TW504511B - Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof - Google Patents

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Samuel J Danishefsky
Peter Bertinato
Dai-Shi Su
Dong-Fang Meng
Ting-Chau Chuo
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Sloan Kettering Inst Cancer
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Description

5_ 严""""J_1 A7 B7 經濟部中央標準局員工消费合作社印袋 五、發明説明（1 ) 此申請案係以美國臨時申請案第60/032,282， 60/033,767，60/047,566，60/047,941 及 60/055,533 號爲主， 分別於1996年1 2月3日，1997年1月1 4日，1997年5月22 日，1997年5月29日及1997年8月13日申請，其内容併於 本案供參考。本發明係在國立保健協會補助CA-28824， CA-39821，CA-GM 72231，CA-62948 及 A10-9355 及國立科 學基金會之補助CHE-9504805之政府支持下而完成。 發明領域 本發明係有關環氧嘧咯酮大環内酯之領域。特別是，本 發明係有關製備環氧壚咯酮A及B，去氧環氧嘧咯酮A及B 及其類似物之方法，其可作爲高度特異之非毒性抗癌症治 療劑。此外，本發明提供一種抑制多重抗藥性細‘胞之方 法。本發明亦提供一種作爲製備該環氧嘍咯酮之中間物之 新穎組合物。 本發明中，各種公報均全部併於本文供參考以更詳細描 述本發明之技藝狀態。 發明背景 環氧遠p各酮A及B爲自堆囊菌（Sorangium )屬之黏液菌 (Myxobacteria)單離出之高活性抗癌化合物。該等化合物 之全部結構已由Hbfle、以X _射線結晶圖分析決定出（G. HSfle 等人 Angew· Chem. Int. Ed. Engl. 1996, 35, 1567)。環 氧嘧咯酮之全合成基於數種原因而爲重要目標。紫杉醇已 爲抗卵巢及乳癌化學療法中有用之資源並擴展其臨床利用 性。G.I. Georg 等人之 Taxane Anticancer Agents ;美國癌協 請 先 閲 讀 背 之 注 項 再& 填 寫 本 頁 訂 Ψ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4· ( 21GX297公董) 5r045^r 經濟部中央標準局員工消费合作社印装 A7 B7 五、發明説明（2 ) 會：San Diego, 1995。紫杉醇之胞毒性作用（至少在體外程 度）之機制包含微管配置之安定化作用。P.B. Schiff等人， Nature (徐敦），1979，277，665。一系列之以環氧遠洛酮之 體外補充研究指出其分配類群之機制，可能使結合位置降 至其蛋白質目標物。D.M. Bollag等人Cancer Res. 1995，55, 2325。再者，環氧嘧咯酮之胞毒性優於紫杉醇且活體外對 抗抗藥性細胞之效力遠優於紫杉醇。由於多重抗藥性 (MDR)爲嚴格限制紫杉醇之原因之一（L.M· Landino及T.L· .· * *
MacDonald The Chemistry and Pharmacology of Taxol and its Derivatives，V. Farin，Ed.，Elsevier: New York，1995，第 7章第3 0 1頁），因此確保可解決此問題之任何藥劑格外受 注目。再者，環氧P塞咯酮比紫杉醇可更直接調配於臨床用 途0 據此，本發明人開始進行環氧噻咯酮之全合成，結果發 展出合成環氧嘧咯酮A及B、對應之去氧環氧嘍咯酮及其 類似物之有效方法。本發明亦提供一種用以合成環氧嘧咯 酮A及B及其類似物之新穎中間物，衍生自此環氧嘧咯酮 及類似物、環氧噻咯酮A及B之純化化合物及去氧環氧噻 咯酮A及B之組合物，及使用此環氧噻咯酮類似物於治療 癌症之方法。意外地，發展某種環氧嘧咯酮不僅對癌細胞 中多重抗藥性（體外及體内）具逆轉作用，亦推斷可作爲間 接之敏感劑，其對MD R細胞比對正常細胞更具胞毒性， 並可作爲協同劑，其與其他胞毒性劑如長春花驗組合時， 比個別藥物以相同濃度個別使用時更具活性。顯然地，本 本紙張尺度適用中國國家榡準（(：奶）厶4^各（210'乂297公釐） (請先閱讀背面之注意^項再填寫本頁)
、1T 5ϋ4511 A7 B7 五、發明説明（3 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 發明之去氧環氧嘧咯酮作爲活體内腫瘤胞毒性劑格外具高 特異性，比目前使用之主要化療劑（包含紫杉醇、長春新 驗、阿霉素及喜樹驗）更有效且對正常細胞更不具毒性。 發明概述 本發明之一目的係提供一種製造可作爲抗癌治療劑之環 氧嘧咯酮A及B、及去氧環氧嘧咯酮A及B及相關化合物之 方法。本發明另一目的係提供一種可作爲製備環氧P塞咯酮 A及B及其類似物.之中間物之各種化合物。 本發明又一目的係提供一種製備此種中間物之合成方 法。本發明再一目的係提供一種用以治療患有癌症之患者 之組合物，包括經由本發明製備方法所得之任何環氧嘧咯 酮類似物及視情況組合醫藥載體。 本發明又一目的係提供一種治療患有癌症之患者之方 法，係使用經由本發明製備方法所得之任何環氧嘧咯酮及 視情況組合醫藥載體。 圖式簡單描述 圖1(A)顯示環氧嘍咯酮A及B之逆合成分析。 經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 圖1 ( B )提供化合物1 1之合成。（a) t_BuMe2OTf，2,6-二甲 基吡啶，CH2C12，98% ; (b)(1) DDQ，CH2C12/H20，89% ; (2)(C0C1)2? DMSO, Cn2Cl2? -78 °C ； # ^ Et3N, -78 °C^ rt, 90% ; (c) MeOCH2PPh3Cl，t_BuOK，THF，0〇C— "，86% ; (d)(1) p-TsOH，二嘮烷/H20, 50°C，99% ; (2) CH3PPh3Br，NaHMDS， PhCH3，0°C4 rt，76% ; (e) Phl(OCOCF3)2，MeOH/THF，rt， 0.25 h，92% 〇 -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇><297公釐） 504511 A7 _B7 _ 五、發明説明（4 ) 圖2提供製備12, 13-E-及-Z-去氧環氧噻咯酮之主要中間 物0 圖3(A)提供用以製備羥亞甲基-及羥伸丙基-取代之環 氧嘍咯酮衍生物之主要琪化中間物之合成。 圖3(B)提供製備羥亞甲基-及羥伸丙基·取代之環氧嘍 咯酮衍生物之方法，該方法一般可用以由對應之E -乙烯 基碘化物製備其中R爲甲基、乙基、正丙基及正己基之12, 13_E環氧嘧咯酮。 , - 圖3 ( C )顯示‘得到苯甲醯化羥甲基取代之去氧環氧噻咯 酮及經亞甲基取代之環氧噻咯酮（環氧化物）之反應。 圖 4( A)提供化合物 1 9之合成。（a) DHP，PPTS，CH2C12, rt: (b)(1) Me3SiCCLi9 BF3 · OEt2? THF? -78 °C ； (2) MOMC1, I-Pr2NEt，C1(CH2)2C1，55〇C ; (3) PPTS，MeOH，rt ; (c)(1) (COCl)2, DMSQ，CH2C12, -78〇C ;接著Et3N，画78〇C— rt ; (2) MeMgBr，Et20，（TC-> rt，（3) TPAP，NMO，4人分子篩， CH2C12, 0°C— rt ; (d) 16, n-BuLi，THF，-78°C ;接著 15, THF， -78°C— rt ; (e)(1) N-碘琥珀醯亞胺，AgN03,（CH3)2CO ; (2) Cy2BH，Et20, AcOH ; (f)(1) PhSH，BF3 · OEt2, CH2C12, rt ; (2) Ac20，吡啶，4 - DMAP，CH2C12, rt。 經濟部中央標準局員工消費合作社印袋 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 圖4(B)提出化合物1之合成。（a) 11, 9-BBN，THF，rt ;接 著 PdCl2(dppf)2, Cs2C03, Ph3As，H20, DMF，19, rt，71% ; (b) p-TsOH，二唠烷/h2〇, 50QC ; (c) KHMDS，THF，-78°C，51% ; (d)(1) HF-吡啶，吡啶，THF，rt，97〇/〇 ; (2) t-BuMe2 SiOTf， 2,6_二甲基峨咬 CH2C12，_25°C，93% ; (3) Dess-Martin全石典 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 504511 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 五、發明説明（5 燒 ’ CH2C12, 87〇/〇 ; (4) HF·峨啶，THF，rt，99〇/〇 ;⑷二甲基 二環氧乙烷，CH2C12, 0.5 h，_5〇τ，45% 〇 2〇:1)。 圖5顯示環氧n塞咯酮a之"左翼，，合成圖。 圖6提供晞烴轉移成環氧嘧咯酮a及其他類似物之路徑 圖。 圖7説明環氧P塞咯酮A (全合成之會集性策略及導入偕 甲基之晞糖環丙烷溶劑水解策略。 圖8提供化合物1 5 B之對映選擇性合成。 圖9顯,示藉使烯烴閉環轉換而架構成環氧嘧咯酮模型系 統 2 0B、2 1 B 及2 2B 〇 獨1 0説明天然·、合成及去氧環氧嘧咯酮A之沈降測試。 圖1 1説明天然、合成及去氡環氧嘧咯酮A在4冷卻處 理後之沈降k彳試。 圖1 2説明（A)環氧嘧咯酮a( 1 )及B (2)之結構及（B)紫 杉醇TM(1A)之結構。 圖1 3顯示以二氫吡酮基賞爲主之詳盡説明非環狀立體 化學關係之方法。 圖14顯示中間物4A之製備。 圖15顯示化合物17A另一種對映選擇性合成。 圖1 6提供中間物1 3 C之合成路徑。（a) 1·三丁基烯丙基 錫，（S)-㈠曙BINOL，Ti(Oi-Pr)4，CH2C12，-20°C，60%，>95% e.e· ; 2· Ac20，Et3N，DMAP，CH2C12，95% ; (b) 1· 0s04, NMO，丙酮/H20, 0°C ; 2· Nal04, THF/H20 ; (c) 12, THF，-20 °C，僅乙異構物，25% 由 10 ; (d) Pd(dppf)2, Cs2C03, Ph3As， -8 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 11 —I. 504511 A7 B7 五、發明説明（6 ) H20, DMF，rt. 77% 0 圖1 7提供中間物環氧嘧咯酮B ( 2 )之合成路徑。（a) p-TsOH，二噚烷/Η20, 55Ό，71% ; (b) KHMDS，THF，-78°C， 67%，α/β: 1.5:1 ; (c) Dess-Martin全碘烷，CH2C12 ; (d) NaBH4, MeOH，67% (就兩步驟）；（e) 1. HF-吡啶，吡啶， THF，rt，93% ; 2· TBSOTf，2,6-二甲基吡啶，CH2C12, -3(TC， 89% ; 3· Dess-Martin全碘烷，CH2C12, 67% ; (f) HF-吡啶， THF，rt，80% ; (g)二甲基二環氧乙烷，CH2C12，-5(TC， 70% 〇 圖1 8提供對8 -去甲基去氧環氧嘍咯酮A之經保護中間物 \ 之合成路徑。 圖1 9提供8-去甲基去氧環氧噻咯酮A之合成路徑，及反 -8 -去甲基姜氧環氧嘧咯酮A及反-碘婦烴中間物之結構。 圖2 0顯示環氧嘍咯酮A及B及8 -去甲基環氧嘧咯酮之結 構（上部）及用以製備去甲基環氧p塞咯酮A之中間物T B S酯 1 0 之合成路徑（下部）。（a)(Z)-巴豆基-B[(_)_lpc]2, -78°C， Et20，接著 3N NaOH，30% H202 ; (b) TBSOTf，2,6-二甲基 吡啶，CH2C12 (74% 兩步驟，87% ee) ; (c) 03, 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) CH2Cl2/MeOH，-78°C，接著 DMS，（82%) ; (d)異丁醯基乙酸 第三 丁酯，NaH，BuLi，0°C，接著 6 (60%，10:1) ; (e) Me4NBH(OAc)3, -10〇C(50%，10:1 從/β) NaBH4, MeOH，THF，0 °C，（88%，1:1 “ /β) ; (f) TBSOTf，2,6·二甲基吡啶，-40°C， (88%) ; (g) Dess.Martin 全碘烷，（90%) ; (h) Pd(OH)2, H2, EtOH (96%) ; (I) DMSO，草醯氯，CH2C12, -78°C (78%) ; (j) -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐1 504511 經濟部中央榡準局貝工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（7 ) 溴化甲基三苯鳞，NaHMDS，THF，0°C (85%) ; (k) TBS〇Tf 2,6-二甲基吡啶，ch2C12, rt (87〇/〇)。 圖21顯示8 -去甲基環氧嘧咯酮a之合成路徑。（a)
Pd(dppf)2Cl2，Ph3As，Cs2C03，H20，DMF，rt (62%) ; (b) K2C03, MeOH，H2〇 (78%) ; (c) DCC，4-DMAP，4_DMAP · HC1，CHC13 (78%);⑷ HF-吡啶，THF，rt (82%)，（e) 3 3_ 二 甲基二環氧乙烷，CH2C12, -35°C (72%，1.5:1)。 圖2 2 f員示製備環氧嘍咯酮類似物2 7 D之合成路徑。 圖2 3顯示製備環氧嘧咯酮寒似物2 4 d之合成路徑。 圖2 4顯示製備環氧嘧咯酮類似物1 9 d之合成路徑。 圖2 5顯示製備環氧嘧咯酮類似物2 〇 d之合成路徑。 .圖2 6顯示製備環氧噻咯酮類似物22 D之合成路徑。 圖2 7顯示製備環氧嘧咯酮1 2 -羥乙基環氧嘧咯酮之合成 路徑。 圖2 8顯示環氧噻咯酮類似物在沈降測試中與〇 μ S Ο、 環氧遠咯酮Α及/或Β比較之活性。結構1 7 - 2 0、2 2及2 4 -2 7分別示於圖2 9 - 3 7。添加化合物至微管蛋白（1毫克/毫 升）中至濃度1 〇 μΜ。以環氧嘧咯酮A所形成之微管量定義 爲 1 0 0 %。 圖2 9顯示環氧嘧咯酮類似物#丨7之高解析1H NMR圖 譜。 圖3 0顯示環氧嘍咯酮類似物#丨8之高解析iH NMR圖 譜。 圖3 1顯示環氧噻咯酮類似物# 1 9之高解析iH NMR圖 -10- 尽紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) μ規格（2ΐα'Χ297公釐） (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 504511 A7 B7 五、發明説明（8 ) 譜。 圖3 2顯示環氧嘍咯酮類似物# 2 0之高解析1H NMR圖 譜。 圖3 3顯示環氧嘧咯酮類似物# 2 2之高解析1H NMR圖 譜。 圖3 4顯示環氧嘧咯酮類似物# 2 4之高解析1H NMR圖 譜。 圖3 5顯示環氧嘧咯酮類似物# 2 5之高解析1H NMR圖 譜。 圖3 6顯示環氧嘍咯酮類似物# 2 6之高解析1H NMR圖 譜。 > 圖3 7顯示環氧遽咯酮類似物# 2 7之高解析1H NMR属 譜。 圖38提供分段組合胞毒性劑之效果之表示圖。 圖3 9顯示環氧嘍咯酮Α及環氧噻咯酮類似物# 1 _ 7。對 人類白血病CCRF-CEM(敏感性）及CCRF-CEM/VBL MDR (抗性）亞系之效力分別以圓圈及方塊表示。 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 圖4 0顯示環氧嘧咯酮B及環氧嘧咯酮類似物# 8 -1 6。對 人類白血病CCRF-CEM(敏感性）及CCRF-CEM/VBL MDR (抗性）亞系之效力分別以圓圈及方塊表示 圖4 1顯示環氧嘧咯酮類似物# 1 7 - 2 5。對人類白血病 CCRF-CEM (敏感性）及CCRF-CEM/VBL MDR (抗性）亞系之 效力分別以圓圈及方塊表示。 圖4 2 ( A)顯示環氧嘧咯酮類似物物# 2 6 - 3 4。對人類白 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 504511 A7 __ B7 ___ 五、發明説明（9 ) 血病CCRF-CEM (敏感性）及CCRF-CEM/VBL MDR (抗性）亞 系之效力分別以圓圈及方塊表示。 圖42(B)顯示環氧嘧咯酮類似物#3 5 - 46。對人類白血 病CCRF-CEM (敏感性）及CCRF-CEM/VBL MDR (抗性）亞系 之效力分別以圓圈及方塊表示。 圖4 2 ( C )顯示環氧噻咯酮類似物# 4 7 - 4 9。 圖4 3 ( A )顯示去氧環氧噻咯酮b抗MDR MCF-7/Adr異種 移植與紫杉醇相較之抗腫瘤活性。對照組（♦);去氧環氧 嘧咯酮B ( ; 3 5毫克/公斤）·，紫杉醇（▲ ; 6毫克/公 斤；）；阿霉素（X ; 1.8毫克/公斤）；i.p. Q2Dx5 ;第8天開 始。 圖4 3 ( B )顯示環氧噻咯酮B抗MDR MCF-7/Adr異種移植 與紫杉醇相較之抗腫瘤活性。對照組（♦);環氧噻咯酮 B ( ; 2 5毫克/公斤；無毒性劑量）；紫杉醇（▲ ; 6毫克/ 公斤；LD5〇之一半）；阿霉素（X ; υ毫克/公斤）；i p· Q2Dx5 ;第8天開始。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 圖44(A)顯示去氧環氧嘧咯酮b於帶有B16黑素瘤之 B6D2F!小鼠中之毒性。在第〇、2、4、6、8、10及1 2天測 量體重。對照組（▲ ) ·，去氧環氧嘧咯酮B (〇 ; 1 〇毫克/公 斤QDx8 ;8隻中0隻死亡）；去氧環氧，塞咯酮b (* ; 20毫 克/公斤QDx6 ; 8隻中〇隻死亡）。第1天開始注射。 圖44(B)顯示環氧遠洛酮B於帶有B16黑素瘤之B6D2L 小鼠中之毒性。在第0、2、4、6、8、10及1 2天測量體重。 對照組（▲);環氧嘧咯酮Β (Ο ; 〇 · 4毫克/公斤QDx6 ; 8隻 -12- 本紙張尺度適财關家縣（CNS ) A4祕（21GX297公釐) ~ B7 五、發明説明（1〇 ) 中1隻毒性死亡）；環氧嘧咯酮B ( ·; QDx5 ; 8隻中5隻死亡）。第1天開始注射。毛/么斤 圖4 5 ( A )顧示去氧環氧嘍咯酮B與紫杉醇對帶有_工異 種！植體之無毛鼠之比較治療效果。腫瘤U ;藥物 投▲藥，· Q2Dx5，在第7天開始。對照組（♦);紫杉醇（口； 5毫克/公斤；LD^之一半）；去氧環氧嘧咯酮b ; μ毫 克/公斤；無毒性劑量）。 圖45(B)顯示去氧環氧嘧咯酮B與紫杉醇對有 種移植體之無毛鼠之比較治攀效果。腫瘤^ ;藥物i p、 投藥’· Q2Dx5’在第7天開始。對照組（♦);紫杉醇（口； ^毫克/公斤；LD5。之一半；在第7、9、u、13及15天给 藥；接著6毫克/公斤，在第17、19、23、24及25天給 藥）；去氧環氧㈣酮B (n=3 ; △，x，* ; 25亳克/公斤；無 毒性劑量，在第7、9、11、13、15天投至3隻小鼠；接著 35毫克/公斤，在第17、19、23、24、25天投藥）。 經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 圖46顯示去氧環氧嘍咯酮B (35毫克/公斤）、紫杉醇（5 亳克/公斤）及阿霉素（2毫克/公斤）對帶有人類Μχ-1異種 移植體之無毛鼠在移植後第8天及18天間腫瘤大小之治療 效果。去氧環氧嘧咯酮Β( □)、紫杉醇（△)、阿霉素 (X)、對照組（♦);於第8、10、12、14及16天以i ρ處 理。 圖47顯示環氧嘍咯酮Β(口； 〇 6亳克/公斤QDx4 ; i p ) 及去氧環氧噻咯酮Β(Λ ; 25毫克/公斤QDx4 ; i.p·)相對於 對照組（♦)於正常無毛鼠中之相對毒性。注射後每曰測量 -13- 本紙張尺度it财關家標準（CNS ) A4規格（210X297^7 經濟部中央榡準局員Η消費合作社印袋 504511 Α7 Β7 五、發明説明（11 ) 小鼠體重。對環氧嘧咯酮B，在第5、6、6、7、7、7、7、 及7天時8隻小鼠有8隻毒性死亡；對去氧環氧嘧咯酮B， 6隻小鼠均存活。 圖4 8顯示環氧噻咯酮類似物# 4 3之高解析iH NMr圖 譜。 圖4 9顯示環氧嘧咯酮類似物# 4 5之高解析iH NMR圖 譜。 圖50顯示環氧嘧咯酮類似物#46之高解析iH nMR圖 譜。‘ . 圖5 1顯示環氧嘍咯酮類似物# 4 7之高解析iH NMR圖 譜。 ’ .· 圖5 2顯示環氧p塞洛酮類似物# 4 8之高解析丨η NMR圖 譜。 發明詳細説明 本發明所用之"直鏈或分枝鏈燒基”包含（但不限於）甲 基、乙基、丙基、異丙基、第三丁基、第二丁基、環戊基 或環己基。燒基可含有一個碳原子或多如1 4個破原子， 但較好含有一個碳原子或多如9個碳原子，且可經各種基 取代，包含（但不限於）醯基、芳基、烷氧基、芳氧基、羧 基、藉基、醯胺基及/或Ν 醯胺基部份。 本文所用之"烷氧羰基"、”醯基"及”烷氧基"包含（但不 限於）甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、正丁氧羰基、芊 氧羰基、羥丙羰基、胺乙氧羰基、第二丁氧羰基及環戊氧 羰基。醯基實例包含（但不限於）甲醯基、乙醯基、丙醯 -14- 一 - ------------ —- — - - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公嫠） (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 504511 A7 B7 五、發明説明（12 ) 基、丁醯基及戊醯基。烷氧基實例包含（但不限於）甲氧 基、乙氧基、丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基及環戊氧 基。 本文所用之”芳基”包含（但不限於）苯基、吡啶基、吡咯 基、，嗓基、莕基、遠吩基或吱喃基，各可經各種基取 代，包含（但不限於）酸基、著基、燒氧基、芳氧基、幾 基、羥棊、醯胺基或N -醯胺基。芳氧基實例包含（但不限 於）苯氧基、2_甲基苯氧基、3 -甲基苯氧基及2-萘氧基。 醯氧基實例包含（但不限於）乙醯氧基、丙醯氧基、丁醯氧 基、戊醯氧基及己醯氧基。 本發明提供環氧嘍咯酮A及B之化療法類似物，包含具 下列結構之化合物： , Η
經濟部中央標準局員工消费合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 其中R、R〇及R·分別爲Η、直鏈或分枝鏈烷基，其視情況 經羥基、烷氧基、氟、NH、Ν-羥亞胺基或氧亞胺 基取代；其中1及尺2分別爲Η、苯基、苄基、直鏠或分枝 鏈烷基；其中R"爲_CHY = CHX或Η，直鏈或分枝2烷 基、苯基、2 -甲基-1，3 _邊峻琳基、2 _吱喃基、3咬喃 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇XΜ?公釐） 504511 A7 B7 五、發明説明（13 基、4 -呋喃基、2 -吡啶基、3 -吡啶基、4 -吡啶基、咪峻 基、2 -甲基-1，3 -哼唑啉基、3 - <哚基或6 _㈣哚基；及其 中X爲H、直鏈或分枝鏈烷基、苯基、2_甲基^ 3_p塞岭 琳基、2 -吱喃基、3 -吱喃基、4 -吱喃基、2 〇比淀美、3 峨啶基、4 -吡啶基、咪唑基、2 -甲基-1，3 _呤峻嘛基、3 _ 吲哚基或6 -吲哚基；其中Y爲Η或直鏈或分枝鏈垸基；其 中Ζ爲〇 ’ N(OR3)或N-NR4R5，其中R3、R4及R 5分別爲Η或 直鏈或分枝鏈燒基；及其中η爲Ο、1、2或3。一具體例 中，本發:明提供具下列結構之化合物： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本寊) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
其中R爲Η、甲基、乙基、正丙基、正丁基、正己基 CH20H 或（CH2)3〇H 0 本發明亦提供具下列結構之化合物：
-訂 504511
五、發明説明（14 ) 其中R、R❹及R，分別爲H、直鏈或分枝鏈烷基，其視情況 經藉基、燒氧基、氟、NRlR2、N^亞胺基或^燒氧亞2 基取代；纟中1及尺2分別爲Η、苯基H直鏈或分枝 鏈烷基；其中R”爲-CHY = CHX或Η，直鏈或分枝鏈烷 基、苯基、2 -甲基_ 1，3 -嘧唑啉基、2 -呋喃基、3 _呋喃 基、4_呋喃基、2_吡啶基、3_吡啶基、4_吡啶基、咪唑 基、2 -甲基-1，3 -嘮哇啉基、3 _吲哚基或6 _吲哚基；及其 中X爲Η、直鏈或分枝鏈烷基、苯基、2_甲基_〗，3_嘧唑 琳基、2，吱喃基、3 -吱喃基、4 -吱喃基、，2 _峨淀基、3 -峨淀基、4 -吡啶基、咪唑基、2 _甲基」，3 -噚唑啉基、3 _ ’ ρ木基或6 ·’噪基；其中γ爲η或直鏈或分枝鏈貌基；其 中ζ爲〇，n(or3)或n-nr4r5，其中r3、r4及分別爲Η或 r *- . · , 直鏈或分枝鏈烷基；及其中η爲〇、1、2或3。某具體例 中，本發明提供具下列結構-之化合物： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
經濟部中央標準局員工消费合作社印黎 ch2oh N-
-17 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 504511 A7 B7 五、發明説明（15 ) 此外，本發明提供具下列結構之化合物··
m I- n --11-=* · 經濟部中央標準局員工消费合作社印装 其中R、R〇及IT分別爲Η、直鏈或分故鏈烷基，其視情況 經羥基、燒氧基、氟、、Ν-羥亞胺基或Ν _烷氧亞胺 基取代；其中Ri及R2分別爲Η、苯基、苄基、直鏈或分枝 鏈烷基；其中R"爲-CHY = CHX或Η，直鏈或·分枝鏈烷 基、苯墓、2 -甲基-1，3 -遠峻淋基、2 -吱喃基、3 _吱喃 - . ^ 基、4 -吱喃基、2 -峨淀基、3 -说症基、4 _ ρ比淀基、咪峻 基、2-甲基_1，3_嘮唑啉基、3-吲哚基或6-吲哚基，·及其 中X爲Η、直鏈或分枝鏈烷基、苯基、2 -甲基- ΐ，3-嘍唑 淋基、2 -咬喃基、3 -吱喃基、4 -吱喃基、2 - ρ比淀基、3 -吡啶基、4 -吡啶基、咪唑基、2 -甲基-1，3 -嘮唑啉基、3 -4丨嗓基或朵基；其中Υ爲Η或直鍵或分枝缝燒基；其 中Ζ爲0，N(OR3)或N-NR4R5，其中R3、R4&R5分別爲Η或 直缝或分枝鍵fe基；及其中η爲0、1、2或3。尤其，本發 明提供具下列結構之化合物： -- ··- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T -18 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規格（2i0X297^t ) 504511 A7 B7 五、發明説明（16 )
其中R爲Η、甲基、乙基、正丙基、正丁基、ch2〇h或 (CH2)3OH 〇 本發明又提供具下列結構之化合物： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
訂 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 其中’R、R〇及R ’分別爲Η、直鏈或分枝鏈烷基，其視情況 經羥基、烷氧基、氟、Ν^、Ν-羥亞胺基或Ν-烷氧亞胺 基取代；其中Rl&R 2分別爲Η、苯基、苄基、直鏈或分枝 鏈烷基；其中R ”爲-CHY = CHX或Η，直鏈或分枝鏈烷 基、苯基、2 -甲基-1，3-ρ塞峻琳基、2-咬喃基、3-咬喃 基 4 -咬喃基、2 - 0比基、3 - 0比基、4 - ?比基、味 基、2 -甲基-1，3 -崎峻淋基、3 -啕嗓基或6 - Θ丨嗓基；及其 -19 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 504511 A7 ____B7 五、發明説明（17 ) 中X爲Η、直鏈或分枝鏈烷基、苯基、2_甲基-塞唑 琳基、2 -吱喃基、3 -吱喃基、4 _吱喃基、2 _峨淀基、3-吡哫基、4 -吡啶基、咪唑基、2 -甲基-1，3 -唠唑啉基、3 -<嗓基或6 丨哚基；其中Y爲Η或直鏈或分枝鏈烷基；其 中Ζ爲0 ’ n(〇R3)或N-NR4R5，其中R3、R4及r 5分別爲Η或 、直鏈或分枝鏈燒基；及其中η爲0、1、2或3。 本發明λ亦提供具下列結構之化合物：
本發明亦提供用以製備化療化合物環氧嘧咯酮Α及Β及 其類似物之各種中間物。據此，本發明提供環氧嘍咯酮Α 及其類似物之主要中間物，其具下列結構： 經濟部中央榡準局員工消费合作社印簟
OR -20- 504511 Α7 Β7 五、發明説明（18 ) 其中R爲氫、直鏈或分枝醯基、經取代或未取代芳醯基或 苯甲醯基；其中R，爲氫、甲基、乙基、正丙基、正己 基、八 ，CH2OTBS 或（CH2)3-0TBDPS ;及 X 爲鹵 化物。一具體例中，本發明提供其中R爲乙醯基及X爲碘 之上述結構化合物。 本發明，亦提供具下列結構之中間物：
其中R ’及R "分別爲氫、直鏈或分枝燒基v經取代或未取 代芳基或爷基、三烷矽烷基、二烷基芳基矽烷基、烷基二 芳基矽烷基、直鏈或分枝醯基、經取代或未取代芳醯基或 苯甲醯基；其中X 爲氧、（〇R)2、（SR)2、_(〇_(CH2)n_〇)-， -(0瞧（<：112)11-8)晒或嶋(8麵(<：112)11讎8)謹；及其中11爲2、3或4。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消费合作社印褽 其中R爲Η或甲基
21 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 504511 經濟部中央樣準局貝工消费合作社印策 五、發明説明（19 本發明亦提供具下列結構足另一類似物：
CH2〇H 或（ch2)3oh。此外，本發明提供具下列結構之類似物：.
正己基 --------—------—、玎------ΙΦΙ ·*· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁j . 其中R爲Η或甲基。本發明範圍包含其中 對組態之化合物及其混合物。本發明又提供具下列結構之環氧p塞洛酮A類似物： 帶有R或S絕 -22 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐）
S
五、發明説明（2〇 )
本發月身知1供製備用以製造環氧碟咯酮之中間物之合成 路徑。據此，本發明提供一種製備下列結構之z _碘烯酯 之方法： 、
N 其中R爲氫、直鏈或分枝烷基、烷氧烷基、經取代或未取 代芳氧烷基、直鏈或分枝醯基、經取代或未取代芳醯基戋 苯甲醯基；該方法包括（a)使具下列結構之化合物 -------—---------~~訂------ΙΦ—1 ·"· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁> 鯉濟部中央標準局員工消费合作社印聚
S
N
L 與具下列結構之甲基酮在適宜條件下偶合 R"0 Η
-23 - 川4：)丄1
五、發明説明（21 ) 其中R，及R"分別爲直鏈或分枝烷基、烷氧烷基、經取代 或未取代芳基或苄基；而形成具下列結構之化合物：
(b)在適宜條件下使步驟（a)中形成之化合物而形成具下 列結構之Z-碘烯.；
N
S
Η •OR” ----------- ·嫌 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 鯉濟部中央標準局員工消费合作社印製 及（e)在適宜條件下使步驟（b)中形成之乙碘晞去保護』 醯化而形成Z-碘烯酯。步驟（a)之偶合可使用強鹼如ι BuLi在惰性極性溶劑如四氫呋喃（THF)中在低溫（一般^ 於-5(TC，較好在_78。〇下進行。步驟（b)之處理可包# 在Ag(I)如硝酸銀存在下在極性有機溶劑如丙酮中處理 接著在還原條件下，一般使用硼氫化劑（較好使用Cy2BH 處理之依序反應。步驟（c)之去保護包含在路易士酸觸士 -24 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（210X297公釐） 504511 經濟部中央標準局員工消费合作社印聚 A7 B7 五、發明説明（22 ) 一 如三氟化硼-乙醚化物存在下，於惰性有機溶劑如二氯甲 烷中與硫醇如硫酚接觸，接著在溫和鹼如吡啶及/或仁二 甲胺峨淀（DMAP )存在下在惰性有機溶劑如二氯甲烷中以 醯ή化物如乙醯氣或酸酐如乙酸肝予以醯化。 本發明亦提供一種製備具下列結構之Ζ -鹵烯酯之方法：
其中R爲氫、直鏈或分枝烷基、烷氧烷基、經取代或未取 代芳氧燒基、直鏈或分枝醯基、經取代或未取代芳醯基或 苯甲醯基；及其中X爲_素；該方法包括（a)在適宜條件 下使下列結構之化合物氧化斷裂：
而形成醢中間物；及（b)在適宜條件下使醛中間物與自亞 甲基轉移劑縮合，而形成Z -鹵烯酯。此方法一具體例 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --------------IT---^----0—J-- 鬱- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本I-) 504511 五、發明説明（23 ) 中，X爲碘。另一具體例中，舲士μ ,加 τ 此万法係以Ph3P = CHI或 (Phe+CHWr之鹵亞甲基轉移翻磁从 ^ #丄 钟砂Μ操作。使用其中Rf爲氫、 甲基、乙基、正丙基、正己| 〇 丞 八，^ ，C02Et或
(CH2)3〇TBDPSiS亞烷基轉移劑製備二取代之晞烴。氧 化步驟（a)可使用溫和氧化劑如四氧化鉞在約〇τ之溫度 進行，接著以高碘酸納或以四乙酸鉛/碳酸納處理，以使 端基晞烴完全斷裂，並提供端基醛。縮合步驟（b)以多種 _亞甲基化劑如.威( Wittig )試劑有效進行。 本發明又提供一種製備具下列結構之光學純化合物之 方法
I ί ：-----着！ 鬱- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本!·> 鯉濟部中央榡準局員工消费合作社印掣 其中R爲鼠、直鍵或为枝燒基、燒氧燒基、經取代或未取 代之芳氧燒基、直鏈或分枝醯基、經取代或未取代芳醯基 或苯甲醯基；該方法包括（a)在適宜條件下使缔丙基屬有 機金屬試劑與下列結構之不飽和醛縮合：
-26 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公董） 504511 A7 B7 五、發明説明（24 而形成醇，且視情況同時光學解析該醇而形成具下列結構 之光學純醇：S.
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (b )在適宜條件下使步驟（a )中形成之光學純醇烷化或醯 化，而形成光學純化合物。此方法一具體例中，該烯丙基 屬有機金屬試劑爲烯丙基（三烷基）錫烷。另一具體例中， ，口步驟係使用含四烷氧化鈦及光學活性觸媒之試劑 仃步驟（a)中，1，2-加成至不飽和醭可使用各種烯丙 屬有機金屬試劑進行，一般‘以烯丙基三烷基鍚烷且較好以 晞丙基三正丁基錫燒在料性觸媒及分子篩存在下在惰性 有機溶劑如m中進行。較好，此方法使用四燒氧 鈦如四正丙氧化鈦及s_g)binol作爲光學活性觸 行。燒化或醢化步驟（b)係使用任何一般燒化劑奸基 或甲苯碘酸烷酯、三氟甲磺酸烷酯或甲磺酸烷醋、：二 般醞化劑如乙醯氯、乙酸酐、苯甲醯氯或笨甲酸奸 和鹼存在下，於惰性有機溶劑如二氯甲烷中進行。 本發明亦提供一種製備具下列結構之開鏈醛之方法· 進 基 化 進 鹵 溫 -27- 本紙張尺财_ 297公釐） 504511 A7 B7 五、發明説明（25 )
其中R1及R ”分別爲氫、直鏈或分枝燒基、經取代或未取 代芳基或苄基、三烷基矽烷基、二烷基芳基矽烷基、烷基 二芳基碎燒基、直鏈或分枝醯基、經取代或未取代芳醯基 或苯甲醯基；該方法包括（a)在適宜條件下使下列結構之 鹵晞烴： s (請先閲讀背面之注意事項再填寫本赁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 其中R爲直鏈或分枝烷基、烷氧烷基、經取代或未取代芳 氧燒基、三:fe基碎：fe基、芳基二燒基碎燒基、一方基燒基 矽烷基、三芳基矽烷基、直鏈或分枝醯基、經取代或未取 代芳醯基或苯甲醯基，及X爲鹵素；與具下列結構之端基 晞煙交互偶合： -28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 504511 A7 B7 五、發明説明（26 ) OR' OR"
CH(ORm)2 其中（011"’）2爲（011。)2，邮。)2，<〇_((：：112^〇)_，<〇((^2乂扑 或-(S-(CH2)n-S)-而R〇爲直鏈或分枝烷基、經取代或未取代 芳基或苄基；及其中n爲2、3或4 ;而形成具下列結構之 交互偶合化合物： 1
m ---.........-- - .................-1 I-I— ............ —II -1-______ ==_=三|=| n ** (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 其中Υ爲CH(OR*)2而R*爲直鏈或分枝烷基、烷氧烷基、 經取代或未取代芳氧烷基；及（b)在適宜條件下使步驟0) 形成之交互偶合化合物去保護而形成開鏈化合物。交互 合步驟（a)係使用本技藝已知適於此目的之試劑進行。 如，此方法可以9-BBN使預·醯基成分氲硼化而進:。 著所得混合硼燒在如固定劑例如碳酸铯及三苯神存在 有機金屬觸媒如PdCl2(dPPf)2或任何已知對等物交互 合。去保護步驟（b)可以溫和酸觸媒如對 A 4下丰續酸及一 在混合水性有機溶劑系統如二崎垸-水Φ N肀進行。此開鏈 偶 例 接 與 偶 般 化 -29- 504511 A7 B7 五、發明説明（27 ) &物可使用任何各種非親核性驗如六甲基二石夕燒胺钾或二 乙基醯胺鋰予以環化。 本發明亦提供一種製備下列結構之環氧噻咯酮之方法： ——————ί會—— m · (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} -訂· 55
該方法包括：（a)在適宜條件下使下列結構之環化化合物 去保護： ‘
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中R’及R”分別爲氫、直鏈或分枝烷基、經取代或未取 代芳基或苄基、三燒基秒燒基、二燒基芳基碎燒基、垸基 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 504511 Α7 Β7 五、發明説明（28 ) 二芳基碎娱*基、直鍵或分枝醯基、經取代或未取代芳酿基 或苯甲醯基；而形成去保護之環化化合物，並在適宜條件 下使去保護之環化化合物氧化，而形成具下列結構之去氧 環氧嘧咯酮：
III：----1#—- I· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 及（b)在適宜條件下使步驟形成之去氧環氧噏咯酮環 氧化而形成環氧嘧咯酮。去保護步驟（a)係利用包括觸媒 如HF _吡啶處理接著在鹼如二甲基吡啶存在下以三氟甲橫 酸第三丁基二甲基矽烷酯處理之依序處理進行。DesSe< Martin氧化反應及再以觸媒如η F -吡啶之去保護可提供去 氧環氧嘍咯酮。後者化合物再使用任何各種環氧化劑如過 乙酸、過氧化氫、過苯甲酸、間-氯過苯甲酸，但較好以 二甲基二環氧乙燒於惰性有機溶劑如二氯甲燒中進行。 本發明又提供一種製備具下列結構之環氧嘧咯酮前驅 物之方法： 訂 _______-31 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 504511 A7 B7 五、發明説明（29 )
Ri 一 OR,
X
OR· 其中Ri爲氫或甲基；其中X爲〇或氫及OR"，各單獨键結 至碳；及其中R〇，R，及R，’分別爲氫、直鏈或分枝烷基、 經取代或未取代芳基或苄基、三烷基矽烷基、二烷基芳基 石夕烷基、烷基二芳基矽烷基、直鏈或分枝醯基、經取代或 未取代芳醯基或苯甲醯基；該方法包括（a)在適宜條件下 使下列結構之化合物： III：----ΙΦII I * (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ
OR 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中R爲乙醯基；與下列結構之醛偶合：
Η 32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 504511
經濟部中央標準局員工消費合作社印聚 狀環氧心酮前驅物接受可引致分子内缔煙轉 換（條件而形成環氧，塞㈣前驅物。此方法—具體例中， J—1子内烯煙轉換（條件需存在有有機金屬觸媒。此方 t 具體例中，觸媒含有R4M。。偶合步驟⑷可 =非:見核性驗如二乙基酿胺鐘或二異丙基醯㈣在常溫 本ΓΪ好在約-78eCT進行。步驟(b)之晞烴轉換可 本技氬已知用以此目的之任何觸媒進行，但較好使 庫魯伯（Crubbs，s)觸媒。
:外二本發明提供一種具下列結構之作爲製備 洛酮疋中間物之化合物：
Η
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) a4規格（210Χ297公釐） 504511 A7 B7 五、發明説明（31 ) 其中及R”分別爲氫、直鏈或分枝烷基、經取代或未取 代芳基或苄基、三燒基珍烷基、二貌基芳基碎燒基、燒基 二芳基碎燒基、直鏈或分枝醯基、經取代或未取代芳酿基 或苯甲醯基；其中 X 爲氧、（〇r*)2、（SR*)2、-(0_(CH2)n_0)_， -(〇_(CH2)n-S)-或-(S-(CH2)n-S)_ ;其中 R* 爲直鏈或分枝燒 基、經取代或未取代芳基或苄基；其中爲直鏈、分枝 或環狀硼烷基部份，及其中η爲2、3或4。某具體例中， 本發明提供其中R，爲TBS、R，，爲TPS及X爲（〇Me)2之化 合物。R2B較佳實例係衍生自9_BBN。 本發明亦提供具下列結構之化合物： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) <5
經濟部中央標準局員工消費合作社印掣 其中R ’及R M分別爲氳、直鏈或分枝燒基、經取代或未取 代著基或卞基、二坑基碎燒基、二坑基芳基秒燒基、燒基 二芳基矽貌基、直鏈或分枝醯基、經取代或未取代芳醯基 或苯甲醯基；其中 X 爲氧、（OR)2、（SR)2、_(〇-(CH2)n_〇)_， -(0-((：112)11-8)-或-(8-((：112)11-8)-;及其中11爲2、3或4。某 具體例中，本發明提供其中R ·爲TBS、R，，爲TPS及X爲 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 504511 A7 B7 五、發明説明（32 ) (OMe)2之化合物。 本發明又提供具下列結構之去甲基環氧嘧咯酮類似物：
其中R爲Η或甲基。 本發明提供一種具下列結構之化合物：
經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中R爲Η或甲基。 本發明亦提供具下列結構之反-去甲基去氧環氧嘧咯酮 類似物： -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X2ST7公釐） 504511 A7 B7 五、發明説明（33
其中R爲Η或甲基 本發明亦提供一種具下列結構之反-環氧嘧咯酮 •ς
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中R爲Η或甲基。 本發明亦提供一種具下列結構之化合物：
OR 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 504511 A7 B7 五、發明説明（34 ) 其中R爲氫、直鍵或分枝燒基、燒氧燒基經取代或未取 代芳氧烷基、直鏈或分枝醯基、經取代或未取代芳醯 苯甲酿基；◦其中R，爲氫、甲基、乙基、正丙基正己 基、八 /、，C〇2Et 或（CH2)3〇TBDps，及χ 爲南素。
請 先 閱 讀· 背 *面 之 注 碘之 某具體例中，本發明提供一種其中尺爲乙醯基及乂爲 化合物。 本發明又提供一種製備具下列結構之開鏈醛之方法：
項 再 填 馬 本 頁 噢 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印黎 其中R爲直鏈或分枝烷基、烷氧烷基、經取代或未取代芳 氧基、二抵基碎垸基、芳基二燒基碎垸基、二芳基燒基 矽烷基、三芳基矽烷基、直鏈或分枝醯基、經取代或未取 代芳醯基或苯甲醯基，及其中R，及R”分別爲氫、直鏈或 分枝烷基、經取代或未取代芳基或苄基、三烷基矽烷基、 二烷基芳基矽烷基、烷基二芳基矽烷基、直鏈或分枝醯 基、經取代或未取代芳醯基或苯甲醯基；該方法包括： (a)在適宜條件下使下列結構之鹵晞烴： -37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 504511 A7 B7 五、發明説明（35
N
S
Η
X 其中X爲自素；與具了列結構之端基硼燒交互偶合
Η 其中R* 2Β爲直鏈、分枝或環狀燒基或經取代或未取代芳 基或爷基硼烷基部份；及其中γ爲（〇R〇)2、（SR〇)2、 -(0-(CH2)n_0)-，-(〇_(CH2)f S)-或-(S_(CH2)n-S)-而 R〇爲直鏈 或分枝燒基、經取代或未取代芳基或苄基；及其中11爲 2、3或4 ;而形成具下列結構之交互偶合化合物： (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 及 5¾
-38 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 504511 五、發明説明（36 A7 B7 (b)在適宜條件下使步驟（^形 > 護而形成開鏈化合物。某具：父偶合化合物去保 乙醯基，爲TBS;R"爲TPS 1二’本發明提供其中-爲 爲師）2之方法。交互偶合步生自9·咖及γ ..t 下锻（a)係使用本技蓺ρ知、禽 =目的之試劑進行。例如，混合硼燒在碳酸铯；=::有機金屬觸媒如Pdcl2(dppf)2或任何已知=: °去保護步驟（b)可以溫和酸觸媒如對甲苯橫酸 及-般在混合水性有機溶劑系统如二吟燒_水中進行。本發明亦提供一種製備具下列結構之經保護環氧嘧咯 _之方法
III· —夤II (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中R ’及R ’’分別爲氫、直鏈或分枝燒基、經取代或未取 代芳基或芊基、三烷基矽烷基、二烷基芳基矽烷基、烷基 二芳基秒虎基、直鏈或分枝醯基、經取代或未取代芳酸基 或苯甲醯基；該方法包括：(a)在適宜條件下使下列結構之環狀二醇單保護： -39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） - —i ..............- 1· 1 504511 A7 B7 五、發明説明（37 55
而形成具下列結構之環狀醇 及 OR"
OR· I -----II *- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (b)在適宜條件下使步驟（a)中形成之環狀醇氧化而形成 經保護之環氧噏咯酮。某具體例中，本發明提供其中r, 及R"爲TBS之方法。單保護步驟（a)可使用任何各種適宜 試劑包含TBSOTf在鹼存在下於惰性有機溶劑中進行。鹼 可爲非親核性鹼如2，6 -二甲基吡啶及溶劑可爲二氯甲 燒。反應係在低於常溫下進行，較好在·3〇1。氧化^驟 Ρ —1 I ............. J 0 -40- 504511 A7
五、發明説明（38 ) (b )利用選擇性氧化劑例如Dess-Martin全硤燒在惰性有機 溶劑如二氯甲烷中進行。氧化反應係在常溫進行，宜在 20-25〇C 〇 本發明又提供一種製備具下列結構之環氧嘧咯酮之方 法：
该方法包括： (a)在適宜條件下使具下列結構之經保護環狀酮去保護: (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁
-41 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4ϋ厂(21 OX297公釐)
504511 A7 __^__B7五、發明説明（39 ) 其中R’及R”分別爲氫、直鏈或分枝燒基、經取代或未取 代芳基或卞基、二貌基矽燒基、二燒基芳基矽燒基、燒基 二芳基矽烷基、直鏈或分枝醯基、經取代或未取代芳醯基 或苯甲驢基；而形成具下列結構之去氧環氧遠哈酮·
II-------^-I曹II 鬌- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 及（b)在適宜條件下使步驟中形成之去氧環氧屬咯酮 壤氧化而形成環氧嘧咯酮。·某具體例中，本發明提供一種 其中R’及R”爲TBS之方法。去保護步驟係利用包括觸 媒如HF -峨淀處理之方式進行。去保護之化合物可在步驟 (b )中使用環氧化劑如過乙酸、過氧化氫、過苯甲酸、間_ 氯過苯甲酸’但較好以二甲基二環氧乙烷於惰性有機溶劑 如二氣甲烷中環氧化。 本發明亦提供一種製備具下列結構之環狀二醇之方法· 訂 -42- 本紙張尺度適用 504511 A7 B7 五、發明説明（4〇 ) 55
其中R1爲氳、直鏈或分枝烷基、經取代或未取代芳基或 芊基、三烷基矽烷基、二烷基芳基矽烷基、烷基二芳基矽 燒基、直鏈或分枝醯基、經取代或未取代芳醯基或苯甲醯 基；琴方法包括： ， (a)在適宜條件下使下列結構之開鏈醛環化： 11—；---—I 曹—— -· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印黎
其中R爲直鏈或分枝烷基、烷氧烷基、經取代或未取代芳 氧燒基、三燒基碎燒基、芳基二燒基砍燒基、二芳基燒基 -43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210χ297公釐）
•I 504511 A7 _ B7___ 五、發明説明（41 ) 矽烷基、三芳基矽烷基、直鏈或分枝醯基、經取代或未取 代芳醯基或苯甲醯基，及其中R”爲氫、直鏈或分枝烷 基、經取代或未取代芳基或芊基、三烷基矽燒基、二烷基 芳基矽烷基、烷基二芳基矽烷基、直鏈或分枝醯基、經取 代或未取代芳醯基或苯甲醯基；而形成具下列結構之經保 護環狀醇之對映異構混合物：
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 該混合物包括α -及々·醇成分； (b )视情況在適宜條件下單離及氧化步驟（a)中形成之以· 醇而形成酮且隨後在適宜條件下使酮還原而形成實質上包 括卢-醇之經保護環狀醇之對映異構混合物；及 (c)在適宜條件下以去保護劑處理步驟（a)或（b)中形成之 經保護環狀醇。某具體例中，本發明提供其中R，爲tbs及 R"爲TPS之方法。環化步驟（a)係使用任何各種溫和非親 核性鹼如KHMDS於惰性溶劑如THF中進行。此反應係在 低於常溫下進行，較好在-90X：及-50°C間，更好在_78。〇。 -44-
t 504511 經濟部中央標準局員工消費合作社印掣 Α7 Β7 五、發明説明（42 ) 非天然仪-OH非對映異構物之單離係以任何純化方法進 行，包含任何適宜種類之層析法或以結晶法。用於此目的 之層析技術包含高壓液相層析法、逆流層析法或快速層析 法。適用各種管柱介質，尤其包含矽膠或逆相擔體。接著 卢-OH衍生物以選擇性氧化劑如Dess_Manin全碘烷予以氧 化。所得酮使用選擇性還原劑予以還原。較佳之還原劑爲 硼氫化鈉。處理步驟（c)可使用各種去保護劑包含HP吡 咬而進行。 此外’本發明提供一種治療患有癌症患者之方法，包 括對患者投與治療有效量之與本文揭示之環氧遠洛酮B相 關之任何類似物，視情況與醫藥適宜載劑組合投藥。此方 法可，於癌症爲實心腫瘤或白血病者。尤其，本發明可用 於乳癌或黑素瘤。 本發明亦提供，一種用以治療癌症之醫藥組合物，包括 前文揭示之環氧嚏咯酮任何類似物作爲活性成分，一般視 情況又組合有醫藥適宜載劑。本發明之醫藥組合物又可包 括其他治療活性成分。 本發明又提供一種治療患有癌症患者之方法，包括對 患者投與治療有效量之前文揭示之環氧嘧咯酮任何類似物 及醫藥適宜載劑。此方法尤適用於實心腫瘤或白血病。 上述敎示之與環氧嘧咯酮A及B相關之化合物可用以治 療癌症’尤其是活體内及活體外皆存在有多重抗藥性者。 Μ等化合物作爲細胞内MDR之非基質之能力，如下表所 也明’顯示此化合物可用以治療、預防或舒緩癌症。 -45 III：-----费 ί -- (讀先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺；用 Φ 竿 冬 i ί ί - 釐 公 7 9 2 504511 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印褽 五、發明説明（43 ) " 本發明化合物之治療劑量多寡將隨欲治療病況之性質 及嚴重性及隨特定化合物及投藥路徑而異。通常對抗癌^ 性之曰劑量範園落於0.001至25毫克/公斤哺乳類體重之範 園，較好爲0.001至10毫克/公斤，且最好爲〇 〇〇1至i 〇毫 克/公斤，以單次或多次劑量。非尋常例中，若必要可投 與咼於25毫克/公斤之劑量。 對哺乳類尤其是人類可提供任何適宜之投藥路徑，投 與本文揭示之有效劑量化合物。例如，可使用口服、直 腸，、局部、非經腸遒、攀眼、經肺、經鼻等路徑。劑型包 含錠劑、藥錠、分散液、懸浮液、溶液、膠囊、乳霜、軟 膏、氣溶膠等。 此组合物包含適於口服、直腸、局部投藥組合物（包含 …二皮裝置、氣基膠、乳霜、敕霄、乳液及粉劑）、非經腸 遒組合物（包含皮下、肌肉内及靜脈内）、經眼（眼用）、經 肺（鼻吸劑或經口吸入）或經鼻投藥之組合物。於任何例中 最適宜路徑係視欲治療病況之性質及嚴重性及活性成分性 質而定。其可便利地以單位劑型存在且以醫藥領域已知之 任何方法製備。 製備口服劑型中，可使用任何不常用之醫藥介質， 水、二醇、油、醇、矯味劑、保存劑、著色劑等用以口 液體製劑（如懸浮液、酏劑及溶液）；或載劑如澱粉、糖 微晶纖維素、稀釋劑、粒化劑、潤滑劑、黏合劑、崩散 等用以口服固體製劑’其比液體口服製劑佳，如粉劑、 囊及健劑。若需要，膠囊可以標準水性或非水性技術 如 服 劑 膠 包 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本I·) 46- 平 h ί ί 一 釐 公 97 2 五、發明説明（44 ) 覆。除了上述劑型以外’本發明化方 及裝置投藥。 K刺釋出万式 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本F) 適用於口服投藥之本發明醫藥组合物可製備成不連續 二::：囊、：藥劑或錠劑，各含有預定量之粉狀或顆 ，狀活性成*，或於水性或非水性液體或於水包油或油包 水乳液中之溶液或懸浮液。此組合物可藉製藥領域已知之 任何方法製備.。通常組合物之製備係以活性成分與液體載 劑、細精固體載劑或兩者均句並緊密混合，接著若需要， 使產物成型成所需形狀。例如，視情況以一或多種輔助成 分壓縮或模製而製備錠劑：壓縮錠劑可於適宜機器中壓縮 呈自由流動態如粉末或顆粒之活性成分並視情況與黏合 劑、/間滑.劑、惰性稀釋劑或表面活性劑或分散劑混合扁製 備。模製鍵劑可於適宜機器中模製以惰性液體稀釋劑溼潤 之粉末化化合物之混合物而完成。 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 本發明可由下列實驗細節更易了解。但，熟悉本技藝 者將可了解所述之特定方法及結果僅用以説明，隨後申請 專利範園中所述之本發明。須了解本發明用以製備環氧嘍 洛酬A及B、其類似物及其中間物之方法包括使用本技藝 已知之各種替代保護基。前揭揭示及後述實例中述及之該 等保護基僅用以説明。 實例1 ΤΗΡϋ 13 : (R)-(+)-縮水甘油 12 (20 克；270 毫莫 耳）及新蒸餾之3,4 -二氫-2H -吡喃（68·1克；810毫莫耳） 於CI^Cl2 (900亳升）之溶液在室溫下以對-甲苯磺酸吡啶鹽 -47- 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 504511 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ____ B7 五、發明説明（45 ) (2.1克；8.36毫莫耳）處理，所得溶液攪拌丨6小時。接著 於眞空中移除約5 0 %溶劑且剩餘溶液以醚（i升）稀釋。接 著有機層以飽和碳酸氫鈉洗滌（5〇〇毫升）洗滌2次，乾燥 (NajO4)、過濾並濃縮。以快速層析法（矽膠，Μ — %%乙 醚：己烷）純化殘留物，得無色液體之T HP縮水甘油13 (31.2 克；73%) : IR(膜）：2941，1122，1034 cnT1 ; 4 NMR (CDC13, 500MHz) d 4.66 (t，J = 3·5Ηζ，1H)，4·64 (t，J = 3·5 Hz，1H)，3.93 (dd，J = 11.7, 3·1Ηζ，1H)，3.86 (m，2H)，3·73 (dd，J = 11.8，5·03Ηζ，1H)，3.67 (dd，J = 11·8, 3·4Ηζ，1H)， 3.51 (m，2H)，3.40 (dd，J = 11.7, 6.4, 1H)，3.18 (m，2H)，2·80 (m，2H)，2·67 (dd，J = 5.2，2.7 Hz，1H)，2.58 (dd，J =5·〇， 2.7Hz, 1H), 1.82 (m? 2H)? 1.73 (m, 2H)? 1.52 (m? 4H) ; 13C NMR (CDC13，125MHz) d 98.9，98.8，68.5，67.3，62.4，62.2 50.9，50.6，44.6，44.5，30.5，30.4，25.4，19.3，19.2 ; [a]D = +4.98 (c = 2.15, CHC13” 實例2 醇1 3 a :三甲基秒燒基乙块（32.3克；329毫莫耳）經由針汽 加至THF (290毫升）中，且所得溶液冷卻至_78°C並以正丁 基鋰（154毫升，1·6 Μ己烷溶液；246.4亳莫耳）處理。15 分鐘後，添加三氟化彌二乙酸化物（34.9克；246毫莫 耳），且所得混合物攪拌1 〇分鐘。接著經由管線含環氧化 物13 (26克；164.3毫莫耳）之THF (130毫升）溶液且所得溶 液在-78 °C攪:拌5 · 5小時。藉添加飽和碳酸氫鈉水溶液 (2 5 0毫升）終止反應，並使溶液回至室溫。接著以乙酸 -48- ΐ紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) ~--— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本I') - 、1Τ • Hi In mj 504511 A7 B7 五、發明説明（46 ) (6 00毫升）稀釋混合物並依序以碳酸氫鈉飽和水溶液 (2 5 0亳升）、水（2 5 0毫升）及食鹽水（2 5 〇毫升）洗滌。接 著乾燥有機層（NadO4)、過滤並眞空濃縮。殘留物以快速 層析法（矽膠；2 0 %乙醚：己烷）純化得醇13a (34克； 7 6%) 〇 實例3 Μ Ο Μ醚1 3 b :含醇1 3 a (24克；88·9毫莫耳）及N，N _二異 丙基乙胺（108毫升；622亳莫耳）之無水！，2_二氯乙烷 (600亳升）溶液以氯甲基甲醚（17毫升；196亳莫耳）處理， 且所得混合物加熱至5 5 °C歷時2 8小時。接著此暗混合物 冷卻至室溫並以飽和碳酸氫鈉水溶液（3 0 〇毫升）處理。分 離諸層且有機層依序以飽和碳酸氫鈉水溶液（2〇〇毫升）及 食鹽水（200毫升）洗滌。接著乾燥有機層（MgSO 4)並經矽 膠墊過濾（以乙醚清洗）。殘留物以快速層析法（矽膠，20 430%乙醚：己烷）純化得MOM醚13b (23.7克；85%)爲淡 黃色油。 實例4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本I') 生1 4 ··含THP醚1 3b (20克；63.7毫莫耳）之甲醇（90毫升） 溶液以對_甲苯磺酸吡啶鹽（4.0克；15.9毫莫耳）處理且所 得混合物在室溫攪拌1 6小時。接著添加飽和碳酸氫鈉水 溶液（100毫升）終止反應，眞空移除過量之甲醇。殘留物 以乙醚（300毫升）稀釋，有機層依序以飽和碳酸氫鈉水溶 液（200亳升）及食鹽水（200毫升）洗滌，乾燥有機層 (MgSO 4)、過濾並濃縮。殘留物以快速層析法（矽膠，40— _ 麵 49- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 504511 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 A7 B7 五、發明説明（π ) 50 °/〇乙醚：己烷）純化得無色油之醇14 (13.1克；95%)。 實例5 曼_11見：於含草醯氣（2〇 〇4毫升之20 Μ於CH2C12溶液； 48.08亳莫耳）之CH2Cl2(165毫升）冷卻（-78χ：)溶液中，滴 加無水DMSO (4.6亳升；64.1毫莫耳）。30分鐘後，添加含 醇14 (6.93克；32.05毫莫耳）之CH2C12 (65亳升+ 1〇亳升清 洗）溶液且所得溶液在_ 7 8 °C攪捽4 0分鐘。接著添加新蒸 餘之三乙胺（13.4亳升；96.15毫莫耳），移開冷卻浴並使混 合物溫至0 Ό。接著反應混合物以乙醚（5 0 〇亳升）稀釋， 依序以水（25 0毫升）洗2次並以食鹽水（2 5 0毫升）洗一 次’接著乾燥有機層（MgSO 4)，過濾並濃縮。 上述反應製備之粗醛（6.9克）溶於乙醚（1 60毫升）中並 冷卻至0C。接著添加溴化甲基鍰（32.1毫升之之丁醚溶 液；96· 15毫莫耳）並使溶液緩慢溫至室溫。1 〇小時後， 反應混合物冷卻至〇 X並藉添加飽和氯化銨水溶液終止反 應。混合物以乙醚（2 0 0毫升）稀釋並依序以水（1 5 〇毫升） 及食鹽水（150毫升）洗滌。乾燥有機層（MgS04)、過濾並 濃縮。殘留物以快速層析法（矽膠，4 0 — 5 0 〇/〇乙醚：己烷） 純化，得醇14a (6·3克，由1 4計爲85%)。 實例6 含醇14 (1.0克；4.35毫莫耳）、4人分子篩及N -甲基 嗎啉-N-氧化物（ΐ·〇克；8·7亳莫耳）之CH2C12 (20亳升）溶 液在室溫下以觸媒量之過铑酸四正丙銨處理，且所得黑色 懸浮液攪拌3小時。接著反應混合物經秒膠墊過滤（乙醚 細50 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本f·.) 訂 504511 經濟部中央標準局員工消費合作社印聚 Α7 Β7 五、發明説明（48 ) 清洗）且濾液眞空濃縮。殘留物以快速層析法（矽膠，〗 乙醚：己烷）純化，得酮15 (924毫克；93%)，爲淡黃色 油。 實例7 瘦丄含膦氧化物16 (1.53克；4· 88毫莫耳）之THF (15.2毫 升）冷卻（-7 8 °C )溶液以正丁基鋰（179毫升之2.45 Μ己烷 溶液）處瑾。1 5分鐘後，橙色溶液以含酮15 (557毫克； 2.44¾莫耳）之THF. (4.6亳升）溶液處理。1 0分鐘後，移除 冷卻浴並使溶液回溫至室溫。溶液回溫時形成沈澱物。藉 添加飽和氯化銨水溶液（20毫升）終止反應。接著混合物 倒入乙醚（150毫升）中並依序以水（5 〇毫升）及食鹽水（5 0 毫升）洗滌。乾燥有機層（Na2S04)、過濾並濃縮。殘留物 以快速層析法（矽膠，1 〇 〇/。乙醚：己烷）純化，得無色油之 烯 17 (767 亳克；97%) :IR(膜）:2956，2177，1506，1249, 1149，1032，842，cm1 ; 4 NMR(CDC13，500MHz) d 6.95(s， 1H)，6.53(s，1H)，4.67(d，J = 6·7Ηζ，1H), 4.57 (d，J = 6·8Ηζ， 1H)，4·29 (dd，J = 8.1，5·4Ηζ，1H)，3.43 (s，3H)，2.70 (s，3H)， 2.62 (dd，J = 16.9, 8·2Ηζ，1H)，2.51(dd，J = 17.0, 5.4Hz，1H)， 2.02(s，3H) ; 13C NMR (CDC13，125 MHz) d 164.4，152.5, 137.1，121.8, 116.2, 103.7, 93.6, 86.1，79.6, 55.4, 25.9, 19.1， 13.5 ;[仪]D = _27.3 (c = 2.2, CHC13) 0 實例8 邊化炔形成:在0°C下於含炔17 (3.00克，9.29毫莫耳）之丙 酮（1 00毫升）溶液中添加NIS (2.51克；11·2毫莫耳）及 一___·__ -51 賺 ___ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁〕 訂 504511 經濟部中央標準局員工消費合作社印褽 A7 B7 五、發明説明（49 )
AgN〇3 (Ο.ΐόΟ克；0.929毫莫耳）。接著混合物缓慢溫至室 溫。1 · 5小時後，反應倒入EtsO (250毫升）中並以飽和亞 硫酸氫鹽（4 0毫升）洗一次、以飽和NaHC03 (40亳升）洗_ 次、以食鹽水（40毫升）洗一次並以無水MgSO 4乾燥。於石夕 膠上使用己烷/乙酸乙酯梯度溶離（1 0 : 1 - 7 : 1 )快速層析純 化得2.22克（64%)碘化物17a，爲琥踊色油。 實例9 ^化炔之還雇反應：在（TC下，於含環己烯（1.47毫升， 17·9毫莫耳）之EhO (60毫升）溶液中添加BH3 · DMS (0.846 毫升，8·92亳莫耳）。接著反應溫至室溫。1小時後，於 Et20中添加碘化物X (2.2 2克，5.9 5毫莫耳）。3小時後， 添加AcOH (1.0毫升）。再3 0分鐘後，溶液倒入飽和 NaHC03中並以Et20萃取（3 X 100毫升）。接著合併之有機 層以食鹽水（5 0毫升）洗一次並以MgSO 4乾燥。於攻膠上以 己烷/乙酸乙酯（6 : 1 )溶離快速層析純化，得1.4 5克（6 5 % ) 黃色油之乙晞破1 8。 實例1 0 MOM移除:在室溫下於含碘化物1 8 (1.45克，3.86毫莫耳） 之CE^Cb (40毫升）溶液中添加硫酚（1.98亳升，19.3毫莫耳） 及BF3 · Et20 (1.90毫升，15.43毫莫耳）。22小時後，反應 倒入EtOAc (150毫升）中並以IN NaOH (2 X 50毫升）洗滌並 以無水MgSO 4乾燥。於矽膠上使用己烷/乙酸乙酯（4: 1-2: 1 -1 : 1 )梯度溶離以快速層析法純化，得1.075克（86%) 淡黃色油之醇1 8 a。 -52 - ^紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格（210X297公釐） 一 一 --------—-— ' - . -(讀先閲讀背面之注意事項再填寫本f') 訂 504511 A7 B7 五、發明説明（so ) 實例1 1 於含醇 18a (1·04 克，3.15 毫莫耳）之CH2C12 (3 0亳升）溶液中添加吡啶（2·52克，25.4毫莫耳）、乙酸肝 (119亳升，12.61毫莫耳）及DMAP (0.005克）。1小時後， 眞2移除揮發物。所得殘留物於矽膠上以己烷/乙酸乙酯 (7 : 1 )溶離以快速層析法純化，得丨16克（9 9 % )淡黃色油 之乙酸酯 1 9。IR(膜）：1737，1368，1232, 1018 cm·1 ;屯 NMR (CDC13, 500MHz) d 6.97 (s，1H)，6.53 (s，1H)，6.34 (dd， J = 17·5, 1.0Hz，1H)，6·18 (dd，J = 13.7, 6.9Hz，lh)，5.40 (t，J =6·4Ηζ，1H)，2.70 (s，3h)，2.61 (m，2H)，2.08 (2s，6H)。13C NMR (CDCI3，125 MHz) d 169.8，164.4，152.2，136.4 136 1 120.6, 116.4, 85.1，38.3, 21.0, 19·1，14.7 ; [“ ]D =瞧2δ·8 (c = 1.47, CHCI3) 0 實例1 2 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本f) ‘'· 含醇4 (2·34克，3.62¾莫耳）及2,6 -二甲基p比淀（126毫 升，10.86¾莫耳）之CH2C12 (23毫升）溶液在〇 °c以TBSOTf (1·0毫升’4.34愛莫耳）處理。在〇C揽摔15小時後，以 MeOH (200微升）終止反應且混合物再撗;拌5分鐘。反應混 合物以Et20 (100毫升）稀釋並依序以in HC1 (25亳）、水 (2 5耄升）及食鹽水（2 5亳升）洗滌。溶液以MgS〇4乾燥， 過遽並濃縮。殘留物於秒膠上以含5% Et20之己燒溶離以 快速層析法純化，得無色泡沫之化合物7 (2.70克， 98%) 〇 -53- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 504511 Α7 Β7 五、發明説明（51 實例1 3 含化合物 7 (2.93 克，3.85 毫莫耳）之 CH2C12/H20 (20: 1， 8〇亳升）溶液以DDQ (5.23克，23.07毫莫耳）處理且所得懸 浮液在室溫攪拌2 4小時。反應混合物以EhO (20 0亳升）稀 釋並以NaHC03水溶液（2 X 40毫升）洗滌。水層以Et20萃取 (3x40毫升）且合併之有機部份以食鹽水（50亳升）洗滌， 以MgSCU乾燥，過濾並濃縮。粗製油在矽膠上以含30%乙 醚之己烷溶離以快速層析法純化，得無色油之醇7 A (2.30 克，89〇/〇):IR(膜）：3488, 1471，1428, 1115, 1054 cnT1，· NMR (CDC13，500 MHz) d 7.70 (6 H，dd，J = 8.0，1·5 Hz) 7.44 (9 H，s)，4.57 (1 H，d，J = 3·5Ηζ)，4.19 (1 H，s)，3.67 (1 H，d，J = 8.5 Hz)，3.06 (1 H，dd，J = 11.5, 5.0 Hz)，2.89 (1 H， dd，J = 11.5, 5.0 Hz)，2.68 (1 H，d，J = 13.5 Hz)，2.59 (1 H，d J = 13.5 Hz)，2.34(1 H，dt，J = 12.0, 2·5 Hz)，2·11 (1 H，m)， 1.84 (1 H，dt，J = 12.0, 2.5 Hz)，1.76 (2 H，m)，1.59 (2 H，m)， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 III„-----#^1, *- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 1.34 (3 H，s)，1.13 (3 H，d，J = 7.5 Hz)，1.10 (3 H，s)，0.87 (9 H，s)，0.84 (3 H，d，J = 12·0 Hz)，0·02 (3 H，s)，〇.(U (3 jj， s) ; 13C NMR (CDC13，125 MHz) d 136.18，134·66，13〇·16 127.84, 78.41，75.91，63.65, 59·69, 45.43, 45·09, 37.72, 30.84 30.50, 26.23, 25·89, 22.42, 21.05, 18·40，15·60, 14.41, -3·23 -3·51 ; 〇 ]D = ·0·95 (c = 〇·173, CHC13)。 實例1 4 含草醯氯（414毫升，4·74毫莫耳）之CI^Cl2 (40亳升）溶液在 -7 8°C下，滴加DMS0 (448微升，6·32毫莫耳）且所得溶液 -54- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210乂297公釐） ~ --- 504511 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（52 ) 在-78 °C攪拌3 0分鐘。添加含醇7a (2 12克，3 16毫莫耳） < CHei2 (20毫升）溶液且所得白色懸浮液在_ 7 8。〇攪拌4 5 分鐘。反應混合物以Et3N(2.2毫升，15·8毫莫耳）驟冷並 使溶液溫至0 °C並在此溫度攪拌3 〇分鐘。反應混合物以 EtaO (1〇〇毫升）稀釋並依序以nh4C1水溶液（20毫升）、水 (20亳升）及食鹽水（20亳升）洗滌。粗醛在碎膠上以含5% Et；2〇之己燒溶離以快速層析法純化，得無色油之醛8 (丨9〇 克，90%) 〇 實例1 5 含（甲氧甲基）三苯燐氯（2· 97克，8.55毫莫耳）之THF (25毫 升）溶液在0 C以KC^Bu (8.21毫升，1 Μ於THF，8.1毫莫耳） 處理。混合物在0 C攪:摔3 0分鐘。添加酸8 (3· 1克，4.07 毫莫耳）之THF (10毫升）並使所得溶液溫至室溫並在此溫 度攪拌2小時。反應混合物以NH4C1水溶液（4 0亳升）骤冷 且所得溶液以Et：2〇萃取（3 x30毫升）。合併之Et2〇部分以 食鹽水（2 0毫升）洗務，以MgS〇4乾燥、過濾、並濃縮。殘留 物於石夕膠上以含5% Et2〇之己烷溶離以快速層析法純化， 得無色泡沫之化合物9 (2· 83克，86%)。 實例1 6 含化合物9 (2.83克，3.50毫莫耳）之二嘮烷/h2〇 (9:1，28 愛升）溶液中添加pTSA · Η2〇 (1·〇克，5.30毫莫耳）且所得 混合物在5 0 °C加熱2小時。冷卻至室溫後，混合物以Et2〇 (50耄升）稀釋並以NaHC〇3水溶液（15毫升）、食鹽水（2〇 亳升）洗滌，以MgSCU乾燥，過濾並濃縮而得無色泡沫之 _ -55- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） '一"~ I‘-------费—— 費- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ --=ii=_ 1---……i- .................... · 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 504511 A7 _ 丨______ B7 五、發明説明（53 ) 醛9a (2.75 克，99〇/0)。 實例1 7 含甲基三苯鳞溴（198克，5 54亳莫耳）之TIIF(5〇亳升）在〇 C以雙（二甲基石夕燒基）醯胺鐘（504毫升，1 jy[於THF 中，5 · 04耄莫耳）處理’且所得溶液在〇 攪；拌3 〇分鐘。 添加含酸9a (2.0克，2.52毫莫耳）之THF (5.0毫升）且使混 合物溫至室溫並在此溫度攪拌1小時，反應混合物以 NH/l水溶液（1 5亳升）驟冷並以Et20萃取（3 X 20毫升）。 合併之EbO部份以食鹽水（15毫升）洗滌，以MgS04乾燥， 過濾並濃縮。殘留物於矽膠上以含5% Et20之己烷溶離以 快速層析法純化，得無色泡沫之化合物10 (142克， 76%) 〇 實例1 8 含化合物10 (1.0克，1.34毫莫耳）之MeOH/THF (2: 1，13 毫升）溶液在室溫以[雙（三氟乙醯氧基）碘苯](8 6 5毫克， 2 · 0 1毫莫耳）處理。1 5分鐘後，反應混合物以NaHC03水 溶液（25毫升）驟冷。混合物以Et20萃取（3 X 25毫升）且合 併之Et2〇部份以食鹽水洗務，以MgS〇4乾燥、過滤並濃 縮。殘留物在矽膠上以含5% Et20之己烷溶離以快速層析 法純化，得無色泡沫之化合物11 (865毫克，92%): IR(膜） 1428，1252，1114，1075，1046 cm1 ; 4 NMR (CDC13,
500MHz) d 7·61 (6 H，dd，J = 7.9, 1·4 Hz)，7.38 (9 H，s)，5.47 (1 H，m)，4.87 (1 H，d，J = 1〇·〇 Hz)，4.76 (1 H，d，J = 15.9 Hz)，4.30 (1 H，d，J = 3.7 Hz)，3.95 (1 H，s)，3.56 (1 H，dd，J -56-___ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX297公釐） III,-----曹I* 螬- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 504511 A7 _____B7_ 五、發明説明（54 ) =7·5, 1·4 Hz)，3.39 (3H，s)，2.84 (3 H，s)，2.02 (1 H，m)，1.64 (2 H，m)，1·34 (1 H，m)，1·11 (3 H，s)，1·〇2 (3 H，d，J = 7·4 Hz)，0·90 (3 H，s)，〇·85 (9 H，s)，0·62 (3 d，J = 6·8 Hz)，細 0·04 (3 H，s)，-0.05 (3 H，s) ; 13C NMR (CDC13, 125 MHz) d 138.29, 135.79, 135.04, 129.86, 127.78, 114.98, 110.49, 60·1ΐ5 55.57, 46.47, 43.91，36.82, 34.21，26.26, 19.60, 18.60, 17.08, 16.16，13.92，-2.96，-3.84 ;[沒]D= +1.74 (c = 0.77，CHC13)。 實例1 9 鋒木偶合：於含#烴11 (0·680克，1.07亳莫耳）之THF (8 · 0毫升）溶液中添加9_ΒΒΝ (0·5 Μ於THF溶液，2·99亳 升’ 1.50耄莫耳）。於另一個瓶中，使換化物19 (0.478 克，1.284毫莫耳）溶於DMF (10.0毫升）中，接著在激烈攪 拌下添加〇8(：〇3 (0.696克，2.14毫莫耳）再依序添加？113八8 (0.034 克，0.111 毫莫耳），PdCl2(dppf)2 (0.091 克，0 · 1 1 1 毫莫耳）及H2〇 (0.693毫升，38.5毫莫耳）。4小時後，再添 加硼烷至含碘化物混合物之D MF中。反應快速轉成暗棕 色並在2小時後緩慢並成淡黃色。接著反應倒入h20 (100 毫升）中並以Et20萃取（3x50毫升）。合併之有機層以H20 洗滌*( 2 X 5 0毫升），以食鹽水（5 0亳升）洗一次並以無水 MgSO 4乾燥。於矽膠上以己烷/乙酸乙酯（7 : 1 )溶離以快速 層析法純化，得0.630克（7 5%)淡黃色油之偶合產物20。 實例2 0 二甲基乙縮醛21之永解:乙酸酯20 (0.610克，0.770毫莫 耳）溶於二崎烷/H20 (9: 1，1 5毫升）並添加p-TSA · H2〇 _ -57- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） I ί ,-----曹！ *· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁j ''ll 504511 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（55 ) (0.442克，2·32毫莫耳）。接著混合物加熱至55Ό。3小時 後，混合物冷卻至室溫並倒入Et2〇中。此溶液以飽和 NaHC03 (30毫升）洗一次，以食鹽水（3 0毫升）洗一次並以 無水MgSO 4乾燥。於矽膠上使用己烷/乙酸乙酯（7 : 1 )溶離 以快速層析法純化，得0.486克（8 5 % )淡黃色油之酸2 1。 IR(膜）：1737，1429，1237，1115，1053 cm·1 ; 4 NMR (CDC13, 500 MHz) d 9·74 (1 H，s)，7·61 (6 H，dd，J = 7·8, 1·2 Ηζ)，7·38 (9 Η，m)，6·94 (1 Η，s)，6·53 (1 Η，s)，5.39 (1 Η，m)， 5.31 (1 Η，m)，5.29 (1 Η，t，J = 6·9 Ηζ)，4·61 (1 Η，d，J = 4.3 Ηζ)，3.50 (1 Η，dd，J = 5·2, 2·6Ηζ)，2·70 (3 Η, s)，2.48 (2 Η， m)，2·14 (1 Η，m)，2·09 (3 Η，s)，2·07 (3 Η，s)，1·83 (2 Η，m)， 1·41 (1 Η，m), 1·18 (1 Η，m)，1·01 (3 Η，s)，0·99 (3 Η，s)，0·91 (3 Η，d，J = 7·4 Ηζ)，0·85 (9 Η，s)，0.69 (1 Η，m)，〇·58 (3 Η，d， J = 6·8 Ηζ)，-0·05 (3 Η，s)，·0·06 (3 Η，s) ; 13C NMR (CDC13, 125 MHz) d 205.46, 170.01，164.49, 152.46, 137.10, 135.60, 134.22, 132.55, 130.65, 127.84, 123.82, 120.66, 116.19, 81.09, 78.47, 76.73, 51.66, 43·14, 38.98, 30.99, 30.42, 27·63, 26.10, 21.15, 20.92, 20.05, 19.15, 18.49, 15.12, 14·70, 12.75, _3 25 -4·08 ; [π ]d = -18.7 (c = 0.53，CHCI3) 0 實例2 1 醛醇:含乙酸酯-醛21 (84毫克，0.099毫莫耳）之THF溶液 在-7 8 X：下滴加KHMDS (〇·5Μ於甲苯，ι·〇亳升，〇 5毫 莫耳）。所得溶液在-7 8 °C攪拌3 0分鐘。接著反應混合物 倒入矽膠墊上並以乙醚洗滌。殘留物以快速層析法< _ -58 - ^紙張尺度適用中國國家標準（0灿）八4規格（21〇><297公釐) ----- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 504511 A7 ______E___ 五、發明説明（56 ) 膠，12% EtOAc於己燒）純化，得白色泡沫之内酯22 (37亳 克之3_8及6毫克之3-R，51 %)。 實例2 2 軍去保護反應:内酯22 (32毫克，0.0376亳莫耳）在室溫下 以1毫升之吡啶緩衝之H F -吡啶 T H F溶液處理2小時。反 應混合物倒入飽和NaHC〇3水溶液中並以乙醚萃取。有機 層依序以飽和CuS04 (10毫升X 3 )及飽和NHC03 (10毫升） 洗鲦，再以Na2S〇4乾燥並眞空濃縮。殘留物以快速層析法 (矽膠，25% EtOAc於己烷）純化，得白色泡沫之二醇22a (22 毫克，99%)。 實例2 3 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} TB S -保護反應:於含二醇22 a (29毫克，0.0489毫莫耳）及 2,6-二甲基吡啶（0.017毫升，0.147毫莫耳）之無水CH2cl2 (1毫升）冷卻（-3 0 °C )溶液中添加TBSOTf (0.015毫升， 0.0646毫莫耳）。所得溶液再於-3 0°C攪拌30分鐘。反應 以0.5 M HC1 (10毫升）驟冷並以乙醚（15亳升）萃取。乙醚 層以飽和NaHCOs洗滌，乾燥（NaJO4)並眞空濃縮。殘留 物以快速層析法（矽膠，8% EtOAc於己烷中）純化，得白 色泡沫之TBS醚22B (32毫克，93%)。 實例2 4 酮形成:於含醇22B (30毫克，0.0424毫莫耳）之CH2Cl2 (2 〇 毫升）溶液中在2 5 C下逐次添加Dess-Martin全破燒（36毫 克，0·0848毫莫耳），接著所得溶液在25 °C攪拌1 · 5小時。 精添加ί · 1之飽和碳版氮鋼水落液：硫代硫酸鋼（1 Q亳升） -59- 本紙张尺度ΐί财關家縣（CNS ) A4· ( 21GX 297公釐) ' ---- 504511 A7 B7 五、發明説明（57 ) 使反應驟冷並攪拌5分鐘。接著混合物以乙醚萃取（3 X 15 毫升）。有機層予以乾燥（Na2S04)，過濾並眞空濃縮。殘 留物以快速層析法（矽膠，8〇/0 EtOAc於己烷）純化，得白 色泡沫之酮 22C (25 毫克，84%)。IR(膜）：2928，1745, 1692, 1254, 1175, 836 cm"1 ; lH NMR(CDC13? 500 MHz) d 6.97(s，1H)，6.57(s，1H)，5·53 (dt，J = 3.4, 11.1Hz，1H)，5.37 (dd，J = 16.4, 9·9Ηζ，1H)，5.00 (d，J = 1〇·3Ηζ，1H)，4.02 (d， J= 9·7Ηζ，1H)，3.89 (d，J= 8.7Hz，1H)，3.00 (m，1H)，2.82 (d， J = 6·5Ηζ，1H)，2.71(m，5H)，2.36 (q，J = 10.7Hz，1H)，2·12(， 3H)，2.07 (dd，J - 8.2, 1H)，1·87 (bs，1H)，1·49 (m，3H)，1.19 (m，5H)，1.14 (s，3H)，1.08 (d，J = 6·8Ηζ，3H)，0·94 (m，12H)， 〇·84 (s，9H)，0.12 (s，3H)，0·10 (s，3H)，0.07 (s，3H)，-0.098 (s，3H) ; 13C NMR (CDC13，125 MHz) d 218.7, 170.1，164.5, 152.6，137.9，133.9，124·8，119.6，115。9，72.7，53·2，43·9, 41.0, 40.3, 32·9, 32.3, 28.4, 27.1，26.3, 26.1，26.0, 19.2, 19.1， 18.3, 18·2, 17.1，16.0, 15.2, 14.3, -4.2, -4.4, ·4·6, -4.8 ; [α ]D =-21·93 (c = 1.4, CHC13)。 實例2 5 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 I ；------ΦII • - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 圭^氧化支趣J於含TBS醚22C (27毫克，0.038毫莫耳）之 THF (1耄升）溶液之塑膠小瓶中在2 5 Ό滴加H F -吡啶（0· 5亳 升）°使所得溶液在2 5 °C攪摔2小時。反應混合物以氯仿 (2毫升）稀釋並且非常緩慢地添加至飽和碳酸氫鈉（2 〇亳 升）中。混合物以CHCI3 (20毫升X3)萃取。乾燥有機層 (NaAO4)、過濾並眞空濃縮。殘留物以快速層析法 -60- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 504511 A7 _B7 _ 五、發明説明（58 ) 膠，30% EtOAc於己烷）純化，得白色泡沫之二醇23 (18毫 克，99%):IR(膜）：3493, 2925，1728，1689，1249 cm1 ; 4 NMR (CDC13, 500 MHz) d 6·96 (s，1H)，6.59 (s，1H)，5.44 (dt， J = 4.3，10·4 Hz，1Η)，5·36 (dt，J = 5.1，10·2 Hz，1H)，5·28 (dd，J = 1.7, 9.8 Hz，1H)，4.11 (d，J = 7·2 Hz，1H)，3.74 (s， 1H)，3.20 (d，J = 4·5 Hz，1H)，3·14 (dd，J = 2.2, 6·8 Hz，1H)， 3.00 (s，1H)，2.69 (m，4H)，2.49 (dd，J =11.3, 15·1 Hz，1H)， 2.35 (dd，J -2.5，15.1 Hz，1H)，2·27 (m，1H)，2.05 (m，1H)， 2·04 (s，3H)，2.01 (m，1H)，1·75 (m，1H)，1.67 (m，1H)，1.33 (m，4H)，1.21 (s，1H)，1.19 (m，2H)，1·08 (d，J = 7.0 Hz，3H)， 1.00 (s，3H)，0.93 (d，J =7·1 Hz，3H) ; 13C NMR (CDC13, 125 MHz) d 226.5, 176.5, 171.1，158.2, 144.7, 139·6, 131.1，125.7, 122.0，84.6，80.2，78.6，59.4，47.9，45.4，44·6，38·5，37.9, 33.7，33.6, 28.7, 25.1，25.0, 21.9, 21.7，19.6 ; [ a ]D = -84.7 (c = 0.85, CHC13) 〇 實例2 6 環-氧喹咯酮:於含去氧環氧嘧咯酮（9毫克；0.0189毫莫耳） 之無水CH2C12 (1毫升）冷卻（-50Χ：)溶液中添加新製備之二 甲基二環氧乙烷（0.95毫升，0.1 Μ於丙酮），使所得溶液溫 至-30°C 2小時。接著將氮氣流冒入溶液中以移除過量 DMDO。殘留物以快速層析法（矽膠，4〇。/〇 EtOAc於己烷） 並得無色固體之環氧嘧咯酮A (4.6毫克，49%)及〇. 1毫克 順-環氧化物非對映異構物。此物質與天然環氧嘧咯酮A 完全相同。 _______ - 61 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I ; ΦII 0- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本買)
、1T 504511 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（59 實例2 7 閉環烯烴轉換程序:於含二烯24 (5毫克，0.0068毫莫耳） 之無水苯（1.5毫升）之攪拌溶液中添加Grubbs’s觸媒（2.8 毫克，0.0034毫莫耳）。1 2小時後，再添加觸媒（2.8亳 克）。再5小時後，反應予以濃縮。以矽膠層析法以己烷/ 乙酸乙醋（1 1 : 1 )溶離而純化，得内醋23 (3.5毫克，94% ; 2:1 E/Z)。 實例2 8 製備化合物1 9 : 簦2A: (S)_(_)_l，l’_ 二-2-莕酚（259 亳克，〇·91 毫莫耳）、Ti (〇“-?1*)4(261微升；0.90毫莫耳）及4入分子篩（3.23克）於 CH^Cl2 (1 6毫升）混合物回流力σ熱1小時。混合物冷卻至室 溫並添加醛1。1 0分鐘後，懸浮液冷卻至_ 7 8 ，並添加 烯丙基三丁基錫（3 · 6毫升；11.60亳莫耳）。反應混合物在 -7 8 °C攪拌1 0分鐘接著置於-2 0 °C冷凍櫃中7 〇小時。添加 飽和NaHCCh (2毫升）且混合物授拌1小時，倒於Na2S〇4 上’接著經MgSCU及矽藻土墊過濾。粗物質以快速層析法 (己燒/乙敗乙酉曰，1 : 1 )純化，得黃色油之醇2 a (1 1 1克； 6 0%) 〇 實例2 9 酉旨3A:於含醇2A(264毫克；1.26亳莫耳）之ch2C12 (12 亳升）溶液中添加DMAP (15毫克；0·098毫莫耳）、扮以 (0·45 φ 升，3·22 φ 莫耳）及 Ac20 (0.18 亳升；1 90毫莫耳）。 2小時後，反應混合物以20亳升h2〇驟冷並以m〇心 I~|· 螯—— *- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 訂
• ml HJ -62- 504511 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（6〇 ) 2〇毫升）萃取。合併之有機層以MgS〇4乾燥，過濾並濃 縮。快速層析（EtOAc/己烷，1 : 3 )得黃色油之乙酸酯3A (3〇2 毫克；96%)。 實例3 0 19:於含乙酸酯3Α (99毫克；0·39毫莫耳）之丙酮 溶液在0 °C下添加Η20 ( 4滴）、0s04 ( 2 · 5 Wt %，於丁醇 中’ 175微升，0.018¾莫耳）及N -甲基嗎琳氧化物 (69亳克；〇·59毫莫耳）。混合物在〇°C攪拌2小時45分鐘 接著以Na2S03驟冷。溶液倒入1 〇毫升h2〇中並以EtOAc (5 xlO毫升）萃取。合併之有機層以MgS04乾燥，過濾並濃 含此粗產物之THF/H2〇 (4毫升，3:1)溶液中添加NaI04 (260氅克；1.22毫莫耳）。1.25小時後，反應混合物以1 〇 氅升HW驟冷並濃縮。殘留物以EtOAc (5 X 10毫升）萃 取。有機層以MgSCU乾燥，過濾並濃縮。快速層析 (EtOAc/己烷，1:1)後得黃色油（80毫克），其含未確定之 副產物。未經純化直接使用此混合物。 於含（Ph3P+CH2I)r (100毫克；ο」9毫莫耳）之〇 25毫升 THF溶液在室溫下添加0.15亳升（0.15亳莫耳）NaHMDS (1 Μ於THF)。在-78°C下於所得混合物中添加HMPA (22微 升；〇·13亳莫耳）及含前步驟之產物（16毫克）之THF (〇.25 觉升）。反應混合物在主》皿揽掉3〇分鐘。添加己燒（1〇毫 升）後，溶液以EtO Ac (4 X 10亳升）萃取。合併之Et〇 Ac層 乾燥（MgSCU)、過濾並濃縮。製備性TLC (EtOAc/己烷， -63 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4g ( 210X297公釐） ----------- *-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 504511 Α7 Β7 五、發明説明（61 ) 2·3 )後得育色油之乙烯碘19 (14亳克；3步驟爲5 〇%)。 實例3 1 查鼓!垔乙_.§C_:於含碘化乙基三苯鳞（1125克，2 69毫 莫耳）之THF ( 1 0耄升）懸浮液中，在室溫下添加n_BuU (2·5Μ之己烷溶液，1·〇5亳升，2 62毫莫耳）。固體物質消 失後，此溶液在-78C下添加至含碘（〇 613克，2 41毫莫耳） 之THF (20 Φ升）混合物中。所得懸浮液在_ 7 8 〇c激烈攪摔 5分鐘，再溫至_20 C，並以六甲基二矽胺烷鈉（i M之THF 溶液，2 · 4毫升，2 · 4亳莫耳）處理。所得紅色溶液攪拌5 分鐘，接著緩慢添加醛9C (0.339克，1·34亳莫耳）。混合 物在-20 C攪:掉4 0分鐘’以戊燒（5 〇毫升）稀釋，經秒藻土 塾過濾並濃縮。殘留物以快速管柱層析法（己烷/乙酸乙 酿’ 85:15 )純化’得0.202克（由乙酸乙晞酯1 〇 c計，共爲 2 5 %)黃色油之乙缔硤 8 C。IR(膜）：2920，1738，1234 〇111-1 ; 4 NMR (CDC13): d 6.98 (s，1Η)，6.56 (s，1Η)，5.42 (dd，J =5.43，6.57 Hz，1H)，5.35 (t，J = 6·6 Hz，1H)，2.71 (s，3H)， 2.54 (q，J = 6·33, 2H)，2·50 (s，3H)，2.09 (s，6H) ; 13C NMR (CDC13) ： ^ 170.1, 164.6，152.4，136.9，130.2，120.6，116.4, 103.6, 40.3, 33.7, 21.2, 19.2, 14.9 ;[從]D = _20·7。 （c = 2.45, CHC13) 0 實例3 2 乙縮酸1 3 C :於含烯烴M 7 C ”（0.082克，0· 13亳莫耳）之THF (0·5毫升）溶液中添加9_BBN (0.5 Μ之THF溶液，〇 . 4毫 升，〇 · 2毫莫耳）。在室溫攪拌3 · 5小時後，再添加9_bbn -64- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4ϋ格（2IOX297公釐) IίI----曹—— *- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 丁 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 504511 A7 B7 五、發明説明（62 ) (〇·5 Μ之THF溶液，0.26毫升，0.13毫莫耳）。於另一瓶 中’碘化物8C (0.063克，0· 16毫莫耳）溶於DMF (0.5毫升） 中，接著在激烈攪拌下添加Cs2C〇3 (0.097克，〇.3〇毫莫耳） 再依序添加 PdCl2(dppf)2 (0.018 克，0.022 毫莫耳），ph3As (0.0059克，0.019毫莫耳）及H20 (0.035毫升，194毫莫 耳）。6小時後，添加硼燒溶液至含硤混合物之DMF中。 反應快速轉成暗棕色且3小時後缓慢變成淡黃色。反應倒 入1120 (10毫升）中並以Et20 (3 X 15毫升）萃取。合併之有 機層以HW (3 X 15毫升），食鹽水（1 X 20毫升）洗滌，以 MgS04乾燥，過濾並濃縮。快速管柱層析（己貌/乙酸乙 酯，9:1)純化得0.089克（7 7%)黃色油之偶合產物i3C。 實例3 3 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ---------- * * t (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 醛1 4C :乙縮醛13C (0.069克，0.077毫莫耳）溶於二嘮烷 /H20 (9:1，1 毫升）及添加PTSA · H20 (0.045 克，0.237 亳 莫耳）。混合物再加熱至5 5 °C。3小時後，混合物冷卻至 室溫，倒入Et20中，並以Et20 (4x 15毫升）萃取。合併之 醚溶液以飽和NaHC03 (1 X 30毫升）、食鹽水（1 X 30毫升） 洗滌，以MgSO 4乾燥，過濾並濃縮。快速管柱層析（己烷/ 乙酸乙酯，3:1)後，得0.046克（71%)淡黃色油之醛 14C 0 實例3 4 巨環1 5 C - (SR):於含醛14C (0.021克，0.024毫莫耳）之 THF (5毫升）溶液中，在_78°C下添加KHMDS (0.5 Μ於甲 苯溶液，0.145亳升，〇·〇73毫莫耳）。溶液在-78 °C攪拌1 -65- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) 504511 A7 ____ B7___ 五、發明説明（63 ) 小時，再以飽和NH4C1驟冷並以乙醚（3 X15毫升）萃取。合 併之有機層以MgS04乾燥，過濾並濃縮。快速管柱層析 (己烷/乙酸乙酯，7: 1 )，得淡黃色油之0.008克所需之仪-醇 15C_(S)及 0.006 克 醇 15C_(R) (67%，合計）。 實例3 5 巨環1 5 C - i S ):在室溫下，於含/?-醇15C-(R)(0.006克， 0.0070毫莫耳）之0.5毫升CH2C12溶液中，添加Dess-Martin 全碘烷（0.028克，0.066毫莫耳）。〇· 5小時後，再添加Dess-Martin 全破烷 （0.025 毫克， 0.059 毫莫耳 ） 。 所得溶 液在室 溫再攪摔1小時，再以乙醚（2毫升）及飽和Na2S203/飽和 NaHC03 (3毫升，1 : 1 )處理，倒入H20 (20毫升）中並以乙 醚（4x10毫升）萃取。合併之醚溶液以H2〇 (1 X 30毫升）、 食鹽水（1 X 30觉升）洗務，以MgSO 4乾燥，過攄並濃縮。 在-78X：下，於含粗製酮15C，之MeOH/THF ( 2毫升，1 : 1 ) 溶液中添加NaBH4 (0.015克，0.395毫莫耳）。所得溶液在 室溫擾掉1小時，以飽和NH^Cl驟冷，並以乙醜（3x15亳 升）萃取。有機層以MgS〇4乾燥，過濾並濃縮。快速管柱 層析（己烷/乙酸乙酯，（9: 1)，得淡黃色油之0·0040克 (67%，從編醇 15C(S)及0.0006 克卢醇 15C 麵（R) 〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例3 6 二醇1 5 C ":矽烷醚15C-(S) (0.010克，0.012亳莫耳）溶於 HF-吡啶/吡啶/THF (1毫升）。溶液在室溫攪拌2小時，再 以EhO (1亳升）稀釋，倒入EhO/飽和NaHC〇3 (20毫升， 1 : 1 )混合物中，並以EhO (4 X 10毫升）萃取。Et2〇溶液以 -66- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) ~ -- 504511 A7 B7 五、發明説明（64 ) 飽和CuS04 (3 X 30毫升）、飽和NaHC03 (1 X 30毫升）、食 鹽水（1 X 30毫升）洗滌，以MgSO 4乾燥，過濾並濃縮。快 速管柱層析（己烷/乙酸乙酯，9: 1 )，得淡黃色油之〇.0066 克（9 3 % )二醇 1 5 C 丨1 0 實例3 7 生1 5—C"：在_7 8°(：下，於含二醇 15C·，（0.0066克，0.011毫 莫耳）之0 · 5毫升CHsCb溶液中添加2,6-二甲基吡啶（7微 升，0.060亳莫耳）及TBSOTf (5微升，0.022毫莫耳）。所得 溶液在-3 0 Ό攪拌0 · 5小時，再以H20 (5毫升）驟冷並以 Et20 (4 X 10毫升）萃取。乙醚溶液以〇·5 M HC1 (1 X 1〇毫 升）、飽和汉&11€：〇3(1乂10毫升）洗滌，以]^§8〇4乾燥，過 濾並濃縮。快速管柱層析（己烷/乙酸乙酯，9 3 : 7 )，得淡 黃色油之0.0070克（89%)醇15 C”。 實例3 8 me :於含醇1 5 （0.006克，0.0083毫莫耳）之0· 5毫升 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) CH2C12中在室溫下添力口 Dess-Martin全破燒（0.030克，〇·〇71 毫莫耳）。1.25小時後，再添加Dess-Martin全碘烷（0.025亳 克，0.059毫莫耳）。所得溶液再攪摔0 75小時，以乙醚（1 毫升）及飽和Na2S203 /飽和NaHC03 (2毫升，1 : 1 )處理， 倒入H2〇 (20毫升）中，並以乙醚（4 x 1〇毫升）萃取。乙醚 溶液以飽和NaHCCb (1 X 20毫升）洗滌，以MgSO 4乾燥，過 濾並濃縮。快速管柱層析（己燒/乙酸乙酯，9 : 1 )，得 0.0040克（6 7%)淡黃色油之酮16C。 -67- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 504511 A7 _______ B7 _ 五、發明説明（65 ) 實例3 9 麦A環氧嘧咯酮B ( 2 C):於含酮1 6C (0.004克，0.0056毫 莫耳）之THF (0· 3 5毫升）溶液中以2 0分鐘滴加H F _吡啶 (〇·25毫升）。溶液在室溫攪拌15小時，以CHC13 (2亳升） 稀釋，緩慢倒入飽和NaHC03 /CHC13 (20亳升，1 : 1 )中， 並以CHC13 (4 X 10毫升）萃取。合併之CHC13層以]^804乾 燥，過濾並濃縮。快速管柱層析（己烷/乙酸乙酯，3 : 1 )， 得0.0022克（8〇%)淡黃色之去氧環氧噻咯酮B 2C。 實例4 0 環氧遠洛酮B ( 2 ):在-50 C下，於含去氧環氧遠洛酮b (0.0022克，0.0041毫莫耳）之CH2C12 (0.25毫升）溶液中，滴 加二甲基二環氧乙烷（0.1亳升，0.0095毫莫耳），所得溶 液在·5〇Ό攪拌1小時，以Ns氣流移除二甲基二環氧乙垸及 溶劑。殘留物以快速管柱層析（己垸/乙酸乙酯，1 :〗）純 化，得0.0015克（7 0%)淡黃色油之環氧嘧咯酮β (2)，其 h-NMR，IR，質譜及|> ]D與被證實之樣品相同。 實例4 1
8 -去甲基環氧遠洛酬A 巴显基化產物:在-78 C ’於含第三丁醇钟（1〇 μ於T H F 之溶液，50.4毫升，50·4毫莫耳）、THF (1 4亳升）及順-2-丁烯（9·0毫升，101毫莫耳）之攪拌混合物中，添加n_ BuLi (1·6 Μ於己烷中，31.5亳升，50.4毫莫耳）。n-BuLi添 加完成後’混合物在-45 C擾摔1〇分鐘再冷卻至_78°C。接 著滴加含甲氧基二異蒎莰基硼烷（19.21克，60.74毫莫耳之 -68 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）^ -^ III： 會II •- (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 504511 A7 __ B7 五、發明説明（66 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Et2〇 (1〇毫升）。3 0分鐘後，添加BF3 · Et20 (7·47毫升， 60·74亳莫耳）再添加含醛4D (9.84克，60.74毫莫耳）之THF (15亳升），產生無法攪拌之黏稠溶液。混合物每1 〇分鐘 激烈攪拌以確使均勻。在-78°C 3小時後，反應以3N NaOH (36.3亳升，1 1 〇毫莫耳）及3 〇% h2〇2 (1 5毫升）處理並使 溶液回流1小時。反應倒入Et20 (300毫升）中並以H20 (100 毫升）、食鹽水（30毫升）洗滌並以MgSO 4乾燥。粗產物置 於球對球蒸餾裝置中以自所需產物中移除配位基。在2 mm Hg及8 0 °C下加熱移除9 0 %低沸點配位基。再於矽膠 上以含Et20之CH2C12 (2%—4%)溶離以快速層析法對醇4D 純化，得透明油之純醇4 D。以1H NMR光譜判定赤合選擇 性>50:1。藉形成Mosher酯測定產物爲87% ee: IR(膜）： 3435，2861，1454，1363，1099 cnT1 ; 4 NMR (CDC13，400 MHz)d 7·34 (5 H，m)，5·80 (1 H，m)，5.09 (1 H，dd，J = 1.6, 8.3 Hz)，5.04 (1 H，d，J = 1.6 Hz)，4.52 (2 H，s)，3·51 (2 H，t， J = 5·8 Hz)，3·47 (1 H，m)，2.27 (2 H，m)，1·73 (3 H，m)，1.42 (1 H，m)，1.04 (3 H，d，J = 6.9 Hz) ; 13C NMR (CDC13，100 MHz) d 141.1，138.2，128.3，127.6，127.5，115.0, 74.5，72.9, 70.4, 43.7, 31·3, 26.5, 14.6。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實例4 2 TB S 醚 5 D :醇 4D (5·00 克，21.4 毫莫耳）溶於 CH2C12 (150 毫升）中並添加2,6-二甲基吡啶（9·97毫升，85.6亳莫 耳）。混合物冷卻至0 °C並緩慢添加TBSOTf (9.83毫升， 42.8毫莫耳）。反應再溫至室溫。1小時後，反應倒入Et20 -69 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X297公瘦） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 504511 A7 B7 ___ 五、發明説明（67 ) (300亳升）中並以1 N HC1 (50毫升）洗一次，以飽和 NaHC03 (50毫升）洗一次、以食鹽水（3 0毫升）洗一次並以 無水MgSO 4乾燥。在矽膠上以己烷/乙醚（9 7 : 3 )溶離以快 速層析法純化，得6.33克（85%)透明油之純烯烴 5D:IR(膜）：1472，1361，1255，1097，1068 cnT1 ; 4 NMR (CDC13, 400 MHz)d 7·30 (5 H，m)，5·81 (1 H，m)，4.97 (1 H， dd，J = 1.4, 4.8 Ηζ)，4·94 (1 Η，d，J = 1·1 Ηζ)，3.51 (1 Η，q，J =5.1 Ηζ)，3·41 (2 Η，dt，J = 2.1，6.6 Ηζ)，2.27 (1 Η，q，J = 5·5 Ηζ)，1·68 (1 h，m)，1.55 (1 Η，m)，1·41 (2 Η，m)，0·93 (3 Η，d，J = 6·9 Ηζ)，0.85 (9 Η，s)，-0·01 (6 Η，s) ; 13C NMR (CDC13, 100 MHz)d 141.2, 138.6, 128.3, 127.6, 127.4，113·9, 75.6，72.7，70.6，42.7，30·1，25.9，25.4，18·1，15·1，-4·3，-4·4 ο 實例4 3 ϋρ·:烯烴 5 (4·〇〇克，11·49毫莫耳）溶於 1:1 MeOH/CH2Cl2 (100毫升）中，再添加吨淀（4.0亳升）且混合物冷卻至_78 °C。在顏色轉爲淡藍色之前，使臭氧氣冒入反應内分 鐘’接著使氧氣焉入反應内1〇分鐘，再添加二甲硫酸 (4.0¾升）且反應緩丨艾溫至室溫。反應揽摔隔夜再於眞空 中移除揮發份。於矽膠上以己烷/乙酸乙酯（9:1)溶離以快 速層析法純化，得3.31克（82%)透明油之醛6d:IR(膜）： 2856，1727，1475，1361，1253，1102 cm 1 ; [H NMR (CDC13, 400 MHz)d 9·76 (1 H，s)，7·33 (5 H，m)，4.50(2 H，s)，4·11 (1 H，m)，3.47 (2 H，m)，2·46 (1 H，m)，1.50-1.70 (4 H，band)， _ -70- 本紙張尺度適用中國國家標準（〇呢）八4規格（210父^97公釐）— "" 一 11—· 會— Φ- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁} -訂 504511 A7 _____ B7 五、發明説明（68 ) 1〇5 (3 H，d，J = 7·0 Hz)，0.86 (9 H，s)5 0.06 (3 H，s)，〇.〇3 (3 H，s) ; 13C NMR (CDC13，100 MHz) J 204.8，138.3，128.2, 127.4，127.3，72.7，71·7，69.9，51.1，31.1，25。9，25·6，17.8, 7·5，-4.4，-4.8 ο 實例4 4 三子加成產物7D :在室溫下將異丁醯乙酸第三丁酯 (0.653克，3.51毫莫耳）添加至含NaH (60%於礦油中， 0.188克，4.69毫莫耳）之THF (50毫升）懸浮液。1〇分鐘 後，混合物冷卻至〇 °c。再1 〇分鐘後，缓慢添加n_BuLi (1.6 Μ於己烷中，2.20亳升，3·52毫莫耳）。30分鐘後，淨 添加酸6D (1.03克，2.93毫莫耳）。1〇分鐘後，反應以1!20 (10亳升）驟冷並以Et20 (2 X 75毫升）萃取。合併之有機層 以食鹽水（3 0氅升）洗一次並以無水MgSO 4乾燥。粗反應混 合物含1 5 : 1比例之C 5之非對映異構物。於矽膠上以己烷/ 乙酸乙酯（9 : 1 7 : 1 )溶離以快速層析法純化，得0.723克 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (47%)透明油之所需醇 7D : IR(膜）：3531，2953，1739, 1702，1367，1255，1153 cnf1 ; 4 NMR (CDC13, 400MHz) d 7·33 (5 H，m)，4.49 (2 H，s)，3·75 (1 H，d，J = 2·6 Hz)，3·71 (1 H，m)，3.62 (1 H，d，J = 16.0 Hz)，3.53 (1 H，d，J = 16.0 Hz)， 3.44 (2 H，t，J = 5.1 Hz)，2·70 (1 H，d，J = 2·6 Hz)，1.83 (1 H， m)，1·55 (4 H，m)，1.46 (9 H，s)，1.17 (3 H，s)，1·11 (3 H，s)， 0.89 (9 H，s)，0.82 (3 H，d，J = 7.0 Hz)，0.09 (6 H，s) ; 13C NMR (CDC13，100 MHz) d 208.9，167.3，138.4，128.3，127.6, 127.5，81.3，79.5，78.7，72.8，70.1，52.4，47.6，35.8，30.6, -71 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 504511 A7 B7 五、發明説明（69 ) 28.2, 25.9, 25.8, 22.6, 20.5, 17.9, 7.05, -4.0,麵4.5。 實例4 3 產接還原反應:於含三乙醯氧基硼氫化四甲铵（1.54克， 5·88毫莫耳）之乙腈（4 · 0毫升）溶液中添加無水AcOH (4·0毫 升）。混合物在室溫攪摔3 0分鐘後冷卻至-1 〇 °C。於此反應 中添加含酯7D (0.200克，0.39毫莫耳）之乙腈（1.〇毫升） 溶液並在-1 (TC攪摔2 0小時。反應以1 N酒石酸鈉-鉀（1 0 毫升）驟冷並在室溫攪摔1 0分鐘。溶液倒入飽和NaHC03 (25亳升）中並藉添加固體Na2C03中和。混合物再以EtOAc (3 X 30毫升）萃取且有機層以食鹽水（20毫升）洗滌及以無 水MgS〇4乾燥。於矽膠上以己烷/乙酸乙酯（4 : 1 )溶離以快 速層析法純化，得0· 100克（5 0 % )二醇，爲1 〇 : 1比例之非 對映異構醇。 實例4 6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^醇之單保護:二醇（1.76克，3.31毫莫耳）溶於CH2C12 (100 毫升）中並冷卻至OX：。添加2,6-二甲基吡啶（12.2毫升， 9.92毫莫耳）再添加TBSOTf(1.14毫升，4.96毫莫耳）且反應 缓慢溫至室溫。1小時後，反應倒入EhO (300毫升）中並 以1 N H C 1 ( 5 0亳升）洗一次，以飽和NaHC03 (50毫升）洗 一次，以食鹽水（3 0毫升）洗一次及以無水MgSO 4乾燥。於 矽膠上以己烷/乙酸乙酯（2 0 ·· 1 — 1 5 : 1 )溶離以快速層析法 純化，得2.03克（9 5 % )透明油之醇8 D，其以非對映異構 物之混合物使用。 實例4 7 15酮形成:醇8D (2·03克，3.14毫莫耳）溶於CH2C12 (50亳 -72- &氏張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格( 210X 297公釐) ' — 504511 Α7 Β7 五、發明説明（7〇 ) 升）中並添加Dess-Martin全碘烷（2.66克，6.28毫莫耳）。2 小時後，添加飽和NaHC03/飽和Na2S203之1:1混合物（20 毫升）。1 0分鐘後，混合物倒入玢2〇 (300毫升）中且有機 層以食鹽水（3 0毫升）洗滌及以無水MgSO 4乾燥。於矽膠上 以己烷/乙酸乙酯（1 5 : 1 )溶離，以快速層析法純化，得 1.85克（9 1 %)透明油之酮（苄醚），其以非對映異構物之混 合物使用。 實例4 8 去苄基化反應:酮（苄醚）（1·85克，2.87毫莫耳）溶於EtOH (50亳升）中並添加Pd(OH)2(0.5克）。接著混合物在H2氣壓 中攪摔。3小時後，反應中吹入N2再經矽藻土墊過濾以 CHC13 (100毫升）清洗。於矽膠上以含乙酸乙燒之己貌 (1 2 % -> 1 5 % )溶離以快速層析法純化，得1.43克（9 0 % )透 明油之非對映異構醇。於TLC-級Si02上以含乙酸乙酯之己 烷（1 5 % )溶離以快速層析法分離C 3非對映異構物： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 III:-----费 II ** (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 以画異構物：IR(膜）：3477, 1732, 1695, 1254, 1156 cm·1 ;咕 NMR (CDC13, 400 MHz) d 4·24 (1 H，dd，J = 3·6，5·8 Hz)， 3·83 (1 Η，m)，3·53 (1 Η，m)，3·06 (1 Η，t，J = 7·1 Ηζ)，2·36 (1 Η，dd，J = 3.6, 17·2 Ηζ)，2·12 (1 Η，dd，J = 3·9, 17·2 Ηζ)， 1·68 (1 Η，t，J =5·4 Ηζ)，1·54 (2 Η，m)，1·41 (1 Η，m)，1·37 (9 Η，s)，1·31 (1 Η，m)5 1·16 (3 Η，s)，1·02 (3 Η，s)，0.99 (3 Η，d， J = 6·8 Ηζ)，0·84 (9 Η，s)，0·81 (9Η，s)，0.05 (3 Η，s)，0·01 (6 Η，s)，-0.01 (3 Η，s) ; 13C NMR (CDC13，100 ΜΗζ)β 217.7, 171.3， 80·57， 73.5， 73.1， 63.0， 53.4， 26.8， 41·2， 32.1， 28.1， -73- 本紙張尺度適财關家絲（CNS ) Α4規格（21GX297公釐) ~" 504511 A7 B7 五、發明説明（71 ) 28.0, 26.0, 25.9, 23.1，19.8, 18.1 (重疊），15.3, -4.0, -4.3 (重 ®)，_4· 8 〇 々異構物：IR(膜）：3442，2857，1732，1700，1472，1368, 1255 cm1 ； NMR (CDC13? 400 MHz) d 4.45 (1 H? t? J = 5.3 Hz)，3.86 (1 H，m)，3.52 (2 H，q，J = 5.9 Hz)，3.01 (1 H，m)， 2.28 (1 H，dd，J = 4·3, 17·1 Hz)，2.16 (1 H，dd，J = 5·5, 17·1 Hz)，1·67 (1 H，t，J = 5.6 Hz)，1.56 (2 H，m)，1·44 (1 H，m)， 1.37 (9 H，s)，1·34 (1 H，m)，1.13 (3 H，s)，0.97 (3 H，d，J = 7.4 Hz)，0.96 (3 H，s)，0·83 (9 H，s)5 0.79 (9 H，s)，0.01 (3 H， s)，0·00 (6 H，s)，-0·07 (3 H，s) ; 13C NMR (CDC13, 100 MHz) 汐 217.1，171.2, 80·6, 73·5, 72.1，62.9, 63.9, 46.4, 41.2, 32.0, 28.1，28.0, 26.0, 25.9, 21·5, 19.5, 18.2, 18.1，15.8, -4.0, -4.3, -4.4, -4.7。 實例4 9 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 醛形成:DMSO (0.177毫升，2.50毫莫耳）在-78°C下添加至 含草醯氯（0.11毫升，1.25毫莫耳）之CH2C12(15毫升）混合 物中。1 0分鐘後，添加含醇（0.531克，0.96亳莫耳）之 CH2C12 (4亳升）。20分鐘後，添加TEA (0.697毫升，5.00 毫莫耳）至反應中再溫至室溫。反應接著倒入H20 (50毫升） 中並以EhO (3 X 5〇毫升）萃取。有機相以Ηβ (3〇亳升）洗 一次，以食鹽水（3 0毫升）洗一次及以無水MgS04乾燥。此 醛以粗產物態使用。 實例5 0 處提（Wittig)烯烴化反應得9 D :在〇°C下，使NaHMDS (1.0 _ 麵 74 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 504511 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（72 ) Μ於THF溶液’ 1.54亳升，1·54毫莫耳）添加至含溴化甲基 二豕鱗（0.690克，1.92毫莫耳）之THF (20毫升）懸浮液 中。1小時後，添加含粗醛（〇 96毫莫耳）之τ H F ( 5毫 升）。在0C 15分鐘後’添加jj2〇 (〇· 1毫升）且反應倒入己 烷（50毫升）中，經矽膠塞以己烷/Et2〇 (9:1，ι5〇毫升）溶離 過濾’粗烯te 9 D再於矽膠上以含乙酸乙酯之己跪（5 0/〇 )溶 離以快速層析法純化，得〇·437克（對兩步驟爲8 3 % )透明 油之烯烴 9D:IR(膜）：2857, 1732, 1695, 1472, 1368, 1255, 1156 cm 1 ·’ 4 NMR (CDC13，400 ΜΗζ) β 5·72 (1 H，m), 4·91 (2 H，m)，4.25 (1 H，dd，J = 3·9, 5·4 Hz)，3·81 (1 H，m)，3·05 (1 H，m)，2.38 (1 H，dd，J = 7.9, 17·2 Hz)，2·12 (1 H，dd，J = 6.6，17.2 Hz)，2·04 (2 H, q，J = 7.5 Hz)，1.47 (1 H，m)，1.39 (9 H，s)，1.34 (1 H，m)，1.20 (3 H，s)，1.00 (3 H，s)，3.00 (3 H， d，J = 6·7 Hz)，0.85 (9 H，s)，0·83 (9 H，s)，0.07 (3 H，s)，0.00 (6 H，s)，-0.05 (3 H，s) ; 13C NMR (CDC13, 100 MHz)(i 217.5, 172.1，137.9，114·0，80.4，74.0，73·0，53.0，46.9，41.3，35.1， 29.0，28.1，26.0，25.9，22.8，20.2，18.2 (重叠），14 9，_41，-4·2, -4·3, -4.8。 實例5 1 TBS 酯 10D··烯烴 9D (0.420 克，0.76毫莫耳）溶於CH2C12 (15毫升）中並依序以2，6 -二甲吡啶（1·33毫升，11.4毫莫 耳）及TBSOTf (1·32毫升，5.73毫莫耳）處理。7小時後， 反應倒入Et2〇 (1〇〇毫升）中並以依序以0.2Ν HC1 (25毫 升），食鹽水（2 0毫升）洗滌並以無水MgSO 4乾燥。殘留物 -75- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣
、1T 504511 A7 B7 五、發明説明（73 ) 於矽膠墊上以己烷/乙酸乙酯（2 0 : 1 )快速溶離之快速層析 法純化，得透明油之T B S酯1 0 D。純化需快速進行以避 免矽烷酯水解：IR(膜）：2930, 1721，1695, 1472, 1254, 1091 cnT1 ; 4 NMR (CDC13, 400 MHz)d 5·73 (1 H，m)，4.91 (2 H， m)，4·25 (1 H，dd，J = 3.8, 5·4Ηζ)，3·80 (1 H，q，J = 6.8 Hz)， 3.06 (1 H，m)，2.50 (1 H，dd，J = 3.7, 17.3 Hz)，2.19 (1 H，dd， J = 5.7, 17.3 Hz)，2.04 (2 H，dd，J = 7.6, 15.3 Hz)，1.49 (1 H， m)，1.36 (1 H，m)，1.21 (3 H，s)，1.00 (3 H，d，J = 6.8 Hz)， 0.88 (9 H，s)，0.85 (9 H，s)，0.83 (9 H，s)，0.22 (3 H，s)，0·22 (3 H，s)，0.21 (3 H，s)，0.06 (3 H，s)，0.01 (6 H，s)，-0.05 (3 H， s) ; 13C NMR (CDC13, 100 MHz)d 217.3, 172.3, 138.5, 114.4, 74.5, 73.0, 53.2, 46.9, 41.8, 35.1，29.0, 26.0, 25.7, 25.5, 22.8, 20.4, 18.2, 18.1，17.5, 14.9, -2.9, -4.0, 4.2,幢4.3, -4.8, -4.9。 實例5 2 鈐木偶合:乙酸酯酸13D在矽膠上以己烷/乙酸乙酯（7:1 4 : 1 )溶離快速層析法純化，再以製備性τ L C，以己貌/ 乙酸乙酯（2 : 1 )溶離純化，以自乙酸酯酸1 3 D中移除未反 應之乙烯碘1 2D。酸之單離收量爲0.297克（以硼烷殘留物 9 0 %純度計爲6 2 % )。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例5 3 乙酸酯酸13D之水解:乙酸酯1 3D (0.220克，0.297毫莫耳） 溶於 Me0H/H20 (2: 1，1 5 毫升）中並添加 K2C03 (0.300 克）。3小時後，反應以飽和NH4C1 (20毫升）稀釋並以 CHC13 (5 x20毫升）萃取。罗呈基函酸14D於石夕膠上以己燒/ -76- ^紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格（210 X 297公釐） " 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 504511 A7 B7 五、發明説明（74 ) 乙酸乙酯（4 : 1 -> 2 : 1 )溶離之快速層析法純化，得0.146克 (70%)純羥基酸 14D。IR(膜）：3510_2400，1712，1694, 1471, 1254? 1093 cm1 ； lR NMR (CDC13? 400 MHz) 6.96 (1 H，s)，6.66 (1 H，s)，5.55 (1 H，m)，5.38 (1 H，m)，4.38 (1 H， dd，J = 3.4，6·1 Hz)，4.19 (1 H，t，J = 7.5 Hz)，3·84 (1 H，m)， 3.05 (1 H，t，J = 7.0 Hz)，2.73 (3 H，s)，2.49 (1 H，dd，J = 3.2 16.4 Hz)，2.42 (2 H，m)，2.33 (1 H，dd，J = 6.2, 16.4 Hz)，2.07 (2 H，m)，2·02 (3 H，s)，1.33 (4 H，m)，1.19 (3 H，s)5 1.14 (3 H，s)，1·06 (3 H，d，J = 6.7 Hz)，0.89 (9 H，s)，0·88 (9 H，s)， 0.11 (3 H，s)，0.07 (3 H，s)，0.04 (6 H，s) ; 13C NMR (CDC13, 100 MHz) d 217.8，176·6，164.9，152.5，141。7，132.9，125.0, 119.0，115.3，73.5，73.3，53.4，47.0，40·1，35.8，33·2，29.8, 27.4, 26.0, 25.9, 24.5, 19.0, 18.1， 15·2, 14.3, -4·0, -4.2, -4.2, 4·7 〇 實例5 4 巨内酯環化反應:DCC (0.150克，0.725毫莫耳），4-DMAP (0.078 克，0·64 毫莫耳）及 4-DMAP · HC1 (0·110 克，0·696 毫莫耳）在80°C下溶於CHC13 (80亳升）中，於此回流溶液 中，以針泵以20小時内添加含羥基酸14D (0.020克， 0.029毫莫耳）及DMAP (0.010克）之CHC13 (10亳升）。針頭 置於冷凝管底部以確保適當添加。2 0小時後，反應冷卻 至5 0 °C並添加AcOH (0.046毫升，0.812毫莫耳）。2小時 後，反應冷卻至室溫並以飽和NaHC03 (30毫升）、食鹽水 (30毫升）洗滌及以無水Na2S04乾燥。内酯1 5D於矽膠上 -77- 本紙張尺度適用中國國家標準( CNS ) A4規格（210X297公釐） I «_1_· IK··— ml 111 n··—· mmmmmmmmmmm· 111_1 immmMm * * -- (請先閱讀背面之注意事項存填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 504511 Α7 Β7 五、發明説明（75 ) 以己烷/乙酸乙酯（2 0 : 1 — 1 5 : 1 )溶離之快速層析法純化， 得 0.014 克（75〇/❶）：IR(膜2929，1741，1696，1254，1097 cm'1 ； NMR (CDC13, 400 MHz) d 6.95 (1 H, s)? 6.55 (1 H9 s)，5.48 (1 H，m)，5.37 (1 H，m)，5.16 (1 H，d，J = 9.8 Hz)， 4·17 (1 H，d，J = 8·3 Hz)，4.07 (1 H，t，J = 7.2 Hz)，3。02 (1 H， t，J = 7.2 Hz)，2.77 (1 H，m)，2。70 (3 H，s)，2·64 (2 H，m)， 2.29 (1 H，m)，2·15 (1 H，m)，2·12 (3 H，s)，1·92 (1 H，m)， 1.71 (1 H，m)，1.44 (2 H，m)，1.26 (1 H，m)，1.17 (3 H，s)， 1.12 (3 H，s)，1·11 (3 H，d，J = 7.0 Hz)，0·91 (9 H，s)，〇·85 (9 H，s)，0.09 (3 H，s)，0.06 (6 H，s)，-0·04 (3 H，s) ; 13C NMR (CDC13, 100 MHz)d 215.2, 171.9, 164.5, 152.5, 138.0, 133.5, 123.8，120.0，116.7, 79.4, 76.2, 72.5，53.5, 47.4, 39.9, 34.5, 31.9, 31.5, 30.2, 27.7, 26.1，25.9, 24.1，23.8, 23.1，22.6, 19.2, 18.5, 18.2, 16.3, 14.9, 14.1，-3.7, -4.2, -4.7, -5.2。 實例5 5 去甲基去氧環氧嘧咯酮A(16D):於含内酯15D (0.038克； 0.056毫莫耳）之THF (2.0毫升）中添加HF-吡啶（1.0毫升）。 2小時後，反應倒入飽和NaHC03 (30毫升）中並以CHC13 (5 x20毫升）萃取。有機層以Na2SO 4乾燥。粗二醇1 6D於石夕 膠上以己烷/乙酸乙酯（3 : 1 2 : 1 )溶離之快速層析法純 化，得 0.023 克（89%):IR(膜3501，2933，1734，1684, 1290, 1248, 1045 cm-1 ; 4 NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) β 6·95 (1 Η，s)，6·59 (1 Η，s)，5.40 (2 Η，m)，5·23 (1 Η，dd，J = 1·4, 9·5 Ηζ)，4.38 (1 Η，bd，J = 11.1 Ηζ)，3.78 (1 Η，t，J = 6.9 Ηζ)， __- 78 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210><297公釐） ' " — ---------— „ - - -(讀先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 504511 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 A7 ___________B7 __ 五、發明説明（76 ) 3.59 (1 H? bs)? 3.47 (1 H, s)? 2.99 (1 H, q? J = 7.0 Hz), 2.68 (3 H，s)，2.60 (1 H，m)，2.46 (1 H，dd，J = 11·4，14.4 Hz)， 2.26 (1 H，dd，J = 2.2, 14·4 Hz)，2·22 (1 H，m)，2.06 (3 H，s)， 196 (1 H，m)，1.49 (3 H, m)，1.35 (3 H，m)，1.30 (3 H，s)5 115 (3 H，d，J = 6.9 Hz)，1.06 (3 s) ; 13C NMR (CDC13, 100 MHz) β 221.5, 170.3, 165.1，151.8, 139.1，132.8, 125·2, 119.1，115·5，78·4，72.5，70.8，53.8，42·7，39.6，32.3，31·8, 28·3, 26·8, 24.8, 23.1，19.0，17·2，16.0，11.1。 實例5 6 歷威:二醇 16D (0.008克，0.017 毫莫耳）溶於 CH2C12 (1·〇愛升）中並冷卻至-6 0 °C。接著緩慢添加二甲基二環氧 乙燒（0·06 Μ，0.570毫升，0.0034毫莫耳）。反應溫度緩慢 溫至-25°C。在_25°C 2小時後，於眞空下在-25。(：自反應 移除揮發物。所得殘留物於矽膠上以含Me〇H/CH2ci2 (1 〇/。 —2 % )溶離之快速層析法純化，得順_環氧化物3 Β與非對 映異構之順-環氧化物之1.6:1混合物（0.0058克，74%)。 以製備性-T L C以己烷/乙酸乙酯（1 : 1 )溶離3次後分離非 對映異構環氧化物，得純非對映異構物： 卢環氧化物 3D:IR(膜）：3458，2928，1737，1685，1456, 1261，1150, 1043, 1014 cm-1 ; 4 NMR (CD2C12, 500 MHz) d 7·〇1 (1 H，s)，6.56 (1 H，s)，5·35 (1 H，dd，J = 2.3, 9.6 Hz)， 4.30 (1 H，dd，J = 3.0, 5.7 Hz)，3.85 (1 H，m)，3.81 (1 H，d，J =5·7 Hz)，3.42 (1 H，d，J = 2.0 Hz)，3.03 (1 H，q，J = 6.8 Hz)， 2.97 (1 H，m)，2.88 (1 H，m)，2.67 (3 H，s)，2.46 (1 H，dd，J = 一 _ -79- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21()x297公釐） -~ --------— ~ . (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂· 504511 A7 B7 五、發明説明（77 ) 9.0, 14.5 Ηζ)，2·33 (1 H，dd，J = 2.6, 14.5 Hz)，2.13 (1 H，dt， J =3.0, 15.0 Hz)，2.08 (3 H，s)，1·82 (1 H，m)，1.52 (6 H，m)， I. 41 (1 H，m)，1·33 (3 H，s)，1·21 (4 H，m)，1.12 (3 H，d，J = 7·0 Hz)，1·06 (3 H，s) ; 13C NMR (CD2C12, 125 MHz)汐 221·9, 170.6，165.6，152.2，138.3，120.2，116·6，77.3，73.4，69.9, 57.7, 55.3, 43.7, 39·7, 32.6, 32.0, 29.8, 27.2, 25.7, 24.7, 22·5, 19.2, 19.0, 15.6, 15.6, 11·5 ; 仪環氧化物：IR(膜）：3439, 2918，1735，1684，1455，1262, 1048, 1014 cm.1 ; iH NMR (CD2C12, 500 ΜΗζ)(ί 7.02 (1 Η，s)， 6.56 (1 H，s)，5.62 (1 H，d，J = 8.1 Hz)，4.33 (1 H，dd，J = 2·7, 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) II. 0 Hz)，3.85 (1 H，t，J = 5.9 Hz)，3.27 (1 H，d，J = 5·3 Hz), 3.11 (1 H，m)，3.07 (1 H，d，J = 7.0 Hz)，3.04 (1 H，s)，2.87 (1 H，m)，2.68 (3 H，s)，2.46 (1 H，dd，J = 11.1，14.1 Hz)，2.35 (1 H，dd，J = 2.3, 14.1 Hz)，2.11 (3 H，s)，2.06 (1 H，ddd，J = 1.9, 4.5, 15·1 Hz)，1.87 (1 H，m)，1.52 (6 H，m)，1.38 (2 H, m)， 1.29 (3 H，s)，1.08 (3 H，d，J = 6.9 Hz)，1.03 (3 H，s) ; 13C NMR (CD2C12, 125 MHz) d 222.1，170.2, 165.3, 152.5，137.6, 119.7，116.7，76.7，72.9，70.6，57.1，55·1，44。7，40.0，32·1， 31.4, 30.0, 26.6, 25.5, 24.7, 21.3, 19.3, 18·7, 15.7, 11.5。 實例5 7 C -1 2經基環氧ρ塞洛酮類似物之實驗數據 丙基羥基化合物 43: 4 NMR (CDC13，400 MHz) d 6.96(1 Η， s)，6.59 (1 H，s)，5·16_5·23 (2 H，band), 4.28 (1 H，m)，3.72 (1 H，m)，3.63 (2 H，t，J = 6.3 Hz)，3.17 (1 H，dq，J = 2.2, 0.5 -80 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX297公釐) —— 504511 A7 B7 五、發明説明（78 ) Ηζ)，3·02 (1 H，s)，2.70 (3 H，s)，2.65 (2 H，m)，2·46 (1 H，dd， J = 10.9，14.6 Hz)，2·29 (2 H5 m)，1·98·2·09 (6 H，band)， 1.60麵 1.91 (6 H，band)，1.35 (3 H，s)，1.33 (3 H，s)，1.18 (3 H， d，J = 6.8 Hz)，1.07 (3 H，s)，1.01 (3 H，d，J = 7.1 Hz) ; 13C NMR (CDC13，100 MHz) d 220.69，170.29，165.00, 151.81, 141.63，138.93，120.64，118.81，115.52, 78.53, 77.23, 73.93, 71.85, 62.26, 52.63, 4L57, 39.54, 37.98, 32.33, 32.14, 31.54, 30.75，29.67，25.27，22。89，18.92，17.67，15.98，15.74, 13.28 ; MS e/m 536.2, calc 535.29。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衆甲基化合物 4 6 : lR NMR (CDC13? 400 MHz) d 6.97 (1 H, s)，6.63 (1 H，s)，5·43 (1 H，dd，J = 5.7, 9.1 Hz)，5.24 (1 H，d， J = 7.4 Hz)，4.31 (1 H，d，J = 9.7 Hz)，4.05 (2 H，dd，J = 7.3, 31.0 Hz)，3.87 (1 H，bs)，3.69 (1 H，bs)，3.17 (1 H，dd，J = 2.0, 6.9 Hz)，3.03 (1 H，s)，2.69 (3 H，s)，2.63 (1 H，m)，2.45 (1 H， dd，J = 11.2, 14.6 Hz)，2.37 (1 H，m)，2.25 (2 H，m)，2.11 (1 H，m)，2.05 (3 H，s)，1.78 (1 H，m)，1.70 (1 H，m)，1.35 (3 H， s)，1.34 (2 H，m)，1.29 (1 H，m)，1.18 (3 H，d，J = 6.8 Hz)， 1.06 (3 H，s)，1.00 (3 H，d，J = 7·0 Hz) ; 13C NMR (CDC13, 100 MHz) d 220.70，170.16, 165.02, 151.63，141.56, 138.41， 121.33, 118.65，115.33，77.74，77.25，74.11，71.37, 65.75, 53.86 41.52, 39.52, 37.98, 31.46, 27.70, 25.10, 22.86, 18.74, 17.20, 16.17, 15.63, 13.41。 討論 ()-環氧嘍咯酮A之全合成 -81 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 504511 A7 ! *-------—— _B7 五、發明説明（79 ) 本發明首先提供製備環氧禮略酮A⑴之已知方法。第9 至1 1個碳區隔*巨内醋醯基侧之第3至8個碳及燒基側第 12至15個礙之對掌性區域。自—片段至另一片段之傳達 旦體化學訊息並不相同。因此，分別討論各片段之立體化 學性。於醯基片段中，此標的需要"似聚丙酸酯”網路之 相對及絕對組態兩者之學理。於貌基片段中，有兩種可能 14 例中，C12-C13環氧化物將包含於與醯基相關次結 構合併I架構中。此時須確信碳〗5，丨3及i 2之相對立體 化學關係。需考慮環氧化物經偶合而自烷基側部份刪除之 可能性。此方法僅在巨環閉合後以可接受之立體控制導入 環氧化物時可行。含有醯基片段所需之大部份需求之立體 化學訊息之化合物4之合成述於前述。此中間物係由環丙 坑并峨喃3之新穎氧化性謗發之溶劑分解斷裂所製備。上 述亦爲含有使碳1 5、13及1 2之絕對及相對立體化學性具 體化之貌基側偶合參與部份之架構，其與下述之另一種方 式不同。 在考慮烷基及醯基區域之聯合性中，有數個潛在關聯 位置。某些點’需要酿化反應以建立酯（或内g旨）鍵（見粗 箭頭2)。再者，需要醛醇架構以表現C2-C3連接。決定此 醛醇步骤之確實時間需要研究。就此而論需考慮延長C3-C9架構以製備供C-15羥基醯化。意外地，發現大環内酯 可由非慣例之巨酸醇化反應而閉環。（就前述酮酸巨醛醇 化反應而言，參見C.M. Hayward等人J. Am. Chem. Soc·， 1993, 115, 9345 )。此點可由圖1(A)之粗箭頭所暗示。 -82 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I •衣II m m - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 504511 A7 _____ B7 五、發明説明（so ) 醯基及烷基片段之第一階段合併（見粗箭_ i )提出不同 之合成困難。本技藝中可體認（P. Bertinato等人，J. Org. Chem” 1996, 61，8000，見以下）在嘗試完成碳9及1〇或碳 1 0及1 1間之鍵形成明遭遇明顯困難，其中環氧化物可包 含於烷基偶合參與部份中。該等複雜性源自在以適宜合併 該等鍵之互補性表現醯基與烷基反應物中之非預期困難 度。已檢定碳11及12間之最初合併。此方式指令自〇_燒 基偶合參與部份刪除環氧乙烷鍵聯。測試數種排列後，檢 定出通則化系統5及6以進入第一階段偶合反應。前者系 列係衍生自中間物4。對應於通則化系統5之可用基材之 新合成亦必要（圖1 ( B ))。 自4引導至11之步驟示於反應圖式2。未來C-7醇（見化 合物7)之保護作用後’使字酸斷裂接著氧化成酸8。酸延 長成含端缔丙基之片段1 0係經由最終醜9進行（E及Z幾何 異構物之混合物）。最後，在溶劑分解條件下使二遠燒鍵 聯氧化性斷裂，得特定之偶合成分1 i。G Stork ; KL 2：hac^ Tetrahedron Lett· 1989，30，287 0 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 以市售（R) -縮水甘油醇12開始合成烷基片段，其經由 其THP衍生物1 3轉化成醇1 4。四氫吡喃封阻基斷裂後， 所得醇順利地轉化成甲基酮1 5，如所示。後者與騰氧化 物1 6經歷Emmons型均化反應。D. Meng等人，j 0rg Chem·，1996，61，7998。此 Emmons 偶合提供約 8 : 1 之缔煙 立體異構物之混合物，反式-1 7比例較多。接著所得块工7 經由化合物1 8轉化成Z·碘烯1 9(見圖4(A))。E.J. Corey等 -83- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐） 504511 A7 B7 五、發明説明（81 ) 人，J· Am. Chem· Soc·，1985, 107, 713。 兩片段之決定性第一階段偶合係藉B _烷基鈐木碳碳鍵 構築而達成。N. Miyaura 等人，J. Am. Chem. Soc. 1989, 111，314 ; Ν· Miyaura 及 A· Suzuki，Chem，Rev” 1995，95, 2457。因此預醯基片段ii之硼氫化反應藉其與9_bBN之 反應而完成。所得之混合硼燒在所示條件下交互偶合至破 烯烴1 9，而以7 1 %產率得到2 0 (圖4 ( B ))。乙縮醛斷裂 後，得到醛2 1。 2 1之利用性探究出其中C-1結合之乙醯氧官能基之甲基可 作爲巨酸醇化反應中之親核成分之策略。參考CM Hayward等人同上文獻。因而在-78°C於THF中以六甲基二 秒烷胺鉀完成去質子化。意外地，該等條件可提高至高度 立體選擇之巨醛醇化反應，導致形成C-3(S)-醇22，如所 示。當其前驅物醛醇酸鉀在約〇°C驟冷時，傾向於形成 2 2。當醛醇酸鹽在較低溫質子化時，偵測到較大量之c_ 3(R)化合物。事實上，在某些處理中，C_3(R)差向異構體 較佔優勢。因此可在分析规模驟冷中產生高度有利之c_ 3(R):C-3(S)比例。在製備性規模實驗中，22對其C-3差向 異構體之比例爲6 : 1。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 藉已供應之化合物22，可能獲得去氧環氧嘧咯酮。此 目標係藉選擇性移除2 2中之三苯基矽烷基（T P S )，接著 依序選擇性使C - 3醇矽烷化，使c - 5醇氧化及最後使兩個 矽烷醚以氟化物謗發斷裂而完成。 由公開之環氧嘍咯酮結晶結構可能作成之模型（等 •84- 本紙張ϋ適用中國國家¥準（CNS )^S_ ( 210x297公釐）----*~ -- 504511 A7
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504511 A7 B7 五、發明説明（83 ) 合成中間物之化合物4 A之辨識可用以説明在解決控制 非環狀中間物中立體化學性之氫吡喃母質之能力。先前經 由適宜活性二晞類及酸類雜二晞親和物之整個環縮合量而 揭示二氫 p比喃酮之合成。Danishefsky，S.J. Aldrichimica Acta，1986, 19, 59。可於組合（參考5A + 6A — 7A)此種母 質中理解高界限之立體選擇性（圖1 3 )。再者，氫吡喃平 台作爲各種立體特異性反應（參見形式7A — 8A)。再者， 該等反應之產物易進行開環反應，導致表現出具所定義之 立體化學關聯之非環狀片段（參照8 A — 9A)。Danishefsky， S.J. Chemtracts，1989，2，273。 本發明提供合成化合物4 A兩種途徑應用。本身不涉及 控制絕對組態之路徑1以已知醛1 0 A開始。Shafiee A.，等 人 J. Heterocyclic Chem.，1979，16，1563 ; Schafiee，A ; Shahocini, S. J. Heterocyclic Chem.? 1989，26，1627。如所 示，均化反應提供烯醛1 2 A。1 2 A與已知二烯在BF3催化 下之環縮合反應（Danishefsky，S.J. ; Kitahara，T. J. Am· Chem. Soc·，1974，96，7807)產生消旋二氫吡喃酮 1 3 A。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 3 A在路奇（Luche)條件下還原產生化合物14八。1^(：1^，]\-L，J· Am. Chem. Soc.，1978, 100, 2226。此時傾向於取經由 酶調節之動力學解析而解析糖基衍生物之先前敘及之脂酶 方法之優點。Berkowitz，D.B.及 Danishefsky，S.J. Tetrahedron Lett. 1991，32，5497 ; Berkowitz，D.B.;
Danishefsky, S.J. ； Schulte, G.K. J. Am. Chem. Soc.? 1992? 114，4518。因而卡必醇（carbinol) 14A在乙酸異丙晞酯存 -86- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公鰲1 504511 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（84 ) 在下接受脂酶 3 0，依 Wong (Hsu，S_H 等人 Tetrahedron Lett·， 1990, 31，6403 )之敘述而得乙酸酯i 5 a及對映異構性相關 之游離晞糖16A。化合物15A又進一步徑PMB保護之系 統1 7 A。此時，可使用本發明者先前所證明之另一種反應 類型。因而17A與二甲基二環氧乙烷之反應（Danishefsky， S.J· ’ Bilodeau，M.T. Angew，Chem. Int. Ed. Engl. 1996，35, 1381 )產生中間物（假設爲對應之烯糖環氧化物），其在以 偏過碘酸鈉處理後，產生醛甲酸鹽18A。18A之烯丙基化 形成其中甲酸酯已順利保留之卡必醇i 9 A。（對烯丙基化 反應’參見：Yamamoto. Y· ; Asao，N. Chem· Rev· 1993，93, 2207)。但19A亦伴隨產生基反立體異構物（本文未示 出）[4:1]。二級醇之甲磺醯化，接著去保護（見 19A->20A)及環化（如所示），可得化合物4A。 此合成中，僅约一半之二氫吡喃酮確定經由動力解析 程序。但理論上，數種合成策略視爲意圖使用15A各對映 異構物以達到環氧p塞哈酮本身，尋求另一種路徑以使完全 轉化對映異構物。此路徑之邏輯爲"名義上”之不對稱中 心之對掌性與環縮合反應中可調和之非對映立體選擇性先 前建立之理論所產生之P比喃相通。（Danishefsky，同上文 獻）。乳醯醛衍生物 21A(Heathcock，C.H.等人J· Org· Chem·， 1980, 45, 3 846)與所示二烯在表面螯合控制下之環縮合反 應得2 2 A。此側鏈醚接著轉化成甲基酮2 5 A，如所示（參 見22A^23A->24A —25A) 〇最後，25A與膦氧化物 26A之Emmons縮合反應（例如，參見：Lythgoe，B·，等人， -87- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X297公釐） I . 费II *- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 504511 A7 B7 五、發明説明（85 )
Tetrahedron Lett., 1975, 3863 ； Toh, H.T. ； Okamura, W.H. J. Org. Chem.，1983，48，1414 ; Baggiolini，E.G·等人 J· Org· Chem·，1986, 51，3098 )，依據Toh同上文獻之程序轉化成 膦氧化物26A，如圖15所示而得27A。已知之2·甲基- 4-氯甲基 ρ塞峻（參見 Marzoni，G.J. Heterocyclic Chem·，1986, 23, 577)直接進行保護基調整而得先前得之17A。此路徑 説明經由平面態中最後產生之碳中心經對映選擇性隨後衍 生立體中心之立體化學標記理論。確保環氧嘧咯酮之立體 化學元素所用之利用二氫吡喃酮爲主之邏輯及巨環化反應 可能策略之辨識將述於下列段落。 環氧嘧咯酮A合成研究：醯基區域之立體控制組合及巨環 化模型 利用成環烯烴轉換以架構與環氧嘍咯酮A相關之1 6 -員 環同類物。藉由利用環丙烷化晞糖之新穎氧化性開環而達 到醯基片段之C3-C9區之立體特異性合成。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 前段落中揭示包含碳1 0至2 1之環氧嘧咯酮（1 ) ”烷氧基 ”片段之合成（參見化合物2B，圖7)。此段落中，另一片 段之合成編譯醯基段落碳3至9之立體化學資訊。可看出 形式上之標的3 B之醛中心（C 3)可作爲衍生自化合物2 B之 親核性架構之連接部位（需要插入2個碳，如圖7所提 示），其係經由分子間或分子内之方式連接。就此而言， 需獨立處理在C3最後所需之二級醇中心之立體化學性。 系統3 B之有趣特徵之一爲在碳4 (環氧嘧咯酮之編號）存在 有雙甲基。又，使用二氫吡喃策略以組合環狀母質，其在 -88- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 504511 A7 ___B7__ 五、發明説明（86 ) 適當脱組合後，對應於系統3 B之存活對等物。此預期使 二氳吡喃範例變大以包含含偕-二甲基之環狀及非環狀片 段之合成。此目的之特定反應類型在4 B 4 5 B轉化下予以 通則化（見圖7 )。可避免親核基E之性質變化。據此，並 未解決是否需自結構5 B還原而達所欲通則化標的3 B之問 題。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 開環步驟由二烯-醛環縮合反應之立體化學可調合變化 法所構成（圖 8 ; Danishefsky，S.J· Aldrichimica Acta，1986, 19, 59)，此例中，在已提供之對映異構同相醛6B與先前 已知之二婦7 B之合併中著重於螯合控制。Danishefsky，S.J. 等人 J. Am. Chem· Soc. 1979, 101，7001。確實，如前例， 在四氯化鈦影響下，實質上產生單一異構物，示如化合物 8B。在尋常且立體化學可靠方式（Danishefsky，S.J. Chemtracts Org· Chem. 1989, 2, 273 )中，二氫吡喃酮還原 成對應之烯糖9B。此時，易利用西蓁氏-史密斯 (Simmons-Smith)直接反應使晞糖9B轉化成環丙燒10B。 Winstein，S. ; Sonnenberg，J. J. Am. Chem. Soc·，1961，83, 3235 ; Dauben，W.G. ; Berezin，G.H. J. Am· Chem· Soc” 1963, 85，468 ; Furukawa，J·等人 Tetrahedron，1968，24，53 ；就經 選定之實例而言，參見 Soeckman，R.K. Jr.: Charette，A.B.; Asberom, T. ; Johnston, B.H. J. Am. Chem. Soc·，1991，113, 5337 ; Timmers，C.M. ; Leeuwenurgh，Μ·Α· ; Verheijen， J.C. ； Van der Marel, G.A. ； Van Boom, J.H. Tetrahedron: Asymmetry，1996, 7, 49。此化合物確實爲有趣之結構，其 -89 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 504511 A7 B7 五、發明説明（87 ) 相當於C -糖甞之環丙烷基之變體。同時，環丙烷爲環丙 基卡必醇系統之一部份，而有重排之可能性。Wenkert，E. 等人 J· Amer. Chem. Soc·，1970, 92, 7428。意圖以完成雙甲 基之方式使環丙烷之C -糖甞鍵斷裂，導致在C-3具有所需 醛氧化狀態之溶劑衍生之糖甞（參見假設之轉化 4 B 4 5 B，圖7 )。早期努力中，計劃中反應之非氧化性變 化（亦即E+ = H+)實務上無法還原。反而，鑑定出產物明確 地歸因於擴環系統1 1。例如1 0 B曝露至酸性甲醇中可得 到7 -員混合縮醛之差向異構混合物，假設係由於甲醇加 成至氧化碳烯離子11B。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 然而，在環内氧影響下環丙烷開環之所需觀念係藉N-碘琥珀醯亞胺使化合物1 0 B進行氧化性開環而達成。（對 環丙烷之Hg(II)-謗發之溶劑分解而言，理論類似於10B轉 4匕成 1 2B ，參見：Collum，D.B. ; Still，W.C. ; Mohamadi，F.J· Amer，Chem. Soc·，1986，108，2094 ; Collum，D.B.; Mohamadi，F. ; Hallock，J.S. ; J. Amer. Chem. Soc·，1983，105, 6882。依此前例，可達成Hg(II)-謗發之環丙烷1 0 B溶劑 分解，但此轉化證明比圖8所示之反應更無效。以甲基糖 甞1 2 B獲得之中間物碘甲基化合物曝露至氫化三丁基錫作 用下可得含雙甲基之吡喃1 3 B。此醇之保護作用（參見 1 3 B 4 1 4 B )，接著使糖嘗鍵斷裂，得非環狀二嘧烷衍生 物15B，其可作爲假定之醛3B之官能基變體。 檢視以達到環氧p塞咯酮及其類似物之方式組合相關於 2B及3B之片段之可能途徑。由Schrock (Schrock，R.R·等人 -90- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 504511 A7 B7 五、發明説明（88 ) J. Am. Chem. Soc·，1990，112，3875)及 Grubbs (Schwab，P等 人，Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1995，34，2039 ; Grubbs， R.IL ; Miller，S.J· Fu，G.C. Acc· Chem· Res·，1995, 28, 446 ; Schmalz，H.-G，Angew. Chem. Int· Ed. Engl.，1995，34，1833 ) 之研究及 Hoveyda (Houri，A.F·等人，J. Am. Chem. Soc·， 1995, 117, 2943 )之揭示來看，其中於主要分子内婦烴巨環 化步驟中，經由轉化反應中鉬調節之分子内烯烴而構築複 合内醮胺（Schrock，同上文獻；Schwab，同上文獻），認 爲可能理解此種方法。（對閉環轉換之其他實例而言，參 見：Martin，S.F.，· Chen，H.-J，e Courtney，Α·Κ. ; Lia，Y.，· Patzel, M: Ramser, M.N. ； Wagman, A.S. Tetrahedron, 1996, 52，7251 ; Fiirstner，A. ; Langemann，K.J. Org. Chem·，1996, 61， 3942) 〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 首先以兩種模型ω -不飽和酸16B及17B檢視此内容， 該酸係用以使醇2 Β醯而分別得酯1 8 Β及1 9 Β (參見圖9 )。 該等化合物確實在所示條件下以所需方式進行晞烴轉化巨 環化反應。在基質1 8 Β之例中，以Ε -及Ζ -立體異構物之 混合物[約1 : 1 ]獲得化合物組2 0 Β。接著使2 0 Β進行二醯 亞胺還原反應而得均質物2 2 Β。烯烴轉化反應亦可延伸至 帶有雙甲基之化合物1 9Β，該甲基對應於環氧嘍咯酮A C 4上之取代。發生烯烴轉化反應，此時以7 0 %產率之單 一整體性奇特地產生烯烴2 1 B (立體化學性暫定爲Z )。經 由使用Schrock、鉬亞烷基轉化觸媒可獲得實質相同之結 -91 - 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X297公釐) 504511 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（89 ) 如上述，因此烯烴轉化易構築同時含目標系統之所需 環氧基及嘧唑基官能基之16員環。一併指出尚未由帶有 達環氧噻咯酮所需全部官能度之第二系統成功地進行烯烴 轉化反應。該等負面結果僅反映出使適用於巨環化反應之 適宜官能基強制圖形相同之方式失敗。 環氧遠p各酮B全合成：給木偶合方法之延伸 本發明提供環氧嘧咯酮A(l)之第一個全合成。D. Meng 等人 J· Org. Chem，1996，61，7998，Ρ· Bertinato等人，J. Org. Chem，1996，61，8000。A· Balog 等人 Angew，Chem· Int· Ed. Engl·，1996，35，2801。D.Meng 等人 j· Amer. Chem· Soc·， 1997，119，10073 (對環氧噻咯酮a之隨後全合成，參見：Z. Yang等人 Angew· Chem· Int· Ed· Engl·，1997, 36，166)。此 合成經由Z _去氧基化合物（2 3 )，其在小心界定條件下以 2，2 -二甲基二環氧乙烷進行高度立體選擇性環氧化反 應，而得所需之/?-環氧化物。可產生2 3之堆囊菌屬之相 同黏液菌亦可產生環氧嘧咯酮B ( 2 )。後者爲比2 3更強效 之藥劑，兩者均可用於抗眞菌篩選及細胞毒性/細胞核崩 解分析。G· Hbfle等人，Angew· Chem· Int. Ed· Engl· 1996, 35, 1567 ; D.M· Bollag等人，Cancer Res· 1995, 55, 2325。 最初之目標結構爲去氧環氧嘍咯酮B ( 2 C )或其適宜衍 生物。此化合物之接近方法可研究以C12-C13雙鍵環氧化 反應所伴隨之區域-及立體選擇性爭論點。主要爭論點爲 以高邊際立體選擇性合成2C之Z -三取代之烯烴前驅物之 内谷。合成二取代系統A之路徑（A. Balog等人，Agnew· -92- 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X297公釐） —--------— - . . - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 504511 A7 B7 五、發明説明（90 )
Chem. Int· Ed. Engl·，1996, 35, 2801 )利用 Z -乙晞蛾 1 9(圖 4(A))與衍生自以9-BBN (圖4(B))使化合物11(圖1(A)) 硼氫化所得之硼烷7 C之鈀-調節之B _烷基鈴木偶合反應 (N. Miyaura 等人 J· Am. Chem. Soc。1989，111，314(就回顧 而言，參見：N. Miyaura，A. Suzuki，Chem. Rev. 1995，95, 2457) 0 預備方式爲應用相同思考路線達成Z -三取代烯烴（圖1 7 ) 接路徑至2 C。可解決兩個爭論點。首先，需建議製備乙 缔碘8 C、1 9之三-取代類似物之方法。若可完成此目標， 仍保留有進行所需B -烷基鈐木偶合反應而達Z -三取代烯 烴之可行之問題。在分子間程度以” B -烷基”（與” B -烯基’· 系統相反）之轉化反應及乙晞破不爲/?-蛾晞酸鹽（或-珙 稀酮）類型之反應並無前例（對某些重要細節不同於本發明 操作者之相近類似物而言，參見：N. Miyaura，等人Bull. Chem. Soc. Jpn. 1982，55，2221 ； M. Ohba.等人 Tetrahedron Lett.，1995，36，6101 ; C.R. Johnson，Μ.P. Braun，J. Am.Chem. Soc· 1993, 115, 11014)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
化合物8 C之合成見於圖1 6。此路徑由烯烴1 0 C開始， 其係使9 C進行催化性不對稱烯丙基化（G.E. Keck等人J. Am. Chem· Soc. 1993, 115, 8467)再乙醯化而製位。1 0C 之 位置-選擇性二羥基化再使二醇斷裂產生不穩定之醛 1 1 C。意外地，後者與磷烷1 2 C反應（J· Chen.等人， Tetrahedron Lett·，1994, 35, 2827)得適度總產率之Z-碘化 物8C。如本文所述由11產生硼烷7C。可進行化合物7C -93- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印象 504511 A7 B7 五、發明説明（91 ) 與碘化物8 C之偶合（圖1 6 )而製得純Z -烯烴1 3 c。 取得化合物1 3 C時’可使用類似於合成2 3所用之方 法。（A· Balog.等人 Angew. Chem. Int· Ed. Engl· 1996，35, 2801 )。因而乙縮醛键斷裂得醛14C，其再進行巨環化反 應（圖1 7 )〇在C 3羥基表面相等之條件下進行此反應可得 最高產率。3R異構物經由其衍生之C3 -酮（參見化合物 15 C)之環原轉化成所需之3S差向異構體。進行產生環氧 嘧咯酮A中所述之天然3 S組態之動態控制之醛醇縮合反 應。但使用此方式3 S差向異構體之總產率較佳。c _ 5三 苯基矽烷醇斷裂後，進行C3羥基單保護（第三丁基二甲基 矽烷基），在C5予以氧化（見化合物16C)及最後使矽烷基 保護基斷裂而露出C3及C7醇（見化合物2C)。 發現Z -去氧環氧遠洛酮B ( 2 C )在所示條件下經歷非常 快速且實質之區域·及立體選擇性環氧化反應（雖未提出精 確之比較，但2 C之環氧化反應似乎比2 3更快速且更具區 域選擇性）（A· Balog·等人，Angew. Chem. Int. Ed· Engl·， 1996，35，2801)而得與眞正樣品相同之環氧p塞咯酮b(2) ( 4 NMR，質譜，IR，[ α ]D)。據此，本發明揭示環氧嘧咯酮 B之第一個全合成。本發明方法之重要製備特徵包含三取 代之乙晞麟8C之對映立體選擇性合成，化合物7C及8C之 飽-調節之立體特異性偶合，而得化合物丨3 C (事實上此樣 態爲史無前例之反應），及Z -去氧環氧嘍咯酮B ( 2 C )在適 宜條件下經歷區域-及立體選擇性環氧化反應之順應性。 -94- 本紙張尺度適财®國家標準（CNS ) A4規格（21GX297公釐） I---------- W » 翁 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 504511 A7 ___B7 _ 五、發明説明（92 )
去甲基環氧嚓咯酮A 先前均未揭示環氧p塞咯酮A及B之全合成。Balog，A.等 人 Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1996，35，2801 ； Nicolaou, K.C·等人 Angew. Chem. Int· Ed· Engl· 1997，36，166 ; Nicolaou，K.C.等人 Angew· Chem·，Int. Ed· Engl· 1997，36, 525 ; Schinzer，D·等人 Angew. Chem·，Int. Ed. Engl· 1997, 36, 523。Su，D._S·，等人 Angew. Chem. Int· Ed. Engl· 1997, 36, 757。環氧嘧咯酮之抗腫瘤作用模式模擬接近於紫杉醇 (TaxolTM)。Hb’fle，G·，等人 H· Angew. Chem·，Int. Ed· Engl· 1996, 35, 1567。雖然紫杉醇TM(哌克利塔西）爲臨床已證明 之藥物，但其調配困難。此外，紫杉醇謗發多重抗藥性 (MDR)表現型。因此，極需研究具有與紫杉醇相同作用 機制且期待具有優異治療活性之任何新穎藥物。Bollag， D.M.等人 Cancer Res. 1995, 55, 2325。 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明提供比環氧嘧咯酮A或B更具效果且更易合成之 環氧嘧咯酮類似物。天然產物之合成提供用以預先評估生 物性之充分物料，但無法製得充分研發之量。當結構變化 可明顯自合成之複雜性解脱時之特定領域爲自聚酸酯區域 刪除C8甲基（見目標系統3D)。此C8對掌性中心之處理使 所揭示之環氧嘧咯酮所有合成變更複雜。刪除C 8甲基促 使與早期二烯-醛環縮合路徑相關之合成策略中產生主要 變化。Danishefsky，S.J. Chemtracts 1989，2，273 ; Meng，D· 等人 J. Org· Chem. 1996，61，7998 ; Bertinato，Ρ·等人 J· Org. Chem· 1996, 61，8000。 -95- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 504511 A7 _ B7 五、發明説明（93 ) 如圖20所示，4D之不對稱巴豆基化反應（87% ee)(Brown，H.C· ; Bhat，K.S. J. Am. Chem· Soc. 1986，108, 5919)，接著經保護而得TBS醚5D。此雙鍵易斷裂得醛 6D。此酸偶合至由異丁醯乙酸第三丁酯衍生之二陰離子 上而得7 D。C5S(7D) ·· C5R化合物（未示出）之比例約1 〇 : 1。 就此而論對更簡潔之合成中數種替代方式所敎示之異丁醯 基可進行Weiler型0 __酯二陰離子化學（weiler，L.J· Am.
Chem. Soc· 1970，92，6702 ; Weiler，L· ; Huckin，S.N. J· Am. Chem· Soc· 1974, 96, 1082)。依文獻前例（Evans，D.A·，等人J. Org· Chem· 1991，56, 741)使7DiC3酮直接還原，再選擇 性使C 3羥基選擇性矽烷化，得5 0❶/❶產率之丨〇 ·〗比例之所 茜Cm(見化合物8D)比C：3R異構物（未示出）。以硼氫化鋼 還原得C 3差向異構體之约1 : i混合物。脱芊基化反應所得 之卡必醇予以氧化成醛，接著經由簡單Wittig反應進行亞 甲基化而得烯烴9D。此化合物以TBSOTf處理得酯1 〇d， 其直接用於铃木偶合反應與乙晞琪丨2 d偶合。 1 0 D以9-BBN硼氫化製得中間物1 1 d，其與乙埽碘j 2 D 偶合並就地使TBS酯斷裂，得13D(圖21)。脱乙醯化反 應後’取得羥基酸14D。此化合物之巨内酯化反應（B〇den， Ε·Ρ· ; Keck，G.E。J. Org· Chem· 1985, 50, 2394)製得 15D， 其脱矽烷化後，得去甲基去氧環氧嘧咯酮（16D)。最 後，此化合物以二甲基二環氧乙烷環氧化，得標的結構 3 D。環氧化反應之立體選擇性意外地差（丨5 : i )，去氧環 氧p塞洛酮A之環氧化反應得> 2 0 : 1之立體選擇性。刪除c 8 !|-- m (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 訂
504511 A7 B7 五、發明説明（94 ) 甲基使16D構造分佈移動而形成其中以二甲基二環氧乙晞 之環氧化較不具-選擇性。未測定C 8甲基是否對二甲基 二環氧乙烷環氧化之立體選擇性有影響及是否與生物活性 之戲劇性降低有關。 在無GTP下於細胞培養基及微管蛋白組合中測試化合物 3 D及1 6 D之細胞毒性。以溫度相關之組合及解組合兩次 循環自胎牛腦中純化微管蛋白質（]^〇^)。冒6丨861^6巧，11.0：· Science 1972, 177, 1104。於對照之組合實驗中，MTP (1毫 克/毫升）稀釋於含〇·1 M MES (2·(Ν-嗎啉基）乙磺酸）、1 mM EGTA、0.5 mM MgCl2、1 mM GTP 及 3 Μ 甘油之組合緩 衝液（pH 6.6)中。估算微管蛋白於MTP中之濃度約爲 8 5 %。在350 nm，35°C以分光計追踪此組合40分鐘，以追 ί宗濁度變化作爲聚合物質量之指標。Gaskin，F. ; Cantor， C.R. ; Shlanksi，M.L.J· Mol. Biol. 1974, 89, 737。以 10// Μ 藥物濃度及無GTP下進行測試。以電子顯微鏡證實微管 形成。爲了測定在GTP或藥物存在下微管之安定性，反 應溫度移至4 °C後追踪濁度4 0分鐘。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 細胞毒素研究顯示在8 -去甲基系列中活性快速降低。 化合物3 D及1 6 D活性約比對應之環氧嘧咯酮A相對物低 約200倍（見表1 ) 〇回想早期C3及C5兩者之S AR發現與本 文之發現有相關聯，在生物功能特別敏感區出現環氧噻咯 酮之聚丙酸酯區。Su，D-S 等人 Angew. Chem. Int. Ed· Engl. 1997, 36, 757 ; Meng，D·等人 J· Am· Chem. Soc· 1997, 119。 -97- ^紙張尺度適用中國國家ϋ ( CNS ) A4規格（210X297公釐1 504511 A7 ___B7 五、發明説明（95 ) 表1 ·環氧嘧咯酮化合物對藥物敏感性及抗藥性人類白 血病CCRF-CEM細胞系a之相對效果 _ 化合物 CCRF-CEM IC50 (μΜ)15 CCRF-CEM/VBL IC50 (μΜ)Β CCRF-CEM ATVii IC50 (μΜ)13 16D 5.00 5.75 6.29 3D 0.439 2.47 0.764 環氧嘧咯酮A 0.003 0.020 0.003 去氧環氧噻咯酮A 0.022 0.012 0.013 環氧嘧咯酮B 0.0004 0.003 0.002 去氧環氧嘧咯酮B 0.009 0.017 0.014 喊克利塔西（Paclitaxel) 0.002 3.390 0.002 a 藉人類淋巴母細胞白血病細胞CCRF-CEM之生長或其對長春花鹼及紫杉醇具抗性 之亞系(CCRF-CEM/VBL)或對伊托波塞(et〇poside)具抗性之亞系(CCRF-CEM/VM-1) 之生長而測定測試化合物之細胞毒性。使用XTT-微培養基四唑楙/甲嗎腙(formazan) 分析。 b使用電腦軟體以平均-效應繪圖爲準，由5-6濃度計算IC50値。 生物結果 下表中’模型系統I爲去氧環氧噻咯酮。模型系統2具下列結構： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -98 - 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 504511 A7 B7 五、發明説明（96 )
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中尺及R"爲Η。 模型系統3具下列結構：
經濟部中央標準局員工消費合作社印掣 99 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 504511 A7 B7 五、發明説明（97 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
VP-16 (伊托波塞） 長春花鹼 紫杉醇 ' 去氧環氧嘧咯酮[1] 試驗類似物Ρ] 模型系統[3] 環氧嘧咯酮Α，合成 環氧嘧咯酮Α，天然 化合物 0.2209 0.00068 0.0023 0.002 14.23 271.7 0.0029 0.0035 CCRF-CEM 〇 1 7.388 0.4652 ί | 2.63 0.012 6.28 22.38 0.0203 0.0272 CCRF-CEM/VLB 34.51 0.00068 0.0030 0.013 43.93 11.59 0.0034 0.0034 CCRF-CEM/VM-1 ,2 丨 ?&^^泠摩缔汰秦^^^^^9toposide) 和贫W~CCRF-CEM -100- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------- . * . -(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ,ιτ 504511 A7 B7 五、發明説明（98 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
Fi< ι^τκίΐψΕ^^έ·^^〆^汝瘩疹食牵焯 | ^ ! Ρ: .崧 ；^ 'Ϊ. ,.> 1 m·^- 笪 7：il > 每 m ίτ 砮 1 .〇 〇 u> to 0 S ro 石 Id JU to ii 上. Jsj ro £ 〇 〇 b 10 Jro >f n 筘二 笱.3：c、 ψ； > is vkh nn C^w 51 'w- ο b rs-： 53 丨b 0 b 0 Ln s cn ro cr 73 CN XI 丄 it K} NJ* L> CD u> ro Ln 〇 ro u; g c> ΐ U-> Bf 〇 f玄Π > ro > /0^ /*N Γ\ 妒泠gc? c^f'S 議 一 S 〇 b 0 UJ •0 £} 〇 •O b> ro s \£ 上 Id u> fO 0 K> 0 "D b 3 Ln kD Z3 上 s •0 U? ;0 b 0 c 0 CO cr. L> 0 π 家l — 芦玄π *··τ £ > S > 〇 —、、、O · -lil c1 妄' 并、 4产2 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -101 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 504511 A7 B7 五、發明説明（99 ) 如表2所示，CCRF-CEM爲母細胞系。CCRF-CEM/VBL (MDR細胞系）對紫杉醇爲1143倍抗性。CCRF-CEM/VM (Topo II熱化細胞系）僅對紫杉醇爲1 · 3倍抗性。 以相對效力表示，合成環氧噻咯酮與天然環氧嘧咯酮Α約 略相同。對CCRF-CEM細胞而言，順序爲： 紫杉醇《環氧嘧咯酮A>去氧環氧嘧咯酮Α»試驗類似物》 模型系統I。 對CCRF-CEM/VBL而言，相對效力順序爲：
去氧環氧嘍咯酮A2環氧嘧咯酮》紫杉醇 > 試驗類似物 > 模 型系統I 對CCRF-CEM/VM而言，相對效力順序爲： 紫杉醇《環氧嘧咯酮A>去氧環氧嘧咯酮Α»模型系統1>試 驗類似物 結論爲CCRF-CEM/VM細胞對某種環氧嘍咯酮化合物爲間 接敏感性。 (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 102- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 504511 A7 B7 五、發明説明（100 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
放線菌素-D VP-16 (伊托波塞） 長春花鹼 I 紫杉醇 去氧環氧嘧咯酮[1] 試驗類似物[2] 模型系統I [3] 環氧嘧咯酮Α合成 環氧嘧咯酮人天然 I 化合物 0.000058 (0.05816nm) 0.033Β6 1 0.00265 0.09469 0.01061 10.32 9.52 0.00354 0.00368 DC-3F Π t\ 1 0.0082 0.632 0.0789 3.205 0.0198 4.60 3.004 Ο.ΟΊ32 0.01241 DC-3F/ADII 0.486 12.06 1.074 31.98 0.042 4.814 0.972 0.070 | 0.0533 DC-3F/ADX
S銻芽 1弟1^命 4言iDC-3FHSi:HiiL>ff^±^^^^#s^^D^^F~DC-3FMDR I I •衣！ m- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T -103- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2〗0X297公釐） 504511 A7 _________ B7 _ 五、發明説明（101 ) 關於表3，使用細胞株DC_3F (東歐大鼠肺細胞），DC-3F/AD II(中度多重抗藥性（MDR)細胞）及DC-3F/ADX(非 常強之MDR細胞）進行實驗。 化合物之相對效力如下： DC_3F : 放線菌素D >長春花驗2環氧p塞咯酮a (0.0036 μΜ) >環氧嘧咯酮> VP-16 >紫杉 醇（〇.〇9 0]^1)>模型系統1及試驗類似物 DC-3F/ADX: 去氧環氧嘧咯酮2環氧嘧咯酮Α (〇·〇6 μΜ)>放線菌素D>模型系統長春 花鹼> 試驗類似物 > 長春花鹼> 紫杉醇 (32·0μΜ) DC-3F/ADX細胞（對放線菌素D爲8379倍抗藥性）爲大於對 紫杉醇’ VP-16，長春花驗及放線菌素之 338倍（约8379倍）抗藥性，但小於對環氧. 噻咯酮化合物之2 0倍抗藥性。 通常，該等結果類似於對CCRF-CEM細胞之結果。 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)
I 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 張 一紙 本 準 標 家 |釐 公 04ί297 丄丄 五 '發明説明（1〇2) 表4 •種藥物組合分析（以相互排除假設爲主_古典均等方法)^物A:環氧嘧咯酮b (#8) (μΜ) 5物Β:紫杉醇_)藥物C:長春花鹼（μΜ) 條件： CCRF-CEM，3種藥物組合，比例(a:B:C: 1:5:1); 環氧噻咯酮+紫杉醇+長春花鹼；曝露時間72小時； XTT分析 藥物 在下列之組合指數*値 參數
A B C A + B B + C A + C A + B+C 1.51545 1.38631 1.27199 1.20162 1.43243 1.33032 1.23834 1.18091 .74395 .68314 .62734 .59204 1.37365 1.32001 1.27285 1.24412 Dm(IC5〇) (μΜ) m r -00061 1.71561 .98327 -00109 2.14723 „98845 -00061 1.76186 •9919 -00146 2.41547 .97168 .00138 2.35755 .95695 .00045 2.0098 .96232 .00122 2.11202 .93639 ----------- . . . (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、π VBL 4微管解聚反應 紫杉醇微管 聚合反應
Epo-B —微管 聚合反應 環氧噻咯酮B及紫杉醇具類似作用機制(聚合反應)但環氧嘧咯酮B協同VBL而紫 杉醇拮抗VBL 〇 紫杉醇+VBL 4拮抗機制 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁
Epo-B+紫杉醇->拮抗機制 Epo-B+VBL 4協同機制
Epo-B+紫杉醇+VBL 4拮抗機制 *組合指數値< 1，= 1及> 1分別表示協同、相加效果及拮抗機制。 -105 本紙張尺度適用中國國家摞準（CNS ) A4規格（2l〇X297公釐） 504511 A7 B7 五、發明説明（103) ^^^•^IB (命糸)
NJhJNJNJhJhJIsJKJ—*—»—i C^Ul4^U>KJ—*〇VDCX>XI ΤΑΧΟΓ- VP-16 0.0021 0.259 03230.293 0.296 ±0.019) 0·1 oo(KM2 P007CO 0021 0055 0020 P090 1157.6 0.959 0030 0.098 00 刃 F-CEM 000000 P0006P00063 000051+0000000) --------— 一 , . . (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
o.t 0.221(0332 0.336 ±0063 602 9.20 (10.33 15.761+2.87) ^M 訂
Pol 5 pool 7 0.2s > > 1 V VI 0.CH9 P146 0053 P077 P197 P0072 05.3X) {52.7¾
_1Ρ0ΓΓΜ )__ nnRF-CEiLB P00049 000039 P00036 3505 42.2 厶 25CO9 00066 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Ξ7·4Χ) {M.39 咔户73) 0.00041 H-P00004) S.7X) CCRF 丨 CEM/VM 丨 1 -106-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐1 504511 A7B7 經濟部中央標率局員工消費合作社印f- 五、發明説明（104 ) 表6.環氧4咯酮化合物體外之相對效力 化合物 IC5。（ //Μ ) CCRF-CEM CCRF-CEM/VBL CCRF-CEM/VM-1 去氧環氧嚙咯明Α Ί * 0.022 0.012 0.013 I 2 14.23 6.28 43.93 3 271.7 22.38 11.59 4 2.119 43.01 2.76 5 >20 35.19 98.04 反式-A 6 0.052 0.035 〇.1 η 7 736 9.82 9.65 ： 合成環氧嘧咯酮·β8 …* 0.00082 0.0029 0.0044 天然Β 9 * … 0.00044 0.0026 0.0018 去氧環4咯鈣Β 1〇 … 0.0095 0.017 0.0Τ4 ； 反式環氧4格酮Β ή * 0.090 0.262 0.094 12 0.794 >5 >5 13 Π.53 5.63 14.46 8-去氧 '環氧嘍洛萌：·Ή 5.42 5.75 6.29 8-姜甲墓混合之順式 環氧€咯酹 15 0.96 5.95 2.55 孓去甲基β·. 環氧4咯酮 15 0.439 2.47 0.764 8-音甲基α· 環氧4咯酌 16 7.47 16.48 0.976 環氧ΐ咯酮A -** 0.0024 ¢0.0027 0.0211 (0.020 0.006 ) (0.00613 (天然） 0.0031 ±0.0003) 0.0189 ±0.001) 0.00625J ±0.0001) ( (7.4X) (2.3Χ): 環氧噻咯酌B * …0.00017 0.0017 (7.0X) 0.00077 (天然） 環氧4咯酹B (合成） 0.00055 0.0031 (0.00213 0.0018 (0.00126 環氧嚙咯嗣B (0.00035 ±0.00055) ,± 0.0003) (合成，大量合成） 土 0.0003) (25.9 mg) 0.0021 (6.1X) 0.0012 (3.6Χ) 0.00033 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -107- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 504511
A B 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（105 ) 表7.環氧嘧咯酮化合物體外之相對細胞毒性 CEM CEM/VBL 環氧格嗣a 0.0029 μΜ 0.0203 μΜ 去氧環氧嘍咯酮 0.022 0.012 2 14.2 6.28 3. 271.7 22.4 4 2.1 43.8 5 >20 35.2 6 0.052 0.035 7 7.4 9.8 合成環氧嘧咯明B 0.00082 0.00293 天然環氧嚙咯酮B 0.00044 0.00263 去氧環氧嚙咯酮B 0.0095 0.0169 0.090 0.262 12 0.7S4 >5 ： 13 11.53 5.63 14 5.42 5.75 15 0.439 2.47 16 7.47 16.48 17 0.090 0.254 18 1157.6 > >1 19 0.959 > >1 20 0.030 0.049 21 未提供 • 22 0.098 0.146 23 未提供 • 24 0.0078 0.053 25 0.0212 0.077 26 0.0545 0.197 27 0.0010 0.0072 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -108- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 504511 A7 B7
發明説明（1〇6) 6. 4. 2· 3. !!0>H^s.p^>CCRCicEM^!co!RF-CEM/VBUt^^^50^^>Kt*^7-8' 9 二0 二 4泠 15>HVX i.p.^isQD。_#ji&^^5irf 斜 7^CB-17 Scid 昝涔。 Epo B 二f llfe^lB ; VBL 漆。 妒铉铖7^~爲螽藤錄s鉍一^。铖 12 二 7;5L22^~CCRF-CEM 摩sJJUL+^ft 緣_MJI19 - 76JL171 1 -^CCRF 丨 0£^1/¥如1.^蘀聆今窆鉍35-107^27〇〇 mm ο f;19 烊 20^逊麟二4113||###^^。铖18 / 19 羚 21>HW^二4ι0ϋ#-·#.^ΐ:。鹗17>丨鵷：tEE艨##w^-t。 <{3r— P2 P4 2S 25.9 6.3 0 ,0b 丨一.2 -1.4丨一 .8 6.3 0.5 0CO6 102 P66 0.57 0.67 P62 no 刀 F-nEM /vCDr*
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OO U> KJ OVD 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇'〆297公釐） oo ro to ui ui 着 I op fo L» v£> Ui
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β oo?oi^on?ol<wr(^K 504511 A7 B7 五、發明说明（1〇7 ) 簡言之，環氧嘧咯酮與紫杉醇具有類似模式之使微管聚 合反應安定之作用。但環氧屬咯酮與紫杉醇具有不同之新 穎化學結構。 MDR細胞對紫杉醇（CCRF_CEM/VBL細胞）爲1500倍抗 性，環氧嘍咯酮A僅顯示8倍抗性及環氧嘧咯酮僅顯示5倍 抗性。對CCRF-CEM細胞而言’ Epo B比Epo A效力強6 倍，比紫杉醇強1 〇倍。去氧環氧噻咯酮B及化合物# 2 4僅 比紫杉醇效力弱3 - 4倍及化合物# 2 7效力比紫杉醇大2 倍。最後，紫杉醇及長春花鹼對CCRF-CEM腫瘤細胞顯現 拮抗機制’而Epo B +長春花驗之組合顯現協同機制。 環氧嘧咯酮對人類白血細胞於體外之相對細胞毒性順序如 下： CCRF-CEM白血病細胞 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
Epo B (IC50 = 0.00035μΜ ;相對値=1 )>VBL (0.00063; 1/1.8) > #27 (0.0010; 1/2·9)> 紫杉醇（0.0021; 1/6) > Epo A (0.0027; 1/7.7) > #24 (0.0078; 1/22.3) > #10 (0.0095; 1/27.1) > #25 (0.021; 1/60) > #1 (0.022; 1/62.8) > #20 (0.030; 1/85.7) > #6 (0.052; 1/149) > #26 (0.055; 1/157) > #17 (0.090; 1/257) > VP-16 (0.29; 1/8.29) > #15 (0.44; 1/1257) > #19 (0.96; 1/2943) CCRF_CEM/VBL MDR白血病細胞
Epo B (0.0021; 1/6*[1]**) > #27 (0.0072; 1/20.6) > #1 (0.012; 1/34.3) > #10 (0.017; 1/48.6) > Epo A (0.020; 1/57.1 [1/9.5]) > #6 (0.035) > #20 (0.049) > #24 (0.053) > #25 (0.077) > #22 (0.146) > #26 (0.197) > #17 (0.254) > #11 (0.262) > VBL 110-__ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 504511 A7 B7 五、發明説明（108 ) (0.332; 1/948.6 [1/158.1]) > 紫杉醇（4J4; 1/11828 [1/1971.4]) > VP-16 (10.33; 1/29514 [1/4919]) *括孤内之效力係相對於環氧嘍咯酮B於CCRF-CEM細胞 者 * *中括派内之效力係相對於環氧p塞咯酮B於CCRF-CEM/VBL MDR 細胞者 如表9所示，以去氧環氧嘍咯酮b (35毫克/公斤，〇/1〇致 死率）、紫杉醇（5毫克/公斤，2/10致死率；1〇毫克/公 斤’ 2/6致此率）及阿霉素（adriamycin)(2毫克/公斤，1/1〇 致死率；3毫克/公斤，4/6致死率）於第8天開始每隔天以 i.p.處理帶有MX-1異種移植之無毛鼠5次劑量，發現3 5毫 克/公斤去氧環氧噻咯酮B比5毫克/公斤紫杉醇及2毫克/ 公斤阿霉素更具治療效果，其腫瘤體積降低率分別爲 98%，53%及28%。對去氧環氧噻咯酮b _處理組而言，發 現第1 8天時1 〇隻小氣中3隻測不到腫瘤（參見圖4 6 )。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ---------— -«** (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、π 第18天開始每隔天以去氧環氧噻咯酮b延長處理（4〇亳 克/公斤；i.p.)5次以上劑量，在第28天（或第31天）1〇隻 小鼠中5隻腫瘤消失。參見表1 〇。相反地，以$毫克/公斤 紫杉醇延長處理5次以上劑量，導致腫瘤以適當速率持續 生長，且10隻小鼠中2隻因毒性死亡。 對6隻小鼠以去氧環氧嘧咯酮b每曰i p投與（2 5亳克/ 公斤’於前述實驗中爲非常有效之治療劑量）4天之毒性 研究，發現平均體重未減少（表13 ;圖47)。相反地，對8 -111 - 504511 A7 B7 五、發明説明（1〇9 ) 隻小鼠以環氧嘧咯酮B (0.6毫克/公斤i. p .)處理4天，發現 平均體重減少3 3 % ;在第5天至第7天之間，8隻小鼠全因 毒性死亡。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -112- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 504511 A7 B7 五、發明説明（110) a. ^0>H、5s.c.#.AJVIX-lljLiu00#^>4c«8>10'12/14^16>H#iv%2^si.p·^ wlu>°^10 二 2 二4 二6涔 18^埠蘀玲~+^_齑藤漆今窆 J|78, 151, 372, 739涔1257 πιηι ο b. οc. 鹆24^3鰣+涔？??^汴。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ^_:坪 ^ 23.9 +P3 0 -1.4 二.9roo02 obCDr05 0·69 P72 1/10ο/ιο 3。 22.4 +1·30.2 -1·5 -2.1 -2.3 0.72 0.5厶 0·56 0.51 0.36 4/6 0/6 蟀啟恭 5 24.0 -1.3600-1.4 -1.9 -1.8 0.58 0.36 0.34P42P47 2/10 0/10 10 24.3 -1.0 .1.0 ,2.3 -3.5 .3.8， 0.85 0.40 0.21 0.20 P12 2/6 1/6 去氧環氧《咯酮B 對照组 U> Ln ο 23.0 24.6 P m^k ρ + 0.7 + a -0.3 -1.7 + ·〇 -f k ON 十 CO 0.42 0.28 0.07 0.04 0.02 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 0/10 0/10 3/10 0/10 響 +怎||畤襻^(€jt/>>/f) B ^8 10 12 Η 16 18 07Q >10 12 14 16 103 ί ^^¾^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -113- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 504511 A7 B7 五、發明説明（111 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 a. f;5, 6, 6, 7, 7, 7, 7, 7沙二4lE-^fi^"t 梦 P m by _ 命 ^ p ^ ^ m 1 ♦ ㈡ I td K P 〇% 一净 ^ !φ Ό Ό 〇 □ X X m 〇» 办 声 η m 〇 〇〇 一 〇 rV 4f- a. 5^ii耸(鹗8二0二2二4涔16斤)漭_^淖洳蛑绿。♦蓊沙搭淼泛一.p.^is;铖 100/ 20二2 / 24^26^^梦鎢，齡赉113^畴汝恭鈐薛；烽案^子涔^泛辫^。 b. —|«20^+涔炒丨iJt 齑φκ-ic。 ：… 丨碎 p 鱗 p 焱’ ♦ I w ―» cn 〇 έ 24.0 未〕 23.0 妒上 1 Mb ,^ν 1 % ^sl 6 Lj 4* 0.1 rb 6 1 CN -0.4 第K 1 k) >Η 0/10 爲1/6 2/10b 0/10 2/10 0/10 3/10 0/10 5/10 0/10 5/10 铖 u> 00 κ* mmJi o 2/10 2/6 0/10 8 2022 2办 26 28穴 20 22 2办 26 28 > m4h ¾^ s IM7iai^ (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -114- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 504511 A7 B7 五、發明説明（112) b. 0* ^^X lo^Kt。榮餘菸f价4>0踌蒔。妒爸 沒ht广_鎿gip & 二5 ; is^t^iB “ 8 ; ^- 5 ; ~蚱啟卺。 3./,^、卜Π>Η專摩?§-貧+^|1蟲^銖今窆鉍16二38”436烊1207 111^。^屬 44S涔S。 辦 io>HI^V^E#]^^^。 * 100二〇二〇二一二2^5^^^屈#^^汴。被11^^^丨^^^^^^#薛聲. 1。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 紫杉醇 冲· pi 麵 pi p 對照組 藥物 1 CO 1 w gS 紙 Γ公 KJ 〇 〇 r\ ο g- r\ ^-) ^ 〇 Ό x co 、丄 O ^ 系:坤 Vi CD σί ρ 27.0 26.9 27.1 27.0 26.5 ·、ν ο + 0.1 + 0.1 —P U> V4 ο P fsj ό P ώ k； ϋϋ A _L 本 1 1 K) 〇 ο 0.2 + 卜 0.3 + ho Id t t mmX L 二 a> ^ 6 f4 L, -1 -0.2 Ln vj 卜·畤 W _ Μ •Op UJ OJ * 1 •k ο + + Op V£> i ‘ i 4- 6 6 -k UJ + mmJk +卞 -L P c〇 Lj V4 VO Ο ^ bo >Η 0.62 Ο.Ίί o o Ln k> VO OJ 1.08 0.57 1.00 Ul 平均; (τ/α 途V 0.39 0.43 〇 〇 K3 U) K) 1.07 0.89 1.00 0.56 0.20 0.51 0.58 1.27 0.46 1.00 VD 0.51 0.54 o o Lj ro UJ 00 1.07 0.21 1.00 mmmX 半： IT! V ii δ谷 U1 S2·^ei^lJB / 命梦鎢芽t^lCD涔蟑汝恭芩樂斜 B16M:^iilBS2Flνη卡 ~ 5>聲涔辨。 -115- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -------------- - * * * (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ,ιτ 504511 A7 B7 五、發明説明（113 ) a. 摘o^ss C.#.>MX-UP第 50^半/二4产。键7 / 9 二一二3^15>H4>ii>H^i pr^ 1。^\,Is' ¥?gk 二·-命梦菇梦無” 7 ; t^r ^嚟」一二3 二 5£7&ί^^ΐιϊ^# 今 SI3006, 915, 1>U)S 和S03 mm。遲 45。 b. ^35>Η6^ν^-€·丨^^^M^g^。0.»^>3^+|113滁參#^^^:。命^^^^-.||薛>亩15^^^。 d. 铖 一3 二3 二3 二5^4，SE滕棼#详為汴。 e. 铖15^1麟二4产屈滁參♦贪冷卟。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 長春花驗 紫杉醇 環氧嘧咯酮B 去氧環氧《咯酮Β; 對照組 藥物 Ln 0.3 0.6C 劑量 (毫克/公斤) 25.7 26.4 26.9 27.6 26.9 27.4 27.1 27.0 27.9 ^4 + 0.6 + 0.8 + 0.5 -0.3 + 0.8 + 0.4 + 0.8 ^mA + 1.4 +2.3 + 0.5 +1.9 十 0.4 +1.1 -1.1 -0.3 + 0.4 -0.3 -1.3 -2.1 + 1.1 +1.6 + 0.7 +1.0 + mmA. + Id 平均體重變化 (g) 13 15 17 天 + 2.9 + 2.1 + 1.2 * + 2.2 r°丄 · + 1.5 + 0.7 + 0.6 0.65 0.80 0.54 0.43 1.00 1.08 0.65 0.38 1.00 平均腫瘤艘積 (T/C) % 11 13 15 0.54 0.56 0.46 0.37 0.71 0.73 0.46 0.11 1.00 0.56 0.83 0.40 0.12 0.71 0.81 ' 0.49 0.05 1.00 0.88 0.88 0.45 0.11 0.84 0.74 0.41 0.04 1.00 0/7死亡 1/7死亡 0/7死亡 4/7死亡 0/7死亡 3/7死亡 G/6死亡 0/6死亡 (第35天1/6痊癒） ο S' (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - 訂 6 A S N C /tv I準 一標 |家 I國 國 中 用 適 度 尺 -張 -紙 本
釐 公 7 9 2 X 504511
7 7 A B 五、發明説明（114 ) a. 铖0^泛8〇._>聖革卜|-1_螽铃雋50蘀卑/+|1。b. 铖30^筌衿津斜今茸二f，怎蘄。 C.铖7 / 9 二一二3 二i.p:擊靼^^^^^^iB 25糨^/>>斗-f 一7 二9 / 23/ 24泠25沙鉍35 糨JL/>>;t。d. 铖7- 9 二一二3 二5>Ηδ i.p.添靼 綦 5 拗»v;t 二Μ 一7 二9 / 23 / 24涔 25^^6»r^/>>/t。 e. ilmiH你綠ff^5H4l 泠P/Hej 二4lofilBrtjm Mtmka 黎麗 Masson&_ >>3 19774-A 萍炒 蛑#缭#卡|?>^'^^綷 ^和忝 IjWeter F. Loeb.lm - pergamonfr-;!£^1989^&>l£^L#t^參~縣>^娘。) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 正常範圍e 紫杉醇 m ϊψ-承— S藏 td p 對照組 艨 6.91-12.9 Ln mmA o lo 25 及 35c 11.8 »•1 NJ Id 合計 (103/mm3) 毫克/公斤 查 N" 8.25-40.8 m έ u? 00 WBC W 娘. GT 62-90 έ έ 巳 Ο k> i hJ b •CTs CD p〇 mmA (103/mm3) (106/mm3) 7〇 CD 〇 g J UJ 合 1083*(n«5) 700 (n-6) 800 (n«4) ~v K) o έ 00 KJ <X) 〇s ro s 〇 o — 138.7 79 (n«5) 55 (n»3) 45 (n«*4) o 3 化學性，b 柄 Γ^Γ 麵: 十 與‘ ψρ 桑' ♦Ito 縈丨 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T -117- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 504511 A7 B7 五、發明説明（115 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 a·«0^isni,ixMCF-7 /Adrt箨3 x 10>"Kt,。f;00二0 二2 二4#16^#逾^泛 i.p.^il。镩 11 二 3 二5涔17>雄:€&1蛉^^隱姦«錄今窆鉍392,919,1499;512372
_15. ♦t^f^^^IB / 蛑钦恭 #聲黪芩,斜 iAIRMCF-7/Adr·蠢 -118- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------— ! - . · < (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 504511 五、發明說明（116 ) 由表15可看出’去氧環氧嘍咯酮b在抗mdr腫瘤異種 移植（人類乳腺瘤MCF_7/Adr異種移植）方面明顯優於紫杉 醇長春花驗、阿莓素及喜樹驗。此藥物抗性腫瘤生長非 吊集中對紫杉醇及阿霉素之—半致死劑量具抗性。紫杉 醇在6氅克/公斤i.p. Q2Dx5僅使腫瘤減小丨〇 %，而阿霉素 在第1^7天僅減小22%。而去氧環氧嘧咯酮6在35毫克/劑 量在第1 7天腫瘤減小66%，而體重或外表毒性則 少。甚至在紫杉醇（12毫克/公斤）或阿霉素㈠毫克/ / (LD5。劑量時，去氧環氧p塞錢B仍顯現更有效） 上：喜樹：在1^3·。毫克/公斤時腫瘤分別減小a。:: 5 7 /〇〇總體而吕，與目前使用之4種重 —、0 醇、阿霉素、長春花驗及喜樹鹼相較，去；環塞:紫杉 對MDR異種移植顯現優異之化學療效。 虱塞咯酮
B I- S- ........ m i—二 _ I — 0·* (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本覓) ，?τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -119- 本紙張尺度適财關家鮮（CNS)A4ii#( 210X297^ 504511 A7 B7 五、發明説明（117 ) &,164;t& cx^^if^^參 IB 摩，斜 yUMMX-l 柄論榮銥-^涂^辩-ϋέ^麵皞淬隱 蠢拎呤^^JL 帘¾¾弊绶參卡茗_^。Eaiis>^i^^51^^^lB^ii雄一一4淼# ^_鋅||蝌恭驷#-二H^i#!'捧湼和柴f弇，#菸。 a·谉耸 5綷(铖 8 二0 二 2 二4#16^)漭_鎵熊珈碲#。#$>Hi^ti.p.^皞 20 二2 / 24>26^>^^鎢^^^1^3.缚汰恭“摩5§羚+辫^泛^^。 b. c s 10 24.0 -1·6 -0·3 斧^如复¾ + 0.16.6 -P4 0/10 0/10 铖16£1/6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 §0 0/10 0/10 2/10 2/6 ‘ 3/ω ♦^^^**♦118 έ 23b -1·7 -2.4 -2.4 -1.4 -1·2 2.1¾2/10 3/10 5/10 5/10 11) 0/10 ί ί ¾螽^;:rri 々ί(¢/1) s iMI$f 嫌 8 20 22 24 26 28>Hf; 20 22 24 26 28>H(>H) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 20 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 504511 A7 B7 發明説明（118 ) ^· * v£) O? VJ 〇% Ln -tk w K> —^ Ο 龜， Η*
OD 10 12 U 45 2 128 ίH-1U} 16 311 η-42 18 20 596 11Η Η-115 ±151^^^泠 22 1930 1+346 24 26 22005 S ±5691+U1VD\ 5^^/>>/t^T^l^^ roKjroKJ—*kj—i 〇LH〇—*LnK>— 〇o〇〇o〇〇u>〇o〇ujui ^OJLnUi^O— CD〇〇LnK)〇00〇t-n〇 iQQ^aQ-J—14^ OOUlLnUl fo 〇 Ln 〇 (jJOO—iOOCOOO—i—A—i CX) Ln * 0 Ut Ln U1
hoOCOCXJOO-^—1— VJ1 〇 KJ Ln NJ NJ 〇 00 00 C〇 〇 0〇 Ul VD OJ U? 〇λ 〇 〇 NJOOCD—^OCXi-^-^UJ Ln hJ g 00 〇 OOOCD—^OCO— fsj CD CD 〇 〇
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CD 〇 -122- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）

Claims (1)

  1. 504511 第086118854號專利申請案 中文申請專利範圍修正本(91年4月） 申請專利範圍丨
    ABCD
    HT7CT 1. 一種具下列結構之化合物
    其中R係氫、甲基、乙基、正丙基、正丁基、正己基、 CH2OH、（CH2)3OH或/;其中 R〇 及 R’ 分別為 Η 或 Cm烷基；其中R ”為-CY =° CHX或Η;及其中X為苯基、 2 -甲基-1，3 - 4唑啉-4 -基或2 -甲基-1，3 -噚唑啉-4 _ 基；其中γ為H SCm烷基；且其中η為2或3。 2.根據申請專利範圍第1項之化合物，具有下列結構：
    其中R為Η、甲基、乙基、正丙基、正丁基、正己基 CH2OH、（CH2)3OH 或 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 504511 B8 C8
    3· —種具下列結構之化合物：
    2-甲基-1,3-嘍唑啉_4_基或2_甲基_Γ，3·噚唑啉_心 基；其中Υ為Η或。“4烷基；且其中η為2或3， 其限制條件為當η為3 ; R，為曱基；R()為氫；且R”為 -CY- CHX，其中Y為甲基且X為2_甲基塞嗅琳 基時；則R不為氫或甲基。 4·根據申請專利範圍第3項之化合物，具下列結構：
    -2-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 504511
    其中R為乙基、正。=基、正丁基或正已基、CH2〇H、 (CH2)3〇h 或广乂〕。 5· —種具下列結構之/匕合物：
    其中R係風、甲基、乙基、正丙基、正丁基、正己基、 CH2〇H、（CH2)3〇H 或，^ ;其中R〇&R，分別為 Η或 Cm烷基；其中R ”為-c Y = °CHX或Η;及其中X為苯基、 2 -甲基-1，3 -噻唑啉-4 -基或2 -甲基-1，3 -啰唑啉-4 _ 基，其中Y為Η或C!·4垸基；其中z為Ο ;且其中η為2或 3 〇 6·根據申請專利範圍第5項之化合物，具下列結構：
    本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐) 50451 8 8 8 8 ABCD 申請專利範圍 其中R為Η、甲基、乙基、丙基、正丁基、正己基， CH2〇H ^ (CH2)3〇Hil ° 7. —種具下列結構之化合物：_ Η
    其中R係氫、甲基、乙基、正丙基、正丁基、正己基、 CH3OH、（CH2)3OH或;其中R〇及R’分別為Η或 CN4烷基；其中R ”為-CY = CHX或Η;及其中X為苯基、 2 -甲基-1，3 -嘧唑啉-4 -基或2 -甲基-1，3 -哼唑啉-4 -基；其中γ為Η或Cm烷基；其中Z為0 ;且其中11為2或 8. —種具下列結構之化合物
    本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)
    504511 8 8 8 8 A B c D 六、申請專利範圍 9. 一種具下列結構之中間體化合物：
    其中V及R”分別為氫、直鏈或分枝CN4烷基、三CN4烷 基矽烷基、二CK4烷基苯基矽烷基、CN4烷基二苯基矽烷 i 基或三苯基矽烷基； 其中 X 為氧、（OR*、、（SR*)2、-(0_(CH2)n-0)-，-(0-(CH2)n_S)_ 或-(S-(CH2)n-S)-;其中 R* 為直鏈或分枝 Cm 烷基、苯基或芊基； 其中R2B為直鏈或分枝Cm烷基硼烷基部份，或為兒茶 酚、苯基或芊基硼烷基部分，或為衍生自9-BBN之硼烷 基部分；及 其中η為2、3或4。 10. —種具下列結構之中間體化合物：
    本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐) 504511 A8 B8 C8
    其中R’及R”分別為氫、直鏈或分枝Cw烷基、三Cw烷 基矽烷基、二Cm烷基苯基矽烷基、Ci·4烷基二苯基矽= 基或三苯基矽燒基； 其中 X 為氧、（or*)2、（SR*)2、·(0.((：Η2)η 0)-，-⑼ (CH2)n-S)-或-(S-(CH2)n_S)-;其中 R* 為直鏈或分枝 q 4 烷基、苯基或芊基； 其中為為直鏈或分枝Cm燒基鄉燒基部份，或為兒 余酚、苯基或芊基硼烷基部分，气為衍生自9_BBN之硼 烷基部分； 其中Y為氫、OH、直鏈或分枝鏈Cl·4烷基或Ci 4烷氧 基、二甲基矽燒氧基、第三丁基二甲基砍垸氧基、三乙 基矽烷氧基或甲基二苯基矽烷氧基·，及 其中η為2、3或4。 11· 一種具下列結構之中間體化合物：
    其中R’及R”分別為氫、直鏈或分枝C^.4烷基、三Cle4 烷基矽烷基、二C 1 - 4烷基苯基矽烷基、C 4烷基二苯基 -6-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)
    $燒基、三苯基矽烷基或C1_4烷氧基羰基； 其中 X 為氧、（〇R*)2、（SR*)2、-(0-(CH2)n-0)-，-(0-(CH2)n-S)-或-(S-(CH2)n-S)-;其中R*為直鏈或分枝Cw烷 基、笨基或芊基；及 其中η為2 ’ 3或4。 12·根據申請專利範圍第1 1項之中間體化合物’其中R，為 TBS ’ R”為 tPs 及X 為（0Me)2。 13· —種具下列結構之中間體化合物：
    其中R為氫、直鏈或分枝Cm烷基、Cm烷氧基、苯氧 Cw烷基、三c〖-4烷基矽燒基、二Ci.4烷基苯基矽烷 基' C i _ 4烷基二苯基矽烷基或三苯基矽烷基； 其中X為函素； 其中以為！！、苯基、2 -甲基-1，3 -嘧唑啉-4-基或2 -甲 基-1，3-呤唑琳-4-基；及
    其中R’為Η、甲基、乙基、正丙基、正丁基、正己基、 CH2OH、（CH2)3OH 或 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 504511 8 8 8 8 ABCD 、申請專利範圍 其中R為乙 14·根據申請專利範圍第1 3項之中間體化合物 酿基及X為破。 15· —種具下列結構之中間體化合物： OR· OR" X
    其中R ’及R ’’分別為氫、直鏈或分声C i - 4烷基、經取代 三C丨_4烷矽烷基、二c丨· 4烷基苯基矽烷基、c丨-4烷基二 苯基矽烷基、三苯基矽烷基或C i - 4烷氧基羰基； 其中 X 為氧、（0R*)2、（SR*)2、-(0-(CH2)n-0)-，-(〇-(CH2)n-S)-或-(S-(CH2)n-S)-;其中R* 為直鏈或分枝 Cl.4 烷基、苯基或苄基；及 其中η為2 ’ 3或4。 16· —種具下列結構之中間體化合物：
    其中R為氫、直鏈或分枝Cw烷基、C!-4烷氧基、苯氧 C 1 ·4纟元基、二C 1 ·4燒基碎燒基、一 C 1 ·4燒基苯基碎垸基、 Ci _4坑基二束基碎燒基、二苯基梦燒基或直鍵或分枝c -8- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 504511 A B c D 申請專利範圍 酸基； 其中X為画素； 其中R”為Η、苯基、2 -甲基-1，3 -4唑啉-4-基或2 -甲 基-1，3-吟唑啉-4-基；及 K3 17. —種具下列結構之中間體化合物： 其中R’為氫、甲基、乙基、正丙基、正丁基、正己基、 CH2OH、（CH2)3OH 或
    其中R為氫、甲基、乙基、正丙基、正己基、 、CH2OH 或（CH2)3-OH ; 三C卜4 苯基矽 其中V及R ”分別為氫、直鏈或分枝C i _ 4烷基 烷矽烷基、二C : _ 4烷基苯基矽烷基、C ^ 4烷基 烷基、三苯基矽烷基或C i _ 4烷氧基羰基；及 其中Z為氮或直鍵或分枝鍵Ci.4燒基。 9 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 50451 8 8 8 8 ABCD 申請專利範圍 18. —種製備具下列結構之Z -鹵烯酯之方法·.
    •OR 其中R為氫、直鏈或分枝Cw烷基、Cm烷氧基、苯氧 Ci.4烷基、三C ι_4烷基矽烷基、二C丨.4烷基苯基矽烷 基、Cb4烷基二苯基矽烷基、三苯基矽烷基或直鏈或分 枝C 1 . 4酿基， 其中X為鹵素；及
    其中R1為氫、甲基、乙基、正丙基、正己基、CH2OH、 (CH2)3-OH 或 該方法包括： (a )在適宜條件下使下列結構之化合物氧化斷裂
    -10 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) A8
    而形成醛中間物；及 (b)在適宜條件下使醛中間物與自亞甲基轉 合，而形成z-函晞醋。 偈 19·根據申請專利範圍第18項之方法，其中χ為琪。 2〇·根據申請專利範圍第1 8項之方法，其中鹵亞甲基轉移劑 為 Ph3P = CRfI 或（Ph3P+CHRfI)I·。 21·—種製備具下列結構之光學純中間體化合物之方法·
    其中R為氫、直鏈或分枝Cm烷基、Cw烷氧基、苯氧cN4 k基、三C 1 ·4烷基矽烷基、二c丨.4烷基苯基矽烷基、 C 4烷基二苯基矽烷基、三苯基矽烷基或直鏈或分枝 c ! - 4醯基； 該方法包括： U)在適宜條件下使缔丙基屬有機金屬試劑與下列結 構之不飽和醛縮合： -11 -本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) ^U4M1 圍範利 專請 中 A BCD
    ο 而形成醇，且視情沉同時光學解析該醇而形成具下列結 構之光學純醇：
    0Η (b)在適宜條件下使步驟（a)中形成之光學純醇燒化或 酿化，而形成光學純化合物。 22·根據申請專利範圍第21項之方法，其中缔丙基屬有機金 屬試劑為婦丙基（三烷基）錫烷。 23·根據申請專利範圍第2丨項之方法，並 - 丹甲細合步騾係使用 含四烷氧化鈦及光學活性觸媒之試劑進行。 24.根據申請專利範圍第2 3項之方法， 具宁先學法性觸媒為 12 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐） 504511 8 8 8 8 A BCD 六、申請專利範圍 S㈠BINOL。 25. —種製備具下列結構之開鏈醛之方法：
    其中R1及R”分別為氫、直鏈或分枝Ci_4烷基、三Cm烷 基石夕燒基、二Ci_4燒基苯基珍燒基、Ci.4燒基二本基碎燒* 基、三苯基矽烷基或CN4烷氧基羰基； 該方法包括 (a)在適宜條件下使下列結構之鹵烯烴：
    -13- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 χ 297公釐)
    其中R為氫、直鏈或分枝Cw烷基、Cw烷氧基、苯氧 Cw烷基、三Cl *烷基矽烷基、二Cm烷基笨基矽烷基、 Cw烷基二苯基矽烷基、三苯基矽烷基或直鏈或分枝4 醯基；及其中X為鹵素；與具下列結構之端基埽烴交互 偶合·. OR· OR*.
    CH(0R，#，)2 Λ 1-4 其中（0R"')2為（〇R0)2，（SR0)2，-(0-(CH2)n-〇)-， -((MCHJn-S)-或-(S_(CH2)n-S)-，而 Rg為直鏈或分枝 c 烷基、苯基或芊基；及其中n為2、3或4 ;而形成具下 列結構之交互偶合化合物：
    -14 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 50451 A BCD 六、申請專利範圍 其中Y為CH(OR*)2而R*為直鏈或分枝Cw烷基、Cm烷氧 CN4烷基、苯氧Cm烷基；及 (b)在適宜條件下使步驟（a)形成之交互偶合化合物去 保護而形成開鏈化合物。 26. —種製備下列結構之環氧噻咯酮之方法： 5s
    該方法包括： (a)在適宜條件下使下列結構之環化化合物去保護：
    -15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 504511 A8 B8 C8
    六、申請專利範圍 其中R’及R”分別為氫、直鏈或分枝Cl:4烷基、三C1-4烷 基石夕fe基、二Cm烷基苯基矽烷基、Cm燒基二苯基矽烷 基、二苯基矽烷基或Cw烷氧基羰基；而形成去保護之 5哀化化合物，並在適宜條件下使去保護之環化化合物氧 化，而形成具下列結構之去氧環氧噻咯酮：
    及（b )在適宜條件下使步驟 氧化而形成環氧噻咯酮。 U)形成之去氧環氧p塞咯酮 前驅物之方法： 27· —種製備具下列結構之環氧p塞p各酮前
    -16 - 本纸張尺度適财目目家標準(CNS) A4規格(210X297公嫠)_ 50451： 8 8 8 8 ABCD 六、申請專利範圍 其中Ri為氫、甲基或乙基； 其中X為0或氫及OR'，各單獨鍵結至碳；及其中R〇及 IT分別為氫、直鏈或分枝CN4烷基、三C!_4烷基矽烷 基、二C i _ 4烷基苯基矽烷基、C i _ 4烷基二苯基矽烷基、 三苯基碎燒基或C 1 _ 4燒氧基談基；該方法包括： (a)在適宜條件下使下列結構之化合物：
    其中R為乙醯基；與下列結構之醛偶合:
    其中Y為氧；而形成醛醇中間物並視情沉在適宜條件 下使醛醇中間物予以保護，而形成下列結構之非環狀環 氧屬洛酮前驅物： -17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
    504511 A B c D 申請專利範圍
    (b )使非環狀環氧噻咯酮前驅物接受引致分子内烯烴 轉換之條件而形成環氧噻咯酮前驅物。 28. 根據申請專利範圍第2 7項之方法，其中引致分子内晞烴 轉換之條件需存在有有機金屬觸媒。 29. 根據申請專利範圍第2 7項之方法，其中觸媒係Ru或Mo 錯合物。 30. —種治療癌症之醫藥組合物，包括根據申請專利範圍第 1、3、5、7或8項之化合物及醫藥適宜載體。 31. 根據申請專利範圍第3 0項之醫藥組合物，其中癌係實心 腫瘤。 32. 根據申請專利範圍第3 0項之醫藥組合物，其中癌係乳 癌。 33. —種製備下列結構之Z -碘缔酯之方法： 5?
    OR 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) u
    其中R為氫、直鏈或分枝Cl·4烷基、Ci_4烷氧基、苯氧 Ci-4烷基、三Cl·4烷基矽烷基、二Ci“烷基苯基矽烷 基c 1 ·4燒基二苯基矽烷基、三苯基矽烷基或直鏈或分 枝C i · 4醯基；該方法包括： (a)使具下列結構之化合物：
    與具下列結構之甲基酮在適宜條件下偶合· ΚΌ Η
    SIR'. 其中R’為直鏈或分枝Cm烷基' Cm烷氧基cK4燒基；及 其中R為氫、直鍵或分枝C^4燒基、Cm燒氧基、苯氧 Cy燒基、三Cm垸基碎燒基、二Cl·4烷基苯基碎垸 基、C ! ·4燒基二苯基矽燒基或三苯基矽境基；而形成具 下列結構之化合物： 八 55
    本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 504511 8 8 8 8 A BCD 六、申請專利範圍 (b)在適宜條件下使步騾（a)中形成之化合物而形成具 下列結構之Z -硪埽：
    及（c )在適宜條件下使步驟（b )中形成之z _碘烯去保護並 醯化而形成Z -琪缔酯。 34· —種製備具下列結構之開鏈醛之方法：
    其中R為氫、直鏈或分枝CN4烷基、CN4烷氧基、苯氧 Cm烷基、三Cb4烷基矽烷基、二C!-4烷基苯基矽烷 基、C ! - 4烷基二苯基矽烷基、三苯基矽烷基或直鏈或分 枝匸丨“醯基；及 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公釐) )U4511 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 其中R’及R”分別為氫、直鏈或分枝Cl 4烷基、三c !_4烷 基石夕境基、二C^4烷基苯基矽烷基、Cl“烷基二苯基矽 垸基、三苯基矽烷基或C 2 _4烷氧基羰基；該方法包括·· (a)在適宜條件下使下列結構之鹵烯烴：
    其中X為自素；與具下列結構之端基氫硼烷交互偶合: 9R· OFT 丫
    其中R 為為直鍵或分枝Cm燒基彌燒基部份，或為兒 佘西”、冬基或爷基硼燒基部分，或為衍生自9-bbn之硼 垸基部分；及其中γ為（〇R0)2、（SR0)2、 -(〇-(〇Η2)η-〇)- , -(0-(CH2)n-S)-或-(S-(CH2)n-S)_ 而 R0 為 直鏈或分枝Cw烷基、苯基或芊基；及其中n為2、3或 而形成具下列結構之交互偶合化合物：、 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 504511 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍
    及（b)在適宜條件下使步騾（_a)形成之交互偶合化合物去 保護而形成開鏈化合物。 35. 根據申請專利範圍第34項之方法，其中R為乙醯基；IT 為 TBS ; R’，為 TPS ; R*2B係衍生自 9-BBN及 Y 為（OMe)2。 36. —種製備具下列結構之經保護環氧4咯酮之方法：
    其中R’及R”分別為氫、直鏈或分枝Cm烷基、三C丨· 4烷 基矽烷基、二Ci. 4烷基苯基矽烷基、Cq.4烷基二苯基矽 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 50451： 8 8 8 8 ABCD 申請專利範圍 烷基、三苯基矽烷基或<3^4烷氧基羰基；該方法包括 (a)在適宜條件下使下列結構之環狀二醇單保護：
    而形成具下列結構之環狀醇
    Η -〇、 〇
    及（b)在適宜條件下使步驟⑻中形成之環狀醇氧化而形 成經保護之環氧噻咯酮。 37.根據申請專利範圍第36項之方法，其中RfKR”為TBS。 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 504511 8 8 8 8 A B c D ~、申請專利範圍 38. —種製備具下列結構之環氧嘍咯酮之方法：
    該方法包括： (a)在適宜條件下使具下列結構之經保護環狀酮去保護:
    其中R ’及R ”分別為氫、直鏈或分枝Cw烷基、三C ! · 4烷 基矽烷基、二Ct.4烷基苯基矽烷基、Ct. 4烷基二苯基矽 烷基、三苯基矽烷基或C i _ 4烷氧基羰基；而形成具下列 結構之去氧環氧嘧咯酮： - -24- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 504511 8 8 8 8 ABCD 々、申請專利範圍
    及（b)在適宜條件下使步驟（§)形成之去氧環氧嘧咯酮環 氧化而形成環氧嘍咯酮。 39. 根據申請專利範圍第38項之方法，其中R’及Rn為TBS。 40. —種製備具下列結構之環狀二醇之方法：
    其中R’為氫、直鏈或分枝CN4烷基、三（^-4烷基矽烷 基、二C i _ 4烷基苯基矽烷基、C i. 4烷基二苯基矽烷基、 三苯基矽烷基或匕^烷氧基羰基；該方法包括： -25- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 504511 8 8 8 8 ABCD 六、申請專利範圍 (a)在適宜條件下使下列結構之開鏈醛環化:
    其中R為直鏈或分枝CN4烷基、Cw烷氧基、苯氧CN4烷 基、三Ci.4烷基矽烷基、二Ci.4烷基苯基矽烷基、Ci.4 烷基二苯基矽烷基、三苯基矽烷基或直鏈或分枝C i. 4醯 基；及 其中R’及R”分別為氫、直鏈或分枝Cm烷基、三C ^4烷 基矽烷基、二C i _ 4烷基苯基矽烷基、C i. 4烷基二苯基矽 烷基、三苯基矽烷基或Ci. 4烷氧基羰基；而形成具下列 結構之經保護環狀醇之對映異構混合物：
    -26- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 504511 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 該混合物包括α -及/5 -醇成分； (b) 視情沉在適宜條件下單離及氧化步騾⑷中形成之α -醇而形成酮且隨後在適宜條件下使酮還原而形成實質上 包括/3 -醇之經保護環狀醇之對映異構混合物；及 (c) 在適宜條件下以去保護劑處理步騾（a)或（b)中形成之 經保護環狀醇。 41. 根據申請專利範圍第40項之方法，其中Rf4TBS及R"為 TPS 〇 42. 根據申請專利範圍第3項之化合物）其具下列結構：
    其中R為乙基、正丙基、正丁基、正己基、CH2OH、 (CH2)3OH 或
    43. —種具下列結構之純化化合物： -27- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 504511 A8 B8 C8 D8 、申請專利範圍
    CH2OH、（CH2)3OH 或 其中X為0 ;及
    其中R〇與R/為氫。 訂 44. 一種用於抑制多重抗藥性細胞生長之醫藥組合物，包括 根據申請專利範圍第1、2、3、4、5、6、7、8、42或 43項之化合物及醫藥可接受性載體。 •線 45. 根據申請專利範圍第44項之醫藥組合物，又包括細胞毒 素劑。 46.根據申請專利範圍第45項之醫藥組合物，其中細胞毒素 劑為抗癌劑。 47. 根據申請專利範圍第46項之醫藥組合物，其中抗癌劑為 阿霉素（adriamycin) 〇 48. 根據申請專利.範圍第46項之醫藥組合物，其中抗癌劑為 長春花鹼。 - 49. 根據申請專利範圍第46項之醫藥組合物，其中抗癌劑為 旅克利塔西（paclitaxel)。 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) ABCD 申請專利範圍 5〇·根據申請專利範圍第44項之醫藥組合物，其中有效量之 化合物為約0.01亳克’/公斤至約25毫克/公斤體重之間篁（ 51· —種具下列結構之環氧噻咯酮前驅物：
    其中Ri為氫、甲基；乙基、正丙基、正丁基、正已基、 CH2〇H、（CH2)30H 或广；及 其中R〇及R’分別為氫、直鏈或分枝CN4烷基、三Ci4烷 基石夕烷基、二C^4烷基苯基矽烷基、Cl“烷基二苯基石夕 垸基、三苯基矽烷基或Cl-4烷氧基羰基。 52·根據申請專利範圍第43項之化合物，其中r，係氫。 53.根據申請專利範圍第43項之化合物，其中R，係甲基。 54·根據申請專利範圍第43項之化合物，其中^及心均為 氫。 55·根據申請專利範圍第43項之化合物，其中Ri、R〇&R，各 為氫而該化合物具有下列結構： -29- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 50451： 8 8 8 8 ABCD 六、申請專利範圍
    56.根據申請專利範圍第43項之化合物，其中Ri為甲基，而 R〇及均為氫而該化合物具下列結構：
    -30- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐)
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