KR100996996B1 - 트랜스-9,10-디히드로에포틸론 ｃ 및 ｄ, 그것의 유사체 및 그것의 제조 방법 - Google Patents

트랜스-9,10-디히드로에포틸론 ｃ 및 ｄ, 그것의 유사체 및 그것의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 새로운 트랜스-9,10-디히드로에포틸론 C 및 트랜스-9,10-디히드로에포틸론 D 기반 유도체 화합물, 조성물, 및 시험관내에서 세포 과다증식을 억제하고 그리고/또는 미세관을 안정화하는 방법과 생체내에서 과다증식 질환의 치료 방법을 제공한다.

Description

트랜스-9,10-디히드로에포틸론 Ｃ 및 Ｄ, 그것의 유사체 및 그것의 제조 방법{TRANS-9,10-DEHYDROEPOTHILONE C AND D, ANALOGS THEREOF AND METHODS OF MAKING THE SAME}
본 발명은 트랜스-9,10-디히드로에포틸론 C 및 D, 및 그것의 유사체의 제조 방법, 및 그 방법에 의해 만들어진 화합물, 그 화합물을 함유하는 조성물 및 과다증식 질환을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
에포틸론으로 알려진 폴리케티드의 부류가 파클리탁셀과 유사한 작용의 형태를 갖는 잠재적인 치료 화합물의 공급원으로서 떠오르고 있다. (Bollag, etal., Cancer Res. 55: 2325-2333 (1995); Service, Science 274 (5295): 2009 (1996); Cowden and Paterson, Nature 387 (6630) :238-9 (1997) ). 특정 에포틸론이 파클리탁셀에 대한 내성을 발전시킨 종양에 대해 활성인 것은 물론이고 원치않는 부작용의 가능성도 감소되었다는 관찰과 함께, 에포틸론과 에포틸론 유사체에 대한 관심이 커지고 있다. (Muhlradt 및 Sasse Cancer Res. 57 (16): 3344-6 (1997)).
에포틸론과 에포틸론 유사체중에서 치료 효능에 대해 연구되고 있는 것은 에포틸론 B 1 그리고 "아자에포틸론 B"으로서 또한 알려진, 반-합성 에포틸론 B 유사체, BMS-247550 2 (Colevas, etal., Oncology (Huntingt). 15(9): 1168-9,1172-5 (2001); Lee,et al., Clin Cancer Res. 7 (5): 1429-37 (2001); McDaid, et al., Clin Cancer Res. 8 (7): 2035-43 (2002); Yamaguchi, etal., Cancer Res. 62 (2): 466-71 (2002)), 및 BMS-310705 3이다.
Figure 112010002193347-pat00001
Figure 112010002193347-pat00002
"에포틸론 D"로 또한 알려진 데속시에포틸론 B 4는 전도유망한 항-종양 성질을 갖는 또다른 에포틸론 유도체 즉, 치료효능에 대해 연구 되고 있는 파클리탁셀 이다. 이 화합물은 또한 에포틸론 B 또는 BMS-247550과 같은 12,13-에폭시드를 갖는 에포틸론보다 독성을 덜 나타냈으며 아마도 고도로 반응성인 에폭시드 부분의 결핍 때문일 것이다.
Figure 112010002193347-pat00003
화학적 및 생명공학적 경로를 사용하는 9-옥소-에포틸론D 및 그것의 유사체를 포함하는 9-옥소-에포틸론 유사체의 제조가 최근, 2001년 11월 8일이 공개된 국제 PCT 출원 공보 No. WO 01/83800에서 개시되었다.
최근, 트랜스-9,10- 디히드로에포틸론 D (5) 및 26-트리플루오로-트랜스-9,10-디히드로에포틸론 D (6)의 합성과 예비 평가가 보고되었다 (Rivkinet al., J. Am. Chem. Soc. 2003, 125 : 2899-2901. 5의 제조의 더 이른 보고는 오류가 있는 것으로 밝혀졌다(White 외 공저, J.Am. Chem. Soc. 2001, 123 : 5407-13; White 외 공저,J.Am. Chem. Soc. 2003,125 : 3190). 이들 화합물이 전도유망한 활성을 나타내지만, 총 화학적 합성에 의한 그들의 제조는 장황하고 고가이며, 그들의 제조를 위한 개선된 방법이 요구된다.
Figure 112010002193347-pat00004
국제PCT출원공보No.WO01/83800
Bollag, etal., Cancer Res. 55: 2325-2333 (1995) Service, Science 274 (5295): 2009 (1996) Cowden and Paterson, Nature 387 (6630) :238-9 (1997) Muhlradt 및 Sasse Cancer Res. 57 (16): 3344-6 (1997) Colevas, etal., Oncology (Huntingt). 15(9): 1168-9,1172-5 (2001) Lee,et al., Clin Cancer Res. 7 (5): 1429-37 (2001) McDaid, et al., Clin Cancer Res. 8 (7): 2035-43 (2002) Yamaguchi, etal., Cancer Res. 62 (2): 466-71 (2002) Rivkinet al., J. Am. Chem. Soc. 2003, 125 : 2899-2901 White 외 공저, J.Am. Chem. Soc. 2001, 123 : 5407-13 White 외 공저,J.Am. Chem. Soc. 2003,125 : 3190
항-종양 활성을 갖는 다양한 에포틸론 유사체가 당업계에 개시되었지만, 파클리탁셀 또는 에포틸론 A 및 B보다 더 적은 부작용을 나타내는 미세관 안정화 활성을 갖는 새로운 유사체에 대한 계속적인 관심이 존재한다.
발명의 개요
한가지 관점에 있어서, 본 발명은 미세관 안정화 활성을 갖고 세포 과다증식을 특징으로 하는 암과 다른 질환의 치료에 유용한 하기 화학식 1의 새로운 화합물 및 약학적으로 허용가능한 그것의 염 또는 프로드러그를 제공한다 :
Figure 112010002193347-pat00005
상기식에서 R은 H, 치환 또는 비치환 저급알킬이고 ;
R1은 H, 또는 치환 또는 비치환 저급알킬, 저급알케닐 또는 저급알키닐이고;
Ar은 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고;
단, R이 메틸 또는 트리플루오로메틸이고 Ar이
Figure 112010002193347-pat00006
일때, 그러면 R1은 H가 아니다.
본 발명의 일부 구체예에서, Ar은
Figure 112010002193347-pat00007
이고, 하기 화학식 2의 화합물을 형성한다:
Figure 112010002193347-pat00008
상기식에서 X는 S 또는 O이고, R2는 H 또는 치환 또는 비치환 저급알킬이다. 다른 구체예에서, Ar은 예를 들어 치환 또는 비치환 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 인다졸릴, 푸리닐, 퀴놀릴, 퀴놀리지닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 벤조티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 벤조트리아졸릴, 등과 같은 다른 치환 또는 비치환 부분이 될 수 있다. 현재 본 발명의 특히 바람직하고 신규한 화합물은 R이 메틸 또는 트리플루오로메틸이고 Ar이 2-피리딜, 4-메톡시-2-피리딜, 5-(히드록시메틸)-2-피리딜, 또는 5-메틸-3-이속사졸릴인 화학식 1의 화합물이다.
또다른 관점에서, 본 발명은 사람 또는 동물 피험자에게 약학적으로 허용되는 담체와 함께 투여될 때, 세포 과다증식을 억제하고 및/또는 튜불린 활성을 붕괴시키는데 효과적인 양의 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물과, 세포 과다증식 억제 또는 튜불린 활성 붕괴량의 본 발명의 화합물 또는 조성물을 사람 또는 동물 피험자에게 투여하는 것을 포함하는, 사람 또는 동물 피험자에서 세포 과다증식을 억제하고 및/또는 튜불린 활성을 붕괴시키는 방법을 더욱 제공한다.
또다른 관점에서, 본 발명은 9-옥소-에포틸론 C 또는 D으로부터의 본 발명 화합물의 합성 방법을 제공한다. 또한 본 발명에는 상기한 바와 같은 본 발명의 화합물 또는 조성물로 코팅된 스텐트와, 그러한 코팅된 스텐트를 사용하여 심장혈관 질환을 치료하는 방법이 포함된다.
이제 놀랍게도 튜불린 활성이 시험관내 또는 생체내에서 특정 트랜스-9,10-디히드로에포틸론 C 및 트랜스-9,10-디히드로-에포틸론 D 기반 유도체에 의해 붕괴될 수 있다는 것이 발견되었다. 따라서, 본 발명은 시험관내에서 세포 과다증식을 억제하고 및/또는 미세관을 안정화하고 생체내에서 과다증식 질환을 치료하는 새로운 화합물, 조성물과 방법을 제공한다.
한가지 관점에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 1의 새로운 화합물 및 약학적으로 허용가능한 그것의 염 또는 프로드러그를 제공한다:
(화학식 1)
Figure 112010002193347-pat00009
상기식에서 R은 H이고, 또는 치환 또는 비치환 저급알킬이고;
R1은 H, 또는 치환 또는 비치환 저급알킬, 저급알케닐 또는 저급알키닐이고; Ar은 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고;
단, R이 메틸 또는 트리플루오로메틸이고 Ar은
Figure 112010002193347-pat00010
일때, 그러면 R1은 H가 아니다.
본 발명의 일부 구체예에서, Ar은
Figure 112010002193347-pat00011
이고, 하기 화학식 2의 화합물을 형성한다:
(화학식 2)
Figure 112010002193347-pat00012
상기식에서 X는 S 또는 O이고, R2는 H, 또는 치환 또는 비치환 저급알킬이고, 단, R이 메틸 또는 트리플루오로메틸이고, X는 S이고, R2가 메틸일때, 그러면 R1은 H가 아니다. 특정 구체예에서, R2는 치환된 메틸이다. 특정한 구체예에서, R2는 히드록시메틸, 아미노메틸, 알킬아미노메틸, 디알킬아미노메틸, 아지도메틸, 또는 플루오로메틸이다.
위에서 기술한 티아졸릴 및 옥사졸릴 부분에 더하여, Ar은 티아졸릴 또는 옥사졸릴을 제외한 예를 들어 치환 또는 비치환 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 인다졸릴, 푸리닐, 퀴놀릴, 퀴놀리지닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 벤조티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 벤조트리아졸릴, 등과 같은 치환 또는 비치환 헤테로아릴 부분이 될 수 있다.
본 발명의 한가지 구체예에서, Ar은 치환 또는 비치환 2-피리딜인 화학식 1의 화합물이 제공된다.
본 발명의 한가지 구체예에서, Ar은 치환 또는 비치환 3-이속사졸릴인 화학식 1의 화합물이 제공된다.
본 발명의 한가지 구체예에서, Ar은 치환 또는 비치환 2-퀴놀릴인 화학식 1의 화합물이 제공된다.
본 발명의 한가지 구체예에서, Ar은 치환 또는 비치환 2-벤즈옥사졸릴인 화학식 1의 화합물이 제공된다.
본 발명의 한가지 구체예에서, R은 H이고 R1은 H 또는 C1-C4 알킬인 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물이 제공된다.
본 발명의 또다른 구체예에서, R은 CH3이고 R1은 H 또는 C1-C4 알킬인 화학식 1 또는 2의 화합물이 제공된다.
본 발명의 또다른 구체예에서, R은 H이고, R1은 H 또는 C2-C4 알케닐인 화학식 1 또는 2의 화합물이 제공된다.
본 발명의 또다른 구체예에서, R은 CH3이고, R1은 H 또는 C2-C4 알케닐인 화학식 1 또는 2의 화합물이 제공된다.
본 발명의 또다른 구체예에서, R은 H이고, R1은 H 또는 C2-C4 알키닐인 화학식 1 또는 2의 화합물이 제공된다.
본 발명의 또다른 구체예에서, R은 CH3이고, R1은 H 또는 C2-C4 알키닐인 화학식 1 또는 2의 화합물이 제공된다.
다른 구체예에서, 본 발명은 다음 구조를 갖는 화학식 1의 화합물을 제공한다:
Figure 112010002193347-pat00013
Figure 112010002193347-pat00014
본 발명의 또다른 구체예에서, 구조식 3에서 나타낸 바와 같은 트랜스-9,10-디히드로에포틸론 C (X는 S이고, R은 H이고, R1은 H인 구조식 2의 화합물) 및 구조식 4에서 나타낸 바와 같은 트랜스-9,10-디히드로에포틸론 D (X는 S, R은 메틸, R1은 H인 구조식 2의 화합물)이 제공된다:
Figure 112010002193347-pat00015
또다른 관점에서, 본 발명은 사람 또는 동물 피험자에서 약학적으로 허용되는 담체와 함께 피험자에게 투여될 때, 세포 과다증식을 억제하고 및/또는 튜불린 활성을 붕괴시키는데 효과적인 양의 화학식 1, 2, 3 또는 4의 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다.
여전히 다른 구체예에서, 본 발명은 사람 또는 동물 피험자에게 튜불린 활성을 붕괴하는 양의 화학식 1, 2, 3 또는 4의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 사람 또는 동물 피험자에서 세포 과다증식을 억제하고 및/또는 튜불린 활성을 붕괴하는 방법을 제공한다.
본 발명은 치료에 효과적인 양의 상기 화학식 1, 2, 3 또는 4의 화합물을, 단독으로 또는 치료에 활성인 약제와 조합하여 사람 또는 동물 피험자에게 투여하는 것을 포함하는, 암과 같은 과다증식 질환으로부터 고통받는 사람 또는 동물 피험자를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 구체예는 본 발명의 화합물로 코팅된 스텐트와 그러한 코팅된 스텐트를 사용하여 심장혈관 질환을 치료하기 위한 방법을 포함한다.
여전히 다른 구체예에서, 본 발명은 제약으로서 사용하기 위한, 위에서 기술된 바와 같은, 화학식 1, 2, 3 또는 4의 화합물은 물론이고, 과다증식 질환의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 그러한 화합물의 사용의 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 구체예는 본 발명의 화합물 또는 조성물로 코팅된 스텐트, 및 그러한 코팅된 스텐트를 사용하여 심장혈관 질환을 치료하기 위한 방법을 포함한다.
여전히 다른 구체예에서, 본 발명은 이후에 상세하게 설명되는 바와 같이, 화학식 1, 2, 3 또는 4 화합물의 새로운 제조 방법을 제공한다.
본원의 상기 및 다른 곳에서 사용되는 바와 같이 하기 용어는 아래에 정의된 의미를 가진다:
본원에서 사용된 "저급알킬"은 1 내지 10 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 6 탄소 원자, 그리고 훤씬 더 바람직하게는 1 내지 4 탄소 원자(C1-C4 알킬)를 포함하는 분지 또는 직쇄 알킬 기를 말한다.
본원에서 "저급알케닐"은 하나 이상의 이중 결합과 2 내지 10 탄소 원자, 바람직하게는 2 내지 6 탄소 원자 그리고 훤씬 더 바람직하게는 2 내지 4 탄소 원자(C2-C4 알케닐)을 갖는 직쇄, 분지, 또는 환식 라디칼을 말한다.
본원에서 "저급알키닐"은 하나 이상의 3중 결합과 2 내지 10 탄소 원자, 바람직하게는 2 내지 6 탄소 원자 훤씬 더 바람직하게는 2 내지 4 탄소 원자(C2-C4 알키닐)을 갖는 직쇄, 분지, 또는 환식 라디칼을 말한다.
본원에서 정의된 저급알킬, 저급알케닐, 또는 저급알키닐 부분은 치환 또는 비치환이될 수 있다. 따라서, 본원에서 사용된 바와 같이 표현 "치환 또는 비치환 저급알킬, 저급알케닐, 또는 저급알키닐"은 이들 부분중 어떤 것이 치환되지 않거나 또는 예를 들어, 하나 이상의 할로겐, 히드록실, 아미노, 아지도 또는 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 네오펜틸, 트리플루오로메틸, 히드록시메틸, 아미노메틸, 아지도메틸, 펜타플루오로에틸 등을 포함하는 다른 기로 치환될 수 있다는 것을 의미한다.
본원에서 사용된 "헤테로아릴"은 질소, 산소, 또는 황으로 구성되는 군으로부터 선택된 1 내지 3 헤테로원자를 함유하는 어떠한 5-또는 6-원 고리를 말하고 ; 이때 5-원 고리는 0-2 이중 결합을 가지고 6-원 고리는 0-3 이중 결합을 가지고; 이때 질소 및 황 원자는 선택적으로 산화될 수 있고; 이때 질소 및 황 헤테로원자는 선택적으로 4차화될 수 있고 ; 상기 헤테로환식 고리중 어떤것이 벤젠 고리 또는 또다른 5-또는 6-원 포화 또는 불포화 헤테로환식 고리에 융합되는 어떠한 이환식 기를 포함한다. 대표적인 헤테로아릴 기는 예를 들어, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 인다졸릴, 푸리닐, 퀴놀릴, 퀴놀리지닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 벤조티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 벤조트리아졸릴, 등을 포함하고, 이것은 비치환되거나 또는 히드록시, 할로, 시아노, 옥소 (C=O), 알킬이미노(RN=, 이때 R은 저급알킬 또는 저급알콕시기), 아미노,알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노알킬, 알콕시, 티오알콕시, 폴리알콕시, 저급알킬, 시클로알킬 또는 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 다양한 치환기로 단일치환 또는 이치환될 수 있다.
본 발명의 실행에 유용한 "약학적으로 허용되는 염"은 무기 또는 유기 산으로부터 유도된 염의 형태로 사용될 수 있다. 이들 염은 이것으로 제한되지는 않지만: 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 시트레이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포술포네이트, 디클루코네이트,시클로펜탄프로피오네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트,푸마레이트, 히드로염화물, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄술포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔술포네이트 및 운데카노에이트를 포함한다. 또한, 염기성 질소-함유 기는 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸 염화물, 브롬화물, 및 요오드화물과 같은 저급알킬 할로겐화물와 같은 약제; 디메틸, 디에틸, 디부틸, 및 디아밀 술페이트와 같은 디알킬 술페이트, 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 염화물과 같은 장쇄 할로겐화물, 브롬화물 및 요오드화물, 벤질 및 펜에틸 브롬화물과 같은 아랄킬 할로겐화물, 등으로 4차화될 수 있다. 그로인해 수용성 또는 지용성 또는 분산성 생성물이 얻어진다.
약학적으로 허용되는 산 부가 염을 형성하기 위해 채용될 수 있는 산의 예는 염산, 황산 및 인산과 같은 무기 산 그리고 옥살산, 말레산, 숙신산 및 시트르산과 같은 유기 산을 포함한다. 염기성 부가 염은 화학식 1의 화합물 최종 분리와 정제 동안에 제자리에서 제조될 수 있고, 또는 개별적으로 카르복실산 부분을 약학적으로 허용되는 금속 양이온의 히드록시드, 카보네이트 또는 바이카보네이트와 같은 적절한 염기와 또는 암모니아, 또는 유기 1차, 2차 또는 3차 아민과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 약학적으로 허용되는 염은 비독성 암모늄, 4차 암모늄, 및 이것으로 한정되지는 않지만 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄,메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민,에틸아민, 등을 포함하는 아민 양이온은 물론이고, 이것으로 한정되지는 않지만, 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄 염 등과 같은 알칼리 및 알칼리 토금속에 기반한 양이온을 포함한다. 염기 부가 염의 형성에 유용한 다른 대표적인 유기 아민은 디에틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진 등을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "약학적으로 허용되는 프로드러그"는 정상적인 의사의 판단의 범위 내에서, 심한 독성, 자극, 알레르기 반응, 등이 있는 사람과 저급 동물의 조직과 접촉하는데 사용하기에 적합하고, 합당한 이점/위험 비율이 적당하고, 가능한 곳에서, 본 발명의 화합물의 양성이온 형태는 물론이고 그들의 의도된 사용에 효과적인 본 발명의 화합물의 그것들의 프로드러그를 말한다. 용어 "프로드러그"는 예를 들어 혈액에서의 가수분해에 의해, 생체내에서 신속하게 변형되어 상기 화학식의 모 화합물을 산출하는 화합물을 말한다. 철저한 논의는 T. Higuchi 및 V. Stella, Pro - drugs as Novel Delivefy Systems, Vol. 14 of the A. C. S. Symposium Series, 및 Edward B. Roche, ed.,Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987에서 제공되며, 둘다 참고문헌에 의해 본원에 포함된다.
한가지 관점에 있어서, 본 발명은 X는 S인 구조식 2, 3 또는 4의 화합물을 9-옥소-에포틸론 C 또는 D로부터 합성하는 방법에 관한 것이다. 9-옥소-에포틸론 C 및 D는 2001년 11월 8일 공개된 국제 PCT 출원 공개 No. WO 01/83800에서 개시된 바와 같이 쉽게 얻어질 수 있고, 이것의 개시는 본 참조에 의해 본원에 포함된다. 일반적으로, 9-옥소-에포틸론 D는 폴리케티드 신타아제 (PKS) 유전자를 인코딩하는 재조합 발현 벡터를 함유하는 아목 Cystobacterineae의 재조합 숙주 세포에서에 의해 제조된다. WO 01/83800에서 개시된 바와 같이, 에포틸론 PKS의 증량제 모듈 6의 KR 도메인의 비활성화는 9-옥소-에포틸론을 생산할 수 있는 PKS를 초래한다. 증량제 모듈 6의 KR 도메인이 비활성화된 균주는 K39-164라 지명되었고 2000년 11월 21일에, Budapest Treaty의 조건하에서, American Type Culture Collection, Manassas, Virginia 20110-2209, USA에 기탁되었고 승인 No. PTA-2716하에서 이용가능하다. 균주 K39-164는 9-옥소- 에포틸론 D를 주요 생성물로서 그리고 미소 생성물로서 9-옥소-에포틸론 C를 제조한다. 또다른 관점에서, 본 발명은 9-옥소-에포틸론 H1 또는 H2, 9-옥소-에포틸론 C 또는 D의 옥사졸 부본으로부터, X가 O인 구조식 2의 화합물을 합성하는 방법에 관한 것이다. 또한 WO 01/83800에서 기술된 바와 같이, 과잉의 세린으로 숙주 세포를 보충함으로써, 보통 숙주 세포에 의해 생산된 티아졸 에포틸론 화합물은 옥사졸 부본의 제조를 촉진하는 방식으로 조절된다. 이러한 식으로, 지배적으로 9-옥소-에포틸론 C 또는 D을 생산하는 세포는 9-옥소-에포틸론 H1 또는 H2, 대응하는 옥사졸 부본의 제조를 촉진하도록 만들어질 수 있다.
하기의 반응 개략도 1를 참조하면, 본 발명의 화합물은 케토환원 및 제거에 의해, 이를테면 유리 히드록실 기를, 예를 들어, 트리에틸실릴 기, 부틸디메틸실릴 기, 2,2, 2-트리클로로에톡시카르보닐 기 등과 같은 적절한 보호기로 보호하고 ; 9-옥소 기를 환원하여 대응하는 9-히드록실 중간 화합물을 얻고, 9-히드록실 화합물을, 적절한 염기, 예를 들어 나트륨 비스 (트리메틸실릴) 아미드 또는 피리딘 또는 테트라히드로푸란 ("THF") 중의 4-(디메틸아미노피리딘)와 같은 아민 염기 또는 다른 적절한 용매의 존재하에서, 트리플루오로아세트 무수물, 메탄술포닐 염화물 또는 트리플루오로메탄술폰 무수물로 활성화하여, 대응하는 트리플루오로아세틸, 메탄술포네이트 또는 트리플루오로메탄술포네이트 중간 화합물을 얻고; 적절한 염기, 예를 들어 나트륨 비스 (트리메틸실릴아미드), 리튬 디이소프로필아미드, 또는 4-(디메틸아미노피리딘)와의 반응에 의해 활성화 기를 제거하여 대응하는 보호된 9,10-디히드로에포틸론을 수득하고; 그다음 보호된 중간체를 탈보호하여 원하는 9,10-디히드로- 에포틸론을 얻음으로써 얻어질 수 있다. 이러한 합성 경로를 이용하는 대표적인 예는 이후에 실시예 1-21에서 설명된다.
합성 경로 1: 케토환원 및 제거 (X = S 또는 O)
Figure 112010002193347-pat00016
하기 반응 개략도 2를 참조하면, 본 발명의 화합물은 또한 열분해 제거에 의해 얻을 수 있는데, 이를테면 비스 (보호된) 9- 옥소-에포틸론을 염기로, 이를테면 나트륨 비스 (트리메틸실릴) 아미드, 카본 디술피드 및 메틸 요오드화물로 활성화여 메틸 크산틴산염 에스테르를 형성하거나, 또는 디메틸티오카바모일 염화물로 활성화하여 티오카바메이트를 형성시키고, 그후 활성화된 중간체를 약 170℃와 같은 충분한 온도에서 충분한 시간동안 가열하여 활성화 기를 제거하고 대응하는 보호된 9,10-디히드로 에포틸론 화합물을 얻고, 그후 보호된 중간체를 탈보호하여 원하는 9,10-디히드로에포틸론을 얻는다. 적절한 온도와 시간은 유기 화학 분야에서 당업자들에게 친숙한 방법을 사용하여 결정될 수 있다. 이러한 합성 경로를 이용하는대표적인 예는 이후에 실시예 1-4 및 22-25에서 설명된다.
합성 경로 2: 열분해 제거 (X = S 또는 O)
Figure 112010002193347-pat00017
하기 반응 개략도 3를 언급하면, 본 발명의 화합물은 또한 비닐 트리플레이트 환원에 의해, 이를테면 보호된 9-옥소-에포틸론을 트리플루오로메탄술폰 무수물, N-(2- 피리딜) 트리플리미드, 또는 N-(5-클로로-2-피리딜) 트리플리미드와 같은 트리플레이트화 시약과 그리고 2,4-디-tert-부틸-4-메틸피리딘, 또는 나트륨 비스 (트리메틸실릴) 아미드와 같은 염기와 반응시킴으로써, 대응하는 9,10-디히드로-9-트리플루오로메탄술포닐옥시 중간 화합물을 얻음으로써 얻어질 수 있다. 9-트리플루오로- 메탄술포닐옥시 기는 그후 예를 들어, 테트라키스 (트리페닐포스핀) 팔라듐(0)과 같은 팔라듐 촉매의 존재하에서, 트리알킬암모늄 포르메이트 염 또는 트리알킬틴 수소화물과 같은 수소화물 공급원을 사용하여 환원되어, 결과의 보호된 9,10-디히드로-에포틸론을 형성하고, 그 화합물은 탈보호되어 원하는 9,10-디히드로에포틸론 10을 얻었다. 대안으로서는, 9,10-디히드로-9-트리플루오로메탄- 술포닐옥시 중간 화합물은 예를 들어, 테트라키스 (트리페닐포스핀) 팔라듐(0) 및 염화리튬과 같은 촉매의 존재하에서 트리플루오로메틸술포닐옥시 에놀 (8)의 알릴트리부틸틴과 반응과 같은 비닐 트리플레이트 커플링 기술을 사용하여, 알킬 기의 첨가에 의해 더욱 치환될 수 있고, 알릴- 치환된, 보호된 9,10-디히드로 에포틸론 화합물 9a(R1=CH2CHCH2)를 얻고 ; 그후 보호된 9-치환된 중간체를 탈보호하여 원하는 9-치환된, 9,10-디히드로에포틸론 10a를 얻는다. 유사한 방식으로, (테트라키스)트리페닐포스핀팔라듐(0)과 같은 촉매의 존재하에서 중간체 (8)을 저급알킬 아연 시약과 반응시켜 R1이 저급알킬인 화학식 (9a)의 화합물을 제공한다. 이러한 합성 경로를 이용하는 대표적인 예는 이후에 실시예 1-4 및 26-30에서 설명된다.
합성 경로 3: 비닐 트리플레이트 환원 (X = S 또는 O)
Figure 112010002193347-pat00018
하기 반응 개략도 4를 언급하면, 본 발명의 화합물은 또한 고리-개방된 중간체를 사용하여 9-옥소에포틸론으로부터 제조될 수 있다. 본 발명의 한가지 구체예에서, 에포틸론 (2)의 3,7-보호된 형태는 락톤 카르보닐이 선택적으로 환원되는 조건하에서, 환원제, 예를 들어 디(이소부틸) 알루미늄 수소화물(DiBAl-H)와 반응한다. 결과의 고리-개방된 중간체 (11)에서의 알코올 기는 예를 들어 이미다졸 또는 2,6-루티딘과 같은 염기의 존재하에서, 클로로트리알킬실란 또는 트리알킬실릴 트리플레이트를 사용하여 실릴화함으로써 보호되어, 중간체 (12)를 제공한다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 에포틸론의 3,7-보호된 형태는 락톤 카르보닐과 9-옥소 기가 환원되는 조건하에서, 환원제, 예를 들어 디 (이소부틸) 알루미늄 수소화물(디BAI-H)와 반응하여 중간체를 제공한다. 1-및 15-OH 기는 예를 들어 그들의 tert-부틸디메틸실릴 염화물과 이미다졸과 반응함으로써 그들의 tert-부틸디메틸실릴 에테르로서 선택적으로 보호되어, 중간체 (13)을 제공한다. 9-OH는 예를 들어, 디클로로메탄중의 Dess-Martin 페리오디난을 사용하여, 다시 케톤으로 산화되어, 중간체 (12)를 제공한다.
중간체 (12)의 케톤 기는 위에서 기술한 방법중 어느것을 사용하여 트랜스-9,10-알켄으로 변형될 수 있다. 한가지 구체예에서, 중간체 (12)는 트리플루오로메탄술폰 무수물 또는 N-(2- 피리딜) 트리플리미드와 같은 트리플레이팅제와 나트륨 비스 (트리메틸실릴) 아미드 또는 리튬 디이소프로필아미드와 같은 염기와 반응하여, 비닐 트리플레이트 (14)를 형성한다. 비닐 트리플레이트는 테트라키스 (트리페닐포스핀) 팔라듐(0)와 같은 촉매의 존재하에서 트리알킬암모늄 포르메이트 염 또는 트리알킬틴 수소화물과 같은 수소화물 공급원을 사용하여 환원되어 중간체 (15)를 제공한다.
본 발명의 또다른 구체예에서, 중간체 (13)는 시약과 반응하여 제거를 위해 9-기를 활성화한다. 예를 들어, (13)은 피리딘 또는 4-(디메틸아미노피리딘)과 같은 적절한 염기의 존재하에서, 트리플루오로아세트 무수물, 메탄술폰 무수물, 또는 트리플루오로메탄술폰 무수물과 반응하여, 각각 9-O-트리플루오로아세테이트, 9-O-메탄술포네이트, 또는 9-O-트리플레이트를 생산한다. 저지된 염기, 예를 들어 나트륨 비스 (트리메틸실릴) 아미드 또는 리튬 디이소프로필아미드로 이어서 처리하여, 트랜스-9,10- 알켄 중간체 (15)를 제조한다.
또다른 구체예에서, 중간체 (13)는 나트륨 비스 (트리메틸실릴) 아미드, 카본 디술피드, 및 메틸 요오드화물과 같은 염기와 반응함으로써 메틸 크산틴산염으로 전환된다. 중간 크산틴산염은 상기한 바와 같이 열분해를 겪어 중간체 (15)를 생산한다.
합성 경로 4 (X = S 또는 O) :
Figure 112010002193347-pat00019
중간체 (15)는 트랜스-9,10-디히드로에포틸론으로 변환될 수 있다. 1차 실릴 보호 기는 예를 들어, 캄포술폰 산을 사용하여 제거되고, 결과의 1-알코올은 예를 들어 아민 옥사이드 및 촉매 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트를 사용하여 알코올이 먼저 산화되고 그후 나트륨 클로라이트(NaC102)와 반응함으로써 산으로 더욱 산화되는 2단계 과정을 사용하여, 카르복실산으로 산화된다. 15-OH 기는 0℃에서 THF 중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드로 처리함으로써 탈보호되고, 거대고리는 예를 들어 Yamaguchi의 조건을 사용하여 (0℃에서 THF중의 1,3, 5-트리클로로벤조일염화물 및 트리에틸아민, 이어서 75℃에서 혼합된 무수물을 톨루엔중의 4-(디메틸아미노) 피리딘의 용액에 첨가한다) 닫히고, 보호된 중간체 (13)를 제공한다. 탈보호는 트랜스-9,10-디히드로에포틸론을 제공한다.
합성 개략도 5를 언급하면, 본 발명의 화합물은 비누화에 의해 제조된 고리-개방된 에포틸론 중간체를 사용하여 제조될 수 있다. 한가지 구체예에서, 보호된 에포틸론 (2)은 예를 들어 히드록시드 또는 에스테라아제로 처리함으로써 보호된 세코-산으로 변환된다. 산은 예를 들어 촉매로서 tert-부틸 알코올, 디시클로헥실카보디이미드, 및 4-(디메틸아미노) 피리딘와 같은 카보디이미드를 사용하여, tert- 부틸 에스테르로 변환된다. 15-OH은 예를 들어 실릴화에 의해, 보호되고, 9-케톤은 위에서 기술된 바와 같이 비닐 트리플레이트로 변환된다. 비닐 트리플레이트는 위에서 기술된 바와 같이 환원되고, 중간체는 캄포술폰 산을 사용하여 부분적으로 탈보호되어 3,7-보호된-세코-9,10-디히드로에포틸론을 제공한다. Yamaguchi의 과정에 따라 락톤화하고 이어서 탈보호하여 트랜스-9,10-디히드로에포틸론을 제공한다.
합성 경로 5 (X = S 또는 O) :
Figure 112010002193347-pat00020
에포틸론 (2)의 3,7-보호된 형태는 트랜스-9,10-디히드로에포틸론으로 변환될 수 있다. 합성 경로는 에포틸론 유도체 (2)의 초기 비누화를 수반하여 고리-개방된 에포틸론 중간체를 제공하고, 이것은 9,10-트랜스 알켄 기를 포함하도록 변경되고 그후 결국 락톤화되어 트랜스- 9,10-디히드로에포틸론을 제공한다. 대표적인 합성 개략도는 합성 경로 6에서 도해된다.
합성 경로 6을 언급하면, 3,7-보호된 에포틸론 (2)이 수성 메탄올 중의 나트륨 히드록시드로 비누화되어 대응하는 히드록시 산 (16)을 제공한다. 히드록시 산 (16)은 트리메틸실릴 디아조메탄과의 반응에 의해 그것의 메틸 에스테르 (17)로 변환된다. 메틸 에스테르(17)의 히드록시 기는 트리메틸실릴염화물/트리메틸실릴 이미다졸로 처리함으로써 보호되어 트리메틸실릴 에테르 (18)를 제공한다. 트리메틸실릴 에테르 (18)의 9-케톤은 N-(2-피리딜) 트리플리미드 및 나트륨 비스 (트리메틸실릴) 아미드와의 반응에 의해, 트랜스-9,10-알켄으로 변형되어 비닐 트리플레이트 (19)를 제공한다. 비닐 트리플레이트 (19)를 팔라듐 (II) 아세테이트, 트리페닐포스핀, 트리부틸아민, 및 포름산으로 환원하면 트랜스-9,10-알켄 (20)을 제공한다. 중간체 (20)의 트리메틸실릴 보호 기와 메틸 에스테르 기는 나트륨 히드록시드로 처리하고 이어서 아세트 산으로 처리하여 제거되어 히드록시 산 (21)을 산출하고, 이것은 그후 락톤화되어 3, 7-보호된 에포틸론 (9)을 제공한다. 탈보호는 트랜스-9,10-디히드로에포틸론을 제공한다.
합성 경로 6 (X = S 또는 O) :
Figure 112010002193347-pat00021
위에서 기술되고 합성 경로 6에서 보여준 바와 같이 고리-개방된 트리메틸실릴 에테르 (18)는 트랜스-9,10-디히드로에포틸론으로의 또다른 경로를 위한 시작 포인트가 될 수 있다. 합성 경로는 중간체 (18)의 9-케톤 기의 환원과 이어서 제거하여 트랜스-9,10-알켄 기를 제공하고 그다음 결국 락톤화하여 트랜스-9,10-디히드로에포틸론을 제공하는 것을 수반한다. 대표적인 합성 개략도는 합성 경로 7에서 도해된다.
합성 경로 7를 언급하면, 트리메틸실릴 에테르 (18)를 나트륨 보로히드리드로 환원하여 9-히드록시 유도체 (22)를 제공한다. 히드록시 유도체 (22)는 그후 피리딘 또는 4-(디메틸아미노피리딘)과 같은 적절한 염기의 존재하에서, 트리플루오로아세트 무수물,메탄술폰 무수물, 또는 트리플루오로메탄술폰 무수물과 같은 활성화제로 처리함으로써 제거를 위해 활성화되어, 각각 9-O-트리플루오로아세테이트,9-0-메탄술포네이트, 또는 9-O-트리플레이트, 활성화 중간체 (23)를 생산한다. 활성화 중간체 (23)를 이어서 저지된 염기, 예를 들어, 나트륨 비스 (트리메틸실릴) 아미드 또는 리튬 디이소프로필아미드로 처리하여, 트랜스-9,10-알켄 중간체 (24)를 생산한다. 중간체 (24)의 트리메틸실릴 보호 기 및 메틸 에스테르 기는 나트륨 히드록시드로 처리하고 이어서 아세트 산으로 처리함으로써 제거되어 히드록시 산(21)을 수득한다. 히드록시 산 (21)의 락톤화는 3,7-보호된 에포틸론 (9)을 제공하고, 이것은 탈보호시에 트랜스-9,10-디히드로에포틸론을 산출한다.
합성 경로 7:
Figure 112010002193347-pat00022
본 발명의 다른 구체예에서, 화합물은 합성 경로 8에서 설명된 바와 같은 전체 합성에 의해 제조될 수 있다. P1 및 P2가 히드록실 보호 기인 케톤 (25)은, 예를 들어, A. Rivkin et al .,J. Am . CAem . Soc. 2003 125 : 2899-2901에서 기술된 바와 같이 제조될 수 있다. 전형적인 히드록실 보호 기는 실릴 에테르, 예를 들어 트리메틸실릴 (TMS), 트리에틸실릴 (TES), 및 tert- 부틸디메틸실릴 (TBS); 에스테르, 예를 들어 아세테이트, 클로로아세테이트,트리플루오로아세테이트, 또는 벤조에이트 ; 카보네이트, 예를 들어 메틸 카보네이트, 트리클로로에틸 카보네이트 (troc), 또는 알릴 카보네이트 (alloc) ; 및 아세탈, 예를 들어 메톡시메틸 (MOM) 또는 벤질옥시메틸 (BOM)을 포함한다. 특정한 구체예에서, P1 과 P2는 실릴 에테르이다. 적절한 Wittig 일리드와 (25)의 반응은 보호된 화합물 (26)을 산출한다. 하기 실시예에서 기술된 바와 같이 이어지는 탈보호는 화학식 1의 화합물을 제공한다. Wittig 일리드는 대응하는 포스포늄 염과 예를 들어 나트륨 비스 (트리메틸실릴) 아미드 (NaHMDS), 칼륨 비스 (트리메틸실릴) 아미드 (KHMDS), 리튬 디이소프로필아미드 (LDA), 부틸리튬, 나트륨 수소화물, 또는 유사물의 강염기와의 반응에 의해 제조될 수 있다. 포스포늄 염은 알킬 할로겐화물를 트리아릴-또는 트리알킬-포스핀,예를 들어 트리페닐포스핀 또는 트리부틸포스핀과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 본 발명의 특정 구체예에서, 포스포늄 염은 알킬 염화물을 트리부틸포스핀과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 대안으로서, Wittig 일리드는 당업계에 공지된 다른 방법에 따라 예를 들어 알킬디페닐포스핀 옥사이드를 강염기로 처리함으로써 제조될 수 있다. 화학식 1의 화합물의 제조에서 사용하기에 적절한 다양한 포스포늄 염의 제조의 예가 하기 실시예에서 제공된다.
탈보호 (P1 및/또는 P2의 제거)는 예를 들어 Greene 및 Wuts, 유기 합성에서의 보호기, 제 3판 (Wiley, New York), 1999에서 기술된 바와 같은, 당업계에서 공지된 방법을 사용하여 수행될 수 있다. 특정한 구체예에서, P1과 P2는 TMS, TES, 또는 TBS와 같은 실릴 에테르이고, 탈보호가 산, 예를 들어 디클로로메탄 중의 HF피리딘 또는 트리플루오로아세트 산으로 처리함으로써 수행된다.
합성 경로 8:
Figure 112010002193347-pat00023
본 발명의 화합물은 당업자들에게 잘 알려진 종래의 검정법을 사용하여 세포독성에 대해서 스크리닝될 수 있다. 예를 들어, 화합물의 세포독성은 본원에서 참고문헌에 의해 포함되는 Skehan et al.,J. Natl. Cancer Inst. 82: 1107-1112 (1990)에서 개시된 바와 같은 SRB 검정법에 의해 결정될 수 있다. SRB 검정법에서, 다음의 배양된 세포를 트립신화하고, 계수하고 성장 배지와 함께 100 ㎕당 하기 농도까지 희석시킨다: MCF-7,5000 ; NCI/ADR-Res, 7500; NCI-H460,5000 ; A549,5000 ; Skov3,7500 ; 및 SF-268, 7500. 세포는 96-웰 마이크로타이터 플레이트에서 100㎕/웰로 접종하였다. 24시간후에, 100 ㎕의 시험 에포틸론 본 발명의 화합물(성장 배지에서 희석된 1000 nM 내지 0.001 nM의 농도의 범위)을 각 웰에 첨가한다. 며칠동안 화합물로 배양후에, 세포를 1시간동안 4도에서 100㎕의 10% 트리클로로아세트 산 ("TCA")으로 고정하고, 0.2% 술포로드아민 B(SRB)/1% 아세트 산으로 염색하고, 결합된 SRB을 그후 200㎕의 10 mM 트리스 염기로 추출한다. 결합된 염료의 양은 OD 515 nm에 의해 결정되고, 이것은 총 세포 단백질 함량에 상호연관된다. 데이타를 표준 통계 방법론(Synergy Software of Reading, PA에 의해 KALEIDA GRAPH®로 판매된 소프트웨어로 이용가능한 것들과 같음)을 사용하여 분석하고 IC50을 계산한다.
카리에스 화학식 1의 화합물에 대한 세포독성 결과가 하기 표 1과 2에 나와있다. 볼 수 있듯이, 본 발명의 화합물은 예상외로 트랜스-9,10-디히드로에포틸론 D만큼 양호한 또는 그보다 더 우수한 세포독성 활성을 나타낼 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 당업자들에게 잘 알려진 종래의 검정법을 사용하여 튜불린 중합에 대해 스크리닝될 수 있다. 예를 들어, 화합물은 본원에 참고문헌에 의해 포함되는 Giannakakou et al., J.Biol. Chem. 271: 17118-17125 (1997) 및/또는 Intl. J. Cancer 75: 57-63(1998)의 과정을 사용하여, 튜불린 중합에 대해 분석될 수 있다. 이 과정에서, MCF-7 세포는 35mm 배양 접시에서 컨플루언시로 성장되고 1nM의 본 발명의 화합물로 0,1 또는 2 시간동안 35℃에서 처리된다. 세포를 칼슘 또는 마그네슘이 없는 2 ml의 포스페이트 완충 식염수(PBS)로 2회 세척한 후에 , 세포를 실온에서 5-10분동안 300㎕의 용해 완충액 (20 mM 트리스, PH 6.8, 1mM MgC12, 2 mM EDTA, 1% 트리톤 X-100, 플러스 프로테아제 저해제)으로 용해한다. 세세포를 문질러 깨끗이 닦고(scrape) 용해질을 1.5 ml Eppendorf 튜브로 이동시켰다. 용해질을 그후 18000 g에서 12분동안 실온에서 원심분리한다. 가용성 또는 중합되지 않은(시토졸) 튜불린을 함유하는 상청액을 불용성 또는 중합된 (세포골격) 튜불린을 함유하는 펠릿으로부터 분리시키고 새로운 튜브로 이동시킨다. 펠릿을 그후 300㎕의 용해 완충액에 재현탁한다. 세포에서 튜불린 중합에서의 변화를 결정한다 각각의 샘플의 동일한 부피의 알리콧을 SDS-PAGE로 분석하고, 이어서 항-튜불린 항체 (Sigma)를 사용하여 면역블롯팅한다.
다른 관점에서, 본 발명은 본 발명의 화합물과 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 발명 화합물은 유리 형태가 될 수 있고 또는 적절한 곳에서 프로드러그, 및 본 발명 화합물의 염 및 에스테르와 같은 약학적으로 허용되는 유도체가 될 수 있다.
본 발명의 조성물은 고체, 반고체, 액체 또는 에어로졸 형태와 같은 어떠한 적절한 형태가 될 수 있다. 참고문헌으로 본원에 포함되는 Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 제 5판, Lippicott Williams & Wilkins (1991)을 참조하라. 일반적으로, 제약은 외용, 소화관, 또는 비경구 도포에 적절한 유기 또는 무기 담체 또는 부형제와 혼합하여 활성 성분으로서 하나 이상의 본 발명의 화합물을 포함한다. 활성 성분은 정제, 펠릿, 캡슐, 좌약, 페서리, 용액, 에멀젼, 현탁액, 및 사용하기에 적절한 다른 형태를 위해, 예를 들어, 종래의 비독성, 약학적으로 허용되는 담체와 화합될 수 있다. 조성물에 사용하기 위한 약학적으로 허용되는 담체는 예를 들어, 물, 글루코스, 락토오스, 아카시아 고무, 젤라틴, 만니톨, 전분 페이스트, 마그네슘 트리실리케이트, 활석, 옥수수 전분, 케라틴, 콜로이드 실리카, 감자 전분, 요소, 및 제제를 제조하는데 있어서 사용에 적합한 다른 담체를, 고체, 반-고체, 액화 또는 에어로졸 형태로 포함한다. 조성물은 추가적으로 보조 안정화, 비후제, 및/또는 착색제 및 향료를 포함할 수 있다.
한가지 구체예에서, 발명의 화합물을 포함하는 조성물은 Cremophor®가 없다. Cremophor®(BASF Aktiengesellschaft)는 저 가용성 약물을 조제할때 계면활성제로서 전형적으로 사용되는 폴리에톡실화 피마자유이다. 그러나, Cremophor®는 피험자에서 알레르기 반응을 일으킬 수 있기 때문에, Cremophor®을 최소화하고 제거하는 조성물이 바람직하다. Cremophor®를 제거하는 에포틸론 A 또는 B의 제제는 예를 들어 본원에서 참고문헌에 의해 포함되는 PCT 공개 WO 99/39694에 의해, 기술되고, 본 발명의 화합물과 사용하기에 적합화될 수 있다. 예를 들어, 조성물은 알코올 (예를 들어, 에탄올), 글리콜 (예를 들어, 프로필렌 글리콜), 폴리에틸렌글리콜 (PEG), Tween®(폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노에스테르; ICI America), 및 Solutol®(폴리에틸렌글리콜660 12-히드록시스테아레이트;BASF Aktiengesellschaft)와 같은 폴리옥시에틸렌 화합물, 또는 중쇄 트리글리세리드(Miglyol®, Huls Aktiengesellschaft)와 같은 약학적으로 허용되는 담체와 함께 본 발명의 화합물을 포함할 수 있다. 본 발명의 특정 구체예에서, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 및 Tween-80과 함께 화학식 1의 화합물을 포함하는 조성물이 제공된다. 본 발명의 특정 다른 구체예에서, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 및 Solutol HS-15®과 함께 화학식 1의 화합물을 포함하는 조성물이 제공된다. 대안으로서, 본 발명의 Cremophor® 없는 조성물은 적어도 하나의 시클로덱스트린을 포함할 수 있고, 보다 구체적인 구체예에서, 시클로덱스트린은 히드록시알킬-β-시클로덱스트린 또는 술포알킬-β-시클로덱스트린이 될 수 있고, 여전히 더욱 특정 구체예에서, 히드록시프로필-β-시클로덱스트린 또는 술포부틸-β-시클로덱스트린이 될 수 있다. 담체가 히드록시프로필-β-시클로덱스트린을 포함하는 여전히 더욱 특정 구체예는 히드록시프로필-β-시클로덱스트린이 적어도 약 4.6%의 치환도, 보다 구체적으로는 적어도 약 6.5%의 치환도를 가지는 것들을 포함한다. 본 발명의 조성물의 여전히 더욱 특정 구체예는 담체가 약 4.6% 내지 약 6.5% 사이의 치환도를 갖는 히드록시프로필-β-시클로덱스트린을 포함하는 것들이다.
본 발명의 한가지 구체예에서, 조성물은 화학식 1의 화합물, 알코올, 글리콜, 및 시클로덱스트린을 포함한다. 특정 구체예에서, 조성물은 화학식 1의 화합물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 및 시클로덱스트린을 포함한다. 한가지 구체예에서, 조성물은 약 5% 내지 약 20% 에탄올, 약 1% 내지 약 10% 프로필렌 글리콜, 및 약 5% 내지 약 20%의 β-시클로덱스트린과 함께 화학식 1의 화합물을 포함한다. 특정 구체예에서, 조성물은 약 7% 에탄올, 약 3% 프로필렌 글리콜, 및 약 12%의 8-시클로덱스트린과 함께 화학식 1의 화합물을 포함한다.
적용가능할때, 본 발명 화합물은 마이크로캡슐 및/또는 나노입자로서 조제될 수 있다. 일반적인 프로토콜은 예를 들어, 본원에서 참고문헌에 의해 모두 포함되는, 의학 및 약학에서 마이크로캡슐과 나노입자, Max Donbrow, ed., CRC Press (1992)과 미국 특허 No. 5,510, 118; 5,534, 270; 및 5,662, 883에 의해 기술된다. 표면적 대 부피의 비를 증가시킴으로써, 이들 제제는 화합물의 경구 송달을 허용하고 그렇지않으면 경구 송달에 따르지 않을 것이다.
본 발명의 조성물은 또한 낮은 용해성 약물에 이전에 사용된 다른 방법들을 사용하여 조제될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 참고문헌에 의해 본원에 포함되는 WQ 98/30205 및 WO 00/71163에 의해 기술된 바와 같이, 비타민 E 또는 그것의 PEGyl화 유도체와 함께 에멀젼으로 조제될 수 있다. 전형적으로, 화합물은 에탄올(바람직하게는 1% w/v미만)을 함유하는 수용액에 용해되고, 그후 비타민 E 또는 PEGyl화-비타민 E를 첨가한다. 그후 에탄올을 제거하여 예비-에멀젼을 형성하고 이것은 정맥내 또는 경구 경로의 투여를 위해 조제될 수 있다. 대안으로서, 본 발명의 화합물은 리포솜안에 캡슐화될 수 있다. 리포솜을 약물 송달 매개체로 형성하기 위한 방법은 당업계에 잘 공지되어 있다. 적절한 프로토콜은 참고문헌에 의해 본원에 포함되는, 또다른 비교적 낮은 용해성 암 약물 탁솔에 관한, 미국 특허 No. 5,683, 715; 5,415,869, 및 5,424, 073에 의해 그리고 참고문헌에 의해 본원에 포함되는 에포틸론 B에 관한, PCT 공개 WO 01/10412에 의해 기술되는 것들을 포함한다. 사용될 수 있는 다양한 지질 중에서, 에포틸론캡슐화 리포솜을 만드는데 현재 특히 바람직한 지질은, 예를 들어, 포스파티딜콜린 및 폴리에틸렌글리콜-유도된 디스테아릴 포스파티딜- 에탄올아민을 포함한다.
여전히 다른 구체예에서, 본 발명의 조성물은 바이오폴리머 또는 생체교합성 (합성 또는 자연 발생) 폴리머와 같은 폴리머를 포함할 수 있다. 생체교합성 폴리머는 생물분해성 및 비-생물분해성으로 분류될 수 있다. 생물분해성 폴리머는 생체내에서 화학적 조성물의 작용, 제조 방법, 및/또는 임플란트 구조로서 붕괴한다. 합성 폴리머의 예는 예를 들어, 폴리무수물, 폴리락트산, 폴리글리콜산 및 그것의 코폴리머와 같은 폴리히드록시산, 폴리에스테르, 폴리아미드, 폴리오르토에스테르 및 일부 폴리포스파젠을 포함한다. 자연 발생 폴리머의 예는 콜라겐, 히알루론 산, 알부민 및 젤라틴과 같은 단백질과 폴리사카리드를 포함한다.
여전히 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 수용성을 강화하는 폴리머에 접합될 수 있다. 이러한 목적에 적합한 폴리머의 대표적인 예는 폴리에틸렌 글리콜, 폴리-(d-글루탐산), 폴리-(l-글루탐산),폴리-(d-아스파르트산),폴리-(l-아스파르트산), 및 그것의 코폴리머를 포함한다. 약 5,000 내지 약 100,000의 분자량을 갖는 폴리글루탐산이 바람직하고, 20,000 내지 80,000의 분자량을 갖는 것이 보다 바람직하고 약 30,000 내지 60,000의 분자량을 갖는 것이 가장 바람직하다. 폴리머는 참고문헌에 의해 본원에 포함되는, 미국 특허 No. 5,977, 163에 의해 본질적으로 기술된 바와 같은 프로토콜을 사용하여, 에스테르 연결을 통하여 본 발명의 에포틸론의 하나 이상의 히드록실에 접합된다. 바람직한 접합 부위는 3-히드록실 및 7-히드록실 기를 포함한다.
여전히 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 단일클론 항체에 접합될 수 있다. 이 전략은 특정 표적에 대한 화합물의 표적화를 허용한다. 접합된 항체의 설계와 사용을 위한 일반적인 프로토콜은 참고문헌에 의해 본원에 포함되는, 암의 단일클론 항체-기반 치료법, Michael L. Grossbard, ed.(1998)에서 기술된다.
단일 투약 형태를 제조하기 위해 본 발명의 조성물에 포함되는 활성 성분의 양은 치료된 피험자과 투여의 특정 모드에 따라 변할 것이다. 본 발명의 화합물의 치료 용량의 크기는 특정 화합물로 치료될 상태의 성질과 심한 정도 그리고 그것의 투여 경로에 따라 변할 것이다. 일반적으로, 항암 작용을 위한 일일 용량 범위는 단일 또는 다중 용량으로, 동물에서 체중의 0.001 내지 100 mg/kg, 바람직하게는 0.01 내지 80 mg/kg, 가장 바람직하게는 0.1 내지 70 mg/kg의 범위이다. 통상적이지 않은 경우에는, 100mg/kg 이상의 용량을 투여하는 것이 필요할 수 있다.
다른 관점에서, 본 발명은 전형적으로, 하지만 반드시는 아니고, 포유동물에서 암과 같은 과다증식 질환을 치료하기 위한 방법을 포함한다.
한가지 구체예에서, 본 발명의 화합물은 머리, 목, 비강, 코곁굴, 코인두, 구강, 또는 입인두, 후두, 아래인두, 침샘, 및 부신경절종의 종양을 포함하는, 머리와 목의 암을 치료하는데 사용된다. 또다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 간암과 담즙 나무의 암, 특히 간세포 암종을 치료하는데 사용된다. 또다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 장암, 특히 직장결장암을 치료하는데 사용된다. 또다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 난소 암을 치료하는데 사용된다. 또다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 소세포 및 비-소세포성 폐암을 치료하는데 사용된다. 또다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 유방암을 치료하는데 사용된다. 또다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 섬유육종, 악성섬유조직구종, 배아횡문근육종, 평활근육종, 신경섬유육종, 골육종, 윤활 육종, 지방육종, 및 폐포 연부 육종과 같은 육종을 치료하는데 사용된다. 또다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 중추신경계의 신생물, 특히 뇌암을 치료하는데 사용된다. 또다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 Hodgkin의 림프종, 림프원형질모양 림프종, 난포 림프종, 점막-관련 림프모양 조직 림프종, 외투 세포 림프종, B-계통 큰 세포 림프종, Burkitt의 림프종, 및 T-세포 역형성 큰 세포 림프종을 포함하는 림프종을 치료하는데 사용된다.
일부 관점에서, 방법은 그러한 치료를 필요로하는 피험자에게 치료에 효과적인 양의 적어도 하나의 화합물 또는 본 발명의 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 피험자으로의 투여는 함유하거나 (즉, 더욱 성장하는 것을 예방함) 또는 암을 제거하는데 필요할 때 반복될 수 있다. 임상적으로, 방법의 실행은 연관된 증상 (적절한 곳에서)에서 암 성장 및/또는 감소의 크기 또는 수에서의 감소를 초래할 것이다. 병리학적으로, 방법의 실행은 다음중 적어도 하나를 제조할 것이다: 암 세포 증식의 억제, 암 또는 종양의 크기의 감소, 더욱 전이되는 것을 예방, 및 종양 혈관신생의 억제.
본 발명의 화합물 및 조성물은 하나 이상의 다른 원하는 치료 또는 의료 과정과 동시에, 또는 그 전에 또는 그것에 이어서 조합 치료법으로 투여될 수 있다. 조합 요법에서 치료법 및 과정의 특정 조합은 치료법 및/또는 과정의 융화성 및 달성될 원하는 치료 효과을 고려할 것이다. 적절한 조합의 예는 본 발명의 화합물과, 아자시티딘, 클라드리빈, 시타라빈, 플록수리딘, 플루다라빈 포스페이트, 겜시타빈, 펜토스타틴, 우라실 머스타드, 또는 5 플루오로우라실 ("5 FU")과 같은 뉴클레오시드 유사체, 또는 경구 투여되는 5α-데옥시-5 플루오로-N [ (펜틸옥시) 카르보닐] -시티딘 (상표명 XELODAX® (Roche, Basel Switzerland)으로 시중에서 판매됨)과 같은 그것의 프로드러그, 생체내에서 5-플루오로우라실로 변환되는 5'-데옥시-5-플루오로우리딘 (5'-DFUR)의 전신 프로드러그 중 하나 이상을 포함한다.
한가지 구체예에서, 본 발명의 화합물과 조성물은 또다른 항암제 또는 과정과 조합하여 사용된다. 다른 항암제의 예는 이것으로 제한되지는 않지만: (i) 메클로레타민, 클로람부실, 시클로포스파미드, 멜팔란, 이포스아미드와 같은 알킬화 약물; (ii) 메토트렉세이트와 같은 대사길항물질; (iii) 빈블라스틴, 파클리탁셀, 도세탁셀, 및 디스코데르몰리드과 같은 미세관 안정화제 ; (iv) 혈관신생 저해제 ; 및 (v) 독소루비콘 (아드리아마이신),블레오마이신, 및 마이토마이신과 같은 세포독성 항생물질을 포함한다. 다른 항암 과정의 예는 : (i) 수술; (ii) 방사능요법; 및 (iii) 광역학 치료법을 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명의 화합물 및/또는 조성물은 설사, 메스꺼움 및 구토와 같은 화합물 또는 조성물로부터의 잠재적인 부작용을 완화하는 약제 또는 과정과 조합하여 사용될 수 있다. 설사는 오피오이드 (예를 들어, 코데인, 디페녹실레이트, 디페녹신, 및 로에라미드), 비스무스 서브살리실레이트, 및 옥트레오티드와 같은 항설사제로 치료될 수 있다. 메스꺼움과 구토는 덱사메타손, 메토클로프라미드, 디페니히드라민, 로라제팜, 온단세트론, 프로클로르페라진, 티에틸페라진, 및 드로나비놀과 같은 구토방지제로 치료될 수 있다. Cremophor®와 같은 폴리에톡실화 피마자유를 포함하는 그러한 조성물에 있어서, 덱사메타손 및 메틸프레드니솔론과 같은 코르티코스테로이드 및/또는 디페닐히드라민 HC1와 같은 H1 길항제 및/또는 H2 길항제로의 선처리는 과민증을 완화하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 또다른 관점에서, 본 발명의 화합물 및/또는 조성물은 세포 과다증식이 특징인 비-암 장애를 치료하는데 사용된다. 한가지 구체예에서, 본 발명의 화합물은 피부 위에 쌓여서 상승된, 비늘처럼 벗겨져 떨어지는 병소를 형성하는 건선, 케라티노사이트의 세포 과다증식을 특징으로 하는 상태를 치료하는데 사용될 수 있다. 이 방법은 치료에 효과적인 양의 화합물 또는 본 발명의 조성물을 건선으로부터 고통받는 피험자에게 투여하는 것을 포함한다. 투여는 병소의 수 또는 심각도를 감소시키거나 또는 병소를 제거하는데 필요할 때 반복될 수 있다. 임상적으로, 방법의 실행은 피부 병소의 크기 또는 수의 감소, 피부 증상의 감소(영향받은 피부의 통증, 화상 및 출혈) 및/또는 관련된 증상의 감소(예를 들어, 관절 붉음, 열, 부기, 설사 복부 통증). 병리학적으로, 본 발명의 실행은 다음중 적어도 하나를 초래할 것이다: 케라티노사이트 증식의 저해, 피부 염증의 감소 (예를 들어, 다음에 영향을 줌으로써: 인력 및 성장 인자, 항원 제시, 반응성 산소 종 및 매트릭스 메탈로프로테이나제의 제조), 및 피부 혈관신생의 저해.
다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 다발성 경화증, 뇌에서 진행성 말이집탈락이 특징인 상태를 치료하는데 사용될 수 있다. 말이집의 손실에 수반된 정확한 메카니즘이 이해되지 않지만, 말이집 파괴의 영역에서 별아교세포 증식 및 축적의 증가가 존재한다. 이들 부위에서, 적어도 부분적으로 말이집 집의 분해에 책임이 있는 대식세포-형 활성 및 증가된 프로테아제 활성이 존재한다. 이 방법은 치료에 효과적인 양의 본 발명의 화합물 또는 조성물을 다발성 경화증으로 고통받는 피험자에 투여하는 것을 포함한다. 그러한 투여는 별아교세포 증식을 저해하고 및/또는 모터 작용의 심각도를 낮추고 및/또는 질환 만성 진행을 약화시키는데 필요할때 반복될 수 있다. 임상적으로, 이 방법의 실행은 시각적인 증상 (시각적인 손실, 복시증), 보행 장애 (허약, 축 불안정, 감각 손실, 경직, 과다반사, 민첩의 손실), 상부 사지 기능장애 (허약, 경직, 감각 손실), 방광 기능장애 (긴박성, 실금, 주저함, 불완전한 비우기), 우울증, 감정 불안정성, 및 인지 손상에서의 개선을 초래할 것이다. 병리학적으로, 방법의 실행은 다음중 한가지 이상의, 이를 테면 말이집 손실, 혈-뇌 장벽의 고장, 단핵 세포의 혈관주위 침윤, 면역 이상, 신경교증적 흉터 형성 및 별아교세포 증식, 메탈로단백분해효소제조, 및 손상된 전도 속도에서의 감소를 초래할 것이다.
여전히 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물 및/또는 조성은 류마티즈 관절염, 다중시스템 만성, 재발성, 때때로 병에 걸린 관절의파괴 및 관절경직을 초래하는 염증성 질환을 치료하는데 사용된다. 류마티즈 관절염은 관절공간안으로 연장되는 융모 돌출부를 형성하는 윤활 막의 두드러진 비후, 윤활막세포 내층의 다층화 (윤활막세포 증식), 백혈구로 윤활막의 침윤(대식세포, 림프구, 원형질 세포, 및 림프모양 소낭; "염증성 윤활막염"으로 불림), 및 활액내에서 세포 괴사로 섬유소의 침착을 특징으로 한다. 이 과정의 결과로서 형성된 조직은 판누스라 불리고, 결국 판누스는 성장하여 관절 공간을 채운다. 판누스는 윤활막염의 진화에 필수적인 혈관신생의 과정을 통해서 새로운 혈관의 광범위한 그물망을 발달시킨다. 판누스 조직의 세포로부터 소화 효소의 방출 (바탕질 메탈로단백질분해효소 (예를 들어, 콜라게나아제, 스트로멜리신)) 및 염증성 과정의 다른 매개체 (예를 들어, 과산화수소, 수퍼옥사이드, 리소솜 효소, 및 아라키돈산 대사의 생성물)는 연골 조직의 진행성 파괴를 초래한다. 판누스는 관절 연골을 침입하여 연골 조직의 진무름 및 분절을 초래한다. 결국 수반된 관절의, 섬유 관절굳음증과 궁극적으로 뼈 관절굳음증과 함께, 연골밑 뼈의 진무름이 존재한다. 본 발명의 이러한 관점에서, 치료에 효과적인 양의 본 발명의 화합물 및/또는 조성물은 류마티즈 관절염으로 고통받는 피험자에 투여된다. 그러한 투여는 윤활막세포 증식을 억제하고 및/또는 병든 관절의 움직임의 손실의 심각도를 줄이고 및/또는 질환의 만성 진행을 예방하거나 완화시키기 위해 수행하는데 필요할때 반복될 수 있다. 임상적으로, 본 발명의 실행은 다음중 하나 이상을 초래할 것이다: (i)증상의 심각도의 감소 (통증, 부기 및 병든 관절의 유연함; 아침 뻣뻣함. 허약, 피로. 식욕부진, 체중감소); (ii) 질환의 임상적 신호의 심각도의 감소(관절캡슐의 비후화. 윤활 비대, 관절 삼출, 연 조직 경축, 움직임의 감소된 범위, 관절굳음증 및 고정된 관절 변형) ; (iii) 질환의 외-관절 징후의 감소 (류마티즘 결절, 혈관염, 폐 결절, 사이질 섬유증, 심장막염,상공막염, 홍채염, Felty 증후군, 골다공증); (iv)질환 완화/무증상 기간의 빈도 및 지속기간의 증가; (v) 고정된 손상 및 장애의 예방 ;및/또는 (vi) 질환의 만성 진행의 예방/약화. 병리학적으로, 본 발명의 실행은 다음중 적어도 하나를 가져올 것이다:(i)염증성 반응의 감소; (ii) 염증성 시토카인의 활성의 붕괴(IL-I,lNFa, FGF, VEGF와 같음); (iii) 윤활막세포 증식의 억제; (iv) 바탕질 메탈로단백분해효소 활성의 억제, 및/또는 (v) 혈관신생의 억제.
다른 구체예에서, 본 발명의 화합물 및/또는 조성물은 특히 그들의 차단이 혈관내 스텐트로 치료될 수 있는 환자에서, 죽상경화증 및/또는 재협착을 위협하는데 사용된다. 죽상경화증은 통상 도관 톤 조절 혈류를 제어하는 동맥 벽에서 정상 도관 평활근 세포 ("VSMC")의 일부가, 성질을 변화하고 "암-과 같은" 거동을 발전시키는 만성 도관 손상이다. 이들 VSMC은 비정상적으로 증식이 되고, 그들로 하여금 칩입할 수 있게 하고 안쪽 혈관 내층안으로 퍼지게 하는 물질 (성장 인자, 조직-퇴화 효소 및 다른 단백질)을 분비하고, 혈류를 차단하고 혈관을 국소 혈액 응고에 의해 완전히 차단되는 것에 비정상적으로 민감하게 만든다. 재협착, 교정 과정 후에 협착 또는 동맥 협착의 재발생은 죽상경화증의 가속화 형태이다. 본 발명의 이러한 관점에서, 치료에 효과적인 양의 본 발명의 화합물 또는 조성물은 스텐트 위에 코팅될 수 있고, 죽상경화증으로 고통받는 피험자에서 스텐트는 병든 동맥으로 전달된다. 스텐트를 화합물로 코팅하기 위한 방법은 예를 들어 참고문헌에 의해 본원에 포함되는 미국 특허 No. 6,156, 373 및 6,120,847에 의해 기술된다. 임상적으로, 본 발명의 실행은 다음중 하나 이상을 초래할 것이다: (i) 증가된 동맥 혈류; (ii)질환의 임상적 신호의 심각도의 감소 ; (iii) 재협착의 속도의 감소; 또는 (iv) 죽상경화증의 만성 진행의 예방/약화. 병리학적으로, 본 발명의 실행은 스텐트 이식의 부위에서 다음중 적어도 하나를 생산할 것이다 : (i) 염증성 반응의 감소, (ii) 바탕질 메탈로단백질분해효소의 VSMC 분비의 억제; (iii) 평활근 세포 축적의 억제; 및 (iv) VSMC 표현형 분화의 억제.
한가지 구체예에서, 세포 과다증식이 특징인 암 또는 비-암 장애로부터 고통받는 피험자에게 투여되는 투약 수준은 약 1mg/m2 내지 약 200mg/m2의 차수이고, 이것은 필요하다면, 환약으로 (투여의 어떠한 적절한 경로로) 또는 연속적인 주입 (예를 들면 1 시간, 3 시간, 6 시간, 24 시간, 48 시간 또는 72 시간)으로, 매주, 2주에 한번, 또는 3주에 한번 투여될 수 있다. 그러나, 어떠한 특정 환자에 대한 특정 용량 수준은 다양한 인자들에 의존한다는 것을 이해할 것이다. 이들 인자는 채택된 특정 화합물의 활성; 피험자의 나이, 체중, 일반적인 건강, 성별, 및 식이요법 ; 투여의 시간과 경로 및 약물의 배설율; 약물 조합이 치료에 채택되는지 여부; 치료되는 상태의 심각도를 포함한다.
또다른 구체예에서, 투약 수준은 필요할때 그리고 내성이 있을때 3주에 한번, 약 10 mg/m2 내지 약 150 mg/m2, 바람직하게는 약 10 내지 약 75 mg/m2 및 더욱 바람직하게는 약 15mg/m2 내지 약 50 mg/m2의 범위이다. 또다른 구체예에서, 투약 수준은 필요할때 그리고 내성이 있을때 2주에 한번 약 1mg 내지 약 150 mg/m2, 바람직하게는 약 10 mg/m2 내지 약 75 mg/m2 및 더욱 바람직하게는 약 25mg/m2 내지 약 50mg/m2의 범위이다. 또다른 구체예에서, 투약 수준은 필요할때 그리고 내성이 있을때 1주일에 한번 약 1mg/m 내지 약 100mg/m2, 바람직하게는 약 5mg/m2 내지 약 50mg/m2 그리고 보다 바람직하게는 약 10 mg/m2 내지 약 25mg/m2의 범위이다. 또다른 구체예에서, 투약 수준은 필요할때 그리고 내성이 있을때 하루에 한번, 약 0.1 내지 약 25 mg/m2, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 15 mg/m2 더욱 바람직하게는 약 1 mg/m2 내지 약 10 mg/m2의 범위이다.
본 발명의 상세한 설명이 위에서 제공되었고, 하기 실시예는 본 발명을 예증하기 위한 목적으로 제공되며, 본 발명이나 첨부된 청구항의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
< 실시예 >
실시예 1
3,7- 디올의 보호
Figure 112010002193347-pat00024
3,7- 비스 -O-( 트리에틸실릴 )-9- 옥소에포틸론 D
(화합물(2); R = Me ; P = Et 3 Si )
클로로트리에틸실란을 주위 온도에서 디클로로메탄중의 9-옥소에포틸론 D 및 2,6-루티딘의 용액에 첨가하고 유기 합성 분야에서 알려진 방법을 사용하여 (예를 들어, 얇은 층 크로마토그래피 ("TLC") 또는 액체 크로마토그래피 ("LC")에 의해 모니터링함으로써) 반응이 실질적으로 완료될때까지 전형적으로 밤새 교반한다. 생성물 용액은 그후 디클로로메탄으로 희석하고 물, 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 용액 ("포화 수성 NaHCO3") 및 식염수로 이어서 세척하고, 마그네슘 술페이트 ("MgS04")위에서 건조시키고, 여과시키고, 건조까지 증발시킨다. 원하는 생성물은 예를 들어, 헥산 중 에틸 아세테이트의 구배와 같은 적절한 용매 시스템을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제된다.
실시예 2
3,7- 비스 -O-( tert - 부틸디메틸실릴 )-9- 옥소에포틸론 D
(화합물(2) ; R= Me ; P = t BuMe 2 Si )
상기 실시예 1에서 제공된 세부사항과 유사하게, tert-부틸디메틸실릴트리플루오로메탄술포네이트를 디클로로메탄중의 9-옥소에포틸론 D 및 2,6-루티딘의 용액에 첨가하고 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고 물, 포화 수성 NaHCO3, 및 식염수로 이어서 세척하고, 그다음 MgS04 위에서 건조시키고, 여과시키고, 건조까지 증발시킨다. 생성물은 헥산 중 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제한다.
실시예 3
3,7- 비스 -0-(2,2,2- 트리클로로에톡시카르보닐 )-9- 옥소에포틸론 D
(화합물(2) ; R= Me ; P = CO 2 CH 2 CCl 3 )
Figure 112010002193347-pat00025
1.5 mL의 피리딘 중의 9-옥소에포틸론 D (80 mg)의 용액을 16 시간동안 주위 온도에서 2,2, 2-트리클로로에틸 클로로포르메이트 (134 mg)로 처리하였다. 혼합물을 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 포화 NH4Cl 및 식염수로 연속하여 세척하였고, Na2S04 위에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (40% 에틸아세테이트/헥산)는 162 mg의 생성물을 산출하였다.
실시예 4
3,7- 비스 -O-(2, 2, 2- 트리클로로에톡시카르보닐 )-8- 에피 -9- 옥소에포틸론 D
Figure 112010002193347-pat00026
피리딘 (2.0ml)중의 9-옥소-8-에피-에포틸론 D (0.100 g, 0.198 mmol)의 용액에 2,2, 2-트리클로로에틸클로로포르메이트 (0.27 ml, 0.420 g, 1.980 mmol)와 이어서 디메틸아미노피리딘 (0.002 g, 0.020 mmol)를 첨가하였다. 결과의 용액 을 에틸 아세테이트 (20 ml)과 포화 수성 NaHC03 (20 ml) 사이에서 분할하기 전에 실온에서 14시간동안 교반하였다. 유기물은 건조(Na2S04), 여과, 감압하에서 농축하기 전에 포화 수성 NH4Cl (2 x 20 ml) 및 식염수 (20 ml)로 더욱 세척하였다. 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 40% 에틸 아세테이트-헥산)는 무색의 오일로서 생성물을 수득하였다 (0.125 g, 74%).
실시예 5
II . 경로 1: 케토환원 및 제거
Figure 112010002193347-pat00027
단계 1. 케토환원
3,7- 비스 -O-( 트리에틸실릴 )-9- 히드록시에포틸론 D
(화합물 (3); R = Me : P = Et 3 Si : X =S)
메탄올중의 3,7-비스-O-(트리에틸실릴)-9-옥소에포틸론 D의 용액에 0℃에서 1 당량의 나트륨 보로히드리드를 첨가한다. 용액을 0℃에서 40 분동안 포화 수성 NH4C1을 첨가하기 전에 교반한다. 유기물은 에틸 아세테이트로 추출하고 건조(Na2S04), 여과, 및 감압하에서 농축하기 전에 조합시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (실리카, EtOAc-헥산)는 생성물을 산출한다.
실시예 6
3,7- 비스 -O-( tert - 부틸디메틸실릴 )-9- 히드록시에포틸론 D
(화합물(3) ; R = Me ; P = t BuMe 2 Si ; X = S)
메탄올중의 3,7-비스-O-(tert-부틸디메틸실릴)-9-옥소에포틸론 D의 용액에 0℃에서 1 당량의 나트륨 보로히드리드를 첨가한다. 용액을 포화 수성 NH4Cl을 첨가하기 전에 0℃에서 40분동안 교반한다. 유기물은 에틸 아세테이트로 추출하고 건조 (Na2SO4), 여과, 및 감압하에서 농축하기 전에 조합시킨다. 칼럼 크로마토그래피 (실리카, EtOAc-헥산)는 생성물을 산출한다.
실시예 7
3, 7- 비스 -O-(2, 2, 2- 트리클로로에톡시카르보닐 )-9- 히드록시에포틸론 D
(화합물 (3); R = Me ; P = CO 2 CH 2 CCl 3 ; X = S)
Figure 112010002193347-pat00028
메탄올중의 3,7-비스-O-(2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐)-9-옥소에포틸론 D의 용액에 0℃에서 1 당량의 나트륨 보로히드리드를 첨가한다. 용액을 포화 수성 NH4C1를 첨가하기 전에 0℃에서 40분동안 교반한다. 유기물을 에틸 아세테이트로 추출하였고 건조(Na2S04), 여과 및 감압하에서 농축시키기 전에 조합하였다. 칼럼 크로마토그래피 (실리카, EtOAc-헥산)는 3, 7-비스-O-(2,2,2- 트리클로로에톡시카르보닐)-9-히드록시에포틸론 D을 산출하였다.
실시예 8
3, 7- 비스 -0-(2, 2, 2- 트리클로로에톡시카르보닐 -8- 에피 -9- 히드록시에포틸론 D
Figure 112010002193347-pat00029
메탄올 (2.0 ml)중의 3, 7-비스-O-(2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐)-8-에피-9-옥소에포틸론 D (0.125 g, 0.131 mmol)의 용액에 0℃에서 나트륨 보로히드리드 (0.005 g, 0. 131 mmol)를 첨가하였다. 포화 수성 NH4C1 (15 ml)을 첨가하기 전에 용액을 0℃에서 40분동안 교반하였다. 유기물을 에틸 아세테이트 (3 x 15 ml)로 추출하고 건조(Na2SO4), 여과, 및 감압하에서 농축하기 전에 조합하였다.
칼럼 크로마토그래피 (실리카, 20% EtOAc-헥산)는 3, 7-비스-O-(2,2,2- 트리클로로에톡시-카르보닐)-8-에피-9-히드록시에포틸론 D을 무색 오일로서 산출하였다.
실시예 9
단계 2. 활성화
3,7- 비스 -O-( 트리에틸실릴 )-9-( 메탄술포닐옥시 ) 에포틸론 D
(화합물 (4) : R = Me ; P = Et 3 Si ; X = S; Y = MeSO 2 O )
메탄술포닐 염화물을 디클로로메탄중의 3,7-비스-O-(트리에틸실릴)-9-히드록시-에포틸론 D 및 4-(디메틸아미노) 피리딘의 용액에 첨가하였다. 12 시간동안 교반한 후에, 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고 물, 포화 수성 NaHC03, 및 식염수로 순차적으로 세척하고, MgS04위에서 건조시키고 여과시키고, 건조까지 증발시킨다. 생성물은 헥산 중 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제한다.
실시예 10
3,7- 비스 -O-( tert - 부틸디메틸실릴 )-9-( 메탄술포닐옥시 ) 에포틸론 D
(화합물 (4) ;R= Me ; P = t BuMe 2 Si ; X = S ; Y = MeSO 2 O )
메탄술포닐 염화물을 디클로로- 메탄중의 3, 7-비스-O-(tert-부틸디메틸실릴)-9-히드록시에포틸론 D 및 4-(디메틸아미노) 피리딘의 용액에 첨가한다. 12 시간동안 교반한 후에, 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고 물, 포화 수성 NaHC03, 및 식염수로 순차적으로 세척하고, 그다음 MgS04 위에서 건조시키고, 여과시키고, 건조까지 증발시킨다. 생성물은 헥산 중 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제한다.
실시예 11
3, 7- 비스 -0-(2, 2, 2- 트리클로로에톡시카르보닐 )-9-( 메탄술포닐옥시에포틸론D
(화합물(4 ; R = Me ; P = CO 2 CH 2 CCl 3 ; X = S ; Y = MeS0 2 0 )
메탄술포닐 염화물을 디클로로메탄중의 3, 7-비스-O-(2,2,2-트리클로로에톡시-카르보닐)-9-히드록시에포틸론 D 및 4-(디메틸아미노) 피리딘의 용액에 첨가한다. 12시간동안 교반한 후에, 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고 물, 포화 수성 NaHCO3, 및 식염수로 순차적으로 세척하고 그다음 MgS04 위에서 건조시키고, 여과시키고, 건조까지 증발시킨다. 생성물은 헥산 중 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제한다.
실시예 12
3, 7- 비스 -0-( 트리에틸실릴 )-9-( 트리플루오로메탄술포닐옥시 ) 에포틸론 D
(화합물 (4); R = Me ; P = Et 3 Si ; X = S ; Y = CF 3 SO 2 O )
THF 중의 나트륨 비스 (트리메틸실릴) 아미드의 1.0 M 용액을 -78℃에서 THF 중의 3, 7-비스-O-(트리에틸실릴)-9-히드록시에포틸론 D의 용액에 적가한다. 30분후에, 트리플루오로메탄술폰 무수물을 적가하고 혼합물을 주위 온도까지 데운다. 혼합물을 에테르 안으로 희석시키고 물, 포화 수성 NaHCO3, 및 식염수로 순차적으로 세척하고, 그다음 MgS04 위에서 건조시키고, 여과시키고, 건조까지 증발시킨다. 생성물은 더 정제하지 않고 사용한다.
실시예 13
3,7- 비스 -O-( tert - 부틸디메틸실릴 )-9-( 트리플루오로메탄술포닐옥시 ) 에포틸론 D
(화합물(4) ; R = Me ; P = t BuMe 2 Si ; X = S; Y = CF 3 SO 2 O )
THF중의 나트륨 비스 (트리메틸실릴) 아미드의 1.0 M 용액을 THF 중의 3,7-비스-O-(tert-부틸디메틸실릴)-9-히드록시에포틸론 D의 용액에 -78℃에서 적가한다. 30분후에, 트리플루오로메탄술폰 무수물을 적가하고 혼합물을 주위 온도까지 데운다. 혼합물을 에테르 안으로 희석시키고 물,포화 수성 NaHCO3, 및 식염수로 순차적으로 세척하고, 그다음 MgS04 위에서 건조시키고, 여과시키고, 건조까지 증발시킨다. 생성물은 더 정제하지 않고 사용한다.
실시예 14
3,7- 비스 -O-(2,2,2- 트리클로로에톡시카르보닐 )-9-( 트리플루오로메탄술포닐옥시 에포틸론 D
(화합물(4) ;R= Me ; P = CO 2 CH 2 CCl 3 ; X = S ; Y = CF 3 S -O-M
THF 중의 나트륨 비스 (트리메틸실릴) 아미드의 1.0 M 용액을 THF 중의 3, 7-비스-O-(2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐)-9-히드록시에포틸론 D의 용액에 -78℃에서 적가하였다. 30분후에, 트리플루오로메탄술폰 무수물을 적가하고 혼합물을 주위 온도까지 데운다. 혼합물을 에테르 안으로 희석시키고 물, 포화 수성 NaHCO3, 및 식염수로 순차적으로 세척하고, 그다음 MgS04 위에서 건조시키고, 여과시키고, 건조까지 증발시킨다. 생성물은 더 정제하지 않고 사용한다.
실시예 15
단계 3. 제거
메실레이트 제거를 통한 3,7- 비스 -O-( 트리에틸실릴 )-9,10- 디히드로에포틸론 D
(화합물 5); R = Me ; P = Et Si ; X =S)
THF 중의 3, 7-비스-O-(트리에틸실릴)-9-(메탄술포닐옥시) 에포틸론 D 의 용액을 -78℃로 냉각시키고 THF중의 나트륨 비스 (트리메틸실릴) 아미드의 1 당량의 1.0 M 용액으로 처리하였다. 혼합물을 주위 온도까지 데우고, 그후 포화 수성 NH4C1 안으로 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물은 물, 포화 수성 NaHCO3, 및 식염수로 순차적으로 세척하고, 그다음 MgS04위에서 건조시키고, 여과시키고, 건조까지 증발시킨다. 생성물은 헥산 중 에틸 아세테이트 구배를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제한다.
실시예16
3,7- 비스 -O-( tert - 부틸디메틸실릴 )-9,10- 디히드로에포틸론 D
(화합물 (5 ) ; R= Me ; P = t BuMe 2 Si ; X = S)
THF 중의 3,7-비스-O-(tert-부틸디메틸실릴)-9-(메탄술포닐옥시)- 에포틸론 D 의 용액을 -78℃로 냉각시키고 THF중의 나트륨 비스 (트리메틸실릴) 아미드의 1 당량의 1.0 M 용액으로 처리하였다. 혼합물을 주위 온도까지 데우고, 그후 포화 수성 NH4C1 안으로 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물은 물, 포화 수성 NaHC03, 및 식염수으로 순차적으로 세척하고, 그후 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 건조까지 증발시킨다. 생성물은 헥산 중 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제한다
실시예 17
3, 7- 비스 -O-(2, 2, 2- 트리클로로에톡시카르보닐 )-9,10- 디히드로에포틸론 D
(화합물(5) ; R = Me ; P = CO 2 CH 2 CCl 3 ; X = S)
THF중의 3,7-비스-O-(2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐)-9-(메탄술포닐옥시)- 에포틸론 D의 용액을 -78℃로 냉각시키고 THF중의 나트륨 비스 (트리메틸실릴) 아미드의 1 당량의 1.0 M 용액으로 처리하였다. 혼합물을 주위 온도로 데우고 , 포화 수성 NH4C1안으로 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물은 물, 포화 수성 NaHCO3, 및 식염수로 순차적으로 세척하고, 그다음 MgS04 위에서 건조시키고, 여과시키고, 건조까지 증발시킨다. 생성물은 헥산 중 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제한다.
실시예 18
트리플레이트 제거를 통한 3,7- 비스 -O-( 트리에틸실릴 )-9,10- 디히드로에포틸론 D
(화합물 (5) ; R = Me ; P = Et 3 Si ; X =S)
THF중의 3,7-비스-O-(트리에틸실릴)-9-(트리플루오로메탄술포닐옥시) 에포틸론 D의 용액을 0℃에서 2, 6-디-tert-부틸-4-메틸피리딘으로 처리한다. 혼합물을 주위 온도까지 데우고, 그후 포화 수성 NH4C1 안으로 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물은 물, 냉 1 N HC1, 포화 수성 NaHC03, 및 식염수로 순차적으로 세척하고, 그다음 MgS04 위에서 건조시키고,여과시키고, 건조까지 증발시킨다. 생성물은 헥산 중 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제한다.
실시예 19
단계 4. 탈보호
9,10- 디히드로에포틸론 D (P = Et 3 Si 를 통해)
(화합물 (6 ), R= Me ; X = S)
아세토니트릴 및 물중의 3,7-비스-O-(트리에틸실릴)-9,10-디히드로에포틸론 D은 얼음위에서 냉각시키고 48% 플루오르화수소산으로 처리한다. 반응은 얇은 층 크로마토그래피에 의해 모니터링된다. 완료시에, 반응은 포화수성 NaHCO3의 첨가에 의해 중화되고 수성 슬러리로 농축된다. 슬러리는 에틸 아세테이트로 추출하고 , 추출물은 물, 포화 수성 NaHCO3, 및 식염수로 순차적으로 세척하고, 그다음 MgS04 위에서 건조시키고, 여과시키고, 건조까지 증발시킨다. 잔여물은 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헥산)을 하여 생성물을 분리하였다.
실시예 20
9,10- 디히드로에포틸론 D (P = t BuMe 2 Si 를 통해)
(화합물 (6); R = Me ;X= S)
아세토니트릴과 물 중의 3,7-비스-O-(tert-부틸디메틸실릴)-9,10-디히드로에포틸론 D의 용액을 얼음위에서 냉각시키고 48% 플루오르화수소산으로 처리하였다. 반응은 얇은 층 크로마토그래피에 의해 모니터링한다. 완료시에, 반응은 포화 수성 NaHCO3의 첨가에 의해 중화시키고 수성 슬러리로 농축시켰다. 슬러리는 에틸 아세테이트로 추출하고,추출물은 물, 포화 수성 NaHC03, 및 식염수로 순차적으로 세척하고, 그다음 MgS04 위에서 건조시키고, 여과시키고, 건조까지 증발시킨다. 잔여물은 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헥산)하여 생성물을 분리시킨다.
실시예 21
9,10- 디히드로에포틸론 D (P = CO 2 CH 2 CCl 3 를 통해서)
(화합물(6) ; R = Me ;X=S)
아연 분말을 실온에서 아세트 산과 테트라히드로푸란의 혼합물중의 3,7-비스-O-(2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐)-9,10-디히드로에포틸론 D의 용액에 첨가한다. 용액을 아연을 더 첨가하고 실온에서 밤새 교반하기 전에 실온에서 1시간동안 교반한다. 용액은 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분할하고 수성상은 에틸 아세테이트로 추출한다. 결합된 유기물을 식염수로 세척하고 감압하에서 농축시키기 전에 건조시킨다(Na2SO4). 헥산 중 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 실리카 겔에서의 칼럼 크로마토그래피는 9,10-디히드로에포틸론 D를 산출한다.
실시예 22
III . 경로 2:열분해 제거
Figure 112010002193347-pat00030
단계 1. 활성화
3, 7- 비스 -O-( 트리에틸실릴 )-9-(( 메틸티오 ) 티오카르보닐옥시 ) 에포틸론 D
(화합물(7) ; R = Me ; P = Et 3 Si ; X = S ; Y =S- Me )
THF 중의 3,7-비스-O-(트리에틸실릴)-9-히드록시에포틸론 D의 용액을 -78℃로 냉각시키고 THF중의 나트륨 비스 (트리메틸실릴) 아미드의 1 당량의 1 : 0 M 용액으로 처리한다. 30분후에, 카본 디술피드를 첨가하고 혼합물을 주위 온도까지 데운다. 1 시간후에, 메틸 요오드화물을 첨가하고 반응을 12 시간 진행시키고, 포화 수성 NH4C1 안에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물, 포화 수성 NaHCO3, 및 식염수로 순차적으로 세척하고, 그다음 MgS04 위에서 건조시키고, 여과시키고, 건조까지 증발시킨다. 생성물은 헥산 중 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제한다.
실시예 23
3, 7- 비스 -O-( 트리에틸실릴 )-9-((디메틸아미노) 티오카르보닐옥시 ) 에포틸론 D
(화합물(7) ;R = Me ; P = Et . Si : X = S ; Y = NMe 2 )
3,7-비스-O-(트리에틸실릴)-9-히드록시에포틸론 D, 디메틸티오카바모일 염화물과 피리딘의 혼합물을 12 시간 동안 반응시켰다. 혼합물을 물 안에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물, 포화 수성 NaHCO3, 및 식염수로 순차적으로 세척하고, 그다음 MgS04 위에서 건조시키고, 여과시키고, 건조까지 증발시킨다. 생성물은 헥산 중 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제한다.
실시예 24
단계 2. 열분해
크산틴산염을 통한 3,7- 비스 -O-( 트리에틸실릴 )-9,10- 디히드로에포틸론 D
(화합물 (5) : R = Me ; P = Et 3 Si ; X = S)
3,7-비스-O-(트리에틸실릴)-9-((메틸티오) 티오카르보닐옥시) 에포틸론 D 을 고진공 하에 (약 0.1 torr) 놓고 출발 물질은 얇은 층 크로마토그래피 분석에 의해 결정될때 사라진 상황하에서 170℃에서 가열하였다. 반응을 주위 온도로 냉각시키고 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헥산)하여 생성물을 분리시킨다.
실시예 25
티오카바메이트를 통한 3,7- 비스 -O-( 트리에틸실릴 )-9,10- 디히드로에포틸론 D
(화합물 (5) : R = Me ; P = Et 3 Si ; X = S)
3, 7-비스-O-(트리에틸실릴)-9-((디메틸아미노) 티오카르보닐옥시) 에포틸론D를 고진공 하에 놓고 (약 0.1 torr) 얇은 층 크로마토그래피 분석에 의해 결정될때 출발 물질이 사라진 상황하에서 170℃에서 가열하였다. 반응을 주위 온도로 냉각시키고 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헥산)하여 생성물을 분리시킨다.
실시예 26
IV . 비닐 트리플레이트 환원
Figure 112010002193347-pat00031
3,7- 비스 -O-( 트리에틸실릴 )-9,10- 디히드로 -9-( 트리플루오로메탄술포닐옥시 ) 에포틸론 D
(화합물 (8) ; R = Me ; P = Et 3 Si ; X =S)
트리플루오로메탄술폰 무수물을 0℃에서 디클로로- 메탄중의 3, 7-비스-O-(트리에틸실릴)-9-옥소에포틸론 D 및 2,6-디-tert-부틸-4-메틸피리딘의 용액에 적가한다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 서서히 주위 온도로 데우고 밤새 교반하였다. 반응은 얇은 층 크로마토그래피에 의해 모니터링되고 출발 물질이 소비될 때까지 추가의 트리플루오로메탄술폰 무수물을 첨가한다. 혼합물을 증발시키고, 잔여물은 에틸 에테르와 조합된다. 침전된 염을 여과에 의해 제거하고, 에테르성 용액을 물, 얼음-냉각된 1NHCl, 포화 수성 NaHCO3, 및 식염수로 순차적으로 세척하고, 그다음 MgS04 위에서 건조시키고, 여과시키고, 건조까지 증발시킨다.
실시예 27
3, 7- 비스 -0-( 트리에틸실릴 )-9,10- 디히드로 -9-( 트리플루오로메탄술포닐옥시 ) 에포틸론D
(화합물(8 ) ; R = Me ; P = Et 3 Si ; X =S)
THF 중의 3,7-비스-O-(트리에틸실릴)-9-옥소에포틸론 D의 용액을 -78℃에서THF 중의 나트륨 비스 (트리메틸실릴) 아미드의 1.0 M 용액에 첨가한다. 첨가가 완료된 후, 혼합물은 30 분 동안 -78℃에서 유지하고, N-(5-클로로-2-피리딜) 트리플리미드 (유기 합성 74 : 77-83 (1996) )의 용액을 적가한다. 혼합물은 2 시간 동안 유지하고, 그후 주위 온도까지 서서히 데웠다. 혼합물을 증발시키고, 잔여물은 에틸 에테르와 조합된다. 에테르성 용액을 물, 얼음-냉각 5%NaOH, 및 식염수로 순차적으로 세척하고, 그다음 MgS04 위에서 건조시키고, 여과시키고, 건조까지 증발시킨다.
실시예 28
3,7- 비스 -O-( 트리에틸실릴 )-9,10- 디히드로에포틸론 D
(화합물 (5 ; R = Me ; P = Et 3 Si ; X = S)
디메틸포름아미드 중의 3, 7-비스-O(트리에틸실릴)-9,10-디히드로-9-(트리플루오로메탄- 술포닐옥시)-에포틸론 D, 트리부틸아민, 팔라듐 아세테이트, 및 트리페닐포스핀의 혼합물을 비활성 분위기 하에 놓고 살포에 의해 가스제거한다. 포름산을 주사기를 통해 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 1시간동안 가열한다. 혼합물을 주위 온도까지 냉각시키고, 에테르로 희석시시고, 물, 얼음-냉각 1 N HCl, 포화 수성 NaHCO3, 및 식염수로 순차적으로 세척하고, 그다음 MgS04 위에서 건조시키고, 여과시키고, 건조까지 증발시킨다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헥산)하여 생성물을 분리시킨다.
실시예 29
V. 비닐 트리플레이트로의 커플링
Figure 112010002193347-pat00032
3, 7- 비스 -O-( 트리에틸실릴 )-9,10- 디히드로 -9- 알릴에포틸론 D
(화합물 (9) ; R = Me ; R 1 = CH 2 CH = CH 2 ; P = Et 3 Si ; X = S)
건조 THF 중의 테트라키스 (트리페닐포스핀) 팔라듐(0), 및 염화리튬의 혼합물을 비활성 분위기하에서 15 분 동안 교반하고, 그후 THF 중의 3, 7-비스-O-(트리에틸실릴)-9,10-디히드로-9-(트리플루오로메탄술포닐옥시)-에포틸론 D 및 알릴- 트리부틸틴의 용액을 첨가한다. 혼합물을 48 시간동안 부드러운 환류에서 가열한다. 혼합물을 주위 온도까지 냉각시키고, 에테르로 희석시키고, 물, 얼음-냉각 1 N HCl, 포화 수성 NaHC03, 및 식염수로 순차적으로 세척하고, 그후 MgSO4위에서 건조시키고, 여과시키고, 건조까지 증발시킨다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헥산)하여 생성물을 분리시킨다.
실시예 30
9,10- 디히드로 -9- 알릴에포틸론 D
(화합물 (10) ;R= Me ; R 1 = CH 2 CH = CH 2 ; X = S)
아세토니트릴과 물 중의 3,7-비스-O-(트리에틸실릴)-9,10-디히드로-9-알릴에포틸론 D의 용액은 얼음 위에서 냉각시키고 48% 플루오르화수소산으로 처리한다. 반응은 얇은 층 크로마토그래피에 의해 모니터링된다. 완료시에, 반응은 포화 수성 NaHCO3의 첨가에 의해 중화시키고 수성 슬러리로 농축시켰다. 슬러리를 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 물, 포화 수성 NaHC03, 및 식염수로 순차적으로 세척하고, 그다음 MgS04 위에서 건조시키고, 여과시키고, 건조까지 증발시킨다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헥산)하여 생성물을 분리시킨다.
실시예 31
고리-개방된 중간체를 통한 9,10- 디히드로에포틸론 D
(화합물 (10) ; R = Me ; R 1 = H ; X =S)
단계 1. 고리 개방. 디이소부틸알루미늄 수소화물의 용액을 -78℃로 냉각한테트라히드로푸란중의 3,7-비스-O-(tert-부틸디메틸실릴)-9-옥소에포틸론 D의 용액에 첨가한다. 반응은 TLC 또는 LC에 의해 모니터링하고, 출발 물질이 소비되면 포스페이트 완충액의 첨가에 의해 켄치(quench)하고 주위 온도까지 데웠다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 생성물을 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제한다.
단계 2. 보호. 디메틸포름아미드중의 단계1, tert-부틸디메틸실릴 염화물, 및 이미다졸의 혼합물을 TLC 분석에 의해 판단할때 반응이 완료될 때까지 교반한다. 혼합물을 물 안에 붓고 에테르로 추출하였다. 추출물을 건조시키고, 여과시키고, 증발시키고, 생성물을 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제한다.
단계 3. 비닐 트리플레이트 형성. THF 중의 단계 2의 생성물의 용액을 -78℃로 냉각된 나트륨 비스 (트리메틸실릴) 아미드의 용액에 적가한다. 에놀레이트 형성에 충분한 시간 후에, THF 중의 N-(2-피리딜) 트리플리미드의 용액을 첨가하고, 혼합물을 서서히 주위 온도로 데운다. 혼합물을 물 안에 붓고 에테르로 추출하였다. 추출물을 건조시키고, 여과시키고, 증발시키고, 생성물은 더 정제하지 않고 사용한다.
단계 4. 트리플레이트 환원. 디메틸포름아미드중의 단계 3의 생성물, 트리부틸아민, 팔라듐 아세테이트, 및 트리페닐포스핀의 혼합물을 비활성 분위기 하에 놓고 살포에 의해 가스제거한다. 포름산을 주사기에 의해 가스제거하고, 혼합물을 60℃에서 1시간동안 가열한다. 혼합물을 주위 온도까지 냉각시키고, 에테르로 희석시시고, 물, 얼음-냉각 1 NHC1, 포화 수성 NaHCO3, 및 식염수로 순차적으로 세척하고, 그다음 MgS04 위에서 건조시키고, 여과시키고, 건조까지 증발시킨다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헥산)하여 생성물을 분리시킨다.
단계 5. 1-O- TBS 기의 제거. 메탄올 및 디클로로메탄 중의 단계 4의 생성물과 캄포술폰 산의 용액을 0℃에서 교반하고 TLC에 의해 모니터링하였다. 출발 물질이 사라질때, 반응을 포화 수성 NaHCO3 안에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헥산)하여 생성물을 분리시킨다.
단계 6. 산화. 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트를 디클로로메탄중의 단계 5의 생성물 및 N-메틸모르폴린 옥사이드의 혼합물에 조심스럽게 첨가하고, 혼합물을 교반하고 TLC에 의해 모니터링한다. 출발 물질이 사라질때, 반응을 포화 수성 NaHCO3 안에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 잔여물을 tert-부탄올과 포스페이트 완충액의 혼합물에 용해시키고 2-메틸-2-부텐 및 나트륨 클로라이트로 처리한다. 반응 후 TLC가 이어진다. 출발 물질이 사라질때, 반응을 에틸 아세테이트에 붓고, 1 NHC1을 첨가함으로써 pH 4로 가져가고, 물과 식염수로 순차적으로 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헥산)하여 산 생성물을 분리시킨다.
단계 7. 15-O- TBS 기의 제거. 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 용액을 0℃에서 THF 중의 단계 6의 생성물의 용액에 첨가한다. 반응이 완료된 후에,혼합물을 주위 온도로 가져가고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 세척한다. 유기상을 건조시키고, 여과시키고 ; 증발시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헥산)하여 생성물을 분리시킨다.
단계 8. 매크로락톤화. 트리에틸아민과 2,4,6-트리클로로벤조일염화물을 주위 온도에서 THF중의 단계 7의 생성물의 용액에 첨가한다. 혼합물을 20분후에 톨루엔 안에 희석시키고 몇 시간에 걸쳐서 따뜻한 톨루엔중의 4-(디메틸아미노)-피리딘의 용액에 적가한다. 완료후에, 혼합물을 농축시키고,생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제한다.
단계 9. 탈보호 . 단계 8의 생성물을 0℃에서 1: 1 트리플루오로아세트 산 및 디클로로메탄 중에 용해시킨다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고, 완료될 때 진공하에서 농축시킨다. 잔여물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 수성 NaHC03로 세척하고, 그후 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 생성물은 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제한다.
실시예 32
고리-개방된 중간체를 통한 9,10- 디히드로에포틸론 D, 교대의 경로
(화합물 (10) R = Me ; R 1 = H ; X = S)
단계1 . 고리 개방. 메탄올중의 3,7-비스-O-(tert-부틸디메틸실릴)-9-옥소- 에포틸론 D의 용액을 1 N NaOH로 주위 온도에서 처리한다. 반응은 TLC 또는 LC에 의해 모니터링하고 출발 물질이 소비되면 포스페이트 완충액, pH 4의 첨가에 의해 켄치한다. 메탄올을 진공 하에서 회전 증발에 의해 제거하고, 수성 잔여물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 생성물을 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제한다.
단계 2. 에스테르화. (트리메틸실릴) 디아조메탄을 황색이 잔존할 때까지 에테르중의 단계 1의 생성물의 용액에 첨가한다. 용액을 농축시키고, 생성물을 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제한다.
단계 3. 15- OH 의 보호. 클로로트리메틸실란을 주위 온도에서 디클로로메탄중의 단계 2의 생성물 및 트리메틸실릴이미다졸의 용액에 첨가한다. 1시간 후에, 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 안에 붓고 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 생성물을 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제한다.
단계 4. 비닐 트리플레이트 형성. 무수 THF중의 단계 3의 생성물의 용액을 -78℃로 냉각된 THF 중의 나트륨 비스(트리메틸실릴) 아미드의 용액에 적가한다. 에놀레이트 형성을 위한 충분한 시간 후에, THF 중의 N-(2-피리딜) 트리플리미드 의 용액을 첨가하고, 혼합물을 서서히 주위 온도로 데운다. 혼합물을 물 안에 붓고 에테르로 추출하였다. 추출물을 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 생성물을 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제한다.
단계 5. 트리플레이트 환원. 디메틸포름아미드중의 단계 4의 생성물, 트리부틸아민, 팔라듐 아세테이트, 및 트리페닐포스핀의 혼합물을 비활성 분위기 하에 놓고 살포에 의해 가스제거한다. 포름산을 주사기에 의해 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 1시간동안 가열한다. 혼합물을 주위 온도까지 냉각시키고, 에테르로 희석시키고, 물, 얼음-냉각 1 NHC1, 포화 수성 NaHCO3, 및 식염수로 순차적으로 세척한다.
에테르 상을 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 생성물을 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제한다.
단계 6. 15- OTMS 기의 제거. 단계 5의 생성물은 아세토니트릴, 물, 및 아세트 산의 혼합물에 용해시킨다. 반응은 TLC 또는 LC에 의해 모니터링하고 출발 물질이 소비되면 혼합물을 진공하에서 건조상태로 증발시킨다.
단계 7. 메틸 에스테르의 제거. 단계 6의 생성물을 메탄올에 용해시키고 1 NNaOH로 주위 온도에서 처리한다. 반응은 TLC 또는 LC에 의해 모니터링하고 출발 물질이 소비되면 포스페이트 완충액, pH 4의 첨가에 의해 켄치한다. 메탄올을 회전 증발에 의해 진공하에서 제거하고, 수성 잔여물은 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 생성물을 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제한다.
단계 8. 매크로락톤화. 트리에틸아민과 2,4,6-트리클로로벤조일염화물을 주위 온도에서 THF중의 단계 7의 생성물의 용액에 첨가한다. 20분후에, 혼합물을 톨루엔 안에 희석시키고 몇 시간에 걸쳐서 따뜻한 톨루엔중의 4-(디메틸아미노)-피리딘의 용액에 적가한다. 첨가의 완료후에, 혼합물을 농축시키고,생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제한다.
단계 9. 탈보호 . 단계 8의 생성물을 0℃에서 1: 1 트리플루오로아세트 산 및 디클로로메탄 중에 용해시킨다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고, 완료될 때 진공하에서 농축시킨다. 잔여물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 수성 NaHC03로 이어서 식염수로 세척한다. 에틸 아세테이트 상을 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 생성물은 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제한다.
실시예 33
고리-개방된 중간체를 통한 9,10- 디히드로에포틸론 H 2
(화합물(10) ;R= Me : R 1 = H: X =0)
단계1 . 보호. 디클로로메탄 중의 9-옥소에포틸론 H2 및 2,6-루티딘 의 용액을 주위 온도에서 tert-부틸디메틸실릴트리플루오로메탄술포네이트로 처리한다. 밤새 교반한 후에, 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고 물, 포화 수성 NaHCO3, 및 식염수로 순차적으로 세척한다. 용액을 건조시키고, 여과시키고, 증발시키고, 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제한다.
단계 2. 고리 개방. 메탄올중의 3,7-비스-O-(tert-부틸디메틸실릴)-9-옥소- 에포틸론 H2의 용액을 주위 온도에서 1 NNaOH로 처리한다. 반응은 TLC 또는 LC에 의해 모니터링하고 출발 물질이 소비되면 포스페이트 완충액, pH 4의 첨가에 의해 켄치한다. 메탄올을 진공하에서 회전 증발에 의해 제거하고, 수성 잔여물을에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 생성물을 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제한다.
단계3 . 에스테르화 . (트리메틸실릴) 디아조메탄을 황색이 잔존할 때까지 에테르 중의 단계 2의 생성물의 용액에 첨가한다. 용액을 농축시키고, 생성물을 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제한다.
단계 4. 15- OH 의 보호. 클로로트리메틸실란을 주위 온도에서 디클로로메탄중의 단계 3의 생성물 및 트리메틸실릴이미다졸의 용액에 첨가한다. 1시간 후에, 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 안에 붓고 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 생성물을 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제한다.
단계 5. 비닐 트리플레이트 형성. 무수 THF중의 단계 4의 생성물의 용액을 -78℃로 냉각된 THF 중의 나트륨 비스(트리메틸실릴) 아미드의 용액에 적가한다. 에놀레이트 형성을 위한 충분한 시간 후에, THF 중의 N-(2-피리딜) 트리플리미드 의 용액을 첨가하고, 혼합물을 서서히 주위 온도로 데운다. 혼합물을 물 안에 붓고 에테르로 추출하였다. 추출물을 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 생성물을 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제한다.
단계6 . 트리플레이트 환원. 단계 5의 생성물, 트리부틸아민, 팔라듐 아세테이트, 및 디메틸포름아미드중의 트리페닐포스핀의 혼합물을 비활성 분위기 하에 놓고 살포에 의해 가스제거한다. 포름산을 주사기에 의해 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 1시간동안 가열한다. 혼합물을 주위 온도까지 냉각시키고, 에테르로 희석시키고, 물, 얼음-냉각 1 NHC1, 포화 수성 NaHCO3, 및 식염수로 순차적으로 세척한다. 에테르 상을 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 생성물을 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제한다.
단계 7. 15- OTMS 기의 제거. 단계 6의 생성물은 아세토니트릴, 물, 및 아세트 산의 혼합물에 용해시킨다. 반응은 TLC 또는 LC에 의해 모니터링하고, 출발 물질이 소비되면 혼합물을 진공하에서 건조상태로 증발시킨다.
단계 8. 메틸 에스테르의 제거. 단계 7의 생성물을 메탄올에 용해시키고 1 NNaOH로 주위 온도에서 처리한다. 반응은 TLC 또는 LC에 의해 모니터링하고 출발 물질이 소비되면 포스페이트 완충액, pH 4의 첨가에 의해 켄치한다. 메탄올을 회전 증발에 의해 진공하에서 제거하고, 수성 잔여물은 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 생성물을 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제한다.
단계 9. 매크로락톤화. 트리에틸아민과 2,4,6-트리클로로벤조일염화물을 주위 온도에서 THF중의 단계 8의 생성물의 용액에 첨가한다. 20분후에, 혼합물을 톨루엔 안에 희석시키고 몇 시간에 걸쳐서 따뜻한 톨루엔중의 4-(디메틸아미노)-피리딘의 용액에 적가한다. 첨가의 완료후에, 혼합물을 농축시킨다. 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제한다.
단계 10. 탈보호 . 단계 9의 생성물을 0℃에서 1: 1 트리플루오로아세트 산 및 디클로로메탄 중에 용해시킨다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고, 완료될 때 진공하에서 농축시킨다. 잔여물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 수성 NaHC03로 이어서 식염수로 세척한다. 에틸 아세테이트 상을 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 생성물은 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제한다.
실시예 34
(화합물 (24) ; R = Me ;X=S)
단계 1. 케톤 환원. 메탄올중의 실시예 32, 단계 3의 생성물의 용액을 0℃로 냉각시키고 1 당량의 나트륨 보로히드리드로 처리한다. 포화 수성 NH4C1을 첨가하기 전에 용액을 0℃에서 40분동안 교반한다. 유기물을 에틸 아세테이트로 추출하였고 추출물을 건조시키고, 여과시키고, 건조상태로 농축시켰다. 생성물은 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제한다.
단계 2. 크산틴산염 형성. THF 중의 단계 1의 생성물의 용액을 -78℃로 냉각시키고 THF중의 나트륨 비스 (트리메틸실릴) 아미드의 1.0 M 용액의 1 당량으로 처리한다. 30분후에, 카본 디술피드를 첨가하고 혼합물을 주위 온도까지 데웠다. 1시간 후에, 메틸 요오드화물를 첨가하고 반응을 12시간동안 진행시키고, 포화 수성 NH4C1 안으로 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물은 물, 포화 수성 NaHCO3, 및 식염수로 순차적으로 세척하고, 그다음 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 생성물은 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제한다.
단계3 . 열분해 제거. 단계 2의 생성물을 고진공 하에 놓고(약 0.1 torr) TLC 분석에 의해 결정될 때 출발 물질이 소비될 때까지 150-200℃에서 가열한다. 반응을 주위 온도로 냉각시키고 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피하여 생성물을 분리시킨다.
실시예 35
(화합물(24) ; R = Me ; X =O)
단계 1. 케톤 환원. 메탄올 중의 실시예 33, 단계 4의 생성물의 용액을 0℃로 냉각시키고 1 당량의 나트륨 보로히드리드로 처리한다. 포화 수성 NH4C1을 첨가하기 전에 용액을 0℃에서 40분동안 교반한다. 유기물을 에틸 아세테이트로 추출하였고 추출물을 건조시키고, 여과시키고, 건조상태로 농축시켰다. 생성물은 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제한다.
단계 2. 크산틴산염 형성. THF 중의 단계 1의 생성물의 용액을 -78℃로 냉각시키고 THF중의 나트륨 비스 (트리메틸실릴) 아미드의 1. 0 M 용액의 1 당량으로 처리한다. 30분후에, 카본 디술피드를 첨가하고 혼합물은 주위 온도까지 데웠다 1시간 후에, 메틸 요오드화물를 첨가하고 반응을 12시간동안 진행시키고, 포화 수성 NH4C1 안에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물, 포화 수성 NaHCO3, 및 식염수로 순차적으로 세척하고, 그다음 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 생성물은 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제한다.
단계 3.열분해 제거. 단계 2로부터의 생성물은 고진공 하에 놓고 (약 0.1 torr) 150-200℃에서 TLC 분석에 의해 결정될 때 출발 물질이 소비될 때까지 가열한다. 반응을 주위 온도로 냉각시키고 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피하여 생성물을 분리시킨다.
실시예 36
2-( 피발로일옥시메틸 )-4-( 클로로메틸 ) 티아졸
Figure 112010002193347-pat00033
30 mmol의 1,3-디클로로아세톤, 및 30 mmol의 2-(피발로일옥시)- 티오아세트아미드의 혼합물을 21 ml의 무수 알코올 안에 용해시키고, 질소하에서 밤새 환류시켰다. 결과의 혼합물을 진공하에서 농축시켰고, 잔여물을 100 ml 의 물에 용해하였다. 결과의 수용액을 그것을 에테르(200 ml X 3)로 추출하기 전에 pH =8까지 중화시켰다. 결합된 유기 층을 포화NaHC03, 물, 및 식염수로 순차적으로 세척하였다. 유기상을 MgS04로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 갈색 시럽을 수득하였다. 실리카 겔상에서 크로마토그래피(헥산중 2% 내지 10% 아세톤의 구배)하여 200 mg의 2-(피발로일옥시메틸)-4-클로로메틸티아졸, 및 800 mg의 2-(히드록시메틸)-4-(클로로메틸) 티아졸을 수득하였다.
실시예 37
2-( tert - 부틸디메틸실릴옥시메틸 )-4-( 클로로메틸 ) 티아졸
Figure 112010002193347-pat00034
800 mg의 (2-히드록시메틸)-(4-클로로메틸) 티아졸 (4.89 mmol) 및 1.33g의 이미다졸 (18.56 mmol)의 혼합물을 10 ml의 DMF에 용해시켰다. 1.47 g의 t-부틸디메틸실릴 염화물 (9.78 mmol)을 일부분씩 첨가하기 전에 결과의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 결과의 용액을 주위 온도로 데우고, 반응을 30 ml의 포화 수성 NaHC03 용액을 첨가함으로써 켄치하기 전에 또다른 4 시간동안 계속하였다. 결과의 혼합물은 50 ml X 2의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 결합된 유기 추출물은 물 20 ml X 3, 및 식염수로 순차적으로 세척하였다. 유기상을 MgS04로 건조시키고 여과시키고, 증발시켜 갈색 시럽을 수득하였다. 실리카 겔상의 크로마토그래피(헥산중 1 % 내지 10% 아세톤의 구배)는 800 mg의 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시메틸)-4-(클로로메틸)-티아졸을 산출하였다.
실시예 38
[(2-( tert - 부틸디메틸실릴옥시메틸 )-4- 티아졸릴 ) 메틸 ] 트리부틸포스포늄 염화물
Figure 112010002193347-pat00035
3 ml의 벤젠 중의 557.0 mg의 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시메틸)-4-(클로로메틸) 티아졸 (2.0 mmol)의 용액에 트리-n-부틸 포스핀을 질소 분위기 하에서 적가하였다. 결과의 용액을 질소하에서 밤새 환류시켰다. 용액을 그후 진공하에서 농축시키고, 잔여물을 1: 1 (v/v)의 에테르와 헥산의 혼합물을 첨가함으로써 결정화하였다. 고체를 그후 여과시키고, 그것을 진공위에서 건조시키기 전에 소량의 헥산으로 세척하여 800 mg의 포스포늄 염을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 39
21-히드록시-9,10- 디히드로 - 에포틸론 D의 제조
Figure 112010002193347-pat00036
톨루엔 (2.4 mL)중의 칼륨 비스 (트리메틸실릴) 아미드의 0.5 M 용액을 -20℃에서 1 mL의 테트라히드로푸란 (THF)중의 (2-(tert-부틸디메틸실릴옥시) 메틸티아졸-4-일)메틸트리-n- 부틸-포스포늄 염화물 (0.58 g)의 용액에 첨가하였다. 용액을 0℃로 30분에 걸쳐서 데우고, 그후 -78℃로 냉각시키고 케톤 1 (128 mg)의 용액을 첨가하였다(A. Rivkin etal., J. Am. Chem. Soc. 2003 125 : 2899- 2901). 혼합물을 1 시간에 걸쳐서 -40℃로 데웠고, 이때 반응은 얇은 층 크로마토그래피 분석에 의해 완료된 것으로 판단되었다. 반응은 포화 수성 암모늄 염화물의 첨가에 의해 켄치하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물은 식염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 위에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 잔여물은 실리카 겔 (20: 1 헥산/에테르)위에서 크로마토그래피하여 150 mg의 순수한 보호된 생성물을 제공하였다.
보호된 생성물 (150 mg)을 0℃에서 3 mL의 THF에 용해하였고 수소 플루오라이드-피리딘 (2 mL)으로 처리하였다. 반응을 1시간에 걸쳐서 주위 온도까지 데우고 ,그후 4 시간동안 유지시킨다. 메톡시트리메틸실란 (15 mL)을 천천히 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 건조상태로 증발시키고, 잔여물은 실리카 겔 (3: 1 내지 1: 1 헥산/아세톤)위에서 크로마토그래피하여 64 mg의 순수한 21-히드록시-9,10-디히드로에포틸론 D을 제공하였다.
실시예 40
21- 아지도 -9,10- 디히드로 - 에포틸론 D의 제조
Figure 112010002193347-pat00037
1.5 mL의 건조 THF 중의 21-히드록시-9,10-디히드로에포틸론 D (30 mg)의 용액을 0℃로 냉각시키고 1분에 걸쳐서 디페닐 포스포릴아지드 (15.3㎕)로 처리하였다. 5분후에, 1, 8-디아자 [5.4. 0] 비시클로운덱-7-엔 (DBU)(8.8㎕)을 첨가하였고, 반응을 0℃에서 2 시간동안 교반하였고, 그후 주위 온도로 데웠다.
18 시간 후에, 얇은 층 크로마토그래피 분석은 남아있는 21-히드록시- 9,10-디히드로에포틸론 D를 지시하였고, 그래서 혼합물을 0℃로 냉각시켰고 첨가 디페닐 포스포릴아지드 (2㎕)로 처리하였다. 혼합물을 추가의 30분 0℃에서 교반하였고 그후 주위 온도에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 용액을 30 mL의 에틸 아세테이트 안으로 붓고 2x 10 mL의 물을 세척하였다. 결합된 수성 세척을 에틸 아세테이트 (2x 15 mL)로 추출하였고, 추출물을 결합시키고, 마그네슘 술페이트 위에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 물질을 실리카 겔에서 크로마토그래피하여 9 mg의 생성물을 제공하였다.
실시예 41
21-아미노-9,10- 디히드로 - 에포틸론 D의 제조
Figure 112010002193347-pat00038
0.3 mL의 THF중의 21-아지도-9,10-디히드로에포틸론 D (14 mg) 및 트리메틸- 포스핀의 용액(33 ㎕의 THF중의 1 M 용액)을 5분동안 교반하였고, 그후 80㎕의 물로 처리하고 추가의 3 시간을 교반하였다. 혼합물을 건조상태로 증발시켰고, 잔여물을 실리카 겔 (클로로포름 중의 10% 메탄올)상에서 크로마토그래피하여 8 mg의 21-아미노-9,10-디히드로에포틸론 D을 산출하였다. 정확한 질량: C27H41N205S (M+H)에 대한 계산치 = 505.2731, 실측치 = 505.2719. 13C-NMR (CDC13, 100 MHz) : δ 218.6, 172.8, 170.5, 152.4, 138.1, 137.3, 131.1, 129.8, 120.3, 119.4, 116.1, 78.2, 75.4, 71.5, 53.2, 44.6, 43.9, 40.0, 39.5, 34.8, 31.8, 23.5, 22.4, 19.2, 17.6,15. 8,15. 0.
실시예 42
21-히드록시-9,10- 디히드로 -26- 트리플루오로에포틸론 D의 제조
Figure 112010002193347-pat00039
톨루엔 (1.5 mL)중의 칼륨 비스 (트리메틸실릴) 아미드의 0. 5 M 용액을 -30℃에서 10분에 걸쳐서 3 mL의 테트라히드로푸란(THF)중의 (2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-메틸티아졸-4-일)메틸트리-n-부틸-포스포늄 염화물(0. 641 g)의 용액에 적가하였다. 용액을 40분에 걸쳐서 0℃로 데웠고, 그후 -70℃로 냉각시키고 1 mL의 THF중의 케톤 3 (85 mg)의 용액을 (A. Rivkin etal., J. Am. Chem. Soc. 2003 125 : 2899-2901) 10분에 걸쳐서 적가하였다. 20분 후에, 혼합물을 -30℃로 1시간에 걸쳐서 데웠다. 반응을 포화 수성 암모늄 염화물의 첨가에 의해 켄치하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 식염수로 세척하고, 나트륨 술페이트 위에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 잔여물은 실리카 겔 위에서 크로마토그래피하여, 헵탄중의 0, 2,4,6, 및 8% 에테르로 순차적으로 용출시켜, 67 mg의 순수한 보호된 생성물을 제공한다.
보호된 생성물 (67 mg)을 1.5 mL의 THF 중에 용해시키고 0℃에서 수소 플루오라이드-피리딘 (0.6 mL)으로 처리하였다. 20분 후에, 반응은 주위 온도로 데우고, 3.5 시간 동안 유지시키고, 그후 다시 0℃로 냉각시켰다. 메톡시트리메틸실란 (6 mL)을 천천히 첨가하고, 혼합물을 주위 온도로 가져가고 오일까지 증발시켰다. 오일을 실리카 겔위에서 크로마토그래피하여 (0,10, 20,30, 40,50, 60,70, 80, 및90% 헥산 중 에틸 아세테이트) 순수한 21- 히드록시-9,10-디히드로-26-트리플루오로에포틸론 D를 제공하였다. LC/MS:m/z 560 [M+H].
실시예 43
21- 아지도 -9,10- 디히드로 -26- 트리플루오로에포틸론 D의 제조
Figure 112010002193347-pat00040
0.5mL의 건조 THF 중의 21-히드록시-9,10-디히드로-26-트리플루오로에포틸론 D (20 mg)의 용액을 0℃로 냉각시켰고 디페닐 포스포릴아지드 (10㎕)로 처리하였다. 5분후에, 1, 8-디아자 [5.4. 0] 비시클로운덱-7-엔 (DBU) (5㎕)을 첨가하고, 반응을 주위 온도로 데웠고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔의 칼럼에 직접 도포하였고, 그것을 그후 0,10, 20,30, 40,50, 60,70 및 80% 헥산 중 에틸 아세테이트로 용출하여 생성물을 제공하였다. MS: 계산치 C27H38N405S [M+H] = 530.2563 ; 실측치 585.2797.
실시예 44
21-아미노-9,10- 디히드로 -26- 트리플루오로에포틸론 D 의 제조
Figure 112010002193347-pat00041
21-아지도-9,10-디히드로-26-트리플루오로에포틸론 D (13 mg)의 용액을 0℃로 냉각시켰고 0.5 mL의 THF중의 트리메틸포스핀(28 ㎕의 THF중의 1 M 용액)으로 처리하고 5분동안 교반하였고, 그후 100㎕의 물로 처리하고 1.5 시간에 걸쳐 주위 온도까지 데웠다. 반응 혼합물을 직접 실리카 겔의 칼럼에 도포하였고, 이것을 그후 1% 트리에틸아민을 함유하는, 디클로로메탄 중의 0,2, 4,6, 8, 및 10% 메탄올로 용출하여 불순한 생성물을 제공하였다. 0,25,50, 75, 및 100% 헥산 중 에틸 아세테이트로 용출하고 이어서 1% 트리에틸아민을 함유하는, 디클로로메탄 중의 0,2, 및 5% 메탄올로 용출하는, 실리카 겔에서 두번째 크로마토그래피를 하여 순수한 생성물을 제공하였다. LC/MS:m/z 559 [M+H].
실시예 45
17- 데스 (2- 메틸 -4- 티아졸릴 )-17-(2- 피리딜 )-9,10- 디히드로페오틸론 D ( KOSN 1632)
Figure 112010002193347-pat00042
(2-피리딜) 메틸트리-n-부틸포스포늄 염화물을 하기와 같이 제조하였다. 15 ml의 벤젠 중의 10 mmol의 2-(클로로메틸) 피리딘의 용액에 10 mmol의 트리-n-부틸포스핀을 질소하에서 적가하였다. 결과의 용액을 그것이 주위 온도까지 냉각되기 전에 18시간동안 환류시켰다. 용액을 그후 진공하에서 농축시켰고; 공기와의 어떠한 접촉을 줄이기 위해 필요한 모든 방법이 취해졌다. 디에틸 에테르를 잔여물에 첨가함으로써 백색 고체를 형성하였다. 모액을 여과해버리고, 백색 고체를 질소하에서 디에틸 에테르로 여러번 세척하고, 그후 고체를 진공하에서 건조시켜 최종 생성물로서 백색 분말을 제공하였다.
(2-(tert-부틸디메틸- 실릴옥시)-메틸티아졸-4-일) 메틸트리-n-부틸-포스포늄 염화물을 (2- 피리딜) 메틸트리-n-부틸포스포늄 염화물로 대체하고, 반응을 켄치하기 전에 -10℃로 데워서, 17-데스(2-메틸-4-티아졸릴)-17-(2-피리딜)-9,10-디히드로페오틸론 D를 실시예 42의 방법에 따라 제조하였다. 13C-NMR (100 MHz,CDC13) :δ 218.6, 170.6, 155.9, 149.0, 141.1, 137.4, 136.3, 131.1, 129.8, 125.2, 124.0, 121.4, 120.4, 77.9, 75.3, 71.4, 53.5, 44.5, 40.0, 39.6, 34.8, 31.9, 23.6, 22.7, 18.6, 17.3, 15.7, 14.8.
실시예 46
17- 데스 (2- 메틸 -4- 티아졸릴 )-17-(2- 퀴놀릴 )-9,10- 디히드로페오틸론 D
Figure 112010002193347-pat00043
실시예 42의 방법에 따라 제조됨, (2-(ter- 부틸디메틸-실릴옥시)-메틸티아졸-4-일) 메틸트리-n-부틸-포스포늄 염화물을 (2-퀴놀릴) 메틸트리-n-부틸포스포늄 염화물로 대체하고, 반응을 주위 온도로 데우고 켄치하기 전에 3시간동안 유지하였다. 13C-NMR (100 MHz, CDC13): δ 218.5, 170.7, 156.2, 147.7, 142.9, 137.5, 136.2, 131.2, 129.9, 129.8, 128.7, 127.5, 126.6, 126.3, 125.5, 122.2, 120.5, 78.0, 75.2, 71.5, 53.6, 44.4, 40.0, 39.6, 34.9, 32.0, 23.6, 23.1, 18.5, 17.2, 16.1, 14.6.
실시예 47
17- 데스 (2- 메틸 -4- 티아졸릴 )-17-(2- 벤조티아졸릴 )-9,10- 디히드로페오틸론 D (KOSN 1635)
Figure 112010002193347-pat00044
실시예 42의 방법에 따라 제조됨, (2-(tert-부틸디메틸-실릴옥시)-메틸티아졸-4-일) 메틸트리-n-부틸-포스포늄 염화물을 (2-벤조티아졸릴)메틸트리-n-부틸포스포늄 염화물로 대체하고, 반응을 주위 온도로 데우고 켄치하기 전에 2일동안 유지하였다. 13C-NMR (100 MHz,CDC13) :δ 218.6, 170.4, 164.6, 152.7, 145.4, 137.9, 134.9, 131.1, 129.7, 126.4, 125.2, 122.8, 121.4, 119.8, 119.5, 77.6, 75.6, 71.8, 53.2, 44.8, 40.1, 39.4, 34.8, 31.6, 23. 5, 22.6, 19.3,17. 6,16. 9,15. 1.
실시예 48
세포독성 데이타
세포주 및 배양 조건
사람 유방 암종 세포주 MCF-7, 다중-약물 내성 유방 암종 세포주 NCI/ADR를, 국제 암 연구소로부터 입수하였다. 사람 비-소세포 폐 암 세포주 A549 및 사람 난소 암 세포주 SKOV-3는 American Type Culture Collection (Manassas, VA)로부터 입수하였다. 모든 세포주를 2 mM L-글루타민, 25 mM HEPES 및 10% FBS(Hyclone, Logan, UT)으로 보충된 RPMI-1640 배지 (Gibco/BRL, Rockville, MD)에서 유지시켰다. 세포를 5% C02에서 37℃에서 습윤화 배양기에서 유지하였다.
세포독성 검정법
종양 세포를 96-웰 플레이트에서 웰당 5000 (MCF-7), 7500 (NCI/ADR), 5000 (A549) 및 7500 (SKOV3) 세포에서 100㎕에서 접종하였다. 세포를 24 시간 동안 부착시켰다. 100㎕에서 0.001 내지 1000nM의 범위인 각각의 화합물은 이중 웰에서 세포에 첨가되었다. 3일후에, 세포를 10% 트리클로로아세트 산으로 4℃에서 1시간동안 고정하고 20분동안 실온에서 0.2% 술포로드아민 B(SRB)/1% 아세트 산으로 염색하였다. 결합되지 않은 염료는 1% 아세트 산으로 헹구어내고, 결합된 SRB은 200㎕의 10 mM 트리스 염기로 추출하였다. 흡광도를 96-웰 마이크로타이터 플레이트 판독기 (Spectra Max 250, Molecular Devices)를 사용하여 515 nm에서 측정하였다. KaleidaGraph 프로그램을 사용하여 IC5O 값을 계산하였다. 실험을 두번 수행하였다. 결과를 하기 표 1에 나타낸다.
Figure 112010002193347-pat00045
실시예 49
추가의 9,10- 디히드로에포틸론 D 유사체
실시예 39 (R = 메틸일때) 및 42 (R =CF3일때)의 과정에 따라, 표 2에 나타낸 추가의 화합물은 (2-(ter-부틸디메틸-실릴옥시)-메틸티아졸-4-일)메틸트리-n-부틸-포스포늄 염화물을 대응하는 포스포늄 염화물로 대체함으로써 만들었다. 세포독성 데이타 (표 2)는 실시예 48에서 기술된 바와 같이 얻어졌다. BFC 기질에 대하여 초기율 방법을 사용하여 시토크롬 P450 억제 데이타 (표 3)를 얻었다.
(4-메톡시피리딘-2-일)메틸트리부틸포스포늄 염화물을 하기와 같이 제조하였다. 7ml의 벤젠중의 2-(클로로메틸)-4-메톡시피리딘의 770 mg (4.9 mmol)의 용액에 1.22 ml의 트리-n 부틸포스핀 (4.9 mmol)을 질소하에서 적가하였다. 결과의 용액 을 그것이 주위 온도까지 냉각되기 전에 18시간동안 환류시켰다. 그다음 용액을 진공하에서 농축시켰고; 공기와의 어떤 접촉도 줄이기 위한 모든 방법을 취했다. 약간 황색의 고체가 디에틸 에테르를 잔여물에 첨가함으로써 형성되었다. 모액을 여과해버리고, 황색 고체를 디에틸 에테르로 질소하에서 여러번 세척하고, 그후 고체를 진공하에서 건조시켜 1.2 g의 황색 분말로서 포스포늄 염을 얻었다.
(5 메틸-이속사졸-3-일) 메틸트리부틸 포스포늄 염화물을 하기와 같이 제조하였다:
3-(클로로메틸)-5-메틸 이속사졸(0.30 g, 2.28 mmol, 1 eq.)를 100 mL 오븐-건조된 RBF에서 6 mL 벤젠에 용해시켰다. 트리부틸포스핀 (0.57 mL, 2.28 mmol, 1 eq.)을 주사기를 통해 첨가하였고, 용액을 15 시간동안 질소 분위기 하에서 환류시켰다. 용액을 실온에서 냉각시켰고 부피는 진공하에서 감소하였다. Et2O를 첨가하여 원하는 포스포늄 염을 침전시켰다. 에테르 상청액을 가만히 따라 버리고, 백색 고체를 진공하에서 밤새 (0.760 g, 99% 수율) 건조하였다.
표 2에 나와있는 13C-NMR 데이타는 다음과 같다:
KOSN 1703 13C NMR(CDC13, 100 MHz) δ 218.6, 170.5, 154.7, 147.3, 141.0,
137.1, 135.5, 134.4, 130.7, 129.8, 124.2, 123.7, 120.5, 77.7, 75.4, 70.8, 61.8, 53.7, 44.6, 39.7, 39.6, 34.8, 31.8, 23.5, 22.8, 18.1, 17.4, 15.9, 15.0.
KOSN 1727 13C NMR(CDC13, 100 MHz) δ 218.6, 170.5, 168.8, 152.3, 137.4, 131.2, 129.8, 120.3, 119.5, 117.1, 78.2, 75.5, 71.7, 67.0, 59.9, 53.7, 53. 1, 44.6, 40.1, 39.4, 34.8, 31.9, 23.5, 22.4, 19.4, 17.5, 15.9, 15.0.
KOSN 1756 13C NMR(CDC13,100 MHz) δ 218.6, 170.6, 165.9, 157.2, 150.1, 141.2, 137.3, 131.1, 129.8, 125.1, 120.5, 110.2, 107.5, 77.7, 75.2, 71.2, 55.1, 53.6, 44.4, 39.9, 39.6, 34.8, 31.9, 23.5, 22.9, 18.3, 17.3, 15.8, 14.7
KOSN 1674 13CNMR (CDCl3, 100MHz) δ 218.3, 170.3, 144.6, 137.8, 135.9, 132.9, 131.0, 129.8, 127.8, 124.3, 119.8, 119.4, 118.8, 110.0, 75.9, 75.4, 71.6, 53.4, 44.7, 39.9, 39.5, 34.9, 31.6, 23.6, 22.7. 18.6, 17.3, 15.0, 14.5.
KOSN 1724 :13C NMR (CDC13, 100 MHz) δ 218.6, 170.3, 168.9, 159.9, 142.9, 137.6, 131.1, 129.6, 119.9, 113.6, 102.1, 77.7, 75.5, 71.7, 53.0, 44.7, 40.0, 39.4, 34.8, 31.6, 23.4, 22.2, 19.4,17. 5,16. 1,15. 0,12. 1.
KOSN 1673 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 218.2, 170.0, 155.5,149. 0,139. 4, 136.4, 132.1, 130.2, 127.6, 125.6, 124.1, 121.6, 76.2, 75.0, 70.8, 53.8, 44.7,39. 5,39.1, 30.8, 28.4, 22.6, 17.6, 17.4, 15.7, 14.8.
Figure 112010002193347-pat00046
Figure 112010002193347-pat00047
실시예 50
약리학적 파라미터
상업적으로 입수가능한 키트 (BD GenTest,Woburn, MA)를 사용하고, CYP3A4에 대한 기질로서 BFC을 사용하여 시토크롬 P450 억제 측정을 수행하였다. 이렇게 얻어진 마이크로몰로 나타낸 IC50 값이 표 3에 열거된다.
Figure 112010002193347-pat00048
화합물 용해도를 하기와 같이 결정하였다: 5㎕의 원액 (20 mg/mL로 DMSO에서)을 95㎕의 포스페이트-완충된 식염수에 첨가하였다. 약 10초 동안 소용돌이 혼합한 후에, 용액/현탁액을 0.45 미크론 필터를 통해 여과하고 검출하고하는 물질의 양은 HPLC에 의해 정량하였다. 결정된 용해도(mg/mL)는 다음과 같았다 : 에포틸론 D, < 0. 06; 트랜스-9,10-디히드로에포틸론 D, < 0.06 ; 21-OH-26-F3-트랜스-9,10-디히드로에포틸론 D, 0.1 ;21-아미노-트랜스-9,10- 디히드로에포틸론 D, > 0.6 ; 21-아미노-26-F3-트랜스-9,10-디히드로에포틸론 D, > 0.6 ; 26-F3-트랜스-9,10-디히드로에포틸론 D, < 0.06 ; 21-OH-트랜스-9,10-디히드로에포틸론 D, 0.1 ; KOSN 1635, < 0. 02; KOSN 1632, 0. 12.
신선한 마우스와 사람 원형질에서 화합물의 반감기는 DMSO중에 화합물을 용해시키고 마우스 또는 사람 원형질의 샘플에 알리콧을 첨가함으로써 결정되었다. 0 시간에서, 각각의 샘플로부터 75 ㎕ 알리콧하고 150㎕의 아세토니트릴을 첨가한다. 백색 침전물을 13500 rpm에서 3 분동안 원심분리하였다. 모든 깨끗한 상청액을 또다른 마이크로원심분리 튜브로 이동시키고 원심분리 단계를 반복하였다(13500rpm/3 min). 조심스럽게 150 ㎕의 깨끗한 상청액을 표지화 HPLC 샘플 튜브안으로 피펫으로 옮기고 어떠한 단백질 펠릿을 피펫으로 옮기는 것을 피하도록 노력하였다. 샘플을 HPLC에 의해 분석하여 인증된 표준과 비교함으로써 각 시점에서 남아있는 화합물을 측정하였다. 마우스와 사람 원형질에서의 반감기(분)는, 각각, 다음으로 결정되었다: 에포틸론 D: 49, > 1440;21-OH-26-F3-트랜스-9,10- 디히드로에포틸론 D: 379, > 1440;21-아미노-트랜스-9,10-디히드로에포틸론 D: 59, > 1440; 26-F3-트랜스-9,10-디히드로에포틸론 D: 163, > 1440;21-OH-트랜스-9,10- 디히드로에포틸론 D: 1059, > 1440; KOSN 1635: 58, > 1440; KOSN 1632: 28, > 1440. 냉동 마우스 원형질을 사용하여, 트랜스-9,10-디히드로에포틸론 D은 47 분의 반감기를 가졌다. 신선한 사람 원형질에서, 트랜스-9,10-디히드로에포틸론 D 은 반감기 > 1440 min를 가졌다.
원형질 단백질 결합 연구를 다음과 같이 수행하였다. 화합물을 DMSO에 용해시키고, 마우스 또는 사람 원형질의 신선한 또는 해동된 샘플을 37℃에서 배양하였다. 50㎕의 시점을 100 ㎕의 아세토니트릴과 혼합시키고 ~14000 rpm에서 3분동안 원심분리하였다. 100㎕의 알리콧을 상청액으로부터 제거하고 전체 분율로 화합물을 나타내는 분석을 위해 옆에 두었다. 남아있는 상청액을 YM10 막이 구비된 Microcon 울트라여과 장치 위에 이동시키고 원심분리하여 단백질-결합 물질을 분리시킨다. 50㎕ 알리콧의 단백질-유리 여과액을 100 ㎕의 아세토니트릴과 혼합시키고, ~14000 rpm에서 3 분동안 원심분리하고, 그다음 100㎕의 상청액을 수집하고 분석하여 단백질 결합되지 않은 화합물의 양을 결정하였다. 전체 샘플과 단백질-유리 소부분에서 화합물의 양을 인증된 표준에 대해 HPLC 분석에 의해 결정하였다.
이들 원형질 단백질 결합 연구는 하기의 결합된 화합물 단백질의 퍼센트를 나타내었다: 에포틸론 D: 98.5% ; 트랜스-9,10-디히드로에포틸론 D, 96.6% ; 26-트리플루오로-트랜스-9,10-디히드로에포틸론 D, 96.5% ;21-아미노-트랜스-9,10-디히드로-에포틸론 D,89. 5%;21-OH-26-F3-트랜스-9,10-디히드로에포틸론 D, 92.8% ; 21-OH-트랜스-9,10-디히드로에포틸론 D, 94.2% ; KOSN 1635,99. 7%; KOSN 1632,89. 4%.
본 발명의 바람직한 구체예가 예증되고 설명되었지만, 본 발명의 정신과 범위로부터 벗어나지 않고 다양한 변화가 거기에 만들어질 수 있다는 것이 이해될 것이다.

Claims (5)

  1. 9-옥소-에포틸론을 트랜스-9,10-디히드로에포틸론으로 변환하는 것을 포함하는, 트랜스-9,10-디히드로에포틸론의 합성 방법.
  2. 제1항에 있어서, 9-옥소-에포틸론의 유리 히드록실 기를 보호하고, 9-옥소-에포틸론의 9-옥소 기를 환원하여 9-히드록실 보호된 화합물을 얻고, 9-히드록실 보호된 화합물을 활성화 기로 활성화하고, 활성화 기를 제거하여 보호된 9,10-디히드로에포틸론을 수득한 후, 보호된 9,10-디히드로에포틸론을 탈보호하여 9,10-디히드로에포틸론을 수득함으로써, 9-옥소-에포틸론이 트랜스-9,10-디히드로에포틸론으로 변환되는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제2항에 있어서, 활성화기는 크산틴산염 또는 티오카바메이트이고, 활성화기를 제거하는 단계는 열분해에 의해 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 9-옥소-에포틸론의 유리 히드록실 기를 보호하고, 보호된 9-옥소-에포틸론을 트리플레이팅제 및 염기와 반응시켜 9,10-디히드로-9-트리플루오로메탄술포닐옥시 중간체 화합물을 수득하고, 9,10-디히드로-9-트리플루오로메탄술포닐옥시 중간체의 9-트리플루오로메탄술포닐옥시 기를 환원한 후, 보호된 9,10-디히드로에포틸론 화합물을 탈보호하여 9,10-디히드로에포틸론을 수득함으로써, 9-옥소-에포틸론이 트랜스-9,10-디히드로에포틸론으로 변환되는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 9-옥소-에포틸론의 유리 히드록실 기를 보호하고, 보호된 9-옥소-에포틸론을 트리플레이팅제 및 염기와 반응시켜 9,10-디히드로-9-트리플루오로메탄술포닐옥시에포틸론을 수득하고, 트리플레이트기가 알킬 또는 알케닐 기로 대체되는 조건 하에서 9,10-디히드로-9-트리플루오로메탄술포닐옥시에포틸론을 알킬 유기금속 또는 알케닐 유기금속과 반응시킨 후, 탈보호하여 9-알킬 또는 9-알케닐 9,10-디히드로에포틸론을 제공함으로써, 9-옥소-에포틸론이 트랜스-9,10-디히드로에포틸론으로 변환되는 것을 특징으로 하는 방법.
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