CN106831934A - 一种丹参酮类化合物15位酰胺类衍生物及其制备工艺和应用 - Google Patents

一种丹参酮类化合物15位酰胺类衍生物及其制备工艺和应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于制药领域，涉及一种丹参酮IIA15位酰胺类衍生物及其制备工艺，制备步骤如下：（1）丹参酮中间体的制备；（2）丹参酮‑15‑氨甲基的制备；（3）丹参酮类化合物15位酰胺类衍生物的制备。该衍生物作为制备防治心血管疾病药物的微囊型缓释固体分散体的应用。过薄层层析分析和溶解性能研究，其极性均比丹参酮类化合物增强，提高了生物利用度。制作微囊型缓释固体分散体中间体，以有利于进一步制备成成丸剂、片剂、胶囊剂、粉针剂等各种剂型，进而在临床上进行应用，为心血管疾病防治的新药开发和丹参的利用提供了新的可能。

Description

一种丹参酮类化合物15位酰胺类衍生物及其制备工艺和应用
技术领域
本发明属于制药领域，涉及一种丹参酮类化合物15位酰胺类衍生物及其制备工艺和应用。
背景技术
丹参酮IIA为丹参中对心血管疾病有确切疗效的重要的脂溶性活性物质。药理研究表明其主要有抗心律失常、保护心肌、改善心肌缺血缺氧、恢复血液循环等作用。虽然丹参酮IIA活性确切显著，但因其脂溶性强难溶于水，临床上单体应用并不多，至今只有注射用丹参酮IIA磺酸钠盐制剂。丹参酮IIA磺酸钠盐虽然提高了丹参酮IIA的极性、增加其水溶性从而增强了活性，但半衰期短、代谢快为其显著缺点，而且具有刺激性。所以如何合成出更好的丹参酮IIA衍生物，以改善其极性、提高生物利用度、提高活性，是当前研究丹参关注的焦点之一，也是难点之一：因为丹参酮IIA结构独特，其脂溶性强、活性部位对热不稳定、母核上难以引入其它基团等因素导致其衍生物合成的困难。
研究现有药物的构效关系、开发新药和克服药物耐药性的根本方法之一就是对活性天然产物进行结构修饰。从中草药的有效成分中找出有价值的先导化合物，在保持其基本骨架的基础上，对其中的某些官能团进行结构修饰，合成出一系列的衍生物，进而进行活性筛选和构效关系研究，是迄今为止最理想的新药开发途径之一。已有研究表明，邻醌和呋喃环结构是丹参酮IIA的活性部位。对丹参酮IIA的结构修饰是在保证邻醌和呋喃环结构不发生变化的基础上进行的。
发明内容
本发明为解决丹参酮IIA结构母核上难以引入其它基团等因素导致其衍生物合成的困难的技术难题，公开了一种丹参酮类化合物15位酰胺类衍生物及其制备工艺和应用。
为解决上述技术难题，本发明采用以下技术方案：
一种丹参酮类化合物15位酰胺类衍生物，具有如下结构通式（Ⅰ）：
或结构通式（Ⅱ）：
或结构通式（Ⅲ）：
式中，R是任意选自-H、-OCH3、-CH3、-OH、-CH2OH、-F、-Cl、-NO2中的一种或几种，
R1、R2是-H，
R3、R4是任意选自-OCH3、-CH3、-OH、-CH2OH、-H中的一种，
R5是-OH或-NH2，
n=0、1或2。
具有如下结构通式Ⅳ：
或结构通式Ⅴ：
或结构通式Ⅵ：
式中，R’是任意选自-H、-OCH3、-CH3、-OH、-CH2OH、-F、-Cl、-NO2中的一种或几种，
R5’是-OH或-NH2，
n1=0、1或2。
丹参酮类化合物15位酰胺类衍生物的制备工艺，步骤如下：
（1）丹参酮中间体的制备：称取一定量丹参酮类化合物溶于溶剂Ⅰ中，加入适量的甲醛和二苄胺，利用盐酸调pH至3.5～6.5，磁力搅拌条件下，50～70℃油浴反应8～14小时，用溶剂Ⅱ溶解后，加水萃取，旋干溶剂得到固体混合物，过硅胶层析柱分离，得到丹参酮-15-二苯苄胺中间体；
（2）丹参酮-15-氨甲基的制备：在室温下，将丹参酮-15-二苯苄胺中间体溶于溶剂Ⅲ中，搅拌条件下加入硝酸铈铵，室温反应10~15小时，加溶液Ⅰ萃取，收集水相，用碳酸氢钾调pH至8～10，再用溶液Ⅱ萃取，浓缩后，完成丹参酮-15-氨甲基的制备；
（3）丹参酮类化合物15位酰胺类衍生物的制备：将丹参酮-15-氨甲基与苯酸类化合物溶于溶剂Ⅳ中，80～100℃共热，加入催化剂和脱水剂，反应1~2小时，完成丹参酮类化合物15位酰胺类衍生物的制备。
所述步骤（1）中，丹参酮类化合物为丹参酮ⅡA，溶剂Ⅰ为甲醇或乙醇溶液；溶剂Ⅱ为二氯甲烷和乙酸乙酯的混合溶液，其中二氯甲烷：乙酸乙酯的体积比为1:（1～4）；所述丹参酮类化合物：甲醛：二苄胺的摩尔比为1：（0.5～1）：（0.5～2.5）。
所述步骤（2）中，溶剂Ⅲ为乙腈和水的混合溶液，其中乙腈：水的体积比为（1～4）:1；溶液Ⅰ为乙酸乙酯和氯仿的混合溶液，其中氯仿：乙酸乙酯的体积比为：1:（1~5）；溶液Ⅱ为二氯甲烷和乙酸乙酯的混合溶液，其中二氯甲烷：乙酸乙酯的体积比为1:（1~5）；所述丹参酮-15-二苯苄胺中间体：硝酸铈铵摩尔比为1：（1～3）。
所述步骤（3）中，苯酸类化合物为3, 4, 5 - 三甲氧基苯甲酸、邻羟基苯甲酸、邻氟苯甲酸、3, 4 – 二甲氧基苯乙酸、邻羟基苯乙酸、阿魏酸、丹参素或左旋多巴中的一种；溶剂Ⅳ为二甲基甲酰胺；催化剂和脱水剂为二环己基碳二亚胺；丹参酮-15-氨甲基：苯酸类化合物：二环己基碳二亚胺的摩尔比为1：（1～2）：（0.5～1.5）。
一种丹参酮类化合物15位酰胺类衍生物作为制备防治心血管疾病药物的微囊型缓释固体分散体的应用。
所述微囊型缓释固体分散体由以下重量份的物质组成：丹参酮IIA15位酰胺类衍生物10~30份，聚乙烯吡咯烷酮20~100份，单硬脂酸甘油酯20~100份，乙基纤维素10~50份。
所述微囊型缓释固体分散体的制备方法如下：按照丹参酮IIA15位酰胺类衍生物：聚乙烯吡咯烷酮：单硬脂酸甘油酯：乙基纤维素的质量比为1:2:2:0.8的比例混合，加入总固体3~10倍质量的70%~100%乙醇，待充分溶解后，回收总固体2~5倍质量的乙醇，得到混合体系；混合体系以喷雾干燥法制备成微囊。
所述喷雾干燥的参数为：温度50~80℃，进样速率30~45 r/min。
本发明的有益效果在于：
1. 本发明所合成的化合物均为新化合物，而且首次通过N原子，将具有活性的两类化合物杂化合成为一个化合物。
2. 本发明为改善丹参酮的极性、增强功效、提高的生物利用度，利用Mannich反应，在丹参酮类化合物15位引入氨甲基（-CH2NH2），通过脱苄基和酰化反应，首次将苯酸类化合物与丹参酮IIA生成一系列15位酰胺类衍生物，均为新化合物。
3. 本发明制备的丹参酮类化合物15位酰胺类衍生物，通过薄层层析分析和溶解性能研究，其极性均比丹参酮类化合物增强，提高了生物利用度。
4. 通过大鼠动脉血管环实验发现一些衍生物可以提高丹参酮类化合物血管舒张作用，从而增强心肌保护作用。在大鼠动脉血管环实验我们选用刚处死的大鼠胸主动脉，剪成4mm左右的血管环，在l×10-6 mol/L的重酒石酸去甲肾上腺素刺激胸主动脉血管环后，加入化合物，结果表明与丹参酮IIA相比，一些衍生物的血管舒张率明显高于丹参酮IIA（血管舒张率：2.70 ± 0.95 （1×10-4M））。
5. 通过制作微囊型缓释固体分散体中间体，以有利于进一步制备成成丸剂、片剂、胶囊剂、粉针剂等各种剂型，进而在临床上进行应用，为心血管疾病防治的新药开发和丹参的利用提供了新的可能。
具体实施方式
一种丹参酮类化合物15位酰胺类衍生物，具有如下结构通式（Ⅰ）：
或结构通式（Ⅱ）：
或结构通式（Ⅲ）：
式中，R是任意选自-H、-OCH3、-CH3、-OH、-CH2OH、-F、-Cl、-NO2中的一种或几种，
R1、R2是-H，
R3、R4是任意选自-OCH3、-CH3、-OH、-CH2OH、-H中的一种，
R5是-OH或-NH2，
n=0、1或2。
具有如下结构通式Ⅳ：
或结构通式Ⅴ：
或结构通式Ⅵ：
式中，R’是任意选自-H、-OCH3、-CH3、-OH、-CH2OH、-F、-Cl、-NO2中的一种或几种，
R5’是-OH或-NH2，
n1=0、1或2。
丹参酮类化合物15位酰胺类衍生物的制备工艺，步骤如下：
（1）丹参酮中间体的制备：称取一定量丹参酮类化合物溶于溶剂Ⅰ中，加入适量的甲醛和二苄胺，利用盐酸调pH至3.5～6.5，磁力搅拌条件下，50～70℃油浴反应8～14小时，用溶剂Ⅱ溶解后，加水萃取，旋干溶剂得到固体混合物，过硅胶层析柱分离，得到丹参酮-15-二苯苄胺中间体；
（2）丹参酮-15-氨甲基的制备：在室温下，将丹参酮-15-二苯苄胺中间体溶于溶剂Ⅲ中，搅拌条件下加入硝酸铈铵，室温反应10~15小时，加溶液Ⅰ萃取，收集水相，用碳酸氢钾调pH至8～10，再用溶液Ⅱ萃取，浓缩后，完成丹参酮-15-氨甲基的制备；
（3）丹参酮类化合物15位酰胺类衍生物的制备：将丹参酮-15-氨甲基与苯酸类化合物溶于溶剂Ⅳ中，80～100℃共热，加入催化剂和脱水剂，反应1~2小时，完成丹参酮类化合物15位酰胺类衍生物的制备。
所述步骤（1）中，丹参酮类化合物为丹参酮ⅡA，溶剂Ⅰ为甲醇或乙醇溶液；溶剂Ⅱ为二氯甲烷和乙酸乙酯的混合溶液，其中二氯甲烷：乙酸乙酯的体积比为1:（1～4）；所述丹参酮类化合物：甲醛：二苄胺的摩尔比为1：（0.5～1）：（0.5～2.5）。
所述步骤（2）中，溶剂Ⅲ为乙腈和水的混合溶液，其中乙腈：水的体积比为（1～4）:1；溶液Ⅰ为乙酸乙酯和氯仿的混合溶液，其中氯仿：乙酸乙酯的体积比为：1:（1~5）；溶液Ⅱ为二氯甲烷和乙酸乙酯的混合溶液，其中二氯甲烷：乙酸乙酯的体积比为1:（1~5）；所述丹参酮-15-二苯苄胺中间体：硝酸铈铵摩尔比为1：（1～3）。
所述步骤（3）中，苯酸类化合物为3, 4, 5 - 三甲氧基苯甲酸、邻羟基苯甲酸、邻氟苯甲酸、3, 4 – 二甲氧基苯乙酸、邻羟基苯乙酸、阿魏酸、丹参素或左旋多巴中的一种；溶剂Ⅳ为二甲基甲酰胺；催化剂和脱水剂为二环己基碳二亚胺；丹参酮-15-氨甲基：苯酸类化合物：二环己基碳二亚胺的摩尔比为1：（1～2）：（0.5～1.5）。
一种丹参酮类化合物15位酰胺类衍生物作为制备防治心血管疾病药物的微囊型缓释固体分散体的应用。
所述微囊型缓释固体分散体由以下重量份的物质组成：丹参酮类化合物15位酰胺类衍生物10~30份，聚乙烯吡咯烷酮20~100份，单硬脂酸甘油酯20~100份，乙基纤维素10~50份。
所述微囊型缓释固体分散体的制备方法如下：按照丹参酮IIA15位酰胺类衍生物：聚乙烯吡咯烷酮：单硬脂酸甘油酯：乙基纤维素的质量比为1:2:2:0.8的比例混合，加入总固体3~10倍质量的70%~100%乙醇，待充分溶解后，回收总固体2~5倍质量的乙醇，得到混合体系；混合体系以喷雾干燥法制备成微囊。
所述喷雾干燥的参数为：温度50~80℃，进样速率30~45 r/min。
下面结合具体实施例对本发明做进一步的解释说明：
实施例1
（1）丹参酮中间体的制备：称取一定量丹参酮ⅡA溶于乙醇中，加入适量的甲醛和二苄胺，利用盐酸调pH = 3.5，磁力搅拌条件下，50℃油浴反应8小时，用二氯甲烷-乙酸乙酯（体积比1:1）混合溶剂溶解后，加水萃取，旋干溶剂得到固体混合物，过硅胶层析柱分离，得到丹参酮-15-二苯苄胺中间体，其中丹参酮ⅡA：甲醛：二苄胺摩尔比为1：0.5：0.5。
（2）丹参酮-15-氨甲基的制备：在室温下，将丹参酮-15-二苯苄胺中间体溶于乙腈-水（体积比1:1）混合溶剂中，搅拌条件下加入硝酸铈铵，室温反应10小时，加乙酸乙酯-氯仿混合溶液（体积比1:1）萃取，收集水相，碳酸氢钾调pH至8，再用二氯甲烷-乙酸乙酯混合溶液（体积比1:1）萃取，浓缩后，完成丹参酮-15-氨甲基的制备，其中，丹参酮-15-二苯苄胺中间体：硝酸铈铵摩尔比为1：1。
（3）丹参酮IIA15位酰胺类衍生物的制备：将丹参酮-15-氨甲基与3, 4, 5 - 三甲氧基苯甲酸溶于二甲基甲酰胺中，80℃共热，加入二环己基碳二亚胺（DCC，催化剂和脱水剂），反应1小时，完成丹参酮IIA15位酰胺类衍生物的制备，其中，丹参酮-15-氨甲基：3, 4,5 - 三甲氧基苯甲酸：二环己基碳二亚胺摩尔比为1：1：0.5。
目标衍生物为红色针状结晶，其核磁数据为：
1H-NMR (400MHz, CDCl3, TMS) δ 7.77 (2H, s, H-6, 7), 7.73 (2H, s, H-22,26), 4.71 (2H, s, H-20), 3.19 (2H，t，J=6.4Hz，H-1), 3.80 (6H, s,-OCH 3×2), 3.70(3H, s,-OCH 3), 2.31-2.37 (1H, m, H-2a), 2.21 (3H, s, H-17), 1.97-2.06 (2H, m,H-2b, 3a), 1.57-1.60 (1H, m, H-3b), 1.02 (6H, s, H-18，19)。
13C-NMR(100MHz, CDCl3, TMS) δ 182.4, 174.7, 167.3, 159.4,153.2, 150.3,146.5, 144.4, 133.8, 128.1, 127.4, 125.5, 121.1, 118.9, 107.5, 106.6, 56.4 (-OCH3×2), 60.1 (-OCH3×2), 38.0, 35.8 (C-20), 34.8, 31.7 (C-18，19), 27.6,19.5, 8.7。
ESI-MS m/z: 518.1 [M + 1]+, 计算值： C30H31NO7: 517.2。
丹参酮类化合物15位酰胺类衍生物，对大鼠胸主动脉的活性研究方法：实验前样品和药品的调配和K-H液制备，将准备进行检测的丹参酮IIA衍生物样品称量准确，用DMSO将其溶解，调配成实验所需的浓度。同时将NE和硝普钠也调配成实验所需浓度。Krebs-Henseleit(K-H)液依照NaCl: 6.95g/L、KCl: 0.35g/L、NaHCCb: 2.10g/L、MgS04: 0.14g/L、CaCb: 0.28g/L、葡萄糖:2.18g/L、KH2PO4: 0.16g/L、EDTA:0.0047g/L的比例进行制备，制备后调至PH=7.4，将K-H置于冰箱中4℃保存，需要注意的是K-H液需要当天制备，当天使用。
大鼠离体胸主动脉血管环的制作和装备：取4℃保存的K-H液少许置于浴槽中，通入95%O2和5%CO2进行预氧饱和，然后将200g的SD雄性大鼠颈部脱臼处死，打开胸腔，迅速游离出胸主动脉，置于4℃预氧饱和的K-H液中，小心去除动脉周围的结缔组织，剪成3nm长的血管环4根，操作过程中避免过度牵拉，损伤内皮。选取4根外形较好的血管环分别置于盛有K-H液(37℃恒温保存)的浴槽中，浴槽内持续通入95%O2和5%CO2的混和气体，每个血管环用上下两个L型不锈钢小钩小心贯穿入血管环管腔，一端固定于浴槽底部，另一端通过丝线连接于张力换能器。血管张力变化会通过生物信号采集处理系统(预先在电脑中对生物信号采集系统进行参数设定)记录于电脑中。
大鼠离体胸主动脉血管环的稳定：将血管环在1.5g张力下稳定2h，随时观测电脑中张力记录变化并进行微调。每20分钟换新鲜K-H液，K-H液预先置于37℃恒温浴槽中，以防止在换K-H液后血管环周围温度不至于变化过大。最后一次换K-H液后，将浴槽定容至6mL。
血管环内皮功能完整性的检测：以l×10-6mol/L (加入浴槽后浓度，下同)的重酒石酸去甲肾上腺素(NE)刺激血管环，使血管环收縮，达到最大收縮张力，稳定后给予l×l0- 5mol/L的硝普钠并测定其舒张张力，若加硝普钠后血管环的张力值与最大收缩张力值的48SPF等级SD大鼠雄性，200g，购自河南省医学实验动物中心(合格证: sckx (豫)2005-0001)。
丹参酮IIA衍生物对大鼠胸主动脉的活性研究：差值除于最大收缩张力后的数值(即舒张幅度)>80%，说明操作过程中对血管环内皮的损伤小，内皮比较完整性，可以进行下一步的实验。
丹参酮类化合物15位酰胺类衍生物对大鼠胸主动脉的活性研究：检测内皮功能，确认内皮完整可以使用后，用K-H液冲洗并再次稳定30分钟，期间每10分钟换K-H液一次，最后一次冲洗后将浴槽定容至6mL，然后进行衍生物对大鼠胸主动脉环的作用研究：先以1×10-6mol/L的NE刺激血管环，使血管环收缩达到最大收縮张力，稳定后直接加入l×10-4mol/L浓度的丹参酮IIA衍生物作用于胸主动脉血管环，观察张力变化，待稳定后计算此衍生物的舒张幅度。
血管舒张率：39.56 ± 1.28 （1×10-4M）。
该衍生物应用于微囊缓释固体分散体制备方法：将目标衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、单硬脂酸甘油酯、乙基纤维素按照1:2:2:0.8比例混合，制得固体混合物，加入3倍固体混合物质量的70%乙醇，待充分溶解后，回收2倍固体混合物质量的乙醇，混合体系以喷雾干燥法制备成微囊（温度50℃，进样速率30 r/min）。
实施例2
（1）丹参酮中间体的制备：称取一定量丹参酮ⅡA溶于乙醇中，加入适量的甲醛和二苄胺，利用盐酸调pH = 6.5，磁力搅拌条件下， 70℃油浴反应14小时，用二氯甲烷-乙酸乙酯（体积比1:4）混合溶剂溶解后，加水萃取，旋干溶剂得到固体混合物，过硅胶层析柱分离，得到丹参酮-15-二苯苄胺中间体，其中丹参酮ⅡA：甲醛：二苄胺摩尔比为1：1：2.5。
（2）丹参酮-15-氨甲基的制备：在室温下，将丹参酮-15-二苯苄胺中间体溶于乙腈-水（体积比4:1）混合溶剂中，搅拌条件下加入硝酸铈铵，室温反应15小时，加乙酸乙酯-氯仿混合溶液（体积比1:5）萃取，收集水相，碳酸氢钾调pH至8～10，再用二氯甲烷-乙酸乙酯混合溶液（体积比1:5）萃取，浓缩后，完成丹参酮-15-氨甲基的制备，其中，丹参酮-15-二苯苄胺中间体：硝酸铈铵摩尔比为1：3。
（3）丹参酮IIA15位酰胺类衍生物的制备：将丹参酮-15-氨甲基与邻羟基苯甲酸溶于二甲基甲酰胺中，100℃共热，加入二环己基碳二亚胺（DCC，催化剂和脱水剂），反应2小时，完成丹参酮IIA15位酰胺类衍生物的制备，其中，丹参酮-15-氨甲基：邻羟基苯甲酸：二环己基碳二亚胺摩尔比为1：2：1.5。
目标衍生物为棕红色针状结晶，其核磁数据为：
1H-NMR(400MHz, CDCl3, TMS) δ 7.79 (2H, s, H-6, 7), 7.57(1H, dd, H-23),7.38(1H, t, H-24), 6.96 (1H, d, H-26), 6.72 (1H, t, H-25), 4.71 (2H, s, H-20), 2.98 (2H，t，J=6.4Hz，H-1), 2.34-2.39 (1H, m, H-2a), 2.23 (3H, s, H-17),1.96-2.10 (2H, m, H-2b, 3a), 1.60-1.62 (1H, m, H-3b), 1.05 (3H, s, H-18),1.12 (3H, s, H-19)。
13C-NMR(100MHz, CDCl3, TMS) δ 182.4, 174.6, 169.2, 162.0, 160.9,150.9, 146.7, 137.0, 135.3, 134.3, 129.7, 128.6, 126.8, 123.3, 121.4, 120.3,118.7, 117.5, 112.8, 38.1，35.7 (C-20), 34.8, 31.7 (C-18，19), 27.6, 19.5, 8.7。
ESI-MS m/z: 443.9 [M + 1]+, 计算值： C27H25NO5: 443.2。
参照实施例1的实验步骤，计算此衍生物的舒张幅度。
血管舒张率：24.87 ± 1.08 （1×10-4M）。
该衍生物应用于微囊缓释固体分散体制备方法：将目标衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、单硬脂酸甘油酯、乙基纤维素按照1:2:2:0.8比例混合，制得固体混合物，加入10倍固体混合物质量的100%乙醇，待充分溶解后，回收5倍固体混合物质量的乙醇，混合体系以喷雾干燥法制备成微囊（温度80℃，进样速率45 r/min）。
实施例3
（1）丹参酮中间体的制备：称取一定量丹参酮ⅡA溶于乙醇中，加入适量的甲醛和二苄胺，利用盐酸调pH = 5，磁力搅拌条件下，65℃油浴反应11小时，用二氯甲烷-乙酸乙酯（体积比1:2）混合溶剂溶解后，加水萃取，旋干溶剂得到固体混合物，过硅胶层析柱分离，得到丹参酮-15-二苯苄胺中间体，其中丹参酮ⅡA：甲醛：二苄胺摩尔比为1：0.7：1.5。
（2）丹参酮-15-氨甲基的制备：在室温下，将丹参酮-15-二苯苄胺中间体溶于乙腈-水（体积比2:1）混合溶剂中，搅拌条件下加入硝酸铈铵，室温反应13小时，加乙酸乙酯-氯仿混合溶液（体积比1:3）萃取，收集水相，碳酸氢钾调pH至9.5，再用二氯甲烷-乙酸乙酯混合溶液（体积比1:3）萃取，浓缩后，完成丹参酮-15-氨甲基的制备，其中，丹参酮-15-二苯苄胺中间体：硝酸铈铵摩尔比为1：2。
（3）丹参酮类化合物15位酰胺类衍生物的制备：将丹参酮-15-氨甲基与邻氟苯甲酸溶于二甲基甲酰胺中，90℃共热，加入二环己基碳二亚胺（DCC，催化剂和脱水剂），反应1.5小时，完成丹参酮IIA15位酰胺类衍生物的制备，其中，丹参酮-15-氨甲基：邻氟苯甲酸：二环己基碳二亚胺摩尔比为1：1.5：1。
目标衍生物为棕黄色颗粒状固体，其核磁数据为：
1H-NMR(400MHz, CDCl3, TMS) δ 7.78 (2H, s, H-6, 7), 7.74-7.76 (1H, m, H-23), 7.58-7.61 (1H, m, H-26), 7.31-7.36 (1H, m, H-24) , 7.16-7.20 (1H, m, H-25), 4.71 (2H, s, H-20), 2.98 (2H，t，J=6.4Hz，H-1), 2.34-2.40 (1H, m, H-2a),2.22 (3H, s, H-17), 1.95-2.10 (2H, m, H-2b, 3a), 1.58-1.64 (1H, m, H-3b),1.05 (3H, s, H-18), 1.12 (3H, s, H-19)。
13C-NMR(100MHz, CDCl3, TMS) δ 182.4, 174.7, 164.3, 161.2, 160.9,150.8, 146.6, 137.4, 134.2, 132.9, 129.8, 128.5, 126.9, 125.5, 123.2, 121.3,120.3, 119.7, 116.6, 38.2，35.7 (C-20), 34.8, 31.7 (C-18，19), 27.6, 19.5, 8.8。
ESI-MS m/z: 446.1 [M + 1]+, 计算值： C27H25FNO5: 445.2。
参照实施例1的实验步骤，计算此衍生物的舒张幅度。
血管舒张率：23.22 ± 0.96 （1×10-4M）。
该衍生物应用于微囊缓释固体分散体制备方法：将目标衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、单硬脂酸甘油酯、乙基纤维素按照1:2:2:0.8比例混合，制得固体混合物，加入6.5倍固体混合物质量的85%乙醇，待充分溶解后，回收2.5倍固体混合物质量的乙醇，混合体系以喷雾干燥法制备成微囊（温度62℃，进样速率33 r/min）。
实施例4
（1）丹参酮中间体的制备：称取一定量丹参酮ⅡA溶于乙醇中，加入适量的甲醛和二苄胺，利用盐酸调pH = 4，磁力搅拌条件下，65℃油浴反应9小时，用二氯甲烷-乙酸乙酯（体积比1:2）混合溶剂溶解后，加水萃取，旋干溶剂得到固体混合物，过硅胶层析柱分离，得到丹参酮-15-二苯苄胺中间体，其中丹参酮ⅡA：甲醛：二苄胺摩尔比为1：0.6：2.1。
（2）丹参酮-15-氨甲基的制备：在室温下，将丹参酮-15-二苯苄胺中间体溶于乙腈-水（体积比3:1）混合溶剂中，搅拌条件下加入硝酸铈铵，室温反应11小时，加乙酸乙酯-氯仿混合溶液（体积比1:1）萃取，收集水相，碳酸氢钾调pH至9.6，再用二氯甲烷-乙酸乙酯混合溶液（体积比1:4.5）萃取，浓缩后，完成丹参酮-15-氨甲基的制备，其中，丹参酮-15-二苯苄胺中间体：硝酸铈铵摩尔比为1：2.6。
（3）丹参酮类化合物15位酰胺类衍生物的制备：将丹参酮-15-氨甲基与3, 4 – 二甲氧基苯乙酸溶于二甲基甲酰胺中，95℃共热，加入二环己基碳二亚胺（DCC，催化剂和脱水剂），反应1-2小时，完成丹参酮IIA15位酰胺类衍生物的制备，其中，丹参酮-15-氨甲基：3,4 – 二甲氧基苯乙酸：二环己基碳二亚胺摩尔比为1：1.8：0.9。
目标衍生物为红棕色固体，其核磁数据为：
1H-NMR(400MHz, CDCl3, TMS) δ 7.70 (2H, s, H-6, 7), 6.89 (1H, d, J=8.4 Hz,H-26), 6.83 (1H, dd, J=8.4，1.6 Hz，H-27), 6.80(1H, d, J=1.6 Hz，H-23), 3.77(3H, s, -OCH 3), 3.70 (3H, s,-OCH 3)，4.71 (2H, s, H-20), 3.56 (2H, dd, H-21),2.98 (2H，t，J=6.4Hz，H-1)，2.27 (3H, s, H-17), 1.91-2.00 (1H, m, H-2), 1.72-1.82(1H, m, H-2), 1.47-1.52 (2H, m, H-3), 1.37 (3H, s, H-18), 1.26 (3H, s, H-19)。
13C-NMR(100MHz, CDCl3, TMS) δ 182.6, 174.9, 170.2, 161.0, 159.5,150.6, 148.6, 143.8, 134.0, 129.3, 128.3, 121.8, 121.3, 120.2, 114.7, 112.7,111.4，106.9，38.0，35.7 (C-20), 34.8, 31.7 (C-18，19), 27.6, 19.5, 8.7。
ESI-MS m/z: 501.9 [M + 1]+, 计算值： C30H31NO6: 501.2。
参照实施例1的实验步骤，计算此衍生物的舒张幅度。
血管舒张率：31.62 ± 1.96 （1×10-4M）。
该衍生物应用于微囊缓释固体分散体制备方法：将目标衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、单硬脂酸甘油酯、乙基纤维素按照1:2:2:0.8比例混合，制得固体混合物，加入8倍固体混合物质量的90%乙醇，待充分溶解后，回收2.5倍固体混合物质量的乙醇，混合体系以喷雾干燥法制备成微囊（温度62℃，进样速率33 r/min）。
实施例5
（1）丹参酮中间体的制备：称取一定量丹参酮ⅡA溶于乙醇中，加入适量的甲醛和二苄胺，利用盐酸调pH = 4，磁力搅拌条件下，65℃油浴反应11小时，用二氯甲烷-乙酸乙酯（体积比1:2.5）混合溶剂溶解后，加水萃取，旋干溶剂得到固体混合物，过硅胶层析柱分离，得到丹参酮-15-二苯苄胺中间体，其中丹参酮ⅡA：甲醛：二苄胺摩尔比为1：3.5：2。
（2）丹参酮-15-氨甲基的制备：在室温下，将丹参酮-15-二苯苄胺中间体溶于乙腈-水（体积比3:1）混合溶剂中，搅拌条件下加入硝酸铈铵，室温反应12小时，加乙酸乙酯-氯仿混合溶液（体积比1:2）萃取，收集水相，碳酸氢钾调pH至9，再用二氯甲烷-乙酸乙酯混合溶液（体积比1:3.5）萃取，浓缩后，完成丹参酮-15-氨甲基的制备，其中，丹参酮-15-二苯苄胺中间体：硝酸铈铵摩尔比为1：2.2。
（3）丹参酮IIA15位酰胺类衍生物的制备：将丹参酮-15-氨甲基与邻羟基苯乙酸溶于二甲基甲酰胺中，80～100℃共热，加入二环己基碳二亚胺（DCC，催化剂和脱水剂），反应1.7小时，完成丹参酮IIA15位酰胺类衍生物的制备，其中，丹参酮-15-氨甲基：邻羟基苯乙酸：二环己基碳二亚胺摩尔比为1：1.6：0.9。
目标衍生物为黄棕色油状物，其核磁数据为：
1H-NMR(400MHz, CDCl3, TMS) δ 7.74 (2H, s, H-6, 7), 7.16 (1H, t, J = 7.69Hz, H-25), 7.04 (1H, dd, H-24), 6.94 (1H, d, J = 8.06 Hz, H-27), 6.83 (1H, t,J = 7.41 Hz, H-26), 4.71 (2H, s, H-20), 3.78 (1H, d, J = 15.25 Hz, H-21),3.50 (1H, d, J = 15.25 Hz, H-21), 2.98 (2H，t，J=6.4Hz，H-1)，2.26 (3H, s, H-17),1.98-2.02 (1H, m, H-2), 1.78-1.85 (2H, m, H-2, 3), 1.49-1.53 (1H, m, H-3),1.40 (3H, s, H-18), 1.27 (3H, s, H-19)。
13C-NMR(100MHz, CDCl3, TMS) δ 183.0, 175.1, 172.6, 161.0, 155.3,150.7, 146.7, 137.1, 134.2, 131.0, 128.9, 128.4, 126.9, 123.2, 121.3, 121.1,120.6, 120.2, 117.7, 38.0，35.7 (C-20), 34.8, 31.7 (C-18，19), 27.6, 19.5, 8.7。
ESI-MS m/z: 446.1 [M + 1]+, 计算值： C27H25NO5: 445.2。
参照实施例1的实验步骤，计算此衍生物的舒张幅度。
血管舒张率：14.11 ± 2.36 （1×10-4M）。
该衍生物应用于微囊缓释固体分散体制备方法：将目标衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、单硬脂酸甘油酯、乙基纤维素按照1:2:2:0.8比例混合，制得固体混合物，加入8倍固体混合物质量的90%乙醇，待充分溶解后，回收2.5倍固体混合物质量的乙醇，混合体系以喷雾干燥法制备成微囊（温度62℃，进样速率33 r/min）。
实施例6
（1）丹参酮中间体的制备：称取一定量丹参酮ⅡA溶于乙醇中，加入适量的甲醛和二苄胺，利用盐酸调pH = 4.5，磁力搅拌条件下，65℃油浴反应9.3小时，用二氯甲烷-乙酸乙酯（体积比1:2）混合溶剂溶解后，加水萃取，旋干溶剂得到固体混合物，过硅胶层析柱分离，得到丹参酮-15-二苯苄胺中间体，其中丹参酮ⅡA：甲醛：二苄胺摩尔比为1：0.9：1.9。
（2）丹参酮-15-氨甲基的制备：在室温下，将丹参酮-15-二苯苄胺中间体溶于乙腈-水（体积比3:1）混合溶剂中，搅拌条件下加入硝酸铈铵，室温反应13小时，加乙酸乙酯-氯仿混合溶液（体积比1:3）萃取，收集水相，碳酸氢钾调pH至9.5，再用二氯甲烷-乙酸乙酯混合溶液（体积比1:4.5）萃取，浓缩后，完成丹参酮-15-氨甲基的制备，其中，丹参酮-15-二苯苄胺中间体：硝酸铈铵摩尔比为1：2.6。
（3）丹参酮类化合物15位酰胺类衍生物的制备：将丹参酮-15-氨甲基与阿魏酸溶于二甲基甲酰胺中，95℃共热，加入二环己基碳二亚胺（DCC，催化剂和脱水剂），反应1.6小时，完成丹参酮IIA15位酰胺类衍生物的制备，其中，丹参酮-15-氨甲基：阿魏酸：二环己基碳二亚胺摩尔比为1：1.8：0.9。
目标衍生物为棕红色针状固体，其核磁数据为：
1H-NMR(400MHz, CDCl3, TMS) δ 7.75 (2H, s, H-6, 7), 7.63(1H, d, J=1.6 Hz,H-24), 7.59-7.63 (1H, dd, J=1.6, 8.2 Hz， H-28), 7.52-7.54 (1H, d, J=8.2 Hz，H-27), 6.85 (1H, d, J=16 Hz, H-22), 6.19 (1H, d, J=16 Hz, H-21), 4.64 (2H, s,H-20)，3.88 (3H, s, - OCH 3), 2.98 (2H，t，J=6.4Hz，H-1)，2.24 (3H, s, H-17), 1.92(2H, m, H-2), 1.64 (2H, m, H-3),1.22 (3H, s, H-18), 1.29 (3H, s, H-19)；
13C-NMR(100MHz, CDCl3, TMS) δ 182.4, 174.9, 168.7, 166.0, 158.2, 150.4,147.4, 146.4, 144.6, 143.6, 141.3, 140.5, 134.2, 131.1, 130.1, 122.7, 115.6,114.4, 109.3, 56.5, 39.5 (C-20)，38.1，34.7, 30.8, 27.3, 19.5，8.8。
ESI-MS m/z: 514.1 [M + 1]+, 计算值： C31H31NO6: 513.2。
参照实施例1的实验步骤，计算此衍生物的舒张幅度。
血管舒张率：26.62 ± 0.96 （1×10-4M）。
该衍生物应用于微囊缓释固体分散体制备方法：将目标衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、单硬脂酸甘油酯、乙基纤维素按照1:2:2:0.8比例混合，制得固体混合物，加入8倍固体混合物质量的90%乙醇，待充分溶解后，回收2.5倍固体混合物质量的乙醇，混合体系以喷雾干燥法制备成微囊（温度62℃，进样速率33 r/min）。
实施例7
（1）丹参酮中间体的制备：称取一定量丹参酮ⅡA溶于乙醇中，加入适量的甲醛和二苄胺，利用盐酸调pH = 4.5，磁力搅拌条件下，60℃油浴反应10小时，用二氯甲烷-乙酸乙酯（体积比1:3.5）混合溶剂溶解后，加水萃取，旋干溶剂得到固体混合物，过硅胶层析柱分离，得到丹参酮-15-二苯苄胺中间体，其中丹参酮ⅡA：甲醛：二苄胺摩尔比为1：0.6：0.8。
（2）丹参酮-15-氨甲基的制备：在室温下，将丹参酮-15-二苯苄胺中间体溶于乙腈-水（体积比3:1）混合溶剂中，搅拌条件下加入硝酸铈铵，室温反应10-15小时，加乙酸乙酯-氯仿混合溶液（体积比1:4）萃取，收集水相，碳酸氢钾调pH至9.8，再用二氯甲烷-乙酸乙酯混合溶液（体积比1:3）萃取，浓缩后，完成丹参酮-15-氨甲基的制备，其中，丹参酮-15-二苯苄胺中间体：硝酸铈铵摩尔比为1：2.5。
（3）丹参酮类化合物15位酰胺类衍生物的制备：将丹参酮-15-氨甲基与丹参素溶于二甲基甲酰胺中，95℃共热，加入二环己基碳二亚胺（DCC，催化剂和脱水剂），反应1.5小时，完成丹参酮IIA15位酰胺类衍生物的制备，其中，丹参酮-15-氨甲基：丹参素：二环己基碳二亚胺摩尔比为1：1.2：0.8。
目标衍生物为红色固体，其核磁数据为：
1H-NMR(400MHz, CDCl3, TMS) δ 7.70 (1H, s, H-6), 7.68 (1H, s, H-7), 7.62-7.66 (2H, m, H-24, 28),7.48-7.50(1H, d, J=8.38 Hz， H-27), 4.65(1H, t, H-21),4.24 (2H, s, H-20)，2.95 (2H，t，J=6.4Hz，H-1)，2.83-2.86 (2H, m, H-22), 2.19 (3H,s, H-17), 2.09-2.10 (1H, m, H-2a), 2.01-2.05 (2H, m, H-2b，3a), 1.48-1.50 (1H,m, H-3), 1.34 (3H, s, H-18), 1.22 (3H, s, H-19)。
13C-NMR(100MHz, CDCl3, TMS) δ 182.62, 175.75, 160.12, 153.95, 150.71,141.76, 130.89, 130.56, 129.67, 128.85, 128.40, 128.12, 127.87, 125.80,124.51, 121.42, 79.5, 39.9，39.5 (C-20)，38.2，34.8, 31.7 (C-18，19), 27.6, 19.5,8.7。
ESI-MS m/z: 518.1 [M + 1]+, 计算值： C30H31NO7: 517.2。
参照实施例1的实验步骤，计算此衍生物的舒张幅度。
血管舒张率：33.87 ± 1.16 （1×10-4M）。
该衍生物应用于微囊缓释固体分散体制备方法：将目标衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、单硬脂酸甘油酯、乙基纤维素按照1:2:2:0.8比例混合，制得固体混合物，加入10倍固体混合物质量的80%乙醇，待充分溶解后，回收4倍固体混合物质量的乙醇，混合体系以喷雾干燥法制备成微囊（温度62℃，进样速率33 r/min）。
实施例8
（1）丹参酮中间体的制备：称取一定量丹参酮ⅡA溶于乙醇中，加入适量的甲醛和二苄胺，利用盐酸调pH = 6.5，磁力搅拌条件下，70℃油浴反应14小时，用二氯甲烷-乙酸乙酯（体积比1:3）混合溶剂溶解后，加水萃取，旋干溶剂得到固体混合物，过硅胶层析柱分离，得到丹参酮-15-二苯苄胺中间体，其中丹参酮ⅡA：甲醛：二苄胺摩尔比为1：1.8：2.5。
（2）丹参酮-15-氨甲基的制备：在室温下，将丹参酮-15-二苯苄胺中间体溶于乙腈-水（体积比4:1）混合溶剂中，搅拌条件下加入硝酸铈铵，室温反应15小时，加乙酸乙酯-氯仿混合溶液（体积比1:3）萃取，收集水相，碳酸氢钾调pH至10，再用二氯甲烷-乙酸乙酯混合溶液（体积比1:2.5）萃取，浓缩后，完成丹参酮-15-氨甲基的制备，其中，丹参酮-15-二苯苄胺中间体：硝酸铈铵摩尔比为1：2.5。
（3）丹参酮类化合物15位酰胺类衍生物的制备：将丹参酮-15-氨甲基与左旋多巴溶于二甲基甲酰胺中，95℃共热，加入二环己基碳二亚胺（DCC，催化剂和脱水剂），反应1.5小时，完成丹参酮IIA15位酰胺类衍生物的制备，其中，丹参酮-15-氨甲基：左旋多巴：二环己基碳二亚胺摩尔比为1：1.8：1.3。
目标衍生物为红色块状固体，其核磁数据为：
1H-NMR(400MHz, CDCl3, TMS) δ 7.75 (2H, s, H-6,7), 7.63-7.65 (2H, d, J=8.17 Hz， H-24,28), 7.52-7.54 (2H, m, J=8.42 Hz， H-25, 27),7.48-7.50(1H, d, H-27), 4.25(1H, t, H-21), 4.24 (2H, s, H-20)，3.70 (1H, t, H-21), 2.95 (2H，t，J=6.4Hz，H-1)，2.89 (2H, m, H-22), 2.19 (3H, s, H-17), 2.09-2.10 (1H, m, H-2a),2.01-2.05 (2H, m, H-2b，3a), 1.48-1.50 (1H, m, H-3), 1.34 (3H, s, H-18), 1.22(3H, s, H-19)。
13C-NMR (100MHz, CDCl3, TMS) δ 182.7, 175.1, 170.8, 161.0, 155.4,154.4, 150.6, 141.7, 134.2, 130.4, 126.8, 123.1, 121.3, 120.2, 120.2, 115.3,59.2, 40.1，39.2，38.2，34.8, 31.5, 30.9, 27.6, 19.5, 8.8。
ESI-MS m/z: 501.1 [M + 1]+, 计算值： C30H32N2O5: 500.2。
参照实施例1的实验步骤，计算此衍生物的舒张幅度。
血管舒张率：19.77 ± 0.86 （1×10-4M）。
该衍生物应用于微囊缓释固体分散体制备方法：将目标衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、单硬脂酸甘油酯、乙基纤维素按照1:2:2:0.8比例混合，制得固体混合物，加入10倍固体混合物质量的100%乙醇，待充分溶解后，回收5倍固体混合物质量的乙醇，混合体系以喷雾干燥法制备成微囊（温度80℃，进样速率45 r/min）。

Claims (10)

1.一种丹参酮类化合物15位酰胺类衍生物，其特征在于，具有如下结构通式（Ⅰ）：
或结构通式（Ⅱ）：
或结构通式（Ⅲ）：
式中，R是任意选自-H、-OCH3、-CH3、-OH、-CH2OH、-F、-Cl、-NO2中的一种或几种，
R1、R2是-H或-CH3，
R3、R4是任意选自-OCH3、-CH3、-OH、-CH2OH、-H中的一种，
R5是-OH或-NH2，
n=0、1或2。
2.如权利要求1所述的丹参酮类化合物15位酰胺类衍生物，其特征在于，具有如下结构通式Ⅳ：
或结构通式Ⅴ：
或结构通式Ⅵ：
式中，R’是任意选自-H、-OCH3、-CH3、-OH、-CH2OH、-F、-Cl、-NO2中的一种或几种，
R5’是-OH或-NH2，
n1=0、1或2。
3.如权利要求1所述的丹参酮类化合物15位酰胺类衍生物的制备工艺，其特征在于，步骤如下：
（1）丹参酮中间体的制备：称取一定量丹参酮类化合物溶于溶剂Ⅰ中，加入适量的甲醛和二苄胺，利用盐酸调pH至3.5～6.5，磁力搅拌条件下，50～70℃油浴反应8～14小时，用溶剂Ⅱ溶解后，加水萃取，旋干溶剂得到固体混合物，过硅胶层析柱分离，得到丹参酮-15-二苯苄胺中间体；
（2）丹参酮-15-氨甲基的制备：在室温下，将丹参酮-15-二苯苄胺中间体溶于溶剂Ⅲ中，搅拌条件下加入硝酸铈铵，室温反应10~15小时，加溶液Ⅰ萃取，收集水相，用碳酸氢钾调pH至8～10，再用溶液Ⅱ萃取，浓缩后，完成丹参酮-15-氨甲基的制备；
（3）丹参酮类化合物15位酰胺类衍生物的制备：将丹参酮-15-氨甲基与苯酸类化合物溶于溶剂Ⅳ中，80～100℃共热，加入催化剂和脱水剂，反应1~2小时，完成丹参酮类化合物15位酰胺类衍生物的制备。
4.如权利要求3所述的丹参酮类化合物15位酰胺类衍生物的制备工艺，其特征在于：所述步骤（1）中，丹参酮类化合物为丹参酮ⅡA，溶剂Ⅰ为甲醇或乙醇溶液；溶剂Ⅱ为二氯甲烷和乙酸乙酯的混合溶液，其中二氯甲烷：乙酸乙酯的体积比为1:（1～4）；所述丹参酮类化合物：甲醛：二苄胺的摩尔比为1：（0.5～1）：（0.5～2.5）。
5.如权利要求3所述的丹参酮类化合物15位酰胺类衍生物的制备工艺，其特征在于：所述步骤（2）中，溶剂Ⅲ为乙腈和水的混合溶液，其中乙腈：水的体积比为（1～4）:1；溶液Ⅰ为乙酸乙酯和氯仿的混合溶液，其中氯仿：乙酸乙酯的体积比为：1:（1~5）；溶液Ⅱ为二氯甲烷和乙酸乙酯的混合溶液，其中二氯甲烷：乙酸乙酯的体积比为1:（1~5）；所述丹参酮-15-二苯苄胺中间体：硝酸铈铵摩尔比为1：（1～3）。
6.如权利要求3所述的丹参酮类化合物15位酰胺类衍生物的制备工艺，其特征在于：所述步骤（3）中，苯酸类化合物为3, 4, 5 - 三甲氧基苯甲酸、邻羟基苯甲酸、邻氟苯甲酸、3,4 – 二甲氧基苯乙酸、邻羟基苯乙酸、阿魏酸、丹参素或左旋多巴中的一种；溶剂Ⅳ为二甲基甲酰胺；催化剂和脱水剂为二环己基碳二亚胺；丹参酮-15-氨甲基：苯酸类化合物：二环己基碳二亚胺的摩尔比为1：（1～2）：（0.5～1.5）。
7.一种丹参酮类化合物15位酰胺类衍生物作为制备防治心血管疾病药物的微囊型缓释固体分散体的应用。
8.如权利要求7所述的丹参酮类化合物15位酰胺类衍生物的应用，其特征在于，所述微囊型缓释固体分散体由以下重量份的物质组成：丹参酮IIA15位酰胺类衍生物10~30份，聚乙烯吡咯烷酮20~100份，单硬脂酸甘油酯20~100份，乙基纤维素10~50份。
9.如权利要求7所述的丹参酮类化合物15位酰胺类衍生物的应用，其特征在于，所述微囊型缓释固体分散体的制备方法如下：按照丹参酮类化合物15位酰胺类衍生物：聚乙烯吡咯烷酮：单硬脂酸甘油酯：乙基纤维素的质量比为1:2:2:0.8的比例混合，加入总固体3~10倍质量的70%~100%乙醇，待充分溶解后，回收总固体2~5倍质量的乙醇，得到混合体系；混合体系以喷雾干燥法制备成微囊。
10.如权利要求9所述的丹参酮类化合物15位酰胺类衍生物的应用，其特征在于，所述喷雾干燥的参数为：温度50~80℃，进样速率30~45 r/min。
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