas lineales fueron generalmente < 10" rango de pendientes desde 0.03 hasta 0.002 unidades de absorbancia por minuto, y la absorbancia máxima fue de 0.15 unidades de absorbancia. La concentración efectiva (ECu.ui) es definida como la concentración interpolada capaz de inducir una pendiente inicial de proporción de 0.01 OD/ minuto y es calculada utilizando la fórmula: ECo.oi = concentración / pendiente. Los valores de ECo.oi son expresados co o la media con desviación estándar obtenida desde 3 diferentes concentraciones. Valores de ECo.oi para los compuestos en esta invención caen en el rango de 0.01- 1000 µM.
Citotoxicidad (In Vitro)
La citotoxicidad fue evaluada en células HCT-116 de carcinoma de colon humano por ensayo de MTS (3- (4, 5-dimetiltiazol- 2- il)- 5- (3- carboximetooxifenil) - 2- (4-sulfenil)- 2H- tetrazolium, sal interior) como se reportó en T. L. Riss, y colaboradores, "Comparación de compuestos MTT, XTT, y un nuevo compuesto MTS tetrazolium por ensayos de proliferación in vitro y de quimiosensibilidad", Mol. Biol. Cell 3 -(Suppl.): 184a, 1992. Células fueron plaqueadas a 4,000 células por pozo en placas de microtítulo de 96 pozos y 24 horas más tarde los medicamentos fueron añadidos y diluidos en serie.Las células fueron incubadas a 37 ° durante 72 horas tiempo en el que la tintura de tetrazolium, MTS hasta 333 µg/ml (concentración final) , en combinación con el agente acoplante de electrones metosulfato de fenazina hasta 25 µM (concentración final) fue añadidos. Una enzima deshidrogenasa en células vivas reduce el MTS hasta una forma que absorbe la luz a 492 nM que puede ser cuantificada espectrofo ométricamente. A mayor absorbancia es mayor el número de células vivas. Los resultados son expresados como una ?Csu, la cual es la concentración, de medicamento requerida para inhibir la proliferación celular (por ejemplo absorbancia a 450 nM) hasta 50 % con respecto a las células control no tratadas. Los valores de IC50 para compuestos de esta invención caen en el rango de 0.01 - 1000 nM.
Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención
Ejemplo 1
[4S-[4R*, 7S*, 8R*, 9R*, 15R* (E)]]- 4, 8- dihidroxi- 5,
, 7, 9- etra etil- 16- [1- metil- 2- <2- metil- 4-tiazolil) etenil]- 1- aza- 13 (E) - cielohexadeaeno- 2, 6-dicetona
A. N- [{2- metil)- 1- propenil] morfolina.
A la morfolina (165.5 g., 1.9 moles) fue añadido isobutiraldehído (173 mi, 1.9 moles) en una proporción que no permitaque la temperatura de la reacción exceda de 30 °C. Después de adición completa, la mezcla de reacción fue agitada a la temperatura ambiente por 2 horas, y entonces el matraz fue equipado con una trampa Dean- Stark y calentado a 260 °C por 20 horas. La mezcla de reacción fue entonces enfriada a la temperatura ambiente, y el matraz fue equipado con un aparato con columna de destilación enérgica, bajo destilación al alto vacío dió 135 g. (30 ) de compuesto A como un aceite claro incoloro. MS (M+H, 142) .
B. 2, 2- dimetil- 3- oxopentanal .
A una solución de cloruro de propionil agitada (44 mi, 0.50 moles) en éter (135 mi) a 0 °C bajo nitrógeno se añadió una solución de Compuesto A (69 g., 0.50 moles) en éter (135 mi) durante 45 min. Después de adición completa, la mezcla de reacción fue a reflujo por 2 horas, y luego agitada a la temperatura ambiente por 16 horas. La mezcla de reacción fue filtrada y lo retenido en el filtro fue lavado con éter (50 mi) . las materias volátiles fueron remodívas " in vacuo". El residuo fue tomado en agua (80 mi) y la solución fue ajustadaa a pH de 4. Se añadió éter (80 mi) y la mezcla bifásica fue agitada por 16 horas. La mezcla de reacción fue vertida en un embudo de separación, las capas separadas, y la capa acuosa fue extraída con éter (5 X 100 mi) . Las materias orgánicas fueron secadas (MgS04), filtradas, y evaporadas "i vacuo". El residuo fue destilado al alto vacío para dar 10.4 g. (16 %) de compuesto B como un aceite claro, incoloro. MS (M-H, 127) .
C. 4- ter- Butildimeti lsi l i loxi- 5,5- dimetil- oxo-
-1- octeno .
A una solución de (-)- B- metoxidiisopinocanfenilborano (25.7 g, 81 mmoles) en éter (80 mi) a 0 °C bajo nitrógeno fue añadidos bromuro de alilmagnesio 1.0 M en éter ( 77 mi, 77 mraoies) durante 11.5 horas. La mezcla de reacción fue agitada a 25 CC por 1 hora, y luego concentrada ^in vacuo" . El residuo fue extraído con pentano (2 X 150 mi) , y el extracto fue filtrado a través de Celita bajo nitrógeno. La combinación de extractos fue luego evaporada nin vacuo" para dar el B- alildiisopinocanfenilborano . Este material fue puesto en éter (200 mi) y enfriado a - 100 °C bajo nitrógeno. Una solución de Compuesto B (11.42 g, 89 mmoles) en éter (90 mi) a - 78 °C fue luego añadida durante u período de una hora. La mezcla de reacción fue agitada por 0.5 horas adicionales y se añadió metanol (1.5 mi). La mezcla de reacción fue llevada a llevada a la temperatura ambiente, tratada con NaOH 3N (32 mi) y 30 % de H20¿ (64 mi), y luego mantenida a reflujo por 2 horas. La mezcla de reacción fue enfriada a la temperatura ambiente, las capas fueron separadas, y la fase orgánica fue lavadaa con H¿0 (500 mi) . La combinación de lavados acuosos fueron reextraídos con éter (2 X 100 mi) . La combinación de extractos orgánicos fueron lavados con solución acuosa saturada de NaCl (100 mi), secada (MgS04) , filtrada, y concentrada ^in vacilo" . Este residuo fue puesto en CH¿CA (250 mi) , enfriado a 0 °C, y se ie añadió diisopropiletilamina (93 mi, 535 mmoles) . A la solución agitada se le añadió entonces trifluorometansulfonato de ter-butildimetilsilil (69 g. 260 mmoles) lentamente como para no incrementar la temperatura por encima de 10 °C. Después de adición total, la mezcla de reacción fue vertida en H20 (650 mi), las capas fueron separadas, y la capa acuosa fue extraída con CH2Cl2 (2 X 650 mi) . La co bianción de materias orgánicas fueron secadas (Na2S04) , filtrada, y concentrada "in vacuo". El residuo fue purificado por cromatografía instantánea eluyendo con hexano seguido por 10 % de EtOAc/ hexano para dar 17.2 g (78 %) de compuesto C como un aceite claro, incoloro. El exceso enantio érico se encontró que fue de 94 % determinado por análisis lH NMR del alcohol del éster de Mosher. n,C NMR (CDCl3, 80 MHz) d 215.8, 136.1, 116.5, 52.8, 39.0, 31.9, 26.0, 22.4, 20.1, 18.1, 7.6, -33.6, -4.4.
D. 3- ter- butildimetilsililoxi- 4, 4- dimetil- 5- oxohep anal .
A través de una solución de Compuesto C (10.8 g, 38 mmoles) en CH2C12 a -78 °C fue burbujeado 03 hasta que la solución permanezca azul ( 1 hora) . Luego fue burbujeado 02 durante 15 minutos seguido por N¿ durante 30 minutos tiempo después del cual la solución se vuelve clara. Luego se añadió Trifenilfosfina (10 g, 38 mmoles) y la mezcla de reacción fue catada hasta 35 °C y almacenada por 16 horas. Las substancias volátiles fueron removidas "in vacuo" y el residuo fue purificado por cromatografía inctantánea eluyendo con 8 % de AtOAc/hexano para dar 8.9 g (74 %) de compuesto D como un aceite claro, incoloro, 'H HNMR (CDC13, 300 MHz) d 9.75 (m, 1H) , 4.53 (t, J = 4.8 Hz, 1H) , 3.40 - 3.60 (m, 4H) , 1.10 (s, 3H) , 1.07 (S, 3H) , 0.98 (t, J= 7.0 Hz, 3H) , 0.83 (s, 9H) , 0.07 (s, 3H) , 0.04 (s, 3H) .
E. Ácido 3- ter- butildimetilsiloxi- 4, 4- dimetil- 5- ©xofenieo.
A una solución de compuesto D (3.90 g, 13.6 mmoles) en butanol (75 mi) fueron añadidos 2- etíll^ o_ buteno ( l mi, 55.2 mmoles), y luego a solución de cloruro de sodio (4.61 g, 40.8 mmoles) y fosfato de sodio monobásico (2.81 g, 20.4 mmoles) en H0 (15 mi) fueron añadidos gota a gota a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue agitada por 0.5 horas y luego los solventes fueron removidos "in vacuo". Al residuo le fue añadido H20 (150 mi) seguido por extracción con EtOAc (3 X 150 mi) . Los extractos orgánicos combinados fueron secados (MgS04), filtrados, y los materiales volátiles fueron removidos "in vacuo" . El residuo fue purificado por cromatografía instantánea eluyendo con 20 % de EtOAc/ hexano/ 1 % de AcOH para dar 3.79 g (92 %) de Compuesto E como un aceite claro, incoloro, viscoso. MS (M+H, 303) .
F. (R, R)- N- (2- hidroxi- 1- metil- 2- fenetil)- N, 2- <S)=- dimetil^ 6- heptenamida.
Una suspensión de LiCl (6.9 g, 0.16 moles) y diisopropilamina de litio preparado (Aldrich, solución 2.0 M en hepatno/ etilnemcemo/ THF, 27.6 mi, 55 mmoles) en THF adicional (70 mi) a - 78 °C fue tratada gota a gota con una Solución de (R, R) - N- (2- hidroxi- 1- metil- 2- feniletil)-N- metil propionamida (6.0 g, 27 mmoles, Meyers, A. G. y colaboradores, J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 9361) en THF (30 mi) durante 10 mín. La mezcla de reacción, amarillo intenso fue agitada a 25 °C ( 5 minutos) antes de ser re-enfriada a 0 °C y tratada con una solución de 5- bromo- 1- penteno (4.8 mi, 40 mmoles) en THF (5 mi) . La mezcla de reacción fue agitada á 0 °C (24 horas) , vertida en solución acuosa saturadda de NH4C1 (100 mi) y EtOAc (100 mi) . Las dos fases fueron separadas y la fase acuosa fue aalmente extraída con EtOAc (3 X 100 mi) . Los extractos orgánicos fueron combinados, lavados con solución acuosa saturada de NaCl (200 mi), secados (Mg2S0) , y concentrados nin vacuo" . La cromatografía instantánea (Si0, 4.0 X 25 cm, 2 % MeOH-CHCL3) dio un compuesto F (6.9 g, 88 %) como un aceite amarillo pálido. MS (ESI"): 290 (M+H)*; MS (ESI") : 288.2 (M-H)".
G. (S) - 2- Metil- 6- heptenol .
Un matraz de fondo redondo de 250 mi a 0 °C fue cargado secuencialmente con pirrolidina (2.6 mi, 30 mmoles) y u complejo de BH3-THF (1.0 M en THF, 31 mi, 30 mmoles). El complejo pirolidina- borano fue calentado a 25 °C (1 hora), re- fríado a 0 °C, y tratado con n- butillitio ( 1.6 M en hexano, 19 mi, 30 mmoles) gota a gota dte 30 minutos mientras cuidadosamente para tener una temperatura interna inferior a 5.5 °C. La mezcla de reacción fue agitada a 0 °C por 30 minutos adicionales antes de que una solución de Compuesto F (3.0 g, 10 mmoles) en THF (23 mi) fuera añadida gota a gota durante 10 minutos. La mezcla de reacción fue agitada a 25 °C (6 horas) antes de ser sofocada por la adición gota a gota de solución acuosa 3 N de HCl (25 mi) . La mezcla de reacción fue etonces vertida en solución acuosa 1 N de HCl (200 mi) y extraída con Et,0 (4 X 80 mi). Las materias orgánicas combinadas fueron lavadas con una solución 1 : 1 de solución acuosa saturada de NaCl - solución acuosa 1 N de HCl (2 X 150 mi) y concentrada x^in vacuo" . Una solución acuosa de NaOH
(1N, 200 mi) fue añadida al residuo y la suspensión fue agitada por 30 minutos. La mezcla fue extraída con Et20 (3 X 100 mi) y las capas de éter combinadas fueron lavadas con una solución 1: 1 de solución acuosa saturada de NaCi - solución acuosa 1N de NaOH (2 X 200 mi), secada (Na2S0 ), y concentrada "in vacuo". La cromatografía instantánea (SiOi, 4.0 X 25 cm, gradiente de elución de 15 - 25 % de Et20- pentano) arrojó el Compuesto G (1.26 g, 95 % ) como un aceite incoloro, [a]'''^ - 11 (c 12, CH¿C12) •
H. (S)- 2- Metil- 6- heptenal.
Una solución de Compuesto G (0.24 g, 1.9 mmoles) en CH2C12 (6 mi) fueron tratados con clorocromato de piridinium (0.61 g, 2.8 mmoles y la mezcla dé reacción fue agitada a 25 °C por 5 horas. El lodo viscoso café obscuro resultante fue pasado a través de un conector de Celita- sílica gel (Celita 1.0 X 1 cm sobre una cubierta de Si02, 1.0 X 5 cm, eluyendo con 50 mi de CH2C12) . El solvente fue removido "in vacuo" para dar el compuesto H crudo (0.15 g, 63 %) como un aceite incoloro, el cual fue stemente puro para ser usado en las reacciones subsecuentes. lH NMR (300 MHz, CD2CI2) d 9.62 (s, 1H) , 5.88 - 5.68 (m, 1H) , 5.13- 4.92 (m, 2H) , 2.37 - 2.24 (m, 1H) , 2.15- 2.05 (m, 2H) , 1.62 - 1.78 (m, 1H) , 1.51- 11.32 (m, 3H) , 1.07 (d, 3H, J = 7.0 Hz).
?. Acido (3S, 6R, 7S, 8S) - 3 ter- butildímetilsiloxi- 4, 4, 6, 8- tetrametil- 7- hidroxi- 5- oxo- 12- tridecanoico.
Para una solución elaborada LDA (Aldrich, solución 2.0 M en heptano/ etilenbenceno /THF, 3.8 mí, 7.6 mmoies) en THF adicional (25 mi) a - 78 °C fue añadida una solución de compuesto E (1.0 g, 3.4 mmoles) en THF (5 mi) gota a gota durante 3 minutos. La mezcla de reacción fue agitada a -78 °C ( 10 minutos), calentada a - 40 °C (20 minutos), y re-enfriada a - 78 °C antes de que el compuesto H (0.56 g, 4.4 mmoles) en THP (5 mi) fuera añadido. La mezcla de reacción fue calentada a -40 °C, agitada por 1 hora, y diluida con solución acuosa saturada de NH4C1 (50 mi) . Las dos capas fueron separadas y la fase acuosa fue extraída con EtOAc (4 X 50 mi) . Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con solución acuosa saturada de NaCl (100 mi), secadas (Na2S04) , y concentradas nin vacuo" . La cromatografía istantánea (Si02, 2.5 X 20 cm, gradiente de elución de 1 - 5 % de MeOH- CHC12) seguida por s por HPLC (YMC S- 10, ODS, columna de 30 X 500 mm, eluyendo con un gasto de 20 ml/minuto) arrojó el Compuesto I, el producto sin- aldol deseado (0.60 g, 43 %) y un diestereoisómero indeseable (0.32 g, 22 %) junto con el Compuesto E inicial (- 10 %) .
MS (ESI+) ; 879.3 451.2 (M+Na) 429.2 (M+H)+; MS (ESl~) : 427.3 M-H)".
La esteroquímica fue confirmada por comparación directa de ambos "c y H NMRs de los esteres derivados subsecuentes (usados en síntesis de la Epotilona C) con el mismo intermediario previamente descrito por K. C. Nicolau y colaboradores, Angew. Chem. Int . Ed. Engl . 1997, 36, 166.
I. Acido (S)- 2- [N- [(ter- butiloxicarbonil] amino]- 4- pentenoico.
Una solución de ácido L- 2- amino- 4- pentenoico (Novabiochem, 3.0 g, 26 mmoles) en THF-H20 (1:1, 200 mi) a 0 °C fue tratada secuencialmente con NaHC03 (6.6 g, 78 mmoles) y di- ter. Butil dicarbonato (10.4 g, 1.8 mmoles). La mezcla de reacción fue calentada a 25 °C y agitada por 16 horas. El pH de la mezcla fue ajustado a 4 por la cuidadosa adición de solución acuosa saturada de ácido cítrico a 0 °C, y la mezcla fue extraída con EtOAc (4 X 50 mi) . Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con solución acuosa saturada de NaCl (75 mi), secadas (Na2S04), y concentrada in vacuo. La cromatografía instantánea (Si02, 4 X 6 cm, gradiente de elución de 5 ^ 10 % de MeOH- CHC12) arrojó el compuesto j (5.5 g, 99 %) como un aceite incoloro. MS (ESI"): 429.3 (2M-H)~, 214.1 (M-M)".
K. (S)- 2- [N2-[(ter- butiloxi) carbonil] o$- N- metoxi-N- metil- 4- pen enoamida.
Una solución del Compuesto J (2.9 g, 13 mmoles) en CHCA (55 mi) a 0 °C fue tratada secuencialmente con clorhidrato de
N, 0- dimetilhidroxilamina (1.4 g, 15 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol (2.0 g, 15 inmoles) , 4- metil orfolina
(4 .4 mi, 40 mmoles), y clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropíl) =• 3- etilcarbodiimida (3.4 g, 18 mmoles). La mezcla de reacción fue gradualmente calentada a 25 °C, agitada por 16 horas, y diluida con H20 (100 mi) . Las dos capas fueron separadas y la fase acuosa fue extraída con
EtOAc (3 X 75 mi) . Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con solución acuosa al 5 % de HCl (100 mi), solución acuosa saturada de NaHC03 (100 mi) , solución acuosa saturada de NaCl (100 mi), secadas (NaS0) , y concentrada in vacuo" .
La cromatografía instantánea (Si02, 3.0 X 20 cm, gradiente de elución de 25- 50 de EtOAc- hexano) arrojó el compuesto K
(2.5 g, 71 %) como un aceite incoloro. MS (ESI*): 258.9 (M+)"", 202.9 (M- isobutíleno) , 158.9 (M- BOC); MS (ESI") : 257.2 (M- H)".
L. (S) - 3- [N- [(ter- butiloxi) carbonil] amino]- 5-hexen- 2- ce ona.
Una solución de compuesto K (2.5 g, 1.0 mmoles) en THF (65 mi) a 0 °C fue tratada con bromuro de metilmagnesio (3.0 M en Et,0, 8.1 mi, 2.4 mmoles). La mezcla de reacción fue agitada a 0 °C (2.5 horas) y cuidadosamente vertida en solución acuosa saturada de NH4C1 (100 mi) . Las dos capas fueron separadas y las fases acuosas fueron extraídas con EtOAc (3 X 75 mi) . Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con solución acuosa saturada de NH4C1 (75 mi) , H_O (75 mi) , solución acuosa saturada de NaCl (75 mi) , secadas (MgS04) , y concentradas "in vacuo". La cromatografía instantánea (Si02, 3.0 X 20 cm, gradiente de elución de 10 -25 % de EtOAc- hexano) arrojó (S)- 2- [N- [(ter- butiloxi) carbonil] amino]- 5- hexeno- 2- cetona (2.2 g, 67 % como un aceite incoloro. MS (ESI+) : 213.9 (M+H)+, 157.9 (M-isobutileno) , 113.9 (M-BOC) ; MS (ESI-): 212.2 (M-M)~.
M. (S)- 4- [3- [N- [(ter- butiloxi) carbonil] amino]- 2-metil- 1 (E) , 5- hexadienil]- 2- metiltiazol.
Una solución de óxido de 2- metil- 4- tiazolilmetil difenilfosfina (2.5 g, 8.0 mmoles, Danishefsky y colaboradores, J. Org. Chem. 1996, 61, 7998) en THF (3.8 mi) a - 78 °C, fueron tratados con n- butil litio (1.6 M en hexano, 5.2 mi, 8.4 mmoles) gota a gota durante 5 minutos. La mezcla naranja intenso resultante fue agitada por 15 minutos a - 78 °C, y tratada con una solución de Compuesto L (0.81 g, 3.8 mmoles) en THF (5 mi) . Después de 10 minutos a - 78 °C, el baño de enfriamiento fue retirado y la mezcla de reacción fue ccservada en calor a 25 °C ( 2 horas) . La mezcla fue vertida en solución acuosa saturada de NHC1 (50 mi) y las dos capas fueron separadas. La fase acuosa fue extraída con Et20 (3 X 50 mi) y los extractos orgánicos combinados fueron lavados sucesivamente con H20 (75 mi) , solución acuosa saturada de NaHC03 (75 mi) , solución acuosa saturada de NaCl
(75 mi) , secadas (Na2S04) , y concentradas ^in vacuo". La cormatografía instantánea (si02, 4.0 X 30 cm, gradoiente de elución de 10 - 20 % de EtOAc- hexano) arrojó el compuesto M
(0.23 g, 18 %) como un aceite incoloro junto con la cetona inicial recubierta (20- 30 %) . MS (ESI+) : 309.1 (M+H)+, 253.0
(M- isobútileno) ; MS (ESI"): 307.3 (M-H)".
N. (S) - 4- (3- amino- 2- metil- 1 (E) , 5- hexadienil) -2- metiltiazol.
El compuesto M (0.15 g, 0.49 mmoles) fue tratado con HCl 4.0 N en 1, 4- dioxano (5 mi) a 0 °C (30 minutos) bajo Ar. Los materiales volátiles fueron removidos "ín vacuo", y la espuma blanca resultante fue disuelta en sloución acuosa fría de NaHC03 ( 3 mi) . La solución fue extraída con EtOAc (4 X 10 mi) , y las capas de EtOAc combinadas fueron secadas (Na2S04) y concentradas ^i vacuo" . La cromatografía instantánea (Si02, 1,0 X 5 cm, gradiente de elución de 5 - 10 % de MeOH-CHCl3) arrojó el Compuesto N (88 mg, 88 %) como un aceite incoloro. MS (ESI+) : 209.0 (M+H)+; MS (ESI-): 207.2 (M-H)".
O. (3S, 6R, 7S, 8S)- N- (S) - [1- (2-metil- 4- tiazolil)-2- metil- 1- (E) , 5- hexadien- 3- il]- 3- ter-butildimetilsiloxi- 4, 4, 6, 8- tetra etil- 7- hidroxi- 5-oxo- 12- tridecenoamida.
Una solución de compuesto M (88 mg, 0.42 mmoles) en DMF (1.3 mi) a 0 °C fue tratado secuencialmente con el compuesto I (0.15 g, 0.35 mmoles), 1- hidroxibenzotriazol (49 mg, 0.36 mmoles), y clorhidrato de 1- (3- dimetilaminopropil) - 3-etilcarbodiimida (0.10 g, 0.52 mmoles). La mezcla de reacción fue gradualmente calentada a 25 °C, agitada por 15 horas, y diluida con H20 (3 mi) . La mezcla fuée extraída con EtO c (3 X 10 mi) , las fases orgánicas combiandas fueron lavadas con solución acuosa al 5 % de HCl (10 mi) ) , solución acuosa saturada de NaHC03 (10 mi), s acuosa saturada de NaCl (10 mi), secadas (Na2S04), y concentradas "in vacuo" . La cromatografía instantánea (Si02, 1-5 X 20 cm, 2.5 % MeOH-CHC13) arrojó el compuesto 0 (0.17 g, 77 %) como una espuma blanca. MS (ESI+) : 619.3 (M+H)+.
P. [4S-[4R*, 7S*, 8R*, 9R* , 15R* (E)]]- 4- ter-butildi etilsiloxi- 8- hidroxi- 5, 5, 7, 9- tetrametil- 16- [1- metil- 2—(2- metil- 4- tiazolil) etenil]- aza- 13 (E)-cileohexadeceno- 2, 6- dicetona.
Una solución del compuesto 0 (17 mg, 27 mmoles) en benceno desgasificado (8.0 mi) fue tratado con el catalizador de Grubb diclorhidrato de [bis (triciclohexil- fosfina) bencilidina rutenio de Strem Chemicals, (11 mg, 14 mmoles) bajo Ar . La mezcla de reacción fue agitada a 25 °C por 15 horas y tratada otra vez con una porción adicional de catalizador (5.0 mg, 4.5 mmoles). Después de 7 horas adicionales, el benceno fue removido "in vacuo", y el residuo negro viscoso fue pasado a través de un parche de sílica gel (1.00 X 3 cm) eluyendo con Et20 (25 mi). El eluyente fue concentrado ^in vacuo" para arrojar una mezcla separable 5:1 (E/Z) de isómeros geométricos. La PTLC (SiO_, placa de 1 mm, 2 eluciones con una solución 1: 1: 1 de hexano- tolueno-acetato de etilo) arrojó el isómero E, Compuesto P (5.1 mg, 34 %) y el correspondiente isómero Z (1.0 mg, 6.7 % ) . Para el compuesto P: MS (ESI*): 1181.7 (2M+H)*, 591.4 (M+H)*. Para el isómero Z: MS (ESI*): 1181.5 (2M+H)*, 613.2 (M+Na)*, 591.2 (M+H)*; MS (ESI"): 589.3 (M-H)=.
. [4S-[4R*, 7S*, 8R*, 9R*, 15R* (E)]]- 4, 8- dihidroxi-5, 5, 7, 9- tetra etil- 16- [1- metil- 2- (2- metil- 4-tiazolil) etenil]- 1- aza- 13 (E)- cilcohexadeceno- 2, 6-dicetona.
A un frasco pequeño cargado con un dram de Compuesto P (2.3 mg, 3.9 mmoles) en CH2C12 (0.4 mi) a 0 °C fue añadido ácido trifluoroacétíco (0.1 mi). La mezcla de reacción fue sellada bajo una capa de Ar y agitada a 0 °C. Después de 4 horas, los materiales volátiles fueron removidos bajo una corriente constante de Ar a 0 °C. La solución acuosa saturada de NaHC03 (1 mi) y EtOAc (1 mi) fueron añadidas al residuo y las dos capas fueron separadas. La fase acuosa fue extraída con EtOAc (4 X 1 mi) , y el combinado de las capas de EtOAc fueron secadas (NaS04) y concentrado "^? vacuo" . La PTLC (Si02, 20 X 10 X 0.025 cm, eluyendo con 5 % de MeOH-CHCl3) arrojó [4S- [4R*, 7S*, 8S*, 9R**, 15R* (E)]]- 4, 8- dihidroxi-5, 5, 7, 9- tetrametil- 16- [1- metil- 2- (2- metil- 4-tiazolil) etenil$- 1- aza- 13 (E)- ciclohexadeceno- 2, 6-dicetona (1.3*- mg, 68 %) como una película blanca. MS (ESI+) : 953.5 (2M+H)+, 477.3 (M+H)+; MS (£SI~) : 475.5 (M-H)".
Ejemplo 2
Los .siguientes compuestos pueden ser elaborados siguiendo los esquemas de reacción previamente expuestos: [ÍS- [IR*, 3R* (E), 7R*, IOS*, 11R*, 16S*]]- 7, il-dihidroxi- 8, 8, 10, 12, 16- pentametil- 3- [I- metil- 2- (2-metil- 4- tiazolil) etenil]- 4, 13, 17- trioxabiciclo [14.1.0] heptadecano- 5, 9- dicetona;
[1S- [IR*, 3R* (E), 7R*, IOS*, 11R*, 16S*]]- 7, 11-dihidroxi- 8, 8, 10, 12- tetrametil- 3- [1- metil- 2- (2-metil- 4- tiazolil) etenil]- 4, 13, 17- trioxabiciclo [14.1.0] heptadecano- 5, 9- dicetona;
[4S- [4R*, 7S*, 8R*, 9R*, 15R* (E)]]- 4, 8- dihidroxi- 5,
, 7, 9, 13- pentametil- 16- [1- metil- 2- (2- metil- 4-tiazolil) etenil]- 1, 10- dioxa- 13- ciciohexadeceno- 2, 6-dicetona;
[4S- [4R*, 7S*, 8R*, 9R*, 15R* (E)]]- 4, 8- dihidroxi- 5,
, 7, 9- tetrametil-- 16- [1- metil- 2- (2- metil- 4-tiazalil) etenil]- 1, 10- dioxa- 13- ciciohexadeceno- 2, 6-dicetona;
[1S- [IR*, 3R* (E), 7R*, IOS*, 11R*, 12R*, 16S*]]- 7, 11-dihidroxi- 8, 8, 10, 12, 16- pentametil- 3- [1- metil- 2- (2-metil- 4- tiazolil) etenil]- 4, 14, 17- trioxabiciclo [14.1.0] heptdecano- 5, 9- dicetona;] [ÍS- [IR*, 3R* (E) , 7R*, IOS*, 11R*, 12R*, 16S*]]- 7, 11-dihidroxi- 8, 8, 10, 12- tetrametil- 3- [1- metil- 2- (2- etil- 4- tiazolil) etenil- 4, 14, 17- trioxabiciclo [14.1.0] heptadecano- 5, 9- dicetona;
[4S- [4R*, 7S*, 8R*, 9R* , 15R* (E)]]- 4, 8- dihidroxi- 5, 5, 7, 9, 13- pentametil- 16- [1- metil- 2- (2- metil- 4-tiazolil]- 1, 11- dioxa- 13- ciciohexadeceno- 2, 6- dicetona;
[4S- [4R*, 7S*, 8R*, 9R* , 15R* (E)]]- 4, 8- dihidroxi- 5,
, 7, 9- tetrametil- 16- [1- metil- 2- (2- metil- 4-tiazolil) etenil]- 1, 11- dioxa- 13- ciciohexadeceno- 2, 6-dícetona;
[ÍS- [IR*, 3R* (E) , 7R*, IOS*, 11R*, 12R*, 16S*]]- 7, 11-dihidroxi- 8, 8, 10, 12, 16- pentametil- 3- [1- metil- 2- (2-metil- 4- tiazolil) etenil]- 4, 17- dioxabiciclo [14.1.0] heptadecano- 9 cetona;
[ÍS- [IR*, 3R* (E), 7R*, IOS*, 11R*, 12R*, 16S*]]- 7, 11-dihidroxi- 8, 8, 10, 12- tetrametil- 3- [1- metil- 2- (2- etil- 4- tiazolil) etenil-^ 4, 17- dioxabiciclo [14.1.0] heptadecano- 9- cetona;
[ÍS- [IR*, 3R* (E), 7R*, IOS*, 11R*, 12R*, 16S*]]- 7, 11-dihidroxi- 3, 8, 8, 10, 12, 16- hexametil- 3- [1- metil- 2-(2- metil- 4- tiazolil) etenil]- 4, 17- dioxabiciclo [14.1.0] heptadecano- 5, 9- dicetona;
[ÍS- [IR*, 3R* (E), 7R*, IOS*, 11R*, 12R*, 16S*]]- 7, 11-dihidroxi- 3, 8, 8, 10, 12, 16- pentametil- 3- [1- metil- 2- (2- metil- 4- tiazolil) etenil]- 4, 17- dioxabiciclo [14.1.0] heptadecano- 5, 9 dicetona;
[4S- [4R*, 7S 8R^ 9RJ 15R* (E)]]- 4, dihidroxi- 5,
, 7, 9, 13, 16- hexametil- 16- [1- metil- 2- (2- metil- 4-tiazolil) etenil]- 1, oxa- ciclohexadeceno- 2, 6-dicetona;
[4S- [4R*, 7S*, 8R*, 9R* , 15R* (E)]]- 4, 8- dihidroxi- 5,
, 7, 9, 16- pentametil- 16- [1- metil- 2- (2- metil- 4-tiazolil) etenil]- 1, oxa- 13- ciciohexadeceno- 2, 6-dicetona;
[ÍS- [IR*, 3R* (E) , 7R*, IOS*, 11R*, 12R*, 16S*]]- 7, 11* dihidroxi- 6, 8, 8, 10, 12, 16- hexametil- 3- [1- metil- 2- (2- metil- 4- tiazolil) etenil]- 4, 17- dioxabiciclo [14.1.0] heptadecano- 5, 9 dicetona;
[1S- [IR*, 3R* (E), 7R*, IOS*, 11R*, 12R*, 16S*]]- 7, 11-dihidroxi- 6, 8, 8, 10, 12- pentametil- 3- [1- metil- 2- (2-metil- 4- tiazolil) etenil]- 4, 17- dioxabiciclo [14.1.0] heptadecano- 5, 9 dicetona;
[4S- [4R*, 7S*, 8R*, 9R*, 15R* (E)]]- 4, 8- dihidroxi- 5,
, 7, tetrametil- 16- [1- metil- 2- (2- etil-tiazolil) etenil]- 1, aza- 13- ciclohexadeceno- 2, t>-dicetona;
[1S- [IR*, 3R* (E) , 7R*, IOS*, 11R*, 12R*, 16S*]]- 7, 11-dihidroxi- 4, 8, 8, 10, 12, 16- hexametil- 3- [1- metil- 2- (2- metil- 4- tiazolil) etenil]- 4- aza- 17- oxabiciclo [14.1.0] heptadecano- 5, 9 dicetona;
[1S- [IR*, 3R* (E) , 7R*, IOS*, 11R*, 12R*. 16S*]]- 7, 11-dihidroxi- 4, 8, 8, 10, 12- pentametil- 3- [1- metil- 2- (2-metil- 4- tiazolil) etenil]- 4- aza- 17- oxabiciclo [14.1.0] heptadecano- 5, 9- dicetona;
[4S- [4R*, 7S*, 8R*, 9R* , 15R* (E)]]- 4, 8- dihidroxi- 1, 5, 5, 7, 9, 13- hexametil- 16- [1- metil- 2- (2- metil- 4-tiazslil) etenil]- 1- aza- 13- ciclohexadeceno-^ 2, 6-dícetona;
[45- [4R*, 7S*, 8R*, 9R* , 15R* (E)]]- 4, 8- dihidroxi- I,
, 5, 7, 9- pentametil- 16- [1- metil- 2- (2- metil- 4-tiazolil) etenil]- 1- aza- 13- ciciohexadeceno- 2, 6-dícetona;
[1S- [IR*, 3R* (E) , 7R*, IOS*, 11R*, 12R*, 16S*]]- 7, 11-dihidroxi- 8, 8, 10, 12, 16- pentametil- 3- [1- metil- 2- (2-metil- 4- tiazolil) etenil]- 13- aza- 4, 17- dioxabiciclo [14.1.0] heptadecano- 5, 9- dicetona;
[ÍS- [IR*, 3R* (E), 7R*, IOS*, 11R*, 12R*, 16S*]]- 7, 11-dihidroxi- 8, 8, 10, 12- tetrametil- 3- [1- metil- 2- (2-metil- 4- tiazolil) etenil]- 13- aza- 4, 17- dioxabiciclo [14.1.0] heptadecano- 5, 9- dicetona;
[4S- [4R*, 7S*, 8R*, 9R* , 15R* (E)]]- 4, 8- dihidroxi- 5,
, 7, 9, 13- pentametíl- 16- [1- metil- 2- (2~ metil- 4-tiazolil) etenil]- 10- aza- 1- oxa- 13- ciciohexadeceno- 2, 6- dicetona;
[45- [4R*, 7S*, 8R*, 9R* , 15R* (E)]]- 4, 8- dihidroxi- 5,
, 7, 9- tetrametil- 16- [I- metil- 2- (2- metil- 4-tiazoiil) etenil]- 10- aza- 1- oxa- 13- ciciohexadeceno- 2, 6- dicetona;
[ÍS- [IR*, 3R* (E), 7R*, IOS*, 11R*, 12R*, 16S*]]- 7, 11-dihidroxi- 8, 8, 10, 12, 16- pentametil- 3- [1- metil- 2- (2- etil- 4- tiazolil) etenil]- 14- aza- 4, 17- dioxabiciclo [14.1.0] heptadecano- 5, 9- dicetona;
[1S- [IR*, 3R* (E), 7R*, IOS*, 11R*, 12R*, 16S*]]- 7, 11-dihidroxi- 8, 8, 10, 12- tetrametil- 3- [1- metil- 2- (2-metil- 4- tiazolil) etenil]- 14- aza- 4, 17- dioxabicicio [14.1.0] heptadecano- 5, 9- dicetona;
[43- [4R*, 75*, 8R*, 9R*, 15R* (E)]]- 4, 8- dihidroxi- 5,
, 7, 9, 13- pentametil- 16- [1- metil- 2- (2- metil- 4-tiazolil) etenil]- 11- aza- 1- oxa- 13- ciciohexadeceno- 2, 6- dícetona;
[4S- [4R*, 7S*, 8R*, 9R*, 15R* (E)]]- 4, 8- dihidroxi- 5,
, 7, 9- tetrametil- 16- [1- metil- 2- (2- metil- 4-tiazolil) etenil]- 11- aza- 1- oxa- 13- ciciohexadeceno- 2, 6- dicetona;
[ÍS- [IR*, 3R*, 7R*, IOS*, 11R*, 12R*, 16S*]]-N- fenil- 7, 11- dihidroxi- 8, 8, 10, 12, 16- pentametil-5, 9- dioxo 4, 17- dioxabiciclo [14.1.0] heptadecano- 3- carboxamida;
[ÍS- [IR*, 3RJ 7R* IOS' 11R*, 12R*, 16S*]]-N- fenil- 7, 11- díhidroxi- 8, 8, 10, 12- tetrametil-5, 9- dioxo 4, 17-dioxabiciclo [14.1.0] heptadecano- 3- carboxamida;
[4S- [4R*, 7S*, 8R*, 9R*, 15R*]]- N- fenil- 4, 8-dihidroxi- 5, 5, 7, 9, 13- pentametil- 2, 6- dioxo- 1- oxa-13- ciciohexadeceno- 16- carboxamida;
[4S- [4R*, 7S*, 8R*, 9R*, 15R*]]- N- fenil- 4, 8-dihídroxí- 5, 5, 7, 9- tetrametil- 2, 6- dioxo- 1- oxa- 13-ciciohexadeceno- 16- carboxamida;
[ÍS- [IR*, 3R* (El 7R*, IOS*, 11R*, 12R*, 16S*]]- 7, 11-dihidroxi- 8, 10, 12, 16- pentametil-3 [1- metil- C metil- 4- tiazolil) ciclopropil]- 4, 17- dioxabiciclo [14.1.0] heptadecano- 5, 9- dicetona;
[ÍS- [IR*, 3R* (E), 7R*, IOS*, 11R*, 12R*, 16S*]]- 7, 11-dihidroxi- 8, 8, 10, 12- tetrametil-3 _ [1- metil- 2- (2- etil- 4- tiazolil) ciclopropil]- 4, 17- dioxabiciclo [14.1.0] heptadecano- 5, 9- dicetona;
Ejemplo 3
[1S- [IR*, 3R* (E) , 7R*, IOS*, 11R*, 12R*, 16S*]]- 7, 11-dihidroxi- 8, 8, 10, 12, 16- pentametil-3 [1- metil- 2- (2-metil- 4- tiazolil) etenil]- 4- aza- 17- oxabiciclo [14.1.0] heptadecano- 5, 9- dieetona;
A. Acido (3S, 6R, 7S, 8S, 12R, 13S, 15S) - 15- Azido- 12, 13- epoxi- 4, 4, 6, 8, 12, 16- hexametil- 7- hidroxi- 17- (2- til- 4- tiazolil) . 5- oxo- 16- heptadecanoico .
Una solución de epotilona B (0.35 g, 0.69 mmoles) en THF desg-asificado (4.5 mi) fueron tratados con una cantidad de catalizador (80 mg, 69 mmoles) de tetrakis (trifenilfosfina) de paladio (0) y la suspensión fue agitada a 25 °C, bajo Ar por 30 minutos. La solución homogénea, amarillo intenso, resultante fue toda a la vez con una solución de azida de sodio (54 mg, 0.83 mmoles) en H20 desgasificada (2.2 mi). La mezcla de reacción fué calentada a 45 °C por I hora, diluida con H20 (5 mi) y extraída con ETOAc (4 X 7 mi) . Los extractos orgánicos fueron lavados con solución acuosa saturada de NaCl
(15 mi), secados (Na2S?4) , y concentrados ^in vacuo" . El residuo fue purificado por cromatografía instantánea (SiO,., 3.0 X 15 cm, 95: 5. 0: 0.5 CHCl3-MeOH-AcOH) hasta arrojaar el Compuesto A (0.23 g, 61 % ) como un aceite incoloro. MS
(ES?*J : 551 (M+H)*; MS (ESI~) : 549 (M-H)".
B. Acido {3S, 6R, 73, 83, 12R, 13S, 15S) - 15- amino- 12, 13- epoxi- 44, 44, 6, 8, 12, 16- hexametil- 7- hidroxi- 17-(2- metil- 4- tiazolil)- 5- oxo- 16- heptadeeanoieo.
Una solución de compuesto A (0.23 g, 0.42 mmoles) en THF (4.0 mi) fueron tratados con H20 (23 mi, 1.25 mmoles) y polímero de soporte trifenilfosfina (Aldrich, poliestireno reticulado con 2 % de DVB, 0.28 g, 0.84 mmoles) a 25 °C. La suspensión resultante fue agitada a 25 °C bajo Ar (32 horas), filtrada a través de ua capa de Celita _ y concentrada "i vacuo". El residuo fue purificado por cromatografía instantánea (SÍO2, 1.5 X 10 cm, gte de elución de 95:5.0:0.5 hasta 90: 10:1.0 CHC13- MeOH-AcOH) para arrojar el Compuesto B (96 mg, 44 %) como un aceite incoloro. MS (ESI*) : 525.2 (M+ti)-; MS (?_S? ); 523.4 (M-H)
Aalternativamente, en un matraz de fondo redondo de 25 mi. cargado con Compuesto A (0.26 g, 0.47 mmoles) y PtO_ (0.13 g, 50 % en peso) fue añadido EtOH absoluto bajo Ar. La mezcla negra resultante fue agitada bajo una atmósfera de H; por 10 horas, tiempo después del cual el sistema fue purgado con N¿ y una porción adicional de Pt02 (65 mg, 25 % en peso) fue añadido. Repetidas veces la mezcla de reacción fue agitada bajo una capa de H2 por 10 horas. El sistema fue entonces purgado con N2, y la mezcla de reacción fue filtrada a través de Celita in vacuo" y el residuo fue purificado como se describió anteriormente para arrojar el Compuesto B (0.19 g, 75 %) .
Alternativamente, una solución de compuesto A (20 mg, 36 mmoles) en .THF (0.4 mi) fue trataada con trifenilfosfina (19 mg, 73 mmoles) bajo Ar. La mezcla de reacción fue calentada a 45 °C, agitada por 14 horas y enfriada hasta 25 °C. El iminofosforano resultante fue tratado con hidróxido de amonio
(28 %, 0.1 mi) y repetidas veces la mezcla de reacción fue calentada hasta 45 °C. Después de 4 horas, los materiales volátiles fueron removidos x in vacuo" y el residuo fue purificado como se describió anteriormente para arrojaar el compuesto B (13 mg, 70 %) .
C. [1S- [IR*, 3R* (E) , 7R*, IOS*, 11R*, 12R*, 16S*]]- 7, 11- dihidroxi- 8, 8, 10, 12, 16, pentametil- 3- [1- metil- 2-(2- metil- 4- tiazolil) etenil]- 4- aza- 17- oxabiciclo [14.1.0] heptadecano- 5, 9- dicetona.
Una solución de compuesto B (0.33 g, 0.63 mmoles) en DMF desgasiificado (250 mi) fue tratadaa con NaHC03 sólido (0.42 g, 5.0 inmoles) y difenilfosforil azida (0.54 mi, 2.5 mmoles) a 0 °C bajo Ar. La suspensión que resulta fue agitada a 4 °C por 24 horas, diluida con regulador fosfato (250 mi, pH = 7) a 0 °C y extraída con EtOAc (5 X 100 mi) . Los extractos orgánicos fueron lavados con solución acuosa al 10 % de LiCl
(2 X 125 mi), secados (NaS0) y concentrados ^in vacuo" . El residuo fue primero purificado porcromatografía instantánea
(Si02, 2.0 X 10 cm, gradiente de elución de 2 - 5 % de MeOH- CHC13) y luego repurificada utilizando un Chromatotron (2 mm
Si02 rotor GF, gradiente de elución para MeOH- CHC13 de 2- 5
%) para arrojar el compuesto del título (0.13 g, 40 %) como un aceite incoloro: H NMR (CDCl3, 400 MHz) d 6.98 (s, 1H) , 6.71 (d, 1H, NH, J = 8.1 Hz) , 6.56 (s, 1H) , 4.69- 4.62 (m, 1H) , 4.18- 4.12 (m, 1H) , 4.01- 3.96 ( , 1H) , 3.86 (s, 1H) , 3.86 (s, 1H) , 3.38- 3.34 (m, 1H) , 2.82 (dd, 1H, J= 5.6, 6.0 Hz), 2.71 (s, 3H) , 2.58 (s, 1H) , 2.43 (dd, 1H, J= 9.0, 14.5 Hz), 3.34 (dd, 1H, J= 3.0, 14.5 Hz) , 2.14 (s, 3H) , 2.05- 1.92 (m, 2H) , 1.82- 1.41 (unas series de multipletos, 7H) , 1.35 (s, 3H) , 1.28 (s, 3H) , 1.18 (d, 3H, J= 6.8 Hz) , 1.14 (s, 3H) , 1.00 (d, 3H, J = 6.8 Hz); MS (ESI*): 507.2 (M+H)*; MS (ESI"): 505.4 (M-H)".
Ejemplo 4
Proceso para reduccción del anillo oxirano de la epotilona y análogos de la epotilona.
En un matraz de dos cuellos se añadieron piezas desmenuzadas de torceduras de magnesio (24 mg, 1.0 mmoles). El matraz fue puesto bajo flama seca al vacío y enfriado bajo argón. Se añadió dicloruro de bis (ciclopentadienil) titanio (250 mg, 1.0 mmoles) seguido por THF anhidro ( 5 mi). La agitación de la suspensión fue evacuadaa con bajo vaccío, y el matraz de reacción fue rellenado con argón. La suspensión roja obscureció, caambiando a verde intenso homogéneo después de 1.5 horas con casi todo el metal magnesio consumido. Una alícuota (3.5 mi, 0.70 mmoles, 3.5 eq.) fue retiradaa y enfriada a - 78 °C bajo argón. A esta solución se añadió epotilona a (99 mg, 0.20 mmoles, 1.0 eq.). La mezcla de reacción fue calentada a la temperatura ambiente y agitada por 15 minutos. Los materiales volátiles fueron removidos "in vacuo" y el residuo fue cromatografiado dos veces sobre sílica (25 g) , eluyendo con EtOAc/hexano al 35 % para dar 76 mg (80 %) de epotilona C como un aceite viscoso amarillo pálido.
Ejemplo 5
[ÍS- [IR*, 3R* (E) , 7R*, IOS*, 11R*, 12R* , 16S*]]- 7, 11-dihidroxi- 8, 8, 10, 12- tetrametil- 3- [1- metil- 2- (2-metil- 4- tiazolil) etenil]- 4- aza- 17- oxabiciclo [14.1.0] heptadecano- 5, 9- dicetona.
A. Acido (3S, 6R, 7S, 8S, 12R, 13S, 15S) - 15- Azido- 3, 7- dihidroxi- 12, 13- epoxi-4, 4, 6, 8, 16- pentametil- 17- (2- metil- 4- tiazolil) - -5— oxo- 16 (E)- heptadeceanoico.
Se añade tetrakis (trifenilfosfina) de paladio (0)
(1.117 g, 1.01 mmoles, 0.10 eq.) a una solución de epotilona A (4.97 g, 10.1 mmoles, 1.0 eq.) en THF desgasificado (100 i) a la temperatura ambiente y se agitó por 30 minutos bajo argón. Azida de sodio (0.980 g, 15.1 mmoles, 1.5 eq. ) fue añadida por encima de la mezcla de reacción seguida por la adición de agua (10 mi) . La mezcla de reacción fue calentada hasta 45 °C por una hora, enfriada a la temperatura ambiente, diluida con acetato de etilo (300 mi) y adicionalmente diluida con agua (150 mi) . la capa acuosa fue extraída con acetato de etilo (3 X 100 mi) . Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con salmuera (150 mi) , secados (sulfato de sodio), filtrados y concentrados bajo vacío. El residuo oleoso fue purificado por cromatografía instantánea sobre sílica geel (eluyendo al 0 - 5 % con metanol/ cloroformo con 0.1 % de ácido acético) para arrojar el Compuesto A (11.84 g, 34.0 % de rendimiento) como sólido vidrioso. MS (ESI+) ) : 537 (M+H)+; MS (ESI"): 535 (M-H)".
B. Acido (3S, 6R, 7S, 8S, 12R, 13S, 15S) - 15- Amino- 3, 7- dihidroxi- 12, 13- epoxi-4, 4, 6, 8, 16- pentametil- 17- (2- metil- 4- tiazolil)- 5- oxo- 16 (E) - heptadeceanoico.
Oxido de platino (0*.980 g, 4.30 mmoles, 1.25 eq. ) fueron añadidos a una solución de Compuesto A (1.85 g, 3.44 mmoles, 1.0 eq.) eñ etanol absoluto (137 mi). La mezcla de reacción fue agitada vigorosamente bajo un globo de hidrógeno por 16 horas a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue filtrada y el filtrado fue concnetrado ai vacío. El residuo oleoso fue purificado por HPLC preparativa (columna YMC S- 15 ODS 50 X 500 mm, 45 minutos/ gradiente de 0- 100 % B, 50 ml/min., tiempo de retención = 17 minutos, A= 0.1 % ácido acético/ 5 % de aceronitrilo / 95 % de agua, B= 0.1 % de ácido acético/ 5 % agua/ 95 % de acetonitrilo) . Las fracciones adecuadas fueron concentradas bajo vacío y el residuo fue liofilizado desde acetonitrilo acuoso para arrojar el Compuesto B (1.33 g, 76.0 % de rendimiento) como un sólido incoloro.
MS (ESI+) : 511 (M+H)*; MS (ESI"): 509 (M-H)".
C. [1S- [IR*, 3R* (E) , 7R*, IOS*, 11R*, 12R*, 16S*]]- 7, 11- dihidroxi- 8, 8, 10, 12- tetrametil- 3- [1- metil- 2- (2-metil- 4- tiazolil) etenil]- 4- aza- 17- oxabiciclo [14.1.0] heptadecano- 5, 9- dicetona.
El Compuesto B (0.860 g, 1.68 mmoles, 1.0 eq. ) fue disuelto en DMF anhidro (0.00250 M, 672 mi) y desgasificado por una hora a la temperatura ambiente. La solución fue enfriada a 0 °C, y el bicarbonato de sodio anhidro (1.13 g, 13.4 mmoles, 4.0 eq.) y difenilfosforil azida(1.85 g, 6.72 mmoles, 8.0 eq. ) fueron añadidos bajo argón. La mezcla de reacción fue guardada a 4 °C bajo argón y agitada 16 horas.
La mezcla de reacción fue entonces enfriada a - 60 °C, y se añadió regulador fosfato de pH 7 (400 mi) lentamente para extinguir la reacción. La temperatura fue conservada inferior a - 30 °C. La mezcla anterior fue calentada a la temperatura ambiente lentamente y extraída con acetato de etilo (1 litro) . La capa acuosa fue lavada con acetato de etilo (4 X 300 mi) . Los extractos orgánicos fueron combinados, lavados con 10 % de LiCl (500 mi) , secados (sulfato de sodio) , filtrados y concentrados bajo vacío. El residuo oleoso fue purificado por HPLC preparativa (columna YMC S-15 ODS 50 X 500 mm, 45 minutos/ gradiente, 0- 100 % N, 50 mi/ min., tiempo de retención = 35 minutos, A= 5 % de acetonitrilo/ 95 % de agua, B = 5 % de agua/ 95 % de acetonitrilo) . Las fracciones apropiadas fueron concentradas bajo vacío y el residuo fue liofilizado desde acetonitrilo acuoso hasta arrojar poco compuesto (0.220 g, 26 % de rendimiento) como un sólido incoloro.
MS (ESI+) : 493 (M+H)+; MS (ESI-) : 491 (M-H)-.
Ejemplo 6
[4S- [4R*, 7S*, 8R*, 9R* , 15R* (E)]]- 4, 8- dihidroxi- 5,
, 7, 9, 13- pentametil- 16- [1- metil- 2- (2- metil- 4-tiazolil) etenil]- 1- aza- 13 (Z) - ciciohexadeceno- 2, 6-dicetona;
Hexacloruro de tungsteno (0.19 g, 0.49 mmoles, 0.5 equiv.) fue disuelto en THF (5.0 mi) y la solución fue enfriada a - 78 °C. N- butil litio en hexano (1.6 M, 0.63 mi, 1.0 mmoles, 1.0 equiv.) fue añadido en una porción y la mezcla de reacción fue conservada templada a la temperatura ambiente durante 20 minutos (la solución se volvió verde obscuro en lo templado de la temperatura ambiente) . Una solución 0.1 M del reactivo de tungsteno preparado (0.79 mi, 0.079 mmoies, 2.0 mmoles) fue añadido un Compuesto 4C (0.0220 g, 0.039 mmoles, 1.0 equiv) a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue agitada a la temperatura ambiente durante 30" minutos y luego fue extinguida con solución de NaHC03 saturada (2.0 mi) . La solución extinguida fue diluida con agua (10 mi) y la solución fue extraída con CH2C12 (4 X 20 mi) .El combinado de los extractos orgánicos fue secado (Na2S04), filtrado y concnetrado bajo vacio. Los materiales inorgánicos fueron removidos por paso del residuo a través de un conector de sílica gel (eluyendo con 19/1 de CHC12/ MeOH) . El eluyente fue concnetrado bajo vacío. El residuo fue purificado por phplc (columna YMC- S5 ODS, gradiente de 30 -100 % B, A = 5 % de solución acuosa de CH2CN, B= 95 % de solución acuosa de CH2CN, 3 mil./ min., 220 nm, 30 min.) y las fracciones apropiadas fueron concentradas bajo vacio. El sólido húmedo fue liofilizado desde acetonitrilo acuoso hasta arrojar el compuesto del título (4.3 g., 29 %) como un sólido blanco. TLC: Rf = 0.57 (9/1 CHC13/ MeOH, visualización por UV) ; HRMS: (M+H) + cale = 491.29436, encontrado= 491.2934.
Ejemplo 7
[ÍS- [IR*, 3R* (E) , 7R*, IOS*, 11R*, 12R* , 16S*]]- 7, 11-dihidroxi- 8, 8, 10, 12, 16, pentametil- 3- [1- metil- 2- (2-hidroximetil- 4- tiazolil) etenil]- 4- aza- 17- oxabiciclo [14.1.0] heptadecano- 5, 9- dicetona.
A. [ÍS- [IR*, 3R* (E) , 7R*, IOS*, 11R*, 12R* , 16S*]]- 7, 11- dihidroxi- 8, 8, 10, 12, 16, pentametil- 3- [1- metil- 2- (2- metil- 4- tiazolil) etenil]- 4, 17- dioxabiciclo [14.1.0] heptadecano- 5, 9- dicetona, N- óxido.
Una solución de epotilona B (2.0 g, 3.9 mmoles) en CH^CA
(30 mi) fue tratada con áciod 3- cloroperoxibenzoico (1.0 g,
.9 mmoies) a 25 °C, bajo Ar por 2 horas. 0.5 g adicionales
(3.0 mmoles) de ácido 3- cloroperoxibenzoico fueron añadidoss y la mezcla de reacción fue entonces agitada por 2 horas. La mezcla de reacción fue filtrada y el filtrado fue concentrado
"in vacuo". El residuo fue disuelto en EtOAc (100 mi), lavado con solución acuosa saturada de NaHC03 (75 mi) , solución acuosa al 5 % de Na2S03 (75 mi), H20 (75 mi), secada (Na2S04) y concentrada "in vacuo". El residuo fue purificado por cromatografía instantánea (Si02, 4.5 X 30 cm, gradiente de elución de 2 - 10 % MeOH- CHC12) para arrojar el Compuesto A
(1.04 g, 50 %) como un sólido blanco. MS (ESI+) : 524.3 (M+H)+;
MS (ESI"): 522.5 (M-H)".
B. [ÍS- [IR*, 3R* (E) , 7R*, IOS*, 11R*, 12R* , 16S*]]- 7,
11- dihidroxi- 8, 8, 10, 12, 16, pentametil- 3- [1- metil- 2- (2- hidroximetil- 4- tiazolil) etenil]- 4, 17- dioxabiciclo [14.1.0] heptadecano- 5, 9- dicetona, [Epotilona F] . A una solución del Compuesto A (0.46 g, 0.88 mmoles) en CH2C12 (10 mi) en un tubo resellable fue añadido 2, 6- lutidina (0.82 mi, 7.0 mmoles) y anhídrido trifluoroacético (0.87 mi, 6.2 mmoles) bajo Ar.La vasija de reacción fue sellada bajo Ar, calentada a 75 °C (12 minutos), enfriada a 25 °C, y los materiales volátiles fueron removidos bajo una corriente constante de N2. El tubo de reacción fue entonces colocado en una bomba al alto vacío por 15 minutos. El rsíduo resultante fue disuelto en MeOH (10 mi) y tratado con hidróxido de amonio a 45 °C (10 minutos) , y los materiales volátiles fueron removidos "ín vacuo" . La mezcla de reacción cruda fue purificada por HPLC (columna YMC S- 15 ODS 30 X 500 mm, condiciones isocráticas 50 % acetonitrilo- H_=, gasto = 20 ml/min, tiempo de retención = 28 minutos) . Las fraciiones apropiadas fueron concentradas al vacío y el residuo fue liofilizado desde acetonitrilo acuoso para arrojar el Compuesto B (0.22 g, 48 %) como un sólido blanco. MS (ESI*) : 524.3 (M+H)+, 1047.6 (2M+H)*; MS (ESI"): 522.5 (M-H)".
C. Acido (3S, 6R, 7S, 8S, 12R, 13S, 15S) - 15- Azido- 3, 7- dihidroxi- 12, 13- epoxi-4, 4, 6, 8, 12, 16- hexametil-17- (2- hidroximetil- 4- tiazolil)- 5- oxo- 16 (E)-heptadecanoico. Una solución de Compuesto B (0.18 g, 0.34 mmoles) en THF desgasificado (3.0 mi) fue tratada con una cantidad de catalizador (40 mg,3.4 X 102 mmoles) de tetrakis (trifenilfosfina) de paladio (0) y la suspensión fue agitada a 25 por 30 minutos. La solución homogénea amarillo intenso, resultante fue tratada repetidas veces con una solución de azida de sodio (27 mg, 0.41 mmoles) en H20 desgasificada (1.5 ml9.La mezcla de reacción fue calentada a 45 1 hora, diluida con H20 (5 mi) y extraída con EtOAc (4 X 10 L) . Los extractos orgánicos fueron lavados con solución acuosa saturada de NaCl (15 mi), secada (Na2S04) , y concentrada nin vacuo" . El residuo fue purificado por cromatografía instantánea (Si02, 2.5 X 15 cm, gradiente de elución de 95: 5 CHC12- MeOH. hasta 95: 5.0:0.5 CHCl^-MeOH-AcOH) para arrojar el compuesto C (39 mg, 20 %) como un aceite incoloro. MS (ESA): 567.4 (M+H)+, 1133.6 (2M+H)*; MS (ESI"): 565.5 (M-H)", 1131.8 (2M-H)".
D. Acido (3S, 6R, 7S, 8S, 12R, 13S, 15S) - 15- Amino- 3, 7- dihidroxi- 12, 13- epoxi-4, 4, 6, 8, 12, 16- hexametil-17- (2- hidroximetil- 4- tiazolil)- 5- oxo- 16 (E)-heptadecanoico. En un matraz de fondo redondo de 10 mi cargado con Compuesto C (40 mg, 71 mmoles) y Pt02 (12 mg, 30 % en peso) se añadió EtOH absoluto (3 mí) bajo Ar. La mezcla negra resultante fue agitada bajo una atmósfera de H; por 10 horas. El sistema fue luego purgado con N_. y la mezcla de reacción fue filtrada a través de una membrana de naylon (lavando con 25 mi de MeOH) . Los solventes fueron removidos in vacuo" para arrojar el Compuesto D (29 mg, 76 %) como una espuma, la cual fue suficientemente pura para usarse en la próxima etapa. LCMS:541.3 (M+)*.
E. [ÍS- [IR*, 3R* (E) , 7R*, IOS*, 11R*, 12R* , 16S*]]- 7, 11- dihidroxi- 8, 8, 10, 12, 16- pentametil- 3- [1- metil- 2-(2- hidroximetil- 4- tiazolil) etenil]- 4- aza- 17-oxabicislo [14.1.0] heptadecano- 5, 9- dicetona. Una solución de Compuesto D (29 mg, 54 mmoles) en DMF desgasificado (21 mi) fue tratada con NaHC03 sólido (36 mg, 0.43 mmoles) y difenilfosforil azida (46 mi, 0.21 mmoles) a 0 °C bajo Ar. La suspensión resultante fue agitada a 4 °C por 19 horas, enfriada a - 40 °C, diluida con 25 mi de regulador de fosfato de pH 7 (añadir cuidadosamente de tal manera que la temperatura interna permanezca inferior a - 30 °C, y extraída con EtOAc _(4 X 10 mi) . Los extractos orgánicos fueron lavados con solución acuosa fría al 10 % de LiCl (25 mi) , secada ( aS04) y concentrada x%in vacuo" . El residuo fue purificado utilizando un cromatotron (1 mm Si02 rotor GF, gradiente de elución de 2- 5 % MeOH- CHC12) hasta arrojar el compuesto E del título (9.1 mg, 34 %) como un aceite incoloro. MS (ESI") : 523.2 (M+H)*; MS (ESI"): 521.5 (M-H)".
Ejemplo 8
[4S- [4R*, 7S*, 8R*, 9R* , 15R* (E)]]- 4, 8- dihidroxi- 5, 5, 7, 9, 13- pentametil- 16- [1- metil- 2- (2- hidroximetil-4- tiazolil) etenil]- 1- aza- 13 (Z)- ciciohexadeceno- 2, 6-dicetona;
A. [ÍS- [IR*, 3R* (E) , 7R*, IOS*, 11R*, 12R* , 16S*]]- 7,
11- dihidroxi- 8, 8, 10, 12, 16- pentametil- 3- [1- metil- 2— (2- ter- butildifenilsililoximetil- 4- tiazolil) etenil]- 4-aza- 17- oxabiciclo [14.1.0] heptadecano- 5, 9- disetona.
Una solución del compuesto 7E (6.8 mg, 13 mmoles) en CH2C12 (0.5 mi) fue tratada con trietilamina (2.7 mi, 20 mmoles), 4- N, N- dimetilaminopiridina (0.2 mg, 1.3 mmoles) y cloruro de ter- butilfenilsilil (3.7 mi, 14 mmoles) a 0 °C bajo Ar. La mezcla de reacción fue gradualmente calentada a 25 °C (1 hora) , enfriada a 0 °C, extinguida por la adición de solución acuosa saturada de NaHC03 (1 mi) , y extraída con EtOAc (4 X 2 mi) . Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con salmuera (5 mi) , secados (Na2S04) y concentrados "ín vacuo" . El residuo fue purificado por cromatografía instantánea (Si02, 1.0 X 5 cm, gradiente de elución de 2 - 5 % de MeOH- CHC12) para arrojar el compuesto A (7.0 mg, 71 %) como un aceite incoloro. MS (ESI*): 761.5 (M+H)*; MS (ESI"): 759.7 (M-H)".
B. [4S- [4R*, 7S*, 8R*, 9R* , 15R* (E)]]- 4, 8- dihidroxi-5, 5, 7, 9, 13- pentametil- 16- [1- metil- 2- (2-hidroximetil- 4- tiazolil) etenil]- 1- aza- 13 (Z) -ciciohexadeceno- 2, 6- dicetona;
Una solución de cloruro de tungsteno (IV) (0.10 g, 0.25 mmoles) en THF anhidro a - 78 °C fue tratada con n- BuLi (1.6 M en hexano, 0.32 mi, 0.50 mmoles) bajo Ar. La mezcla de reacción fue calentada a 25 °C por 40 minutos y luego re-enfriada a 0 °C. Una alícuota de la solución homogénea verde intenso resultante (0.2 mi, 20 mmoles) fue añadida a frasco pequeño cargado de un dra de compuesto A (7.0 mg, 9.2 mmoles) a 0 °C bajo Ar. La mezcla de reacción resultante fue calentada a 25°C, agitada por 30 minutos, extinguida por adición de solución acuosa saturada de NaHC03 (0.5 mi) y extraída con EtOAc (4 X 1 mi) . Los extractos orgánicos combinados fueron secados (Na2S04) y concentrados X n vacuo" . El residuo fue purificado por TLC preparativa (Si02, 20 X 20 X 0.025 cm, eluyendo con 5 % de Me OH- CHC12) para arrojar una mezcla inseparable del isómero del silil protegido (13Z) del compuesto B junto con una pequeña cantidad (< 10 %) del isómero menor (13 E) , el cual fue inmediatamente desprotegido en la siguiente etapa.
La mezcla isomérica del silil protegido del compuesto B (2.3 mg, 3.1 mmoles) fue tratada con 0.3 mi de una solución regulada de HF- piridina en THF (solución 2: 1:0.5 de THF/ piridina/ HF- piridina de aldrich chemical Co.) a 25 °C. Después de 1 hora, la mezcla de reacción fue neutralizada con solución acuosa saturada de NaHC03 (0.5 mi) y extraída con EtOAc (4 X 1 mi) . Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con solución acuosa saturada de NaHC03 (81 mi), secados (Na2S04) , y los materiales volátiles fueron removidos
"in vacuo" . El residuo fue purificado por TLC preparativa
(Si02, 20 X 10 X 0.025 cm, eluyendo con 5 % de MeOH-CHCl2) para arrojar el compuesto del título (isómero 13Z) junto con una cantidad inseparable (< 10 %) del isómero menor (13 E) (0.96 mg, 20 % en las dos etapas) como una película delgada.
MS (ESI*): 507.3 (M+H)"; MS (ESI"): 505.6 (M-H)".
Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido " por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención es el que resulta claro de la presente descripción..
Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad en las siguientes:
Claims (6)
1. Un compuesto de la fórmula que está caracterizado porque, Q es seleccionada del grupo que consiste de J fc,?, —»• —-«* *-—• ?,, * ? y G, es seleccionada del grupo que consiste de alquilo, alquilo substituido, arilo substituido ó no substituido, heterociclo, W es O ó NR?5; X, es O ó H, H; Y es seleccionada del grupo que consiste de O; H, OR16; OR17, 0Ri7; NORis; H, NOR?9; H, NR20R21; H, H; ó CHR22; OR17OR17 puede ser un cetal cíclico; Zi, y Z2 son seleccionados del grupo que consiste de CH2, sj, INX\2¿. o, u J¿, que e_ La L idLLt;iJ.¿ uu p?ique .uidiueiiLt; unO de Zi y Z2 puede ser heteroátomo; Bi y B2 son seleccionados del grupo que consiste de OR24, ó OCOR25, ó O2CNR26R27 ; cuando Bx es H e Y es OH, H pueden formar un anillo de 6 elementos cetales ó acétales; Di, es seleccionada del grupo que consiste de NR2ßR29, NR30COR31 ó heterociclos saturados; Ri, Ri, R3, R4, Rs, Re, R-, R15, R1 , Ris, R19, Rio, R11, R1 , R26 y R27 son seleccionados del grupo H, alquilo, alquilo substituido, ó arilo cuando Ri y R son alquilo pueden ser juntados para formar un cicloalquilo; R3 y R4 son alquilo pueden ser juntados para formar un cilcoalquilo; R9. Rio. Ríe. Ri7/ R24. R25. y R31 son seleccionados del grupo H, alquilo, ó alquilo substituido; Rd, R11, Ri2, R2s, R3o, R3;, R33. y R30 son seleccionados del grupo que consiste de H, alquilo, alquilo substituido, arilo, arilo substituido, cicloalquilo, ó heterociclo; R15, R23 y R29 son seleccionados del grupo que consiste de H, alquilo, alquilo subtituído, arilo, arilo substituido, aicloalquilo, heterociclo, R32C=0, R33S02, hidroxi, O- alquilo ó alquilo 0- substiutído, las sales farmacéuticamente aceptables de éstos y cualesquier hidratos, solvatos ó estereoisómeros geométricos, óptico de éstos, con la condición de que los compuestos están caracterizados porque W y X son ambas O; y Ri, R2, R7, son H; y R3, R4, Rg, son metilo; y Rs, es H ó metilo; y Zi, y Z2, son CH2; y G, es 1- metil- 2- ( 4-' tiazolil- substituido) etenil; y Q es como se definió anteriormente son exluídos.
2. Los compuestos de la reivindicación 1, están caracterizados porque Q es X, es O; Y, es O; Zi, y Zz, son CH2; y W es NRis.
3. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: [1S- [IR*, 3R* (E), 7R*, IOS*, 11R*, 12R*. 16S*]j- 7, 11-dihidroxi- 8, 8, 10, 12, 16- pentametil- 3- [1- metil- 2- (2-metil- 4- tiazolil) etenil]- 4, 13, 17- trioxabiciclo [14.1.0] heptadecano- 5, 9- dicetona. [ÍS- [IR*, 3R* (E) , 7R*, IOS*, 11R*, 12R*, 16S*]]- 7, 11-dihidroxi- 8, 8, 10, 12- tetrametil- 3- [1- metil- 2- (2-metil- 4- tiazolil) etenil]- 4, 13, 17- trioxabiciclo [14.1.0] heptadecano- 5, 9- dicetona. [4S- [4R*, 7S*, 8R*, 9R*, 15R* (E)]]- 4, 8- dihidroxi- 5, 5, 7, 9, 13- pentametil- 16- [1- metil- 2- (2- metil- 4-tiazolil) etenil]- 1, 10 dioxa- 13- ciciohexadeceno- 2, 6-dicetona; [4S- [4R*, 7S*, 8R*, 9R* , 15R* (E)]]- 4, 8- dihidroxi- 5, 5, 7, 9, 13- tetrametil- 16- [1- metil- 2- (2- metil- 4-tiazolil) etenil]- 1, 10 dioxa- 13- ciciohexadeceno- 2, 6-dicetona; [ÍS- [IR*, 3R* (E), 7R*, IOS*, 11R*, 12R*, 16S*]]- 7, 11-, dihidroxi- 8, 8, 10, 12, 16- pentametil- 3- [1- metil- 2- (2- etil- 4- tiazolil) etenil]- 4, 14, 17- trioxabiciclo [14.1.0] heptadecano- 5, 9- dicetona. [ÍS- [IR*, 3R* (E), 7R*, IOS*, 11R*, 12R*, 16S*]]- 7, 11-dihidroxi- 8, 8, 10, 12- tetrametil- 3- [1- metil- 2- (2-metil- 4- tiazolil) etenil]- 4, 14, 17- trioxabiciclo [14.1.0] heptadecano- 5, 9- dicetona. [4S- [4R*, 7S*, 8R*, 9R* , 15R* (E)]]- 4, 8- dihidroxi- 5, 5, 7, 9, 13- pentametil- 16- [1- metil- 2- (2- metil- 4-tiazolil) etenil]- 1, 11- dioxa- 13- ciciohexadeceno- 2, 6-dicetona; [4S- [4R*, 7S*, 8R*, 9R* , 15R* (E)]]- 4, 8- dihidroxi- 5, 5, 7, 9- tetrametil- 16- [1- metil- 2- (2- metil- 4-tiazolil) etenil]- 1, 11- dioxa- 13- ciciohexadeceno- 2, 6-dicetona; [ÍS- [IR*, 3R* (E), 7R*, IOS*, 11R*, 12R*, 16S*]]- 7, 11-dihidroxi- 8, 8, 10, 12, 16- pentametil- 3- [1- metil- 2- (2-metil- 4- tiazolil) etenil]- 4, 17- dioxabiciclo [14.1.0] heptadecano- 5, 9- cetona. [ÍS- [IR*, 3R* (E), 7R*, IOS*, 11R*, 12R*, 16S*]]- 7, 11-dihidroxi- 8, 8, 10, 12- tetrametil- 3- [1- metil- 2- (2-metil- 4- tiazolii) etenil]- 4, 17- dioxabiciclo [14.1.0] heptadecano- 9- cetona; [1S- [IR*, 3R* (E) , 7R*, IOS*, 11R*, 12R*, 16S*]]- 7, 11-dihidroxi- 8, 8, 10, 12, 16- hexametil- 3- [1- metil- 2- (2-metil- 4- tiazolil) etenil]- 4, 17- dioxabiciclo [14.1.0] heptadecano- 5, 9- dicetona; [ÍS- [IR*, 3R* (E), 7R*, IOS*, 11R*, 12R*, 16S*]]- 7, 11-dihidroxi- 3, 8, 8, 10, 12- pentametil- 3- [1- metil- 2- (2-metil- 4- tiazolil) etenil]- 4, 17- dioxabiciclo [14.1.0] heptadecano- 5, 9- dicetona; [4S- [4R*, 7S*, 8R*, 9R* , 15R* (E)]]- 4, 8- dihidroxi- 5, 5, 7, 9, 13, 16- hexametil- 16- [1- metil- 2- (2- metil- 4-tiazolil) etenil]- 1- oxa- 13- ciciohexadeceno- 2, 6-dicetona; [4S- [4R*, 7S*, 8R*, 9R* , 15R* (E)]]- 4, 8- dihidroxi- 5, 5, 7, 9, 16- pentametil- 16- [1- metil- 2- (2- metii- 4-tiazolil) etenil]- 1- oxa- 13- ciciohexadeceno- 2, 6-dicetona; [1S- [IR*, 3R* (E), 7R*, IOS*, 11R*, 12R*, 16S*]]- 7, 11-dihidroxi- 8, 8, 10, 12, 16- pentametil- 3- [1- metil- 2- (2-metil- 4- tiazolil) etenil]- 4, 17- dioxabiciclo [14.1.0] heptadecano- 5, 9- dicetona; [ÍS- [IR*, 3R* (E), 7R*, IOS*, 11R*, 12R*, 16S*]]- 7, 11-dihidroxi- 6, 8, 8, 10, 12- pentametil- 3- [1- metil- 2- (2- etil- 4- tiazolil) etenil]- 4, 17- dioxabiciclo [14.1.0] heptadecano- 5, 9- dicetona; [1S- [IR*, 3R* (E), 7R*, IOS*, 11R*, 12R*. 16S*]]- 7, 11-dihidroxi- 8, 8, 10, 12, 16- pentametil- 3- [1- metil- 2- (2-metil- 4- tiazolil) etenil]- 4- aza- 17- oxabiciclo [14.1.0] heptadecano- 5, 9- dicetona; [1S- [IR*, 3R* (E) , 7R*, IOS*, 11R*, 12R*, 16S*]]- 7, 11-dihidroxi- 8, 8, 10, 12- tetrametil- 3- [1- metil- 2- (2-metil- 4- tiazolil) etenil]- 4- aza- 17- oxabiciclo [14.1.0] heptadecano- 5, 9- dicetona; [4S- [4R*, 7S*, 8R*, 9R*, 15R* (E)]]- 4, 8- dihidroxi- 5, 5, 7, 9, 13- pentametil- 16- [1- metil- 2- (2- metil- 4-tiazolil) etenil]- 1- aza- 13- ciciohexadeceno- 2, 6-dicetona; [4S- [4R*, 7S*, 8R*, 9R*, 15R* (E)]]- 4, 8- dihidroxi- 5, 5, 7, 9- tetrametil- 16- [1- metil- 2- (2- metil- 4-tiazolil) etenil]- 1- aza- 13- ciciohexadeceno- 2, 6-dicetona; [ÍS- [IR*, 3R* (E), 7R*, IOS*, 11R*, 12R*, 16S*]]- 7, 11-dihidroxi- 4, 8, 8, 10, 12, 16- hexametil- 3- [1- metil- 2- (2- metil- 4- tiazolil) etenil]- 4- aza- 17- oxabiciclo [14.1.0] heptadecano- 5, 9- dicetona; [ÍS- [IR*, 3R* (E), 7R*, IOS*, 11R*, 12R*, 16S*]]- 7, 11-dihidroxi- 4, 8, 8, 10, 12- pentametil- 3- [1- metil- 2- (2-metil- 4- tiazolil) etenii]- 4- aza- 17- oxabiciclo [14.1.0] heptadecano- 5, 9- dicetona; [4S- [4R*, 7S*, 8R*, 9R*, 15R* (E)]]- 4, 8- dihidroxi- 1, 5, 5, 7, 9, 13- hexametil- 16- [1- metil- 2- (2- etii-tiazolil) etenil]- 1- aza- 13- ciciohexadeceno- 2, o-dicetona; [4S- [4R*, 7S*, 8R*, 9R* , 15R* (E)]]- 4, 8- dihidroxi- 1, 5, 5, 7, 9- pentametil- 16- [1- metil- 2- (2- metil- 4-tiazolil) etenil]- 1- aza- 13- ciciohexadeceno- 2, 6-dicetona; [ÍS- [IR*, 3R* (E), 7R*, IOS*, 11R*, 12R*, 16S*]]- 7, 11-dihidroxi- 8, 8, 10, 12, 16- pentametil- 3- [1- metil- 2- (2-metil- 4- tiazolil) etenil]- 13- aza- 4, 17- dioxabiciclo [14.1.0] heptadecano- 5, 9- dicetona; [ÍS- [IR*, 3R* (E), 7R*, IOS*, 11R*, 12R*, 16S*]]- 7, 11-dihidroxi- 8, 8, 10, 12- tetrametil- 3- [1- metil- 2- (2-metil- 4- tiazolil) etenil]- 13- aza- 4, 17- dioxabiciclo [14.1.0] heptadecano- 5, 9- dicetona; [4S- [4R*, 7S*, 8R*, 9R* , 15R* (E)]]- 4, 8- dihidroxi- 5, 5, 7, 9, 13- pentametil- 16- [1- metil- 2- (2- metil- 4-tiazolil) etenil]- 10- aza- 1- oxa- 13- ciciohexadeceno- 2, 6- dicetona; [4S- [4R*, 7S*, 8R*, 9R*, 15R* (E)]]- 4, 8- dihidroxi-5, 5, 7, 9- tetrametil- 16- [1- metil- 2- (2- metil- 4-tiazolil) etenil]- 10- aza- 1- oxa- 13- ciciohexadeceno- 2, 6- dicetona; [ÍS- [IR*, 3R* (E), 7R*, IOS*, 11R*, 12R*, 16S*]]- 7, 11-dihidroxi- 8, 8, 10, 12, 16- pentametil- 3- [1- metil- 2- (2-metil- 4- tiazolil) etenil]- 14- aza- 4, 17- dioxabiciclo [14.1.0] heptadecano- 5, 9- dicetona; [ÍS- [IR*, 3R* (E), 7R*, IOS*, 11R*, 12R*, 16S*]]- 7, 11-dihidroxi- 8, 8, 10, 12- tetrametil- 3- [1- metil- 2- (2-metil- 4- tiazolil) etenil]- 14- aza- 4, 17- díoxabiciclo [14.1.0] heptadecano- 5, 9- dicetona; [4S- [4R*, 7S*, SR*, 9R*, 15R* (E)]]- 4, 8- dihidroxi- 5, 5, 7, 9, 13- pentametil- 16- [1- metil- 2- (2- metil- 4-tiazolil) etenil]- 11- aza- 1- oxa- 13- ciciohexadeceno- 2, 6- dicetona; [4S- [4R*, 7S*. 8R*, 9R*, 15R* (E)]]- 4, 8- dihidroxi-5, 5, 7, 9- tetrametíl- 16- [1- metil- 2- (2- metil- 4-tiazolii) etenil]- 11- aza- 1- oxa- 13- ciciohexadeceno- 2, 6- dicetona; [ÍS- [IR*, 3R*, 7R*, IOS*, 11R*, 12R*, 16S*]]- N- fenil-7, 11- dihidroxi- 8, 8, 10, 12, 16- pentametil- 5, 9- dioxo-4,17- dioxabiciclo [14.1.0] heptadecano- 3- carboxamida; [ÍS- [IR*, 3R*, 7R*-, IOS*, 11R*, 12R*, 16S*]]- N- fenil-7, 11- dihidroxi- 8, 8, 10, 12- tetrametil- 5, 9- dioxo-4,17- dioxabiciclo [14.1.0] heptadecano- 3- carboxamida; [4S- [4R*, 7S*, 8R*, 9R* , 15R*]]- N- fenil- 4, 8-dihidroxi- 5, 5, 7, 9, 13- pentametil- 2, 6- dioxo- 1- oxa-13- ciciohexadeceno- 16- carboxamida; [4S- [4R*, 7S*, 8R*, 9R*, 15R*]]- N- fenil- 4, dihidroxi- 5, 5, 7, 9- tetrametil- 2, 6- dioxo- 1- oxa- 13-ciclohexadeceno- 16- carboxamida; [IS- [IR*, 3RA, (E), 7R*, IOS*, HR?, I2R?, 16S*]]- 7, 11-dihidroxi- 8, 8, 10, 12, 16- pentametil- 3- [1- metill- 2- (2- metil- 4- tiazolil) cciclopropil]- 4, 17- dioxabiciclo [14.1.0] heptadecano- 5, 9- dicetona; [ÍS- [IR*, 3R*, (E), 7R*, IOS*, 11R*, 12R* , 16S*]]- 7, 11-dihidroxi- 8, 8, 10, 12- tetrametil- 3- [1- metill- 2- (2-metil- 4- tiazolil) cciclopropil]- 4, 17- dioxabiciclo [14.1.0] heptadecano- 5, 9- dicetona; [4S- [4R*, 7S*, 8R*, 9R*, 15R* (E)]]- 4, 8- dihidroxi-5, 5, 7, 9, 13- pentametil- 16- [1- metil- 2- (2-hidroximetil- 4- tiazolil) etenil]- 1- aza- 13 (Z)-ciclohexadeceno- 2, 6- dicetona; y las sales farmacéuticamente aceptable, solvatos e hidratos de éstas.
4. Un método para tratar el cáncer en un pacienteque está caracterizado porque comprende proporcionar una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 a dicho paciente.
5. Un método para tratar enfermedades celulares hiperproliferativas en un paciente que está caracterizado porque comprende proporcionar una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 a dicho paciente.
6. Un método de proporcionar un efecto antiangiogénico en un paciente enla necesidad de dicho tratamiento que está caracterizado porque comprende proporcionar una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 a dicho paciente. RüSÜMEN O¡ LA IINVÜNCION -LIO. rßsßr. e ?nve??C-1-?n copcicint a. coiriyüca US U.C (I), Q, es seleccionada del grupo que consiste de (II), G es seleccionada dei grupo que consiste de alquilo, alquilo substituido, arilo substituido ó no substituido, heterociclo, ( J. ; , vv t;& s_j ? s xi, xi , i «o &c;j.tíuu±?iiaua U.CL grupo que consiste de 0; H, ORIÓ," OR17; NüRis; HNOR19; H R2 R21; ó H, H; ó CHR22; OR17OR17 puede ser un cetal cíclico; Zi y Z2 son seleccionados del grupo que consiste de CH2, 0, NR;3, S ó S ¿ , que eSLdii caractepzaaos porque SOJ.O uno ae ?i y Z¿ son heteroátomos; Bi y B2 son seleccionados del grupo que consiste de OR24, ó 0C0R2S, ó 2C R26R2//' en donde Bi es H e Y es GH, H pueden tener la forma de un anillo cetal ó acetal de seis elementos: D es seleccionada del grupo que consiste de NR2s 29, NR3oR3? ó heterociclos saturados Ri, R2, R3, R4, R5, Re, R7, R?3, R14, Ríe, R19, R2o. R2?. R22. 26 y 27 son seleccionados del grrupo H, alquilo, alquilo substituido, ó ariio y cuando Ri y R2 son alquilo pueden ser juntados para formar un cicioalquilo; R3 y R4 son alquilo pueden ser juntados para formar un cicloalquilo; R9, Rio, Ri6, R17, R24, R2s y R31 son seleccionados del grupo H, alquilo, ó alquilo substituido; R4, R11, R12, R2_. R3o, R32. R33 y R3o son seleccionadas del grupo que consiste de H, alquilo, alquilo substituido, arilo, arilo substituido, cicioalquilo, ó hetrociclo; R15, R23 y R29 son seleccionados del grupo que consiste de H, alquilo, alquilo substituido, arilo, arilo substituido, cicloalquilo, heterociclo, R3;;C=0, R33SO1, hidroxi, O- alquilo ó alquilo 0-susbtituído, las sales farmacéuticamente aceptables de éstos y cualquier hidrato, solvato ó estereoisómeros ópticos ó geométricos de éstos, con la condición de que los compuestos estén caracterizados porque: W y X sean ambos 0; y R:, R_, R-son H; y R3, R4, R6, son metilo; y Rs es H ó metilo; y Z: y Z_- , son CH-; y G es 1- metilo- 2- (4- tiazolil substituido) etenil; y Q es como se definió anteriormente, se excluye.
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