CN106478764A - 丹参酮iia磷酸衍生物、及其合成和作为药物的应用 - Google Patents

丹参酮iia磷酸衍生物、及其合成和作为药物的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开一类丹参酮IIA磷酸衍生物的合成及其在药物治疗中的应用。具体而言，本发明设计一种通式(I)所示的新衍生物及其可药用的盐或含有其的药物组合物，及其制备方法。本发明还公开了此类化合物在制备治疗冠心病、心绞痛、心肌梗塞、病毒性心肌炎、心律失常、脑血管病、肝炎、肺心病、支气管哮喘、肿瘤、肾脏疾病、眼科疾病、栓闭塞性脉管炎、高血压、骨折、烧伤、外科手术或白塞氏综合征药物方面的应用。此类化合物在保证丹参酮IIA活性的基础上，改善化合物的水溶性。相比丹参酮IIA磺酸钠，既提高了稳定性，又由于此类化合物的酸性明显降低，可避免出现注射刺激。其中通式(I)的各取代基同说明书中的定义相同。

Description

丹参酮IIA磷酸衍生物、及其合成和作为药物的应用
【技术领域】
本发明属于医药技术领域，涉及丹参酮IIA磷酸衍生物，及其药学上可接受的盐、或其前药、或其前药的盐。本发明还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，含有这些化合物和一种或多种其它药物活性物质的复方药物，以及这些化合物在制备心脑血管系统疾病治疗和预防药物中的应用。
【背景技术】
丹参为唇形科植物丹参Salvia miltiorrhizaBge.的干燥根和根茎，被收录于《神农本草经》和历代本草中。丹参为活血化瘀的中药，常用于治疗心脑血管疾病。丹参的成分分为水溶性酚酸和脂溶性二萜醌两类。水溶性成分主要为丹参素，具有多种药理作用。丹参的脂溶性成分中含有丹参酮IIA、隐丹酮及其它成分。其中的丹参酮IIA具有广泛的药理作用，在临床上用于治疗各种心脑血管疾病，包括冠心病、心绞痛、心肌梗塞、病毒性心肌炎、心律失常、脑血栓形成、脑梗塞；还可治疗急慢性肝炎、早期肝硬化、肺心病、支气管哮喘、肾炎、肾病综合征、肾功能不全等。但是丹参酮IIA不溶于水，导致其在体内的生物利用度较低。
因此，将丹参酮IIA进行结构改造和修饰，增加其水溶性，以便制成各种药物剂型，改善生物利用度，是充分发挥其治疗作用的最佳方法之一。已有丹参酮IIA磺酸钠，通过在丹参酮IIA上引入水溶性磺酸基，解决了化合物的水溶性问题。但由于磺酸基的强酸性，导致注射剂的pH值低，产品刺激性大，给患者带来痛苦。且由于本身的稳定性较差，药品放置过程中容易脱磺酸基，形成丹参酮IIA，在注射剂中析出。
【发明内容】
本发明提供一种丹参酮IIA的衍生物，将丹参酮IIA转化为丹参酮IIA磷酸衍生物，并成盐。在保证丹参酮IIA本身活性的前提下，改善丹参酮IIA的水溶性，提高稳定性。同时，由于遮蔽了强酸性的磺酸基，使注射剂溶液的pH值升高，降低刺激作用，减轻患者痛苦。另外，部分化合物在取代基的末端引入含硫基团，以硫原子稳定丹参酮IIA母核结构，进一步提高稳定性。
如通式(I)所述的丹参酮IIA磷酸衍生物，其药学上可接受的盐、溶剂合物、或其前药、或其前药的盐：
其中：R1独立地选自氢原子，带有0-1个W取代基的C1-6直链或支链烷基、烯基、炔基，其中W独立地选自C1-6环烷基、羟基、氨基、羧基、巯基或C1-6直链或支链烷基取代的羟基、氨基、羧基、巯基；
X独立地选自亚甲基(-CH2-)、酰基(-C(O)-)、磺酰基(-SO2-)。
本发明所述的化合物，其中R1独立地选自氢原子、带有0-1个W取代基的C1-3直链或支链烷基，其中W独立地选自羟基、氨基、巯基或C1-3支链或支链烷基取代的羟基、氨基、巯基。
优选具有如下结构的化合物：
本发明还提供所述化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物、或其前药、或其前药的盐，优选盐酸盐、三氟乙酸盐、甲磺酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐和铵盐。
本发明还提供一种药物组合物，其特征在于含有0.01-10g权利要求1-4任一项所述的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物、或其前药、或其前药的盐，与一种或多种药用载体和/或稀释剂，制成适用于临床的药物制剂。
本发明提供的药物组合物，优选自片剂、口服崩解片、分散片、缓控释片、胶囊、缓控释胶囊、口服液、冻干粉针、无菌分装粉针、溶媒结晶粉针、注射液、大容量5％葡萄糖输液、大容量10％葡萄糖输液、大容量氯化钠输液、大容量甘露醇输液、大容量木糖醇输液。
本发明还提供一种复方药物，其特征在于含有0.01-10mg权利要求1-4任一项所述的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物、或其前药、或其前药的盐，与一种或多种其它药物活性成分以及一种或多种药用载体和/或稀释剂，制成用于临床的药物制剂。
本发明所述复方药物，优选自片剂、口服崩解片、分散片、缓控释片、胶囊、缓控释胶囊、口服液、冻干粉针、无菌分装粉针、溶媒结晶粉针、注射液、大容量5％葡萄糖输液、大容量10％葡萄糖输液、大容量氯化钠输液、大容量甘露醇输液、大容量木糖醇输液。
本发明还提供所述化合物、药物组合物及复方药物，在制备治疗冠心病、心绞痛、心肌梗塞、病毒性心肌炎、心律失常、脑血管病、肝炎、肺心病、支气管哮喘、肿瘤、肾脏疾病、眼科疾病、栓闭塞性脉管炎、高血压、骨折、烧伤、外科手术或白塞氏综合征药物方面的应用。
本发明还提供所述化合物的制备方法，通过下列步骤得到：
以丹参酮IIA为起始原料，经磺酰化得丹参酮磺酰氯IN-A，与取代2-氨基乙基磷酸在碱的作用下反应得产物DP-A，成盐后得DP-A-S；
以丹参酮IIA为起始原料，与DMF/POCl3反应得甲酰基丹参酮IN-B，经高锰酸钾氧化得到中间体丹参酮IIA羧酸IN-C，与取代2-氨基乙基磷酸在缩合剂存在下发生酰胺化反应得产物DP-B，成盐后得DP-B-S；
以甲酰基丹参酮IIA(IN-B)为起始原料，与取代2-氨基乙基磷酸经还原氨化反应得产物DP-C，成盐后得DP-C-S。
本发明所述“磺酰化”使用有机合成领域中公知的磺酰化方法，包括但不仅限于，氯磺酸、磺酰氯；所述“碱”包括有机合成领域中公知的有机碱和无机碱，包括但不仅限于，氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氟化钾、吡啶、哌啶、三乙胺、二乙胺、N，N-二甲基吡啶、N，N-二异丙基乙基胺等；所述“缩合剂”包括有机合成领域中公知的成酰胺缩合剂，包括但不仅限于，DCC、EDC、EDC盐酸盐、BOP、氯甲酸异丁酯、N-羟基琥珀酰亚胺等。
所述盐为药学上可接受的有机酸盐、无机酸盐，有机碱盐和无机碱盐；优选盐酸盐、氢溴酸盐、醋酸盐、甲酸盐、甲烷磺酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、磷酸盐、酒石酸盐、对甲苯磺酸盐、水杨酸盐，苹果酸盐，硫酸、柠檬酸盐、乙醇胺盐、乙酰水杨酸盐、；钠盐、钾盐、钙盐、铵盐等。
本发明所述“药用载体和/或稀释剂”包括制剂领域公知的药用辅料，包括但不仅限于，稀释剂：磷酸氢钙、微晶纤维、淀粉、玉米淀粉、甘露醇、乳糖等；粘合剂：羟甲基纤维素、明胶、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解剂：羧甲基纤维素钠、琼脂、淀粉等；润滑剂：滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙；包衣粉。
【具体实施方式】
实施例1：(2-((1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃)-2-磺酰胺基)乙基)磷酸(DP-1)的制备
步骤 1 ：丹参酮 IIA 磺酰氯 ( 中间体 IN-A) 的制备
将丹参酮IIA(10g，33mmol)滴加入150mL磺酰氯中，回流1小时。将反应体系温度降至室温，减压蒸出未消耗的磺酰氯。将残留的黑色油状液体在避光条件下，用油泵减压干燥2小时，所得黑色油状液体直接用于下一步反应。
步骤 2 ： DP-1 的制备
将步骤1所得的中间体IN-A(1g，约2.55mmol)溶于25mL甲苯中，将反应瓶置于冰水浴中，待内温降至5℃，向其中滴加氨基乙基磷酸(318mg，2.55mmol)、碳酸氢钠(1.07g，12.75mmol)的水溶液(20mL)。加毕，继续在室温搅拌过夜。分液，有机相丢弃，水相用乙酸乙酯萃取(20mL×2)。用1N HCl将水相pH值调节至3-4。用甲苯共沸减压除水，残留物用制备型HPLC纯化(反相C-18柱，乙腈∶水＝10∶90-20∶80梯度洗脱)，收集含有DP-1的流份，合并，用旋转蒸发仪减压除去乙腈，残留液冻干，得DP-1，331mg，白色固体。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.01-7.95(m，2H)，3.30(m，2H)，3.15(m，2H)，2.56(s，3H)，1.88(m，2H)，1.61(m，2H)，1.49(m，2H)，1.33(s，6H)，LCMS(ESI)m/z，482.1(M+1)+。
实施例2：(2-((1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃)-2-磺酰胺基)乙基)磷酸三钠(DP-1-S)的制备
将DP-1(100mg，0.20mmol)置于5mL甲醇中，向其中加入碳酸氢钠(50mg)，室温搅拌30分钟，过滤，滤液蒸干，得DP-1-S，110mg，收率定量。
1H NMR(400MHz，D2O)δ8.10-7.99(m，2H)，3.35(m，2H)，3.25(m，2H)，2.59(s，3H)，1.91(m，2H)，1.60(m，2H)，1.51(m，2H)，1.39(s，6H)，LCMS(ESI)m/z，482.1(M+1)+。
实施例3：(2-(1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-羰酰胺)乙基)磷酸(DP-2)的制备
步骤 1 ：甲酰基丹参酮 IIA( 中间体 IN-B) 的制备
将丹参酮IIA(30g，0.01mol)溶于300mL DMF中，室温下滴加30mL三氯氧磷，在室温搅拌2小时。反应结束后，将反应液倒入1000mL冰水混合物中，缓慢搅拌，析出浅黄色固体，抽滤，滤饼用冷水洗三次，每次100mL。收集滤饼，真空干燥，得丹参酮IIA-2-甲醛(浅黄色固体)32g，收率定量。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，9.85(s，1H)，7.78-7.69(d and d，2H)，3.19(m，2H)，1.80(m，2H)，1.67(m，2H)，2.65(s，3H)，1.31(s，6H).LCMS(ESI)m/z，323(M+1)+。
步骤 2 ：丹参酮 IIA 羧酸 (IN-C) 的制备
将IN-B(10g，31mmol)加入250mL氯仿中，将反应瓶置于冰水浴中，待内温降至5℃，分批加入高锰酸钾(5g，32mmol)，加毕，撤除冰水浴，室温反应2小时。向反应体系中加水200mL，萃取分液，有机相用10％亚硫酸钠水溶液洗(200mL×2)，有机相蒸干，向粗品中加入200mL 1N氢氧化钠溶液，搅拌，溶解。水相用乙酸乙酯萃取(200mL×2)。用1N HCl将水相的pH值调节至2-3，析出白色固体，过滤，用水洗。收集固体，真空干燥24小时，得IN-C，5g，50％，白色固体。
LCMS(ESI)m/z，337.1(M-1)-
步骤 3 ： DP-2 的制备
将IN-C(500mg，1.5mmol)加入THF(10mL)中，加入DCC(400mg，2mmol)，搅拌30分钟，加入HOSu(230mg，2mmol)，继续室温搅拌2小时。过滤，滤液加水50mL，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。合并有机相，无水硫酸钠干燥2小时，抽滤，滤除干燥剂，滤液减压蒸干。向残留物中加入THF10mL，加入氨基乙基磷酸(225mg，1.8mmol)，室温搅拌过夜。反应完全后，蒸干反应体系，用制备HPLC系统(反相C-18柱，乙腈∶水＝10∶90-20∶80梯度洗脱)纯化粗品，收集含有DP-2的流份，合并，减压蒸出乙腈，水溶液冻干，得DP-2，313mg，白色固体。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.99-7.89(m，2H)，3.28(m，2H)，3.05(m，2H)，2.58(s，3H)，2.01(m，2H)，1.59(m，2H)，1.41(m，2H)，1.35(s，6H)，LCMS(ESI)m/z，446.1(M+1)+。
实施例4：(2-(1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-羰酰胺)乙基)磷酸二钠(DP-2-S)的制备
方法同实施例2，使用DP-2(100mg)，得DP-2-S，111mg。
1H NMR(400MHz，D2O)δ8.00-7.90(m，2H)，3.35(m，2H)，3.10(m，2H)，2.53(s，3H)，1.88(m，2H)，1.58(m，2H)，1.45(m，2H)，1.31(s，6H)，LCMS(ESI)m/z，446.1(M+1)+。
实施例5：(2-(((1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-基)甲基)氨基)乙基)磷酸(DP-3)的制备
将IN-B(500mg，1.55mmol)加入10mL二氯甲烷中，加入1g粉末状4A分子筛，加入1mL醋酸。将反应瓶置于冰水浴中，待内温降至5℃，向其中加入氨基乙基磷酸(232mg，1.9mmol)，搅拌30分钟，加入醋酸硼氢化钠660mg，3.1mmol)，撤除冰浴，室温搅拌3小 时。反应完毕，过滤，将反应体系蒸干，粗品用制备HPLC系统(反相C-18柱，乙腈∶水＝10∶90-20∶80梯度洗脱)纯化粗品，收集含有DP-3的流份，合并，减压蒸出乙腈，水溶液冻干，得DP-3，345mg，白色固体。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.77-7.68(m，2H)，3.56(s，2H)，3.18(m，2H)，2.85(m，2H)，2.58(s，3H)，2.00(m，2H)，1.55(m，2H)，1.33(m，2H)，1.28(s，6H)，LCMS(ESI)m/z，432.1(M+1)+
实施例6：(2-(((1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-基)甲基)氨基)乙基)磷酸盐酸盐(DP-3-S)的制备
将DP-3(100mg)加入无水甲醇(20mL)中，将反应瓶置于冰水浴中，待内温降至10℃以下，搅拌下通入干燥的氯化氢气体，持续通入10分钟，出现白色固体。抽滤，滤饼用冷的无水甲醇(10mL)洗。收集固体，真空干燥，得DP-3-S，110mg。
1H NMR(400MHz，D2O)δ7.81-7.71(m，2H)，3.61(s，2H)，3.17(m，2H)，2.98(m，2H)，2.61(s，3H)，2.07(m，2H)，1.53(m，2H)，1.28(m，2H)，1.15(s，6H)，LCMS(ESI)m/z，432.1(M+1)+
实施例7：(2-((N，1，6，6-四甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃)-2-磺酰胺基)乙基)磷酸(DP-4)的制备
步骤 1 ： N- 甲基 - 氨基乙基磷酸的制备
将甲胺盐酸盐(14g，200mmol)置于500mL无水DMF中，4℃下加入NaH(12g，200mmol)，将氯乙基磷酸(14.3g，100mmol)的DMF(100mL)溶液逐滴加入反应体系中，加毕，继续室温搅拌30分钟。向反应体系中加水(200mL)，析出白色固体，过滤，滤饼用冷水洗，乙醚洗，真空干燥过夜，得N-甲基-氨基乙基磷酸，10g，72％，白色固体。
LCMS(ESI)m/z，140.0(M+1)+
步骤 2 ： DP-4 的制备
方法同实施例1，步骤2，使用IN-A(1g)和N-甲基-氨基乙基磷酸，得DP-4，299mg，白色固体。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.01-7.93(m，2H)，3.31(m，2H)，3.19(m，2H)，2.77(s，3H)，2.56(s，3H)，1.92(m，2H)，1.60(m，2H)，1.47(m，2H)，1.30(s，6H)，LCMS(ESI)m/z，496.1(M+1)+。
实施例8：(2-(N，1，6，6-四甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并11，2-b]呋喃-2-羰酰胺)乙基)磷酸(DP-5)的制备
方法同实施例3，步骤3，使用IN-C(500mg)和N-甲基-氨基乙基磷酸，得DP-5，277mg，白色固体
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.00-7.88(m，2H)，3.29(m，2H)，3.11(m，2H)，2.82(s，3H)，2.56(s，3H)，2.13(m，2H)，1.55(m，2H)，1.39(m，2H)，1.27(s，6H)，LCMS(ESI)m/z，460.1(M+1)+
实施例9：(2-(甲基((1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-基)甲基)氨基)乙基)磷酸(DP-6)的制备
方法同实施例5，使用IN-B(500mg)和N-甲基-氨基乙基磷酸，得DP-6，308mg，白色固体。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.75-7.63(m，2H)，3.58(s，2H)，3.19(m，2H)，3.01(s，3H)，2.89(m，2H)，2.55(s，3H)，2.14(m，2H)，1.55(m，2H)，1.30(m，2H)，1.15(s，6H)，LCMS(ESI)m/z，446.1(M+1)+
实施例10：(2-((N-(2-羟基乙基)-1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃)-2-磺酰胺基)乙基)磷酸(DP-7)的制备
步骤 1 ： IN-D 的制备
方法同实施例7步骤1，使用氯乙基磷酸(14.3g，100mmol)和乙醇胺，得IN-D，1.76g。
步骤 2 ： DP-7 的制备
方法同实施例1步骤2，使用IN-A(1g)和IN-D，得DP-7，317mg，白色固体。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.00-7.91(m，2H)，3.55(m，2H)，3.22(m，2H)，3.14(m，4H)，2.46(s，3H)，2.04(m，2H)，1.55(m，2H)，1.36(m，2H)，1.15(s，6H)，LCMS(ESI)m/z，526.1(M+1)+
实施例11：(2-(N-(2-羟基乙基)-1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-羰酰胺)乙基)磷酸(DP-8)的制备
方法同实施例3步骤3，使用IN-C(500mg)和IN-D，得DP-8，251mg，白色固体。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.95-7.86(m，2H)，3.61(m，2H)，3.25(m，4H)，3.18(m，2H)，2.64(s，3H)，2.11(m，2H)，1.61(m，2H)，1.43(m，2H)，1.30(s，6H)，LCMS(ESI)m/z，490.1(M+1)+
实施例12：(2-((2-羟基乙基)((1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-基)甲基)氨基)乙基)磷酸(DP-9)的制备
方法同实施例5，使用IN-B(500mg)和IN-D，得DP-9，377mg，白色固体。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.81-7.69(m，2H)，3.56(m，2H)，3.18(m，2H)，3.03(m，2H)，2.80(m，2H)，2.54(s，3H)，2.11(m，2H)，1.52(m，2H)，1.27(m，2H)，1.12(s，6H)，LCMS(ESI)m/z，476.1(M+1)+
实施例13：(2-((1，6，6-三甲基-N-(2-(甲巯基乙基)-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃)-2-磺酰胺基)乙基)磷酸(DP-10)的制备
步骤 1 ：中间体 IN-E 的制备
方法同实施例7步骤1，使用氯乙基磷酸(14.3g，100mmol)和甲巯基乙胺，得IN-E，9.98g，50％。
LCMS(ESI)m/z，200.1(M+1)+
步骤 2 ： DP-10 的制备
方法同实施例1步骤2，使用IN-A(1g)和IN-E，得DP-10，343mg，白色固体。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.01-7.95(m，2H)，3.33(m，2H)，3.05(m，2H)，2.81(m，2H)，2.56(m，5H)，2.05(s，3H)，1.88(m，2H)，1.53(m，2H)，1.39(m，2H)，1.28(s，6H)，LCMS(ESI)m/z，556.1(M+1)+
实施例14：(2-(1，6，6-三甲基-N-(2-(甲巯基乙基)-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-羰酰胺)乙基)磷酸(DP-11)的制备
方法同实施例3步骤3，使用IN-C(500mg)和IN-E，得DP-11，275mg，白色固体。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.94-7.88(m，2H)，3.35(m，2H)，3.15(m，2H)，2.97(m，2H)，2.66(m，5H)，2.05(s，3H)，1.91(m，2H)，1.53(m，2H)，1.35(m，2H)，1.29(s，6H)，LCMS(ESI)m/z， 520.1(M+1)+
实施例15：(2-((2-(甲巯基乙基)((1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-基)甲基)氨基)乙基)磷酸(DP-12)的制备
方法同实施例5，使用IN-B(500mg)和IN-E，得DP-12，334mg，白色固体。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.80-7.71(m，2H)，3.50(m，2H)，3.28(m，2H)，3.15(m，2H)，2.85(m，2H)，2.59(s，3H)，2.20(m，2H)，2.01(s，3H)，1.44(m，2H)，1.34(m，2H)，1.20(s，6H)，LCMS(ESI)m/z，506.1(M+1)+
实施例16：化合物溶解度比较
丹参酮IIA与本发明化合物的水溶性比较
丹参酮IIA 不溶 DP-5 ＞5mg/mL
DP-1 ＞5mg/mL DP-6 ＞5mg/mL
DP-1-S ＞5mg/mL DP-7 ＞5mg/mL
DP-2 ＞5mg/mL DP-8 ＞5mg/mL
DP-2-S ＞5mg/mL DP-9 ＞5mg/mL
DP-3 ＞5mg/mL DP-10 ＞5mg/mL
DP-3-S ＞5mg/mL DP-11 ＞5mg/mL
DP-4 ＞5mg/mL DP-12 ＞5mg/mL
实施例17：化合物水溶液pH值测定
将丹参酮IIA磺酸钠(10mg)溶于1mL新沸的去离子水中，用pH计测定pH值，结果 为4.60。
将化合物DP-1(5mg)溶于1mL新沸的去离子水中，用pH计测定pH值，结果为6.01。
将化合物DP-1-S(5mg)溶于1mL新沸的去离子水中，用pH计测定pH值，结果为7.52。
将化合物DP-2(5mg)溶于1mL新沸的去离子水中，用pH计测定pH值，结果为6.54。
将化合物DP-2-S(5mg)溶于1mL新沸的去离子水中，用pH计测定pH值，结果为7.42。
将化合物DP-3(5mg)溶于1mL新沸的去离子水中，用pH计测定pH值，结果为6.11。
将化合物DP-3-S(5mg)溶于1mL新沸的去离子水中，用pH计测定pH值，结果为7.18。
实施例18：化合物与丹参酮IIA磺酸钠稳定性比较(HPLC法)
样品配制：将DP-1、DP-1-S、DP-2、DP-2-S、DP-3、DP-3-S、DP-4、DP-5、DP-6、DP-7、DP-8、DP-9、DP-10、DP-11、DP-12各5mg分别溶于5mL去离子水中。于室温及自然光下储存，零时刻，12小时、24小时、48小时、72小时取样，进样于色谱系统中，测定主峰峰面积，用面积归一化法计算主峰纯度。
对照品：将丹参酮IIA磺酸钠5mg溶于5mL去离子水中。于室温及自然光下储存，零时刻，12小时、24小时、48小时、72小时取样，进样于色谱系统中，测定主峰峰面积，用面积归一化法计算主峰纯度。
色谱柱：XBridge，3.5μm，2.1×50mm
流动相：H2O(0.05％TFA)：乙腈(0.05％TFA)
梯度：0-7分钟，10％乙腈-100％乙腈，8分钟，100％乙腈
运行时间：10分钟
柱温箱温度：45℃
流动相流速：0.8mL/min
进样量：1μL
稳定性比较结果如下：
实施例19：化合物DP-1片剂的制备
将所有物料过80目筛，混合均匀，压片，制成DP-1片剂。每片含主成分20mg。
实施例20：化合物DP-2片剂的制备
将所有物料过80目筛，混合均匀，压片，制成DP-2片剂。每片含主成分(以游离DP-1计)20mg。
实施例21：化合物DP-1冻干粉针的制备
将化合物DP-1加入预计用量约60％的注射用水中，搅拌，溶解，加入甘露醇，用1N NaOH将溶液pH值调节至7.5-7.6，用注射用水稀释至2000mL，加0.02％活性炭搅拌，然后过滤，溶液在121℃热压灭菌15分钟，分装入5mL西林瓶中，半盖胶塞，置于冻干机中，快速降温至-20℃，保持2h，1h内降温至-45℃，保持3h，开启真空(10Pa)，5h内升温至-15℃，保持12h。1h升温至0℃，2h升温至35℃，保持5h。取出西林瓶，盖胶塞，压盖铝盖。得DP-1冻干粉针，每瓶含主成分10mg。
实施例22：化合物DP-2冻干粉针的制备
将化合物DP-2加入预计用量约60％的注射用水中，搅拌，溶解，加入甘露醇，用1N NaOH将溶液pH值调节至7.5-7.6，用注射用水稀释至2000mL，加0.02％活性炭搅拌，然后过滤，溶液在121℃热压灭菌15分钟，分装入5mL西林瓶中，半盖胶塞，置于冻干机中，快速降温至-20℃，保持2h，1h内降温至-45℃，保持3h，开启真空(10Pa)，5h内升温至-15℃，保持12h。1h升温至0℃，2h升温至35℃，保持5h。取出西林瓶，盖胶塞，压盖铝盖。得DP-2冻干粉针，每瓶含主成分(以游离DP-1计)10mg。
实施例23：化合物DP-1注射液的制备
取DP-1、柠檬酸钠、抗坏血酸、丙二醇、EDTA二钠，加入1500mL注射用水中，搅拌使混合物充分溶解。用1N HCl或NaOH将pH调节至7.4-7.5。用注射用水定容至2000mL，用0.22μm滤膜过滤，按10mg/瓶分装至安瓿中，121℃热压灭菌15min得成品制剂。
实施例24：化合物DP-2注射液的制备
取DP-1、柠檬酸钠、抗坏血酸、丙二醇、EDTA二钠，加入1500mL注射用水中，搅拌使混合物充分溶解。用1N HCI或NaOH将pH调节至7.4-7.5。用注射用水定容至2000mL，用0.22μm滤膜过滤，按10mg/瓶(以游离DP-1计)分装至安瓿中，121℃热压灭菌15min得成品制剂。
实施例25：药理活性评价
丹参酮IIA衍生物对氯化钙致大鼠心律失常的保护作用
取180只SD大鼠，雌雄各半，体重200±20g，随机分为18组，每组10只，分别静脉注射给予生理盐水、奎尼丁、丹参酮IIA衍生物、丹参酮IIA磺酸钠的生理盐水溶液。戊巴比妥钠麻醉后，仰卧固定于手术台上，经舌静脉注射给药。5分钟后，快速静脉推注100mg/kg剂量2.5％氯化钙，记录出现室颤和死亡的大鼠数量。
结果显示，丹参酮IIA磷酸衍生物能显著抑制氯化钙诱发的室颤和心律失常所致的死亡(见下表)。

Claims (10)

1.如通式(I)所述的丹参酮IIA磷酸衍生物，其药学上可接受的盐、溶剂合物、或其前药、或其前药的盐：
其中：R1独立地选自氢原子，带有0-1个W取代基的C1-6直链或支链烷基、烯基、炔基，其中W独立地选自C1-6环烷基、羟基、氨基、羧基、巯基或C1-6直链或支链烷基取代的羟基、氨基、羧基、巯基；
X独立地选自亚甲基(-CH2-)、酰基(-C(O)-)、磺酰基(-SO2-)。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R1独立地选自氢原子、带有0-1个W取代基的C1-3直链或支链烷基，其中W独立地选自羟基、氨基、巯基或C1-3支链或支链烷基取代的羟基、氨基、巯基。
3.如权利要求1或2所述的化合物，优选如下结构：
(2-((1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃)-2-磺酰胺基)乙基)磷酸
(2-((1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃)-2-磺酰胺基)乙基)磷酸三钠
(2-(1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-羰酰胺)乙基)磷酸
(2-(1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-羰酰胺)乙基)磷酸二钠
(2-(((1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-基)甲基)氨 基)乙基)磷酸
(2-(((1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-基)甲基)氨基)乙基)磷酸盐酸盐
(2-((N，1，6，6-四甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃)-2-磺酰胺基)乙基)磷酸
(2-(N，1，6，6-四甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-羰酰胺)乙基)磷酸
(2-(甲基((1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-基)甲基)氨基)乙基)磷酸
(2-((N-(2-羟基乙基)-1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃)-2-磺酰胺基)乙基)磷酸
(2-(N-(2-羟基乙基)-1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-羰酰胺)乙基)磷酸
(2-((2-羟基乙基)((1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-基)甲基)氨基)乙基)磷酸
(2-((1，6，6-三甲基-N-(2-(甲巯基乙基)-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃)-2-磺酰胺基)乙基)磷酸
(2-(1，6，6-三甲基-N-(2-(甲巯基乙基)-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-羰酰胺)乙基)磷酸
(2-((2-(甲巯基乙基)((1，6，6-三甲基-10，11-二氧代-6，7，8，9，10，11-六氢菲并[1，2-b]呋喃-2-基)甲基)氨基)乙基)磷酸。
4.如权利要求1-3任一项所述的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物、或其前药、或其前药的盐，优选盐酸盐、三氟乙酸盐、甲磺酸盐、富马酸盐、酒 石酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐和铵盐。
5.一种药物组合物，其特征在于含有0.01-10g权利要求1-4任一项所述的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物、或其前药、或其前药的盐，与一种或多种药用载体和/或稀释剂，制成适用于临床的药物制剂。
6.权利要求5所述的药物组合物，优选自片剂、口服崩解片、分散片、缓控释片、胶囊、缓控释胶囊、口服液、冻干粉针、无菌分装粉针、溶媒结晶粉针、注射液、大容量5％葡萄糖输液、大容量10％葡萄糖输液、大容量氯化钠输液、大容量甘露醇输液、大容量木糖醇输液。
7.一种复方药物，其特征在于含有0.01-10mg权利要求1-4任一项所述的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物、或其前药、或其前药的盐，与一种或多种其它药物活性成分以及一种或多种药用载体和/或稀释剂，制成用于临床的药物制剂。
8.权利要求7所述复方药物，优选自片剂、口服崩解片、分散片、缓控释片、胶囊、缓控释胶囊、口服液、冻干粉针、无菌分装粉针、溶媒结晶粉针、注射液、大容量5％葡萄糖输液、大容量10％葡萄糖输液、大容量氯化钠输液、大容量甘露醇输液、大容量木糖醇输液。
9.权利要求1-8任一项所述化合物、药物组合物及复方药物，在制备治疗冠心病、心绞痛、心肌梗塞、病毒性心肌炎、心律失常、脑血管病、肝炎、肺心病、支气管哮喘、肿瘤、肾脏疾病、眼科疾病、栓闭塞性脉管炎、高血压、骨折、烧伤、外科手术或白塞氏综合征药物方面的应用。
10.如权利要求1-4任一项所述化合物的制备方法，通过下列步骤得到：
以丹参酮IIA为起始原料，经磺酰化得丹参酮磺酰氯IN-A，与取代2-氨基乙基磷酸在碱的作用下反应得产物DP-A，成盐后得DP-A-S；
以丹参酮IIA为起始原料，与DMF/POCl3反应得甲酰基丹参酮IN-B，经高锰酸钾氧化得到中间体丹参酮IIA羧酸IN-C，与取代2-氨基乙基磷酸在缩合剂存在下发生酰胺化反应得产物DP-B，成盐后得DP-B-S；
以甲酰基丹参酮IIA(IN-B)为起始原料，与取代2-氨基乙基磷酸经还原氨化反应得产物DP-C，成盐后得DP-C-S。
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