JP2002512238A - １２，１３−シクロプロパンエポチロン誘導体 - Google Patents
１２，１３−シクロプロパンエポチロン誘導体Info
- Publication number
- JP2002512238A JP2002512238A JP2000544657A JP2000544657A JP2002512238A JP 2002512238 A JP2002512238 A JP 2002512238A JP 2000544657 A JP2000544657 A JP 2000544657A JP 2000544657 A JP2000544657 A JP 2000544657A JP 2002512238 A JP2002512238 A JP 2002512238A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- methyl
- alkyl
- compound
- formula
- thiazolyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Abstract
(57)【要約】
本発明は１２,１３位修飾エポチロン誘導体、誘導体の製造方法およびそのための中間体に関する。
Description
【０００１】 本発明は、式:
【化３】 (式中、 Ｂ1およびＢ2は、Ｈ、またはＯＲ6からなる群から選ばれ； Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、Ｈ、低級アルキルから選ばれ； Ｒ5は、Ｈ、アルキル、置換アルキルからなる群から選ばれ； Ｒ8は、ヘテロシクロであり； Ｒ9は、水素または低級アルキルであり； Ｒ6は、水素またはアルキルであり； Ｍは、ＣＲ10Ｒ11であり； Ｒ10およびＲ11は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アリール、置換
アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、Ｒ12Ｃ＝Ｏ、Ｒ13ＯＣ＝Ｏ、Ｒ14Ｎ
ＨＣ＝Ｏ、ヒドロキシ、Ｏ−アルキルまたはＯ−置換アルキル、ＮＲ15Ｒ16から
なる群から選ばれ； Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ17、Ｒ18およびＲ19は、Ｈ、アルキル、置換アル
キル、アリール、アシルまたは置換アリールからなる群から選ばれ； Ｒ16は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアル
キル、ヘテロシクロ、Ｒ17Ｃ＝Ｏ、Ｒ18ＯＣ＝Ｏ、Ｒ19ＳＯ2、ヒドロキシ、Ｏ
−アルキルまたはＯ−置換アルキルからなる群から選ばれる) で示される化合物およびそれらの塩、溶媒和物または水和物に関する。
アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、Ｒ12Ｃ＝Ｏ、Ｒ13ＯＣ＝Ｏ、Ｒ14Ｎ
ＨＣ＝Ｏ、ヒドロキシ、Ｏ−アルキルまたはＯ−置換アルキル、ＮＲ15Ｒ16から
なる群から選ばれ； Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ17、Ｒ18およびＲ19は、Ｈ、アルキル、置換アル
キル、アリール、アシルまたは置換アリールからなる群から選ばれ； Ｒ16は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアル
キル、ヘテロシクロ、Ｒ17Ｃ＝Ｏ、Ｒ18ＯＣ＝Ｏ、Ｒ19ＳＯ2、ヒドロキシ、Ｏ
−アルキルまたはＯ−置換アルキルからなる群から選ばれる) で示される化合物およびそれらの塩、溶媒和物または水和物に関する。
【０００２】 発明の背景 エポチロン類は、医薬分野での有用性が知られているマクロライド化合物であ
る。たとえば、構造式：
る。たとえば、構造式：
【化４】 のエポチロンＡおよびＢは、タキソル（ＴＡＸＯＬ）に類する微小管−安定化効
果を発揮し、このため、急性増殖細胞、たとえば、腫瘍細胞あるいは他の過増殖
性細胞疾患に対して細胞毒活性を有することがわかっている［「Angew. Chem. I
nt. Ed. Engl.」（３５、No.１３／１４、１９９６年）参照］。
果を発揮し、このため、急性増殖細胞、たとえば、腫瘍細胞あるいは他の過増殖
性細胞疾患に対して細胞毒活性を有することがわかっている［「Angew. Chem. I
nt. Ed. Engl.」（３５、No.１３／１４、１９９６年）参照］。
【０００３】 発明の詳細な説明 本発明の説明に用いる各種用語の定義を、以下に列挙する。これらの定義は、
特別な場合において別に限定のない限り、本明細書を通じて個々にまたはより大
きな群の一部として用いられる用語に適用される。
特別な場合において別に限定のない限り、本明細書を通じて個々にまたはより大
きな群の一部として用いられる用語に適用される。
【０００４】 用語“アルキル”とは、炭素数１〜２０、好ましくは１〜７の直鎖または分枝
鎖非置換炭化水素基をいう。用語“低級アルキル”とは、炭素数１〜４の非置換
アルキル基をいう。
鎖非置換炭化水素基をいう。用語“低級アルキル”とは、炭素数１〜４の非置換
アルキル基をいう。
【０００５】 用語“置換アルキル”とは、たとえば、ハロ、フェニル、置換フェニル、ヘテ
ロシクロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アルコキ
シ、シクロアルコキシ、ヘテロシクロオキシ、オキソ、アルカノイル、アリール
オキシ、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アル
アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアミノ、二置換アミン（
ここで、２つのアミノ置換基は、アルキル、アリールまたはアラルキルから選ば
れる）、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、置換ア
ルカノイルアミノ、置換アリールアミノ、置換アラルカノイルアミノ、チオール
、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、シクロアルキルチオ、ヘテロ
シクロチオ、アルキルチオノ、アリールチオノ、アラルキルチオノ、アルキルス
ルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、スルホンアミド（たと
えば、ＳＯ2ＮＨ2）、置換スルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カル
バミル（たとえば、ＣＯＮＨ2）、置換カルバミル（たとえば、ＣＯＮＨアルキ
ル、ＣＯＮＨアリール、ＣＯＮＨアラルキル、または、アルキル、アリールまた
はアラルキルから選ばれる２つの置換基が窒素上に存在する場合）、アルコキシ
カルボニル、アリール、置換アリール、グアニジノ、および複素環（たとえば、
インドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリ
ジル、ピリミジル等）などの１〜４個の置換基で置換アルキル基をいう。
ロシクロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アルコキ
シ、シクロアルコキシ、ヘテロシクロオキシ、オキソ、アルカノイル、アリール
オキシ、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アル
アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアミノ、二置換アミン（
ここで、２つのアミノ置換基は、アルキル、アリールまたはアラルキルから選ば
れる）、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、置換ア
ルカノイルアミノ、置換アリールアミノ、置換アラルカノイルアミノ、チオール
、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、シクロアルキルチオ、ヘテロ
シクロチオ、アルキルチオノ、アリールチオノ、アラルキルチオノ、アルキルス
ルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、スルホンアミド（たと
えば、ＳＯ2ＮＨ2）、置換スルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カル
バミル（たとえば、ＣＯＮＨ2）、置換カルバミル（たとえば、ＣＯＮＨアルキ
ル、ＣＯＮＨアリール、ＣＯＮＨアラルキル、または、アルキル、アリールまた
はアラルキルから選ばれる２つの置換基が窒素上に存在する場合）、アルコキシ
カルボニル、アリール、置換アリール、グアニジノ、および複素環（たとえば、
インドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリ
ジル、ピリミジル等）などの１〜４個の置換基で置換アルキル基をいう。
【０００６】 用語“ハロゲン”または“ハロ”とは、弗素、塩素、臭素および沃素をいう。 用語“アリール”とは、環部の炭素数６〜１２の単環式または二環式芳香族炭
化水素基をいい、たとえば、フェニル、ナフチル、ビフェニルおよびジフェニル
基が挙げられ、これらはそれぞれ置換されていてもよい。 用語“アラルキル”とは、アリール基が直接結合したアルキル基をいい、たと
えば、ベンジルが挙げられる。 用語“置換アリール”とは、たとえば、アルキル、置換アルキル、ハロ、トリ
フルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアル
キルオキシ、ヘテロシクロオキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ
、アルキルアミノ、アラルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロア
ミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、シク
ロアルキルチオ、ヘテロシクロチオ、ウレイド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、
カルボキシアルキル、カルバミル、アルコキシカルボニル、アルキルチオノ、ア
リールチオノ、アルキルスルホニル、スルホンアミド、アリールオキシなどの１
〜４個の置換基で置換されたアリール基をいう。上記置換基はさらに、ハロ、ヒ
ドロキシ、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、置換アルキルまた
はアラルキルで置換されてもよい。
化水素基をいい、たとえば、フェニル、ナフチル、ビフェニルおよびジフェニル
基が挙げられ、これらはそれぞれ置換されていてもよい。 用語“アラルキル”とは、アリール基が直接結合したアルキル基をいい、たと
えば、ベンジルが挙げられる。 用語“置換アリール”とは、たとえば、アルキル、置換アルキル、ハロ、トリ
フルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアル
キルオキシ、ヘテロシクロオキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ
、アルキルアミノ、アラルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロア
ミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、シク
ロアルキルチオ、ヘテロシクロチオ、ウレイド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、
カルボキシアルキル、カルバミル、アルコキシカルボニル、アルキルチオノ、ア
リールチオノ、アルキルスルホニル、スルホンアミド、アリールオキシなどの１
〜４個の置換基で置換されたアリール基をいう。上記置換基はさらに、ハロ、ヒ
ドロキシ、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、置換アルキルまた
はアラルキルで置換されてもよい。
【０００７】 用語“シクロアルキル”とは、好ましくは１〜３つの環（環１つ当りの炭素数
３〜７）を有する、所望により置換された飽和環式炭化水素環基をいい、さらに
不飽和のＣ3−Ｃ7炭素環式環と縮合していてもよい。かかる基の具体例としては
、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘ
プチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロドデシル、およびアダマンチル
が挙げられる。ここで、置換基の具体例としては、上記アルキル基の１種以上、
またはアルキル置換基として上述の基の１種以上が含まれる。
３〜７）を有する、所望により置換された飽和環式炭化水素環基をいい、さらに
不飽和のＣ3−Ｃ7炭素環式環と縮合していてもよい。かかる基の具体例としては
、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘ
プチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロドデシル、およびアダマンチル
が挙げられる。ここで、置換基の具体例としては、上記アルキル基の１種以上、
またはアルキル置換基として上述の基の１種以上が含まれる。
【０００８】 用語“複素環”、“複素環式”および“ヘテロシクロ”とは、たとえば、４〜
７員単環式、７〜１１員二環式または１０〜１５員三環式環基である、所望によ
り置換された完全飽和または不飽和の芳香族または非芳香族環式基をいい、該基
は少なくとも１つの炭素原子含有環に少なくとも１個のヘテロ原子を有する。ヘ
テロ原子含有の複素環式基の各環は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選
ばれる１、２または３個のヘテロ原子を有してもよく、この場合、窒素および硫
黄ヘテロ原子は所望により酸化されてもよく、また窒素ヘテロ原子は所望により
第４級化されてもよい。複素環式基はヘテロ原子または炭素原子に結合していて
もよい。
７員単環式、７〜１１員二環式または１０〜１５員三環式環基である、所望によ
り置換された完全飽和または不飽和の芳香族または非芳香族環式基をいい、該基
は少なくとも１つの炭素原子含有環に少なくとも１個のヘテロ原子を有する。ヘ
テロ原子含有の複素環式基の各環は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選
ばれる１、２または３個のヘテロ原子を有してもよく、この場合、窒素および硫
黄ヘテロ原子は所望により酸化されてもよく、また窒素ヘテロ原子は所望により
第４級化されてもよい。複素環式基はヘテロ原子または炭素原子に結合していて
もよい。
【０００９】 単環式複素環式基の具体例としては、ピロリジニル、ピロリル、インドリル、
ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イ
ミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、イソキ
サゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イ
ソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル
、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジ
ニル、２−オキソピロリジニル、２−オキサゼピニル、アゼピニル、４−ピペリ
ドニル、ピリジル、Ｎ−オキソ−ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダ
ジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオ
ピラニル スルホン、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル ス
ルホキシド、チオモルホリニル スルホン、１,３−ジオキソランおよびテトラ
ヒドロ−１,１−ジオキソチエニル、ジオキサニル、イソチアゾリジニル、チエ
タニル、チイラニル、トリアジニル、トリアゾリルなどが挙げられる。
ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イ
ミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、イソキ
サゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イ
ソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル
、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジ
ニル、２−オキソピロリジニル、２−オキサゼピニル、アゼピニル、４−ピペリ
ドニル、ピリジル、Ｎ−オキソ−ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダ
ジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオ
ピラニル スルホン、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル ス
ルホキシド、チオモルホリニル スルホン、１,３−ジオキソランおよびテトラ
ヒドロ−１,１−ジオキソチエニル、ジオキサニル、イソチアゾリジニル、チエ
タニル、チイラニル、トリアジニル、トリアゾリルなどが挙げられる。
【００１０】 二環式複素環式基の具体例としては、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、
ベンゾチエニル、キヌクリジニル、キノリニル、キノリニル−Ｎ−オキシド、テ
トラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラ
ニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、シンノリニル
、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル（たとえば
、フロ［２,３−ｃ］ピリジニル、フロ［３,１−ｂ］ピリジニルまたはフロ［２
,３−ｂ］ピリジニル)、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル(たと
えば、３,４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニル)、ベンズイソチアゾリル、
ベンズイソキサゾリル、ベンゾジアジニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオピラ
ニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズピラゾリル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒド
ロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニル スルホン、ジヒドロベンゾピラニル、インドリニル、イソクロマニル、イソイ
ンドリニル、ナフチリジニル、フタルアジニル、ピペロニル、プリニル、ピリド
ピリジル、キナゾリニル、テトラヒドロキノリニル、チエノフリル、チエノピリ
ジル、チエノチエニルなどが挙げられる。
ベンゾチエニル、キヌクリジニル、キノリニル、キノリニル−Ｎ−オキシド、テ
トラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラ
ニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、シンノリニル
、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル（たとえば
、フロ［２,３−ｃ］ピリジニル、フロ［３,１−ｂ］ピリジニルまたはフロ［２
,３−ｂ］ピリジニル)、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル(たと
えば、３,４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニル)、ベンズイソチアゾリル、
ベンズイソキサゾリル、ベンゾジアジニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオピラ
ニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズピラゾリル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒド
ロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニル スルホン、ジヒドロベンゾピラニル、インドリニル、イソクロマニル、イソイ
ンドリニル、ナフチリジニル、フタルアジニル、ピペロニル、プリニル、ピリド
ピリジル、キナゾリニル、テトラヒドロキノリニル、チエノフリル、チエノピリ
ジル、チエノチエニルなどが挙げられる。
【００１１】 置換基の具体例としては、上記アルキル基の１種以上またはアルキル置換基と
して上述の基の１種以上が挙げられる。小さな複素環、たとえば、エポキシドや
アジリジンも含まれる。 用語“ヘテロ原子”には、酸素、硫黄および窒素が含まれる。
して上述の基の１種以上が挙げられる。小さな複素環、たとえば、エポキシドや
アジリジンも含まれる。 用語“ヘテロ原子”には、酸素、硫黄および窒素が含まれる。
【００１２】 式ＩおよびIIの化合物は、ナトリウム、カリウムおよびリチウムなどのアルカ
リ金属；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属；ジシクロヘキ
シルアミン、トリブチルアミン、ピリジンなどの有機塩基；およびアルギニン、
リシンなどのアミノ酸等と共に塩を形成しうる。かかる塩はたとえば、式Ｉおよ
びIIの化合物において、カルボン酸を含有する場合、カルボン酸プロトンを該塩
が沈殿する媒体または水性媒体中、所定のイオンと交換した後、蒸発を行なうこ
とによって得ることができる。当業者にとって公知の方法により、他の塩も形成
することができる。
リ金属；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属；ジシクロヘキ
シルアミン、トリブチルアミン、ピリジンなどの有機塩基；およびアルギニン、
リシンなどのアミノ酸等と共に塩を形成しうる。かかる塩はたとえば、式Ｉおよ
びIIの化合物において、カルボン酸を含有する場合、カルボン酸プロトンを該塩
が沈殿する媒体または水性媒体中、所定のイオンと交換した後、蒸発を行なうこ
とによって得ることができる。当業者にとって公知の方法により、他の塩も形成
することができる。
【００１３】 式ＩおよびIIの化合物は、種々の有機および無機酸と共に塩を形成する。かか
る塩としては、塩化水素、臭化水素、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスル
ホン酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、ベンゼンスルホン酸、ト
ルエンスルホン酸との塩や、その他種々の塩(たとえば、硝酸塩、リン酸塩、ホ
ウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、
サリチル酸塩等)が挙げられる。かかる塩は、式ＩおよびIIの化合物を該塩が沈
殿する媒体または水性媒体中、当量の酸と反応させた後、蒸発を行なうことによ
って形成される。 加えて、両性イオン(“分子内塩”)も形成される。
る塩としては、塩化水素、臭化水素、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスル
ホン酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、ベンゼンスルホン酸、ト
ルエンスルホン酸との塩や、その他種々の塩(たとえば、硝酸塩、リン酸塩、ホ
ウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、
サリチル酸塩等)が挙げられる。かかる塩は、式ＩおよびIIの化合物を該塩が沈
殿する媒体または水性媒体中、当量の酸と反応させた後、蒸発を行なうことによ
って形成される。 加えて、両性イオン(“分子内塩”)も形成される。
【００１４】 また式ＩおよびIIの化合物は、プロドラッグ形態をも有しうる。インビボで変
換して生活性作用物質(すなわち、式ＩおよびIIの化合物)を生成する化合物も、
本発明の技術的範囲および趣旨にあるプロドラッグである。
換して生活性作用物質(すなわち、式ＩおよびIIの化合物)を生成する化合物も、
本発明の技術的範囲および趣旨にあるプロドラッグである。
【００１５】 たとえば、式ＩおよびIIの化合物はカルボキシレートエステル成分を形成しう
る。カルボキシレートエステルは好都合に開示の環構造上に見られるカルボン酸
官能基のいずれかをエステル化することによって形成される。
る。カルボキシレートエステルは好都合に開示の環構造上に見られるカルボン酸
官能基のいずれかをエステル化することによって形成される。
【００１６】 プロドラッグの種々の形態は、当該分野で周知である。かかるプロドラッグ誘
導体の具体例については、下記文献を参照。 ａ)H.Bundgaard 編「Design of Prodrugs」(エルセビア、１９８５年)および
K.Widder ら編「Methods in Enzymology」(Vol.４２、３０９−３９６頁、アカ
メディック・プレス、１９８５年)； ｂ)Krosgaard Larsen および H.Bundgaard 編「A Textbook of Drug Design a
nd Development」(第５章、１１３−１９１頁、１９９１年),H.Bundgaard 著“
プロドラッグの設計と応用” ｃ)H.Bundgaard の「Advanced Drug Delivery Reviews」(８、１−３８、１９
９２年)； ｄ)H.Bundgaard らの「Journal of Pharmaceutical Sciences」(７７、２８５
、１９８８年)；および ｅ)N.Kakeya らの「Chem. Phar. Bull.」(３２、６９２、１９８４年) さらに、式ＩおよびIIの化合物の溶媒和物(たとえば、水和物)も本発明の技術
的範囲に属することが理解されるべきである。溶媒和の方法は、当該分野で一般
に知られている。
導体の具体例については、下記文献を参照。 ａ)H.Bundgaard 編「Design of Prodrugs」(エルセビア、１９８５年)および
K.Widder ら編「Methods in Enzymology」(Vol.４２、３０９−３９６頁、アカ
メディック・プレス、１９８５年)； ｂ)Krosgaard Larsen および H.Bundgaard 編「A Textbook of Drug Design a
nd Development」(第５章、１１３−１９１頁、１９９１年),H.Bundgaard 著“
プロドラッグの設計と応用” ｃ)H.Bundgaard の「Advanced Drug Delivery Reviews」(８、１−３８、１９
９２年)； ｄ)H.Bundgaard らの「Journal of Pharmaceutical Sciences」(７７、２８５
、１９８８年)；および ｅ)N.Kakeya らの「Chem. Phar. Bull.」(３２、６９２、１９８４年) さらに、式ＩおよびIIの化合物の溶媒和物(たとえば、水和物)も本発明の技術
的範囲に属することが理解されるべきである。溶媒和の方法は、当該分野で一般
に知られている。
【００１７】 用途と有用性 式ＩおよびIIの化合物は、微小管−安定化剤である。すなわち、これらの化合
物は種々の癌の処置に有用であり、かかる癌または他の異常増殖性疾患としては
、これらに限定されるものではないが、 膀胱、乳房、結腸、腎臓、肝臓、肺、卵巣、膵臓、胃、子宮、甲状腺および皮
膚の癌腫を含む癌腫(扁平上皮癌を含む)； 白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ−細胞リンパ腫、
Ｔ−細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、線毛細胞リンパ腫
およびバーキットリンパ腫を含む、リンパ系の造血腫瘍； 急性および慢性骨髄性白血病および前骨髄球白血病を含む、骨髄系の造血腫瘍
； 線維肉腫および横紋筋肉腫を含む、間葉由来の腫瘍； 黒色腫、精上皮腫、奇形癌腫、神経芽腫および神経膠腫を含む他の腫瘍； 星状細胞腫、神経芽腫、神経膠腫および神経線維腫を含む、中枢および末梢神
経系の腫瘍； 線維肉腫、横紋筋肉腫および骨肉腫を含む、間葉由来の腫瘍；および 黒色腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、精上皮腫、甲状小胞癌および奇形癌腫
を含む他の腫瘍 が挙げられる。
物は種々の癌の処置に有用であり、かかる癌または他の異常増殖性疾患としては
、これらに限定されるものではないが、 膀胱、乳房、結腸、腎臓、肝臓、肺、卵巣、膵臓、胃、子宮、甲状腺および皮
膚の癌腫を含む癌腫(扁平上皮癌を含む)； 白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ−細胞リンパ腫、
Ｔ−細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、線毛細胞リンパ腫
およびバーキットリンパ腫を含む、リンパ系の造血腫瘍； 急性および慢性骨髄性白血病および前骨髄球白血病を含む、骨髄系の造血腫瘍
； 線維肉腫および横紋筋肉腫を含む、間葉由来の腫瘍； 黒色腫、精上皮腫、奇形癌腫、神経芽腫および神経膠腫を含む他の腫瘍； 星状細胞腫、神経芽腫、神経膠腫および神経線維腫を含む、中枢および末梢神
経系の腫瘍； 線維肉腫、横紋筋肉腫および骨肉腫を含む、間葉由来の腫瘍；および 黒色腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、精上皮腫、甲状小胞癌および奇形癌腫
を含む他の腫瘍 が挙げられる。
【００１８】 また式ＩおよびIIの化合物は、腫瘍脈管形成を抑制することにより、腫瘍の発
達に影響を与えうる。このような式ＩおよびIIの化合物の抗脈管形成特性は、網
膜血管新生に関連する特定形態の失明、関節炎、特に炎症性関節炎、多発性硬化
症、再狭窄および乾癬の処置にも有用である。
達に影響を与えうる。このような式ＩおよびIIの化合物の抗脈管形成特性は、網
膜血管新生に関連する特定形態の失明、関節炎、特に炎症性関節炎、多発性硬化
症、再狭窄および乾癬の処置にも有用である。
【００１９】 式ＩおよびIIの化合物は、アポプトシス、正常な発育やホメオスタシスに重大
な生理的細胞死プロセスを誘発または抑制しうる。アポプトシス経路の変更は、
種々のヒト疾病の病因の一因となる。式ＩおよびIIの化合物はアポプトシスの修
飾因子として、癌(特に、これらに限定されないが、小胞リンパ腫、ｐ５３変異
を持つ癌腫、乳房、前立腺および卵巣のホルモン依存性腫瘍、および家族性腺腫
ポリープ症などの前癌病変)、ウイルス感染(これらに限定されないが、ヘルペス
ウイルス、ポックスウイルス、エプスタイン−バーウイルス、シンドビスウイル
スおよびアデノウイルスを含む)、自己免疫疾患(これらに限定されないが、全身
性紅斑性痕瘡、免疫仲介糸球体腎炎、慢性関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患お
よび自己免疫発症糖尿病を含む)、神経変性障害(これらに限定されないが、アル
ツハイマー病、ＡＩＤＳ−関連痴呆、パーキンソン病、筋萎縮側索硬化症、色素
性網膜炎、脊髄筋萎縮および小脳変性を含む)、ＡＩＤＳ、脊髄形成異常症候群
、無形成貧血、虚血性傷害関連心筋梗塞、発作および再灌流傷害、不整脈、アテ
ローム性硬化症、トキシン誘発またはアルコール誘発肝臓病、血液病学疾患(こ
れらに限定されないが、慢性貧血および無形成貧血を含む)、筋骨格系の変性疾
患(これらに限定されないが、骨粗しょう症および関節炎を含む)、アスピリン−
感受性副鼻腔炎、嚢胞性線維症、多発性硬化症、腎疾患、および癌痛を含む、ア
ポプトシスに異常を持つ種々のヒト疾患の処置に有用である。
な生理的細胞死プロセスを誘発または抑制しうる。アポプトシス経路の変更は、
種々のヒト疾病の病因の一因となる。式ＩおよびIIの化合物はアポプトシスの修
飾因子として、癌(特に、これらに限定されないが、小胞リンパ腫、ｐ５３変異
を持つ癌腫、乳房、前立腺および卵巣のホルモン依存性腫瘍、および家族性腺腫
ポリープ症などの前癌病変)、ウイルス感染(これらに限定されないが、ヘルペス
ウイルス、ポックスウイルス、エプスタイン−バーウイルス、シンドビスウイル
スおよびアデノウイルスを含む)、自己免疫疾患(これらに限定されないが、全身
性紅斑性痕瘡、免疫仲介糸球体腎炎、慢性関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患お
よび自己免疫発症糖尿病を含む)、神経変性障害(これらに限定されないが、アル
ツハイマー病、ＡＩＤＳ−関連痴呆、パーキンソン病、筋萎縮側索硬化症、色素
性網膜炎、脊髄筋萎縮および小脳変性を含む)、ＡＩＤＳ、脊髄形成異常症候群
、無形成貧血、虚血性傷害関連心筋梗塞、発作および再灌流傷害、不整脈、アテ
ローム性硬化症、トキシン誘発またはアルコール誘発肝臓病、血液病学疾患(こ
れらに限定されないが、慢性貧血および無形成貧血を含む)、筋骨格系の変性疾
患(これらに限定されないが、骨粗しょう症および関節炎を含む)、アスピリン−
感受性副鼻腔炎、嚢胞性線維症、多発性硬化症、腎疾患、および癌痛を含む、ア
ポプトシスに異常を持つ種々のヒト疾患の処置に有用である。
【００２０】 また本発明の化合物は、公知の抗癌剤や細胞毒作用物質および照射を含む治療
と組合せて使用することもできる。かかる組合せ製剤において、所定の用量で処
方される場合、本発明の化合物を下記の投与量範囲内で、および他の医薬活性作
用物質をその許可用量範囲内で使用する。式ＩおよびIIの化合物は、製剤との組
合せが不適切なとき、公知の抗癌剤や細胞毒作用物質および照射を含む治療と、
逐次的に使用することができる。特に細胞毒薬組合せが有用で、ここで、第２の
薬は、Ｇ2−Ｍ相で効果を発揮する式ＩおよびIIの本発明の化合物とは別に、細
胞サイクルの異なる相、たとえば、Ｓ相で作用する。
と組合せて使用することもできる。かかる組合せ製剤において、所定の用量で処
方される場合、本発明の化合物を下記の投与量範囲内で、および他の医薬活性作
用物質をその許可用量範囲内で使用する。式ＩおよびIIの化合物は、製剤との組
合せが不適切なとき、公知の抗癌剤や細胞毒作用物質および照射を含む治療と、
逐次的に使用することができる。特に細胞毒薬組合せが有用で、ここで、第２の
薬は、Ｇ2−Ｍ相で効果を発揮する式ＩおよびIIの本発明の化合物とは別に、細
胞サイクルの異なる相、たとえば、Ｓ相で作用する。
【００２１】 本発明の化合物は、多重光学幾何学的および立体異性体として存在しうる。か
かる異性体およびその混合物の全ては、本発明内に含まれる。 本発明の化合物は、経口、静脈内または皮下投与用の医薬用添加物または希釈
剤といっしょに配合することができる。医薬組成物は、所望の投与型式に適切な
固体または液体の添加剤、希釈剤および添加成分を用い、従来の方法で配合する
ことができる。本発明の化合物は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤等の形状で
経口投与することができる。本発明の化合物は、１回用量または２〜４回の分割
用量にて、約０.０５〜２００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは１００ｍｇ／ｋｇ／
日以下の投与量範囲で投与される。
かる異性体およびその混合物の全ては、本発明内に含まれる。 本発明の化合物は、経口、静脈内または皮下投与用の医薬用添加物または希釈
剤といっしょに配合することができる。医薬組成物は、所望の投与型式に適切な
固体または液体の添加剤、希釈剤および添加成分を用い、従来の方法で配合する
ことができる。本発明の化合物は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤等の形状で
経口投与することができる。本発明の化合物は、１回用量または２〜４回の分割
用量にて、約０.０５〜２００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは１００ｍｇ／ｋｇ／
日以下の投与量範囲で投与される。
【００２２】 式Ｉおよび式IIは下記の反応式によって製造した。
【化５】
【００２３】 式Ｉの化合物は反応式１に略述したようにして製造することができる。式１Ｂ
の化合物は式１Ａの化合物から、例えば、「反応性チタノセン」(Ｃp2ＴiＣl2/Ｍg
)またはタングステン金属(ＷＣl6/n-ＢuＬi)などの還元剤で還元することによっ
て製造することができる。所望により、式１Ｃ(式中、Ｐ1はトリエチルシリルな
どの酸素保護基)の化合物は、当分野で公知の方法によって、式１Ｂの化合物か
ら製造することができる。式１Ｄ (式中、Ｒ10およびＲ11はＨ) の化合物は、式
１Ｃの化合物から、デンマークの方法によりカルベン基の付加により製造するこ
とができる(Denmark, S.E.ら, J. Org. Chem.,(1981)56, 6974)。Ｐ1が酸素保護
基のとき、脱保護工程は、例えば、Ｐ1がトリエチルシリル基のとき、アセトニ
トリル中フッ化水素またはＴＨＦ中テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリド
またはジクロロメタン中トリフルオロ酢酸を用いて行い、式Ｉ(１Ｅ)(式中、Ｒ1 、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は上記と同じ)を得る。
の化合物は式１Ａの化合物から、例えば、「反応性チタノセン」(Ｃp2ＴiＣl2/Ｍg
)またはタングステン金属(ＷＣl6/n-ＢuＬi)などの還元剤で還元することによっ
て製造することができる。所望により、式１Ｃ(式中、Ｐ1はトリエチルシリルな
どの酸素保護基)の化合物は、当分野で公知の方法によって、式１Ｂの化合物か
ら製造することができる。式１Ｄ (式中、Ｒ10およびＲ11はＨ) の化合物は、式
１Ｃの化合物から、デンマークの方法によりカルベン基の付加により製造するこ
とができる(Denmark, S.E.ら, J. Org. Chem.,(1981)56, 6974)。Ｐ1が酸素保護
基のとき、脱保護工程は、例えば、Ｐ1がトリエチルシリル基のとき、アセトニ
トリル中フッ化水素またはＴＨＦ中テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリド
またはジクロロメタン中トリフルオロ酢酸を用いて行い、式Ｉ(１Ｅ)(式中、Ｒ1 、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は上記と同じ)を得る。
【００２４】 別法として、式１Ｂの化合物は、上述の１Ｃから１Ｄへの変換方法を用いて、
酸素保護基を用いることなく、直接式Ｉ(１Ｅ)(すなわち、Ｐ1はＨ)の化合物に
直接変換することができる。
酸素保護基を用いることなく、直接式Ｉ(１Ｅ)(すなわち、Ｐ1はＨ)の化合物に
直接変換することができる。
【００２５】 別法として、式１Ｂの化合物、または所望によりその保護形態の１Ｃは、式１
Ｄ(式中、Ｒ10およびＲ11は臭素などのハロゲン)に、例えば、水酸化ナトリウム
とブロモホルムの反応によって生成するジハロカルベンでの処理により変換する
ことができる。式１Ｄの化合物の脱ハロゲン化はトリ−n−ブチルスズヒドリド
などの還元剤で行うことができ、式Ｉ(１Ｅ)の化合物を得る。Ｐ1が酸素保護基
のとき、脱保護工程は、例えば、Ｐ1がトリエチルシリル基のとき、アセトニト
リル中フッ化水素またはＴＨＦ中テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリドま
たはジクロロメタン中トリフルオロ酢酸を用いて行い、式Ｉ(１Ｅ)(式中、Ｒ1、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は上記と同じ)を得る。
Ｄ(式中、Ｒ10およびＲ11は臭素などのハロゲン)に、例えば、水酸化ナトリウム
とブロモホルムの反応によって生成するジハロカルベンでの処理により変換する
ことができる。式１Ｄの化合物の脱ハロゲン化はトリ−n−ブチルスズヒドリド
などの還元剤で行うことができ、式Ｉ(１Ｅ)の化合物を得る。Ｐ1が酸素保護基
のとき、脱保護工程は、例えば、Ｐ1がトリエチルシリル基のとき、アセトニト
リル中フッ化水素またはＴＨＦ中テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリドま
たはジクロロメタン中トリフルオロ酢酸を用いて行い、式Ｉ(１Ｅ)(式中、Ｒ1、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は上記と同じ)を得る。
【００２６】 式Ｉの他の化合物(すなわち、１Ｅ(式中、Ｒ10およびＲ11はＨまたはハロでな
い))は式１Ｃの化合物から、ジアゾ化合物と遷移金属触媒の反応により製造する
ことができる(参照：Davies, H.M.L.ら, J. Org. Chem.,(1991)56, 3817, およ
び“The Chemistry of the Cyclopropyl Group”パート１および２で説明されて
いる方法, Z. Rappoport編 John Wiley およびSons: New York(1987))。
い))は式１Ｃの化合物から、ジアゾ化合物と遷移金属触媒の反応により製造する
ことができる(参照：Davies, H.M.L.ら, J. Org. Chem.,(1991)56, 3817, およ
び“The Chemistry of the Cyclopropyl Group”パート１および２で説明されて
いる方法, Z. Rappoport編 John Wiley およびSons: New York(1987))。
【００２７】
【化６】
【００２８】 式IIの化合物は式１Ｅ(式中、Ｂ1およびＢ2はヒドロキシル基)の化合物から、
反応式２に示すようにして製造することができる。式２Ａの化合物は式Ｉの化合
物から、ジクロロメタン中ギ酸、トリエチルアミン、無水酢酸などの標準的な条
件を用いて、ホルミル基の付加によって製造することができる。式２Ａの化合物
の除去は、ジクロロメタン中１,８−ジアザビソクロ[５,４,０]ウンデク−７−
エンを用いて行い、式２Ｂの化合物を得る。式２Ｂの化合物の脱保護はメタノー
ル中アンモニアを用いて行い、式II(２Ｃ)の化合物を得る。
反応式２に示すようにして製造することができる。式２Ａの化合物は式Ｉの化合
物から、ジクロロメタン中ギ酸、トリエチルアミン、無水酢酸などの標準的な条
件を用いて、ホルミル基の付加によって製造することができる。式２Ａの化合物
の除去は、ジクロロメタン中１,８−ジアザビソクロ[５,４,０]ウンデク−７−
エンを用いて行い、式２Ｂの化合物を得る。式２Ｂの化合物の脱保護はメタノー
ル中アンモニアを用いて行い、式II(２Ｃ)の化合物を得る。
【００２９】 式Ｉおよび式IIの化合物の生物学的活性のインビトロ評価を、以下の手順で行
なった。 インビトロ・チューブリン重合： ＷilliamsおよびＬeeの操作に従って、２サイクル(２Ｘ)の子ウシの脳チュー
ブリンを製造し［Ｗilliams Ｒ.Ｃ.Ｊｒ.およびＬee Ｊ.Ｃ.の「Ｍethods in Ｅnzymology ８５」(Ｐｔ.Ｄ：３７６−３８５、１９８２年),“脳からのチ
ューブリンの製造”参照］、使用前に液体窒素中で保存する。チューブリン重合
能の定量を、Ｓwindellらの修正操作に従って行なう［Ｓwindell Ｃ.Ｓ.、Ｋra
uss Ｎ.Ｅ.、Ｈorwitz Ｓ.Ｂ.およびＲingel Ｉ.の「Ｊ.Ｍed.Ｃhem.」(３４
：１１７６−１１８４、１９９１年),“削除されるＡ−環側鎖置換基と可変Ｃ−
２'立体配置を持つ生物学的活性なタキソル類縁体”参照］。これらの修飾によ
って、一部、チューブリン重合能の発現が、一定化合物の場合の有効濃度で得ら
れる。この方法では、重合緩衝剤(０.１Ｍ−ＭＥＳ、１ｍＭ−ＥＧＴＡ、０.５
ｍＭ−ＭｇＣｌ2、ｐＨ６.６)中の種々の濃度の化合物を、Ｂeckman(ベックマン
・インストルメンツ)Ｍodel ＤＵ７４００ＵＶ分光光度計のミクロキュベット
・ウェル中、３７℃のチーブリン／重合緩衝剤に加える。１.０ｍｇ／ｍｌの最
終微小管タンパク濃度と、一般に２.５、５.０および１０μＭの化合物濃度を用
いる。少なくとも３つの時点を含む直線領域の初期および最終時を手引書で決め
た後、１０秒毎に測定したＯＤ変化の初期勾配を、計器添付のプログラムで算出
する。これらの条件下、直線分散は一般に＜１０-6、勾配範囲は０.０３〜０.０
０２吸光度ユニット／分、および最大吸光度は０.１５吸光度ユニットであった
。有効濃度(ＥＣ0.01)は、０.０１ＯＤ／分の初期勾配を誘発しうる補間濃度(in
terpolated concentration)で規定され、かつ式： ＥＣ0.01＝濃度／勾配 により計算される。ＥＣ0.01値は、３種類の濃度から得られる標準偏差を持つ平
均値で表示する。本発明の化合物のＥＣ0.01値は、０.０１〜１０００μＭの範
囲にある。
なった。 インビトロ・チューブリン重合： ＷilliamsおよびＬeeの操作に従って、２サイクル(２Ｘ)の子ウシの脳チュー
ブリンを製造し［Ｗilliams Ｒ.Ｃ.Ｊｒ.およびＬee Ｊ.Ｃ.の「Ｍethods in Ｅnzymology ８５」(Ｐｔ.Ｄ：３７６−３８５、１９８２年),“脳からのチ
ューブリンの製造”参照］、使用前に液体窒素中で保存する。チューブリン重合
能の定量を、Ｓwindellらの修正操作に従って行なう［Ｓwindell Ｃ.Ｓ.、Ｋra
uss Ｎ.Ｅ.、Ｈorwitz Ｓ.Ｂ.およびＲingel Ｉ.の「Ｊ.Ｍed.Ｃhem.」(３４
：１１７６−１１８４、１９９１年),“削除されるＡ−環側鎖置換基と可変Ｃ−
２'立体配置を持つ生物学的活性なタキソル類縁体”参照］。これらの修飾によ
って、一部、チューブリン重合能の発現が、一定化合物の場合の有効濃度で得ら
れる。この方法では、重合緩衝剤(０.１Ｍ−ＭＥＳ、１ｍＭ−ＥＧＴＡ、０.５
ｍＭ−ＭｇＣｌ2、ｐＨ６.６)中の種々の濃度の化合物を、Ｂeckman(ベックマン
・インストルメンツ)Ｍodel ＤＵ７４００ＵＶ分光光度計のミクロキュベット
・ウェル中、３７℃のチーブリン／重合緩衝剤に加える。１.０ｍｇ／ｍｌの最
終微小管タンパク濃度と、一般に２.５、５.０および１０μＭの化合物濃度を用
いる。少なくとも３つの時点を含む直線領域の初期および最終時を手引書で決め
た後、１０秒毎に測定したＯＤ変化の初期勾配を、計器添付のプログラムで算出
する。これらの条件下、直線分散は一般に＜１０-6、勾配範囲は０.０３〜０.０
０２吸光度ユニット／分、および最大吸光度は０.１５吸光度ユニットであった
。有効濃度(ＥＣ0.01)は、０.０１ＯＤ／分の初期勾配を誘発しうる補間濃度(in
terpolated concentration)で規定され、かつ式： ＥＣ0.01＝濃度／勾配 により計算される。ＥＣ0.01値は、３種類の濃度から得られる標準偏差を持つ平
均値で表示する。本発明の化合物のＥＣ0.01値は、０.０１〜１０００μＭの範
囲にある。
【００３０】 細胞毒性(インビトロ) ＨＣＴ−１１６ヒト結腸癌腫細胞における細胞毒性を、Ｔ.Ｌ.Ｒissらの「Ｍo
l.Ｂiol.Ｃell ３(Ｓuppl.)」(１８４ａ、１９９２年),“インビトロ増殖およ
び化学的感受性アッセイに対するＭＴＴ、ＸＴＴ、および新規テトラゾリウム化
合物ＭＴＳの比較”に記載のＭＴＳ［３−(４,５−ジメチルチアゾール−２−イ
ル)−５−(３−カルボキシメトキシフェニル)−２−(４−スルフェニル)−２Ｈ
−テトラゾリム・分子内塩］アッセイで評価した。細胞を９６ウェルマイクロタ
イター平板中、４０００細胞／ウェルで平板培養し、２４時間後に薬物を加え、
段階希釈する。細胞を３７℃で７２時間培養し、そのとき、３３３μｇ／ｍｌ(
最終濃度)のテトラゾリウム染料ＭＴＳを、２５μＭ(最終濃度)の電子カップリ
ング剤フエナジン メトスルフェートといっしょに加えた。生存細胞のデヒドロ
ゲナーゼ酵素はＭＴＳを還元して、４９２ｎＭで光を吸収する形態となし、該形
態は分光光度計で定量することができる。吸光度の増大に伴なって、生存細胞の
数が増大する。結果はＩＣ50で表示するが、これは、細胞増殖(すなわち、４５
０ｎＭの吸光度)を抑制して、未処理対照細胞のそれの５０％とするのに必要な
薬物濃度である。本発明の化合物のＩＣ50値は、０.０１〜１０００ｎＭ範囲に
ある。
l.Ｂiol.Ｃell ３(Ｓuppl.)」(１８４ａ、１９９２年),“インビトロ増殖およ
び化学的感受性アッセイに対するＭＴＴ、ＸＴＴ、および新規テトラゾリウム化
合物ＭＴＳの比較”に記載のＭＴＳ［３−(４,５−ジメチルチアゾール−２−イ
ル)−５−(３−カルボキシメトキシフェニル)−２−(４−スルフェニル)−２Ｈ
−テトラゾリム・分子内塩］アッセイで評価した。細胞を９６ウェルマイクロタ
イター平板中、４０００細胞／ウェルで平板培養し、２４時間後に薬物を加え、
段階希釈する。細胞を３７℃で７２時間培養し、そのとき、３３３μｇ／ｍｌ(
最終濃度)のテトラゾリウム染料ＭＴＳを、２５μＭ(最終濃度)の電子カップリ
ング剤フエナジン メトスルフェートといっしょに加えた。生存細胞のデヒドロ
ゲナーゼ酵素はＭＴＳを還元して、４９２ｎＭで光を吸収する形態となし、該形
態は分光光度計で定量することができる。吸光度の増大に伴なって、生存細胞の
数が増大する。結果はＩＣ50で表示するが、これは、細胞増殖(すなわち、４５
０ｎＭの吸光度)を抑制して、未処理対照細胞のそれの５０％とするのに必要な
薬物濃度である。本発明の化合物のＩＣ50値は、０.０１〜１０００ｎＭ範囲に
ある。
【００３１】 実施例１
【化７】 [１Ｓ−[１Ｒ*,３Ｒ*(Ｅ),７Ｒ*,１０Ｓ*,１１Ｒ*,１２Ｒ*,１６Ｒ*]]−７,１１
−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２,１６−ペンタメチル−３−[１−メチル−２
−(２−メチル−４−チアゾリル)エテニル]−４−オキサビシクロ[１４.１.０]
ヘプタデカン−５,９−ジオン
−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２,１６−ペンタメチル−３−[１−メチル−２
−(２−メチル−４−チアゾリル)エテニル]−４−オキサビシクロ[１４.１.０]
ヘプタデカン−５,９−ジオン
【００３２】 Ａ.[４Ｓ−[４Ｒ*,７Ｓ*,８Ｒ*,９Ｒ*,１６Ｒ*(Ｅ)]]−４,８−ジヒドロキシ−
５,５,７,９,１３−ペンタメチル−１６−[１−メチル−２−(２−メチル−４−
チアゾリル)エテニル]−１−オキサ−１３(Ｚ)−シクロヘキサデセン−２,６−
ジオン[エポチロンＤ] アルゴン下−７８℃で無水ＴＨＦ(５ml)に、ＷＣl6(１９８mg、０.５mmol)、
続いて、ｎＢuＬi(ヘキサン中１.６Ｍ溶液 ０.６２５ml、１.０mmol)を添加し
た。反応物を２０分間放置して室温まであたためた。タングステン試薬の一部(
０.５０ml、０.０５mmol)をとり、アルゴン下、エポチロンＢ(９.０mg、０.０１
８mmol)に添加し、反応物を１５分間攪拌し、ついで、飽和ＮaＨＣＯ3(１ml)の
添加により反応を終了させた。反応物をＥtＯＡc(３×１ml)で抽出した。合わせ
た抽出物を、(Ｎa2ＳＯ4)で乾燥し、濾過した。揮発性物質を真空下除去した。
残渣を３５％ＥtＯＡc／ヘキサンを用いてクロマトグラフィーにかけ、収率８０
％で化合物Ａ(７.０mg、０.０１４mmol)を得た。m／z:４９２.３(Ｍ＋Ｈ)+
５,５,７,９,１３−ペンタメチル−１６−[１−メチル−２−(２−メチル−４−
チアゾリル)エテニル]−１−オキサ−１３(Ｚ)−シクロヘキサデセン−２,６−
ジオン[エポチロンＤ] アルゴン下−７８℃で無水ＴＨＦ(５ml)に、ＷＣl6(１９８mg、０.５mmol)、
続いて、ｎＢuＬi(ヘキサン中１.６Ｍ溶液 ０.６２５ml、１.０mmol)を添加し
た。反応物を２０分間放置して室温まであたためた。タングステン試薬の一部(
０.５０ml、０.０５mmol)をとり、アルゴン下、エポチロンＢ(９.０mg、０.０１
８mmol)に添加し、反応物を１５分間攪拌し、ついで、飽和ＮaＨＣＯ3(１ml)の
添加により反応を終了させた。反応物をＥtＯＡc(３×１ml)で抽出した。合わせ
た抽出物を、(Ｎa2ＳＯ4)で乾燥し、濾過した。揮発性物質を真空下除去した。
残渣を３５％ＥtＯＡc／ヘキサンを用いてクロマトグラフィーにかけ、収率８０
％で化合物Ａ(７.０mg、０.０１４mmol)を得た。m／z:４９２.３(Ｍ＋Ｈ)+
【００３３】 Ｂ.[４Ｓ−[４Ｒ*,７Ｓ*,８Ｒ*,９Ｒ*,１６Ｒ*(Ｅ)]]−４,８−ビストリエチル
シリルオキシ−５,５,７,９,１３−ペンタメチル−１６−[１−メチル−２−(２
−メチル−４−チアゾリル)エテニル]−１−オキサ−１３(Ｚ)−シクロヘキサデ
セン−２,６−ジオン[ビス−トリエチルシリル エポチロンＤ] アルゴン下、無水ＣＨ2Ｃl2(１.２５mL)中、化合物Ａ(３０mg、０.０６１mmol
)の溶液に、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.１６mL、０.９２mmol、１
５当量)、続いて、トリエチルシリルクロリド(０.１０mL、０.６１mL、１０当量
)を添加した。反応混合物を１８時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、つ
いで、２,６−ルチジン(０.０２１mL、０.１８mmol、３当量)、続いて、トリエ
チルシリルトリフルオロメタンスルホネート(０.０５６mL、０.２４mmol、４当
量) を添加した。反応物を０.５時間攪拌し、ついで、Ｈ2Ｏ／飽和ＮaＨＣＯ3(
１mL)の１：１混合物中に注ぎ、ＣＨ2Ｃl2(３×１mL)で抽出した。合わせた有機
層を(Ｎa2ＳＯ4)で乾燥し、濾過し、揮発性物質を真空下除去した。残渣を、１
％Ｅt2Ｏ／ＣＨ2Ｃl2を用いてクロマトグラフィーにかけ、透明なガラス状物質
として化合物Ｂ(８０％収率)３５mgを得た。m／z：７２０.５(Ｍ＋Ｈ)+
シリルオキシ−５,５,７,９,１３−ペンタメチル−１６−[１−メチル−２−(２
−メチル−４−チアゾリル)エテニル]−１−オキサ−１３(Ｚ)−シクロヘキサデ
セン−２,６−ジオン[ビス−トリエチルシリル エポチロンＤ] アルゴン下、無水ＣＨ2Ｃl2(１.２５mL)中、化合物Ａ(３０mg、０.０６１mmol
)の溶液に、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.１６mL、０.９２mmol、１
５当量)、続いて、トリエチルシリルクロリド(０.１０mL、０.６１mL、１０当量
)を添加した。反応混合物を１８時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、つ
いで、２,６−ルチジン(０.０２１mL、０.１８mmol、３当量)、続いて、トリエ
チルシリルトリフルオロメタンスルホネート(０.０５６mL、０.２４mmol、４当
量) を添加した。反応物を０.５時間攪拌し、ついで、Ｈ2Ｏ／飽和ＮaＨＣＯ3(
１mL)の１：１混合物中に注ぎ、ＣＨ2Ｃl2(３×１mL)で抽出した。合わせた有機
層を(Ｎa2ＳＯ4)で乾燥し、濾過し、揮発性物質を真空下除去した。残渣を、１
％Ｅt2Ｏ／ＣＨ2Ｃl2を用いてクロマトグラフィーにかけ、透明なガラス状物質
として化合物Ｂ(８０％収率)３５mgを得た。m／z：７２０.５(Ｍ＋Ｈ)+
【００３４】 Ｃ.[１Ｓ−[１Ｒ*,３Ｒ*(Ｅ),７Ｒ*,１０Ｓ*,１１Ｒ*,１２Ｒ*,１６Ｒ*]]−７,
１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２,１６−ペンタメチル−３−[１−メチル
−２−(２−メチル−４−チアゾリル)エテニル]−４−オキサビシクロ[１４.１.
０]ヘプタデカン−５,９−ジオン アルゴン下、−１５℃で１,２−ジクロロエタン(１.５mL)中、ジエチル亜鉛(
ヘプタン中１.０Ｍ ０.２４mL、０.２４mmol、５当量)の溶液に、クロロヨード
メタン(０.０３５mL、０.４８mmol、１０当量)を加え、混合物を１０分間攪拌し
た。１,２−ジクロロエタン(０.４０mL)中、化合物Ｂ(３５mg、０.０４８mmol)
の溶液をゆっくりと添加し、反応混合物を１.５時間攪拌した。反応を飽和ＮＨ4 Ｃl(１.５mL)の添加して終了させ、ＣＨ2Ｃl2(３×２mL)で抽出した。合わせた
有機層を(Ｎa2ＳＯ4)で乾燥し、濾過し、揮発性物質を真空下除去した。残渣に
１５％トリフルオロ酢酸／ＣＨ2Ｃl2(０.５０mL)を添加し、反応物を１５分間攪
拌した。揮発性物質を空気流下除去し、残渣を、７０％ＥtＯＡc／ヘキサンを用
いてクロマトグラフィーにかけ、白色薄膜として化合物Ｃ(２工程で収率１０％)
２.２mgを得た。m／z：５０６.３(Ｍ＋Ｈ)+
１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２,１６−ペンタメチル−３−[１−メチル
−２−(２−メチル−４−チアゾリル)エテニル]−４−オキサビシクロ[１４.１.
０]ヘプタデカン−５,９−ジオン アルゴン下、−１５℃で１,２−ジクロロエタン(１.５mL)中、ジエチル亜鉛(
ヘプタン中１.０Ｍ ０.２４mL、０.２４mmol、５当量)の溶液に、クロロヨード
メタン(０.０３５mL、０.４８mmol、１０当量)を加え、混合物を１０分間攪拌し
た。１,２−ジクロロエタン(０.４０mL)中、化合物Ｂ(３５mg、０.０４８mmol)
の溶液をゆっくりと添加し、反応混合物を１.５時間攪拌した。反応を飽和ＮＨ4 Ｃl(１.５mL)の添加して終了させ、ＣＨ2Ｃl2(３×２mL)で抽出した。合わせた
有機層を(Ｎa2ＳＯ4)で乾燥し、濾過し、揮発性物質を真空下除去した。残渣に
１５％トリフルオロ酢酸／ＣＨ2Ｃl2(０.５０mL)を添加し、反応物を１５分間攪
拌した。揮発性物質を空気流下除去し、残渣を、７０％ＥtＯＡc／ヘキサンを用
いてクロマトグラフィーにかけ、白色薄膜として化合物Ｃ(２工程で収率１０％)
２.２mgを得た。m／z：５０６.３(Ｍ＋Ｈ)+
【００３５】 一方、水酸化ナトリウム(Ｈ2Ｏ中５０％溶液 ０.３ml)を、ＣＨＢr3中(１.０
ml)、化合物１Ｂ(１０９mg、０.１５mmol)、ＰhＣＨ2(ＣＨ2ＣＨ2)3ＮＣl(０.７
mg、０.００２mmol)およびＥtＯＨ(０.０３ml)に添加した。得られた混合物を４
０℃で２時間加熱した。茶色の反応混合物をＨ2Ｏ(３０ml)で希釈し、ＣＨ2Ｃl2 (３×３０ml)で抽出し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラ
フィー(段階的傾斜：５−２５％Ｅt2Ｏ／ヘキサン)により精製し、薄茶色の油状
物(４０mg、３０％収率)として、ジブロモシクロプロパン中間体を得た。(Ｍ＋
Ｈ)+８９２.３
ml)、化合物１Ｂ(１０９mg、０.１５mmol)、ＰhＣＨ2(ＣＨ2ＣＨ2)3ＮＣl(０.７
mg、０.００２mmol)およびＥtＯＨ(０.０３ml)に添加した。得られた混合物を４
０℃で２時間加熱した。茶色の反応混合物をＨ2Ｏ(３０ml)で希釈し、ＣＨ2Ｃl2 (３×３０ml)で抽出し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラ
フィー(段階的傾斜：５−２５％Ｅt2Ｏ／ヘキサン)により精製し、薄茶色の油状
物(４０mg、３０％収率)として、ジブロモシクロプロパン中間体を得た。(Ｍ＋
Ｈ)+８９２.３
【００３６】 Ｂu3ＳnＨ(３.４mmol、０.９１ml)を、ヘキサン(７.０ml)中、ジブロモシクロ
プロパン中間体(０.３４mmol、３０５mg)および２,２−アゾビスイソブチロニト
リル(０.０３４mmol、６mg)に添加した。反応混合物を７０℃で５時間加熱した
。反応物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(段階的傾斜：２０％Ｅt2Ｏ
／ヘキサン)により精製し、透明薄膜(２２８mg、９１％)として、還元シクロプ
ロパン中間体を得た。(Ｍ＋Ｈ)+７３４.７
プロパン中間体(０.３４mmol、３０５mg)および２,２−アゾビスイソブチロニト
リル(０.０３４mmol、６mg)に添加した。反応混合物を７０℃で５時間加熱した
。反応物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(段階的傾斜：２０％Ｅt2Ｏ
／ヘキサン)により精製し、透明薄膜(２２８mg、９１％)として、還元シクロプ
ロパン中間体を得た。(Ｍ＋Ｈ)+７３４.７
【００３７】 前記のシクロプロパン中間体(０.３１mmol、２２８mg)を、ＣＦ3ＣＯ2Ｈ／Ｃ
Ｈ2ＣＨ2(２０％溶液容量、１０ml)中に溶解し、−１５℃で１.５時間加熱した
。反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(７０％ＥtＯＡc／ヘキ
サン)により精製し、透明な油状物として化合物Ｃ(１１１mg、７１％)を得た。
Ｈ2ＣＨ2(２０％溶液容量、１０ml)中に溶解し、−１５℃で１.５時間加熱した
。反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(７０％ＥtＯＡc／ヘキ
サン)により精製し、透明な油状物として化合物Ｃ(１１１mg、７１％)を得た。
【数１】
【００３８】 実施例２
【化８】 [１Ｓ−[１Ｒ*,３Ｒ*(Ｅ),７Ｒ*,１０Ｓ*,１１Ｒ*,１２Ｒ*,１６Ｓ*]]−１７−
ジクロロ−７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２,１６−ペンタメチル−３
−[１−メチル−２−(２−メチル−４−チアゾリル)エテニル]−４−オキサビシ
クロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオン
ジクロロ−７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２,１６−ペンタメチル−３
−[１−メチル−２−(２−メチル−４−チアゾリル)エテニル]−４−オキサビシ
クロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオン
【００３９】 Ａ.[１Ｓ−[１Ｒ*,３Ｒ*(Ｅ),７Ｒ*,１０Ｓ*,１１Ｒ*, １２Ｒ*１６Ｓ*]]−１７
−ジクロロ−７,１１−ビストリエチルシリルオキシ−８,８,１０,１２,１６−
ペンタメチル−３−[１−メチル−２−(２−メチル−４−チアゾリル)エテニル]
−４−オキサビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオン
−ジクロロ−７,１１−ビストリエチルシリルオキシ−８,８,１０,１２,１６−
ペンタメチル−３−[１−メチル−２−(２−メチル−４−チアゾリル)エテニル]
−４−オキサビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオン
【００４０】 水酸化ナトリウム(Ｈ2Ｏ中５０％溶液 １.７ml)を、ＣＨＣl3 (１１ml) 中、
化合物１Ｂ(１.０４mg、１.４４mmol)、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム(
７mg、０.０３mmol)およびＥtＯＨ(０.０６ml)に添加した。反応混合物を室温で
２時間攪拌した。茶色の反応混合物をＨ2Ｏ(６０ml)で希釈し、ＣＨ2Ｃl2(３×
５０ml)で抽出し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー
(段階的傾斜：８％ＥtＯＡc／ヘキサン)により精製し、薄茶色の油状物(３６１m
g、３１％収率)として、化合物Ａを得た。(Ｍ＋Ｈ)+８０４.５
化合物１Ｂ(１.０４mg、１.４４mmol)、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム(
７mg、０.０３mmol)およびＥtＯＨ(０.０６ml)に添加した。反応混合物を室温で
２時間攪拌した。茶色の反応混合物をＨ2Ｏ(６０ml)で希釈し、ＣＨ2Ｃl2(３×
５０ml)で抽出し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー
(段階的傾斜：８％ＥtＯＡc／ヘキサン)により精製し、薄茶色の油状物(３６１m
g、３１％収率)として、化合物Ａを得た。(Ｍ＋Ｈ)+８０４.５
【００４１】 Ｂ.[１Ｓ−[１Ｒ*,３Ｒ*(Ｅ),７Ｒ*,１０Ｓ*,１１Ｒ*, １２Ｒ*１６Ｓ*]]−１７
−ジクロロ−７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２,１６−ペンタメチル−
３−[１−メチル−２−(２−メチル−４−チアゾリル)エテニル]−４−オキサビ
シクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオン ＣＦ3ＣＯ2Ｈ／ＣＨ2ＣＨ2(２０容量％溶液、１０ml)中、化合物Ａ(０.２７mm
ol、２２０mg)を、−１５℃で１.５時間加熱した。反応混合物を濃縮し、フラッ
シュクロマトグラフィー(７０％ＥtＯＡc／ヘキサン)により精製し、薄茶色の油
状物(１２６mg、８１％収率)として、標題化合物を得た。(Ｍ＋Ｈ)+５７４.４
−ジクロロ−７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２,１６−ペンタメチル−
３−[１−メチル−２−(２−メチル−４−チアゾリル)エテニル]−４−オキサビ
シクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオン ＣＦ3ＣＯ2Ｈ／ＣＨ2ＣＨ2(２０容量％溶液、１０ml)中、化合物Ａ(０.２７mm
ol、２２０mg)を、−１５℃で１.５時間加熱した。反応混合物を濃縮し、フラッ
シュクロマトグラフィー(７０％ＥtＯＡc／ヘキサン)により精製し、薄茶色の油
状物(１２６mg、８１％収率)として、標題化合物を得た。(Ｍ＋Ｈ)+５７４.４
【００４２】 実施例３
【化９】 [１Ｓ−[１Ｒ*,３Ｒ*(Ｅ),７Ｒ*,１０Ｓ*,１１Ｒ*,１２Ｒ*,１６Ｓ*]]−１７−
ジブロモ−７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２,１６−ペンタメチル−３
−[１−メチル−２−(２−メチル−４−チアゾリル)エテニル]−４−オキサビシ
クロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオン
ジブロモ−７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２,１６−ペンタメチル−３
−[１−メチル−２−(２−メチル−４−チアゾリル)エテニル]−４−オキサビシ
クロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオン
【００４３】 Ａ.[１Ｓ−[１Ｒ*,３Ｒ*(Ｅ),７Ｒ*,１０Ｓ*,１１Ｒ*, １２Ｒ*１６Ｓ*]]−１７
−ジブロモ−７,１１−ビストリエチルシリルオキシ−８,８,１０,１２,１６−
ペンタメチル−３−[１−メチル−２−(２−メチル−４−チアゾリル)エテニル]
−４−オキサビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオン 水酸化ナトリウム(Ｈ2Ｏ中、５０％溶液 ０.３ml)を、ＣＨＢr3(１.０ml) 中
、化合物１Ｂ(１０９mg、０.１５mmol)、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム(
０.７mg、０.００２mmol)およびＥtＯＨ(０.０３ml)に添加した。得られた混合
物を４０℃で２時間加熱した。茶色の反応混合物をＨ2Ｏ(３０ml)で希釈し、Ｃ
Ｈ2Ｃl2(３×３０ml)で抽出し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥した。有機抽出物を濃縮し、残
渣をフラッシュクロマトグラフィー(段階的傾斜：５−２５％Ｅt2Ｏ／ヘキサン)
により精製し、薄茶色の油状物(４０mg、３０％収率)として、化合物Ａを得た。
(Ｍ＋Ｈ)+８９２.３
−ジブロモ−７,１１−ビストリエチルシリルオキシ−８,８,１０,１２,１６−
ペンタメチル−３−[１−メチル−２−(２−メチル−４−チアゾリル)エテニル]
−４−オキサビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオン 水酸化ナトリウム(Ｈ2Ｏ中、５０％溶液 ０.３ml)を、ＣＨＢr3(１.０ml) 中
、化合物１Ｂ(１０９mg、０.１５mmol)、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム(
０.７mg、０.００２mmol)およびＥtＯＨ(０.０３ml)に添加した。得られた混合
物を４０℃で２時間加熱した。茶色の反応混合物をＨ2Ｏ(３０ml)で希釈し、Ｃ
Ｈ2Ｃl2(３×３０ml)で抽出し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥した。有機抽出物を濃縮し、残
渣をフラッシュクロマトグラフィー(段階的傾斜：５−２５％Ｅt2Ｏ／ヘキサン)
により精製し、薄茶色の油状物(４０mg、３０％収率)として、化合物Ａを得た。
(Ｍ＋Ｈ)+８９２.３
【００４４】 Ｂ.[１Ｓ−[１Ｒ*,３Ｒ*(Ｅ),７Ｒ*,１０Ｓ*,１１Ｒ*, １２Ｒ*１６Ｓ*]]−１７
−ジブロモ−７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２,１６−ペンタメチル−
３−[１−メチル−２−(２−メチル−４−チアゾリル)エテニル]−４−オキサビ
シクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオン ＣＦ3ＣＯ2Ｈ／ＣＨ2Ｃl2(１５％容量溶液、１０ml)中化合物Ａ(０.００４５m
mol、４mg)を、−１５℃で１.５時間加熱した。反応混合物を濃縮し、フラッシ
ュクロマトグラフィー(７０％ＥtＯＡc／ヘキサン)により精製し、透明な油状物
(２mg、６６％)として、標題化合物を得た。(Ｍ＋Ｈ)+６６４.２
−ジブロモ−７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２,１６−ペンタメチル−
３−[１−メチル−２−(２−メチル−４−チアゾリル)エテニル]−４−オキサビ
シクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオン ＣＦ3ＣＯ2Ｈ／ＣＨ2Ｃl2(１５％容量溶液、１０ml)中化合物Ａ(０.００４５m
mol、４mg)を、−１５℃で１.５時間加熱した。反応混合物を濃縮し、フラッシ
ュクロマトグラフィー(７０％ＥtＯＡc／ヘキサン)により精製し、透明な油状物
(２mg、６６％)として、標題化合物を得た。(Ｍ＋Ｈ)+６６４.２
【００４５】 実施例４
【化１０】 [１Ｓ−[１Ｒ*,３Ｒ*(Ｅ),７Ｒ*,１０Ｓ*,１１Ｒ*,１２Ｒ*,１６Ｒ*]]−７,１１
−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２−テトラメチル−３−[１−メチル−２−(２
−メチル−４−チアゾリル)エテニル]−４−オキサビシクロ[１４.１.０]ヘプタ
デカン−５,９−ジオン
−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２−テトラメチル−３−[１−メチル−２−(２
−メチル−４−チアゾリル)エテニル]−４−オキサビシクロ[１４.１.０]ヘプタ
デカン−５,９−ジオン
【００４６】 Ａ.[４Ｓ−[４Ｒ*,７Ｓ*,８Ｒ*,９Ｒ*,１６Ｒ*(Ｅ)]]−４,８−ジヒドロキシ−
５,５,７,９−テトラメチル−１６−[１−メチル−２−(２−メチル−４−チア
ゾリル)エテニル]−１−オキサ−１３(Ｚ)−シクロヘキサデセン−２,６−ジオ
ン[エポチロンＣ] 二口フラスコに、マグネシウムリボン(２４mg、１.０mmol)を添加した。フラ
スコを減圧下火に当てて乾燥し、アルゴン下で冷却した。ビス(シクロペンタジ
エチル) チタニウムジクロリド(２５０mg、１.０mmol)、続いて、無水ＴＨＦ(５
mL)を添加した。攪拌した懸濁液を低減圧下で排気し、反応フラスコにアルゴン
で再度充填した。赤い懸濁液は黒くなり、１.５時間後に均一な深緑に変色し、
ほとんど全てのマグネシウム金属を消耗した。一部(３.５mL、０.７０mmol、３.
５当量)を取り出し、アルゴン下で−７８℃に冷却した。この溶液に、エポチロ
ンＡ(９９mg、０.２０mmol、１.０当量)を添加した。反応混合物を室温に加温し
、１５分間攪拌した。揮発性物質を減圧下除去し、残渣をシリカ(２５g)上で２
回クロマトグラフィーにかけ、３５％ＥtＯＡc／ヘキサンで溶出し、淡黄色の粘
稠性油状物として、化合物Ａ７６mg(８０％)を得た。
５,５,７,９−テトラメチル−１６−[１−メチル−２−(２−メチル−４−チア
ゾリル)エテニル]−１−オキサ−１３(Ｚ)−シクロヘキサデセン−２,６−ジオ
ン[エポチロンＣ] 二口フラスコに、マグネシウムリボン(２４mg、１.０mmol)を添加した。フラ
スコを減圧下火に当てて乾燥し、アルゴン下で冷却した。ビス(シクロペンタジ
エチル) チタニウムジクロリド(２５０mg、１.０mmol)、続いて、無水ＴＨＦ(５
mL)を添加した。攪拌した懸濁液を低減圧下で排気し、反応フラスコにアルゴン
で再度充填した。赤い懸濁液は黒くなり、１.５時間後に均一な深緑に変色し、
ほとんど全てのマグネシウム金属を消耗した。一部(３.５mL、０.７０mmol、３.
５当量)を取り出し、アルゴン下で−７８℃に冷却した。この溶液に、エポチロ
ンＡ(９９mg、０.２０mmol、１.０当量)を添加した。反応混合物を室温に加温し
、１５分間攪拌した。揮発性物質を減圧下除去し、残渣をシリカ(２５g)上で２
回クロマトグラフィーにかけ、３５％ＥtＯＡc／ヘキサンで溶出し、淡黄色の粘
稠性油状物として、化合物Ａ７６mg(８０％)を得た。
【００４７】 Ｂ.[４Ｓ−[４Ｒ*,７Ｓ*,８Ｒ*,９Ｒ*,１６Ｒ*(Ｅ)]]−４,８−ビス(ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシ)−５,５,７,９−テトラメチル−１６−[１−メチル−
２−(２−メチル−４−チアゾリル)エテニル]−１−オキサ−１３(Ｚ)−シクロ
ヘキサデセン−２,６−ジオン tert−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート(０.１ml、０.
４３mmol)を、ＣＨ2Ｃl2(２.５ml)中化合物Ａ(７６mg、０.１６mmol)および２,
６−ルチジン(０.０７４mg、０.６４mmol)に添加した。反応混合物を−２０℃で
３０分間攪拌し、Ｈ2Ｏ(１０ml)で反応を終了させた。反応混合物をＣＨ2Ｃl2(
２×１０ml)で抽出し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮し、残渣をクロマトグラフィ
ー(１０％ＥtＯＡc／ヘキサン)により精製し、白色固形物(８９mg、７９％)とし
て、化合物Ｂを得た。(Ｍ＋Ｈ)+７０６.２
ルジメチルシリルオキシ)−５,５,７,９−テトラメチル−１６−[１−メチル−
２−(２−メチル−４−チアゾリル)エテニル]−１−オキサ−１３(Ｚ)−シクロ
ヘキサデセン−２,６−ジオン tert−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート(０.１ml、０.
４３mmol)を、ＣＨ2Ｃl2(２.５ml)中化合物Ａ(７６mg、０.１６mmol)および２,
６−ルチジン(０.０７４mg、０.６４mmol)に添加した。反応混合物を−２０℃で
３０分間攪拌し、Ｈ2Ｏ(１０ml)で反応を終了させた。反応混合物をＣＨ2Ｃl2(
２×１０ml)で抽出し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮し、残渣をクロマトグラフィ
ー(１０％ＥtＯＡc／ヘキサン)により精製し、白色固形物(８９mg、７９％)とし
て、化合物Ｂを得た。(Ｍ＋Ｈ)+７０６.２
【００４８】 Ｃ.[１Ｓ−[１Ｒ*,３Ｒ*(Ｅ),７Ｒ*,１０Ｓ*,１１Ｒ*, １２Ｒ*１６Ｓ*]]−１７
−ジブロモ−７,１１−ビス(ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−８,８,１０,１
２−テトラメチル−３−[１−メチル−２−(２−メチル−４−チアゾリル)エテ
ニル]−４−オキサビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオン ＣＨＢr3(１.０ml)中化合物１Ｂ(８５mg、０.１２mmol)の溶液に、塩化ベンジ
ルトリエチルアンモニウム(３.０mg、０.０１３mmol)、ＥtＯＨ(０.０１０ml)
および５０％ＮaＯＨ(aq)(０.０１７ml、３.２mmol) を添加した。反応混合物を
５０℃で４８時間激しく攪拌し、室温に冷却し、ついで、直接クロマトグラフィ
ー(７％ＥtＯＡc／ヘキサン)により精製し、淡黄色の固形物として、化合物Ｃ(
１５mg、１４％)を得た。(Ｍ＋Ｈ)+８７８
−ジブロモ−７,１１−ビス(ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−８,８,１０,１
２−テトラメチル−３−[１−メチル−２−(２−メチル−４−チアゾリル)エテ
ニル]−４−オキサビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオン ＣＨＢr3(１.０ml)中化合物１Ｂ(８５mg、０.１２mmol)の溶液に、塩化ベンジ
ルトリエチルアンモニウム(３.０mg、０.０１３mmol)、ＥtＯＨ(０.０１０ml)
および５０％ＮaＯＨ(aq)(０.０１７ml、３.２mmol) を添加した。反応混合物を
５０℃で４８時間激しく攪拌し、室温に冷却し、ついで、直接クロマトグラフィ
ー(７％ＥtＯＡc／ヘキサン)により精製し、淡黄色の固形物として、化合物Ｃ(
１５mg、１４％)を得た。(Ｍ＋Ｈ)+８７８
【００４９】 Ｄ.[１Ｓ−[１Ｒ*,３Ｒ*(Ｅ),７Ｒ*,１０Ｓ*,１１Ｒ*, １２Ｒ*１６Ｒ*]]−７,
１１−ビス(ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−８,８,１０,１２−テトラメチ
ル−３−[１−メチル−２−(２−メチル−４−チアゾリル)エテニル]−４−オキ
サビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオン ヘキサン(０.２０ml)中化合物Ｃ(１１.５mg、０.０１３mmol)に、トリブチル
スズヒドリド(０.０２１ml、０.０８０mmol)、続いて、２,２−アゾビスイソブ
チロニトリル(０.００１３mmol、＜１mg)を添加した。反応混合物を２時間還流
加熱した。反応混合物を室温に冷却した。揮発性物質を空気流下除去し、残渣を
クロマトグラフィー(０−８％ＥtＯＡc／ヘキサン)により精製し、透明な油状物
として、化合物Ｄ(７.２mg、７７％)を得た。(Ｍ＋Ｈ)+７２０
１１−ビス(ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−８,８,１０,１２−テトラメチ
ル−３−[１−メチル−２−(２−メチル−４−チアゾリル)エテニル]−４−オキ
サビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオン ヘキサン(０.２０ml)中化合物Ｃ(１１.５mg、０.０１３mmol)に、トリブチル
スズヒドリド(０.０２１ml、０.０８０mmol)、続いて、２,２−アゾビスイソブ
チロニトリル(０.００１３mmol、＜１mg)を添加した。反応混合物を２時間還流
加熱した。反応混合物を室温に冷却した。揮発性物質を空気流下除去し、残渣を
クロマトグラフィー(０−８％ＥtＯＡc／ヘキサン)により精製し、透明な油状物
として、化合物Ｄ(７.２mg、７７％)を得た。(Ｍ＋Ｈ)+７２０
【００５０】 Ｅ.[１Ｓ−[１Ｒ*,３Ｒ*(Ｅ),７Ｒ*,１０Ｓ*,１１Ｒ*, １２Ｒ*１６Ｒ*]]−７,
１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２−テトラメチル−３−[１−メチル−２−
(２−メチル−４−チアゾリル)エテニル]−４−オキサビシクロ[１４.１.０]ヘ
プタデカン−５,９−ジオン −１５℃で化合物Ｄ(７.１mg、０.００９９mmol)に、２０％トリフルオロ酢酸
／ＣＨ2Ｃl2(０.３０ml)を添加した。反応物を０℃に加温し、２時間攪拌した。
揮発性物質を空気流下除去し、残渣を４０％ＥtＯＡc／ヘキサンを用いて、クロ
マトグラフィーにより精製し、透明な粘稠性油状物として、標題化合物(４.３mg
、８９％)を得た。
１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２−テトラメチル−３−[１−メチル−２−
(２−メチル−４−チアゾリル)エテニル]−４−オキサビシクロ[１４.１.０]ヘ
プタデカン−５,９−ジオン −１５℃で化合物Ｄ(７.１mg、０.００９９mmol)に、２０％トリフルオロ酢酸
／ＣＨ2Ｃl2(０.３０ml)を添加した。反応物を０℃に加温し、２時間攪拌した。
揮発性物質を空気流下除去し、残渣を４０％ＥtＯＡc／ヘキサンを用いて、クロ
マトグラフィーにより精製し、透明な粘稠性油状物として、標題化合物(４.３mg
、８９％)を得た。
【数２】
【００５１】 実施例５
【化１１】 [１Ｓ−[１Ｒ*,３Ｒ*(Ｅ),７Ｒ*,１０Ｓ*,１１Ｒ*, １２Ｒ*１６Ｓ*]]−１７−
ジクロロ−７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２,１６−ペンタメチル−３
−[１−メチル−２−(２−メチル−３−オキソ−４−チアゾリル)エテニル]−４
−オキサビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオン m−クロロ−過安息香酸(１.５g、２６０mg)を、ＣＨ2Ｃl2(１２ml)中化合物２
Ｂ(３０３mg、０.５３mmol)に添加した。反応混合物を室温で５時間攪拌した。
反応混合物を、ＮaＨＣＯ3(２×５０ml)、Ｎa2ＳＯ3(５０mg／ml溶液 ２×５０
ml)、Ｈ2Ｏ(２×５０ml)で洗浄し、ついで、Ｎa2ＳＯ4で乾燥させた。有機抽出
物を濃縮し、残渣を、ＨＰＬＣ(５００×３０mm ＹＭＣ ＯＤＳ カラム、１
５−１００％溶媒Ｂ ５０分；溶媒Ａ：１０：９０,Ｈ2Ｏ：ＣＨ3ＣＮ；溶媒Ｂ
：９０：１０,Ｈ2Ｏ：ＣＨ3ＣＮ；流速：２０ml／分)により精製し、白色固形物
(９１mg、２７％)として、標題化合物を得た。(Ｍ＋Ｈ)+５９０.２
ジクロロ−７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２,１６−ペンタメチル−３
−[１−メチル−２−(２−メチル−３−オキソ−４−チアゾリル)エテニル]−４
−オキサビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオン m−クロロ−過安息香酸(１.５g、２６０mg)を、ＣＨ2Ｃl2(１２ml)中化合物２
Ｂ(３０３mg、０.５３mmol)に添加した。反応混合物を室温で５時間攪拌した。
反応混合物を、ＮaＨＣＯ3(２×５０ml)、Ｎa2ＳＯ3(５０mg／ml溶液 ２×５０
ml)、Ｈ2Ｏ(２×５０ml)で洗浄し、ついで、Ｎa2ＳＯ4で乾燥させた。有機抽出
物を濃縮し、残渣を、ＨＰＬＣ(５００×３０mm ＹＭＣ ＯＤＳ カラム、１
５−１００％溶媒Ｂ ５０分；溶媒Ａ：１０：９０,Ｈ2Ｏ：ＣＨ3ＣＮ；溶媒Ｂ
：９０：１０,Ｈ2Ｏ：ＣＨ3ＣＮ；流速：２０ml／分)により精製し、白色固形物
(９１mg、２７％)として、標題化合物を得た。(Ｍ＋Ｈ)+５９０.２
【００５２】 実施例６
【化１２】 [１Ｓ−[１Ｒ*,３Ｒ*(Ｅ),７Ｒ*,１０Ｓ*,１１Ｒ*, １２Ｒ*１６Ｒ*]]−７,１１
−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２,１６−ペンタメチル−３−[１−メチル−２
−(２−メチル−３−オキソ−４−チアゾリル)エテニル]−４−オキサビシクロ[
１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオン m−クロロ−過安息香酸(０.０１３mmol、２.２mg)を、ＣＨ2Ｃl2(０.１５ml)
中化合物１Ｃ(３mg、０.００６mmol)に添加した。反応混合物を室温で２.５時間
攪拌した。反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィー(２％ＭeＯＨ／ＣＨＣl3)
により精製し、白色固形物として、標題化合物(１.０mg、３２％)を得た。(Ｍ＋
Ｈ)+５２２.３
−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２,１６−ペンタメチル−３−[１−メチル−２
−(２−メチル−３−オキソ−４−チアゾリル)エテニル]−４−オキサビシクロ[
１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオン m−クロロ−過安息香酸(０.０１３mmol、２.２mg)を、ＣＨ2Ｃl2(０.１５ml)
中化合物１Ｃ(３mg、０.００６mmol)に添加した。反応混合物を室温で２.５時間
攪拌した。反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィー(２％ＭeＯＨ／ＣＨＣl3)
により精製し、白色固形物として、標題化合物(１.０mg、３２％)を得た。(Ｍ＋
Ｈ)+５２２.３
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ， ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，Ｎ Ｚ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ， ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 スーン−フーン・キム・キム アメリカ合衆国08648ニュージャージー州 ローレンスビル、イースト・ラン・ドライ ブ13126番 (72)発明者 ゲルハルト・ホフレ ドイツ連邦共和国デー−38124ブラウンシ ュヴァイヒ、アルター・ヴェーク12アー番 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB03 CC80 DD62 EE01 4C086 AA02 AA03 BC82 GA02 GA10 MA01 MA04 NA14 ZA03 ZA15 ZA16 ZA33 ZA34 ZA36 ZA55 ZA75 ZA81 ZA89 ZA96 ZA97 ZB07 ZB26 ZB33 ZC55 ZC75
Claims (11)
- 【請求項１】 式: 【化１】 (式中、 Ｂ1およびＢ2は、Ｈ、またはＯＲ6からなる群から選ばれ； Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、Ｈ、低級アルキルから選ばれ； Ｒ5は、Ｈ、アルキル、置換アルキルからなる群から選ばれ； Ｒ8は、ヘテロシクロであり； Ｒ9は、水素または低級アルキルであり； Ｒ6は、水素またはアルキルであり； Ｍは、ＣＲ10Ｒ11であり； Ｒ10およびＲ11は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アリール、置換
アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、Ｒ12Ｃ＝Ｏ、Ｒ13ＯＣ＝Ｏ、Ｒ14Ｎ
ＨＣ＝Ｏ、ヒドロキシ、Ｏ−アルキルまたはＯ−置換アルキル、ＮＲ15Ｒ16から
なる群から選ばれ； Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ17、Ｒ18およびＲ19は、Ｈ、アルキル、置換アル
キル、アリール、アシルまたは置換アリールからなる群から選ばれ； Ｒ16は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアル
キル、ヘテロシクロ、Ｒ17Ｃ＝Ｏ、Ｒ18ＯＣ＝Ｏ、Ｒ19ＳＯ2、ヒドロキシ、Ｏ
−アルキルまたはＯ−置換アルキルからなる群から選ばれる) で示される化合物およびそれらの塩、溶媒和物または水和物。 - 【請求項２】 Ｒ8が２−メチル−４−チアゾリルである、請求項１記載の
化合物。 - 【請求項３】 Ｒ10およびＲ11がハロゲンである、請求項２記載の化合物。
- 【請求項４】 Ｒ10およびＲ11が塩素または臭素である、請求項３記載の化
合物。 - 【請求項５】 式: 【化２】 (式中、 Ｂ1およびＢ2は、Ｈ、またはＯＲ6からなる群から選ばれ； Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、Ｈ、低級アルキルから選ばれ； Ｒ5は、Ｈ、アルキル、置換アルキルからなる群から選ばれ； Ｒ8は、ヘテロシクロであり； Ｒ9は、水素または低級アルキルであり； Ｒ6は、水素またはアルキルであり； Ｍは、ＣＨ2である) で示される化合物およびそれらの塩、溶媒和物または水和物。
- 【請求項６】 式、[１Ｓ−[１Ｒ*,３Ｒ*(Ｅ),７Ｒ*,１０Ｓ*,１１Ｒ*,１２
Ｒ*,１６Ｒ*]]−７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２,１６−ペンタメチル
−３−[１−メチル−２−(２−メチル−４−チアゾリル)エテニル]−４−オキサ
ビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオンで示される化合物。 - 【請求項７】 式、[１Ｓ−[１Ｒ*,３Ｒ*(Ｅ),７Ｒ*,１０Ｓ*,１１Ｒ*,１２
Ｒ*,１６Ｓ*]]−１７−ジクロロ−７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２,１
６−ペンタメチル−３−[１−メチル−２−(２−メチル−４−チアゾリル)エテ
ニル]−４−オキサビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオンで示され
る化合物。 - 【請求項８】 式、[１Ｓ−[１Ｒ*,３Ｒ*(Ｅ),７Ｒ*,１０Ｓ*,１１Ｒ*,１２
Ｒ*,１６Ｓ*]]−１７−ジブロモ−７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２,１
６−ペンタメチル−３−[１−メチル−２−(２−メチル−４−チアゾリル)エテ
ニル]−４−オキサビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオンで示され
る化合物。 - 【請求項９】 式、[１Ｓ−[１Ｒ*,３Ｒ*(Ｅ),７Ｒ*,１０Ｓ*,１１Ｒ*,１２
Ｒ*,１６Ｒ*]]−７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２−テトラメチル−３
−[１−メチル−２−(２−メチル−４−チアゾリル)エテニル]−４−オキサビシ
クロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオンで示される化合物。 - 【請求項１０】 式、[１Ｓ−[１Ｒ*,３Ｒ*(Ｅ),７Ｒ*,１０Ｓ*,１１Ｒ*,１
２Ｒ*,１６Ｓ*]]−１７−ジクロロ−７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２,
１６−ペンタメチル−３−[１−メチル−２−(２−メチル−３−オキソ−４−チ
アゾリル)エテニル]−４−オキサビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−
ジオンで示される化合物。 - 【請求項１１】 式、[１Ｓ−[１Ｒ*,３Ｒ*(Ｅ),７Ｒ*,１０Ｓ*,１１Ｒ*,１
２Ｒ*,１６Ｒ*]]−７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２,１６−ペンタメチ
ル−３−[１−メチル−２−(２−メチル−３−オキソ−４−チアゾリル)エテニ
ル]−４−オキサビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオンで示される
化合物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US8256498P | 1998-04-21 | 1998-04-21 | |
| US60/082,564 | 1998-04-21 | ||
| PCT/US1999/007448 WO1999054318A1 (en) | 1998-04-21 | 1999-04-05 | 12,13-cyclopropane epothilone derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002512238A true JP2002512238A (ja) | 2002-04-23 |
Family
ID=22171978
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000544657A Pending JP2002512238A (ja) | 1998-04-21 | 1999-04-05 | １２，１３−シクロプロパンエポチロン誘導体 |
| JP2000544658A Expired - Fee Related JP4476483B2 (ja) | 1998-04-21 | 1999-04-05 | １２，１３−修飾エポチロン誘導体 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000544658A Expired - Fee Related JP4476483B2 (ja) | 1998-04-21 | 1999-04-05 | １２，１３−修飾エポチロン誘導体 |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6380395B1 (ja) |
| EP (3) | EP1073648B1 (ja) |
| JP (2) | JP2002512238A (ja) |
| CN (1) | CN1142923C (ja) |
| AR (2) | AR015774A1 (ja) |
| AT (2) | ATE340177T1 (ja) |
| AU (2) | AU757733B2 (ja) |
| BR (1) | BR9909795A (ja) |
| CA (2) | CA2329181C (ja) |
| CY (2) | CY1105836T1 (ja) |
| DE (2) | DE69941083D1 (ja) |
| DK (3) | DK1589017T3 (ja) |
| ES (3) | ES2400049T3 (ja) |
| PE (1) | PE20000460A1 (ja) |
| PT (3) | PT1589017E (ja) |
| TR (1) | TR200003036T2 (ja) |
| WO (2) | WO1999054318A1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006504727A (ja) * | 2002-10-11 | 2006-02-09 | ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート，インコーポレイテッド | 多発性骨髄腫の処置のためのラクトン誘導体 |
Families Citing this family (84)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20050043376A1 (en) * | 1996-12-03 | 2005-02-24 | Danishefsky Samuel J. | Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof |
| DE69734362T2 (de) * | 1996-12-03 | 2006-07-20 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthese von epothilonen, zwischenprodukte dazu, analoga und verwendungen davon |
| US6204388B1 (en) * | 1996-12-03 | 2001-03-20 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof |
| GB9810659D0 (en) | 1998-05-18 | 1998-07-15 | Ciba Geigy Ag | Organic compounds |
| DE19826988A1 (de) | 1998-06-18 | 1999-12-23 | Biotechnolog Forschung Gmbh | Epothilon-Nebenkomponenten |
| US6303342B1 (en) | 1998-11-20 | 2001-10-16 | Kason Biosciences, Inc. | Recombinant methods and materials for producing epothilones C and D |
| US6410301B1 (en) | 1998-11-20 | 2002-06-25 | Kosan Biosciences, Inc. | Myxococcus host cells for the production of epothilones |
| OA11722A (en) * | 1998-12-02 | 2005-01-25 | Pfizer Prod Inc | Methods and compositions for restoring conformational stability of a protein of the p53 family. |
| US6780620B1 (en) * | 1998-12-23 | 2004-08-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Microbial transformation method for the preparation of an epothilone |
| US20020058286A1 (en) * | 1999-02-24 | 2002-05-16 | Danishefsky Samuel J. | Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof |
| AU4017400A (en) * | 1999-03-29 | 2000-10-16 | Bristol-Myers Squibb Company | A process for the preparation of aziridinyl epothilones from oxiranyl epothilones |
| US7125875B2 (en) | 1999-04-15 | 2006-10-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors |
| EP2308833A3 (en) | 1999-04-15 | 2011-09-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors |
| US6593115B2 (en) * | 2000-03-24 | 2003-07-15 | Bristol-Myers Squibb Co. | Preparation of epothilone intermediates |
| IL155306A0 (en) | 2000-10-13 | 2003-11-23 | Univ Mississippi | Methods for producing epothilone derivatives and analogs and epothilone derivatives and analogs produced thereby |
| NZ526871A (en) | 2001-01-25 | 2006-01-27 | Bristol Myers Squibb Co | Pharmaceutical dosage forms of epothilones for oral administration |
| CA2434526C (en) * | 2001-01-25 | 2011-11-01 | Bristol Myers Squibb Company | Methods of administering epothilone analogs for the treatment of cancer |
| KR100851719B1 (ko) | 2001-01-25 | 2008-08-11 | 브리스톨-마이어스스퀴브컴파니 | 암 치료용 에포틸론 유사체의 투여 방법 |
| EP1353667A1 (en) | 2001-01-25 | 2003-10-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Parenteral formulations containing epothilone analogs |
| EP1385529A4 (en) | 2001-02-20 | 2007-05-09 | Bristol Myers Squibb Co | TREATMENT OF REFRACTORY TUMORS USING EPOTHILONE DERIVATIVES |
| RU2003128312A (ru) | 2001-02-20 | 2005-02-10 | Бристол-Маерс Сквибб Компани (Us) | Производные эпотилона, используемые для лечения резистентных опухлей |
| US7312237B2 (en) * | 2001-03-14 | 2007-12-25 | Bristol-Myers Squibb Co. | Combination of epothilone analogs and chemotherapeutic agents for the treatment of prolilferative diseases |
| DE60231868D1 (de) * | 2001-04-24 | 2009-05-20 | Purdue Research Foundation | Folat-mimetika und deren folatrezeptorbindende konjugate |
| JP2004532888A (ja) * | 2001-06-01 | 2004-10-28 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | エポチロン誘導体 |
| WO2003018002A2 (en) | 2001-08-23 | 2003-03-06 | Novartis Ag | Cyclopropyl and cyclobutyl epothilone analogs |
| WO2003026744A1 (en) * | 2001-09-25 | 2003-04-03 | Alcon, Inc. | The use of epothilones and analogs in conjunction with ophthalmic surgery |
| TW200303202A (en) * | 2002-02-15 | 2003-09-01 | Bristol Myers Squibb Co | Method of preparation of 21-amino epothilone derivatives |
| AU2003218110A1 (en) | 2002-03-12 | 2003-09-29 | Bristol-Myers Squibb Company | C3-cyano epothilone derivatives |
| AU2003218107A1 (en) * | 2002-03-12 | 2003-09-29 | Bristol-Myers Squibb Company | C12-cyano epothilone derivatives |
| TW200403994A (en) | 2002-04-04 | 2004-03-16 | Bristol Myers Squibb Co | Oral administration of EPOTHILONES |
| TW200400191A (en) | 2002-05-15 | 2004-01-01 | Bristol Myers Squibb Co | Pharmaceutical compositions and methods of using C-21 modified epothilone derivatives |
| JP4814520B2 (ja) * | 2002-05-15 | 2011-11-16 | エンドサイト，インコーポレイテッド | ビタミン−マイトマイシン結合体 |
| US7405234B2 (en) | 2002-05-17 | 2008-07-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic modulators of androgen receptor function |
| WO2003105828A1 (en) * | 2002-06-14 | 2003-12-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination of epothilone analogs and chemotherapeutic agents for the treatment of proliferative diseases |
| BR0313039A (pt) * | 2002-07-31 | 2005-08-09 | Mercian Corp | Composto, medicamento, composição farmacêutica, método para prevenir ou tratar uma doença contra a qual um controle da expressão do gene é eficaz, método para prevenir ou tratar uma doença contra a qual a supressão da produção de vegf é eficaz, método para prevenir ou tratar uma doença contra a qual uma inibição da angiogênese é eficaz, uso do composto, método para produzir um composto 9-desoxi 1107, linhagem streptomyces sp. a-1543 (ferm bp-8442), método de produzir um composto 6- desoxi, e linhagem a-1544 (ferm bp-8446) ou linhagem a-1545 (ferm bp-8447) |
| WO2004014919A1 (en) * | 2002-08-02 | 2004-02-19 | Novartis Ag | Epothilone derivatives |
| US7649006B2 (en) * | 2002-08-23 | 2010-01-19 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof |
| US6921769B2 (en) | 2002-08-23 | 2005-07-26 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof |
| DE60330407D1 (de) | 2002-08-23 | 2010-01-14 | Sloan Kettering Inst Cancer | Synthese von Epothilonen, Zwischenprodukte davon, Analoga und ihre Verwendung |
| EP2287168B1 (en) | 2002-09-23 | 2013-02-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods for the preparation, isolation and purification of epothilone B, and X-ray crystal structures of epothilone B |
| AU2003279911A1 (en) * | 2002-10-09 | 2004-05-04 | Kosan Biosciences, Inc. | Therapeutic formulations |
| AU2003302084A1 (en) | 2002-11-15 | 2004-06-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Open chain prolyl urea-related modulators of androgen receptor function |
| PT1592457E (pt) | 2003-01-27 | 2012-11-02 | Endocyte Inc | Conjugados de entrega farmacológica de ligação a recetores de vitaminas |
| MXPA06003835A (es) * | 2003-10-09 | 2006-06-14 | Kosan Biosciences Inc | Formulaciones terapeuticas. |
| CA2539801A1 (en) * | 2003-10-09 | 2005-04-21 | Kosan Biosciences, Inc. | Therapeutic formulations |
| US20050171167A1 (en) * | 2003-11-04 | 2005-08-04 | Haby Thomas A. | Process and formulation containing epothilones and analogs thereof |
| US7820702B2 (en) | 2004-02-04 | 2010-10-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Sulfonylpyrrolidine modulators of androgen receptor function and method |
| US7378426B2 (en) | 2004-03-01 | 2008-05-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Fused heterotricyclic compounds as inhibitors of 17β-hydroxysteroid dehydrogenase 3 |
| US7625923B2 (en) | 2004-03-04 | 2009-12-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic modulators of androgen receptor function |
| US7696241B2 (en) | 2004-03-04 | 2010-04-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic compounds as modulators of androgen receptor function and method |
| US8288557B2 (en) * | 2004-07-23 | 2012-10-16 | Endocyte, Inc. | Bivalent linkers and conjugates thereof |
| US10675326B2 (en) | 2004-10-07 | 2020-06-09 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Compositions comprising cupredoxins for treating cancer |
| TW200631609A (en) * | 2004-11-18 | 2006-09-16 | Bristol Myers Squibb Co | Enteric coated bead comprising ixabepilone, and preparation and administration thereof |
| EP1824458A1 (en) * | 2004-11-18 | 2007-08-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Enteric coated bead comprising epothilone or an epothilone analog, and preparation and administration thereof |
| JP2008536479A (ja) | 2005-02-11 | 2008-09-11 | ユニバーシティ オブ サザン カリフォルニア | ジスルフィド架橋を有するタンパク質の発現法 |
| JP5289935B2 (ja) | 2005-03-16 | 2013-09-11 | エンドサイト，インコーポレイテッド | プテロイン酸およびその結合体の合成と精製 |
| EP1883627B1 (en) | 2005-05-18 | 2018-04-18 | Pharmascience Inc. | Bir domain binding compounds |
| JP2009504783A (ja) * | 2005-08-19 | 2009-02-05 | エンドサイト，インコーポレイテッド | ビンカアルカロイド、類似体および誘導体のリガンド結合体 |
| KR20130113543A (ko) * | 2005-08-19 | 2013-10-15 | 엔도사이트, 인코포레이티드 | 복수-약제 리간드 공액체 |
| EP2029156A4 (en) * | 2006-05-01 | 2010-07-21 | Univ Southern California | POLY THERAPY FOR TREATING CANCER |
| BRPI0711591A2 (pt) | 2006-05-16 | 2011-11-16 | Aegera Therapeutics Inc | composto de ligação de domìnio bir da iap |
| AR062448A1 (es) * | 2006-05-25 | 2008-11-12 | Endocyte Inc | Conjugados de analogos de aziridinil-epotilona y composiciones farmaceuticas que comprenden los mismos |
| AR061181A1 (es) * | 2006-05-25 | 2008-08-13 | Bristol Myers Squibb Co | Compuestos de aziridinil-epotilona |
| WO2008070672A2 (en) | 2006-12-04 | 2008-06-12 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Compositions and methods to treat cancer with cupredoxins and cpg rich dna |
| AU2008212788A1 (en) | 2007-02-08 | 2008-08-14 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Compositions and methods to prevent cancer with cupredoxins |
| WO2008101231A2 (en) | 2007-02-16 | 2008-08-21 | Endocyte, Inc. | Methods and compositions for treating and diagnosing kidney disease |
| JP5829793B2 (ja) * | 2007-03-14 | 2015-12-09 | エンドサイト・インコーポレイテッドＥｎｄｏｃｙｔｅ， Ｉｎｃ． | 結合性リガンドが結合したツブリシンの薬剤送達結合体 |
| US8143415B2 (en) * | 2007-05-25 | 2012-03-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Processes for making epothilone compounds and analogs |
| US9877965B2 (en) | 2007-06-25 | 2018-01-30 | Endocyte, Inc. | Vitamin receptor drug delivery conjugates for treating inflammation |
| WO2009002993A1 (en) | 2007-06-25 | 2008-12-31 | Endocyte, Inc. | Conjugates containing hydrophilic spacer linkers |
| US9187521B2 (en) | 2007-10-25 | 2015-11-17 | Endocyte, Inc. | Tubulysins and processes for preparing |
| WO2009146152A2 (en) * | 2008-04-04 | 2009-12-03 | Emory University | Non-myelosuppressive compounds, pharmaceutical compositions thereof, and methods of treatment |
| CN104116736A (zh) * | 2008-04-24 | 2014-10-29 | 百时美施贵宝公司 | 埃坡霉素D在治疗包括阿尔茨海默病的τ相关疾病中的用途 |
| WO2010056901A2 (en) | 2008-11-13 | 2010-05-20 | University Of Southern California | Method of expressing proteins with disulfide bridges with enhanced yields and activity |
| EP2534170B1 (en) | 2010-02-12 | 2017-04-19 | Pharmascience Inc. | Iap bir domain binding compounds |
| US20110300150A1 (en) | 2010-05-18 | 2011-12-08 | Scott Eliasof | Compositions and methods for treatment of autoimmune and other disease |
| EP2665493B1 (en) | 2011-01-20 | 2018-03-21 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Mri markers, delivery and extraction systems, and methods of manufacture and use thereof |
| CN102863474A (zh) | 2011-07-09 | 2013-01-09 | 陈小平 | 一类治疗细胞增殖性疾病的铂化合物、其制备方法和应用 |
| CN102993239A (zh) | 2011-09-19 | 2013-03-27 | 陈小平 | 离去基团含氨基或烷胺基的丁二酸衍生物的铂类化合物 |
| US10080805B2 (en) | 2012-02-24 | 2018-09-25 | Purdue Research Foundation | Cholecystokinin B receptor targeting for imaging and therapy |
| US20140080175A1 (en) | 2012-03-29 | 2014-03-20 | Endocyte, Inc. | Processes for preparing tubulysin derivatives and conjugates thereof |
| CA2887727A1 (en) | 2012-10-16 | 2014-04-24 | Endocyte, Inc. | Drug delivery conjugates containing unnatural amino acids and methods for using |
| WO2014075391A1 (zh) | 2012-11-17 | 2014-05-22 | 北京市丰硕维康技术开发有限责任公司 | 离去基团是含氨基或烷氨基的丙二酸衍生物的铂类化合物 |
| EP3371176A4 (en) * | 2015-10-16 | 2019-09-04 | William Marsh Rice University | EPOTHILONE ANALOGS, METHODS OF SYNTHESIS, METHODS OF TREATMENT, AND MEDICAMENT CONJUGATES THEREOF |
Family Cites Families (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4138042C2 (de) | 1991-11-19 | 1993-10-14 | Biotechnolog Forschung Gmbh | Epothilone, deren Herstellungsverfahren sowie diese Verbindungen enthaltende Mittel |
| DE19639456A1 (de) | 1996-09-25 | 1998-03-26 | Biotechnolog Forschung Gmbh | Epothilon-Derivate, Herstellung und Mittel |
| EP0873341B1 (de) | 1995-11-17 | 2003-09-10 | Gesellschaft für biotechnologische Forschung mbH (GBF) | Epothilonderivate, herstellung und verwendung |
| DE19542986A1 (de) | 1995-11-17 | 1997-05-22 | Biotechnolog Forschung Gmbh | Epothilon-Derivate und deren Verwendung |
| AU716610B2 (en) | 1996-08-30 | 2000-03-02 | Novartis Ag | Method for producing epothilones, and intermediate products obtained during the production process |
| DE19645361A1 (de) | 1996-08-30 | 1998-04-30 | Ciba Geigy Ag | Zwischenprodukte innerhalb der Totalsynthese von Epothilon A und B, Teil II |
| DE19645362A1 (de) | 1996-10-28 | 1998-04-30 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur Herstellung von Epothilon A und B und Derivaten |
| JP4274583B2 (ja) | 1996-11-18 | 2009-06-10 | ゲゼルシャフト・フュア・ビオテクノロギッシェ・フォルシュンク・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング（ゲー・ベー・エフ） | エポチロンｃ，ｄ，ｅ及びｆ、製造と薬剤 |
| US6515016B2 (en) | 1996-12-02 | 2003-02-04 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Composition and methods of paclitaxel for treating psoriasis |
| DE69734362T2 (de) | 1996-12-03 | 2006-07-20 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthese von epothilonen, zwischenprodukte dazu, analoga und verwendungen davon |
| US6204388B1 (en) | 1996-12-03 | 2001-03-20 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof |
| US6441186B1 (en) | 1996-12-13 | 2002-08-27 | The Scripps Research Institute | Epothilone analogs |
| US6380394B1 (en) | 1996-12-13 | 2002-04-30 | The Scripps Research Institute | Epothilone analogs |
| DE19701758A1 (de) | 1997-01-20 | 1998-07-23 | Wessjohann Ludgar A Dr | Epothilone-Synthesebausteine |
| DE19880193D2 (de) | 1997-02-25 | 2000-08-24 | Biotechnolog Forschung Gmbh | Seitenkettenmodifizierte Epothilone |
| DE19713970B4 (de) | 1997-04-04 | 2006-08-31 | R&D-Biopharmaceuticals Gmbh | Epothilone-Synthesebausteine II - Prenylderivate |
| JP4065573B2 (ja) | 1997-04-18 | 2008-03-26 | ベーリンガー・インゲルハイム・インテルナツィオナール・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | 反応媒体として圧縮二酸化炭素中における二官能性または多官能性基質の選択的オレフィンメタセシス |
| DE19821954A1 (de) | 1997-05-15 | 1998-11-19 | Biotechnolog Forschung Gmbh | Verfahren zur Herstellung eines Epothilon-Derivats |
| DE19720312A1 (de) | 1997-05-15 | 1998-11-19 | Hoechst Ag | Zubereitung mit erhöhter in vivo Verträglichkeit |
| DE19726627A1 (de) | 1997-06-17 | 1998-12-24 | Schering Ag | Zwischenprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von Epothilon |
| US6605599B1 (en) * | 1997-07-08 | 2003-08-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Epothilone derivatives |
| ATE224882T1 (de) | 1997-07-16 | 2002-10-15 | Schering Ag | Thiazolderivate, verfahren zur herstellung und verwendung |
| CA2299608A1 (en) | 1997-08-09 | 1999-02-18 | Schering Aktiengesellschaft | New epothilone derivatives, method for producing same and their pharmaceutical use |
| CA2320182C (en) | 1998-02-05 | 2008-11-25 | Novartis Ag | Compositions containing organic compounds |
| US6194181B1 (en) | 1998-02-19 | 2001-02-27 | Novartis Ag | Fermentative preparation process for and crystal forms of cytostatics |
| NZ506742A (en) | 1998-02-25 | 2003-09-26 | Sloan Kettering Inst Cancer | Synthesis of desoxyepothilones and hydroxy acid derivative intermediates |
| FR2775187B1 (fr) | 1998-02-25 | 2003-02-21 | Novartis Ag | Utilisation de l'epothilone b pour la fabrication d'une preparation pharmaceutique antiproliferative et d'une composition comprenant l'epothilone b comme agent antiproliferatif in vivo |
| AU5036999A (en) | 1998-06-30 | 2000-01-17 | Schering Aktiengesellschaft | Epothilon derivatives, their preparation process, intermediate products and their pharmaceutical use |
| US6303342B1 (en) | 1998-11-20 | 2001-10-16 | Kason Biosciences, Inc. | Recombinant methods and materials for producing epothilones C and D |
| CA2352505C (en) | 1998-12-22 | 2009-04-07 | Novartis Ag | Epothilone derivatives and their use as antitumor agents |
| IL144519A0 (en) | 1999-02-18 | 2002-05-23 | Schering Ag | 16-halogen-epothilone derivatives, method for producing them and their pharmaceutical use |
| US6211412B1 (en) | 1999-03-29 | 2001-04-03 | The University Of Kansas | Synthesis of epothilones |
| PE20010116A1 (es) | 1999-04-30 | 2001-02-15 | Schering Ag | Derivados de 6-alquenil-, 6-alquinil- y 6-epoxi-epotilona, procedimientos para su preparacion |
-
1999
- 1999-03-29 US US09/280,192 patent/US6380395B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-29 US US09/280,191 patent/US6399638B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-05 AT AT99916383T patent/ATE340177T1/de active
- 1999-04-05 JP JP2000544657A patent/JP2002512238A/ja active Pending
- 1999-04-05 ES ES05015236T patent/ES2400049T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-05 CA CA2329181A patent/CA2329181C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-05 EP EP99916383A patent/EP1073648B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-05 WO PCT/US1999/007448 patent/WO1999054318A1/en active IP Right Grant
- 1999-04-05 DK DK05015236.2T patent/DK1589017T3/da active
- 1999-04-05 EP EP05015236A patent/EP1589017B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-05 DE DE69941083T patent/DE69941083D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-05 CN CNB998052663A patent/CN1142923C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-05 PT PT50152362T patent/PT1589017E/pt unknown
- 1999-04-05 AU AU33827/99A patent/AU757733B2/en not_active Ceased
- 1999-04-05 AU AU34716/99A patent/AU748526B2/en not_active Ceased
- 1999-04-05 TR TR2000/03036T patent/TR200003036T2/xx unknown
- 1999-04-05 JP JP2000544658A patent/JP4476483B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-05 EP EP99915273A patent/EP1073647B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-05 DK DK99915273T patent/DK1073647T3/da active
- 1999-04-05 PT PT99916383T patent/PT1073648E/pt unknown
- 1999-04-05 BR BR9909795-8A patent/BR9909795A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-04-05 PT PT99915273T patent/PT1073647E/pt unknown
- 1999-04-05 AT AT99915273T patent/ATE435861T1/de active
- 1999-04-05 ES ES99915273T patent/ES2327803T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-05 DE DE69933287T patent/DE69933287T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-05 ES ES99916383T patent/ES2273484T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-05 WO PCT/US1999/007475 patent/WO1999054319A1/en active IP Right Grant
- 1999-04-05 DK DK99916383T patent/DK1073648T3/da active
- 1999-04-05 CA CA002323609A patent/CA2323609A1/en not_active Abandoned
- 1999-04-20 PE PE1999000331A patent/PE20000460A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-04-21 AR ARP990101834A patent/AR015774A1/es unknown
- 1999-04-21 AR ARP990101833A patent/AR015007A1/es unknown
-
2006
- 2006-12-08 CY CY20061101766T patent/CY1105836T1/el unknown
-
2009
- 2009-09-01 CY CY20091100911T patent/CY1109593T1/el unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006504727A (ja) * | 2002-10-11 | 2006-02-09 | ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート，インコーポレイテッド | 多発性骨髄腫の処置のためのラクトン誘導体 |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2002512238A (ja) | １２，１３−シクロプロパンエポチロン誘導体 | |
| KR100569041B1 (ko) | 에포틸론 유도체 | |
| US6831090B2 (en) | 2,3-olefinic epothilone derivatives | |
| US6800653B2 (en) | Epothilone derivatives | |
| US6320045B1 (en) | Process for the reduction of oxiranyl epothilones to olefinic epothilones | |
| JP4434484B2 (ja) | オキシラニルエポチロン化合物のオレフィン性エポチロン化合物への還元法 | |
| AU2002309843A1 (en) | Epothilone derivatives |