ES2327803T3 - Derivados de 12,13-ciclopropano epotilona. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmulas en las que B1 y B2 se seleccionan del grupo constituido por H u OR6; R1, R2, R3, y R4 se seleccionan entre H, y alquilo inferior; R5 se selecciona del grupo constituido por H, alquilo, y alquilo sustituido; R8 es 2-metil-4-tiazolilo o 2-metil-3-oxo-4-tiazolilo; R9 es hidrógeno o alquilo inferior; R6 es hidrógeno o alquilo; M es CR10R11. R 10 y R 11 se seleccionan del grupo constituido por H, halógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, heterociclo, R 12C=O, R 13OC=O, R 14NHC=O, hidroxi, O-alquilo, alquilo O-sustituido, y NR 15R 16; R12, R13, R14, R15, R17, R18 y R19 se seleccionan del grupo constituido por H, alquilo, alquilo sustituido, arilo, acilo y arilo sustituido; R 16 se selecciona del grupo constituido por H, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, heterociclo, R17C=O, R18OC=O, R19SO2, hidroxi, O-alquilo, y alquilo O-sustituido; en los que el término "alquilo" se refiere a grupos hidrocarburos sin sustituir de cadena lineal o ramificada de 1 a 20 átomos de carbono; el término "alquilo inferior" se refiere a grupos alquilo sin sustituir de 1 a 4 átomos de carbono; el término "alquilo sustituido" se refiere a un grupo alquilo sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados entre halo, fenilo, fenilo sustituido, heterociclo, trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroxi, alcoxi, cicloalcoxi, heterociclooxi, oxo, alcanoilo, ariloxi, alcanoiloxi, amino, alquilamino, arilamino, aralquilamino, cicloalquilamino, heterocicloamino, aminas disustituidas en las que los 2 sustituyentes amino se seleccionan entre alquilo, arilo o aralquilo, alcanoilamino, aroilamino, aralcanoilamino, alcanoilamino sustituido, arilamino sustituido, aralcanoilamino sustituido, tiol, alquiltio, ariltio, aralquiltio, cicloalquiltio, heterociclotio, alquiltiono, ariltiono, aralquiltiono, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aralquilsulfonilo, sulfonamido, sulfonamido sustituido, nitro, ciano, carboxi, carbamilo, carbamilo sustituido, alcoxicarbonilo, arilo, arilo sustituido, guanidino y heterociclos, y cuando se indica anteriormente que el sustituyente está adicionalmente sustituido, lo estará con halógeno, alquilo, alcoxi, arilo o aralquilo; el término "halógeno" o "halo" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo; el término "arilo" se refiere a grupos hidrocaruros aromáticos monocíclicos o bicíclicos que tienen entre 6 y 12 átomos de carbono en la fracción anular, que pueden estar sustituidos; el término "arilo sustituido" se refiere a un grupo arilo sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados del grupo constituido por alquilo, alquilo sustituido, halo, trifluorometoxi, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi, cicloalquiloxi, heterocicloxi, alcanoilo, alcanoiloxi, amino, alquilamino, aralquilamino, cicloalquilamino, heterocicloamino, dialquilamino, alcanoilamino, tiol, alquiltio, cicloalquiltio, heterociclotio, ureido, nitro, ciano, carboxi, carboxialquilo, carbamilo, alcoxicarbonilo, alquiltiono, ariltiono, alquilsulfonilo, sulfonamido y ariloxi, el sustituyente puede estar adicionalmente sustituido por halo, hidroxi, alquilo, alcoxi, arilo, arilo sustituido, alquilo o aralquilo sustituido; el término "aralquilo" se refiere a un grupo arilo unido directamente a través de un grupo alquilo; el término "cicloalquilo" se refiere a sistemas anulares hidrocarburos cíclicos saturados, opcionalmente sustituidos, que contienen de 1 a 3 anillos y de 3 a 7 carbonos por anillo que pueden estar adicionalmente fusionados con un anillo carbocíclico C3-C7 insaturado, en el que los sustituyentes incluyen uno o más grupos alquilo como se ha descrito anteriormente, o uno o más grupos descritos anteriormente como sustituyentes alquilo; los términos "heterocíclico" y "heterociclo" se refieren a un grupo cíclico aromático o no aromático, completamentesaturado o insaturado, opcionalmente sustituido, que es un sistema anular monocíclico de 4 a 7 miembros, bicíclico de 7 a 11 miembros, o tricíclico de 10 a 15 miembros, que tiene al menos un heteroátomo en al menos un anillo que contiene un átomo de carbono, cada anillo del grupo heterocíclico que contiene un heteroátomo puede tener 1, 2, ó 3 heteroátomos seleccionados entre átomos de nitrógeno, átomos de oxígeno y átomos de azufre, en los que los heteroátomos de nitrógeno y azufre también pueden estar opcionalmente oxidados y los heteroátomos de nitrógeno también pueden estar opcionalmente cuaternizados, el grupo heterocíclico puede estar unido a cualquier heteroátomo o átomo de carbono, los sustituyentes son uno o más grupos alquilo como se ha descrito anteriormente, o uno o más grupos descritos anteriormente como sustituyentes alquilo, epóxidos y aziridinas; y el término "heteroátomo" se refiere a oxígeno, azufre o nitrógeno; y cualquiera de sus sales solvatos o hidratos.
Description
Derivados de 12,13-ciclopropano
epotilona.
El documento WO 98/25929 se refiere a ciertos
análogos de la epotilona. Se ha indicado que varios de los análogos
presentan una actividad citotóxica superior comparada con la
epotilona A o la epotilona B como se demuestra por su capacidad
mejorada para inducir la polimerización y estabilización de
microtúbulos.
KC Nicolaou, y col., describe la síntesis y las
propiedades biológicas de la
C12,13-ciclopropil-epotilona A y de
epotilonas relacionadas en Chemistry & Biology, 1998, Vol. 5,
No. 7, páginas 365 a 372. Los compuestos y diversos otros análogos
de epotilona se seleccionaron por su capacidad para inducir la
polimerización de tubulina y la muerte de una serie de células
tumorales.
La presente invención se refiere a compuestos
con las fórmulas
\vskip1.000000\baselineskip
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en las
que
B_{1} y B_{2} se seleccionan del grupo
constituido por H u OR_{6};
R_{1}, R_{2}, R_{3}, y R_{4} se
seleccionan entre H, y alquilo inferior;
R_{5} se selecciona del grupo constituido por
H, alquilo, y alquilo sustituido;
R_{8} es
2-metil-4-tiazolilo
o
2-metil-3-oxo-4-tiazolilo;
R_{9} es hidrógeno o alquilo inferior;
R_{6} es hidrógeno o alquilo;
M es CR_{10}R_{11}.
R_{10} y R_{11} se seleccionan del grupo
constituido por H, halógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo,
arilo sustituido, cicloalquilo, heterociclo, R_{12}C=O,
R_{13}OC=O, R_{14}NHC=O, hidroxi, O-alquilo,
alquilo O-sustituido, y NR_{15}R_{16};
R_{12}, R_{13}, R_{14}, R_{15},
R_{17}, R_{18} y R_{19} se seleccionan del grupo constituido
por H, alquilo, alquilo sustituido, arilo, acilo y arilo
sustituido;
R_{16} se selecciona del grupo constituido por
H, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido,
cicloalquilo, heterociclo, R_{17}C=O, R_{18}OC=O,
R_{19}SO_{2}, hidroxi, O-alquilo, y alquilo
O-sustituido;
y cualquiera de sus sales, solvatos
o
hidratos.
\newpage
Las epotilonas son compuestos macrólidos que
tienen utilidad en el campo farmacéutico. Por ejemplo, las
epotilonas A y B que tienen las estructuras:
se ha encontrado que ejercen
efectos estabilizadores de los microtúbulos similares al taxol, y
por tanto con actividad citotóxica contra células que proliferan
rápidamente, tales como, células tumorales u otras enfermedades
celulares hiperproliferativas, véase, Angew. Chem. Int. Ed. Engl.,
1996, 35, No.
13/14.
A continuación se listan definiciones de
diversos términos usados para describir esta invención. Estas
definiciones se aplican a los términos como se usan a lo largo de
esta memoria descriptiva, a menos que se limiten de otra forma en
ejemplos específicos, ya sea individualmente o como parte de un
grupo más grande.
El término "alquilo" se refiere a grupos
hidrocarburos sin sustituir de cadena lineal o ramificada de 1 a 20
átomos de carbono, preferentemente de 1 a 7 átomos de carbono. La
expresión "alquilo inferior" se refiere a grupos alquilo sin
sustituir de 1 a 4 átomos de carbono.
El término "alquilo sustituido" se refiere
a un grupo alquilo sustituido por uno a cuatro sustituyentes
seleccionados entre halo, fenilo, fenilo sustituido, heterociclo,
trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroxi, alcoxi, cicloalcoxi,
heterociclooxi, oxo, alcanoilo, ariloxi, alcanoiloxi, amino,
alquilamino, arilamino, aralquilamino, cicloalquilamino,
heterocicloamino, aminas disustituidas en las que los 2
sustituyentes amino se seleccionan entre alquilo, arilo o
aralquilo, alcanoilamino, aroilamino, aralcanoilamino, alcanoilamino
sustituido, arilamino sustituido, aralcanoilamino sustituido, tiol,
alquiltio, ariltio, aralquiltio, cicloalquiltio, heterociclotio,
alquiltiono, ariltiono, aralquiltiono, alquilsulfonilo,
arilsulfonilo, aralquilsulfonilo, sulfonamido (por ejemplo,
SO_{2}NH_{2}), sulfonamido sustituido, nitro, ciano, carboxi,
carbamilo (por ejemplo, CONH_{2}), carbamilo sustituido (por
ejemplo, CONH-alquilo, CONH-arilo,
CONH-aralquilo o casos en los que hay dos
sustituyentes sobre el nitrógeno seleccionados entre alquilo, arilo
o aralquilo), alcoxicarbonilo, arilo, arilo sustituido, guanidino y
heterociclos, tales como, indolilo, imidazolilo, furilo, tienilo,
tiazolilo, pirrolidilo, piridilo, pirimidilo y similares. Cuando se
indica anteriormente que el sustituyente está adicionalmente
sustituido, lo estará con halógeno, alquilo, alcoxi, arilo o
aralquilo.
El término "halógeno" o "halo" se
refiere a flúor, cloro, bromo y yodo.
El término "arilo" se refiere a grupos
hidrocarburos aromáticos monocíclicos o bicíclicos que tienen entre
6 y 12 átomos de carbono en la fracción anular, tales como grupos
fenilo, naftilo, bifenilo y difenilo, cada uno de los cuales puede
estar sustituido.
El término "aralquilo" se refiere a un
grupo arilo unido directamente a través de un grupo alquilo, tal
como bencilo.
El término "arilo sustituido" se refiere a
un grupo arilo sustituido por uno a cuatro sustituyentes tales como
alquilo, alquilo sustituido, halo, trifluorometoxi, trifluorometilo,
hidroxi, alcoxi, cicloalquiloxi, heterocicloxi, alcanoilo,
alcanoiloxi, amino, alquilamino, aralquilamino, cicloalquilamino,
heterocicloamino, dialquilamino, alcanoilamino, tiol, alquiltio,
cicloalquiltio, heterociclotio, ureido, nitro, ciano, carboxi,
carboxialquilo, carbamilo, alcoxicarbonilo, alquiltiono, ariltiono,
alquilsulfonilo, sulfonamido y ariloxi. El sustituyente puede estar
adicionalmente sustituido por halo, hidroxi, alquilo, alcoxi, arilo,
arilo sustituido, alquilo o aralquilo sustituido.
El término "cicloalquilo" se refiere a
sistemas anulares hidrocarburos cíclicos saturados, opcionalmente
sustituidos, que contienen de 1 a 3 anillos y de 3 a 7 carbonos por
anillo que pueden estar adicionalmente fusionados con un anillo
carbocíclico C_{3}-C_{7} insaturado. Grupos
ejemplares incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclodecilo, ciclododecilo,
y adamantilo. Los sustituyentes ejemplares incluyen uno o más
grupos alquilo como se ha descrito anteriormente, o uno o más grupos
descritos anteriormente como sustituyentes alquilo.
Los términos "heterocíclico" y
"heterociclo" se refieren a un grupo cíclico aromático o no
aromático, completamente saturado o insaturado, opcionalmente
sustituido, que es un sistema anular monocíclico de 4 a 7 miembros,
bicíclico de 7 a 11 miembros, o tricíclico de 10 a 15 miembros, que
tiene al menos un heteroátomo en al menos un anillo que contiene un
átomo de carbono. Cada anillo del grupo heterocíclico que contiene
un heteroátomo puede tener 1, 2, ó 3 heteroátomos seleccionados
entre átomos de nitrógeno, átomos de oxígeno y átomos de azufre, en
los que los heteroátomos de nitrógeno y azufre también pueden estar
opcionalmente oxidados y los heteroátomos de nitrógeno también
pueden estar opcionalmente cuaternizados. El grupo heterocíclico
puede estar unido a cualquier heteroátomo o átomo de carbono.
Grupos heterocíclicos monocíclicos ejemplares
incluyen pirrolidinilo, pirrolilo, indolilo, pirazolilo, oxetanilo,
pirazolinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo,
oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolilo, tiazolilo,
tiadiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolidinilo, furilo,
tetrahidrofurilo, tienilo, oxadiazolilo, piperidinilo,
piperacinilo, 2-oxopiperacinilo,
2-oxopiperidinilo,
2-oxopirrolidinilo, 2-oxacepinilo,
acepinilo, 4-piperidonilo, piridilo,
N-oxo-piridilo, piracinilo,
pirimidinilo, piridacinilo, tetrahidropiranilo,
tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrotiopiranilsulfona, morfolinilo,
tiomorfolinilo, tiomorfolinilsulfóxido, tiomorfolinilsulfona,
1,3-dioxolano y
tetrahidro-1,1-dioxotienilo,
dioxanilo, isotiazolidinilo, tietanilo, tiiranilo, triacinilo, y
triazolilo.
Grupos heterocíclicos bicíclicos ejemplares
incluyen benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzotienilo,
quinuclidinilo, quinolinilo, quinolinil-N-óxido,
tetrahidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo,
benzopiranilo, indolicinilo, benzofurilo, cromonilo, coumarinilo,
cinnolinilo, quinoxalinilo, indazolilo, pirrolopiridilo,
furopiridinilo (tales como
furo[2,3-c]piridinilo,
furo[3,1-b]piridinilo o
furo[2,3-b]piridinilo),
dihidroisoindolilo, dihidroquinazolinilo (tales como
3,4-dihidro-4-oxo-quinazolinilo),
bencisotiazolilo, bencisoxazolilo, benzodiacinilo, benzofurazanilo,
benzotiopiranilo, benzotriazolilo, benzopirazolilo,
dihidrobenzofurilo, dihidrobenzotienilo, dihidrobenzotiopiranilo,
dihidrobenzotiopiranilsulfona, dihidrobenzopiranilo, indolinilo,
isocromanilo, isoindolinilo, naftiridinilo, ftalacinilo,
piperonilo, purinilo, piridopiridilo, quinazolinilo,
tetrahidroquinolinilo, tienofurilo, tienopiridilo, y
tienotienilo.
Sustituyentes ejemplares incluyen uno o más
grupos alquilo como se ha descrito anteriormente o uno o más grupos
descritos anteriormente como sustituyentes alquilo. También se
incluyen heterociclos más pequeños, tales como, epóxidos y
aziridinas.
El término "heteroátomos" incluirá oxígeno,
azufre y nitrógeno.
Los compuestos con las fórmulas I y II pueden
formar sales con metales alcalinos tales como sodio, potasio y
litio, con metales alcalino-térreos tales como
calcio y magnesio, con bases orgánicas tales como diciclohexilamina,
tributilamina, piridina y aminoácidos tales como arginina, lisina y
similares. Estas sales se pueden obtener, por ejemplo,
intercambiando los protones del ácido carboxílico, si contienen un
ácido carboxílico, en los compuestos con las fórmulas I y II con el
ión deseado en un medio en el que la sal precipite o en un medio
acuoso seguido de evaporación. Se pueden formar otras sales como es
sabido por aquellos expertos en la materia.
Los compuestos con las fórmulas I y II forman
sales con una variedad de ácidos orgánicos e inorgánicos. Tales
sales incluyen aquéllas formadas con cloruro de hidrógeno, bromuro
de hidrógeno, ácido metanosulfónico, ácido hidroxietanosulfónico,
ácido sulfúrico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido
maléico, ácido bencenosulfónico, ácido toluensulfónico y diversos
otros (por ejemplo, nitratos, fosfatos, boratos, tartratos,
citratos, succinatos, benzoatos, ascorbatos, salicilatos y
similares). Tales sales se forman haciendo reaccionar un compuesto
con las fórmulas I y II en una cantidad equivalente del ácido en un
medio en el que la sal precipita o en medio acuoso seguido de
evaporación.
Además, se forman iones bipolares ("sales
internas").
Los compuestos con las fórmulas I y II también
pueden tener formas de profármaco. Cualquier compuesto que se
convierta in vivo para dar el agente bioactivo (es decir, el
compuesto con las fórmulas I y II) es un profármaco dentro del
alcance y espíritu de la invención.
Por ejemplo, los compuestos con la fórmula I y
II pueden formar un resto éster carboxilato. Los ésteres carboxilato
se forman de manera conveniente esterificando cualquiera de las
funciones ácido carboxílico encontradas en la estructura(s)
anular descrita.
Diversas formas de profármacos son muy conocidas
en la materia. Para ejemplos de esos derivados de profármaco,
véase:
a) Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard,
(Elsevier, 1985) y Methods in Enzymology, Vol. 42, p.
309-396, editado por K. Widder, y col., (Acamedic
Press, 1985);
b) A Textbook of Drug Design and Development,
editado por Krosgaard-Larsen y H. Bundgaard,
capítulo 5, "Design and Application of Prodrugs", por H.
Bundgaard, p. 113-191 (1991);
c) H. Bundgaard, Advanded Drug Delivery Reviews,
8, 1-38 (1992);
d) H. Bundgaard, y col., Journal of
Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); y
e) N. Kakeya, y col., Chem. Pharm. Bull. 32, 692
(1984).
Además se debe entender que los solvatos (por
ejemplo, hidratos) de los compuestos con las fórmulas I y II
también están dentro del alcance de la presente invención. Los
procedimientos de solvatación son conocidos de forma general en la
materia.
Los compuestos con las fórmulas I y II son
agentes X que estabilizan los microtúbulos. Así, son útiles en el
tratamiento de una variedad de cánceres, incluyendo (pero no
limitado a) los siguientes:
- carcinoma, incluyendo el de vejiga, mama,
colon, riñón, hígado, pulmón, ovario, páncreas, estómago, cérvix,
tiroides y piel; incluyendo carcinoma de células escamosas;
- tumores hematopoyéticos de linaje linfoide,
incluyendo leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia
linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T,
linfoma de Hodgkins, linfoma no de Hodgkins, linfoma de células
pilosas y linfoma de Burkett;
- tumores hematopoyéticos de linaje mieloide,
incluyendo leucemias mielógenas crónicas y agudas y leucemia
promielocítica;
- tumores de origen mesenquimal, incluyendo
fibrosarcoma y rabdomiosarcoma;
- otros tumores, incluyendo melanoma, seminoma,
teratocarcinoma, neuroblastoma y glioma;
- tumores del sistema nervioso central y
periférico, incluyendo astrocitoma, neuroblastoma, glioma, y
schwannomas;
- tumores de origen mesenquimal, incluyendo
fibrosarcoma, rabdomiosarcoma, y osteosarcoma; y
- otros tumores, incluyendo melanoma, xenoderma
pigmentoso, keratoactantoma, seminoma, cáncer folicular tiroide y
teratocarcinoma.
Los compuestos con las fórmulas I y II también
pueden inhibir la angiogénesis tumoral, afectando así al crecimiento
de tumores. Estas propiedades anti-angiogénesis de
los compuestos con las fórmulas I y II también pueden ser útiles en
el tratamiento de ciertas formas de ceguera relacionadas con la
vascularización de la retina, artritis, especialmente artritis
inflamatoria, esclerosis múltiple, restenosis y psoriasis.
Los compuestos con las fórmulas I y II pueden
inducir o inhibir la apoptosis, un proceso de muerte celular
fisiológica crítico para el desarrollo y la homeostasis normales.
Las alteraciones de las vías apoptóticas contribuyen a la
patogénesis de una variedad de enfermedades humanas. Los compuestos
con las fórmulas I y II, como moduladores de la apoptosis, serán
útiles en el tratamiento de una variedad de enfermedades humanas
con aberraciones en la apoptosis incluyendo cáncer (particularmente,
pero no limitado a, linfomas foliculares, carcinomas con mutaciones
en p53, tumores de mama, próstata y ovario, dependientes de
hormonas, y lesiones precancerosas tales como poliposis adenomatosa
familiar), infecciones víricas (incluyendo, pero no limitado a,
herpesvirus, virus de la viruela, virus de
Epstein-Barr, virus de Sindbis y adenovirus),
enfermedades autoinmunitarias (incluyendo, pero no limitado a,
lupus eritematoso sistémico, glomerulonefritis mediada por el
sistema inmunitario, artritis reumatoide, psoriasis, enfermedad
inflamatoria del intestino y diabetes mellitus autoinmunitaria),
trastornos neurodegenerativos (incluyendo, pero no limitado a,
enfermedad de Alzheimer, demencia relacionada con el sida,
enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, retinitis
pigmentosa, atrofia muscular espinal y degeneración cerebelar),
sida, síndromes mielodisplásticos, anemia aplástica, lesión
isquémica asociada a infarto de miocardio, ictus y lesión por
reperfusión, arritmia, ateroesclerosis, enfermedades hepáticas
inducidas por una toxina o por alcohol, enfermedades hematológicas
(incluyendo, pero no limitado a, anemia crónica y anemia
aplástica), enfermedades degenerativas del sistema
músculo-esquelético (incluyendo, pero no limitado
a, osteoporosis y artritis), rinosinusitis sensible a aspirina,
fibrosis cística, esclerosis múltiple, enfermedades del riñón, y
dolor por cáncer.
Los compuestos de esta invención también son
útiles en combinación con agentes y tratamientos anticancerígenos y
citotóxicos conocidos, incluyendo radiación. Si se formula como una
dosis fija, esa combinación de productos emplea los compuestos de
esta invención dentro del rango de dosificación descrito a
continuación y los otros agentes farmacéuticamente activos dentro
de su rango de dosificación aprobado. Los compuestos con las
fórmulas I y II se pueden usar secuencialmente con agentes y
tratamientos anticancerígenos y citotóxicos conocidos, incluyendo
radiación, cuando no sea apropiada una formulación de combinación.
Son especialmente útiles las combinaciones de fármacos citotóxicos
en los que el segundo fármaco seleccionado actúa en una fase
diferente del ciclo celular, por ejemplo, en la fase S, que los
presentes compuestos con las fórmulas I y II que ejercen sus
efectos en la fase G_{2}-M.
Los presentes compuestos pueden existir como
múltiples isómeros ópticos, geométricos y esteroisómeros. Todos
esos isómeros y sus mezclas en forma racémica están incluidos dentro
de la presente invención.
Los compuestos de esta invención se pueden
formular con un vehículo o diluyente farmacéutico para la
administración oral, intravenosa o subcutánea. La composición
farmacéutica se puede formular de una manera clásica usando
vehículos, diluyentes y aditivos sólidos o líquidos, apropiados para
el modo de administración deseado. Oralmente, los compuestos se
pueden administrar en forma de comprimidos, cápsulas, gránulos,
polvos y similares. Los compuestos se administran en un intervalo
de dosificación de 0,05 a 200 mg/kg/día aproximadamente,
preferentemente inferior a 100 mg/kg/día, en una dosis unitaria o
en 2 a 4 dosis divididas.
Los compuestos con las fórmulas I y II se
preparan mediante los siguientes esquemas.
Esquema
1
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Los compuestos con la fórmula I se pueden
preparar como se resume en el Esquema 1. Un compuesto con la fórmula
1B se puede preparar a partir de una epotilona con la fórmula 1A
mediante reducción con un agente reductor tal como "titanoceno
reactivo" (Cp_{2}TiCl_{2}/Mg) o volframio metálico
(WCl_{6}/n-BuLi). Opcionalmente, un compuesto con
la fórmula 1C, en la que P_{1} es un grupo protector de oxígeno
tal como trietilsililo, se puede preparar a partir de un compuesto
con la fórmula 1B mediante procedimientos conocidos en la materia.
Un compuesto con la fórmula 1D, en la que R_{10} y R_{11} son H,
se puede preparar a partir de un compuesto con la fórmula 1C
mediante adición de un grupo carbeno según el procedimiento de
Denmark (Denmark, S. E., y col., J. Org. Chem., (1991) 56, 6974).
Cuando P_{1} es un grupo protector de oxígeno, una etapa de
desprotección usando, por ejemplo cuando P_{1} es un grupo
trietilsililo, fluoruro de hidrógeno en acetonitrilo o fluoruro de
tetra-n-butilamonio en THF o ácido
tricloroacético en diclorometano proporciona un compuesto con la
fórmula I (1E) en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y
R_{5} se definen como se ha descrito anteriormente.
Alternativamente, un compuesto con la fórmula 1B
se puede convertir directamente a un compuesto con la fórmula I
(1E) sin usar grupos protectores de oxígeno (es decir, P_{1} es H)
usando el procedimiento descrito anteriormente para la conversión
de 1C a 1D.
Alternativamente, un compuesto con la fórmula
1B, o su forma 1C opcionalmente protegida, se puede convertir en un
compuesto con la fórmula 1D en la que R_{10} y R_{11} son
halógeno, tal como bromo, por tratamiento con dihalocarbeno que se
puede generar, por ejemplo, por reacción de hidróxido sódico y
bromoformo. La deshalogenación de un compuesto con la fórmula 1D se
puede conseguir con un agente reductor tal como hidruro de
tri-n-butilestaño para dar un
compuesto con la fórmula I (1E). Si P_{1} es un grupo protector de
oxígeno, una etapa de desprotección usando, por ejemplo cuando
P_{1} es un grupo trietilsililo, fluoruro de hidrógeno en
acetonitrilo o fluoruro de
tetra-n-butilamonio en THF o ácido
trifluoroacético en diclorometano proporciona un compuesto con la
fórmula I (1E) en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y
R_{5} se definen como se ha descrito anteriormente.
Otros compuestos con la fórmula I (es decir, 1E
en la que R_{10} y R_{11} no son H o halo) se pueden preparar a
partir de un compuesto con la fórmula 1C por reacción de un
diazocompuesto y un catalizador de un metal de transición (véase
por ejemplo: Davies, H.M.L., y col., J. Org. Chem., (1991) 56, 3817,
y los procedimientos descritos en "The Chemistry of the
Cyclopropyl Group" Partes 1 y 2, Z. Rappoport, Ed., John Wiley
and Sons: Nueva York (1987)).
Esquema
2
Los compuestos con la fórmula II se pueden
preparar a partir de un compuesto con la fórmula IE, en la que
B_{1} y B_{2} son grupos hidroxilo, como se muestra en el
Esquema 2. Un compuesto con la fórmula 2A se puede preparar a
partir de compuestos con la fórmula I mediante la adición de grupos
formilo usando condiciones estándar tales como ácido fórmico,
trietilamina, anhídrido acético en diclorometano. La eliminación de
un compuesto con la fórmula 2A usando
1,8-diazabiciclo[5.4.0]-undec-7-eno
en diclorometano proporciona un compuesto con la fórmula 2B. La
desprotección de un compuesto con la fórmula 2B usando amoniaco en
metanol proporciona un compuesto con la fórmula II (2C).
La valoración de la actividad biológica in
vitro de los compuestos con las fórmulas I y II se realizó de
la manera siguiente:
Se preparó tubulina de cerebro de ternera
ciclada dos veces (2 x ) siguiendo el procedimiento de Williams y
Lee (véase Williams, R.C., Jr., y Lee, J. C. Preparation of tubulin
from brain. Methods in Enzymology 85, Pt. D:
376-385, 1982) y se almacenó en nitrógeno líquido
antes de su uso. La cuantificación de la potencia de la
polimerización de tubulina se consiguió siguiendo un procedimiento
modificado de Swindell, y col., (véase Swindell, C.S., Krauss,
N.E., Horwitz, S.B., y Ringel, I. Biologically active taxol
analogues with deleted A-ring side chain
substituents and variable C-2' configurations. J.
Med. Chem. 34: 1176-1184, 1991). Estas
modificaciones, en parte, dieron como resultado la expresión de la
potencia de la polimerización de tubulina en forma de concentración
eficaz para cualquier compuesto dado. Para este procedimiento, se
añaden concentraciones diferentes de compuesto en tampón de
polimerización (MES 0,1 M, EGTA 1 mM, MgCl_{2} 0,5 mM, pH 6,6) a
tubulina en tampón de polimerización a 37ºC en pocillos de
microcubetas de un espectrofotómetro UV de Beckman (Beckman
Instruments) Modelo DU 7400. Se usa una concentración final de
proteína de microtúbulos de 1,0 mg/ml y una concentración de
compuesto generalmente de 2,5, 5,0, y 10 \muM. Se calcularon las
pendientes iniciales del cambio de DO medidas cada 10 segundos
mediante el programa que acompaña al instrumento después de definir
manualmente los momentos iniciales y finales de la región lineal que
engloba al menos 3 puntos temporales. Bajo estas condiciones las
variaciones lineales generalmente fueron de <10^{-6},
pendientes que abarcan entre 0,03 y 0,002 unidades de
absorbancia/minuto, y la absorbancia máxima fue de 0,15 unidades de
absorbancia. La concentración efectiva (CE_{0,01}) se define como
la concentración interpolada capaz de inducir una pendiente inicial
de una tasa de 0,01 DO/minuto y se calcula usando la fórmula:
CE_{0,01} = concentración/pendiente. Los valores de CE_{0,01}
se expresan como media con la desviación estándar obtenida a partir
de tres concentraciones diferentes. Los valores de CE_{0,01} para
los compuestos en esta invención caen en el intervalo de
0,01-1000 \muM.
La citotoxicidad se valoró en células de
carcinoma de colon humano HCT-116 mediante el ensayo
con MTS
(3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-5-(3-carboximetoxifenil)-2-(4-sulfenil)-2H-tetrazolio,
sal interna) como se informa en T.L. Riss, y col., "Comparison of
MTT, XTT, and a novel tetrazolium compound MTS for in vitro
proliferation and chemosensitivity assays ", Mol. Biol. Cell 3
(Suppl.): 184a, 1992. Las células se cultivaron en placa a 4000
células/pocillo en placas de microtitulación de 96 pocillos y 24
horas más tarde se añadieron los fármacos y se realizaron diluciones
seriadas. Las células se incubaron a 37ºC durante 72 horas, momento
en el que se añadió el colorante de tetrazolio X, MTS a 333
\mug/ml (concentración final), en combinación con el agente
acoplante de electrones metosulfato de fenacina a 25 \muM
(concentración final). Una enzima deshidrogenasa en células vivas
reduce el MTS hasta una forma que absorbe la luz a 492 nm que se
puede cuantificar espectrofotométricamente. Cuanto mayor es la
absorbancia mayor es el número de células vivas. Los resultados se
expresan como CI_{50}, que es la concentración de fármaco
necesario para inhibir la proliferación celular (es decir,
absorbancia a 450 nm) al 50% de la de células control sin tratar.
Los valores de CI_{50} para compuestos de esta invención caen en
el intervalo de 0,01-1000 nM. Los siguientes
ejemplos ilustran la presente invención.
A THF anhidro (5 ml) a -78ºC en argón se le
añadió WCl_{6} (198 mg, 0,5 mmol) seguido de la adición de nBuLi
(0,625 ml de disolución 1,6 M en hexanos, 1,0 mmol). La mezcla de
reacción de dejó calentar a temperatura ambiente durante un periodo
de 20 min. Se retiró una alícuota (0,50 ml, 0,05 mmol) del reactivo
de volframio y se añadió a epotilona B (9,0 mg, 0,018 mmol) en
argón y la mezcla de reacción se agitó durante 15 min y a
continuación la reacción se inactivó con la adición de NaHCO_{3}
saturado (1 ml). La reacción se extrajo con EtOAc (3 x 1 ml). Los
extractos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), y se filtraron.
Los compuestos volátiles se retiraron sobre vacío. El residuo se
sometió a cromatografía con el 35% de EtOAc/hexanos para dar el
compuesto A (7,0 mg, 0,014 mmol) con el 80% de rendimiento. m/z:
492,3 (M+H)+.
A una disolución del compuesto A (30 mg, 0,061
mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (1,25 ml) en argón se le añadió
N,N-diisopropiletilamina (0,16 ml, 0,92 mmol, 15 eq)
seguido de cloruro de trietilsililo (0,10 ml, 0,61 ml, 10 eq). La
mezcla de reacción se agitó durante 18 hrs. La mezcla de reacción se
enfrió a 0ºC y a continuación se le añadió
2,6-lutidina (0,021 ml, 0,18 mmol, 3 eq) seguido de
trifluorometanosulfonato de trietilsililo (0,056 ml, 0,24 mmol, 4
eq). La mezcla de reacción se agitó durante 0,5 hr y a continuación
se echó en una mezcla 1:1 de H_{2}O/NaHCO_{3} saturado (1 ml) y
se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 1 ml). Los extractos orgánicos
combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron, y se
retiraron los compuestos volátiles. El residuo se sometió a
cromatografía con el 1% de Et_{2}O/CH_{2}Cl_{2} para dar 35 mg
del compuesto B (80% de rendimiento) en forma de cristal claro.
m/z: 720,5 (M+H)+.
A una disolución de dietilcinc (0,24 ml de 1,0 M
en heptano, 0,24 mmol, 5 eq) en 1,2-dicloroetano
(1,5 ml) a -15ºC en argón se le añadió cloroyodometano (0,035 ml,
0,48 mmol, 10 eq), y la mezcla se agitó durante 10 min. Se añadió
lentamente disolución del compuesto B (35 mg, 0,048 mmol) en
1,2-dicloroetano (0,40 ml), y la mezcla de reacción
se agitó durante 1,5 hrs. La reacción se inactivó con la adición de
NH_{4}Cl saturado (1,5 ml) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x
2 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron
(Na_{2}SO_{4}), se filtraron, y los compuestos volátiles se
retiraron sobre vacío. Al residuo se le añadió ácido
trifluoroacético/CH_{2}Cl_{2} al 15% (0,50 ml) y la mezcla de
reacción se agitó durante 15 min. Los compuestos volátiles se
retiraron en una corriente de aire y el residuo se sometió a
cromatografía con EtOAc/hexanos al 70% para dar 2,2 mg del
compuesto del título (10% de rendimiento- dos etapas) en forma de
película blanca; m/z: 506,3 (M+H)+.
Alternativamente, se añadió hidróxido sódico
(0,3 ml de disolución al 50% en H_{2}O) al compuesto 1B (109 mg,
0,15 mmol), PhCH_{2}(CH_{3}CH_{2})_{3}NCl (0,7
mg, 0,002 mmol), y EtOH (0,03 ml) en CHBr_{3} (1,0 ml). La mezcla
resultante se calentó a 40ºC durante 2 hr. La mezcla de reacción
parda se diluyó con H_{2}O (30 ml), se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (3 x 30 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se
concentró y se purificó por cromatografía súbita (gradiente en
etapas: 5 al 25% de Et_{2}O/hexanos) para dar un compuesto
intermedio de dibromociclopropano en forma de aceite pardo claro
(40 mg, 30% de rendimiento). (M+H)+ 892,3.
Se añadió Bu_{3}SnH (3,4 mmol, 0,91 ml) al
compuesto intermedio de dibromociclopropano (0,34 mmol, 305 mg) y
2,2-azobisisobutironitrilo (0,034 mmol, 6 mg) en
hexanos (7,0 ml). La mezcla de reacción se calentó a 70ºC durante 5
hr. La mezcla de reacción se concentró y se purificó por
cromatografía súbita (gradiente en etapas: hexanos al 20% de
Et_{2}O/hexanos) para dar un compuesto intermedio de ciclopropano
reducido en forma de película clara (228 mg, 91%). (M+H)+
734,7.
El compuesto intermedio de ciclopropano (0,31
mmol, 228 mg) se disolvió en CF_{3}CO_{2}H/CH_{2}Cl_{2}
(disolución al 20% en volumen, 10 ml) y se agitó a -15ºC durante 1,5
hr. La mezcla de reacción se concentró y se purificó por
cromatografía súbita (70% de EtOAc/hexanos) para dar el compuesto
del título en forma de aceite claro (111 mg, 71%). (M+H)+ 506,3.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) d 7,04 (s, 1H), 6,64 (s, 1H),
5,16 (dd, J = 8,0, 3,4 Hz, 1H), 4,17 (dd, J = 9,5, 2,8 Hz, 1H),
3,79-3,83 (m, 1H), 3,23 (dc, J = 6,7, 4,5 Hz, 1H),
2,79 (s, 3H), 2,52 (dd, J = 15,1, 9,7 Ht, 1H), 2,41 (dd, J = 15,2,
2,9 Hz, 1H), 1,98-2,02 (m, 1H), 2,00 (s, 3H),
1,63-1,73 (m, 1H), 1,40-1,58 (m,
5H), 1,36 (s, 3H), 1,20-1,33 (m, 1H),
1,11-1,17 (m, 1H), 1,15 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,08
(s, 3H), 0,96 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,94 (s, 3H),
0,40-0,54 (m, 1H), 0,37 (dd, J = 8,8, 4,1 Hz, 1H),
-0,14-(-0,10) (m,1H).
Se añadió hidróxido sódico (1,7 ml de disolución
al 50% en H_{2}O) al compuesto 1B (1,04 g, 1,44 mmol), cloruro de
benciltrimetilamonio (7 mg, 0,03 mmol), y EtOH (0,06 ml) en
CHCl_{3} (11 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 2 hr. La mezcla de reacción parda se diluyó con
H_{2}O (60 ml), se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 50 ml), se
secó sobre Na_{2}SO_{4}, se concentró y se purificó por
cromatografía súbita (gradiente en etapas: hexanos al 8% de
EtOAc/hexanos) para dar el compuesto A en forma de aceite pardo
claro (361 mg, 31% de rendimiento). (M+H) + 804,5.
El compuesto A (0,27 mmol, 220 mg) en
CF_{3}CO_{2}H/CH_{2}Cl_{2} (disolución al 20% en volumen, 10
ml) se agitó a 15ºC durante 1,5 hr. La mezcla de reacción se
concentró y se purificó por cromatografía súbita (70% de
EtOAc/hexanos) para dar el compuesto del título en forma de aceite
pardo claro (126 mg, 81%). (M+H) + 574,4.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió hidróxido sódico (0,3 ml de disolución
al 50% en H_{2}O) al compuesto 1B (109 mg, 0,15 mmol), cloruro de
benciltrimetilamonio (0,7 mg, 0,002 mmol), y EtOH (0,03 ml) en
CHBr_{3} (1,0 ml). La mezcla resultante se calentó a 40ºC durante
2 hr. La mezcla de reacción parda se diluyó con H_{2}O (30 ml), se
extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 30 ml), y se secó sobre
Na_{2}SO_{4}. Los extractos orgánicos se concentraron y el
residuo se purificó por cromatografía súbita (gradiente en etapas- 5
al 25% de Et_{2}O/hexanos) para dar el compuesto A en forma de
aceite pardo claro (40 mg, 30% de rendimiento). (M+H) + 892,3.
El compuesto A (0,0045 mmol, 4 mg) en
CF_{3}CO_{2}H/CH_{2}Cl_{2} (disolución al 15% en volumen, 10
ml) se agitó a -15ºC durante 1,5 hr. La mezcla de reacción se
concentró y se purificó por cromatografía súbita (70% de
EtOAc/hexanos) para dar el compuesto del título en forma de aceite
claro (2 mg, 66%). (M+H) + 664,2.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A un matraz de dos bocas se le añadieron trozos
cortados de virutas de magnesio (24 mg, 1,0 mmol). El matraz se
secó a la llama sobre vacío y se enfrió en argón. Se añadió
dicloruro de bis(ciclopentadienil)titanio (250 mg,
1,0 mmol) seguido de THF anhidro (5 ml). La suspensión agitada se
evacuó con bajo vacío, y el matraz de reacción se rellenó con
argón. La suspensión roja se volvió oscura, virando a un verde
intenso homogéneo después de 1,5 h, habiéndose consumido casi todo
el magnesio metálico. Se retiró una alícuota (3,5 ml, 0,70 mmol,
3,5 eq) y se enfrió a -78ºC en argón. A esta disolución se le añadió
epotilona A (99 mg, 0,20 mmol, 1,0 eq). La mezcla de reacción se
calentó a temperatura ambiente y se agitó 15 min. Los compuestos
volátiles se retiraron sobre vacío y el residuo se sometió a
cromatografía dos veces en sílice (25 g), eluyendo con el 35% de
EtOAc/hexanos para dar 76 mg (80%) del compuesto A en forma de
aceite viscoso amarillo pálido.
Se añadió trifluorometanosulfonato de
terc-butildimetilsililo (0,1 ml, 0,43 mmol) al
compuesto A (76 mg, 0,16 mmol) y 2,6-lutidina
(0,074 ml, 0,64 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2,5 ml). La mezcla de
reacción se agitó a -20ºC durante 30 min, y se inactivó con
H_{2}O (10 ml). La mezcla de reacción se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (2 x 10 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se
concentró y se purificó por cromatografía súbita (10% de
EtOAc/hexanos) para dar el compuesto B en forma de sólido blanco
(89 mg, 79%). (M+H) + 706,2.
A una disolución del compuesto B (85 mg, 0,12
mmol) en CHBr_{3} (1,0 ml) se le añadió cloruro de
benciltrimetilamonio (3,0 mg, 0,013 mmol), EtOH (0,010 ml), y a
continuación NaOH al 50% (ac) (0,17 ml, 3,2 mmol). La mezcla de
reacción se agitó vigorosamente a 50ºC durante 48 hr, se enfrió a
temperatura ambiente, y a continuación se sometió directamente a
cromatografía (7% de EtOAc/hexanos) para dar el compuesto C (15 mg,
14%) en forma de sólido amarillo pálido. (M+H) + 878.
A una disolución del compuesto C (11,5 mg, 0,013
mmol) en hexanos (0,20 ml) se le añadió hidruro de tributilestaño
(0,021 ml, 0,080 mmol) seguido de
2,2-azobisisobutironitrilo (0,0013 mmol, <1 mg).
La mezcla de reacción se calentó a temperatura de reflujo durante 2
hr. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. Los
compuestos volátiles se retiraron en una corriente de aire, y el
residuo se sometió a cromatografía (0 al 8% de EtOAc/hexanos) para
dar el compuesto D (7,2 mg, 77%) en forma de aceite claro. (M+H) +
720.
Al compuesto D (7,1 mg, 0,0099 mmol) a -15ºC se
le añadió ácido trifluoroacético/CH_{2}Cl_{2} al 20% (0,30 ml).
La mezcla de reacción se calentó a 0ºC y se agitó durante 2 hr. Los
compuestos volátiles se retiraron en una corriente de aire, y el
residuo se sometió a cromatografía con 40% de EtOAc/hexanos para dar
el compuesto del título (4,3 mg, 89%) en forma de aceite viscoso
claro. (M+H)+ 492. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) 6,93 (s, 1H),
6,54 (s, 1H), 5,25 (dd, J = 9,2, 3,6 Hz, 1H),
4,07-4,11 (m, 1H), 3,83-3,87 (in,
1H), 3,15-3,20 (m, 1H), 2,68 (s, 3H), 2,51 (dd, J =
15,0, 9,2 Hz, 1H), 2,44 (dd, J = 15,0, 3,4 Hz, 1H),
2,01-2,07 (m, 1H), 2,03 (s, 3H),
1,67-1,71 (m, 1H), 1,44-1,53 (m,
3H), 1,37-1,45 (m, 1H), 1,34 (s, 3H),
1,16-1,30 (m, 2H), 1,14 (d, J =
7,0-Hz, 3H), 1,13 (s, 3H), 1,05-1,13
(m, 1H), 0,97 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,57-0,72 (m,
3H), -0,33 (dd, J = 9,7, 5,3 Hz, 1H).
Se añadió ácido m-cloroperoxibenzoico
(1,5 mmol, 260 mg) al compuesto 2B (303 mg, 0,53 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (12 ml). La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 5 hr. La mezcla de reacción se lavó
con NaHCO_{3} (2 x 50 ml), Na_{2}SO_{3} (2 x 50 ml de una
disolución de 50 mg/ml), H_{2}O (2 x 50 ml), y a continuación se
secó sobre Na_{2}SO_{4}. Los extractos orgánicos se concentraron
y el residuo se purificó usando HPLC (columna YMC ODS 500 x 30 mm,
15 al 100% de disolvente B durante 50 min; disolvente A: 10:90,
H_{2}O:CH_{3}CN; disolvente B: 90:10, H_{2}O:CH_{3}CN;
velocidad de flujo: 20 ml/min) para dar el compuesto del título en
forma de sólido blanco (91 mg, 27%). (M+H)+ 590,2.
Se añadió ácido m-cloroperoxibenzoico
(0,013 mmol, 2,2 mg) al compuesto 1C (3 mg, 0,006 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (0,15 ml). La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 2,5 hr. La mezcla de reacción se
concentró y se purificó por cromatografía súbita (2% de
MeOH/CHCl_{3}) para dar el compuesto del título (1,0 mg, 32%) en
forma de sólido blanco. (M+H)+ 522,3.
Claims (16)
1. Un compuesto de fórmulas
en las
que
B_{1} y B_{2} se seleccionan del grupo
constituido por H u OR_{6};
R_{1}, R_{2}, R_{3}, y R_{4} se
seleccionan entre H, y alquilo inferior;
R_{5} se selecciona del grupo constituido por
H, alquilo, y alquilo sustituido;
R_{8} es
2-metil-4-tiazolilo
o
2-metil-3-oxo-4-tiazolilo;
R_{9} es hidrógeno o alquilo inferior;
R_{6} es hidrógeno o alquilo;
M es CR_{10}R_{11}.
R_{10} y R_{11} se seleccionan del grupo
constituido por H, halógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo,
arilo sustituido, cicloalquilo, heterociclo, R_{12}C=O,
R_{13}OC=O, R_{14}NHC=O, hidroxi, O-alquilo,
alquilo O-sustituido, y NR_{15}R_{16};
R_{12}, R_{13}, R_{14}, R_{15},
R_{17}, R_{18} y R_{19} se seleccionan del grupo constituido
por H, alquilo, alquilo sustituido, arilo, acilo y arilo
sustituido;
R_{16} se selecciona del grupo constituido por
H, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido,
cicloalquilo, heterociclo, R_{17}C=O, R_{18}OC=O,
R_{19}SO_{2}, hidroxi, O-alquilo, y alquilo
O-sustituido;
en los que el término "alquilo" se refiere
a grupos hidrocarburos sin sustituir de cadena lineal o ramificada
de 1 a 20 átomos de carbono;
el término "alquilo inferior" se refiere a
grupos alquilo sin sustituir de 1 a 4 átomos de carbono;
el término "alquilo sustituido" se refiere
a un grupo alquilo sustituido por uno a cuatro sustituyentes
seleccionados entre halo, fenilo, fenilo sustituido, heterociclo,
trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroxi, alcoxi, cicloalcoxi,
heterociclooxi, oxo, alcanoilo, ariloxi, alcanoiloxi, amino,
alquilamino, arilamino, aralquilamino, cicloalquilamino,
heterocicloamino, aminas disustituidas en las que los 2
sustituyentes amino se seleccionan entre alquilo, arilo o
aralquilo, alcanoilamino, aroilamino, aralcanoilamino, alcanoilamino
sustituido, arilamino sustituido, aralcanoilamino sustituido, tiol,
alquiltio, ariltio, aralquiltio, cicloalquiltio, heterociclotio,
alquiltiono, ariltiono, aralquiltiono, alquilsulfonilo,
arilsulfonilo, aralquilsulfonilo, sulfonamido, sulfonamido
sustituido, nitro, ciano, carboxi, carbamilo, carbamilo sustituido,
alcoxicarbonilo, arilo, arilo sustituido, guanidino y heterociclos,
y cuando se indica anteriormente que el sustituyente está
adicionalmente sustituido, lo estará con halógeno, alquilo, alcoxi,
arilo o aralquilo;
el término "halógeno" o "halo" se
refiere a flúor, cloro, bromo y yodo;
el término "arilo" se refiere a grupos
hidrocaruros aromáticos monocíclicos o bicíclicos que tienen entre
6 y 12 átomos de carbono en la fracción anular, que pueden estar
sustituidos;
el término "arilo sustituido" se refiere a
un grupo arilo sustituido por uno a cuatro sustituyentes
seleccionados del grupo constituido por alquilo, alquilo
sustituido, halo, trifluorometoxi, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi,
cicloalquiloxi, heterocicloxi, alcanoilo, alcanoiloxi, amino,
alquilamino, aralquilamino, cicloalquilamino, heterocicloamino,
dialquilamino, alcanoilamino, tiol, alquiltio, cicloalquiltio,
heterociclotio, ureido, nitro, ciano, carboxi, carboxialquilo,
carbamilo, alcoxicarbonilo, alquiltiono, ariltiono, alquilsulfonilo,
sulfonamido y ariloxi, el sustituyente puede estar adicionalmente
sustituido por halo, hidroxi, alquilo, alcoxi, arilo, arilo
sustituido, alquilo o aralquilo sustituido;
el término "aralquilo" se refiere a un
grupo arilo unido directamente a través de un grupo alquilo;
el término "cicloalquilo" se refiere a
sistemas anulares hidrocarburos cíclicos saturados, opcionalmente
sustituidos, que contienen de 1 a 3 anillos y de 3 a 7 carbonos por
anillo que pueden estar adicionalmente fusionados con un anillo
carbocíclico C_{3}-C_{7} insaturado, en el que
los sustituyentes incluyen uno o más grupos alquilo como se ha
descrito anteriormente, o uno o más grupos descritos anteriormente
como sustituyentes alquilo;
los términos "heterocíclico" y
"heterociclo" se refieren a un grupo cíclico aromático o no
aromático, completamente saturado o insaturado, opcionalmente
sustituido, que es un sistema anular monocíclico de 4 a 7 miembros,
bicíclico de 7 a 11 miembros, o tricíclico de 10 a 15 miembros, que
tiene al menos un heteroátomo en al menos un anillo que contiene un
átomo de carbono, cada anillo del grupo heterocíclico que contiene
un heteroátomo puede tener 1, 2, ó 3 heteroátomos seleccionados
entre átomos de nitrógeno, átomos de oxígeno y átomos de azufre, en
los que los heteroátomos de nitrógeno y azufre también pueden estar
opcionalmente oxidados y los heteroátomos de nitrógeno también
pueden estar opcionalmente cuaternizados, el grupo heterocíclico
puede estar unido a cualquier heteroátomo o átomo de carbono, los
sustituyentes son uno o más grupos alquilo como se ha descrito
anteriormente, o uno o más grupos descritos anteriormente como
sustituyentes alquilo, epóxidos y aziridinas; y
el término "heteroátomo" se refiere a
oxígeno, azufre o nitrógeno;
y cualquiera de sus sales solvatos
o
hidratos.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que R_{5} es hidrógeno o metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
3. El compuesto de la reivindicación 2, en el
que R_{10} y R_{11} son halógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
4. El compuesto de la reivindicación 3, en el
que R_{10} y R_{11} son cloro o bromo.
\vskip1.000000\baselineskip
5. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que M es CH_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
6. El compuesto según la reivindicación 1, que
tiene la fórmula general I y tiene la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
7. El compuesto según la reivindicación 1, que
tiene la fórmula general I y tiene la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
8. El compuesto según la reivindicación 1, que
tiene la fórmula general I y tiene la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
9. El compuesto según la reivindicación 1, que
tiene la fórmula general I y tiene la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
10. El compuesto según la reivindicación 1, que
tiene la fórmula general I y tiene la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
11. El compuesto según la reivindicación 1, que
tiene la fórmula general I y tiene la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
12. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto con la fórmula I o II como se define en cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 11.
13. Uso de un compuesto con la fórmula I o II
como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o la
preparación de un medicamento para el tratamiento de formas de
ceguera relacionadas con la vascularización de la retina,
esclerosis múltiple, restenosis, infecciones víricas, enfermedades
autoinmunitarias, trastornos neurodegenerativos, sida, síndromes
mielodisplásticos, anemia aplástica, lesión isquémica asociada a
infarto de miocardio, ictus, lesión por reperfusión, arritmia,
ateroesclerosis, enfermedades hepáticas inducidas por toxinas o
inducidas por alcohol, enfermedades hematológicas, trastornos
degenerativos del sistema músculo-esquelético,
rinosinusitis sensible a la aspirina, fibrosis cística, enfermedades
renales, y dolor por cáncer.
\newpage
14. Uso de un compuesto con la fórmula I o II
como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para la
preparación de un medicamento para el tratamiento del cáncer.
15. Un compuesto con la fórmula I o II como se
define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para su uso en
el tratamiento de formas de ceguera relacionadas con la
vascularización de la retina, esclerosis múltiple, restenosis,
infecciones víricas, enfermedades autoinmunitarias, trastornos
neurodegenerativos, sida, síndromes mielodisplásticos, anemia
aplástica, lesión isquémica asociada a infarto de miocardio, ictus,
lesión por reperfusión, arritmia, ateroesclerosis, enfermedades
hepáticas inducidas por toxinas o inducidas por alcohol,
enfermedades hematológicas, trastornos degenerativos del sistema
músculo-esquelético, rinosinusitis sensible a la
aspirina, fibrosis cística, enfermedades renales, y dolor por
cáncer.
16. Un compuesto con la fórmula I o II como se
define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para su uso en
el tratamiento del cáncer.
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