KR20010031976A

KR20010031976A - 옥시라닐 에포틸론을 올레핀계 에포틸론으로 환원시키는방법

Info

Publication number: KR20010031976A
Application number: KR1020007005086A
Authority: KR
Inventors: 김숭훈; 존슨제임스에이.
Original assignee: 말라테스티닉 니콜라스 피.; 브리스톨-마이어즈 스퀴브 컴페니
Priority date: 1997-12-04
Filing date: 1998-12-01
Publication date: 2001-04-16
Also published as: IL135590A; JP4434484B2; CA2311929A1; KR100574454B1; ES2207015T3; TWI221469B; AU1540899A; ATE250066T1; DE69818304D1; EP1042327A4; WO1999028324A1; HUP0100582A2; EP1042327A1; AU738576B2; HK1028401A1; DE69818304T2; JP2001525324A; IL135590A0; EP1042327B1; HUP0100582A3

Abstract

본 발명은 옥시라닐 에포틸론 (oxiranyl epothilones)을 올레핀계 에포틸론 (olefinic epothilones)으로 환원시키는 방법에 관한 것이다.

Description

옥시라닐 에포틸론을 올레핀계 에포틸론으로 환원시키는 방법{A PROCESS FOR THE REDUCTION OF OXIRANYL EPOTHILONES TO OLEFINIC EPOTHILONES}

본 발명은 다음 화학식 II 및 IV의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.

상기 화학식 I ~ IV의 화합물들은 여러가지 암 및 기타 비정상적인 증식성 질환을 치료하는데 유용하다. 화학식 I의 화합물은 Hofle 등, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1996, 35, No 13/14; WO93/10121 (993. 5. 27 공개) 및 WO97/19086 (1997. 5. 29 공개), Nicolaou 등, Angew Chem. Int. Ed. Engl., 1997, 36, 2097 및 Danishefsky 등, Angew Chem. Int. Ed. Engl., 1997, 36, 2093에 기재되어 있다. 상기 화학식 I과 II, 그리고 본 명세서 전반에 걸쳐 기호들은 다음의 의미를 갖는다:

W는 O, NR₈;

R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆는 H, 알킬, 치환 알킬 또는 아릴 중에서 선택되고 R₁과 R₂가 알킬이면 서로 결합하여 시클로알킬을 형성할 수 있고;

R₇은 H, 알킬, 치환 알킬, 아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로 중에서 선택되며;

R₈은 H, 알킬, 치환 알킬, OH, O-알킬, O-치환 알킬;

P₁및 P₂는 H, 알킬, 치환 알킬, 알카노일, 치환 알카노일, 아로일, 치환 아로일, 트리알킬실릴, 아릴 디알킬실릴, 디아릴 알킬실릴, 트리아릴실릴 중에서 선택된다.

본 발명에서 사용된 여러가지 용어들을 다음에 정의하였다. 이러한 정의들은 개별적으로 또는 보다 큰 그룹의 일부로서, 특정한 예에서 달리 한정되지 않는한, 본 명세서 전반에 걸쳐 그 의미대로 해당 용어에 적용된다.

″알킬″이라는 용어는 탄소 원자 1 내지 20개, 바람직하게는 탄소 원자 1 내지 7개의, 치환되지 않은 직쇄 또는 가지달린 탄화수소 사슬을 가리킨다. ″저급 알킬″이라는 표현은 탄소 원자 1 내지 4개의 비치환 알킬기를 가리킨다.

″치환된 알킬″이라 함은 예컨대 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 히드록시, 알콕시, 시클로알킬옥시, 헤테로시클로옥시, 옥소, 알카노일, 아릴옥시, 알카노일옥시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 아르알킬아미노, 시클로알킬아미노, 헤테로시클로아미노, 이치환 아민 (여기서 2 아미노 치환기는 알킬, 아릴 또는 아르알킬 중에서 선택된 것임), 알카노일아미노, 아로일아미노, 아르알카노일아미노, 치환 알카노일아미노, 치환 아릴아미노, 치환 아르알카노일아미노, 티올, 알킬티오, 아릴티오, 아르알킬티오, 시클로알킬티오, 헤테로시클로티오, 알킬티오노, 아릴티오노, 아르알킬티오노, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아르알킬설포닐, 설폰아미도 (예컨대 SO₂NH₂), 치환 설폰아미도, 니트로, 시아노, 카르복시, 카르바밀 (예컨대 CONH₂), 치환 카르바밀 (예컨대 CONH 알킬, CONH 아릴, CONH 아르알킬 또는 질소 상에 알킬, 아릴 또는 아르알킬 중에서 선택된 2개의 치환기가 있는 경우), 알콕시카르보닐, 아릴, 치환 아릴, 구아니디노 및 헤테로시클로, 예컨대 인돌릴, 이미다졸릴, 퓨릴, 티에닐, 티아졸릴, 피롤리딜, 피리딜, 피리미딜 등 중에서 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 알킬기를 가리키는 것이다.

″할로겐″ 또는 ″할로″라는 용어는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 가리킨다.

″아릴″이라 함은 페닐, 나프틸, 비페닐 및 디페닐기 (이들 각각은 치환될 수 있음)와 같이 고리 부분에 6 내지 12개의 탄소원자를 갖는 모노시클릭 또는 바이시클릭 방향족 탄화수소기를 가리키는 것이다.

″아르알킬″아리 함은 벤질과 같이, 알킬기를 통해 직접 결합된 아릴기를 가리킨다.

″치환 아릴″이라 함은 예컨대 알킬; 치환 알킬, 할로, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 히드록시, 알콕시, 시클로알킬옥시, 헤테로시클로옥시, 알카노일, 알카노일옥시, 아미노, 알킬아미노, 아르알킬아미노, 시클로알킬아미노, 헤테로시클로아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 티올, 알킬티오, 시클로알킬티오, 헤테로시클로티오, 우레이도, 니트로, 시아노, 카르복시, 카르복시알킬, 카르바밀, 알콕시카르보닐, 알킬티오노, 아릴티오노, 알킬설포닐, 설폰아미도, 아릴옥시 등과 같은 1 내지 4개의 치환기로 치환된 아릴기를 가리킨다.

″시클로알킬″이라는 용어는 고리 당 1 내지 7개의 탄소를 갖는 1 내지 3개의 고리 (불포화 C_3-C₇카르보시클릭 고리와 추가로 융합될 수 있다)를 갖는, 임의 치환된 포화 시클릭 탄화수소 고리계를 가리킨다. 대표적인 기로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로데실, 시클로도데실 및 아다만틸을 들 수 있다. 예시적인 치환기로는 상술한 바와 같이 하나 이상의 알킬기, 또는 하나 이상의 상술한 알킬 치환기를 들 수 있다.

″헤테로사이클″, ″헤테로시클릭″ 및 ″헤테로시클로″라는 용어는 예컨대 4 내지 7원 모노시클릭, 7 내지 11원 바이시클릭, 또는 10 내지 15원 트리시클릭 고리계와 같이, 임의로 치환되고, 완전 포화 또는 불포화된, 방향족 또는 비방향족 시클릭기를 가리키며, 이들 기는 적어도 하나의 탄소원자-함유 고리에서 적어도 하나의 이종원자 (heteroatom)를 갖는다. 이종원자를 함유하는 헤테로시클릭기의 각각의 고리는 질소원자, 산소원자 및 황원자 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 이종원자를 가질 수 있으며 이 때 질소 및 황 이종원자 역시임의로 산화될 수 있고 질소 이종원자 역시 임의로 4급화될 수 있다. 헤테로시클릭기는 어떠한 이종원자 또는 탄소원자에서도 부착될 수 있다.

예시적인 모노시클릭 헤테로시클릭기로는 피롤리디닐, 피롤릴, 인돌릴, 피라졸릴, 옥세타닐, 피라졸리닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 이속사졸리닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸리디닐, 퓨릴, 테트라히드로퓨릴, 티에닐, 옥사디아졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 2-옥사제피닐, 아제피닐, 4-피페리도닐, 피리딜, N-옥소-피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 테트라히드로티오피라닐 설폰, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리닐 설폭사이드, 티오모르폴리닐 설폰, 1,3-디옥솔란 및 테트라히드로-1,1-디옥소티에닐, 디옥사닐, 이소티아졸리디닐, 티에타닐, 티이라닐, 트리아지닐 및 트리아졸릴 등을 들 수 있다.

예시적인 바이시클릭 헤테로시클릭기로는 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티에닐, 퀴뉴클리디닐, 퀴놀리닐, 퀴놀리닐-N-옥사이드, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라닐, 인돌리지닐, 벤조퓨릴, 크로모닐, 쿠마리닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 인다졸릴, 피롤로피리딜, 퓨로피리디닐 (예컨대 퓨로[2,3-c]피리디닐, 퓨로[3,1-b]피리디닐] 또는 퓨로[2,3-b]피리디닐), 디히드로이소인돌릴, 디히드로퀴나졸리닐 (예컨대 3,4-디히드로-4-옥소-퀴나졸리닐), 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조디아지닐, 벤조퓨라자닐, 벤조티오피라닐, 벤조트리아졸릴, 벤조피라졸릴, 디히드로벤조퓨릴, 디히드로벤조티에닐, 디히드로벤조티오피라닐, 디히드로벤조티오피라닐 설폰, 디히드로벤조피라닐, 인돌리닐, 이소크로마닐, 이소인돌리닐, 나프티리디닐, 프탈라지닐, 피페로닐, 퓨리닐, 피리도피리딜, 퀴나졸리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 티에노퓨릴, 티에노피리딜, 티에노티에닐 등을 들 수 있다.

예시적인 치환기에는 상술한 하나 이상의 알킬기 또는 상술한 하나 이상의 알킬 치환기가 포함된다. 또한 에폭사이드와 아지리딘과 같은 더 작은 헤ㅔㅌ로시클로들도 포함된다.

″알카노일″이라 함은 -C(O)-알킬을 가리킨다.

″치환 알카노일″이라 함은 -(CO)-치환 알킬을 가리킨다.

″아로일″이라 함은 -C(O)-아릴을 가리킨다.

″치환 아로일″이라 함은 -C(O)-치환 아릴을 가리킨다.

″트리알킬실릴″이라 함은 -Si(알킬)₃을 가리킨다.

″아릴 디알킬실릴″이라 함은 -Si(알킬)₂(아릴)을 가리킨다.

″디아릴 알킬실릴″이라 함은 -Si(아릴)₂(알킬)을 가리킨다.

″이종원자″에는 산소, 황 및 질소가 포함된다.

용도 및 유용성

화학식 I~IV의 화합물은 미소관 (microtubule)-안정화제이다. 이들은 따라서 다음을 비롯한 여러가지 암 (그러나 이에 한정되지 않음)을 치료하는데 유용하다:

- 방광, 유방, 결장, 신장, 간, 소세포 폐암을 포함하여 폐, 식도, 담낭, 난소, 췌장, 위, 자궁, 갑상선, 및 피부의 암종을 비롯한 암종;

- 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 급성 림프관 발생 백혈병, B-세포 림프종, T-세포 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 생모세포 (hairy cell) 림프종 및 버킷(Burkett's) 림프종 등의 림프계 조혈성 종양;

- 급성 및 만성 척수 백혈병 및 전골수세포 림프종을 포함하는 골수계 조혈성 종양;

- 섬유육종 및 횡문근종 등의 중간엽 기원의 종양;

- 흑색종, 수암, 기형암종, 신경아종, 신경교종 신경초종을 비롯한 중추 및 말초 신경계의 종양;

- 섬유육종, 횡문근종 및 골육종등의 중간엽 기원의 종양; 및

- 흑색종, 기생종, 피그먼트섬(pigmentosum), 각질암종, 수암, 갑상선 모낭암 및 카포시(Kaposi's) 육종을 비롯한 포함하는 기타 종양.

화학식 I ~ IV의 화합물은 또한 종양 혈관형성도 억제할 가능성이 있으므로, 종양의 발육에도 영향을 미친다. 화학식 I 및 IV 화합물의 이러한 항-혈관형성 특성은 또한 망막 혈관화와 관련된 시력상실의 특정 형태의 치료, 관절염, 특히 염증성 관절염, 다발성 골수염, 재협착 및 건선을 치료하는데도 유용할 수 있다.

화학식 I ~ IV의 화합물은 정상적인 발육과 항상성에 필수적인 생리적인 세포 사멸 과정인 세포자멸 (apoptosis)을 유도하거나 억제할 수 있다. 화학식 I ~ IV의 화합물은 세포자멸의 모듈레이터로서, 암 (특히, 여포성 임파종, p53 변이에 의한 암종, 유방, 전립선 및 난소의 호르몬 의존성 종양, 및 가계의 선종성 폴립병과 같은 췌장의 병변을 포함하나 이에 한정되지 않음), 바이러스 감염(헤르페스바이러스, 발진바이러스, 엡스테인-바(Epstein-Barr) 바이러스, 신드비스(Sindbis) 바이러스 및 아데노바이러스를 포함하나 이에 한정되지 않음), 자가면역 질환 (전신의 홍반성 낭창, 사구체신염 매개성 면역, 류마티스성 관절염, 건선, 염증성 장질환 및 자가면역성 당뇨병를 포함하나 이에 한정되지 않음), 신경퇴행성 장애(알츠하이머병, AIDS-관련 치매, 파킨슨병, 척수근육 위측증 및 소뇌 퇴행을 포함하며 이에 한정되는 것은 아님), AIDS, 이형성척수 증후근, 무형성 빈혈, 심근경색증에 관련된 국소빈혈, 뇌졸중 및 재관류(reperfusion) 손상, 부정맥증(arrhythmia), 아테롬성 동맥 경화증, 독성-유발 또는 알코올 관련 간 질환, 혈액의 질병(만성 빈혈 및 무형성 빈혈을 포함하며 이에 제한하는 것은 아님), 근골 조직의 퇴행성 질병(골다공증 및 관절염을 포함하며 이에 제한하는 것은 아님), 아스피린-민감 비정맥동염, 방광 섬유증, 다중 경화증, 신장 질병 및 암의 통증 치료에 유용하다.

본 발명의 화합물은 또한 기존의 항암제 및 세포변성제 및, 방사선 요법을 비롯한 치료법과 함께 조합해서도 유용하다. 고정된 투여량으로서 조성되는 경우, 이러한 배합생성물은 본 발명의 화합물을 후술하는 투여량 범위내로 함유할 것이고 기타의 약학적으로 활성적인 제제도 그의 승인된 투여량 범위내에서 사용한다. 화학식 I ~ IV의 화합물들은, 배합 조성물이 부적절할 경우에는 공지의 항암제 또는 세포변성제 및 방사능요법을 비롯한 치료법과 함께 순차적으로 이용가능하다. 특히 유용한 것은 본 발명의 화학식 I ~ IV의 화합물들이 세포 주기의 G₂-M기에서 그의 활성을 발휘하는 반면, 세포 주기의 다른 기, 예컨대 S기에서 활동하다록 선택된 제 2의 약물을 함유하는 세포변성 약물 배합물이다.

본 발명의 화합물들은 복수의 광학 기하 및 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 본 발명의 범위에는 이러한 이성체와 라세믹 형태의 그의 혼합물도 포함된다.

본 발명의 화합물들은 경구, 정맥내 또는 피내 투여를 위한 약학적 담체 또는 희석제와 함께 배합될 수 있다. 약학적 조성물은 소망되는 투여형태에 적합하게 고체 또는 액체 담체, 희석제 및 첨가제를 이용하여 전통적인 방식으로 배합할 수 있다. 본 발명의 화합물들은 정제, 캡슐제, 과립제, 분말제 등의 형태로 경구적으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물들은 약 0.05 내지 200 mg/kg/1일, 바람직하게는 100 mg/kg/1일, 단일 복용 또는 2 내지 4 분할 복용 방식으로 투여된다.

제조방법

화학식 II 및 IV의 화합물들은 반응식 1에 나타낸 바와 같은 화학식 1 및 III의 화합물로부터 제조된다. 화학식 I 또는 III의 화합물을 티타노센, 지르코노센 또는 니오보센과 같은 반응성 메탈로센으로 처리하면 화학식 II 또는 IV의 화합물이 얻어진다 (예컨대 R. Schobert 및 Ul Hohlein, Synlett (1990), 465-466). 임의로, P₁및/또는 P₂가 예컨대 트리알킬실릴 등과 같은 실란과 같은 히드록실 보호기인 화학식 II 또는 IV의 화합물들은 P₁및 P₂가 수소인 화학식 II 또는 IV의 화합물을 제공하는 공지 방법에 의해 탈보호될 수 있다.

다른 한편, 화학식 I 또는 III의 화합물을 화학식 II 또는 IV의 화합물로 변환시키기 위해 다음에 나타낸 바와 같은 다른 금속 또는 금속-관련 시약을 사용할 수 있다;

1) N₂C(CO₂Me)₂, cat Rh₂(OAc)₄

Martin, M.G.; Ganem, B. Tett. Lett. 1984, 25, 251.

2) N₂C(CO₂Me)₂, cat [(n-C₇H₁₅CO₂)₂Rh]₂

Rancher, S.; K-Whan, C.; K-Jun, H.; Burks, J. J. Org. Chem. 1986, 51, 5503.

3) Zn-Cu, EtOH

Kupchen, S.M.; Maruyama, M. J. Org. Chem. 1971, 36, 1187

4) Mg(Hg), MgBr₂

Bertini, F.; Grassellli, P.; Zubiani, G.; Cainelli, G. Chem. Commun. 1970, 144

5) Cr

Gladysz, J.A.; Fulcher, J.G.; Togashi, S. J. Org. Chem. 1976, 41, 3647

6) FeCl₃, n-BuLi

Fujisawa, T.: Sugimoto, K; Ohta, H. Chem. Lett. 1974, 883.

7) TiCl₃, LiAlH₄

McMurry, J.E.; Fleming, M.P. J. Org. Chem. 1975, 40, 2555.

McMurry, J.E.; Silvestri, M.G.; Fleming, M.P.; Hoz, T.;

Grayston, M.W. J. Org. Chem. 1978, 43, 3249.

8) TiCl₄, Zn

McMurry, J.E.; Silvestri, M.G.; Fleming, M.P.; Hoz, T.;

Grayston, M.W. J. Org. Chem. 1978, 43, 3249.

9) WCl₆, LiAlH₄

Fugiwara, Y.; Ishikawa, R.; Akiyama, F.; Teranishi, S. J. Org. Chem. 1978, 43, 2477.

10) NbCl₅, NaAlH₄

Sato, M.; Oshima, K. Chem. Lett. 1982, 157.

11) VCl₃, Zn

Inokuchi, T.; Kawafuchi, H.; Torii, S. Synlett 1982, 6, 510.

12) WCl₆, n-BuLi

Sharpless, K.B.; Umbret, M.A.; Nieh, M.T.; Flood, T.C. J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 6538.

실시예 1

[4S-[4R^*,7S^*,8R^*,9R^*,15R^*(E)]]-4,8-디히드록시-5,5,7,9-테트라메틸-16-[1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-1-옥사-13(Z)-시클로헥사데센-2,6-디온. [에포틸론 C]

가지가 2개달린 플라스크에 마그네슘 부스러기 조각편 (24mg, 1.0mmol)을 첨가하였다. 플라스크를 진공 하에서 불꽃-건조시키고 아르곤 하에서 냉각시켰다. 비스(시클로펜타디에닐)티타늄 디클로라이드 (250mg, 1.0mmol)를 넣고 이어서 무수 THF(5ml)를 첨가하였다. 낮은 진공을 걸어서 교반 현탁액을 소개시키고, 반응 플라스크를 아르곤으로 재충전시켰다. 적색 현탁액이 어둡게 변하였으며 1.5시간 후에는 균일한 암록색으로 변하였고, 거의 모든 마그네슘 금속은 소모되었다. 3.5 ml (0.70 mmol, 3.5 당량)의 분주액을 제거하여 아르곤 하에서 -78℃로 냉각시켰다. 이 용액에 에포틸론 A (99mg, 0.20mmol, 1.0당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 데우고 15분간 교반하였다. 휘발성물질을 진공하에서 제거하고 잔사를 실리카 (25g) 상에서 35% EtOAc/헥산으로 2회 크로마토그래피에 의해 용리시켜 표제 화합물 76mg (80%)을 담황색의 점성있는 오일로서 얻었다.

실시예 2

[4S-[4R^*,7S^*,8R^*,9R^*,15R^*(E)]]-4,8-디히드록시-5,5,7,9,13-테트라메틸 -16-[1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-1-옥사-13(Z)-시클로헥사데센-2,6-디온. [에포틸론 D]

아르곤 하, -78℃에서 무수 THF (5ml)에 WCl₆(198mg, 0.5mmol)을 첨가하고 이어서 nBuLi (헥산 중 1.6M 용액 0.625ml, 1.0 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 20분 기간에 걸쳐 실온으로 데웠다. 텅스텐 시약 분주액 (0.50ml, 0.05mmol)을 제거하고 아르곤 하에서 에포틸론 B (9.0mg, 0.018mmol)에 첨가한 다음 반응 혼합물을 15분간 교반한 다음, 포화 NaHCO₃(1ml)를 첨가하여 반응을 중지시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc (3x1ml)로 추출하고, 결합 추출물을 건조 (Na₂SO₄), 여과시킨 다음 휘발성물질을 진공 하에 제거하였다. 잔사를 35% EtOAc/헥산으로 크로마토그래피처리하여 표제 화합물 (7.0mg, 0.014mmol)을 얻었다. MS m/z:492.3 (M⁺+H).

실시예 3

[4S-[4R^*,7S^*,8R^*,9R^*,15R^*(E)]]-4,8-트리에틸실릴옥시-5,5,7,9-테트라메틸-16-[1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-1-옥사-13(Z)-시클로헥사데센-2,6-디온. [비스-트리에틸실릴 에포틸론 C]

Et₃SiCl (4.15mmol, 0.700 ml)를 DMF (5ml) 중 에포틸론 A (0.415mmol, 205mg), 이미다졸 (2.07mmol, 140mg) 및 i-Pr₂EtN (6.22 mmol, 1.08ml)에 첨가하였다. 얻어진 용액을 40℃에서 가열하였다. 16시간 후, 부가적으로 Et₃SiCl (2.07mmol, 0.350mmol)과 i-Pr₂EtN (4.15mmol, 0.725ml)을 첨가하고 얻어진 용액을 60℃에서 48시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (10% EtOAc/헥산)을 이용하여 정제시켰다. 비스-트리에틸실릴 에포틸론 A를 무색의 오일 (264mg, 885)로서 분리하였다. MS (M⁺+H) 722.

아르곤 하 -78℃에서 무수 THF (5ml)에 WCl₆(198mg, 0.5mmol)을 첨가하고 이어서 nBuLi (헥산 중 1.6M 용액 0.625ml, 1.0mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 20여분간 덥혔다. 텅스텐 시약 분주액 (1.0ml, 0.089mmol)을 제거하고 아르곤 하에서 비스-트리에틸실릴 에포틸론 A (22.5mg, 0.031mmol)을 첨가하고 반응물을 20분간 교반한 다음 포화 NaHCO₃(1ml)를 첨가하여 반응을 중지시켯다. 반응 혼합물으로 EtOAc (3x1ml)로 추출하고, 결합 추출물을 건조 (Na₂SO₄), 여과시킨 다음 휘발성 물질을 진공하에 제거하였다. 잔사를 10% EtOAc/헥산으로 크로마토그래피시켜 표제 화합물 (13.6mg, 0.019mmol)을 62% 수율로 얻었다. MS m/z:706.5 (M⁺+H).

실시예 4

[7R-[7R^*,8S^*,9S^*,15R^*(E)]]-8-히드록시-5,5,7,9,13-펜타메틸-16-[1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-1-옥사-3(E),13(Z)-시클로헥사데카디엔-2,6-디온

실시예 2에 설명된 공정에 따라 표제 화합물을 제조하였다. [1S-[1R^*, 3R^*(E), 10S^*, 11S^*, 12R^*, 16S^*]]-11-히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-3-[1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타덱-6-엔-5,9-디온 10mg (에포틸론 A의 동족체 전환을 위한 PCT/EP96/05080에 설명된 공정을 이용하여 에포틸론 B로부터 제조함)으로부터, 표제 화합물 4.5mg을 얻었다. MS 474 (M+H)⁺.

Claims

다음 화학식 I 또는 화학식 III의 화합물

(식 중, W는 O, NR₈;

R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆는 H, 알킬, 치환 알킬 또는 아릴 중에서 선택되고 R₁과 R₂가 알킬이면 서로 결합하여 시클로알킬을 형성할 수 있고;

R₇은 H, 알킬, 치환 알킬, 아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로 중에서 선택되며;

R₈은 H, 알킬, 치환 알킬, OH, O-알킬, O-치환 알킬;

P₁및 P₂는 H, 알킬, 치환 알킬, 알카노일, 치환 알카노일, 아로일, 치환 아로일, 트리알킬실릴, 아릴 디알킬실릴, 디아릴 알킬실릴, 트리아릴실릴 중에서 선택됨)

을 금속, 또는 반응성 메탈로센; [N₂C(CO₂Me)₂, cat Rh₂, (OAC)₄]; [N₂C(CO₂Me)₂, cat(n-C₇H₁₅CO₂)₂Rh]₂; [Zn-Cu, EtOH]; [Mg(Hg), MgBr]; Cr; [FeCl₃, n-BuLi]; [TiCl₃, LiAlH₄]; [TiCl₄, Zn]; [WCl₆m LiAlH₄], [NbCl₅, NaAlH₄]; [VCl₃, Zn] 및 [WCl₆, n-BuLi] 중에서 선택된 금속 결합 시약과 반응시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 다음 화학식 II 또는 IV를 갖는 화합물의 제조방법.

(식 중, W는 O, NR₈;

R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆는 H, 알킬, 치환 알킬 또는 아릴 중에서 선택되고 R₁과 R₂가 알킬이면 서로 결합하여 시클로알킬을 형성할 수 있고;

R₇은 H, 알킬, 치환 알킬, 아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로 중에서 선택되며;

R₈은 H, 알킬, 치환 알킬, OH, O-알킬, O-치환 알킬;

P₁및 P₂는 H, 알킬, 치환 알킬, 알카노일, 치환 알카노일, 아로일, 치환 아로일, 트리알킬실릴, 아릴 디알킬실릴, 디아릴 알킬실릴, 트리아릴실릴 중에서 선택됨)
제 1항에 있어서, 금속 또는 금속 결합 시약이 메탈로센인 방법.
제 2항에 있어서, 메탈로센이 티타노센, 지르코노센 또는 니오보센 중에서 선택되는 방법.
제 1항에 있어서, 금속 또는 금속 결합 시약이 [WCl₆, n-BuLi]인 방법.