DE69933287T2

DE69933287T2 - 12,13-modifizierte epothilon-derivate

Info

Publication number: DE69933287T2
Application number: DE69933287T
Authority: DE
Inventors: D. Gregory Titusville VITE; Kim Soong-Hoon Lawrenceville KIM; Gerhard Hofle
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1998-04-21
Filing date: 1999-04-05
Publication date: 2007-05-03
Anticipated expiration: 2019-04-06
Also published as: CA2329181C; JP4476483B2; CN1298398A; PT1073648E; BR9909795A; ES2400049T3; PT1589017E; PE20000460A1; AU3471699A; ES2327803T3; AR015007A1; US6380395B1; DK1589017T3; US6399638B1; EP1589017B1; DE69941083D1; ATE340177T1; ATE435861T1; AU757733B2; AR015774A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel
wobei Q
ist;
G ausgewählt ist aus Alkyl, substituiertem Alkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Heterocyclo,
W für O oder NR₁₆ steht;
X für O, S, CHR₁₇ oder H, R₁₈ steht;
Y ausgewählt ist aus O; H, H; H, OR₂₂; OR₂₃, OR₂₃; NOR₂₄; H, NOR₂₅; H, NR₂₆R₂₇; NHNR₂₈R₂₉; H, NHNR₃₀R₃₁; oder CHR₃₂; wobei OR₂₃, OR₂₃ ein cyclisches Ketal sein kann;
B₁ und B₂ ausgewählt sind aus H, OR₃₃, OCOR₃₄, OCONR₃₅R₃₆, NR₃₇R₃₈ und NR₃₉CONR₄₀R₄₁;
D ausgewählt ist aus NR₄₂R₄₃ und Heterocyclo;
M ausgewählt ist aus S, C=O, S=O, SO₂ und NR₄₄;
R₁, R₂, R₃ und R₄ ausgewählt sind aus H und Niederalkyl;
R₅, R₈, R₉, R₁₀ und R₁₁ ausgewählt sind aus H, Alkyl, substituiertem Alkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Cycloalkyl, Heterocyclo und substituiertem Heterocyclo;
R₁₇, R₁₈, R₂₂ und R₂₃ ausgewählt sind aus H, Alkyl und substituiertem Alkyl;
R₂₄, R₂₅, R₂₆, R₂₈, R₃₀, R₃₂, R₃₃, R₃₄, R₃₅, R₃₆, R₃₇, R₃₉, R₄₀, R₄₁, R₄₂, R₅₁, R₅₂ und R₅₃ ausgewählt sind aus H, Alkyl, substituiertem Alkyl, Aryl und substituiertem Aryl;
R₁₂, R₁₆, R₂₇, R₂₉, R₃₁, R₃₈, R₄₃ and R₄₄ ausgewählt sind aus H, Alkyl, substituiertem Alkyl, substituiertem Aryl, Cycloalkyl, Heterocyclo, R₅₁C=O, R₅₂OC=O, R₅₃SO₂, Hydroxy, O-Alkyl und O-substituiertem Alkyl; wenn X O ist, R₁₆ nicht R₅₁C=O, R₅₂OC=O und R₅₃SO₂ ist;
und jegliche Salze, Solvate oder Hydrate davon.
Diese Verbindungen können in Arzneimitteln, insbesondere jenen zur Behandlung von Krebs, verwendet werden.
Epothilone sind Makrolidverbindungen, die auf dem pharmazeutischen Gebiet nützlich sind. Beispielsweise wurde festgestellt, dass die Epothilone A und B mit den Strukturen:
mikrotubulistabilisierende Wirkungen ähnlich wie TAXOL und deshalb zytotoxische Wirkung gegen sich schnell vermehrende Zellen, wie Tumorzellen, oder eine andere hyperproliferative Zellerkrankung ausüben, siehe Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1996, 35, Nr. 13/14.
Nachstehend aufgeführt sind Definitionen von verschiedenen Begriffen, die zum Beschreiben dieser Erfindung verwendet werden. Diese Definitionen beziehen sich auf die Begriffe, wie sie in dieser gesamten Beschreibung verwendet werden, wenn nicht anders in speziellen Beispielen begrenzt, entweder einzeln oder als Teil eines größeren Restes.
Der Begriff „Alkyl" betrifft geradkettige oder verzweigte unsubstituierte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 1 bis 7 Kohlenstoffatomen. Der Ausdruck „Niederalkyl" betrifft unsubstituierte Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Der Begriff „substituiertes Alkyl" betrifft einen Alkylrest, substituiert mit z. B. 1 bis 4 Substituenten, wie Halogen, Phenyl, substituiertem Phenyl, Heterocyclo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxy, Alkoxy, Cycloalkoxy, Heterocyclooxy, Oxo, Alkanoyl, Aryloxy, Alkanoyloxy, Amino, Alkylamino, Arylamino, Aralkylamino, Cycloalkylamino, Heterocycloamino, disubstituierten Aminen, in welchen die 2 Aminosubstituenten ausgewählt sind aus Alkyl, Aryl oder Aralkyl, Alkanoylamino, Aroylamino, Aralkanoylamino, substituiertem Alkanoylamino, substituiertem Arylamino, substituiertem Aralkanoylamino, Thiol, Alkylthio, Arylthio, Aralkylthio, Cycloalkylthio, Heterocyclothio, Alkylthiono, Arylthiono, Aralkylthiono, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Aralkylsulfonyl, Sulfonamido (z. B. SO₂NH₂), substituiertem Sulfonamido, Nitro, Cyano, Carboxy, Carbamyl (z. B. CONH₂), substituiertem Carbamyl (z. B. CONH-Alkyl, CONH-Aryl, CONH-Aralkyl oder Fälle, wo es zwei Substituenten am Stickstoff gibt, ausgewählt aus Alkyl, Aryl oder Aralkyl), Alkoxycarbonyl, Aryl, substituiertem Aryl, Guanidino und Heterocyclen, wie Indolyl, Imidazolyl, Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Pyrrolidyl, Pyridyl, Pyrimidyl und dergleichen. Wenn vorstehend angegeben ist, dass der Substituent weiter substituiert ist, ist er dies mit Halogen, Alkyl, Alkoxy, Aryl oder Aralkyl.
Der Begriff „Halogen" bezieht sich auf Fluor, Chlor, Brom und Iod.
Der Begriff „Aryl" betrifft monocyclische oder bicyclische aromatische Kohlenwasserstoffreste mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen im Ringteil, wie Phenyl-, Naphthyl-, Biphenyl- und Diphenylreste, wobei alle substituiert sein können.
Der Begriff „Aralkyl" betrifft einen Arylrest, welcher direkt durch einen Alkylrest gebunden ist, wie Benzyl.
Der Begriff „substituiertes Aryl" betrifft einen Arylrest, substituiert mit z. B. 1 bis 4 Substituenten, wie Alkyl, substituiertem Alkyl, Halogen, Trifluormethoxy, Trifluormethyl, Hydroxy, Alkoxy, Cycloalkyloxy, Heterocyclooxy, Alkanoyl, Alkanoyloxy, Amino, Alkylamino, Aralkylamino, Cycloalkylamino, Heterocycloamino, Dialkylamino, Alkanoylamino, Thiol, Alkylthio, Cycloalkylthio, Heterocyclothio, Ureido, Nitro, Cyano, Carboxy, Carboxyalkyl, Carbamyl, Alkoxycarbonyl, Alkylthiono, Arylthiono, Alkylsulfonyl, Sulfonamido, Aryloxy und dergleichen. Der Substituent kann mit Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Aryl, substituiertem Aryl, substituiertem Alkyl oder Aralkyl weiter substituiert sein.
Der Begriff „Cycloalkyl" betrifft gegebenenfalls substituierte, gesättigte cyclische Kohlenwasserstoffringsysteme, welche bevorzugt 1 bis 3 Ringe und 3 bis 7 Kohlenstoffatome pro Ring enthalten, wobei die Ringe mit einem ungesättigten carbocyclischen C₃-C₇-Ring weiter kondensiert sein können. Exemplarische Reste schließen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclodecyl, Cyclododecyl und Adamantyl ein. Beispielhafte Substituenten schließen einen oder mehrere Alkylreste wie vorstehend beschrieben oder einen oder mehrere vorstehend als Alkylsubstituenten beschriebene Reste ein.
Die Begriffe „Heterocyclus", „heterocyclisch" und „Heterocyclo" betreffen einen gegebenenfalls substituierten, vollständig gesättigten oder ungesättigten, aromatischen oder nichtaromatischen cyclischen Rest, welcher z. B. ein 4- bis 7-gliedriges monocyclisches, 7- bis 11-gliedriges bicyclisches oder ein 10- bis 15-gliedriges tricyclisches Ringsystem ist, das mindestens ein Heteroatom in mindestens einem Kohlenstoffatome enthaltenden Ring aufweist. Jeder Ring des heterocyclischen Restes, der ein Heteroatom enthält, kann 1, 2 oder 3 Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoffatomen, Sauerstoffatomen und Schwefelatomen, besitzen, wobei die Stickstoff- und Schwefelheteroatome gegebenenfalls auch oxidiert sein können und die Stickstoffheteroatome gegebenenfalls auch quarternisiert sein können. Der heterocyclische Rest kann an jedem Heteroatom oder Kohlenstoffatom gebunden sein.
Exemplarische monocyclische heterocyclische Reste schließen Pyrrolidinyl, Pyrrolyl, Indolyl, Pyrazolyl, Oxetanyl, Pyrazolinyl, Imidazolyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Oxazolyl, Oxazolidinyl, Isoxazolinyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Thiazolidinyl, Isothiazolyl, Isothiazolidinyl, Furyl, Tetrahydrofuryl, Thienyl, Oxadiazolyl, Piperidinyl, Piperazinyl, 2-Oxopiperazinyl, 2-Oxopiperidinyl, 2-Oxopyrrolidinyl, 2-Oxazepinyl, Azepinyl, 4-Piperidonyl, Pyridyl, N-Oxopyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Tetrahydrothiopyranylsulfon, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Thiomorpholinylsulfoxid, Thiomorpholinylsulfon, 1,3-Dioxolan und Tetrahydro-1,1-dioxothienyl, Dioxanyl, Isothiazolidinyl, Thietanyl, Thiiranyl, Triazinyl und Triazolyl und dergleichen ein.
Exemplarische bicyclische heterocyclische Reste schließen Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Benzothienyl, Chinuclidinyl, Chinolinyl, Chinolinyl-N-oxid, Tetrahydroisochinolinyl, Isochinolinyl, Benzimidazolyl, Benzopyranyl, Indolizinyl, Benzofuryl, Chromonyl, Cumarinyl, Cinnolinyl, Chinoxalinyl, Indazolyl, Pyrrolopyridyl, Furopyridinyl (wie Furo[2,3-c]pyridinyl, Furo[3,1-b]pyridinyl oder Furo[2,3-b]pyridinyl), Dihydroisoindolyl, Dihydrochinazolinyl (wie 3,4-Dihydro-4-oxo-chinazolinyl), Benzisothiazolyl, Benzisoxazolyl, Benzodiazinyl, Benzofurazanyl, Benzothiopyranyl, Benzotriazolyl, Benzpyrazolyl, Dihydrobenzofuryl, Dihydrobenzothienyl, Dihydrobenzothiopyranyl, Dihydrobenzothiopyranylsulfon, Dihydrobenzopyranyl, Indolinyl, Isochromanyl, Isoindolinyl, Naphthyridinyl, Phthalazinyl, Piperonyl, Purinyl, Pyridopyridyl, Chinazolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Thienofuryl, Thienopyridyl, Thienothienyl und dergleichen ein.
Exemplarische Substituenten schließen einen oder mehrere Alkylreste, wie vorstehend beschrieben, oder einen oder mehrere Reste, vorstehend als Alkylsubstituenten beschrieben, ein. Ebenfalls eingeschlossen sind kleinere Heterocyclen, wie Epoxide und Aziridine.
Der Begriff „Heteroatome" soll Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff einschließen.
Die Verbindungen der Formeln I und II können mit Alkalimetallen, wie Natrium, Kalium und Lithium, mit Erdalkalimetallen, wie Calcium und Magnesium, mit organischen Basen, wie Dicyclohexylamin, Tributylamin, Pyridin, und Aminosäuren, wie Arginin, Lysin, und dergleichen Salze bilden. Derartige Salze können z. B. durch Austauschen der Carbonsäureprotonen, wenn sie eine Carbonsäure enthalten, in Verbindungen der Formeln I und II gegen das gewünschte Ion in einem Medium, in welchem das Salz ausfällt, oder in einem wässrigen Medium, gefolgt von Verdampfen, erhalten werden. Andere Salze können dargestellt werden, wie den Fachleuten bekannt.
Die Verbindungen der Formeln I und II bilden mit einer Vielzahl von organischen und anorganischen Säuren Salze. Derartige Salze schließen jene mit Hydrogenchlorid, Hydrogenbromid, Methansulfonsäure, Hydroxyethansulfonsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Maleinsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure und viele andere (z. B. Nitrate, Phosphate, Borate, Tartrate, Citrate, Succinate, Benzoate, Ascorbate, Salicylate und dergleichen) ein. Derartige Salze werden durch Umsetzen einer Verbindung der Formeln I und II in einer äquivalenten Menge der Säure in einem Medium, in welchem das Salz ausfällt, oder in einem wässrigen Medium, gefolgt von Verdampfen, gebildet.
Außerdem werden Zwitterionen („innere Salze") gebildet.
Verbindungen der Formeln I und II können auch Prodrugformen aufweisen.
Jede Verbindung, die in vivo umgewandelt werden wird, um den Biowirkstoff (d. h. die Verbindung der Formeln I und II) zu liefern, ist ein Prodrug im Umfang und Wesen der Erfindung.
Beispielsweise können Verbindungen der Formeln I und II eine Carboxylatestereinheit bilden. Die Carboxylatester werden durch Verestern beliebiger an der/den offenbarten Ringstruktur(en) vorkommenden Carbonsäurefunktionalitäten einfach dargestellt.
Unterschiedliche Formen von Prodrugs sind auf dem Fachgebiet gut bekannt. Zu Beispielen derartiger Prodrug-Derivate, siehe:

a) Design of Prodrugs, herausgegeben von H. Bundgaard (Elsevier, 1985) und Methods in Enzymology, Bd. 42, S. 309-396, herausgegeben von K. Widder et al. (Academic Press, 1985);
b) A Textbook of Drug Design and Development, herausgegeben von Krosgaard-Larsen und H. Bundgaard, Kapitel 5, „Design and Application of Prodrugs" von H. Bundgaard, S. 113-191 (1991);
c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews 1992, 8, 1-38;
d) H. Bundgaard et al., Journal of Pharmaceutical Sciences 1988, 77, 285 und
e) N. Kakeya et al., Chem. Pharm. Bull. 1984, 32, 692.

Es sollte weiter selbstverständlich sein, dass Solvate (z. B. Hydrate) der Verbindungen der Formeln I und II ebenfalls im Umfang der vorliegenden Erfindung liegen. Verfahren zur Solvatisierung sind auf dem Fachgebiet allgemein bekannt.
Die Verbindungen der Formeln I und II sind mikrotubulistabilisierende Mittel. Sie sind daher bei der Behandlung vieler Krebsarten verwendbar, einschließend (aber nicht beschränkt auf) die folgenden:

– Karzinom, einschließlich des von Blase, Brust, Kolon, Niere, Leber, Lunge, Eierstock, Bauchspeicheldrüse, Magen, Gebärmutterhals, Schilddrüse und Haut; einschließlich Plattenepithelkarzinom;
– hämatopoietische Tumore lymphatischer Abstammung, einschließlich Leukämie, akuter lymphatischer Leukämie, akuter lymphoblastischer Leukämie, B-Zellen-Lymphom, T-Zellen-Lymphom, Hodgkin-Lymphom, Non-Hodgkin-Lymphom, Haarzell-Lymphom und Burkitt-Lymphom;
– hämatopoietische Tumore myeloider Abstammung, einschließlich akuter und chronischer myelogener Leukämien und promyelozytärer Leukämie;
– Tumore mesenchymalen Ursprungs, einschließlich Fibrosarkom und Rhabdomyosarkom;
– andere Tumore, einschließlich Melanom, Seminom, Teratokarzinom, Neuroblastom und Gliom;
– Tumore des zentralen und peripheren Nervensystems, einschließlich Astrozytom, Neuroblastom, Gliom und Schwannomen;
– Tumore mesenchymalen Ursprungs, einschließlich Fibrosarkom, Rhabdomyosarkom und Osteosarkom; und
– andere Tumore, einschließlich Melanom, Xeroderma pigmentosum, Keratoakanthom, Seminom, follikulären Schilddrüsenkrebses und Teratokarzinom.

Verbindungen der Formeln I und II können auch die Tumorangiogenese hemmen, wodurch das Wachstum von Tumoren beeinflusst wird. Derartige Antiangiogeneseeigenschaften der Verbindungen der Formeln I und II können außerdem bei der Behandlung von bestimmten Formen von Erblindung, die mit retinaler Gefäßneubildung in Zusammenhang stehen, Arthritis, insbesondere entzündlicher Arthritis, multipler Sklerose, Restenose und Schuppenflechte, nützlich sein.
Verbindungen der Formeln I und II können Apoptose, einen physiologischen Zelltodvorgang, der für normale Entwicklung und Homöostase kritisch ist, induzieren oder hemmen. Veränderungen der apoptotischen Wege tragen zur Pathogenese einer Vielzahl von Erkrankungen des Menschen bei. Verbindungen der Formeln I und II, als Modulatoren von Apoptose, werden bei der Behandlung einer Vielzahl von Erkrankungen des Menschen mit Abweichungen bei der Apoptose nützlich sein, einschließlich Krebs (insbesondere, aber nicht beschränkt auf follikuläre Lymphome, Karzinome mit p53-Mutationen, hormonabhängige Tumore der Brust, Prostata und des Eierstocks und Krebsvorstufen, wie familiäre adenomatöse Polyposis), Virusinfektionen (einschließend, aber nicht beschränkt auf Herpesvirus, Pockenvirus, Epstein-Barr-Virus, Sindbis-Virus und Adenovirus), Autoimmunerkrankungen (einschließend, aber nicht beschränkt auf systemischen Lupus erythematosus, immunvermittelte Glomerulonephritis, rheumatoide Arthritis, Schuppenflechte, entzündliche Darmerkrankungen und autoimmunen Diabetes mellitus), neurodegenerativen Erkrankungen (einschließend, aber nicht beschränkt auf Alzheimer-Krankheit, durch AIDS bedingte Demenz, Parkinson-Krankheit, amyotrophe Lateralsklerose, Retinitis pigmentosa, spinale muskuläre Atrophy und zerebelläre Degeneration), AIDS, myeloplastischen Syndromen, aplastischer Anämie, mit Herzinfarkten in Zusammenhang stehender ischämischer Schädigung, Schlaganfall und Reperfusionsschädigung, Herzrhythmusstörungen, Atherosklerose, toxininduzierten oder alkoholinduzierten Lebererkrankungen, hämatologischen Erkrankungen (einschließend, aber nicht beschränkt auf chronische Anämie und aplastische Anämie), degenerativen Erkrankungen des Bewegungsapparates (einschließend, aber nicht beschränkt auf Osteoporose und Arthritis), aspirinsensitiver Rhinosinusitis, zystischer Fibrose, multipler Sklerose, Nierenerkrankungen und Krebsschmerzen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind außerdem in Kombination mit bekannten Mitteln gegen Krebs und zytotoxischen Mitteln und Behandlungen, einschließlich Bestrahlung, verwendbar. Wenn als feststehende Dosis formuliert, verwenden derartige Kombinationsprodukte die erfindungsgemäßen Verbindungen innerhalb des nachstehend beschriebenen Dosierungsbereichs und den anderen pharmazeutischen Wirkstoff innerhalb seines zugelassenen Dosierungsbereichs. Verbindungen der Formeln I und II können sequenziell mit bekannten Mitteln gegen Krebs oder zytotoxischen Mitteln und Behandlung, einschließlich Bestrahlung, verwendet werden, wenn eine Kombinationsformulierung ungeeignet ist. Insbesondere verwendbar sind zytotoxische Arzneistoffkombinationen, wobei der ausgewählte zweite Arzneistoff in einer anderen Phase des Zellzyklus, z. B. S-Phase, wirkt als die vorliegenden Verbindungen der Formeln I und II, welche ihre Wirkungen in der G₂/M-Phase ausüben.
Die vorliegenden Verbindungen können als mehrere optische, geometrische Isomere und Stereoisomere vorliegen. In der vorliegenden Verbindung eingeschlossen sind alle derartigen Isomere und Gemische davon in der racemischen Form.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können mit einem pharmazeutischen Vehikel oder Verdünnungsmittel zur oralen, intravenösen oder subkutanen Verabreichung formuliert werden. Das Arzneimittel kann auf klassische Weise unter Verwendung fester oder flüssiger Vehikel, Verdünnungsmittel und Zusatzstoffe entsprechend der gewünschten Verabreichungsart formuliert werden. Oral können die Verbindungen in Form von Tabletten, Kapseln, Granulatkörnern, Pulvern und dergleichen verabreicht werden. Die Verbindungen werden in einem Dosierungsbereich von etwa 0,05 bis 200 mg/kg/Tag, bevorzugt weniger als 100 mg/kg/Tag, in einer einzigen Dosis oder in 2 bis 4 geteilten Dosen verabreicht.
Verfahren zur Herstellung
Verbindungen der Formeln I und II können nach den folgenden Schemen hergestellt werden.
Schema 1
Verbindungen der Formel I, wobei X O ist, W O ist und Q ein Aziridinrest ist (d. h. M ist NR₄₄), können hergestellt werden, wie in Schema 1 dargestellt. Verbindungen der Formel 1A können durch ein Fermentationsverfahren erhalten werden (siehe Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1996, 35, Nr. 13/14). Eine Verbindung der Formel 1B, wobei P₁ eine Sauerstoffschutzgruppe wie Triethylsilyl ist, kann aus einer Verbindung der Formel 1A mit bekannten Verfahren hergestellt werden (siehe z. B.: E. J. Corey, A. Venkateswarlu, J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 6190). Verbindungen der Formel 1C und 1D werden durch Behandlung mit einem Azid, wie Natriumazid, in polaren Lösungsmitteln, wie DMF, hergestellt. Eine Verbindung der Formel 1E kann aus Verbindungen der Formeln 1C und 1D durch die Staudinger-Reaktion hergestellt werden (siehe z. B.: Y. Ittah et al., J. Org. Chem. 1978, 43, 4271). Eine Verbindung der Formel 1F, wobei R₄₄ nicht H ist, kann aus einer Verbindung der Formel 1E unter Verwendung von auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren hergestellt werden. Entfernen der Schutzgruppen von einer Verbindung der Formel 1F unter Verwendung, z. B. wenn P₁ eine Triethylsilylgruppe ist, von Fluorwasserstoff in Acetonitril oder Tetra-n-butylammoniumfluorid in THF liefert eine Verbindung der Formel I (1G), wobei X O ist, W O ist, Q ein Aziridinrest ist (M ist NR₄₄) und R₁, R₂, R₃, R₄ und R₅ definiert sind, wie vorstehend beschrieben.
Schema 2
In einer anderen Ausführungsform kann eine Verbindung der Formel 1E hergestellt werden, wie in Schema 2 veranschaulicht. Eine Verbindung der Formel 2A, wobei P₁ eine Sauerstoffschutzgruppe wie Triethylsilyl ist, kann aus einer Verbindung der Formel 1B durch Umsetzung von Wolfram(VI)-chlorid und n-Butyllithium (siehe z. B.: K. B. Sharpless et al., J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 6538) in THF hergestellt werden. Eine Verbindung der Formel 2B kann aus einer Verbindung der Formel 2A durch Addition einer N-Toluolsulfonamidogruppe gemäß dem Verfahren von Evans (d. h. D. A. Evans et al., J. Org. Chem. 1991, 56, 6744) hergestellt werden. Entfernen der Schutzgruppen von einer Verbindung der Formel 2B unter Verwendung von Samariumiodid in THF/1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon liefert eine Verbindung der Formel 1E (siehe z. B.: E. Vedejs et al., J. Org. Chem. 1994, 59, 1602). Außerdem kann eine Verbindung der Formel 1B aus einer Verbindung der Formel 2A durch Oxidation hergestellt werden (s. z. B.: A. Balog et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1996, 35, 2801).
Schema 3
Verbindungen der Formel I, wobei X O ist, W O ist und Q ein Thiiranrest ist (d. h. M ist S), können hergestellt werden, wie in Schema 3 dargestellt. Eine Verbindung der Formel 4A kann aus einer Verbindung der Formel 1B unter Verwendung von Kaliumthiocyanat in alkoholischer Lösung hergestellt werden (siehe z. B.: C. C. J. Culvenor et al., J. Chem. Soc. 1946, 1050). Entfernen der Schutzgruppen von einer Verbindung der Formel 4A unter Verwendung, z. B. wenn P₁ eine Triethylsilylgruppe ist, von Fluorwasserstoff in Acetonitril oder Tetra-n-butylammoniumfluorid in THF liefert eine Verbindung der Formel I (4B), wobei X O ist, W O ist, Q ein Thiiranrest ist (d. h. M ist S) und R₁, R₂, R₃, R₄ und R₅ definiert sind, wie vorstehend beschrieben. Milde Oxidation einer Verbindung der Formel 4A unter Verwendung einer stöchiometrischen oder überschüssigen Menge an 3-Chlorperoxybenzoesäure liefert Verbindungen der Formel I, wobei M jeweils eine Gruppe S=O oder SO₂ ist.
Schema 4
Verbindungen der Formel I, wobei X O ist, W O ist und Q ein Oxetanrest ist, können hergestellt werden, wie in Schema 4 dargestellt. Eine Verbindung der Formel 5A kann aus einer Verbindung der Formel 1B, wobei R₅ eine Methylgruppe ist, durch Verwendung von Lithium-2,2,6,6-tetramethylpiperidid und Diethylaluminiumchlorid in Benzol hergestellt werden (siehe z. B.: L. A. Paquette et al., J. Org. Chem. 1990, 55, 1589). Eine Verbindung der Formel 5B kann aus einer Verbindung der Formel 5A durch Hydroborierung und Oxidation hergestellt werden (siehe z. B.: A. Uzarewicz et al., Rocz. Chem. 1977, 51, 723). Eine Verbindung der Formel 5C kann aus einer Verbindung der Formel 5B durch Behandlung mit p-Toluolsulfonylchlorid (TsCl) in Pyridin hergestellt werden. Eine Verbindung der Formel 5D kann aus einer Verbindung der Formel 5C durch eine intramolekulare Williamson-Reaktion gemäß dem Verfahren von Moulines (d. h. B. J. Moulines, D. Leclercq, P. Picard, Synthesis 1981, 550) hergestellt werden. Entfernen der Schutzgruppen von einer Verbindung der Formel 5D unter Verwendung, z. B. wenn P₁ eine Triethylsilylgruppe ist, von Fluorwasserstoff in Acetonitril oder Tetra-n- butylammoniumfluorid in THF liefert eine Verbindung der Formel I (5E), wobei X O ist, W O ist, Q ein Oxetanrest ist und R₁, R₂, R₃, R₄ und R₅ definiert sind, wie vorstehend beschrieben. Schema 5
In einer anderen Ausführungsform können Verbindungen der Formel I, wobei Q ein Oxetanrest ist, hergestellt werden, wie in Schema 5 dargestellt. Verbindungen der Formel 6B und 6C können aus einer Verbindung der Formel 2A durch Paterno-Büchi-Reaktion einer Carbonylverbindung der Formel 6A hergestellt werden (siehe z. B.: D. R. Arnold et al., Org. Photochem. Synth. 1971, 1, 51). Entfernen der Schutzgruppen von Verbindungen der Formel 6B und 6C unter Verwendung, z. B. wenn P₁ eine Triethylsilylgruppe ist, von Fluorwasserstoff in Acetonitril oder Tetra-n-butylammoniumfluorid in THF liefert eine Verbindung der Formel I (6D und 6E), wobei X O ist, W O ist, Q ein Oxetanrest ist und R₁, R₂, R₃, R₄ und R₅ definiert sind, wie vorstehend beschrieben.
Schema 6
Verbindungen der Formel I, wobei X O ist, W O ist und Q ein Cyclobutanrest ist (d. h. L ist CR₁₄R₁₅), können hergestellt werden, wie in Schema 6 dargestellt. Verbindungen der Formel 7B und 7C können aus einer Verbindung der Formel 2A durch [2+2]-Cycloaddition einer substituierten Ketenverbindung der Formel 7A hergestellt werden (siehe z. B.: A. P. Krapcho, J. Org. Chem. 1966, 31, 2030). Entfernen der Schutzgruppen von Verbindungen der Formel 7B und 7C unter Verwendung, z. B. wenn P₁ eine Triethylsilylgruppe ist, von Fluorwasserstoff in Acetonitril oder Tetra-n-butylammoniumfluorid in THF liefert eine Verbindung der Formel I (7D und 7E), wobei X O ist, W O ist, Q ein Cyclobutanrest ist und R₁, R₂, R₃, R₄ und R₅ definiert sind, wie vorstehend beschrieben.
Schema 7
Verbindungen der Formel I, wobei X O ist, W O ist und Q ein 5-gliedriger Heterocyclus ist, können hergestellt werden, wie in Schema 7, dargestellt. Verbindungen der Formel 8A und 8B können aus einer Verbindung der Formel 1B, wobei R₅ ein Wasserstoffatom ist, durch Umsetzung von Magnesiumbromid-Diethyletherat in Dichlormethan hergestellt werden. Verbindungen der Formel 8C und 8D können aus Verbindungen der Formel 8A und 8B durch Oxidation mit Pyridiniumchlorochromat in Dichlormethan hergestellt werden (siehe z. B.: J. D. White, J. Org. Chem. 1995, 12, 3600). Verbindungen der Formel 8F und 8G können aus Verbindungen der Formel 8C und 8D durch Addition eines substituierten Thioamids der Formel 8E hergestellt werden (siehe z. B.: P. Cauvin, Compt. Rend. 1973, 276C, 1453). Entfernen der Schutzgruppen von Verbindungen der Formel 8F und 8G unter Verwendung, z. B. wenn P₁ eine Triethylsilylgruppe ist, von Fluorwasserstoff in Acetonitril oder Tetra-n-butylammoniumfluorid in THF liefert eine Verbindung der Formel I (8H und 8I), wobei X O ist, W O ist, Q ein 5-gliedriger Heterocyclus ist und R₁, R₂, R₃, R₄ und R₅ definiert sind, wie vorstehend beschrieben.
Schema 8
Verbindungen der Formel I, wobei X O ist, W O ist und Q ein 6-gliedriger Heterocyclus ist, können hergestellt werden, wie in Schema 8 dargestellt. Verbindungen der Formel 9B und 9C können aus Verbindungen der Formel 8C und 8D durch Umsetzung von Diethylzink in THF mit einem Michael-Akzeptor der Formel 9A gemäß dem Verfahren von Hansen (d. h. M. Hansen et al., Organometallics 1987, 6, 2069) hergestellt werden. Verbindungen der Formel 9D und 9E können aus Verbindungen der Formel 9B und 9C durch Addition von Hydroxylamin in Ethanol hergestellt werden (siehe z. B.: Chemistry of Heterocyclic Compounds, Wiley: New York, 1974, Bd. 14, Teile 1-5). Entfernen der Schutzgruppen von Verbindungen der Formel 9D und 9E unter Verwendung, z. B. wenn P₁ eine Triethylsilylgruppe ist, von Fluorwasserstoff in Acetonitril oder Tetra-n-butylammoniumfluorid in THF liefert eine Verbindung der Formel I (9F und 9G), wobei X O ist, W O ist, Q ein 6-gliedriger Heterocyclus ist und R₁, R₂, R₃, R₄ und R₅ definiert sind, wie vorstehend beschrieben.
Schema 9
Eine Verbindung der Formel 10G, die zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, wobei X O ist, W O ist und G wie vorstehend definiert ist, kann hergestellt werden, wie in Schema 9 dargestellt. Entfernen der Schutzgruppen von einer Verbindung der Formel 2A unter Verwendung, z. B. wenn P₁ eine Triethylsilylgruppe ist, von Fluorwasserstoff in Acetonitril oder Tetra-n-butylammoniumfluorid in THF liefert eine Verbindung der Formel 10A. Eine Verbindung der Formel 10B kann aus einer Verbindung der Formel 10A über durch Schweineleberesterase vermittelte Hydrolyse hergestellt werden (siehe z. B.: M. Ohno et al., Tetrahedron 1984, 40, 145). Eine Verbindung der Formel 10C kann aus einer Verbindung der Formel 10B durch Umsetzung von Trimethylsilyldiazomethan in Methanol und Toluol hergestellt werden (siehe z. B.: N. Hashimoto et al., Chem. Pharm. Bull. 1981, 1397). Eine Verbindung der Formel 10D kann aus einer Verbindung der Formel 10C durch Addition von t-Butyldimethylsilyltriflat und 2,6-Lutidin in Dichlormethan hergestellt werden (siehe z. B.: D. Askin et al., J. Ort. Chem. 1987, 52, 622). Eine Verbindung der Formel 10E kann aus einer Verbindung der Formel 10D durch Umsetzung von AD-Mix-α gemäß dem Verfahren von Sharpless (d. h. K. B. Sharpless et al., J. Org. Chem. 1992, 57, 2768) hergestellt werden. Verbindungen der Formel 10F und 10G können aus einer Verbindung der Formel 10E durch oxidative Spaltung unter Verwendung von Bleitetraacetat in Ethylacetat hergestellt werden (siehe z. B.: C. A. Bunton in K. B. Wiberg, Hrsg., Oxidation in Organic Chemistry, Teil A, Academic Press, New York, 1965, S.367). In einer anderen Ausführungsform kann eine Verbindung der Formel 10G aus einer Verbindung der Formel 10D durch Ozonolyse hergestellt werden.
Schema 10
Verbindungen der Formel I, wobei X O ist, W O ist und G ein 1,2-disubstituiertes Olefin ist, können hergestellt werden, wie in Schema 10 dargestellt. Eine Verbindung der Formel 11C kann aus einer Verbindung der Formel 11A und 11B unter Verwendung der auf dem Fachgebiet bekannten standardmäßigen Wittig-Olefinierung hergestellt werden (siehe z. B.: D. Meng et al., 7. Ort. Chem. 1996, 61, 7999). Eine Verbindung der Formel 11D kann aus einer Verbindung der Formel 11C durch Addition eines Allylmetallreagenz, wie Allylmagnesiumbromid, hergestellt werden (R. W. Hoffmann, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1982, 21, 555). Eine Verbindung der Formel 11E, wobei P₂ eine Triethylsilylgruppe ist, kann aus einer Verbindung der Formel 11D durch Umsetzung von Triethylsilylchlorid in DMF gemäß dem Verfahren von Corey hergestellt werden (siehe z. B.: E. J. Corey, A. Venkateswarlu, J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 6190). Eine Verbindung der Formel 11F kann aus einer Verbindung der Formel 11E durch Umsetzung von AD-Mix-α gemäß dem Verfahren von Sharpless (d. h. K. B. Sharpless et al., J. Org. Chem. 1992, 57, 2768) hergestellt werden. Eine Verbindung der Formel 11G kann aus einer Verbindung der Formel 11F durch oxidative Spaltung unter Verwendung von Bleitetraacetat in Ethylacetat hergestellt werden (siehe z. B.: C. A. Bunton in K. B. Wiberg, Hrsg., Oxidation in Organic Chemistry, Teil A, Academic Press, New York, 1965, S. 367). Eine Verbindung der Formel 11H kann aus einer Verbindung der Formel 11I durch Verwendung eines Reduktionsmittels, wie Natriumborhydrid, in Methanol, hergestellt werden. Eine Verbindung der Formel 11I kann aus einer Verbindung der Formel 11H durch Umsetzung von Iod, Imidazol und Triphenylphosphin in Toluol hergestellt werden. Eine Verbindung der Formel 11J kann aus einer Verbindung der Formel 11I durch Umsetzung von Triphenylphosphin in unter Rückfluss stehendem Acetonitril hergestellt werden. Eine Verbindung der Formel 11K kann aus Verbindungen der Formel 11J und 10G unter Verwendung der standardmäßigen Wittig-Olefinierung hergestellt werden (siehe z. B.: K. H. Bestmann et al., Chem. Ber. 1979, 112, 1923). Eine Verbindung der Formel 11L kann aus einer Verbindung der Formel 11K durch selektives Entfernen der Schutzgruppen unter Verwendung von AcOH in THF hergestellt werden. Eine Verbindung der Formel 11M kann aus einer Verbindung der Formel 11L durch Umsetzung von LiOH in t-Butanol und Wasser hergestellt werden. Eine Verbindung der Formel 11P kann aus einer Verbindung der Formel 11M unter Verwendung von typischen Kupplungsmitteln der Makrolactonisierung, wie 2,4,6-Trichlorbenzoylchlorid, Triethylamin und 4-Dimethylaminopyridin, hergestellt werden (siehe z. B.: J. Inanaga et al., Bull. Chem. Soc. 1979, 52, 1989). Eine Verbindung der Formel 11Q kann aus einer Verbindung der Formel 11P durch Umsetzung von 1,1,1-Trifluoraceton gemäß dem Verfahren von Yang (D. Yang et al., J. Org. Chem. 1995, 60, 3887) hergestellt werden. Eine Verbindung der Formel I (11R), wobei X O ist, W O ist und G ein 1,2-disubstituiertes Olefin ist und R₁, R₂, R₃, R₄ und R₅ definiert sind, wie vorstehend beschrieben, kann aus Verbindungen der Formel 11P und 11Q hergestellt werden, wie in den Schemen 1-9 dargestellt.
Schema 11
Verbindungen der Formel I, wobei X O ist, W O ist und G ein N,N-substituiertes Amin wie vorstehend definiert ist, können hergestellt werden, wie in Schema 11 dargestellt. Eine Verbindung der Formel 12A kann aus einer Verbindung der Formel 11R durch Addition von Sauerstoffschutzgruppen (P₁), wie t-Butyldimethylsilyl, mit auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren, gefolgt von Ozonolyse in Dichlormethan, hergestellt werden. Reduktive Aminierung einer Verbindung der Formel 12A mit einer Verbindung der Formel 12B unter Verwendung von Standardreagenzien, wie Natriumtriacetoxyborhydrid, in Essigsäure/Dichlormethan liefert eine Verbindung der Formel 12C. Entfernen der Schutzgruppen von einer Verbindung der Formel 12C unter Verwendung, z. B. wenn P₁ eine t-Butyldimethylsilylgruppe ist, von Fluorwasserstoff in Acetonitril oder Tetra-n-butylammoniumfluorid in THF liefert eine Verbindung der Formel I (12D), wobei X O ist, W O ist, G ein N,N-disubstituiertes Amin ist (d. h. D ist NR₄₂R₄₃) und R₁, R₂, R₃, R₄ und R₅ definiert sind, wie vorstehend beschrieben.
Schema 12
Verbindungen der Formel I, wobei X O ist, W O ist und G ein N,N-substituiertes Amid wie vorstehend definiert ist, können hergestellt werden, wie in Schema 12 dargestellt. Eine Verbindung der Formel 13A kann aus einer Verbindung der Formel I, wobei G 1-Methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl ist, durch Schutz mit Triethylsilylchlorid (P₁ ist Triethylsilyl) in DMF unter Verwendung von auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren, gefolgt von Ozonolyse in Dichlormethan, hergestellt werden. Eine Verbindung der Formel 13B kann aus einer Verbindung der Formel 13C durch Umsetzung von Natriumbis(trimethylsilyl)amid in THF, gefolgt von Zusatz von Chlortrimethylsilan zum Quenchen des intermediären Lithiumenolats, hergestellt werden (siehe z. B.: H. O. House et al., J. Org. Chem. 1971, 36, 2361). Eine Verbindung der Formel 13C kann aus einer Verbindung der Formel 13B durch Ozonolyse hergestellt werden. Eine Verbindung der Formel 13E kann aus Verbindungen der Formel 13C und 13D mit standardmäßigen Amidbindungskupplungsmitteln (d. h. DCC, BOP, EDC/HOBT, PyBrOP) hergestellt werden. Entfernen der Schutzgruppen von einer Verbindung der Formel 13E unter Verwendung, z. B. wenn P₁ eine Trietylsilylgruppe ist, von Fluorwasserstoff in Acetonitril oder Tetra-n-butylammoniumfluorid in THF liefert eine Verbindung der Formel I (13F), wobei X O ist, W O ist, G ein N,N-disubstituiertes Amid ist und R₁, R₂, R₃, R₄ und R₅ definiert sind, wie vorstehend beschrieben.
Schema 13
Wie in Schema 13 dargestellt, können Verbindungen der Formel I, wobei W NR₁₆ ist, aus Verbindungen der Formel I, wobei W O ist, hergestellt werden. Eine Verbindung der Formel 14A kann aus einer Verbindung der Formel 11R durch Umsetzung von Natriumazid und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium in THF/Wasser hergestellt werden. Reduktion einer Verbindung der Formel 14A unter Verwendung eines Adams-Katalysators (PtO₂) oder eines Trialkylphosphins in Ethanol liefert eine Verbindung der Formel 14B. Intramolekulare Cyclisierung einer Verbindung der Formel 14B unter Verwendung von Diphenylphosphorylazid und Natriumhydrogencarbonat oder 1-Hydroxybenzotriazol und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid in DMF liefert eine Verbindung der Formel I (14C), wobei W NR₁₆ ist (R₁₆ ist H).
Schema 14
Verbindungen der Formel II können aus einer Verbindung der Formel I, wobei B₁ und B₂ Hydroxylgruppen sind, hergestellt werden, wie in Schema 14 dargestellt. Eine Verbindung der Formel 15A kann aus Verbindungen der Formel I durch Addition von Formylgruppen unter Verwendung von Standardbedingungen, wie Ameisensäure, Triethylamin, Essigsäureanhydrid in Dichlormethan, hergestellt werden. Eliminierung einer Verbindung der Formel 15A unter Verwendung von 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en in Dichlormethan liefert eine Verbindung der Formel 15B. Entfernen der Schutzgruppen von einer Verbindung der Formel 15B unter Verwendung von Ammoniak in Methanol liefert eine Verbindung der Formel II (15C).
Schema 15
Wie in Schema 15 dargestellt, können Verbindungen der Formel I, wobei X S oder Dihydrogen ist, aus Verbindungen der Formel I, wobei X O ist, hergestellt werden. Eine Verbindung der Formel 16A, wobei X S ist, kann aus einer Verbindung der Formel I, wobei X O ist, durch Umsetzung von Triethylsilylchlorid (P₁) mit auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren, gefolgt von der Umsetzung von Lawesson-Reagenz in Toluol, hergestellt werden (siehe z. B.: K. C. Nicolaou et al., J. Amer. Chem. Soc. 1990, 112, 6263. Reduktion einer Verbindung der Formel I (16A) unter Verwendung von Triphenylzinnhydrid und 2,2'-Azobisisobutyronitril in Benzol, gefolgt von Entfernen der Schutzgruppen unter Verwendung von Standardverfahren, wie Essigsäure in THF, (siehe z. B.: K. C. Nicolaou et al., Chem. Comm. 1995, 1583) liefert eine Verbindung der Formel I (16B), wobei X Dihydrogen ist.
Schema 16
In einer anderen Ausführungsform, wie in Schema 16 dargestellt, können Verbindungen der Formel I, wobei X H, R₁₈ ist, aus Verbindungen der Formel I, wobei X O ist, hergestellt werden. Eine Verbindung der Formel 17A kann aus einer Verbindung der Formel I durch Umsetzung von Triethylsilylchlorid in DMF unter Verwendung von auf dem Fachgebiet bekannten Standardverfahren hergestellt werden. Eine Verbindung der Formel 17B kann aus einer Verbindung der Formel 17A durch Umsetzung von Diisobutylaluminiumhydrid, gefolgt von Essigsäureanhydrid, gemäß dem Verfahren von Dahanukar (d. h.: V. H. Dahanukar et al., J. Org. Chem. 1996, 61, 8317) hergestellt werden. Umsetzung einer Verbindung der Formel 17B mit Dialkylzink, (R₁₈)₂Zn, in Dichlormethan gemäß dem Verfahren von Rychnovsky (S. D. Rychnovsky et al., J. Org. Chem. 1997, 62, 6460) liefert eine Verbindung der Formel 17C. Entfernen der Schutzgruppen von einer Verbindung der Formel 17C unter Verwendung, z. B. wenn P₁ eine Triethylsilylgruppe ist, von Fluorwasserstoff in Acetonitril oder Tetra-n-butylammoniumfluorid in THF liefert eine Verbindung der Formel I (17D), wobei X H, R₁₈ ist und R₁, R₂, R₃, R₄ und R₅ definiert sind, wie vorstehend beschrieben.
Schema 17
Die Hydroxylgruppen einer Verbindung der Formel I, wie 1A (wobei R_1-4 Methyl sind und R₂ 2-Methyl-4-thiazolyl ist), können gegebenenfalls als z. B. Triethylsilylether unter Verwendung von auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren geschützt werden. Eine Verbindung der Formel 18B, wobei X Halogen ist, kann aus einer Verbindung der Formel 18A durch Behandlung mit bestimmten Metallhalogenidsalzen, wie Magnesiumbromid, hergestellt werden. Eine Verbindung der Formel 18C kann aus einer Verbindung der Formel 18B durch Behandlung mit einem Metallazidsalz, wie Lithiumazid, hergestellt werden. Eine Verbindung der Formel 18D kann aus einer Verbindung der Formel 18C durch Mitsunobu-Reaktion unter Verwendung von z. B. Triphenylphosphin und einer Carbonsäure, wie 4-Nitrobenzoesäure, hergestellt werden. Eine Verbindung der Formel 18E kann aus einer Verbindung der Formel 18D durch Hydrolyse oder Ammonolyse des Esterrestes unter Verwendung von z. B. einer Lösung von Ammoniak in Methanol hergestellt werden. Gegebenenfalls können von einer Verbindung der Formel 18E, wobei P₁ eine Sauerstoffschutzgruppe wie Triethylsilyl ist, unter Verwendung von Trifluoressigsäure in Dichlormethan oder anderen auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren die Schutzgruppen entfernt werden. Reduktion der Azidogruppe und nachfolgende Cyclisierung einer Verbindung der Formel 18E mit einem Reduktionsmittel, wie Triaryl- oder Trialkylphosphin, liefert eine Verbindung der Formel I, wie 18F (wobei R_1-4 Methyl sind und R₆ 2-Methyl-4-thiazolyl ist).
Schema 18
In einer anderen Ausführungsform kann eine Verbindung der Formel 18E, wobei P₁ eine Sauerstoffschutzgruppe ist, in ein Alkyl- oder Arylsulfonylchlorid umgewandelt werden. Reduktion der Azidogruppe und nachfolgende Cyclisierung einer Verbindung der Formel 19A unter Verwendung eines Reduktionsmittels, wie Triaryl- oder Trialkylphosphin, oder mit Wasserstoff und Lindlar-Katalysator (Pd, CaCO₃/Pb) liefern eine Verbindung der Formel I, wie 18F (wobei R_1-4 Methyl sind und R₆ 2-Methyl-4-thiazolyl ist).
Schema 19
In einer anderen Ausführungsform kann eine Verbindung der Formel 18C, wobei P₁ eine Sauerstoffschutzgruppe ist, in eine Verbindung der Formel 20A, wobei X ein Halogen ist, durch Behandlung mit z. B. Triphenylphosphin und einem Kohlenstofftetrahalogenid umgewandelt werden. Reduktion der Azidogruppe und nachfolgende Cyclisierung einer Verbindung der Formel 20A unter Verwendung eines Reduktionsmittels, wie Triaryl- oder Trialkylphosphin, oder mit Wasserstoff und Lindlar-Katalysator (Pd, CaCO₃/Pb) liefern eine Verbindung der Formel I, wie 18F (wobei R_1-4 Methyl sind und R₆ 2-Methyl-4-thiazolyl ist).
Die In-Vitro-Bewertung der biologischen Aktivität der Verbindungen der Formeln I und II wurde wie folgt durchgeführt:
Tubulinpolymerisation in vitro
Zweimal cycled (2X) Kalbshirntubulin wurde entsprechend dem Verfahren von Williams und Lee (siehe R. C. Williams, Jr. und J. C. Lee, Preparation of tubulin from brain. Methods in Enzymology 1982, 85, Teil D: 376-385) aufbereitet und vor der Verwendung in flüssigem Stickstoff aufbewahrt. Die Quantifizierung der Wirksamkeit der Tubulinpolymerisation wird nach einem modifizierten Verfahren von Swindell et al. (siehe C. S. Swindell, N. E. Krauss, S. B. Horwitz und I. Ringel, Biologically active taxol analogues with deleted A-ring side chain substituents and variable C-2' configurations. J. Med. Chem. 1991, 34, 1176-1184) erreicht. Diese Modifizierungen führen, zum Teil, zur Äußerung der Wirksamkeit der Tubulinpolymerisation, als einer wirksamen Konzentration für jede angegebene Verbindung. Für dieses Verfahren werden unterschiedliche Konzentrationen der Verbindung in Polymerisationspuffer (0,1 M MES, 1 mM EGTA, 0,5 mM MgCl₂, pH-Wert 6,6) zu Tubulin in Polymerisationspuffer bei 37 °C in Mikroküvettenvertiefungen eines UV-Spektrophotometers Beckman DU 7400 (Beckman Instruments) gegeben. Eine Mikrotubulus-Proteinendkonzentration von 1,0 mg/ml und eine Verbindungskonzentration von gewöhnlich 2,5; 5,0 und 10 μM werden verwendet. Die Anfangssteigungen der aller 10 Sekunden gemessenen OD-Veränderung wurden mit dem zu dem Gerät gehörenden Programm nach den Anfangs- und Endzeiten des mindestens 3 Zeitpunkte umfassenden linearen Bereichs manuell bestimmt. Unter diesen Bedingungen waren die linearen Abweichungen im Allgemeinen < 10^–6, reichten die Steigungen von 0,03 bis 0,002 Extinktionseinheit/Minute und betrug die maximale Extinktion 0,15 Extinktionseinheiten. Die wirksame Konzentration (EC_0,01) ist als die interpolierte Konzentration, die eine Anfangssteigung von 0,01 OD/Minute hervorrufen kann, definiert und wird berechnet unter Verwendung der Formel: EC_0,01 = Konzentration/Steigung. Die EC_0,01-Werte werden als Mittelwert mit Standardabweichung, erhalten aus 3 verschiedenen Konzentrationen, dargestellt. Die EC_0,01-Werte für die erfindungsgemäßen Verbindungen fallen in den Bereich 0,01-1000 μM.
Zytotoxizität (in vitro)
Die Zytotoxizität wurde in humanen Kolonkarzinomzellen HCT-116 mit MTS-Assay (MTS: (3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-5-(3-carboxymethoxyphenyl)-2-(4-sulfenyl)-2H-tetrazolium, inneres Salz) beurteilt, wie in T. L. Riss et al., „Comparison of MTT, XTT, and a novel tetrazolium compound MTS for in vitro proliferation and chemosensitivity assays", Mol. Biol. Cell 3 (Suppl.): 184a, 1992 berichtet. Die Zellen wurden zu 4.000 Zellen/Vertiefung in Mikrotiterplatten mit 96 Vertiefungen plattiert und 24 Stunden später wurden Arzneistoffe zugesetzt und seriell verdünnt. Die Zellen wurden 72 Stunden bei 37 °C inkubiert, nach welcher Zeit der Tetrazoliumfarbstoff, MTS zu 333 μg/ml (Endkonzentration), in Kombination mit dem Elektronenkopplungsmittel Phenazinmethosulfat zu 25 μM (Endkonzentration) zugesetzt wurde.
Ein Dehydrogenaseenzym in lebenden Zellen reduziert das MTS zu einer Form, die bei 492 nM Licht absorbiert, welches spektrophotometrisch quantifiziert werden kann. Je größer die Extinktion, desto größer die Zahl der lebenden Zellen. Die Ergebnisse werden als ein IC₅₀-Wert ausgedrückt, welcher die Arzneistoffkonzentration ist, die zur Hemmung der Zellvermehrung (d. h. Extinktion bei 450 nm) auf 50 % von der von unbehandelten Kontrollzellen benötigt wird. Die IC₅₀-Werte für die erfindungsgemäßen Verbindungen fallen in den Bereich 0,01-1000 nM. Bevorzugte Verbindungen sind Verbindungen der Formeln I und II,
wobei G
ist,
X O oder S ist
und Y O ist.
Am meisten bevorzugt sind Verbindungen der der Formeln I und II,
wobei G
ist.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung.
Beispiel 1
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12-tetramethyl-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]-4-oxa-17-azabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion.
A. [1R-[1R*,3S*(E),7S*,10R*,11S*,12S*,16S*]]-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12-tetramethyl-3-[1-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion. [12,13-epi-Epothilon A].
Zu einer Lösung von Epothilon C (100 mg; 0,21 mmol) in CH₃CN (2,5 ml) und 0,0004 M Na₂EDTA (1,5 ml) bei 0 °C wurden ein Überschuss an CF₃COCH₃ (1 ml), gefolgt von 2 KHSO₅·KHSO₄·K₂SO₄ (Kaliumperoxymonosulfat) (325 mg; 0,53 mmol) und NaHCO₃ (75 mg; 0,89 mmol), zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 35 min gerührt, anschließend mit Dimethylsulfid (0,50 ml) und Wasser (3,75 ml) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt, mit EtOAc (4 × 10 ml) extrahiert, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mit 55 % EtOAc/Hexanen chromatographiert, wodurch Epothilon A (59 mg, 57 %) und Verbindung A (30 mg; 29 %) als weißer Feststoff erhalten wurden. m/z: 494 (M+H)⁺.
B. [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,13S*,14S*,16R*(E)]]-13-Azido-4,8,14-tihydroxy-5,5,7,9-tetramethyl-16-[1-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]-1-oxacyclohexadecan-2,6-dion.
Zu einer Lösung von Verbindung A (30 mg; 0,06 mmol) in EtOH (2,5 ml) wurden NaN₃ (24 mg; 0,36 mmol) und NH₄Cl (2 mg; 0,04 mmol) hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Tage auf 60 °C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, und der Rückstand wurde mit 60 % EtOAc/Hexanen chromatographiert, wodurch Verbindung B (19 mg, 59 %) als farbloses Öl erhalten wurde. m/z: 537 (M+H)⁺.
C. [15-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12-tetramethyl-3-[1-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]-4-oxa-17-azabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion.
Zu einer Lösung von Verbindung B (19 mg; 0,035 mmol) in THF (1,5 ml) wurde PPh₃ (12 mg; 0,047 mmol) hinzugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 14 h auf 60 °C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, und der Rückstand wurde mit MeOH/EtOAc/Et₃N (1:9:0,3) chromatographiert, wodurch sich die Titelverbindung (11 mg, 62 %) als weißer Feststoff ergab. m/z: 493 (M+H)⁺.
Beispiel 2
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-17-Formyl-7,11-dihydroxy-8,8,10,12-tetramethyl-3-[1-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]-4-oxa-17-azabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion.
Zu einer Lösung von Epothilon 1C (2 mg; 0,004 mmol) in Aceton (0,2 ml) bei 0 °C wurde 4-Formyl-2-methyl-1,3,4-thiadiazolin-5-thion (1 mg; 0,006 mmol) hinzugefügt und das Reaktionsgemisch wurde 1 h gerührt (siehe z. B. H. Yazawa, S. Goto, Tetrahedron Lett. 1985, 26, 3703-3706). Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, und der Rückstand wurde mit 65 % EtOAc/Hexanen chromatographiert, wodurch die Titelverbindung (0,8 mg; 38 %) als weißer Feststoff erhalten wurde. m/z: 521 (M+H)⁺.
Beispiel 3
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12-tetramethyl-3-[1-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]-4-oxa-17-thiabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion.
Verbindung 1A (50 mg; 0,1 mmol) und Ammoniumthiocyanat (25 mg; 0,33 mmol) wurden in Acetonitril (1,5 ml) gelöst und in einem geschlossenen Fläschchen 30 min auf 120 °C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde durch HPLC (C18, 45 % Acetonitril/55 % 50 mM Ammoniumacetatpuffer, pH 6,8; mit UV-Detektion bei 254 nM) getrennt, wodurch die Titelverbindung (11 mg, 21 %) erhalten wurde. m/z: 553 (M+H)⁺.
Beispiel 4
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-17-[Dimethylamino)acetyl]-7,11-dihydroxy-8,8,10,12-tetramethyl-3-[1-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]-4-oxa-17-azabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion.
Zu einer Lösung von Verbindung 1C (10 mg; 0,020 mmol) und N,N-Dimethylglycin (2,3 mg; 0,022 mmol) in Methylenchlorid (0,20 ml) wurde eine katalytische Menge an DMAP zugegeben, gefolgt von dem Zusatz von DCC (8,3 mg; 0,040 mmol) bei °C. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 18 h unter Ar gerührt. Das Gemisch wurde sofort mit Flash-Chromatographie (kurzer SiO₂-Pfropfen, Gradientenelution mit 0-2 % Methanol/Chloroform) gereinigt und anschließend mit Umkehrphasen-HPLC (Säule YMC S5 ODS 10 × 250 mm; A = 95 % Wasser, 5 % MeCN; B = 95 % MeCN, 5 % Wasser; 0-100 % B/40 min/Gradient; Flussrate = 3 ml/min; Retentionszeit = 29 min) weiter gereinigt, wodurch 3 mg der Titelverbindung (26 %) als weißes Lyophilisat zusammen mit 4 mg Ausgangsstoff (40 %) erhalten wurden. FABHRMS m/z 578,3287 (C₃₀H₄₇N₃O₆S, erfordert 577,3186).
Beispiel 5
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12-tetramethyl-3-[1-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]-17-(3-methyl-1-oxobutyl)-4-oxa-17-azabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion.
Zu einer Lösung von Verbindung 1C (10 mg; 0,020 mmol) und Triethylamin (10 μl; 0,080 mmol) in Methylenchlorid (0,20 ml) wurde Isovalerylchlorid (3,0 μl; 0,024 mmol) bei 0 °C zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 1 h unter Ar gerührt. Das Gemisch wurde mit Methylenchlorid (5 ml) verdünnt und mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung (1 ml) auf 0 °C gequencht. Die organische Schicht wurde gesammelt, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der ölige Rückstand wurde mit Flash-Chromatographie (SiO₂, 4,5 × 30 cm, Gradientenelution mit 25-50 % EtOAc-Hexanen) gereinigt, wodurch die Titelverbindung (6 mg, 51 %) als weißer Feststoff erhalten wurde. FABHRMS m/z 577,3343 (C₃₁H₄₈N₂O₆S, erfordert 576,3233).
Beispiel 6
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12-tetramethyl-3-[1-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]-17-(methylsulfonyl)-4-oxa-17-azabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion.
Zu einer Lösung von Verbindung 1C (10 mg; 0,020 mmol) und Pyridin (8 μl; 0,10 mmol) in Methylenchlorid (0,20 ml) unter Ar wurde Methansulfonylchlorid (1,6 μl; 0,021 mmol) bei –15 °C zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf –15 °C gehalten und 30 min gerührt. Das Gemisch wurde mit Methylenchlorid (5 ml) verdünnt und mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung (1 ml) auf 0 °C gequencht. Die organische Schicht wurde gesammelt, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der ölige Rückstand wurde mit Flash-Chromatographie (SiO₂, 4,5 × 30 cm, Gradientenelution mit 25-50 % EtOAc-Hexanen) gereinigt, wodurch die Titelverbindung (6 mg, 52 %) als weißer Feststoff erhalten wurde. FABHRMS m/z 571,2525 (C₂₇H₄₂N₂O₇S₂, erfordert 570,2433).
Beispiel 7
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-N-Ethyl-7,11-dihydroxy-8,8,10,12-tetramethyl-3-[1-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]-5,9-dioxo-4-oxa-17-azabicyclo[14.1.0]heptadecan-17-carboxamid.
Zu einer Lösung von Verbindung 1C (10 mg; 0,020 mmol) in EtOAc (0,20 ml) wurde Ethylisocyanat (1,9 μl; 0,024 mmol) bei 0 °C unter Ar zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 30 min gerührt. Das Gemisch wurde sofort mit Flash-Chromatographie (SiO₂, 4,5 × 30 cm, Gradientenelution mit 0-3 % Methanol-Chloroform) gereinigt, wodurch die Titelverbindung (5,5 mg, 66 %) als weißer Feststoff erhalten wurde. FABHRMS m/z 564,3367 (C₂₉H₄₅N₃O₆S, erfordert 563,3029).
Beispiel 8
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*])-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12,17-pentamethyl-3-[1-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]-4-oxa-17-azabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion.
Zu einer Lösung von Verbindung 1C (10 mg; 0,020 mmol) und THF (0,20 ml) unter Ar wurde Proton Sponge (0,05 M Lösung in THF; 4,2 μl; 0,021 mmol), gefolgt von Dimethylsulfat (2,8 μl; 0,030 mmol), bei –10 °C zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend über Nacht bei 4 °C gerührt. Das Gemisch wurde sofort mit Flash-Chromatographie (SiO₂, 4,5 × 30 cm, Gradientenelution mit 0-3 % Methanol-Chloroform) gereinigt, wodurch die Titelverbindung (5,0 mg, 40 %) als weißer Feststoff erhalten wurde. FABHRMS m/z 507,2888 (C₂₇H₄₂N₂O₅S, erfordert 506,2814).
Beispiel 9
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12-tetramethyl-3-[1-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]-5,9-dioxo-4-oxa-17-azabicyclo[14.1.0]heptadecan-17-carbonsäure, 1,1-Dimethylethylester.
Di-tert-butyldicarbonat (0,008 mmol; 1,8 mg) wurde zu Verbindung 1C (0,004 mmol; 2 mg) und Triethylamin (0,0048 mmol; 0,0007 ml) in THF (0,15 ml) bei Raumtemperatur hinzugefügt. Nach 30 min wurde das Reaktionsgemisch eingeengt und mit Flash-Chromatographie (50 % EtOAc/Hexane) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als klares Öl (1,8 mg) erhalten wurde. (M+H)⁺ 593.
Beispiel 10 (Referenzbeispiel)
[15-[1R*,3R*(E),10S*,11R*,12R*,16S*]]-11-Hydroxy-8,8,10,12-tetramethyl-3-[1-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]-4,18-dioxabicyclo[14.2.0]octadec-6(E)-en-5,9-dion.
A. [1S-[1R*,3R*(E),10S*,11R*,12R*,16S*]]-11-Hydroxy-8,8,10,12-tetramethyl-3-[1-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-6(E)-en-5,9-dion.
HCO₂H (22,7 mmol; 0,85 ml) wurde zu einer Lösung von Epothilon B (4,5 mmol; 2,3 g), NEt₃ (45,3 mmol; 6,3 ml) und N,N-Dimethylaminopyridin (10 mmol; 1,2 g) in CH₂Cl₂ (100 ml) bei Raumtemperatur zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf –15 °C abgekühlt und (CH₃CO)₂O (22,7 mmol; 2,1 ml) wurde tropfenweise zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 15 min auf –15 °C, dann 30 min auf Raumtemperatur gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde mit Puffer von pH 7 (100 ml) gequencht und mit CH₂Cl₂ (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde mit 1 N HCl (100 ml), gesättigter NaHCO₃-Lösung (100 ml) gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und eingeengt, wodurch das Bis-formiat von Epothilon B als weißer Feststoff erhalten wurde, welcher ohne weitere Reinigung in den nächsten Schritt übernommen wurde. 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (44,7 mmol; 6,7 ml) wurde dem rohen Bis-formiat in CH₂Cl₂ (125 ml) bei Raumtemperatur tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h gerührt, mit Puffer von pH 4 (200 ml) gequencht und mit CH₂Cl₂ (3 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde mit gesättigter NaHCO₃-Lösung (200 ml) gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und eingeengt, wodurch ein viskoses Öl erhalten wurde, welches in MeOH (95 ml) aufgenommen und mit NH₃ (2 M Lösung in MeOH; 21,9 mmol; 11 ml) versetzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 4 h auf Raumtemperatur gehalten, eingeengt und mit Flash-Chromatographie (60 % EtOAc/Hexane bis reines EtOAc) gereinigt, wodurch Verbindung A als weißer Feststoff (2,05 g; 92 % über 3 Schritte) erhalten wurde. (M+H)⁺ 490.
B. [1S-[1R*,3R*(E),10S*,11R*,12R*,16S*]]-11-Triethylsilyloxy-8,8,10,12-tetramethyl-3-[1-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-6(E)-en-5,9-dion.
Et₃SiCl (10,8 mmol; 1,8 ml) wurde zu Verbindung A (1,08 mmol; 529 mg), N,N-Diisopropylethylamin (16,2 mmol; 2,8 ml) und N,N-Dimethylaminopyridin (1,08 mmol; 132 mg) in CH₂Cl₂ (10 ml) bei Raumtemperatur zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend 12 h auf 45 °C erwärmt, mit Puffer von pH 4 (50 ml) gequencht, mit CH₂Cl₂ (3 × 25 ml) extrahiert, über Na₂SO₄ getrocknet, eingeengt und mit Flash-Chromatographie (Hexane bis 20 % EtOAc/Hexane) gereinigt, wodurch Verbindung B als weißer Feststoff (590 mg) erhalten wurde. (M+H)⁺ 604.
C. [7R,8S,9S,14S,16S(E)]-14-Hydroxy-13-hydroxymethyl-8-triethylsilyloxy-5,5,7,9-tetramethyl-16-[1-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]-1-oxa-3(E)-cyclohexadecen-2,6-dion.
Diethylaluminium-2,2,6,6-tetramethylpiperidid [1,5 ml 0,28 M Lösung in Benzol, gehalten auf 0 °C; 0,42 mmol; hergestellt nach dem Verfahren von L. A. Paquette et al., J. Org. Chem. 1990, 55, 1589; schrittweiser Zusatz von n-BuLi (1,1 mmol oder 0,68 ml 1,6 M Lösung in Hexanen) und Diethylaluminiumchlorid (1,1 mmol; 1,1 ml 1,0 M Lösung in Hexanen) zu 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin (1,1 mmol; 0,15 ml) in Benzol (2,0 ml) bei 0 °C] wurde über 20 min der Verbindung B (0,18 mmol; 109 mg) in Benzol (2,0 ml) bei 0 °C tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigter NH₄Cl-Lösung (8 ml) gequencht, mit CH₂Cl₂ (3 × 10 ml) extrahiert, über Na₂SO₄ getrocknet, eingeengt und mit Flash-Chromatographie (25 % EtOAc/Hexane) gereinigt, wodurch 13,14-Allylalkohol als klares Öl (70 mg, 64 %) erhalten wurde. (M+H)⁺ 604. BH₃·THF (0,35 mmol; 0,35 ml 1,0 M Lösung in THF) wurde dem 13,14-Allylalkohol-Zwischenprodukt in THF (4,0 ml) bei –78 °C tropfenweise zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 10 min bei –78 °C gerührt, dann in ein Bad von 0 °C überführt. Nach 4,6 h wurde das Reaktionsgemisch 10 min bei Raumtemperatur gerührt, mit THF/EtOH (4,0 ml) verdünnt, durch schrittweise Zugabe von Phosphatpuffer mit pH 7 (4,0 ml) und 30%iger wässriger H₂O₂-Lösung (4 ml) gequencht. Das so erhaltene Reaktionsgemisch wurde 17 h bei Raumtemperatur gerührt, mit CH₂Cl₂ (3 × 10 ml) extrahiert, über Na₂SO₄ getrocknet, eingeengt und mit Flash-Chromatographie (60-75 % EtOAc/Hexane) gereinigt, wodurch Verbindung C als klares Öl (51,2 mg; 2:1-Gemisch von 13R/13S-Diastereomeren) erhalten wurde. (M+H)⁺ 622.
D. [7R,8S,9S,13R,14S,16S(E)]-14-Hydroxy-13-p-toluolsulfonyloxymethyl-8-triethylsilyloxy-5,5,7,9-tetramethyl-16-[1-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]-1-oxa-3(E)cyclohexadecen-2,6-dion.
p-Toluolsulfonylchlorid (0,1 mmol; 19 mg) wurde zu Verbindung C (31 mg; 2:1 (trans:cis); 0,05 mmol) und Pyridin (0,25 mmol; 0,02 ml) in CH₂Cl₂ (1,0 ml) bei Raumtemperatur hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 16 h bei 35 °C erwärmt, anschließend wurden weiteres p-Toluolsulfonylchlorid (0,1 mmol; 19 mg) und Pyridin (0,25 mmol; 0,02 ml) zugegeben. Nach 4 h wurde das Reaktionsgemisch mit Puffer von pH 4 (20 ml) gequencht, mit CH₂Cl₂ (3 × 10 ml) extrahiert, über Na₂SO₄ getrocknet, eingeengt und mit Flash-Chromatographie (30 % bis 60 % EtOAc/Hexane) gereinigt, wodurch Tosylat als klares Öl (22,3 mg; 13R/13S = 2) und unumgesetzter Ausgangsstoff (3,8 mg) erhalten wurden. (M+H)⁺ 802. Die 13S- und 13R-Isomere (Verbindung D) wurden mit Flash-Chromatographie (reines Et₂O) getrennt. (M+H)⁺ 776 für beide Isomere.
E. [1S-[1R*,3R*(E),10S*,11R*,12R*,16S*]]-11-Triethylsilyloxy-8,8,10,12-tetramethyl-3-[1-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]-4,18-dioxabicyclo[14.2.0]octadec-6(E)-en-5,9-dion.
NaH (60 % in Nujol, ein Quäntchen; > 0,053 mmol) wurde zu Verbindung D (41 mg; 0,053 mmol) in DMF (1,0 ml) bei Raumtemperatur zugegeben. Nach 20 min wurde das Reaktionsgemisch mit gesättigter NH₄Cl-Lösung (10 ml) gequencht, mit CH₂Cl₂ (3 × 50 ml) extrahiert, über Na₂SO₄ getrocknet, eingeengt und mit Flash-Chromatographie (10 % bis 30 % EtOAc/Hexane) gereinigt, wodurch Verbindung E, als klares Öl (11,3 mg), erhalten wurde. (M+H)⁺ 604.
F. [1S-[1R*,3R*(E),10S*,11R*,12R*,16S*]]-11-Hydroxy-8,8,10,12-tetramethyl-3-[1-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]-4,18-dioxabicyclo[14.2.0]octadec-6(E)-en-5,9-dion.
Trifluoressigsäure (1 ml 20%ige Lösung in CH₂Cl₂) wurde zu Verbindung E (0,011 mmol; 6,5 mg) in CH₂Cl₂ (1 ml) bei –20 °C hinzugefügt. Nach 20 min wurde das Reaktionsgemisch mit gesättigter NaHCO₃-Lösung (1 ml) gequencht, mit CH₂Cl₂ (3 × 10 ml) extrahiert, über Na₂SO₄ getrocknet, eingeengt und mit Flash-Chromatographie (20 % bis 60 % EtOAc/Hexane mit 1 % Triethylamin) gereinigt, wodurch die Titelverbindung, als weißer Feststoff (4,3 mg), erhalten wurde. (M+H)⁺ 490.
Beispiel 11 (Referenzbeispiel)
[5S-[5R*(E),9R*,12S*,13R*,14R*]]-4,9,10,13,14,15,16,17; Octahydro-9,13-dihydroxy-2,10,10,12,14-pentamethyl-5-[1-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]-5H-oxacyclohexadecino[5,4-d]thiazol-7,11(8H,12H)-dion.
A. [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-Bistriethylsilyloxy-8,8,10,12-tetramethyl-3-[1-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion.
Et₃SiCl (4,15 mmol; 0,7 ml) wurde zu Epothilon A (4,2 mmol; 205 mg), N,N-Diisopropylethylamin (6,2 mmol; 1,1 ml) und Imidazol (2,1 mmol; 141 mg) in DMF (5 ml) bei Raumtemperatur zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend 15,5 h auf 40 °C erwärmt. Weiteres N,N-Diisopropylethylamin (4,2 mmol; 0,720 ml) und Et₃SiCl (2,1 mmol, 0,35 ml) wurden zugesetzt und das Reaktionsgemisch wurde auf 60 °C erwärmt. Nach 48 h wurde das Reaktionsgemisch eingeengt und mit Flash-Chromatographie (5 bis 10 % EtOAc/Hexane) gereinigt, wodurch Verbindung A als klares Öl (264 mg) erhalten wurde. (M+H)⁺ 722.
B. [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,13S*,14S*,16R*(E)]]-14-Brom-13-hydroxy-4,8-bistriethylsilyloxy-5,5,7,9-tetramethyl-16-[1-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]-1-oxacyclohexadecan-2,6-dion.
MgBr₂·OEt₂ (9,7 mmol; 2,5 g) wurde zu Verbindung A (6,45 mmol; 4,66 g) in CH₂Cl₂ (80 ml) bei –78 °C zugegeben. Nach 2 h wurde das Reaktionsgemisch auf 50 °C erwärmt und weiteres MgBr₂·OEt₂ (9,7 mmol; 2,5 g) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde wieder auf –30 °C erwärmt und 1 h gehalten und anschließend auf –20 °C erwärmt, wobei weiteres MgBr₂·OEt₂ (6,45 mmol; 1,7 g) hinzugefügt wurde. Nach 1 h wurde das Reaktionsgemisch mit Phosphatpuffer von pH 7 (20 ml) gequencht, mit CH₂Cl₂ (3 × 100 ml) extrahiert, über Na₂SO₄ getrocknet, eingeengt und mit Flash-Chromatographie (30 % EtOAc/Hexane) gereinigt, wodurch Verbindung B als weißer Feststoff (2,95 g) erhalten wurde. (M+H)⁺ 802.
C. [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,13S*,14S*,16R*(E)]]-14-Brom-4,8-bistriethylsilyloxy-5,5,7,9-tetramethyl-16-[1-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]-1-oxacyclohexadecan-2,6,13-trion.
Pyridiniumchlorochromat (1,48 mmol; 320 mg) wurde zu Verbindung B (0,37 mmol; 300 mg), Pyridin (3,7 mmol; 0,3 ml) und einer kleinen Menge von grob zerkleinertem Molekularsieb 4A in CH₂Cl₂ (3 ml) hinzugegeben. Nach 5 h wurde das Reaktionsgemisch mit CH₂Cl₂ (50 ml) verdünnt, durch eine kleine Einlage von Kieselgel filtriert, eingeengt und mit Flash-Chromatographie (5 % EtOAc/Hexane) gereinigt, wodurch Verbindung C als weißer Feststoff (273 mg) erhalten wurde. (M+H)⁺ 800.
D. [5S-[5R*(E),9R*,12S*,13R*,14R*]]-4,9,10,13,14,15,16,17-Octahydro-9,13-bistriethylsilyloxy-2,10,10,12,14-pentamethyl-5-[1-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]-5H-oxacyclohexadecino-[5,4-d]thiazol-7,11(8H,12H)-dion.
Thioacetamid (0,03 mmol; 2,3 mg) wurde zu Verbindung C (0,015 mmol; 0,12 mg) und N,N-Diisopropylethylamin (0,038 mmol; 0,006 ml) in Ethanol (0,3 ml) hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 24 h auf 80 °C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und mit Flash-Chromatographie (50 % bis 75 % EtOAc/Hexane) gereinigt, wodurch das Hydroxythiazolonzwischenprodukt (4,6 mg; 39 %) erhalten wurde. (M+H)⁺ 795.
Methansulfonylchlorid (0,01 mmol; 0,0008 ml) und Triethylamin (0,04 mmol; 0,006 ml) wurden dem Hydroxythiazolonzwischenprodukt (0,005 mmol; 4,2 mg) in CH₂Cl₂ (0,175 ml) bei 0 °C schrittweise zugesetzt. Der Reaktionskolben wurde anschließend aus dem Eisbad entnommen und 5 h bei Raumtemperatur gerührt, eingeengt und mit Flash-Chromatographie (18 % EtOAc/Hexane) gereinigt, wodurch Verbindung D (1,2 mg) erhalten wurde. (M+H)⁺ 777.
E. [5S-[5R*(E),9R*,12S*,13R*,14R*]]-4,9,10,13,14,15,16,17-Octahydro-9,13-dihydroxy-2,10,10,12,14-pentamethyl-5-[1-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]-5H-oxacyclohexadecino-[5,4-d]thiazol-7,11(8H,12H)-dion.
Trifluoressigsäure (0,150 ml 40%ige Lösung in CH₂Cl₂) wurde zu Verbindung D (0,0036 mmol; 2,8 mg) in CH₂Cl₂ (0,150 ml) bei 0 °C hinzugegeben. Nach 20 min wurde das Reaktionsgemisch eingeengt und mit Flash-Chromatographie (80 % EtOAc/Hexane) gereinigt, wodurch die Titelverbindung (1,8 mg) erhalten wurde. (M+H)⁺ 549.
Beispiel 12
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12-tetramethyl-3-[1-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]-4-oxa-17-azabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion.
A. [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11S*,12R*,16S*]]-7,11-Bistriethylsilyloxy-8,8,10,12-tetramethyl-3-[1-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion.
Et₃SiCl (25 ml, 149 mmol) wurde zu Epothilon A (10,39 g; 21 mmol), N,N-Diisopropylethylamin (55 ml, 315 mmol) und Imidazol (7,15 g; 105 mmol) in DMF (75 ml) bei 25 °C hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde dann 6,5 h auf 55 °C erwärmt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde anschließend mit CH₂Cl₂ (100 ml) verdünnt und die organischen Extrakte wurden mit NaHCO₃-Lösung (30 ml) gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Flash-Chromatographie (SiO₂, 5,0 × 30 cm, Gradientenelution mit Hexanen bis 15 % EtOAc/Hexanen) gereinigt, wodurch Verbindung A als weißer Feststoff (15,1 g; > 95 %) erhalten wurde. MS (ESI+): (M+H)⁺ 722.
B. [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,13S*,14S*,16R*(E)]]-14-Brom-13-hydroxy-4,8-bistriethylsilyloxy-5,5,7,9-tetramethyl-16-[1-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]-1-oxacyclohexadecan-2,6-dion.
Zu einer Lösung von Verbindung A (2,0 g; 2,8 mmol) in CH₃Cl₃ (30 ml) bei –20 °C unter Argon wurde MgBr₂·OEt₂ (3 × 1,1 g; 12 mmol gesamt) in drei Portionen alle zwei Stunden unter Halten einer Innentemperatur zwischen –15 °C und –5 °C zugegeben. Nach 7 h wurde das Reaktionsgemisch mit Phosphatpuffer von pH 7 (40 ml) und Salzlösung (40 ml) gequencht, mit EtOAc (3 × 10 ml) vorsichtig extrahiert, getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Flash-Chromatographie (SiO₂, 4,5 × 25 cm, Gradientenelution mit 10-20 % EtOAc/Hexanen) gereinigt, wodurch Verbindung B als weißer Feststoff [1,0 g; 45 % (67 %, bezogen auf 0,6 g an zurückgewonnenem Ausgangsstoff; < 2 % des anderen Regioisomers C13-OH/C12-Br wurden festgestellt)] erhalten wurde. MS (ESI⁺): (M+H)⁺ +802.
C. [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,13S*,14R*,16R*(E)]]-14-Azido-4,8-bistriethylsilyloxy-13-hydroxy-5,5,7,9-tetramethyl-16-[1-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]-1-oxacyclohexadecan-2,6-dion.
Zu einer Lösung von Verbindung B (0,17 g; 0,21 mmol) in DMF (2 ml) unter Ar wurde Natriumazid (0,14 mg; 2,1 mmol) zugegeben und die so erhaltene Suspension wurde auf 43 °C erwärmt. Nach 36 h wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde sofort mit Flash-Chromatographie (SiO₂, 2,5 × 15 cm, Gradientenelution mit 10-20 % EtOAc/Hexanen) gereinigt, wodurch Verbindung C (0,14 g; 88 %) als weißer Schaum erhalten wurde. MS (ESI⁺): (M+H)⁺ 765.
D. [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,13R*,14R*,16R*(E)]]-14-Azido-4,8-bistriethylsilyloxy-13-(4-nitrobenzoyloxy)-5,5,7,9-tetramethyl-16-[1-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]-1-oxacyclohexadecan-2,6-dion.
Zu einer Lösung von Verbindung C (0,10 mg; 0,13 mmol) in THF unter Ar wurden der Reihe nach 4-Nitrobenzoesäure (55 mg; 0,33 mmol), Triphenylphosphin (86 mg; 0,33 mmol) und Diethylazodicarboxylat (52 ml; 0,33 mmol) hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 1,5 h bei 25 °C gerührt, im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde mit Flash-Chromatographie (SiO₂, 2,5 × 10 cm, Gradientenelution mit 10-20 % EtOAc/Hexanen) gereinigt, wodurch Verbindung D (0,10 g; 85 %) als weißer Schaum erhalten wurde. MS (ESI)⁺: (M+H)⁺ 914,6.
E. [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,13R*,14R*,16R*(E)]]-14-Azido-4,8-bistriethylsilyloxy-13-hydroxy-5,5,7,9-tetramethyl-16-[1-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]-1-oxacyclohexadecan-2,6-dion.
Verbindung D (0,10 mg; 0,11 mmol) wurde mit 2,0 M Ammoniak in Methanol (1 ml) 4 h bei 25 °C unter Ar behandelt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde sofort mit Flash-Chromatographie (SiO₂, 1,5 × 10 cm, Gradientenelution mit 10-30 % EtOAc/Hexanen) gereinigt, wodurch Verbindung E (50 mg, 60 %) als weißer Schaum erhalten wurde. MS (ESI)⁺: 763,3 (M-H)^–.
F. [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,13R*,14R*,16R*(E)]]-14-Azido-4,8,13-trihydroxy-5,5,7,9-tetramethyl-16-[1-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]-1-oxacyclohexadecan-2,6-dion.
Verbindung E (15 mg; 0,20 mmol) wurde mit 20%iger Trifluoressigsäure in Methylenchlorid (0,2 ml) 10 min bei 0 °C unter Ar behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde unter einem konstanten Stickstoffstrom bei 0 °C eingeengt und der Rückstand wurde sofort mit Flash-Chromatographie (SiO₂, 1 × 5 cm, Gradientenelution mit 0-5 % MeOH/CHCl₃) gereinigt, wodurch Verbindung F (9 mg, 86 %) als dünne Schicht erhalten wurde. MS (ESI)⁺: 537,3 (M-H)^–.
G. [15-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12-tetramethyl-3-[1-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]-4-oxa-17-azabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion.
Zu einer Lösung von Verbindung F (9 mg; 17 mmol) in THF (0,2 ml) unter Ar wurde Triphenylphosphin (18 mg; 67 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 4 h auf 45 °C erwärmt und das Lösungsmittel wurde unter einem konstanten Stickstoffstrom entfernt. Der Rückstand wurde mit Zirkularchromatographie (1 mm SiO₂, GF-Rotor, Gradientenelution mit 2-10 % MeOH/CHCl₃) gereinigt, wodurch die Titelverbindung (4 mg, 50 %) als dünne Schicht erhalten wurde.
Beispiel 13 (Referenzbeispiel)
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16R*]]-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3-[1-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]-4-azabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion.
A. [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,16R*(E)]]-4,8-Dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-16-[1-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]-1-oxa-13(Z)-cyclohexadecen-2,6-dion. [Epothilon D]
Zu wasserfreiem THF (5 ml) bei –78 °C unter Argon wurde WCl₆ (198 mg; 0,5 mmol), gefolgt von nBuLi (0,625 ml 1,6 M Lösung in Hexanen, 1,0 mmol), zugesetzt. Man ließ das Reaktionsgemisch über eine Zeitspanne von 20 min sich auf Raumtemperatur erwärmen. Ein Aliquot (0,50 ml; 0,05 mmol) des Wolframreagenz wurde abgetrennt und zu Epothilon B (9,0 mg; 0,018 mmol) unter Argon zugegeben und das Reaktionsgemisch 15 min gerührt, anschließend durch den Zusatz von gesättigter NaHCO₃-Lösung (1 ml) gequencht. Das Reaktionsgemisch wurde mit EtOAc (3 × 1 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Na₂SO₄) und filtriert. Die flüchtigen Bestandteile wurden unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit 35 % EtOAc/Hexanen chromatographiert, wodurch Verbindung A (7,0 mg; 0,014 mmol) in 80%iger Ausbeute erhalten wurde. m/z: 492,3 (M+H)⁺.
B. [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,16R*(E)]]-4,8-Bistriethylsilyloxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-16-[1-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]-1-oxa-13(Z)-cyclohexadecen-2,6-dion. [Bistriethylsilyl-Epothilon-D]
Zu einer Lösung von Verbindung A (30 mg; 0,061 mmol) in wasserfreiem CH₂Cl₂ (1,25 ml) unter Argon wurde N,N-Diisopropylethylamin (0,16 ml; 0,92 mmol, 15 Äquiv.), gefolgt von Triethylsilylchlorid (0,10 ml; 0,61 ml; 10 Äquiv.), zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 18 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0 °C abgekühlt, anschließend wurde 2,6-Lutidin (0,021 ml; 0,18 mmol, 3 Äquiv.), gefolgt von Triethylsilyltrifluormethansulfonat (0,056 ml; 0,24 mmol; 4 Äquiv.), zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 0,5 h gerührt, dann in ein 1:1-Gemisch von H₂O/gesättigter NaHCO₃-Lösung (1 ml) gegossen und mit CH₂Cl₂ (3 × 1 ml) extrahiert. Die vereinigten Organika wurden getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und die flüchtigen Bestandteile wurden entfernt. Der Rückstand wurde mit 1 % Et₂O/CH₂Cl₂ chromatographiert, wodurch 35 mg der Verbindung B (80 % Ausbeute) als klares Glas erhalten wurde. m/z: 720,5 (M+H)⁺.
C. [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16R*]]-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3-[1-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]-4-oxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion.
Zu einer Lösung von Diethylzink (0,24 ml 1,0 M in Heptan; 0,24 mmol; 5 Äquiv.) in 1,2-Dichlorethan (1,5 ml) bei –15 °C unter Argon wurde Chloriodmethan (0,035 ml; 0,48 mmol; 10 Äquiv.) zugegeben und das Gemisch wurde 10 min gerührt. Eine Lösung von Verbindung B (35 mg; 0,048 mmol) in 1,2-Dichlorethan (0,40 ml) wurde langsam zugesetzt und das Reaktionsgemisch wurde 1,5 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Zusatz von gesättigter NH₄Cl-Lösung (1,5 ml) gequencht und mit CH₂Cl₂ (3 × 2 ml) extrahiert. Die vereinigten Organika wurden getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und die flüchtigen Bestandteile im Vakuum entfernt. Zu dem Rückstand wurde 15 % Trifluoressigsäure/CH₂Cl₂ (0,50 ml) hinzugefügt und das Reaktionsgemisch 15 min gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden unter einem Luftstrom entfernt und der Rückstand wurde mit 70 % EtOAc/Hexanen chromatographiert, wodurch 2,2 mg der Verbindung C (10 % Ausbeute – zwei Stufen) als weiße dünne Schicht erhalten wurde; m/z: 506,3 (M+H)⁺.
In einer anderen Ausführungsform wurde Natriumhydroxid (0,3 ml 50%ige Lösung in H₂O) zu. Verbindung 1B (109 mg; 0,15 mmol), PhCH₂(CH₃CH₂)₃NCl (0,7 mg; 0,002 mmol) und EtOH (0,03 ml) in CHBr₃ (1,0 ml) hinzugegeben. Das so erhaltene Gemisch wurde 2 h auf 40 °C erwärmt. Das braune Reaktionsgemisch wurde mit H₂O (30 ml) verdünnt, mit CH₂Cl₂ (3 × 30 ml) extrahiert, über Na₂SO₄ getrocknet und mit Flash-Chromatographie (schrittweiser Gradient: 5 bis 25 % Et₂O/Hexane) gereinigt, wodurch ein Dibromcyclopropanzwischenprodukt als hellbraunes Öl (40 mg, 30 % Ausbeute) erhalten wurde. (M+H)⁺ 892,3.
Bu₃SnH (3,4 mmol; 0,91 ml) wurde zu dem Dibromcyclopropanzwischenprodukt (0,34 mmol; 305 mg) und 2,2-Azobisisobutyronitril (0,034 mmol; 6 mg) in Hexanen (7,0 ml) hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 5 h auf 70 °C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und mit Flash-Chromatographie (schrittweiser Gradient: Hexane bis 20 % Et₂O/Hexane) gereinigt, wodurch ein reduziertes Cyclopropanzwischenprodukt als klare dünne Schicht (228 mg, 91 %) erhalten wurde. (M+H)⁺ 734,7.
Das vorstehende Cyclopropanzwischenprodukt (0,31 mmol; 228 mg) wurde in CF₃CO₂H/CH₂Cl₂ (20%ige Lösung, volumenbezogen, 10 ml) gelöst und 1,5 h bei –15 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und mit Flash-Chromatographie (70 % EtOAc/Hexane) gereinigt, wodurch Verbindung C als klares Öl (111 mg, 71 %) erhalten wurde. (M+H)⁺ 506,3. ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7,04 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 5,16 (dd, J = 8,0 Hz, 3,4 Hz, 1H), 4,17 (dd, J = 9,5 Hz, 2,8 Hz, 1H), 3,79-3,83 (m, 1H), 3,23 (dq, J = 6,7 Hz, 4,5 Hz, 1H), 2,79 (s, 3H), 2,52 (dd, J = 15,1 Hz, 9,7 Hz, 1H), 2,41 (dd, J = 15,2 Hz, 2,9 Hz, 1H), 1,98-2,02 (m, 1H), 2,00 (s, 3H), 1,63-1,73 (m, 1H), 1,40-1,58 (m, 5H), 1,36 (s, 3H), 1,20-1,33 (m, 1H), 1,11-1,17 (m, 1H), 1,15 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,08 (s, 3H), 0,96 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,94 (s, 3H), 0,40-0,54 (m, 1H), 0,37 (dd, J = 8,8 Hz, 4,1 Hz, 1H), (–0,14)-(–0,10) (m, 1H).
D. [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16R*]]-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3-[1-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]-4-azabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion.
Eine Suspension von Verbindung C (26 mg, 51 mmol) und Natriumazid (6,7 mg; 0,10 mmol) in einem THF-H₂O-Gemisch (2:1; 1,0 ml) wurde 15 min mit Stickstoff entgast. Zu diesem Gemisch wurde eine katalytische Menge an Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (12 mg, 10 mmol) unter Ar zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h auf 45 °C erwärmt und auf 25 °C abgekühlt.
Die so erhaltene gelbe homogene Lösung wurde sofort mit einer 1,0 M Lösung von Trimethylphosphin in THF (0,11 ml; 0,11 mmol) bei 25 °C versetzt und das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei Umgebungstemperatur gerührt.
Das aminosäurehaltige Gemisch wurde anschließend mit MeCN-DMF (12:1; 1,9 ml) verdünnt, auf 0 °C abgekühlt und mit 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (7,0 mg; 51 mmol), gefolgt von 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (25 mg; 0,13 mmol), versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde allmählich auf 25 °C erwärmt, 3 h gerührt, mit H₂O (5 ml) verdünnt und mit EtOAc (3 × 5 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit H₂O (8 ml), gesättigter wässriger NaHCO₃-Lösung (2 × 8 ml) und gesättigter wässriger NaCl-Lösung (2 × 8 ml) gewaschen. Die organischen Extrakte wurden getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Zirkularchromatographie (1 mm SiO₂, Rotor, 2 % MeOH/CHCl₃) gereinigt, wodurch die Titelverbindung (dünne Schicht, 3,0 mg, 12 % Gesamtausbeute), zusammen mit einer geringen Menge eines Diastereomers (Verhältnis 5:1 mit ¹H-NMR), erhalten wurde. (M+H)⁺ 505,4.
Beispiel 14 (Referenzbeispiel)
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-17-Dichlor-7,11-dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3-[1-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]-4-azabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion.
A. [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3-[1-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]-4-aza-17-oxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion.
Eine Suspension von Epothilon B (5,06 g; 9,97 mmol) und Natriumazid (0,777 g; 12,0 mmol) in einem THF-H₂O-Gemisch (5:1; 96 ml) wurde 15-20 min mit Stickstoff entgast und anschließend mit einer katalytischen Menge an Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (1,2 g; 0,997 mmol) unter Ar versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 20 nun auf 45 °C erwärmt und auf 25 °C abgekühlt.
Die so erhaltene leuchtend gelbe, homogene Lösung wurde sofort mit einer 1,0 M Lösung von Trimethylphosphin in THF (24,9 ml; 24,9 mmol) bei 25 °C versetzt und das Reaktionsgemisch wurde 1-2 h bei Umgebungstemperatur gerührt.
Das aminosäurehaltige Gemisch wurde anschließend mit MeCN-DMF (20:1; 450 ml) verdünnt, auf 0 °C abgekühlt und mit 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (1,35 g; 9,97 mmol), gefolgt von 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (4,78 g; 24,9 mmol), versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25 °C erwärmt, 12 h gerührt und mit EtOAc (4 × 200 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit H₂O (400 ml), gesättigter wässriger NaHCO₃-Lösung (400 ml) und gesättigter wässriger NaCl-Lösung (400 ml) gewaschen. Die organischen Extrakte wurden getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Flash-Chromatographie (SiO₂, 5,0 × 25 cm, 2 % MeOH/CHCl₃) und anschließend HPLC (Säule YMC 5-15 ODS 50 × 500 mm, 38 bis 95 % MeCN/H₂O, Gradient (40 min), 50 ml/min Flussrate) gereinigt. Die entsprechenden Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wurde aus wässrigem Acetonitril lyophilisiert, wodurch Verbindung A (0,998 g; 20 %) als weißes Lyophilisat erhalten wurde. MS (ESI⁺): 507,2 (M+H)⁺; MS (ESI^–): 505,4 (M-H)^–.
B. [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,16R*(E)]]-4,8-Dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-16-[1-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]-1-aza-13(Z)-cyclohexadecen-2,6-dion.
Wolframchlorid (1,98 g; 5,00 mmol) wurde in einer Portion zu vorgekühltem THF (50 ml) bei –78 °C gegeben und das so erhaltene Gemisch wurde 5 min gerührt. Es wurde n-BuLi (1,6 M in Hexanen; 6,25 ml; 10,0 mmol) zu der Suspension hinzugefügt, welche 10 min auf –78 °C gehalten wurde, dann über 30 min auf Raumtemperatur erwärmt wurde. Nach weiteren 30 min bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mittels Spritze zu Verbindung A (0,351 g; 0,690 mmol) gegeben. Nach 15 min wurde das Reaktionsgemisch auf 0 °C abgekühlt, mit Ethylacetat (10 ml) verdünnt und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (15 ml) gequencht. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat (5 × 20 ml) extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und mit Umkehrphasen-HPLC (Lösungsmittel A = 5:95, Acetonitril:H₂O, Lösungsmittel B = 95:5, Acetonitril:H₂O; Gradient 40-100 % Lösungsmittel B über 40 min; Flussrate: 40 ml/min; Säule YMC S-15 ODS 50 × 500 mm) gereinigt, wodurch Verbindung B (0,164 g; 36 %) als weißer Feststoff erhalten wurde. (M+H)⁺ 491,3.
C. [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,16R*(E)]]-4,8-Bis(t-butyldimethylsilyloxy)-5,5,7,9,13-pentamethyl-16-[1-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]-1-aza-13(Z)-cyclohexadecen-2,6-dion.
Zu einer Lösung von Verbindung B (19 mg; 0,039 mmol) in CH₂Cl₂ (1,5 ml) bei 0 °C wurde Lutidin (0,023 ml; 0,20 mmol) zugesetzt. Dem folgte der Zusatz von tert-Butyldimethylsilyltrifluormethansulfonat (0,045 ml; 0,20 mmol) über 2 h. Das Reaktionsgemisch wurde in gesättigte NaHCO₃-Lösung (2 ml) gegossen und mit CH₂Cl₂ (3 × 2 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mit 20 % EtOAc/Hexanen chromatographiert, wodurch Verbindung C (19 mg, 68 %) als weißer Feststoff erhalten wurde. (M+H)⁺ 719.
D. [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-17-Dichlor-7,11-bist-butyldimethylsilyloxy)-8,8,10,12,16-pentamethyl-3-[1-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]-4-azabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion.
Zu einer Lösung von Verbindung C (9,6 mg; 0,013 mmol) in CHCl₃ (0,10 ml) wurden Benzyltriethylammoniumchlorid (0,00026 mmol; < 1 mg), EtOH (0,002 ml) und 50 % NaOH (aq) (0,015 ml; 0,29 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h kräftig gerührt und anschließend sofort chromatographiert (15 % EtOAc/Hexane), wodurch Verbindung D (2,4 mg; 22 %) als klares Öl erhalten wurde. (M+H)⁺ 801.
E. [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-17-Dichlor-7,11-dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3-[1-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]-4-azabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion.
Zu Verbindung D (2,2 mg; 0,0027 mmol) bei –15 °C wurde 20 % Trifluoressigsäure/CH₂Cl₂ (0,20 ml) hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0 °C erwärmt und 2 h gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden unter einem Luftstrom entfernt, und der Rückstand wurde mit 60 % EtOAc/Hexanen chromatographiert, wodurch die Titelverbindung (1,2 mg; 75 %) als weißer Feststoff erhalten wurde. (M+H)⁺ 573.
Beispiel 15 (Referenzbeispiel)
Die folgenden Verbindungen wurden mit den vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellt:
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12-tetramethyl-3-[1-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]-5,9-dioxo-4-oxa-17-azabicyclo[14.1.0]heptadecan-17-carbonsäurephenylester, (M+H)⁺ 613;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12-tetramethyl-3-[1-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]-5,9-dioxo-4-oxa-17-azabicyclo[14.1.0]heptadecan-17-carbonsäurephenylmethylester, (M+H)⁺ 627;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-Dihydroxy-N,N,8,8,10,12-hexamethyl-3-[1-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]-5,9-dioxo-4-oxa-17-azabicyclo[14.1.0]heptadecan-17-sulfonamid, (M+H)⁺ 600;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12-tetramethyl-3-[1-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]-17-(2-thienylsulfonyl)-4-oxa-17-azabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion, (M+H)⁺ 639;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12-tetramethyl-17-[(1-methyl-1H-imidazol-4-yl)sulfonyl]-3-[1-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]-4-oxa-17-azabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion, (M+H)⁺ 637;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12-tetramethyl-3-[1-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]-17-(propylsulfonyl)-4-oxa-17-azabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion, (M+H)⁺ 599;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-17-Acetyl-7,11-dihydroxy-8,8,10,12-tetramethyl-3-[1-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]-4-oxa-17-azabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion, (M+H)⁺ 535;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-17-Benzoyl-7,11-dihydroxy-8,8,10,12-tetramethyl-3-[1-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]-4-oxa-17-azabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion, (M+H)⁺ 597;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12-tetramethyl-3-[1-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]-17-(2-thienylcarbonyl)-4-oxa-17-azabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion, (M+H)⁺ 603;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-Dihydroxy-17-(methoxyacetyl)-8,8,10,12-tetramethyl-3-[1-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]-4-oxa-17-azabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion, (M+H)⁺ 565;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-17-(2-Oxopropanoyl)-7,11-dihydroxy-8,8,10,12-tetramethyl-3-[1-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]-4-oxa-17-azabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion, (M+H)⁺ 561; und
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12-tetramethyl-3-[1-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]-5,9-dioxo-4-oxa-17-azabicyclo[14.1.0]heptadecan-17-carbonsäureethylester, (M+H)⁺ 565.

Claims

Verbindung der Formeln
wobei Q
ist, G ausgewählt ist aus Alkyl, substituiertem Alkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Heterocyclo,
W O oder NR₁₆ ist; X O, S, CHR₁₇ oder H, R₁₈ ist; Y ausgewählt ist aus O; H, H; H, OR₂₂; OR₂₃, OR₂₃; NOR₂₄; H, NOR₂₅; H, NR₂₆R₂₇; NHNR₂₈R₂₉; H, NHNR₃₀R₃₁; und CHR₃₂; wobei OR₂₃, OR₂₃ ein cyclisches Ketal sein kann; B₁ und B₂ ausgewählt sind aus H, OR₃₃, OCOR₃₄, OCONR₃₅R₃₆, NR₃₇R₃₈ und NR₃₉CONR₄₀R₄₁; D ausgewählt ist aus NR₄₂R₄₃ und Heterocyclo; M ausgewählt ist aus S, C=O, S=O, SO₂ und NR₄₄; R₁, R₂, R₃ und R₄ ausgewählt sind aus H und Niederalkyl; R₅, R₈, R₉, R₁₀ und R₁₁ ausgewählt sind aus H, Alkyl, substituiertem Alkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Cycloalkyl, Heterocyclo und substituiertem Heterocyclo; R₁₇, R₁₈, R₂₂ und R₂₃ ausgewählt sind aus H, Alkyl und substituiertem Alkyl; R₂₄, R₂₅, R₂₆, R₂₈, R₃₀, R₃₂, R₃₃, R₃₄, R₃₅, R₃₆, R₃₇, R₃₉, R₄₀, R₄₁, R₄₂, R₅₁, R₅₂ Und R₅₃ ausgewählt sind aus H, Alkyl, substituiertem Alkyl, Aryl und substituiertem Aryl; R₁₂, R₁₆, R₂₇, R₂₉, R₃₁, R₃₈, R₄₃ and R₄₄ ausgewählt sind aus H, Alkyl, substituiertem Alkyl, substituiertem Aryl, Cycloalkyl, Heterocyclo, R₅₁C=O, R₅₂OC=O, R₅₃SO₂, Hydroxy, O-Alkyl und mit O substituiertem Alkyl; wenn X O ist, R₁₆ nicht R₅₁C=O, R₅₂OC=O und R₅₃SO₂ ist; und jegliche Salze, Solvate oder Hydrate davon; wobei der Begriff „Alkyl" geradkettige oder verzweigte unsubstituierte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen betrifft; der Begriff „Niederalkyl" unsubstituierte Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen betrifft; der Begriff „substituiertes Alkyl" einen Alkylrest betrifft, substituiert mit 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Phenyl, substituiertem Phenyl, Heterocyclo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxy, Alkoxy, Cycloalkoxy, Heterocyclooxy, Oxo, Alkanoyl, Aryloxy, Alkanoyloxy, Amino, Alkylamino, Arylamino, Aralkylamino, Cycloalkylamino, Heterocycloamino, disubstituierten Aminen, in welchen die 2 Aminosubstituenten ausgewählt sind aus Alkyl, Aryl oder Aralkyl, Alkanoylamino, Aroylamino, Aralkanoylamino, substituiertem Alkanoylamino, substituiertem Arylamino, substituiertem Aralkanoylamino, Thiol, Alkylthio, Arylthio, Aralkylthio, Cycloalkylthio, Heterocyclothio, Alkylthiono, Arylthiono, Aralkylthiono, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Aralkylsulfonyl, Sulfonamido, substituiertem Sulfonamido, Nitro, Cyano, Carboxy, Carbamyl, substituiertem Carbamyl, Alkoxycarbonyl, Aryl, substituiertem Aryl, Guanidino und Heterocyclen (wenn der Substituent vorstehend angegeben ist und er ferner substituiert ist, dies mit Halogen, Alkyl, Alkoxy, Aryl oder Aralkyl ist); der Begriff „Aryl" monocyclische oder bicyclische aromatische Kohlenwasserstoffreste mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen im Ringteil, welche substituiert sein können, betrifft; der Begriff „Aralkyl" einen Arylrest, welcher direkt durch einen Alkylrest gebunden ist, betrifft; der Begriff „substituiertes Aryl" einen Arylrest betrifft, substituiert mit 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus Alkyl, substituiertem Alkyl, Halogen, Trifluormethoxy, Trifluormethyl, Hydroxy, Alkoxy, Cycloalkyloxy, Heterocyclooxy, Alkanoyl, Alkanoyloxy, Amino, Alkylamino, Aralkylamino, Cycloalkylamino, Heterocycloamino, Dialkylamino, Alkanoylamino, Thiol, Alkylthio, Cycloalkylthio, Heterocyclothio, Ureido, Nitro, Cyano, Carboxy, Carboxyalkyl, Carbamyl, Alkoxycarbonyl, Alkylthiono, Arylthiono, Alkylsulfonyl, Sulfonamido und Aryloxy (wobei der Substituent ferner mit Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Aryl, substituiertem Alkyl oder Aralkyl substituiert sein kann); der Begriff „Cycloalkyl" gegebenenfalls substituierte, gesättigte cyclische Kohlenwasserstoffringsysteme betrifft, welche 1 bis 3 Ringe und 3 bis 7 Kohlenstoffe pro Ring enthalten, wobei die Ringe ferner mit einem ungesättigten carbocyclischen C₃-C₇-Ring kondensiert sein können (wobei die Substituenten ein oder mehr Alkylreste wie vorstehend beschrieben oder ein oder mehr vorstehend als Alkylsubstituenten beschriebene Reste beinhalten); die Begriffe „Heterocyclus", „heterocyclisch" und „Heterocyclo" einen gegebenenfalls substituierten, vollständig gesättigten oder ungesättigten, aromatischen oder nicht aromatischen cyclischen Rest betreffen, welcher ein 4- bis 7-gliedriges monocyclisches, 7- bis 11-gliedriges bicyclisches oder ein 10- bis 15-gliedriges tricyclisches Ringsystem ist, das mindestens ein Heteroatom in mindestens einem Kohlenstoffatome enthaltenden Ring aufweist, wobei jeder Ring des heterocyclischen Rests, der ein Heteroatom enthält, jeweils 1, 2 oder 3 Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoffatomen, Sauerstoffatomen und Schwefelatomen, aufweisen kann, wobei die Stickstoff- und Schwefelheteroatome gegebenenfalls auch oxidiert sein können und die Stickstoffheteroatome gegebenenfalls auch quarternisiert sein können, der heterocyclische Rest an jedem Heteroatom oder Kohlenstoffatom gebunden sein kann und wobei der Substituent ein oder mehr Alkylreste, wie vorstehend beschrieben, oder ein oder mehr vorstehend als Alkylsubstituenten beschriebene Reste oder Epoxide oder Aziridine ist.
Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei G
ist, X O oder S ist und Y O ist.
Verbindung gemäß Anspruch 1, ausgewählt aus: [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12-tetramethyl-3-[1-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]-4-oxa-17-azabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion; [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-17-Formyl-7,11-dhydroxy-8,8,10,12-tetramethyl-3-[1-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]-4-oxa-17-azabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion; [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12-tetramethyl-3-[1-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]-4-oxa-17-thiabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion.
Arzneimittel, umfassend eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3.
Verwendung einer Verbindung wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krebs.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung 18F
wobei das Verfahren die Schritte umfasst: (a) Bereitstellen einer Verbindung der Formel 18A
wobei P₁ Wasserstoff ist; (b) gegebenenfalls Ersetzen des Wasserstoffs als P₁ durch eine Sauerstoffschutzgruppe; (c) Umsetzen der Verbindung der Formel 18A mit einem Metallhalogenidsalz, um eine Verbindung der Formel 18B herzustellen, wobei X Halogen ist,
(d) Umsetzen der Verbindung der Formel 18B mit einem Metallazidsalz, um eine Verbindung der Formel 18C herzustellen
(e) Durchführen einer Mitsunobu-Reaktion mit der Verbindung der Formel 18C, um eine Verbindung der Formel 18D zu bilden, wobei R 4-Nitrophenyl oder Phenyl ist
(f) Hydrolyse oder Ammoniolyse des Esterrests der Verbindung der Formel 18D, um eine Verbindung der Formel 18E zu bilden
(g) wenn P₁ eine Sauerstoffschutzgruppe ist, gegebenenfalls Entschützen der Verbindung der Formel 18E; und (h) Reduzieren und nachfolgend Cyclisieren der Verbindung der Formel 18E mit einem Reduktionsmittel, um die Verbindung der Formel 18A zu bilden.
Verfahren gemäß Anspruch 6, wobei das Produkt des Schritts (f) vor dem weiteren Umsetzen entschützt wird.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 18F
wobei das Verfahren die Schritte umfasst: (a) Umwandeln einer Verbindung der Formel 18E
wobei P₁ eine Sauerstoffschutzgruppe ist, in eine Verbindung der Formel 19A, wobei R' Alkyl oder Aryl wie in Anspruch 1 definiert ist;
(b) Reduzieren und nachfolgend Cyclisieren der Verbindung der Formel 19A mit einem Reduktionsmittel, um die Verbindung der Formel 18F zu bilden; und (c) gegebenenfalls Entschützen der Verbindung der Formel 18F, um die Sauerstoffschutzgruppe als P₁ durch Wasserstoff zu ersetzen.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 18F
wobei das Verfahren die Schritte umfasst: (a) Behandeln einer Verbindung der Formel 18C
wobei P₁ eine Sauerstoffschutzgruppe ist, mit Triphenylphosphin und einem Kohlenstofftetrahalogenid, um eine Verbindung der Formel 20A zu bilden, wobei X Halogen ist;
(b) Reduzieren und nachfolgend Cyclisieren der Verbindung der Formel 20A mit einem Reduktionsmittel, um die Verbindung der Formel 18F zu bilden; und (c) gegebenenfalls Entschützen der Verbindung der Formel 18F, um die Sauerstoffschutzgruppe als P₁ durch Wasserstoff zu ersetzen.
Verbindung, ausgewählt aus
wobei P₁ Wasserstoff oder eine Sauerstoffschutzgruppe ist; R 4-Nitrophenyl oder Phenyl ist; R' Alkyl oder Aryl wie in Anspruch 1 definiert ist; und X Halogen ist.