CN105884857A - 丹参酮衍生物、其制备方法及其应用 - Google Patents

丹参酮衍生物、其制备方法及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一类新型丹参酮I衍生物、其制备方法及其应用。该类化合物为丹参酮I结构式中呋喃环2位酰胺亚甲基修饰物，以丹参酮I为原料，通过化学合成的方法制备新型丹参酮衍生物，其可以用于治疗癌症、肿瘤多药耐药逆转剂及辅助用药、CYP1家族特异性抑制剂、心脑血管疾病、羧酸酯酶抑制剂、与雄性激素相关疾病、抗菌药。

Description

丹参酮衍生物、其制备方法及其应用
技术领域
本发明公开了一类新型丹参酮衍生物、其制备方法及其应用
背景技术
丹参为唇形科鼠尾草属植物的根，别名赤参、紫丹参、血丹参。东汉《神农本草经》将其列为上品。丹参酮是中药丹参根的乙醚提取物中的成分，为丹参主要有效作用部位，经过大量药理、毒理、有效成分及临床研究证明，丹参酮对多种疾病有确切的疗效，且毒性较小。丹参酮I为丹参酮中主要有效成分之一，为脂溶性樱红色针状结晶。其含有醌型结构，易被氧化还原，可参与机体的多种生化反应而有多种生物活性。
然而，丹参酮I为脂溶性成分，不溶于水，其在体内的吸收，转运收到限制，在体内的生物利用度很低。至今未有以丹参酮I直接作为药物应用于临床。所以将丹参酮I进行结构修饰，增加其水溶性，并且可以提高活性，可以充分发挥其药效。
发明内容
本发明提供了新型的丹参酮I衍生物、其制备方法及其应用。丹参酮衍生物结构式为：
R1选自H，甲基，被R2单取代或多取代的C1-12的烷基，被R2单取代或多取代的C2-12的烯基，被R2单取代或多取代的C2-12的炔基，被R3单取代或多取代的C6-14的芳基，被R3单取代或多取代的C7-16的芳烷基，被R3单取代或多取代的5-12个碳原子和杂原子的芳香杂环，被R3单取代或多取代的6-18个碳原子和杂原子的芳烷基杂环，被R4单取代或多取代的3-12个碳原子和杂原子的杂环，被R4单取代或多取代的4-18个碳原子和杂原子的烷基杂环。
R2选自：H，C1-6的烷氧基，-NH2，-NH(C1-4的烷基)，-N(C1-4的烷基)2，-C(O)NH2，-C(O)NH(C1-4的烷基)，-C(O)N(C1-4的烷基)2，-NHC(O)H，-N(C1-4的烷基)C(O)H，-N(C1-4的烷基)C(O)C1-4的烷基，-NHC(O)C1-4的烷基，-NHC(O)OC1-4的烷基，-N(C1-4的烷基)C(O)OC1-4的烷基，-NHC(O)NH2，-N(C1-4的烷基)C(O)NH2，-NHC(O)NH C1-4的烷基，-N(C1-4的烷基)C(O)NH C1-4的烷基，-N(C1-4的烷基)C(O)N(C1-4的烷基)2，-NHC(O)N(C1-4的烷基)2，-C(O)H，-C(O)C1-4的烷基，-C(O)OH，-C(O)OC1-4的烷基，-OC(O)C1-4的烷基，-OC(O)NH C1-4的烷基，-OC(O)N(C1-4的烷基)2，-C(NOH)C1-4的烷基，-C(NOH)H，-C(NOC1-4的烷基)C1-4的烷基，-C(NOC1-4的烷基)H，-OH，-NO2，-N3，-CN，-S(O)0-3H，-S(O)0-3C1-4的烷基，-SO2NH2，-SO2NH(C1-4的烷基)，-SO2N(C1-4的烷基)2，-N(C1-4的烷基)SO2C1-4的烷基，-NHSO2C1-4的烷基，-P(O)(OH)2，-P(O)(OC1-4的烷基)OH，-P(O)(OC1-4的烷基)2，脒，胍。
R3选自：H，C1-6的烷基，卤代的C1-6的烷基，C2-6的烯基，C2-6的炔基，C1-6的烷氧基，-NH2，-NH(C1-4的烷基)，-N(C1-4的烷基)2，-C(O)NH2，-C(O)NH(C1-4的烷基)，-C(O)N(C1-4的烷基)2，-NHC(O)H，-N(C1-4的烷基)C(O)H，-N(C1-4的烷基)C(O)C1-4的烷基，-NHC(O)C1-4的烷基，-NHC(O)OC1-4的烷基，-N(C1-4的烷基)C(O)OC1-4的烷基，-NHC(O)NH2，-N(C1-4的烷基)C(O)NH2，-NHC(O)NH C1-4的烷基，-N(C1-4的烷基)C(O)NH C1-4的烷基，-N(C1-4的烷基)C(O)N(C1-4的烷基)2，-NHC(O)N(C1-4的烷基)2，-C(O)H，-C(O)C1-4的烷基，-C(O)OH，-C(O)OC1-4的烷基，-OC(O)C1-4的烷基，-OC(O)NH C1-4的烷基，-OC(O)N(C1-4的烷基)2，-C(NOH)C1-4的烷基，-C(NOH)H，-C(NOC1-4的烷基)C1-4的烷基，-C(NOC1-4的烷基)H，-OH，-NO2，-N3，-CN，-S(O)0-3H，-S(O)0-3C1-4的烷基，-SO2NH2，-SO2NH(C1-4的烷基)，-SO2N(C1-4的烷基)2，-N(C1-4的烷基)SO2C1-4的烷基，-NHSO2C1-4的烷基，-P(O)(OH)2，-P(O)(OC1-4的烷基)OH，-P(O)(OC1-4的烷基)2，脒，胍。
R4选自：H，C(O)，C1-6的烷基，卤代的C1-6的烷基，C2-6的烯基，C2-6的炔基，C1-6的烷氧基，-NH2，-NH(C1-4的烷基)，-N(C1-4的烷基)2，-C(O)NH2，-C(O)NH(C1-4的烷基)，-C(O)N(C1-4的烷基)2，-NHC(O)H，-N(C1-4的烷基)C(O)H，-N(C1-4的烷基)C(O)C1-4的烷基，-NHC(O)C1-4的烷基，-NHC(O)OC1-4的烷基，-N(C1-4的烷基)C(O)OC1-4的烷基，-NHC(O)NH2，-N(C1-4的烷基)C(O)NH2，-NHC(O)NH C1-4的烷基，-N(C1-4的烷基)C(O)NH C1-4的烷基，-N(C1-4的烷基)C(O)N(C1-4的烷基)2，-NHC(O)N(C1-4的烷基)2，-C(O)H，-C(O)C1-4的烷基，-C(O)OH，-C(O)OC1-4的烷基，-OC(O)C1-4的烷基，-OC(O)NH C1-4的烷基，-OC(O)N(C1-4的烷基)2，-C(NOH)C1-4的烷基，-C(NOH)H，-C(NOC1-4的烷基)C1-4的烷基，-C(NOC1-4的烷基)H，-OH，-NO2，-N3，-CN，-S(O)0-3H，-S(O)0-3C1-4的烷基，-SO2NH2，-SO2NH(C1-4的烷基)，-SO2N(C1-4的烷基)2，-N(C1-4的烷基)SO2C1-4的烷基，-NHSO2C1-4的烷基，-P(O)(OH)2，-P(O)(OC1-4的烷基)OH，-P(O)(OC1-4的烷基)2，脒，胍，或者它们药学上可接受的盐。
A类化合物的合成按照如下方法：
通式1
(1)原料1为自制，反应a为还原胺化反应，反应试剂为Boc-胺。还原剂为硼氢化钠，三乙酰氧基硼氢化钠，氰基硼氢化钠，三乙基硅烷。催化剂为三氟乙酸。反应条件为-20度至50度，反应溶剂为二氯甲烷，四氢呋喃，甲醇，乙醇，乙腈等单一溶剂或混合溶剂。原料1，Boc-胺，还原剂，催化剂，溶剂，的摩尔比为1∶1-2∶1-5∶0.1-2∶5-50，反应时间为0.5小时至30小时。产物经结晶，硅胶柱层析，或HPLC分离纯化。
(2)反应b为脱保护反应，反应试剂三氟乙酸。反应条件为-20度至50度，反应溶剂为二氯甲烷，四氢呋喃，甲醇，乙醇，乙腈等单一溶剂或混合溶剂。原料2，三氟乙酸，溶剂，的摩尔比为1∶2-10∶5-50，反应时间为0.5小时至30小时。产物无需纯化，直接用于下一步反应。
(3)反应c为氨酸缩合反应，反应试剂为有机酸，缩合剂为常用的氨基酸缩合剂HATU，HBTU，BOP等。反应要加入有机碱，为二异丙基乙基胺或三乙胺。反应条件为-20度至50度，反应溶剂为二氯甲烷，四氢呋喃，乙腈等单一溶剂或混合溶剂。原料3，缩合剂，碱，溶剂，的摩尔比为1∶1-2∶1-3∶5-50，反应时间为0.5小时至30小时。产物经结晶，硅胶柱层析，或HPLC分离纯化。
所述的衍生物，其可以用于治疗癌症、肿瘤多药耐药逆转剂及辅助用药、CYP1家族特异性抑制剂、心脑血管疾病、羧酸酯酶抑制剂、与雄性激素相关疾病、抗菌药等。
具体实施方式
以下结合实施例进一步说明本发明。应该理解的是，本发明的实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。在不违背本发明的精神和原则的前提下，
对发明个别技术步骤进行的任何改动和改变都属于本发明要求保护的范围。
例1.化合物2的合成
将5g原料丹参酮I-2-甲醛和2g Boc-胺溶于50ml干燥的乙腈溶液中，室温加入三乙基硅烷4g，加入三氟乙酸2ml，反应在氮气保护下，25度搅拌反应16小时，反应液倒入到200ml碳酸氢钠饱和溶液中，100ml二氯甲烷萃取2次，合并二氯甲烷层，200ml水洗2次，200ml盐水洗1，干燥，减压浓缩。粗品用硅胶柱层析，得化合2 5.3g。LC-Ms：ESI：406.2
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.02(d，J＝8.2Hz，1H)，7.60(d，J＝8.8Hz，1H)，7.50-7.45(m，1H)，7.30-7.24(m，2H)，6.72(s，1H)，4.43(d，J＝4.8Hz，2H)，2.20(s，3H)，2.18(s，3H)，1.32(s，9H)
例2.化合物3的合成
将5g化合物2溶于50ml二氯甲烷，冰浴滴加三氟乙酸15ml，20摄氏度搅拌5小时，减压浓缩得化合物3 5.1g。产物无需纯化，直接用于下一步反应。
例3：化合物4的合成
化合物3 100mg，三乙胺100mg，加入无水二氯甲烷，冰浴滴加乙酸酐50mg，室温搅拌反应0.5小时。反应液用饱和食盐水洗1次，干燥，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析得产物4 92mg。LC-Ms：ESI：348.2
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.09(d，J＝8.8Hz，1H)，7.64(d，J＝8.7Hz，1H)，7.55-7.46(m，1H)，7.32-7.24(m，2H)，6.77(s，1H)，4.46(d，J＝4.8Hz，2H)，2.45(s，3H)，2.23(s，3H)，2.18(s，3H).
例4
化合物3 100mg加入无水二氯甲烷，苯甲酸40mg，加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)150mg，冰浴滴加三乙胺100mg，室温搅拌反应1小时。反应液用饱和碳酸钾溶液洗1次，饱和食盐水洗1次，干燥，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析得产物5 80mg。LC-Ms：ESI：410.2(M+H)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.09(d，J＝8.8Hz，1H)，8.12-8.08(m，2H)，7.64-7.54m，4H)，7.55-7.46(m，1H)，7.38-7.30(m，2H)，6.52(s，1H)，4.44(d，J＝4.8Hz，2H)，2.25(s，3H)，2.20(s，3H).
例5：
化合物3 100mg加入无水二氯甲烷，对二甲氨基苯甲酸80mg，加入HATU150mg，冰浴滴加三乙胺100mg，室温搅拌反应1小时。反应液用饱和碳酸钾溶液洗1次，饱和食盐水洗1次，干燥，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析得产物6 85mg。LC-Ms：ESI：453.3(M+H)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.88(d，J＝8.8Hz，1H)，8.10-8.08(m，2H)，7.60-7.54m，3H)，7.52-7.43(m，1H)，7.34-7.28(m，2H)，6.63(s，1H)，4.40(d，J＝4.8Hz，2H)，3.22(s，6H)，2.23(s，6H).
例6：
化合物3 100mg加入无水二氯甲烷，环丙基甲酸30mg，加入HATU150mg，冰浴滴加三乙胺100mg，室温搅拌反应1小时。反应液用饱和碳酸钾溶液洗1次，饱和食盐水洗1次，干燥，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析得产物7 60mg。LC-Ms：ESI：374.3(M+H)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.01(d，J＝8.6Hz，1H)，7.62(d，J＝8.2Hz，1H)，7.50-7.43(m，1H)，7.30-7.24(m，2H)，6.53(s，1H)，4.66(d，J＝4.8Hz，2H)，2.23(s，3H)，2.19(s，3H)，0.85-0.78(m，3H)，0.72-0.68(m，2H)。
例7：
化合物3 100mg加入无水二氯甲烷，呋喃-2-甲酸40mg，加入HATU150mg，冰浴滴加三乙胺100mg，室温搅拌反应1小时。反应液用饱和碳酸钾溶液洗1次，饱和食盐水洗1次，干燥，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析得产物8 88mg。LC-Ms：ESI：400.2(M+H)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.93(d，J＝8.2Hz，1H)，8.12-8.08(m，2H)，7.64-7.54m，1H)，7.55-7.46(m，1H)，7.38-7.30(m，2H)，6.52(m，2H)，4.48(d，J＝4.8Hz，2H)，2.24(s，3H)，2.21(s，3H).
例8：
化合物3 100mg加入无水二氯甲烷，噻吩-2-甲酸45mg，加入HATU150mg，冰浴滴加三乙胺100mg，室温搅拌反应1小时。反应液用饱和碳酸钾溶液洗1次，饱和食盐水洗1次，干燥，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析得产物9 96mg。LC-Ms：ESI：416.3(M+H)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.99(d，J＝8.2Hz，1H)，8.20-8.15(m，2H)，7.68-7.60(m，1H)，7.53-7.44(m，1H)，7.39-7.30(m，2H)，6.43(m，2H)，4.40(d，J＝4.8Hz，2H)，2.22(s，3H)，2.20(s，3H).
例9：
化合物3 100mg加入无水二氯甲烷，烟酸40mg，加入HATU150mg，冰浴滴加三乙胺100mg，室温搅拌反应1小时。反应液用饱和碳酸钾溶液洗1次，饱和食盐水洗1次，干燥，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析得产物10 78mg。LC-Ms：ESI：411.3(M+H)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.02(d，J＝8.8Hz，1H)，8.11-8.06(m，2H)，7.60-7.54(m，2H)，7.55-7.46(m，2H)，7.33-7.28(m，2H)，6.69(s，1H)，4.41(d，J＝4.8Hz，2H)，2.27(s，3H)，2.22(s，3H).
例10：
化合物3 100mg加入无水二氯甲烷，吡啶-4-甲酸40mg，加入HATU150mg，冰浴滴加三乙胺100mg，室温搅拌反应1小时。反应液用饱和碳酸钾溶液洗1次，饱和食盐水洗1次，干燥，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析得产物11 65mg。LC-Ms：ESI：411.3(M+H)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.06(d，J＝8.8Hz，1H)，8.32-8.06(m，3H)，7.40-7.33(m，2H)，7.55-7.46(m，1H)，7.30-7.22(m，2H)，6.69(s，1H)，4.45(d，J＝4.2Hz，2H)，2.24(s，3H)，2.22(s，3H).
例11：
化合物3 100mg加入无水二氯甲烷，肉桂酸50mg，加入HATU150mg，冰浴滴加三乙胺100mg，室温搅拌反应1小时。反应液用饱和碳酸钾溶液洗1次，饱和食盐水洗1次，干燥，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析得产物12 105mg。LC-Ms：ESI：435.3(M+H)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.96(d，J＝8.8Hz，1H)，8.10-8.04(m，2H)，7.60-7.54(m，3H)，7.58-7.50(m，2H)，7.38-7.30(m，3H)，6.52-6.46(s，2H)，4.44(d，J＝4.8Hz，2H)，2.24(s，3H)，2.22(s，3H).
例12：
化合物3 100mg加入无水二氯甲烷，丁二酸酐100mg，冰浴滴加三乙胺100mg，室温搅拌反应1小时。反应液用饱和碳酸钾溶液洗1次，饱和食盐水洗1次，干燥，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析得产物89mg。LC-Ms：ESI：406.3(M+H)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.03(d，J＝8.8Hz，1H)，7.66(d，J＝8.7Hz，1H)，7.56-7.48(m，1H)，7.35-7.28(m，2H)，6.72(s，1H)，4.43(d，J＝4.8Hz，2H)，2.50-2.42(m，5H)，2.30-2.20(m，5H).
例13：
化合物3 200mg加入无水二氯甲烷，Boc-L-缬氨酸100mg，加入HATU150mg，冰浴滴加三乙胺100mg，室温搅拌反应1小时。反应液用饱和碳酸钾溶液洗1次，饱和食盐水洗1次，干燥，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析得产物183mg。LC-Ms：ESI：505.3(M+H)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.88(d，J＝8.2Hz，1H)，7.60(d，J＝8.8Hz，1H)，7.50-7.45(m，2H)，7.30-7.24(m，2H)，6.72(s，1H)，4.43(m，3H)，2.58(m，1H)，2.20(s，3H)，2.18(s，3H)，1.30(s，9H)，0.92(s，6H)。
例14：
将50mg化合物14溶于1ml二氯甲烷，冰浴滴加三氟乙酸0.25ml，20摄氏度搅拌5小时，饱和碳酸钾溶液洗2次，饱和食盐水洗1次，干燥，减压浓缩得化合物15 32mg。LC-Ms：ESI：405.3(M+H)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.96(d，J＝8.2Hz，1H)，7.68(d，J＝8.8Hz，1H)，7.56-7.49(m，2H)，7.36-7.29(m，2H)，6.76(s，1H)，4.49(m，3H)，2.50(m，1H)，2.25(s，3H)，2.14(s，3H)，0.99(s，6H)。
实施例17：抗肿瘤活性试验
丹参酮(TanI)和上述衍生物采用肿瘤细胞株进行活性试验，结果显示衍生物的活性强于丹参酮I(见表1)。癌细胞株，C1：宫颈癌Hela细胞，C2：白血病HL-60细胞，C3：胃癌BGC-823细胞，C4：肝癌Bel-7402，C5：膀胱癌NTUB1细胞，C6：胰腺癌Panc-1细胞，C7：前列腺癌PC-3，C8：乳腺癌MCF-7细胞，C9：肺癌A549细胞，C10：结肠癌HCT-15细胞。
表1抗肿瘤活性试验结果(IC50，μmol/L)
C1 C2 C3 C4 C5 C6 C7 C8 C9 C10
Tan I 56.7 148.2 23.3 21.2 20.0 64.1 24.3 60.2 88.1 53.9
2 33.0 65.3 31.7 64.3 26.3 35.1 34.4 26.7 54.8 33.7
3 65.3 ＜20 29.6 37.3 ＜20 32.4 ＜20 20.5 40.5 54.1
4 ＞100 84.4 32.8 36.1 ＞100 36.0 ＞100 ＞100 63.4 ＞100
5 ＜20 32.7 ＜20 ＜20 96.2 31.7 ＞100 35.1 ＜20 64.2
6 66.3 43.5 31.9 35.4 86.3 28.4 ＜20 ＞100 26.2 33.0
7 ＜20 56.3 35.6 ＜20 ＜20 ＜20 ＜20 64.8 25.6 65.1
8 65.2 49.8 31.4 16.3 24.9 27.6 34.9 ＞100 35.6 33.1
9 38.2 ＜20 64.3 34.4 ＜20 51.8 ＜20 45.6 47.5 57.5
10 68.3 54.2 63.4 35.1 52.3 32.2 ＞100 25.8 46.5 65.5
11 25.3 65.3 65.2 ＜20 ＜20 ＜20 40.8 ＞100 38.1 23.8
12 ＞100 65.8 30.6 32.8 34.9 37.3 36.2 97.8 61.3 24.5
13 ＜20 ＜20 ＜20 35.3 ＜20 ＜20 ＜20 43.0 37.3 ＜20
14 37.2 23.1 34.8 21.3 88.6 34.0 ＞100 45.6 34.8 65.4
15 22.3 25.4 56.2 26.3 ＜20 83.2 64.1 45.1 47.5 35.4

Claims (3)

1.本发明的丹参酮类化合物具有下述通式
R1选自H，甲基，被R2单取代或多取代的C1-12的烷基，被R2单取代或多取代的C2-12的烯基，被R2单取代或多取代的C2-12的炔基，被R3单取代或多取代的C6-14的芳基，被R3单取代或多取代的C7-16的芳烷基，被R3单取代或多取代的5-12个碳原子和杂原子的芳香杂环，被R3单取代或多取代的6-18个碳原子和杂原子的芳烷基杂环，被R4单取代或多取代的3-12个碳原子和杂原子的杂环，被R4单取代或多取代的4-18个碳原子和杂原子的烷基杂环。
R2选自：H，C1-6的烷氧基，-NH2，-NH(C1-4的烷基)，-N(C1-4的烷基)2，-C(O)NH2，-C(O)NH(C1-4的烷基)，-C(O)N(C1-4的烷基)2，-NHC(O)H，-N(C1-4的烷基)C(O)H，-N(C1-4的烷基)C(O)C1-4的烷基，-NHC(O)C1-4的烷基，-NHC(O)OC1-4的烷基，-N(C1-4的烷基)C(O)OC1-4的烷基，-NHC(O)NH2，-N(C1-4的烷基)C(O)NH2，-NHC(O)NH C1-4的烷基，-N(C1-4的烷基)C(O)NH C1-4的烷基，-N(C1-4的烷基)C(O)N(C1-4的烷基)2，-NHC(O)N(C1-4的烷基)2，-C(O)H，-C(O)C1-4的烷基，-C(O)OH，-C(O)OC1-4的烷基，-OC(O)C1-4的烷基，-OC(O)NH C1-4的烷基，-OC(O)N(C1-4的烷基)2，-C(NOH)C1-4的烷基，-C(NOH)H，-C(NOC1-4的烷基)C1-4的烷基，-C(NOC1-4的烷基)H，-OH，-NO2，-N3，-CN，-S(O)0-3H，-S(O)0-3C1-4的烷基，-SO2NH2，-SO2NH(C1-4的烷基)，-SO2N(C1-4的烷基)2，-N(C1-4的烷基)SO2C1-4的烷基，-NHSO2C1-4的烷基，-P(O)(OH)2，-P(O)(OC1-4的烷基)OH，-P(O)(OC1-4的烷基)2，脒，胍。
R3选自：H，C1-6的烷基，卤代的C1-6的烷基，C2-6的烯基，C2-6的炔基，C1-6的烷氧基，-NH2，-NH(C1-4的烷基)，-N(C1-4的烷基)2，-C(O)NH2，-C(O)NH(C1-4的烷基)，-C(O)N(C1-4的烷基)2，-NHC(O)H，-N(C1-4的烷基)C(O)H，-N(C1-4的烷基)C(O)C1-4的烷基，-NHC(O)C1-4的烷基，-NHC(O)OC1-4的烷基，-N(C1-4的烷基)C(O)OC1-4的烷基，-NHC(O)NH2，-N(C1-4的烷基)C(O)NH2，-NHC(O)NH C1-4的烷基，-N(C1-4的烷基)C(O)NH C1-4的烷基，-N(C1-4的烷基)C(O)N(C1-4的烷基)2，-NHC(O)N(C1-4的烷基)2，-C(O)H，-C(O)C1-4的烷基，-C(O)OH，-C(O)OC1-4的烷基，-OC(O)C1-4的烷基，-OC(O)NH C1-4的烷基，-OC(O)N(C1-4的烷基)2，-C(NOH)C1-4的烷基，-C(NOH)H，-C(NOC1-4的烷基)C1-4的烷基，-C(NOC1-4的烷基)H，-OH，-NO2，-N3，-CN，-S(O)0-3H，-S(O)0-3C1-4的烷基，-SO2NH2，-SO2NH(C1-4的烷基)，-SO2N(C1-4的烷基)2，-N(C1-4的烷基)SO2C1-4的烷基，-NHSO2C1-4的烷基，-P(O)(OH)2，-P(O)(OC1-4的烷基)OH，-P(O)(OC1-4的烷基)2，脒，胍。
R4选自：H，C(O)，C1-6的烷基，卤代的C1-6的烷基，C2-6的烯基，C2-6的炔基，C1-6的烷氧基，-NH2，-NH(C1-4的烷基)，-N(C1-4的烷基)2，-C(O)NH2，-C(O)NH(C1-4的烷基)，-C(O)N(C1-4的烷基)2，-NHC(O)H，-N(C1-4的烷基)C(O)H，-N(C1-4的烷基)C(O)C1-4的烷基，-NHC(O)C1-4的烷基，-NHC(O)OC1-4的烷基，-N(C1-4的烷基)C(O)OC1-4的烷基，-NHC(O)NH2，-N(C1-4的烷基)C(O)NH2，-NHC(O)NH C1-4的烷基，-N(C1-4的烷基)C(O)NH C1-4的烷基，-N(C1-4的烷基)C(O)N(C1-4的烷基)2，-NHC(O)N(C1-4的烷基)2，-C(O)H，-C(O)C1-4的烷基，-C(O)OH，-C(O)OC1-4的烷基，-OC(O)C1-4的烷基，-OC(O)NH C1-4的烷基，-OC(O)N(C1-4的烷基)2，-C(NOH)C1-4的烷基，-C(NOH)H，-C(NOC1-4的烷基)C1-4的烷基，-C(NOC1-4的烷基)H，-OH，-NO2，-N3，-CN，-S(O)0-3H，-S(O)0-3C1-4的烷基，-SO2NH2，-SO2NH(C1-4的烷基)，-SO2N(C1-4的烷基)2，-N(C1-4的烷基)SO2C1-4的烷基，-NHSO2C1-4的烷基，-P(O)(OH)2，-P(O)(OC1-4的烷基)OH，-P(O)(OC1-4的烷基)2，脒，胍，或者它们药学上可接受的盐。
2.丹参酮类化合物A类化合物，其特征在于按照如下步骤进行：
(1)原料1为自制，反应a为还原胺化反应，反应试剂为Boc-胺。还原剂为硼氢化钠，三乙酰氧基硼氢化钠，氰基硼氢化钠，三乙基硅烷。催化剂为三氟乙酸。反应条件为-20度至50度，反应溶剂为二氯甲烷，四氢呋喃，甲醇，乙醇，乙腈等单一溶剂或混合溶剂。原料1，Boc-胺，还原剂，催化剂，溶剂，的摩尔比为1∶1-2∶1-5∶0.1-2∶5-50，反应时间为0.5小时至30小时。产物经结晶，硅胶柱层析，或HPLC分离纯化。
(2)反应b为脱保护反应，反应试剂三氟乙酸。反应条件为-20度至50度，反应溶剂为二氯甲烷，四氢呋喃，甲醇，乙醇，乙腈等单一溶剂或混合溶剂。原料2，三氟乙酸，溶剂，的摩尔比为1∶2-10∶5-50，反应时间为0.5小时至30小时。产物无需纯化，直接用于下一步反应。
(3)反应c为氨酸缩合反应，反应试剂为有机酸，缩合剂为常用的氨基酸缩合剂HATU，HBTU，BOP等。反应要加入有机碱，为二异丙基乙基胺或三乙胺。反应条件为-20度至50度，反应溶剂为二氯甲烷，四氢呋喃，乙腈等单一溶剂或混合溶剂。原料3，缩合剂，碱，溶剂，的摩尔比为1∶1-2∶1-3∶5-50，反应时间为0.5小时至30小时。产物经结晶，硅胶柱层析，或HPLC分离纯化。
3.所述的衍生物，其可以用于治疗癌症、肿瘤多药耐药逆转剂及辅助用药、CYP1家族特异性抑制剂、心脑血管疾病、羧酸酯酶抑制剂、与雄性激素相关疾病、抗菌药等。
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