MXPA00004869A - Un proceso para la reduccion de epotilonas de oxiranilo a epotilonas olefinicas - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a un proceso para la reducción de epotilona de oxiranilo a epotilona olefínicas.

Description

UN PROCESO PARA LA REDUCCIÓN DE EPOTILONAS DE OXIRANILO A EPOTILONAS OLEFÍNICAS Breve Descripción de la Invención La presente invención está dirigida a un proceso para preparar compuestos de las fórmulas II y IV.

Los compuestos de las fórmulas I-IV son útiles para el tratamiento de una gran variedad de cánceres y de otras enfermedades proliferativas anormales. Los compuestos de la fórmula I están descubiertos en Hofl e et al . , Angew. Chem . In t . Ed. Engl . , 1996, 35, No. 13/14; WO93/10121 publicada el 27 de Mayo de 1993 y REF.: 119413 WO97/19086 publicada el 29 de Mayo de 1997 y también Ni colaou et al . , Angew. Chem . Int . Ed. Engl . , 1997, 36, 2097 y Danishefsky et al . , Angew. Chem . Int . Ed. Engl . , 1997, 36, 2093. Como son utilizados dentro de las fórmulas I y II, y a través de la especificación, los símbolos tienen los siguientes significados: W es O, NR¿; R_. Ri r i , R . Rs. R./ son seleccionados a partir del grupo H, alquilo, alquilo sustituido, ó arilo y cuando R y R¿ sean alquilo, puedan ser unidos para formar un cicloalquilo; R- es seleccionado a partir el grupo consistente en H, alquilo, alquilo sustituido, arilo, cicloalquilo, ó heterociclo; R es H, alquilo, ó alquilo substituido, OH, O-alquilo, alquilo O-substituido; P: y P_ son seleccionados a partir del grupo, H, alquilo, alquilo substituido, alcanoil, alcanoil substituido, aroil, aroil substituido, trialquilsililo, dialquilsililo de arilo, alquilsililo de diarilo, triarilsililo .

Descripción Detallada de la Invención Enlistadas abajo están las definiciones de varios términos utilizados para describir ésta invención. Estas definiciones aplican a los términos, en tanto estos sean utilizados a través de ésta especificación, al menos de que sea contrariamente limitado en instancias específicas, ya sea individualmente ó como parte de un grupo más extenso. El término "alquilo" se refiere a grupos de hidrocarburos no substituidos de cadena recta ó ramificada de 1 a 20 átomos de carbono, preferentemente de 1 a 7 átomos de carbono. La expresión "alquilo menor" se refiere a grupos alquilo no substituidos de 1 a 4 átomos de carbono. El término "alquilo substituido" se refiere a un grupo alquilo substituido, por ejemplo, por 1 a 4 substituyentes, tales como halo, trifluoro etílo, trifluorometoxi, hidroxi, alcoxi, cicloalquioxi, heterociclooxi, oxo, alcanoil, ariloxi, alcanoiloxi, amino, alquilamino, ap lamino, aralquilamino, cicloalquilamino, heterccicloamino, aminas disubstituidas en las cuales, los dos substituyente de amino sean seleccionados a partir del alquilo, arilo ó aralquilo, alcanoilamino, aroilamino, aralcanoilamino, alcanoilamino substituido, arilamino substituido, aralcanoilamino substituido, tiol, alquiltio, ariltio, aralquiltio, cicloalquiltio, het erociclotio, alquiltiono, ariltiono, aralquiltiono, alq?i Isulfonilo, arilsulfonilo, aralquilsulfonilo, sulfonamido (por ejemplo S02NH:), sulfonamido substituido, riir.ro, ciano, carboxi, carbamilo (por ejemplo C0NH2 ) , carbamilo substituido (por ejemplo, alquilo CONH, arilo CONH, aralquilo CONH ó casos en donde existan dos substituyentes en el nitrógeno seleccionado a partir de alquilo, arilo ó aralquilo) , alcoxicarbonilo, arilo, arilo substituido, guanidino y heterociclo, tales como indolilo, imidazolilo, furilo, tieniio, tiazolilo, pirrolidilo, piridilo, pirimidilo, y similares. Donde se denota ó anteriormente cuando el substituyente sea substituido adicionalmente, éste será un halógeno, alquilo, alcoxi, arilo ó aralquilo. El término "halógeno" ó "halo" se refiere al fluoruro, cloruro, bromuro y al yoduro. El término "arilo" se refiere a grupos de hidrocarburos aromáticos bicíclicos que tengan de 6 a 12 átomos de carbono en la porción del anillo, tales como fenilo, naftilo, grupos de bifenilo y difenilo, cada uno de los cuales pudiendo ser substituidos.

El término "aralquilo" se refiere a. un grupo de arilo unidos directamente a través de un grupo alquilo, tal como el bencilo. El término "arilo substituido" se refiere a un grupo arilo substituido por, por ejemplo, de 1 a 4 substituyentes tales como alquilo; alquilo substituido, halo, trifluorometoxi, trifluorometílo, hidroxi, alcoxi, cicloalquiloxi, heterociclooxi, alcanoil, alcanoiloxi, amino, alquilamino, e aIquilamino, cicloalquilamino, heterocicloamino, dialquilamino, alcanoilamino, tiol, alquiltio, cicloalquiltio, heterociclotio, ureido, nitro, ciano, carboxi, carboxialquilo, carbamilo, alccxicarbonilo, alquiltiono, ariltiono, alquilsulfonilo, sulfonamido, ariloxi y similares. El substituyente puede ser substituido adicionalmente por halo, hidroxi, alquilo, alcoxi, arilo, arilo substituido, alquilo substituido ó aralquilo. El término "cicloalquilo" se refiere a sistemas de anillo de hidrocarburo cíclico?.. saturados, opcionalmente substituidos, conteniendo pref rentemente de 1 a 3 anillos y de 3 a 7 carbonos por anillo, los cuales pueden ser fusionados adicionalrrente con un anillo carbocíclico C;,-C- no saturado. Grupos ej er.plificativos incluyen al ciclopropil.,- .iciobutiio, ciclopentilo, cicloheptilo, ciclooctilo, liclsdecilo, ciclododecilo, y adamantilo. Substituyentes ejemplificativos incluyen a uno ó más g u os alquilo como ha sido descrito anteriormente, ó uno ó más grupos escritos arriba como substituyentes alquile. Los términos "heterociclo", "heterocíclico" y "heterocicla" se refieren a un grupo cí-lioo aromático ó no aromático, totalmente saturado c sin saturado substituido opcionalmente, el cual pue e ser por ejemplo, un sistema de anillo monocíclico de 4 a 7 miembros, bicíclico de 7 a 11 miembros, ~. tricíclico de 10 a 15 miembros, el cual tiene por lo menos un heteroátomo en, al menos, un anillo que contenga un átomo de carbono. Cada anillo del grupo heterocíclico que contenga un heteroátomo puede tener _ , 2 ó 3 heteroátomos seleccionados a partir a átomos de nitrógeno, átomos de oxígeno y átomos de sulfuro, en donde los heteroátomos de nitrógeno y sulfuro puede también ser opcionalmente oxidados y ios r.eteroátomos de nitrógeno pueden también ser opcionalmente cuaternizados. El grupo heterocíclico puede ser fijado a cualquier heteroátomo ó átomo de carbono . Grupos heterocíclicos monocíclicos ej emplíficativos incluyen al pirrolidinil o, pirrolilo, indolilo, pirazolilo, oxetanilo, pirazolinilo, imidazolilo, imidazolinilo, i idazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isooxazolinilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolídinilo, furilo, tetrahidrofurilo, tienilo, oxadiazolilo, piperidinilo, piperacinilo, 2-oxopiperacinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, 2-oxacepinilo, acepinilo, 4-piperidonilo, piridilo, N-oxo-piridilo, piracinilo, pirimidinilo, piridacinilo, tetrahidropiranilo, sulfona de tetrahidrotiopiranilo, moríolinilo, tiomorfolinilo, sulfóxido de tiomorfolinilo, sulfona de tiomorfolinilo, 1,3-dioxolana y tetrahidro-1, 1-dioxotienilo, dioxanilo, isotiazolidinilo, tietanilo, tiiranilo, triacinilo y triazolilo, y similares. Grupos heterocíclicos bicíclicos ej emplifícativos incluyen al benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzotienilo, quinuclidinilo, quinolinilo, quinilonilo-N-óxido, tetrahidroisoquinolinilo, bencimidazolilo, benzopiranilo, indolicinilo, benzofurílo, cromonilo, coumarinilo, cinolinilo, quinoxilinilo indazolilo, pirrolopiridilo, furopiridinilo (tal como furo [2,3-c] piridinilo, furo [ 3, 1-b] piridinilo] ó furo [2, 3-b] piridinilo) , dihidroisoindolilo, dihidroquinazolinilo (tal como 3, 4-dihidro-4-oxo-quinazolinilo) , bencisotiazolilo, bencisoxazolilo, benzodiacinilo, benzofunazanilo, benzotiopiranilo, benzotriazolilo, benzpirazolilo, dihidrobenzotiopiranilo, sulfona de dihidrobenzotiopirañilo, dihidrobenzopiranilo, indolilo, isocromanilo, isoindolinilo, naftiridinilo, ftalacinilo, piperonilo, purinilo, piridopiridilo, quinazolinilo, tetrahidroquinilinilotienofurilo, tienopiridilo, tienotienilo, y similares. Substituyentes ej e plificativos incluyen a uno ó más grupos alquilo, tal y como se describe ó, uno ó más grupos escritos anteriormente como substituyentes alquilo. También son incluidos heterociclos más pequeños, tales como epóxidos y aciridinas. El término "alcanoil" se refiere al -C (O) -alquilo . El término "alcanoil substituido" -se refiere al alquilo -C (0) -substituido. El término "aroil" se refiere a -C (O) -arilo. Ei término "aroii substituido" se refiere a arilc - — = • « < c -n. cermino ti la qui s mo se reriere -Si (alquilo) 3. El término "dialquilsililo de arilo" se refiere a -Si (alquilo): (arilo) • El término "alquilsililo de diarilo" se refiere a -Si (arilo) _ (alquilo) .

El término "heteroátomos" de incluir al oxígeno, sulfuro y nitrógeno.

Uso y Utilidad Los compuestos de la fórmula I-IV son agentes estabilizadores de microtúbulo. Estos son consiguientemente, útiles en el tratamiento de una gran variedad de cánceres, incluyendo (pero no limitando a) los siguientes; carcinoma, incluyendo al carcinoma de vejiga, pecho, colon, riñon, hígado, pulmón, ovario, páncreas, estómago, cerviz, tiroides y piel; tumores hematopoyéticos de linaje linfoide, incluyendo a la 'leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de célula B, linfoma de célula T, linfoma Hodgki ns, linfoma no Hodgkins, linfoma de célula ciliada y linfoma Burket ts; - tumores hematopoyéticos de linaje mieloide, incluyendo las leucemias mielógenas aguda y crónica y a la leucemia promielocítica; tumores de origen mesenquimal, incluyendo al fibrosarcoma y al rabdomiosarcoma; otros tumores, incluyendo al melanoma, seminoma, tetratocarcinoma, neuroblasto a y glioma; tumores del sistema nervioso central y periférico, incluyendo al astrocinoma, neuroblastoma, glioma y schwannomas; tumores de origen mesenquimal, incluyendo al fibrosarcoma, rabdomiosarcoma y osteosarcoma; y otros tumores, incluyendo al melanoma, xeroderma pigmentoso, queratoactantoma, seminoma, cáncer folicular de tiroides y teratocarcinoma .

Los compuestos de las fórmulas I-IV pueden también inhibir la angiogénesis del tumor, afectando consiguientemente el crecimiento de los tumores. Dichas propiedades de anti-angiogénesis de los compuestos de las fórmulas I y IV también pueden ser útiles en el tratamiento de ciertas formas de cegu,era relacionada con la vascularización retinal, artritis, artritis especialmente inflamatoria, esclerosis múltiple, restinosis y psoriasis. Los compuestos de las fórmulas I-IV pueden inducir ó inhibir la apoptosis, un proceso de muerte de células fisiológico, crítico para el desarrollo normal • y la homeostasis. Las alteraciones de vías apoptóticas contribuyen a la patogénesis de una gran variedad de enfermedades humanas. Los compuestos de las fórmulas I- IV, como moduladores de apoptosis, serán útiles en el tratamiento de una gran variedad de enfermedades humanas, con aberraciones en la apoptosis incluyendo al cáncer (particularmente, pero no limitando a linfomas foliculares, carcinomas con mutaciones p53, tumores de pecho dependientes de hormonas, próstata y ovarios, -y lesiones precancerosas tales como la poliposis adenomatosa familiar), infecciones virales (incluyendo pero no limitando al herpesvirus, poxvirus, virus de Epstein -Barr, virus Sindbis ó adenovirus), enfermedades autoinmunes (incluyendo pero no. limitando al lupus eritematoso sistémico, glomerulonefritis mediada inmune, artritis reumatoide, psoriasis, enfermedades inflamatorias del intestino, y diabet-es mellitus autoinmunej , enfermedades neurodegenerativas (incluyendo pero no limitando a la enfermedad de Al zheimer, demencia relacionada con el SIDA, enfermedad de Parkinson, esclerosis amiotrópica lateral, retinitis pigmentosa, atrofia muscular espinal y degeneración cerebelar) , SIDA, síndromes mielodisplásticos, anemia aplástica, infartos miocardiales asociados con lesiones isquémicas, ataque cerebral y lesión de reperfusión, arritmia, aterosclerosis, enfermedades del hígado inducidas por alcohol ó inducidas por toxinas, enfermedades hematológicas (incluyendo pero no limitando a la anemia crónica, y la anemia aplástica) , enfermedades degenerativas del sistema musculoesquelético (incluyendo pero no limitando a la osteoporosis y la artritis), rinosinusitis sensible a la aspirina, fibrosis quística, esclerosis múltiple, enfermedades del riñon y dolor de cáncer. Los compuestos de esta invención también son útiles en combinación con agentes y tratamientos anticancerígenos y citotóxicos ya conocidos, incluyendo a la radiación. Si son formulados como una dosis fija, los productos en combinación emplean a los compuestos de esta invención, dentro del rango de dosificación que será descrito más adelante y el otro agente farmacéuticamente activo dentro de su rango de dosificación aprobado. Los compuestos de las fórmulas I-IV pueden ser utilizados secuencialmente con agentes y tratamientos anticancerígenos ó citotóxicos ya conocidos, incluyendo a la radiación, cuando sea inapropiada la formulación de una combinación. Son especialmente útiles las combinaciones de medicamentos citotóxicos en donde el segundo medicamento escogido, actúe en una fase diferente a la del ciclo de la célula, por ejemplo, la fase S, en lugar de los presentes compuestos de ' las fórmulas I-IV que ejercen sus efectos en la fase G_-M. Los presentes compuestos pueden existir como geométricos ópticos múltiples y estereoisó eros . Están incluidos dentro de la presente invención, todos los isómeros y mezclas de estos que estén en forma racémic . Los compuestos de ésta invención pueden ser formulados con un vehículo ó diluyente farmacéutico para su administración oral, intravenosa ó subcutánea. La composición farmacéutica puede ser formulada en una manera clásica utilizando vehículos sólidos ó líquidos, diluyentes y aditivos apropiados .para el modo deseado de administración. Oralmente, los compuestos pueden ser administrados en la forma de tabletas, cápsulas, granulaciones, polvos y similares. Los compuestos son administrados en un rango de dosificación de aproximadamente 0.05 a 200 mg/kg/día, preferentemente menor a 100 mg/kg/día, en una sola dosis ó en 2 a 4 dosis divididas.

Método de Preparación Los compuestos de las fórmulas II y IV son preparados a partir de los compuestos de las fórmulas I y III, como se muestra en el Esquema 1. Un compuesto de la fórmula I ó III consigue a los compuestos de la fórmula II ó IV cuando es tratado con un metaloceno reactivo tal como titanoceno, circonoceno ó nioboceno (ver por ejemplo, R. Sch obert y U. Hohl ein , Synl e t t (1990), 456-466). Opcionalmente, los compuestos de las fórmulas II ó IV, en donde P_ y/ó P_ sean grupos protectores de hidróxilo tales como los silanos, por ejemplo trialquilsililo y similares, pueden ser protegidos por medio de métodos conocidos en el arte, para proporcionar los compuestos de la fórmula II ó IV en donde P-_ y P_ sean hidrógeno.

Esquema 1 lil rv Alternativamente, pueden ser utilizados otros reagentes de metal ó asistidos por metal, para la conversión de un compuesto de la fórmula I ó III a un compuesto de la fórmula II ó IV, como se enlista a continuación: 1) cat KhjíOAc), Martín, M.G.; Ganem, B. Tett. Lett. 1984,25, 251. 2) N^CCOsMe),, cat í(»-Cr5l5CO2)sRh32 Eancher, S.; Ki-Whan, C; Ki- uii, EL; Buxfes, J. J. Org. Ckem. 1986, 51,5503. 3)Za-Cu,£tOH Rupchen, SM.; Maruyama, M. J. Org. Ckem. 1971, 35, 1187. 4) M CHff), gBr2 Bßrtírú, F.; Grasse?H, P.; ZttMa?rt, G.; CainßlH, G. Chem. Commun. 1970, 144.

) Cr Glaáysz, JA.; Falcbßr, J.G.; Togasbi, S. . Qr^. Ckem. 1976, ¿i. 3647. 6) FeCl„ n-BuIi Faµsawa, T.; Sugi oto, K.; Ohta, H. Chem. Lett. 1974, S83. 7) -K ,,, IÍA1H4 McMapy, «LE.; F?e???ag, M.P. «7. Org. Chem.. 1975, 40, 2555. McMarry, «7 .; Süvestri, M.G.; Fleming, M.P.; Hoz, T.; Grayston, M.W. J. Org. Chem. 1978, 43, S249. 8) TiCl<5 Z_? . McMurry, J.E.. Süveat?i, M.G; Fleming, M.P.;-Hoz, T.j Grayston, M. . J. Org. Chem. 1978, 43, 3249. 9) CIß, IiAlH, Fagiwara, Y.; Ishikawa, R.; ? iyama, F.; Teranishi, S. . Org.

Chem. 1978, 45, 2477. ^ NbCl^ N AlH, Sato, M.; Osfaixna, Chem. Lett. 1982, 157. lD VCI^ Zn Inakucfai, T.; Ka afuchi, H.; Tarií, S- Synlett 1992, 5, 530.

Siarpless, .B.; Umbret, MA.; Nieh, M.T.; FXood, T.C. J. Am.

Chem. Soc 1972, $4, 6538.

Ejemplo 1 [4S- [4R* , 7S* , 8R* , 9R* , 15R* (E) ] ] -4 , 8-Dihidroxi-5 ,5,7,9-tetrametil-16- [l-metil-2- (2-metil-4-tiazolil) etenil] -1-oxa-13 (Z) -ciclohexadeceno-2 , 6-diona . [Epotilona C] A un matraz de dos cuellos se le añadieron piezas trituradas de hojuelas de magnesio (24 mg, 1.0 Mmol) . El recipiente fue secado sobre la trama bajo aspiración y enfriado bajo argón.- Se añadió dicloruro de Bis : cíclopentadienil ) titanio (250 mg, 1.0 Mmol) seguido por un THF (tetrahidrofurano) anhídrido (5 mL) . La suspensión en agitación fue evacuada con aspiración -ecipiente de la reacción fue vuelto a llenar con argón. La suspensión roja se tornó obscura, tornándose en un verde profundo homogéneo después de 1.5 horas, con casi todo el metal de magnesio consumiéndose. Fue retirada una alícuota (3.5 mL, 0.70 Mmol, 3.5 eq) y enfriada a -78 °C bajo argón. A esta solución se le añadió epotilona A (99 mg, 0.20 Mmol, 1.0 eq) . La mezcla de reacción fue templada a temperatura ambiente y agitada durante 15 minutos. Los volátiles fueron retirados in vacuo y el residuo fue cromatografiado dos veces en sílice (25 g) , eluyéndose con 35% de EtOAc/hexanos para dar 76 mg (80%) del compuesto del título, en la forma de un aceite viscoso de color amarillo pálido.

E emplo 2 [4S- [4R*, 7S*,8R*, 9R* , 15R* (E) ] ] - , 8-Dihidroxi -5,5,7,9, 13-pentametil-16- [1-metil-2- (2-meti1-4-tiazolil) etenil ] -l-oxa-13 (Z) -ciclohexadeceno-2 , 6-diona [Epotilona D] A un THF anhídrido (5 mi) a -78°C bajo argón se le añadió Cl. (198 mg, 0.5 Mmol) seguido por nBuLi (0.625 mi de una solución de 1.6M en hexanos, 1.0 Mmol) . Se permitió que la reacción se templara a temperatura ambiente durante un periodo de 20 minutos. Una alícuota (0.50 mi, 0.05 Mmol) del reagente de tungsteno fue retirada y añadida a la epotilona B (9.0 mg, 0.018 Mmol) bajo argón y la mezcla de reacción fue agitada durante 15 minutos y después, extinguida por medio de la adición de NaHC05 saturado (1 mi) . La mezcla de reacción fue extraída con EtOAc (3 x 1 mi) , los extractos combinados fueron secados (Na^SO^), filtrados y los volátiles fueron retirados bajo aspiración. El residuo fue cromatografiado con 35% de EtOAc/hexanos para dar el compuesto del título (7.0 mg, 0.014 Mmol). MS m/z: 492.3 (M'+H) .

Ejemplo 3 [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R* (E) ] ] -4 , 8-Trietilsililoxi- 5,5,7,9-tetrametil-16-[metil~2-(2-metil-4-tiazolil) etenil ] -l-oxa-13 (Z) -cislohexadeceno-2 , 6-diona .

[Epotilona C] Se añadió Et3SiCl (4.15 Mmol, 0.700 mi) a una epotilona A (0.15 Mmol, 205 mg) , imidazol (2.7 Mmol, 140 mg) e i-PR:EtN (6.22 Mmol, 1.08 mi) en DMF (5 mi). La solución resultante fue calentada a 40 °C. Después de 16 horas, se añadieron adicionalmente Et3SiCl (2.07 Mmol, 0.350 mi) e i-PR2EtN (4.15 Mmol, 0.725 mi) y la solución resultante fue agitada a 60 °C por medio de cromatografía de flash (10% de EtOAc/Hexanos) . La epotilona A de Bis-trietilsililo fue aislada en la forma de un aceite incoloro (246 mg, 88%) . MS (M'+H) 722. A una THF anhídrida (5 mi) a -78°C bajo argón se le añadió C1. (198 mg, 0.5 Mmol) seguido por nBuLi (0.625 mi de una solución de 1.6M en hexanos, 1.0 Mmol) . Se permitió que la reacción se templara a temperatura ambiente durante un periodo de 20 minutos. Una alícuota (1.0 mi, 0.089 Mmol) del reagente de tungsteno fue retirada y añadida a la epótilona A de Bis-trietilsililo (22.5 mg, 0.031 Mmol) bajo argón y la mezcla de reacción fue agitada durante 20 minutos y después, extinguida por medio de la adición de NaHCO. saturado (1 mi) . La mezcla de reacción fue extraída con EtOAc (3 x 1 mi), los extractos combinados fueron sacados (Na_S0 ), filtrados y los volátiles fueron retirados bajo aspiración. El residuo fué cromatografiado con 10% de EtOAc/hexanos para dar el compuesto del título (13.6 mg, 0.019 Mmol). MS m/z: 706.5 (M++H) .

Ejemplo 4 [7R-[7R*,8S*,9S*,15R* (E) ] ] -8-Hidroxi-5 , 5 , 7 , 9 , 13-pßntamßtil-16- [l-metil-2- (2-?_?etil-4-tiazolil) etenil] -1-oxa-3 (E ) , 13 (Z) -ciclohexadeceno-2 , 6-diona .

El compuesto del titule fue preparado siguiendo y mientras que en el Ejempic 2. A partir de 10 mg de [i3-[iR-,3R E,>,10S'',ilS'',i2R,r,lóS*]_ -11-hidro i-8,8,10,12,1 -pen ametil-3- [ l-metil-2- ( 2-metil-4-tiazolil)etenil]-4,I7-dioxabiciclo[14.1.0] heptadec-6-enc-5, 9-dicr.a (preparado a partir de la epotilona B utilizando el procedimiento descrito en PCT/EP96/05080 para' la conversión analógica de la epotilona A), se 2 obtuvieron 4.5 mg de compuesto del título. MS 474 (M+H) + . Se hace constar que, con lo relativo a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitada, para llevar a cabo la presente invención, es el que resulta claro a partir de la presente, descubriéndose la invención. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes .

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES Un proceso para producir un compuesto de las fórmulas IV de , NR¿; R:, R:, R¿, R , R , Ró, son seleccionados a partir el grupo de H, alquilo, alquilo substituido, ó arilo y cuando R: y R;_ son alquilo pueden ser unidos para formar un cicloalquilo; R- es seleccionada partir el grupo consistente de H, alquilo, alquilo substituido, arilo, cicloalquilo, ó heterociclo; R- es H, alquilo, ó alquilo substituido, OH, O-alquilo, alquilo O-substituido; y Pi y P; son seleccionados a partir del grupo consistente en H, alquilo, alquilo substituido, alcanoil, alcanoil substituido, aroil, aroil substituido, trialquilsililo, dialquilsililo de arilo, alquilsililo de diarilo, triarilsililo, caracterizando el proceso P°r que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula iH en donde w, R:, R_, R5, R4/ Rs. R-, Rß. P-. y P; son como se describe anteriormente con un reagente de metal ó asistido por metal seleccionada partir el grupo consistente de una metalocena reactiva; [N2C (C02Me) 2, cat Rh2,(0AC)4]; [ [N.C (CO.Me) ., cat (n-C7H15C02 ) 2Rh] 2 ; [Zn-Cu,EtOH] ; [Mg (Hg) , MgBr] ; Cr; [ FeC13, n-BuLi ] ; TiC13,LiAlH4] ; [TiCl4,Zn]; [ C16, LÍA1H4 , ] [MbC15,NaAlH4] ; VC13,Zn] y [WC16, n-BuLi ] . El proceso de conformidad con reivindicación 1, caracterizado porque el reactivo de metal ó asistido por metal es una metalocena. El proceso de conformidad con reivindicación 2, caracterizado porque el metaloceno es seleccionado a partir del grupo consistente en titanoceno circonoceno ó niobocen . El proceso de conformidad con reivindicación 1, caracterizado porque el reactivo. de metal ó asistido por metal es [WCls. n-BuLi] .