ES2207015T3 - Procedimiento para la reduccion de epotilonas de oxiranilo epotilonas olefinicas. - Google Patents

Procedimiento para la reduccion de epotilonas de oxiranilo epotilonas olefinicas.

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ES2207015T3
ES2207015T3 ES98959652T ES98959652T ES2207015T3 ES 2207015 T3 ES2207015 T3 ES 2207015T3 ES 98959652 T ES98959652 T ES 98959652T ES 98959652 T ES98959652 T ES 98959652T ES 2207015 T3 ES2207015 T3 ES 2207015T3
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Soong-Hoon Kim
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    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
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Abstract

Un procedimiento para producir un compuesto de las fórmulas en las que W es O o NR8; R1, R2, R3, R4, R5, R6, se seleccionan del grupo H, alquilo, alquilo sustituido, o arilo y cuando R1 y R2 son alquilo se pueden unir para formar un cicloalquilo; R7 se selecciona del grupo formado por H, alquilo, alquilo sustituido, arilo, cicloalquilo o heterociclo; R8 es H, alquilo, o alquilo sustituido, OH, O- alquilo, o alquilo O-sustituido; y P1 y P2 se seleccionan del grupo, H, alquilo, alquilo sustituido, alcanoilo, alcanoilo sustituido, aroilo, aroilo sustituido, trialquilsililo, aril dialquilsililo, diaril alquilsililo, o triarilsililo; que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula en la que W, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, P1 y P2 son como anteriormente con un metal o un reactivo asistido de metal seleccionado del grupo formado por un metaloceno reactivo; [N2C(CO3Me)2, cat Rh2(OAc)4]; [N2C(CO2Me)2, cat [(n-C7H15CO2)2Rh]2] [Zn-Cu, EtOH]; [Mg(Hg), MgBr]; Cr; [FeCl3, n-BuLi]; [TiCl3, LialH4]; [TiCl4, Zn]; [WCl6, LiAlH4]; [NbCl5, NaAlH4]; [VCl3, Zn] y [WCl6, n-BuLi].

Description

Procedimiento para la reducción de epotilonas de oxiranilo a epotilonas olefínicas.
La presente invención se dirige a un procedimiento para preparar compuestos de fórmulas II y IV.
1
Los compuestos de fórmulas I-IV son útiles en el tratamiento de una variedad de cánceres y otras enfermedades proliferativas anormales.
Los compuestos de fórmula I se describen en Hofle y col., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1996, 35; en el documento WO93/10121 publicado el 27 de mayo de 1993, y en el documento WO97/19086 publicado el 29 de mayo de 1997 y también en Nicolaou y col., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1997, 36, 2097 y Danishefsky y col., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1997, 36, 2093. La construcción química del doble enlace C12-C13 en epotilonas por metátesis se describe en Meng y col., J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 10073. Tal y como se usa en las fórmulas I y II, y a lo largo de la memoria descriptiva, los símbolos tienen los siguientes significados:
W es O, NR_{8};
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, se seleccionan del grupo H, alquilo, alquilo sustituido, o arilo y cuando R_{1} y R_{2} son alquilo se pueden unir para formar un cicloalquilo;
R_{7} se selecciona del grupo formado por H, alquilo, alquilo sustituido, arilo, cicloalquilo, o heterociclo;
R_{8} es H, alquilo, o alquilo sustituido, OH, O-alquilo, alquilo O- sustituido;
P_{1} y P_{2} se seleccionan del grupo, H, alquilo, alquilo sustituido, alcanoilo, alcanoilo sustituido, aroilo, aroilo sustituido, trialquilsililo, aril dialquilsililo, diaril alquilsililo, triarilsililo.
Descripción detallada de la invención
A continuación, se dan las definiciones de diferentes términos usados para describir esta invención. Estas definiciones se aplican a los términos como se usan a lo largo de esta memoria descriptiva, a no ser que de otra manera se limite en casos específicos, ya sea individualmente o como parte de un grupo mayor.
El término "alquilo" se refiere a grupos de hidrocarburos lineales o de cadena ramificada no sustituidos de 1 a 20 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 7 átomos de carbono.
El término "alquilo sustituido" se refiere a un grupo alquilo sustituido por, por ejemplo, uno a cuatro sustituyentes, como, halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroxi, alcoxi, cicloalquioxi, heterocilooxi, oxo, alcanoilo, ariloxi, alcanoiloxi, amino, alquilamino, arilamino, aralquilamino, cicloalquilamino, heterocicloamino, aminas disustituidas en las que los dos sustituyentes amino se seleccionan de alquilo, arilo o aralquilo, alcanoilamino, arilamino sustituido, aralcanoilamino sustituido, tiol, alquiltio, ariltio, aralquiltio, cicloalquiltio, heterociclotio, alquiltiono, ariltiono, aralquiltiono, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aralquilsulfonilo, sulfonamido (por ejemplo, SO_{2}NH_{2}), sulfonamido sustituido, nitro, ciano, carboxi, carbamilo (por ejemplo, CONH_{2}), carbamilo sustituido (por ejemplo, CONH alquilo, CONH arilo, CONH aralquilo o casos en los que hay dos sustituyentes en el nitrógeno seleccionados de alquilo, arilo o aralquilo), alcoxicarbonilo, arilo, arilo sustituido, guanidino y heterociclos, como, indolilo, imidazolilo, furilo, tienilo, tiazolilo, pirrolidilo, piridilo, pirimidilo y similares. Como anteriormente se señala, dónde se sustituye adicionalmente el sustituyente será con halógeno, alquilo, alcoxi, arilo o aralquilo.
El término "halógeno" o "halo" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo.
El término "arilo" se refiere a grupos de hidrocarburos monocíclicos o bicíclicos aromáticos con 6 a 12 átomos de carbono en la parte del anillo, como los grupos fenilo, naftilo, bifenilo y difenilo, cada uno de los cuales puede sustituirse.
El término "aralquilo" se refiere a un grupo arilo unido directamente por un grupo alquilo, como bencilo.
El término "arilo sustituido" se refiere a un grupo arilo sustituido por, por ejemplo, uno a cuatro sustituyentes como alquilo, alquilo sustituido, halo, trifluorometoxi, triflurometilo, hidroxi, alcoxi, cicloalquiloxi, heterociclooxi, alcanoilo, alcanoiloxi, amino, alquilamino, aralquilamino, cicloalquilamino, heterocicloamino, dialquilamino, alcanoilamino, tiol, alquiltio, cicloalquiltio, heterociclotio, ureido, nitro, ciano, carboxi, carboxialquilo, carbamilo, alcoxicarbonilo, alquiltiono, ariltiono, alquisulfonilo, sulfonamido, ariloxi y similares. El sustituyente puede sustituirse adicionalmente por halo, hidroxi, alquilo, alcoxi, arilo, arilo sustituido, alquilo sustituido o aralquilo.
El término "cicloalquilo" se refiere a sistemas de anillos de hidrocarburo opcionalmente sustituidos, saturados, cíclicos, que contienen preferiblemente 1 a 8 anillos y 3 a 7 carbonos por anillo que se pueden fusionar con un anillo carbocíclico insaturado C_{3}-C_{7}. Los grupos de ejemplo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclodecilo, ciclododecilo, y adamantilo. Los sustituyentes de ejemplo incluyen uno o más grupos alquilo como se describe anteriormente, o uno o más grupos descritos anteriormente como sustituyentes alquilo.
Los términos "heterociclo", "heterocíclico" y "heterociclo-" se refieren a un grupo cíclico opcionalmente sustituido, completamente saturado o insaturado, aromático o no aromático, por ejemplo, que es un sistema de anillo monocíclico de 4 a 7 miembros, bicíclico de 7 a 11 miembros, o tricíclico de 10 a 15 miembros, que tiene al menos un heteroátomo en al menos un anillo que contiene átomo de carbono. Cada anillo del grupo heterocíclico que contiene un heteroátomo puede tener 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de átomos de nitrógeno, átomos de oxígeno y átomos de azufre, donde los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden también opcionalmente oxidarse y los heteroátomos de nitrógeno pueden opcionalmente también cuaternizarse. El grupo heterocíclico puede unirse a cualquier heteroátomo o átomo de carbono.
Los grupos heterocíclicos monocíclicos de ejemplo incluyen pirrolidinilo, pirrolilo, indolilo, pirazolilo, oxetanilo, pirazolinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolidinilo, furilo, tetrahidrofurilo, tienilo, oxadiazolilo, piperidinilo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, 2-oxazepinilo, azepinilo, 4-piperidonilo, piridilo, N-oxo-piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrotiopiranilo sulfona, morfolinilo, tiomorfolinilo, sulfóxido de tiomorfolinilo, tiomorfolinil sulfona, 1,3-dioxolano y tetrahidro-1, 1-dioxotienilo, dioxanilo, isotiazolidinilo, tietanilo, tiiranilo, triazinilo, y triazolilo, y similares.
Los grupos heterocíclicos bicíclicos de ejemplo incluyen benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzotienilo, quinuclidinilo, quinolinilo, quinolinil-N-óxido, tetrahidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, benzimidazolilo, benzopiranilo, indolizinilo, benzofurilo, cromonilo, coumarinilo, cinolinilo, quinoxalinilo, indazolilo, pirrolopiridilo, furopiridinilo (como furo[2,3-c]piridinilo, furo[3,1-b]piridinilo] o furo[2,3-b]piridinilo), dihidroisoindolilo, dihidroquinazolinilo (como 3,4-dihidro-4-oxo-quinazolinilo), benzisotiazolilo, benzisoxazolilo, benzodiazinilo, benzofurazanilo, benzotiopiranilo, benzotriazolilo, benzopirazolilo, dihidrobenzofurilo, dihidrobenzotienilo, dihidrobenzotiopiranilo, dihidrobenzotiopiranilo sulfona, dihidrobenzopiranilo, indolinilo, isocromanilo, isoindolinilo, naftiridinilo, pftalazinilo, piperonilo, purinilo, piridopiridilo, quinazolinilo, tetrahidroquinolinilo, tienofurilo, tienopiridilo, tienotienilo, y similares.
Los sustituyentes de ejemplo incluyen uno o más grupos alquilo como se describe anteriormente o uno o más grupos descritos anteriormente como sustituyentes alquilo. También se incluyen heterociclos más pequeños, como, epóxidos y aziridinas.
El término "alcanoilo" se refiere a -C(O)-alquilo.
El término alcanoilo sustituido se refiere a -C(O)-alquilo sustituido.
El término "aroilo" se refiere a -C(O)-arilo.
El término "aroilo sustituido" se refiere a -C(O)-arilo sustituido.
El término "trialquilsililo" se refiere a -Si(alquilo)_{3}.
El término "aril dialquilsililo" se refiere a -Si(alquilo)_{2}(arilo).
El término "diaril alquilsililo" se refiere a -Si(arilo)_{2}(alquilo).
El término "heteroátomos" incluirá oxígeno, azufre y nitrógeno.
Uso y utilidad
Los compuestos de fórmula I-IV son agentes estabilizantes de microtúbulos. Son por tanto útiles en el tratamiento de una variedad de cánceres, que incluyen (pero no se limitan a) los siguientes;
- carcinoma, incluyendo el de vejiga, pecho, colon, riñón, hígado, pulmón, ovario, páncreas, estómago, cuello del útero, tiroides y piel; incluyendo el carcinoma de célula escamosa;
- tumores hematopoyéticos de linaje linfoide, incluyendo leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkins, y linfoma no de Hodgkins, linfoma de células peludas y linfoma de Burketts;
- tumores hematopoyéticos de linaje mieloide, incluyendo leucemias mieloginosas agudas y crónicas y leucemia promielocítica;
- tumores de origen mesenquimal, incluyendo fibrosarcoma y rabdomiosarcoma;
- otros tumores, incluyendo melanoma, seminoma, tetratocarcinoma, neuroblastoma y glioma;
- tumores del sistema nervioso central y periférico, incluyendo astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwannomas;
- tumores de origen mesenquimal, incluyendo fibrosarcoma, rabdomiosarcoma, y osteosarcoma; y
- otros tumores, incluyendo melanoma, xenoderma pigmentosum, queratoactantoma, seminoma, cáncer folicular de tiroides y teratocarcinoma.
Los compuestos de fórmulas I-IV también pueden inhibir la angiogénesis del tumor, afectando por ello al crecimiento de los tumores. Dichas propiedades antiangiogénesis de los compuestos de fórmulas I y IV pueden también ser útiles en el tratamiento de ciertas formas de ceguera relacionada con la vascularización retinal, artritis, especialmente artritis inflamatoria, esclerosis múltiple, restinosis y psoriasis.
Los compuestos de fórmulas I-IV pueden inducir o inhibir la apoptosis, un proceso de muerte celular fisiológica crítico para el desarrollo normal y la homeostasis. Las alteraciones de los caminos apoptósicos contribuyen a la patogénesis de una variedad de enfermedades humanas. Los compuestos de I-IV, como moduladores de la apoptosis, serán útiles en el tratamiento de una variedad de enfermedades humanas con aberraciones en la apoptosis incluyendo el cáncer (particularmente, pero no limitadas a linfomas foliculares, carcinomas con mutaciones p53, tumores del pecho, próstata y ovario dependientes de hormonas, y lesiones precancerosas como poliposis adenomatosa familiar), infecciones virales (incluyendo pero sin limitarse a herpes virus, poxvirus, virus Epstein-Barr, virus Sindbis y adenovirus), enfermedades auto inmunes (incluyendo pero sin limitarse a lupus eritematoso sistémico, glomerulonefritis mediada inmune, artritis reumatoide, psoriasis, enfermedades del intestino inflamatorias y diabetes mellitus auto inmune), alteraciones neurodegenerativas (incluyendo pero sin limitarse a enfermedad de Alzheimer, demencia relacionada con SIDA, enfermedad de Parkinson, esclerosis amiotrófica lateral, retinitis pigmentosa, atrofia muscular espinal y degeneración cerebelar), SIDA, síndromes mielodisplásticos, anemia aplástica, infartos de miocardio asociados a lesión isquémica, lesión de derrame cerebral y reperfusión, arritmia, ateroesclerosis, enfermedades del hígado inducidas por toxinas o inducidas por alcohol, enfermedades hematológicas (incluyendo pero sin limitarse a anemia crónica y anemia aplástica), enfermedades degenerativas del sistema musculoesquelético (incluyendo pero sin limitarse a osteoporosis y artritis), rinosinusitis sensible a aspirina, fibrosis quística, esclerosis múltiple, enfermedades del riñón, y dolor de cáncer.
Los compuestos de esta invención son útiles también en combinación con agentes y tratamientos anticáncer y citotóxicos, incluyendo la radiación. Si se formula como una dosis fija, tales productos de combinación emplean los compuestos de esta invención dentro del intervalo de dosis descrito a continuación y el otro agente farmacéuticamente activo dentro de su intervalo de dosis aprobado. Los compuestos de las fórmulas I-IV se pueden usar secuencialmente con conocidos agentes anticáncer o citotóxicos y tratamiento, incluyendo la radiación cuando es inapropiada una formulación de combinación. Son especialmente útiles las combinaciones de fármacos citotóxicos en las que el segundo fármaco elegido actúa en una fase diferente del ciclo celular, por ejemplo, fase S, que los presentes compuestos de fórmulas I-IV que ejercen sus efectos en la fase G_{2}-M.
Los compuestos presentes pueden existir como geométricos ópticos múltiples y esteroisómeros. Se incluyen dentro de la presente invención tales isómeros y mezclas de los mismos en la forma racémica.
Los compuestos de esta invención se pueden formular con un vehículo o diluyente farmacéutico para la administración oral, intravenosa o subcutánea. La composición farmacéutica se puede formular de una forma clásica usando vehículos sólidos o líquidos, diluyentes y aditivos apropiados al modo deseado de administración. Oralmente, los compuestos se pueden administrar en forma de comprimidos, cápsulas, gránulos, polvos o similares. Los compuestos se administran en un intervalo de dosis de aproximadamente 0,05 a 200 mg/kg/día, preferiblemente menos de 100 mg/kg/día, en una única dosis o en 2 a 4 dosis divididas.
Procedimiento de preparación
Los compuestos de fórmulas II y IV se preparan a partir de compuestos de fórmulas I y III, como se muestra en el Esquema 1. Un compuesto de fórmula I o III proporciona compuestos de fórmula II o IV cuando se trata con un reactivo metaloceno como titanoceno, zirconoceno, o nioboceno (véase por ejemplo R. Schobert y U. Hohlein, Synlett (1990), 465-466). Opcionalmente, los compuestos de fórmulas II o IV en los que P_{1} y/o P_{2} son grupos protectores de hidroxilo como silanos, por ejemplo, trialquilsililo, y similares, pueden desprotegerse por procedimientos conocidos en la materia para proporcionar compuestos de fórmula II o IV en los que P_{1} y P_{2} son hidrógeno.
Esquema 1
2
Alternativamente, se puede usar otro metal o reactivo asistido de metal para la conversión de un compuesto de fórmula I o III en un compuesto de fórmula II o IV, como aparecen en la lista a continuación:
1) N_{2}C(CO_{2}Me)_{2}, cat Rh_{2}(OAc)_{4}
Martin, M.G.; Ganem, B. Tett. Lett. 1984, 25, 251.
2) N_{2}C(CO_{2}Me)_{2}, cat [(n-C_{7}H_{15}CO_{2})_{2}Rh]_{3}
Raucher, S.; Ki-Whan, C.; Ki-Jun, H.; Burks, J. J. Org. Chem. 1986, 51, 5503.
3) Zn-Cu, EtOH
Kupchen, S.M.; Maruyama, M. J. Org. Chem. 1971, 36, 1187.
4) Mg(Hg), MgBr_{2}
Bertini, F.; Grasselli, P.; Zubiani, G. ; Cainelli, G. Chem. Commun. 1970, 144.
5) Cr
Gladysz, J.A. ; Fulcher, J.G. ; Togashi, S.J. Org. Chem. 1976, 41, 3647.
6) FeCl_{3}, n-BuLi
Fujisawa, T. ; Sigimoto, K. ; Ohta, H. Chem. Lett. 1974, 883.
7) TiCl_{3}, LiAlH_{4}
McMurry, J.E.; Fleming, M.P. J. Org. Chem. 1975, 40, 2555.
McMurry, J.E.; Silvestri, M.G.; Fleming, M.P.; Hoz, T.; Grayston, M.W. J. Org. Chem. 1978, 43, 3249.
8) TiCl_{4}, Zn
McMurry, J.E.; Silvestri, M.G.; Fleming, M.P.; Hoz, T.; Grayston, M.W. J. Org. Chem. 1978, 43, 3249.
9) WCl_{6}, LiAlH_{4}
Fugiwara, Y.; Ishikawa, R; Akiyama, F.; Teranishi, S. J. Org. Chem. 1978, 43, 2477.
10) NbCl_{5}, NaAlH_{4}
Sato, M.; Oshima, K. Chem. Lett. 1982, 157.
11) VCl_{3}, Zn
Inocuchi, T.; Kawafuchi, H.; Torii, S. Synlett 1992, 6, 510.
12) WCl_{6}, n-BuLi
Sharpless, K.B.; Umbret, M.A.; Nieh, M.T.; Flood, T.C. J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 6538.
Ejemplo 1
3
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-Dihidroxi-5,5,7,9-tetrametil-16-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-1-oxa
-13(Z)-ciclohexadeceno-2,6-diona. [Epotilona C]
Se añadieron piezas cortadas de virutas de magnesio (25 mg, 1,0 mmol) a un matraz de doble cuello. El matraz se secó a la llama bajo vacío y se enfrió bajo argón. Se añadió dicloruro de bis(ciclopentadienil)titanio (250 mg, 1,0 mmol) seguido por THF anhidro (5 mL). La suspensión agitada se evacuó con bajo vacío, y el matraz de reacción se rellenó con argón. La suspensión roja se volvió oscura, cambiando a un verde intenso homogéneo después de 1,5 h consumiéndose casi todo el metal de magnesio. Se sacó una alícuota (3,5 mL, 0,70 mmol) y se enfrió a -78ºC bajo argón. A esta solución se añadió epotilona A (99 mg, 0,20 mmol, 1,0 eq). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 15 min. Los volátiles se extrajeron in vacuo y el residuo se cromatografió dos veces sobre sílice (25 g), fluyendo con EtOAc 35%/hexanos para dar 76 mg (80%) del compuesto del título como un aceite viscoso amarillo claro.
Ejemplo 2
4
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-Dihidroxi-5,5,7,9,13-pentametil-16-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-1-oxa-13(Z)-ciclohexadeceno-2,6-diona.[Epotilona D]
A THF anhidro (5 ml) a -78ºC bajo argón se añadió WCl_{6}(198 mg, 0,5 mmol) seguido por nBuLi (0,625 ml de solución en hexanos 1,6 M, 1,0 mmol). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante un periodo de 20 min. Se sacó una alícuota (0,50 ml, 0,05 mmol) del reactivo de tungsteno y se añadió a la epotilona B (9,0 mg, 0,018 mmol) bajo argón y la mezcla de reacción se agitó durante 15 min, y después se interrumpió por la adición de NaHCO_{2} saturado (1 ml). La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (3x1ml), los extractos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron, y los volátiles se extrajeron bajo vacío. El residuo se cromatografió con EtOAc 35%/hexanos para dar el compuesto del título (7,0 mg, 0,014 mmol). EM m/z: 492,3 (M^{+}+H).
Ejemplo 3
5
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-Trietilsililoxi-5,5,7,9-tetrametil-16-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-1-oxa-13(Z)-ciclohexadeceno-2,6-diona. [Bis-trietilsilil Epotilona C]
Se añadió Et_{3}SiCl (4,15 mmol, 0,700 ml) a epotilona A (0,415 mmol, 205 mg), imidazol (2,07 mmol, 140 mg) y i-Pr_{2}EtN (6,22 mmol, 1,08 ml) en DMF (5 ml). La solución resultante se calentó a 40ºC. Después de 16 horas, se añadieron Et_{3}SiCl (2,07 mmol, 0,350 ml) y i-Pr_{2}EtN (4,15 mmol, 0,725 ml) adicionales y la solución resultante se agitó a 60ºC durante 48 horas. La reacción se concentró y el residuo se purificó con cromatografía ultrarrápida (EtOAc 10%/Hexanos). Se aisló la Bis-trietilsilil epotilona A como un aceite incoloro (264 mg, 88%). EM (M^{+}+H) 722.
Se añadió WCl_{4} (198 mg, 0,5 mmol) a THF anhidro (5 ml) a -78ºC bajo argón seguido por nBuLi (0,625 ml de solución en hexanos 1,6 M, 1,0 mmol). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante un periodo de 20 min. Se sacó una alícuota (1,0 ml, 0,089 mmol) del reactivo de tungsteno y se añadió a bis-trietilsilil epotilona A (22,5 mg, 0,031 mmol) bajo argón y la reacción se agitó durante 20 min después se interrumpió por la adición de NaHCO_{3} saturado (1 ml). La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (3 x 1 ml), los extractos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron, y se extrajeron los volátiles bajo vacío. El residuo se cromatografió con EtOAc 10%/ hexanos para dar el compuesto del título (13,6 mg, 0,019 mmol) al 62% de rendimiento. EM m/z: 706,5 (M^{+}+H).
Ejemplo 4
6
[7R-[7R*,8S*,9S*,15R*(E)]]-8-hidroxi-5,5,7,9,13-pentametil-16-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-1-oxa-
S(E),13(Z)-ciclohexadecadieno-2,6-diona.
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 2. A partir de 10 mg de [1S-[1R*,3R*(E),10S*,11S*,12R*,16S*]]-11-hidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-3-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4,
17-dioxabiciclo[14.1.0]heptadec-6-ene-5,9-diona (preparada a partir de epotilona B usando el procedimiento descrito en el documento WO57/19086 para la conversión análoga de epotilona A), se obtuvieron 4,5 mg del compuesto del título. EM 474 (M+H)^{+}.

Claims (4)

1. Un procedimiento para producir un compuesto de las fórmulas
7
en las que
W es O o NR_{8};
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, se seleccionan del grupo H, alquilo, alquilo sustituido, o arilo y cuando R_{1} y R_{2} son alquilo se pueden unir para formar un cicloalquilo;
R_{7} se selecciona del grupo formado por H, alquilo, alquilo sustituido, arilo, cicloalquilo o heterociclo;
R_{8} es H, alquilo, o alquilo sustituido, OH, O-alquilo, o alquilo O- sustituido; y
P_{1} y P_{2} se seleccionan del grupo, H, alquilo, alquilo sustituido, alcanoilo, alcanoilo sustituido, aroilo, aroilo sustituido, trialquilsililo, aril dialquilsililo, diaril alquilsililo, o triarilsililo;
que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
8
en la que W, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8}, P_{1} y P_{2} son como anteriormente con un metal o un reactivo asistido de metal seleccionado del grupo formado por un metaloceno reactivo; [N_{2}C(CO_{3}Me)_{2}, cat Rh_{2}(OAc)_{4}]; [N_{2}C(CO_{2}Me)_{2}, cat [(n-C_{7}H_{15}CO_{2})_{2}Rh]_{2}] [Zn-Cu, EtOH]; [Mg(Hg), MgBr]; Cr; [FeCl_{3}, n-BuLi]; [TiCl_{3}, LialH_{4}]; [TiCl_{4}, Zn]; [WCl_{6},LiAlH_{4}]; [NbCl_{5}, NaAlH_{4}]; [VCl_{3}, Zn] y [WCl_{6}, n-BuLi].
2. El procedimiento de la reivindicación 1 en el que el metal o reactivo asistido de metal es un metaloceno.
3. El procedimiento de la reivindicación 2 en el que el metaloceno se selecciona del grupo formado por titanoceno, zirconoceno o nioboceno.
4. El procedimiento de la reivindicación 1 en el que el metal o reactivo asistido de metal es [WCl_{6}, n-BuLi].
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