CN114315952A - 丹参酮i衍生物、其制备方法及其应用 - Google Patents
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Abstract
Description
技术领域
本发明属于制药技术领域,具体涉及一种丹参酮I衍生物、其制备方法及其应用。
背景技术
丹参是一种著名的中草药,已经广泛地应用于多种疾病的临床治疗。丹参酮,也称总丹参酮,是从中药丹参中分离出来的一类脂溶性化合物,且具有广泛的生物活性,包括抗炎、抗氧化、抗肿瘤、抗菌、抗动脉粥样硬化等。在10余种丹参酮衍生物中,对丹参酮IIA、丹参酮I、二氢丹参酮I和隐丹参酮的研究最为广泛。
丹参酮I是一种丹参酮衍生物,具有一定的抗炎抗氧化等生物活性。丹参酮I为脂溶性化合物,不溶于水,生物利用度非常低,其较差的成药性限制了其进一步的临床开发,因此有必要对丹参酮I进行结构优化。
例如,中国专利申请CN200610039932.2提供了一种丹参酮I衍生物,及这种衍生物在制药中的应用,衍生物的结构式如下:
R1代表-Ar时,R2、R3分别代表氢或1至8个碳原子的烷基、环烷基、芳香环或杂环基团;或R2-N-R3代表饱和的含氮杂环、咪唑啉及其衍生物、咪唑及其衍生物、哌嗪及其衍生物、哌啶及其衍生物、吗啉及其衍生物;R1代表-H时,R2、R3分别代表氢或3至8个碳原子的烷基、环烷基、芳香环;或R2-N-R3代表环己胺、咪唑啉及其衍生物、咪唑及其衍生物、哌嗪的衍生物、哌啶的衍生物、吗啉的衍生物;这种衍生物在制药中用于制备各种适用临床的制剂,比原丹参酮I提高了药物生物利用度,扩大了丹参酮I的药用价值。
但是,目前仍缺乏针对提高心血管系统疾病、呼吸系统疾病、癌症等多种疾病治疗效果的新型丹参酮I衍生物的设计研究,有鉴于此,本发明将丹参酮I进行并环修饰,通过多步反应,得到了一类新型丹参酮I衍生物,增加其水溶性并改善类药性,使其具有良好的成药性。
发明内容
本发明的目的是提供一种丹参酮I衍生物、其制备方法及其应用,通过并环修饰,通过多步反应,得到了一类新型丹参酮I衍生物,显著提高在心血管系统疾病的治疗、呼吸系统疾病的治疗、癌症的治疗、细菌等感染性疾病的治疗、炎症系统疾病的和免疫系统疾病的治疗中的药理活性。
为实现上述发明目的,本发明技术方案如下:
一方面,本发明提供一种式(I)所示的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药;
其中,R选自H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的羰基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂芳基或卤素。
进一步地,所述取代的取代基选自卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、羟甲基、羟乙基、巯基、羧基、酯基、芳基、杂环基、烷基单取代胺基、烷基双取代胺基、烷氧基、烷基羰氧基、环烷基羰氧基、杂环基羰氧基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、杂环氧基羰基、烷基羰胺基、环烷基羰胺基、杂环基羰胺基、胺基羰基、烷氧甲酰胺基、烷巯基、羟基烷氧基、糖残基、磺酸基、磷酸基、多羟基烷氧基羰基、羧基烷氧基、羧基烷基甲酰氧基中的一个或多个中的一个或多个。
更进一步地,R选自H、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C2-C10烯基、取代或未取代的C2-C10炔基、取代或未取代的C1-C10羰基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C3-C10环烯基、取代或未取代的C6-C12芳基、取代或未取代的C5-C12杂环基、取代或未取代的C5-C12杂芳基或卤素;
所述取代的取代基选自卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、羟甲基、羟乙基、巯基、羧基、酯基、芳基、杂环基、C1-C10烷基单取代胺基、C1-C10烷基双取代胺基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷基羰氧基、C1-C10环烷基羰氧基、杂环基羰氧基、C1-C10烷氧基羰基、C1-C10环烷氧基羰基、杂环氧基羰基、C1-C10烷基羰胺基、C1-C10环烷基羰胺基、杂环基羰胺基、胺基羰基、C1-C10烷氧甲酰胺基、C1-C10烷巯基、羟基烷氧基、糖残基、磺酸基、磷酸基、多羟基C1-C10烷氧基羰基、羧基C1-C10烷氧基、羧基C1-C10烷基甲酰氧基中的一个或多个中的一个或多个。
再进一步地,R选自H、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C2-C8烯基、取代或未取代的C2-C8炔基、取代或未取代的C1-C8羰基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C3-C8环烯基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的C5-C10杂环基、取代或未取代的C5-C10杂芳基或卤素;
所述取代的取代基选自卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、羟甲基、羟乙基、巯基、羧基、酯基、苯基、杂环基、C1-C6烷基单取代胺基、C1-C6烷基双取代胺基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰氧基、C1-C6环烷基羰氧基、杂环基羰氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6环烷氧基羰基、杂环氧基羰基、C1-C6烷基羰胺基、C1-C6环烷基羰胺基、杂环基羰胺基、胺基羰基、C1-C6烷氧甲酰胺基、C1-C6烷巯基、羟基烷氧基、糖残基、磺酸基、磷酸基、多羟基C1-C6烷氧基羰基、羧基C1-C6烷氧基、羧基C1-C6烷基甲酰氧基中的一个或多个。
再进一步地,所述式(I)所示的化合物选自:
再进一步地,所述式(I)所示的化合物选自:
再进一步地,所述式(I)所示的化合物选自:
再进一步地,所述式(I)所示的化合物选自:
除非有说明,本文所用的术语“烷基”包括具有特定数目碳原子的支链和直链饱和的脂肪烃基团,包括所有异构体,“烯基”为含有碳-碳双键(烯键)的支链和直链脂肪烃基团,“炔基”为含有碳-碳三键(炔键)的支链和直链脂肪烃基团。烷基的常用缩写例如甲基可以用“Me”或CH3表示,乙基可以用“Et”或CH2CH3表示,丙基可以用“Pr”或CH2CH2CH3表示,丁基可以用“Bu”或CH2CH2CH2CH3表示等。
术语“羰基”是由碳和氧两种原子通过双键连接而成的有机官能团(C=O)。
术语“环烷基”、“环烯基”是指具有饱和或不饱和环的碳原子单环系统的烃基。
术语“芳基”是指芳香的单和多碳环系统,其中在多环系统中各个碳环是稠合的或通过单键相互连接,在多碳环的情况下,只要一个碳环是芳香环的即可,一般芳基包括苯基、萘基和亚联苯基。
术语“杂环基”是指碳原子及非碳原子构成的环状结构,环中的非碳原子举例如氮、氧和硫等。杂环基可以是具有4-8个环原子的单环杂环基,或者具有7-11个环原子的双环杂环基。所述双环杂环基中只要一个环是杂环即可,另一个可以是芳香环或非芳香环的,含杂原子的或不含杂原子的。此外,所述双环杂环基既可以是并环结构,也可以是螺环结构,也可以是两个杂环直接相连。杂环基的例子包括但不局限于氮杂环丁基、吡咯烷基、吡咯啉基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢噻吩基等。
术语“杂芳基”是指在环中含有1-4个杂原子作为环成员的芳香环基团。杂原子是指氮、氧或硫。杂芳基可以是具有5-7个环原子的单环杂芳基,或者具有7-11个环原子的双环杂芳基。所述双环杂芳基中只要一个环是杂芳环即可,另一个可以是芳香环或非芳香环的,含杂原子的或不含杂原子的。此外,所述双环杂芳基既可以是并环结构,也可以是螺环结构,也可以是两个杂环直接相连。杂芳基的例子包括但不限于吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吲哚基等。
术语“卤素”(或“卤代”)是指氟、氯、溴和碘(或者称为氟代(F)、氯代(Cl)、溴代(Br)和碘代(I))。
在本发明中,“C1-C8烷基”是指具有特定数目碳原子(1-8个)的直链或支链烷基,包括所有异构体,包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基等。“C2-C8烯基”是指是指具有特定数目碳原子(2-8个)的直链或支链烷基,包括所有异构体,包括但不限于乙烯基、烯丙基等,“C3-C8环烷基或环烯基”是指具有饱和或不饱和环的3-8个碳原子单环系统的烃基,包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环丙烯基、环己烯基等。同样,术语“C1-C10烷基”、“C2-C10烯基”、“C1-C8羰”、“C3-C8环烯基”、“C6-C10芳基”、“C5-C10杂环基”、“C5-C10杂芳基”等具有类似的含义。
除非明确说明,本文列出的所有范围是包含性的。例如,“1-4”包括1、2、3、4。
术语“药学上可接受的盐”是指由药学可接受的无毒碱或酸制备的盐。当本发明的化合物是酸性时,其相应的盐可以容易地由无机碱或有机碱制备。衍生自这种无机碱的盐包括铝、铵、钙、铜(铜和亚铜)、铁、亚铁、锂、镁、锰(锰和亚锰)、钾、钠、锌等盐。优选的为铵、钙、镁、钾和钠等盐。由有机碱制备的盐包括来源于天然和合成来源的伯胺、仲胺和叔胺。可以形成盐的药学可接受的有机无毒碱包括精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N′-二苄基亚乙基二胺、二乙基胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡萄糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、哈胺(hydrabamine)、异丙胺、二环己基胺、赖氨酸、甲基葡萄糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤类、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。当本发明的化合物是碱性时,其相应的盐可以容易地由无机酸或有机酸制备。这种酸包括例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙基磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、扑酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。本发明中,优选为与盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、马来酸、富马酸、酒石酸、乳酸、柠檬酸、乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸,己二酸,棕榈酸,单宁酸、锂、钠、钾、钙、镁、赖氨酸成的盐。
术语“溶剂化物”是指由溶质(即式I化合物)或其药学可接受的盐和不妨碍溶质生物活性的溶剂形成的可变化学计量的复合物。溶剂的实例包括但不限于水、乙醇和乙酸。当溶剂是水时,该溶剂化物称为水合物。水合物包括但不限于半、一、一倍半、二和三水合物。
术语“前药”是本发明化合物的功能性衍生物,其在体内容易转化为需要的化合物。在本发明中,优选为将醌还原为二酚之后的各种衍生物、其他取代基的前药形式衍生物。
另一方面,本发明提供上述化合物的制备方法,包括以下合成路线:
进一步地,步骤b具体为:化合物A、甲醛和R-NH2反应,得到化合物B。其中,R具有与前述相同的定义。
更进一步地,所述反应在溶剂存在和加热条件下进行。更进一步地,所述溶剂选自甲醇、乙腈、醋酸中的至少一种,最优选为醋酸。更进一步地,所述加热的温度为40-120℃。更进一步地,所述反应的时间为3-24小时。
进一步地,步骤c具体为:化合物B和钯碳在氢气条件下反应,得到式(I)的丹参酮I衍生物。
更进一步地,所述反应在溶剂存在和加热条件下进行。更进一步地,所述溶剂选自甲醇,乙醇,乙酸乙酯,四氢呋喃,二氧六环中的至少一种,最优选为甲醇。更进一步地,所述加热的温度为40-60℃。更进一步地,所述反应的时间为3-10小时。
进一步地,化合物A可按照以下步骤制备:丹参酮I和钯碳在氢气条件下反应,当反应体系由红色变为无色,将反应体系转移到氩气条件下,加入无水碳酸钾和卤化苄,得到化合物A。
更进一步地,所述反应在溶剂存在和加热条件下进行。更进一步地,所述溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲苯中的至少一种,最优选为N,N-二甲基乙酰胺。更进一步地,所述加热的温度为40-100℃。更进一步地,所述反应的时间为5-24小时。
再一方面,本发明提供一种药物组合物,包含有效量的式(I)所示的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药,以及一种或多种可药用载体、稀释剂、赋形剂。
在药物组合物中,术语“组合物”包括包含活性成分和组成载体的惰性成分(药学可接受的赋形剂)的产品,以及任何由两种或多种成分的组合、络合或者聚集、或一种或多种成分的分解、或由一种或多种成分的其它类型反应或相互作用直接或间接地得到的产品。因此,本发明的药物组合物包括任何通过混合式I化合物、其它活性成分和药学可接受的赋形剂制备的组合物。
活性成分可以以固体剂型或液体剂型口服给药,所述固体剂型例如胶囊、片剂、锭剂、糖锭剂、颗粒和粉剂,所述液体剂型例如酏剂、糖浆剂、乳剂、分散体和混悬液。
当本发明的化合物逐步给药或与其它治疗剂结合给药时,可以使用和前述相同的剂型。当药物以物理组合给药时,剂型和给药途径应根据组合药物的相容性选择。本发明的化合物可以作为唯一活性成分或与第二活性成分组合给药。
术语“有效量”是指化合物的量足以明显改善病情,而不至于产生严重的副作用。有效量根据治疗对象的年龄、病情、疗程等来确定。
术语“可药用载体”指的是一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质,它们适合于人使用,而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组分能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和,而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有糖(如葡萄糖、蔗糖、乳糖等),淀粉(如玉米淀粉、马铃薯淀粉等),纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)明胶,滑石,固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁),硫酸钙,植物油(如豆油,芝麻油,花生油,橄榄油等),多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等),乳化剂(如吐温)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠),着色剂,调味剂,稳定剂,抗氧化剂,防腐剂,无热原水等。
最后,本发明提供式(I)所示的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药,或者上述药物组合物在制备治疗肿瘤药物、治疗肿瘤多药耐药逆转剂及辅助用药、CYPl家族特异性抑制剂、治疗心、脑血管疾病药物、羧酸酯酶抑制剂、治疗与雄性激素相关疾病药物,抗菌药物,抗炎药物,治疗肝、肾疾病药物、治疗呼吸系统疾病药物、治疗感染性疾病药物中的用途。
术语“心、脑血管疾病”包括但不限于心脏和脉管系统的疾病,例如,败血症、高血压,高脂血症,高甘油三酯血症,动脉粥样硬化,短暂性局部缺血发作,收缩功能障碍,舒张功能障碍,动脉瘤,主动脉解剖,心肌缺血,急性心肌梗塞(AMI),急性ST段抬高心肌梗塞(STEMI),急性非ST段抬高性心肌梗塞(NSTEMI),心绞痛,不稳定型心绞痛(UA)和稳定型心绞痛(SA),心肌梗塞,充血性心力衰竭,充血性扩张型心肌病,肥厚性心肌病,限制性心肌病,肺心病,心律失常,瓣膜性心脏病,心内膜炎,肺栓塞,静脉血栓形成,外周血管疾病和外周动脉疾病。
术语“呼吸系统疾病”包括多种呼吸系统疾病,包括但不限于病毒感染如流感和普通感冒,以及过敏,鼻窦炎,鼻炎等。
术语“癌症”包括但不限于淋巴癌、膀胱癌、骨癌、儿童脑干胶质瘤、成人脑瘤、小脑星形细胞瘤、大脑星形细胞瘤/恶性神经胶质瘤、颅咽管瘤、成室管膜细胞瘤、乳癌、支气管瘤、中枢神经系统淋巴瘤、宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、结肠癌、结肠直肠癌、食道癌、眼癌、胆囊癌、胃癌、喉癌、鼻咽癌、胰腺癌、前列腺癌、肠癌、甲状腺癌等。本发明中优选自白血病、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、肝癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、肺癌、大肠癌、宫颈癌、鼻咽癌、喉癌、食道癌、黑色素瘤、前列腺癌、骨肉瘤、神经胶质瘤。
术语“感染性疾病”是指由细菌、病毒、真菌或者支原体、衣原体等感染引起的疾病。
本发明的有益效果为:
提出一种新的丹参酮I衍生物,具有较高的药理活性,更好的水溶性和类药性,可以有效治疗和预防心血管系统疾病、呼吸系统疾病、癌症、感染性疾病、炎症系统疾病和免疫系统疾病等相关病症。
附图说明
图1为化合物S15能够剂量、时间依赖性地抑制LPS和ATP共同刺激诱导的小鼠腹腔巨噬细胞的炎症因子的释放示意图,图中,*P<0.05,**P<0.01,表明该组与Model组相比具有统计学差异;
图2为化合物S15能够抑制LPS引起的C57小鼠炎症因子的释放示意图,图中,*P<0.05,**P<0.01,表明该组与Model组相比具有统计学差异。
具体实施方式
以下非限制性实施例可以使本领域的普通技术人员更全面的理解本发明,但不以任何方式限制本发明。下述内容仅仅是对本申请要求保护的范围的示例性说明,本领域技术人员可以根据所公开的内容对本申请的发明作出多种改变和修饰,而其也应当属于本申请要求保护的范围之中。本发明实施例中所使用的各种化学试剂如无特殊说明均通过常规商业途径获得。
下述实施例中,化合物A按照以下方法制备:
2760mg丹参酮I(陕西绿佑生物科技有限公司)、270mg钯碳(10%规格)加入40mL的N,N-二甲基甲酰胺,氢气置换3次之后,反应体系在氢气条件下室温反应,当反应体系由红色变为无色,将反应体系转移到氩气条件下,加入4170mg无水碳酸钾和3800mg苄氯,反应6小时后,通过后处理和纯化得到化合物白色固体A,收率80%。
实施例1化合物S1的合成
将45.6mg化合物A,25mg甘氨酸甲酯盐酸盐,30mg多聚甲醛溶于10mL冰醋酸,75摄氏度下封管反应8小时,降温至室温,加入饱和的碳酸氢钠溶液调至碱性,乙酸乙酯萃取3次,干燥,减压浓缩。粗品用硅胶柱层析得到中间体S1a。
将中间体S1a,10%负载钯碳溶于乙酸乙酯和甲醇的混合溶剂(乙酸乙酯:甲醇=3:1),40摄氏度下反应4小时,过滤,减压浓缩。粗品用硅胶柱层析得到产物20.0mg,两步合计收率51.4%。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ9.24(d,J=9.0Hz,1H),8.28(d,J=8.4Hz,1H),7.76(d,J=8.4Hz,1H),7.54(dd,J1=9.0Hz,J2=7.2Hz,1H),7.34(d,J=6.6Hz,1H),3.86(s,2H),3.77(s,3H),3.53(s,2H),2.96(t,J=5.4Hz,2H),2.86(d,J=5.4Hz,2H),2.68(s,3H).
13C NMR(150MHz,CDCl3)δ183.8,175.7,171.1,160.6,152.0,135.7,134.0,133.4,133.4,131.2,130.3,128.7,125.2,123.3,120.5,119.1,116.8,58.1,52.3,50.0,49.5,21.9,20.3.
实施例2化合物S2的合成
以化合物A,1-氨基丙酸甲酯盐酸盐,多聚甲醛为原料,参考S1的方法制备S2,得到产物24.0mg,合计收率60%。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ9.09(d,J=9.0Hz,1H),8.08(d,J=8.4Hz,1H),7.52(d,J=8.4Hz,1H),7.43(dd,J1=8.4Hz,J2=6.6Hz,1H),7.23(d,J=6.6Hz,1H),3.73(s,3H),3.59(s,2H),2.95(t,J=7.2Hz,2H),2.78(t,J=5.4Hz,2H),2.74–2.69(m,2H),2.62(t,J=7.2Hz,2H),2.58(s,3H).
13C NMR(150MHz,CDCl3)δ182.9,174.8,172.7,159.7,151.9,135.2,133.3,132.8,132.7,130.6,129.6,128.1,124.6,122.3,119.8,118.5,116.4,52.5,51.8,49.7,49.5,32.7,21.5,19.8.
实施例3化合物S3的合成
以化合物A,苯丙氨酸甲酯盐酸盐,多聚甲醛为原料,参考S1的方法制备S3,合计收率43%。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.18(d,J=8.5Hz,1H),8.20(d,J=8.5Hz,1H),7.65(d,J=8.5Hz,1H),7.48(t,J=7.5Hz,1H),7.38–7.21(m,6H),3.90(m,2H),3.80–3.65(m,4H),3.30–3.16(m,1H),3.14–3.02(m,2H),2.95–2.84(m,1H),2.83–2.70(m,2H),2.64(s,3H).
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ183.0,174.8,171.8,159.7,152.0,137.7,135.2,133.3,132.8,132.7,130.6,129.6,129.1,128.5,128.1,126.7,124.6,122.4,119.9,118.5,116.4,68.5,51.4,46.8,46.4,35.9,22.3,19.8.
实施例4化合物S4的合成
以化合物A,L-丙氨酸甲酯盐酸盐,多聚甲醛为原料,参考S1的方法制备S4,得到产物20.5mg,合计收率51%。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.21(d,J=9.0Hz,1H),8.25(d,J=9.0Hz,1H),7.72(d,J=8.5Hz,1H),7.52(dd,J1=8.5Hz,J2=7.0Hz,1H),7.32(d,J=7.0Hz,1H),3.86(s,2H),3.76(s,3H),3.63(q,J=7.0Hz,1H),2.98(m,1H),2.91–2.83(m,1H),2.83–2.73(m,2H),2.66(s,3H),1.45(d,J=7.0Hz,3H).
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ1834,175.2,173.3,160.0,152.3,135.2,133.5,132.9,132.9,130.7,129.9,128.2,124.7,122.8,120.1,118.6,116.6,61.6,51.7,46.9,45.8,22.22,19.9,15.3.
实施例5化合物S5的合成
以化合物A,L-丙氨酸甲酯盐酸盐,多聚甲醛为原料,参考S1的方法制备S5,合计收率44%。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.14(d,J=8.5Hz,1H),8.16(d,J=8.5Hz,1H),7.61(d,J=8.5Hz,1H),7.53–7.42(m,1H),7.27(d,J=7.5Hz,1H),3.93–3.70(m,5H),3.64(s,3H),3.53(t,J=7.5Hz,1H),3.09–2.93(m,1H),2.85–2.66(m,3H),2.61(s,3H),2.46(t,J=6.5Hz,2H),2.14(dd,J1=14.5Hz,J2=7.0Hz,2H).
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ183.1,174.9,173.5,172.1,159.8,152.2,135.2,133.4,132.9,132.8,130.6,129.7,128.2,124.6,122.5,119.9,118.6,116.5,65.6,51.7,51.5,46.7,45.9,30.5,24.3,22.3,19.9.
实施例6化合物S6的合成
将39mg化合物S1溶于无水四氢呋喃中,分批加入10mg氢化铝锂,室温下反应0.5小时,加入0.5mL水淬灭,乙酸乙酯萃取3次,干燥,减压浓缩。粗品用硅胶柱层析得到产物18mg。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ9.14(d,J=9.0Hz,1H),8.40(d,J=8.4Hz,1H),7.80(d,J=84Hz,1H),7.59(dd,J1=8.4Hz,J2=7.2Hz,1H),7.42(d,J=7.2Hz,1H),4.54(t,J=5.4Hz,1H),3.69(s,2H),3.63–3.55(m,2H),2.78(t,J=5.4Hz,2H),2.69–2.63(m,7H).
13C NMR(150MHz,DMSO)δ182.3,174.5,158.6,152.4,135.4,132.9,132.8,132.1,130.3,129.2,127.8,123.9,122.6,119.8,118.6,115.8,59.0,58.7,49.7,49.3,21.1,19.4.
实施例7化合物S7的合成
以S5为原料,参考S6的方法制备S7,收率为51%。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.98(d,J=9.0Hz,1H),8.18(d,J=9.0Hz,1H),7.56–7.42(m,2H),7.31(d,J=6.6Hz,1H),4.62–4.31(m,2H),3.85–3.66(m,2H),3.65–3.59(m,1H),3.53–3.46(m,1H),3.45–3.41(m,2H),2.94–2.87(m,1H),2.82–2.75(m,1H),2.74–2.67(m,1H),2.56(s,3H),2.53–2.51(m,2H),1.58–1.41(m,4H).
13C NMR(150MHz,DMSO)δ182.5,174.5,158.7,153.5,135.7,133.1,133.1,132.4,130.6,129.5,128.1,124.2,122.4,120.2,118.8,116.4,64.9,61.5,61.5,46.1,45.9,30.5,24.8,22.8,19.9.
实施例8化合物S8的合成
以S3为原料,参考S6的方法制备S8,得到终产物,收率为50%。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ9.19(d,J=9.0Hz,1H),8.14(d,J=8.4Hz,1H),7.56(d,J=9.0Hz,1H),7.50(dd,J1=9.0Hz,J2=7.2Hz,1H),7.36–7.18(m,7H),3.79(dd,J1=80.0Hz,J2=14.4Hz,2H),3.60–3.49(m,2H),3.25–3.17(m,1H),3.08–2.97(m,2H),2.77(m,2H),2.73–2.67(m,1H),2.63(s,3H),2.58–2.49(m,1H).
13C NMR(150MHz,CDCl3)δ183.4,175.3,160.3,152.6,139.2,135.6,133.9,133.3,133.2,131.1,130.1,129.4,129.2,128.6,127.0,125.1,123.0,120.4,118.9,117.2,67.5,60.9,46.1,45.7,33.0,22.9,20.3.
实施例9化合物S9的合成
以S4为原料,参考S6的方法制备S9,得到终产物,收率为60%。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ9.11(s,1H),8.35(s,1H),7.72(s,1H),7.56(s,1H),7.40(s,1H),4.47(s,1H),3.73(s,2H),3.57(s,1H),3.40(s,1H),2.72(dd,J=131.7,34.6Hz,8H),1.04(s,3H).
13C NMR(150MHz,DMSO)δ182.3,174.4,158.5,153.0,135.4,132.8,130.2,129.2,127.8,123.9,122.4,119.8,118.5,115.9,63.2,59.8,45.8,45.1,22.0,19.4,12.1.
实施例10化合物S10的合成
将114mg中间体S1a溶于四氢呋喃,加入过量的NaOH水溶液,室温下反应3小时,稀盐酸酸化,乙酸乙酯萃取,无水硫酸钠干燥,减压浓缩得到中间体S1b。
将中间体S1b,HATU,甲胺盐酸盐,二异丙基乙胺溶于二氯甲烷中,室温下反应4小时,水洗,二氯甲烷萃取,减压浓缩,粗品用硅胶柱层析得到中间体S1c。
将中间体S1c,10%负载钯碳溶于乙酸乙酯和甲醇的混合溶剂(乙酸乙酯:甲醇=3:1),40摄氏度下反应4小时,过滤,减压浓缩。粗品用硅胶柱层析得到化合物S10 58mg,合计收率74%。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.18(d,J=9.0Hz,1H),8.01(d,J=8.5Hz,1H),7.61–7.43(m,2H),7.39–7.28(m,2H),3.59(s,2H),3.28(s,2H),2.95(d,J=4.5Hz,3H),2.87–2.79(m,2H),2.75(s,2H),2.62(s,3H).
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ183.0,174.9,170.8,160.2,151.9,135.6,133.9,133.2,133.1,131.2,129.8,128.8,125.0,122.8,120.2,118.8,116.8,61.0,50.9,50.4,26.4,22.1,20.3.
实施例11化合物S11的合成
以化合物A,甘氨酸甲酯盐酸盐,吗啡啉为原料,参考S10的方法制备S11,收率46%。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.18(d,J=8.5Hz,1H),8.15(d,J=7.5Hz,1H),7.58(d,J=7.0Hz,1H),7.55–7.46(m,1H),7.32(d,J=7.0Hz,1H),3.81–3.58(m,10H),3.50(s,2H),2.89(m,2H),2.80(s,2H),2.64(s,3H).
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ183.1,175.1,167.9,160.1,151.6,135.2,133.6,133.0,132.9,130.8,129.8,128.3,124.7,122.7,120.0,118.6,116.3,67.0,66.9,59.3,49.9,49.3,46.1,42.2,21.4,19.9.
实施例12化合物S12的合成
以化合物A,甘氨酸甲酯盐酸盐,二甲胺为原料,参考S10的方法制备S12,收率48%。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.22(d,J=9.0Hz,1H),8.25(d,J=8.5Hz,1H),7.71(d,J=8.5Hz,1H),7.53(dd,J1=9.0Hz,J2=7.0Hz,1H),7.33(d,J=7.0Hz,1H),3.80(s,2H),3.48(s,2H),3.10(s,3H),2.99(d,J=4.0Hz,3H),2.93(t,J=5.5Hz,2H),2.83(d,J=5.5Hz,2H),2.67(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ183.4,175.2,169.3,160.1,152.0,135.3,133.6,133.0,132.9,130.7,129.9,128.3,124.7,122.7,120.0,118.7,116.3,59.0,50.0,49.3,37.1,35.7,21.4,19.9.
实施例13化合物S13的合成
以化合物A,丙氨酸甲酯盐酸盐,甲胺盐酸盐为原料,参考S10的方法制备S13,合计收率为40%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.17(d,J=8.8Hz,1H),8.01–7.88(m,1H),7.67–7.57(m,1H),7.55–7.45(m,1H),7.34–7.27(m,1H),7.25–7.15(m,1H),3.67–3.53(m,1H),3.49–3.40(m,1H),3.38–3.28(m,1H),2.95(d,J=4.8Hz,3H),2.77–2.62(m,4H),2.61(s,3H),1.37(d,J=6.8Hz,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ182.4,174.1,173.9,159.5,152.1,135.3,133.4,132.7,132.6,130.8,129.4,128.3,124.5,122.1,119.8,118.3,116.6,63.4,47.2,46.3,26.1,22.0,19.9,12.0.
实施例14化合物S14的合成
将456mg化合物A,3-溴丙胺氢溴酸盐,300mg多聚甲醛溶于10mL冰醋酸,75摄氏度下反应8小时,降温至室温,加入饱和的碳酸氢钠溶液调至碱性,乙酸乙酯萃取3次,干燥,减压浓缩。粗品快速通过硅胶柱层析得到溴代物中间体S14a。
将溴代物中间体S14a,二甲胺四氢呋喃溶液(浓度为4N),无水碳酸钾溶于丙酮,室温下反应10小时,过滤,减压浓缩。粗品通过硅胶柱层析得到中间体S14b。
将中间体S14b,10%负载钯碳溶于乙酸乙酯和甲醇的混合溶剂(乙酸乙酯:甲醇=3:1),40摄氏度下反应4小时,过滤,减压浓缩。粗品用硅胶柱层析得到化合物S14 130mg,合计收率为33%。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.10(d,J=9.0Hz,1H),8.08(d,J=9.0Hz,1H),7.53(d,J=8.5Hz,1H),7.49–7.39(m,1H),7.24(d,J=6.5Hz,1H),3.57(s,2H),2.84–2.70(m,4H),2.69–2.61(m,2H),2.58(s,3H),2.44–2.36(m,2H),2.28(s,6H),1.87–1.68(m,2H).
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ183.3,175.2,160.1,152.7,135.6,133.7,133.1,133.1,130.9,130.1,128.5,125.0,122.7,120.3,118.9,116.8,58.0,55.9,50.4,50.1,45.9,25.9,22.0,20.2.
实施例15化合物S15的合成
以化合物A,1-溴丙胺氢溴酸盐,吗啡啉为原料,参考S14的方法制备S15,三步合计收率为35%。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.17(d,J=9.0Hz,1H),8.17(d,J=8.5Hz,1H),7.64(d,J=8.5Hz,1H),7.49(dd,J1=9.0Hz,J2=7.0Hz,1H),7.28(d,J=6.0Hz,1H),3.73(t,J=4.5Hz,4H),3.59(s,2H),2.77(s,4H),2.67–2.63(m,2H),2.63(s,3H),2.51–2.40(m,6H),1.85–1.75(m,2H).
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ183.3,175.2,160.0,152.4,135.3,133.5,133.0,132.9,130.7,129.9,128.3,124.8,122.7,120.1,118.7,116.7,77.4,77.2,76.9,67.1,57.0,55.5,53.9,50.2,49.9,24.6,21.7,20.0.
实施例16化合物S16的合成
以化合物A,1-溴乙胺氢溴酸盐,二甲胺为原料,参考S14的方法制备S16,三步合计收率为34%。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.12(d,J=8.0Hz,1H),8.11(s,1H),7.57(s,1H),7.45(t,J=7.0Hz,1H),7.25(d,J=6.0Hz,1H),3.64(s,2H),2.89–2.69(m,6H),2.65–2.48(m,5H),2.31(s,6H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ183.4,175.3,160.1,152.6,135.6,133.7,133.2,133.1,130.9,130.1,128.5,125.0,122.8,120.3,118.9,116.8,57.7,55.6,50.7,50.2,46.3,21.8,20.2.
实施例17化合物S17的合成
以化合物A,1-溴胺氢溴酸盐,吗啡啉为原料,参考S14的方法制备S17,三步合计收率为35%。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.18(d,J=5.0Hz,1H),8.18(s,1H),7.65(d,J=2.0Hz,1H),7.49(t,J=7.5Hz,1H),7.29(d,J=6.0Hz,1H),3.77–3.70(m,4H),3.68(s,2H),2.86–2.73(m,6H),2.67–2.58(m,5H),2.58–2.47(m,4H).
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ183.2,175.1,159.9,152.2,135.2,133.5,132.9,132.8,130.7,129.8,128.2,124.7,122.6,120.0,118.6,116.5,66.9,56.9,54.2,54.2,50.3,50.0,21.4,19.9.
实施例18化合物S18的合成
以化合物A,2-(甲砜基)乙胺盐酸盐,多聚甲醛为原料,参考S1的方法制备S18,收率为54%。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.24(d,J=8.5Hz,1H),8.28(d,J=8.5Hz,1H),7.75(d,J=8.5Hz,1H),7.55(t,J=7.5Hz,1H),7.35(d,J=6.5Hz,1H),3.73(s,2H),3.25(d,J=5.5Hz,2H),3.18(d,J=6.0Hz,2H),3.05(s,3H),2.92–2.76(m,4H),2.68(s,3H).
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ183.3,175.2,160.3,151.2,135.3,133.7,133.1,132.9,130.8,129.7,128.4,124.8,122.9,119.9,118.6,116.5,52.8,50.6,49.8,49.6,42.6,21.4,19.9.
测试例1本发明的丹参酮I衍生物化合物的抗炎活性测定
LPS刺激诱导细胞产生炎症的实验:
脂多糖(LPS)购买自美国sigma公司,货号:L2630;NO检测试剂盒购买自中国碧云天,货号:S0021M。
1、化合物浓度按照梯度(2μM,1.5μM,1μM,0.5μM,0.25μM,0.1μM)与200ng/ml的LPS共同培养细胞24h后收集细胞上清液。按照NO检测试剂盒说明,确定细胞上清中NO的浓度,通过与模型组的比较来确定各化合物各浓度条件下的抑制效果。
2、先用500ng/ml LPS刺激选取抑制NO释放量较好的化合物。
实验结果:
NO释放量检测:NO释放量的多少是评价体内炎症程度的一个重要指标,部分丹参酮I衍生物对于NO释放量抑制的IC50如表1所示,由表1可见大多数丹参酮I衍生物都具有较低的IC50值,其中化合物S15具备最低的IC50值,对于LPS诱导的巨噬细胞NO释放的半数抑制浓度仅在0.75μM左右,说明本发明所述化合物有显著的抗炎活性。
表1.
测试例2体外NLRP3炎症小体激活实验
参考International Immunopharmacology Volume 84,July 2020,106520中报道的方法,提取小鼠腹腔巨噬细胞,并用500ng/ml LPS和2mM ATP双刺激诱导NLRP3激活模型,并用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测培养基里面炎症因子的含量。
ATP购买自美国sigma公司,货号A7699;ELISA试剂盒(IL-1β)购买自中国博士德生物,货号EK0394。
先用500ng/mL LPS刺激细胞,3h之后加入不同浓度S15化合物(2μM,1μM,0.5μM,0.25μM,0.125μM,0.0625μM),再过3h加入2mM ATP,0.5h后收集细胞上清。
实验结果:
如图1所示,加入化合物S15之后,上清检测到的IL-1β显著低于Model组别,也就是化合物抑制NLRP3炎症小体激活的能力越强,*P<0.05,**P<0.01,表明该组与Model组相比具有统计学差异,且随着化合物给药浓度的增加,抑制效果呈现显著的浓度依赖性,表明本发明所述的化合物有显著抗炎症小体的功能。
测试例3体内小鼠败血症模型建立
将34只C57BL/6小鼠(每只体重约20-23g)随机分为3组,对照组(Control组,12只)、Model组(9只)、S15 50mg/kg组(13只),用纯水溶解S15化合物,制成5mg/mL的溶液,造模前腹腔注射给药组,之后20mg/kg腹腔注射Model组和给药组进行造模,造模后6h,腹腔注射适量5%水合氯醛麻醉小鼠,收集血液。静置1h后,3000rpm,20min离心血液,取上层血清。
实验结果:
测量血清中炎症因子的浓度可以表征小鼠体内炎症因子释放的情况,如图2所示,S15化合物可以显著抑制由LPS造模引起的IL-1β炎症因子的上调,*P<0.05,**P<0.01,表明该组与Model组相比具有统计学差异。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已,并不用以限制本发明,凡在本发明的精神和原则之内,所作的任何修改、等同替换、改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
2.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药,其特征在于,所述的取代基选自卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、羟甲基、羟乙基、巯基、羧基、酯基、芳基、杂环基、烷基单取代胺基、烷基双取代胺基、烷氧基、烷基羰氧基、环烷基羰氧基、杂环基羰氧基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、杂环氧基羰基、烷基羰胺基、环烷基羰胺基、杂环基羰胺基、胺基羰基、烷氧甲酰胺基、烷巯基、羟基烷氧基、糖残基、磺酸基、磷酸基、多羟基烷氧基羰基、羧基烷氧基、羧基烷基甲酰氧基中的一个或多个中的一个或多个。
3.根据权利要求2所述的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药,其特征在于,R选自H、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C2-C10烯基、取代或未取代的C2-C10炔基、取代或未取代的C1-C10羰基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C3-C10环烯基、取代或未取代的C6-C12芳基、取代或未取代的C5-C12杂环基、取代或未取代的C5-C12杂芳基或卤素;
所述取代的取代基选自卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、羟甲基、羟乙基、巯基、羧基、酯基、芳基、杂环基、C1-C10烷基单取代胺基、C1-C10烷基双取代胺基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷基羰氧基、C1-C10环烷基羰氧基、杂环基羰氧基、C1-C10烷氧基羰基、C1-C10环烷氧基羰基、杂环氧基羰基、C1-C10烷基羰胺基、C1-C10环烷基羰胺基、杂环基羰胺基、胺基羰基、C1-C10烷氧甲酰胺基、C1-C10烷巯基、羟基烷氧基、糖残基、磺酸基、磷酸基、多羟基C1-C10烷氧基羰基、羧基C1-C10烷氧基、羧基C1-C10烷基甲酰氧基中的一个或多个中的一个或多个。
4.根据权利要求3所述的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药,其特征在于,R选自H、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C2-C8烯基、取代或未取代的C2-C8炔基、取代或未取代的C1-C8羰基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C3-C8环烯基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的C5-C10杂环基、取代或未取代的C5-C10杂芳基或卤素;
所述取代的取代基选自卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、羟甲基、羟乙基、巯基、羧基、酯基、苯基、杂环基、C1-C6烷基单取代胺基、C1-C6烷基双取代胺基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰氧基、C1-C6环烷基羰氧基、杂环基羰氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6环烷氧基羰基、杂环氧基羰基、C1-C6烷基羰胺基、C1-C6环烷基羰胺基、杂环基羰胺基、胺基羰基、C1-C6烷氧甲酰胺基、C1-C6烷巯基、羟基烷氧基、糖残基、磺酸基、磷酸基、多羟基C1-C6烷氧基羰基、羧基C1-C6烷氧基、羧基C1-C6烷基甲酰氧基中的一个或多个。
9.一种药物组合物,包含有效量的式(I)所示的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药,以及一种或多种可药用载体、稀释剂、赋形剂。
10.权利要求1-7任一项所述化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药,或者权利要求9所述的药物组合物在制备治疗肿瘤药物、治疗肿瘤多药耐药逆转剂及辅助用药、CYPl家族特异性抑制剂、治疗心、脑血管疾病药物、羧酸酯酶抑制剂、治疗与雄性激素相关疾病药物,抗菌药物,抗炎药物,治疗肝、肾疾病药物、治疗呼吸系统疾病药物、治疗感染性疾病药物中的用途;优选的,所述肿瘤选自白血病、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、肝癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、肺癌、大肠癌、宫颈癌、鼻咽癌、喉癌、食道癌、黑色素瘤、前列腺癌、骨肉瘤、神经胶质瘤。
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