CN113773289A - 一种萘[1,2-b]杂环-4,5-二酮类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
一种萘[1,2-b]杂环-4,5-二酮类化合物及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及医药技术领域，提供了一种萘[1,2‑b]杂环‑4,5‑二酮类化合物及其制备方法和应用。本发明提供的萘[1,2‑b]杂环‑4,5‑二酮类化合物对肿瘤细胞的增殖具有良好的抑制作用，可用于制备抗肿瘤药物，该类化合物即可以独自用药，也可与其它药物联合使用，也可以其盐或溶剂化物的形式用于抗肿瘤药物的制备。本发明还提供了上述方案所述萘[1,2‑b]杂环‑4,5‑二酮类化合物的制备方法，本发明提供的制备方法步骤简单，容易操作。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种萘[1,2-b]杂环-4,5-二酮类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
信号转导和转录激活因子3(STAT3)是STAT蛋白家族成员，是一种在许多癌症中经常被激活的致癌基因，如胶质瘤、肺癌、肝癌和其他癌症。它通过介导靶基因的表达，在细胞生长、凋亡等细胞过程中起着关键作用。此外，近期研究证据表明STAT3与肿瘤微环境和肿瘤干细胞的调控有关，提示STAT3抑制剂在肿瘤干细胞的自我更新和分化以及免疫治疗中发挥重要作用。因此，抑制STAT3的激活是一种有效的癌症治疗策略，STAT3将作为最具前景的抗癌靶点之一而得到广泛应用(Eur JMed Chem,2019,162,543-554)。
文献报道发现许多邻醌化合物都具有细胞毒性，可以作为抗肿瘤药物，例如之前报道的β-拉帕醌(结构式如下)被认为是一种有效的抗肿瘤药物，目前正在临床试验中用于治疗晚期实体肿瘤和胰腺癌。它通过醌氧化还原酶1(NQO1)氧化还原激活β-拉帕酮生成活性氧(ROS)发挥它的抗癌作用。但是，目前本领域中具有STAT3抑制作用的化合物种类较少，开发新型的肿瘤抑制剂具有重要意义。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了萘[1,2-b]杂环-4,5-二酮类化合物及其制备方法和应用。本发明提供的萘[1,2-b]杂环-4,5-二酮类化合物对STAT3具有明显的抑制作用，抗肿瘤活性高。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
萘[1,2-b]杂环-4,5-二酮类化合物，具有式I所示结构：
式I中：X为O原子；
R1和R2独立地为氢、取代或未取代的C1～C10烷基、取代或未取代C3～C7环烷基、取代或未取代的5～10元杂环基或杂芳基，所述5～10元杂环基或杂芳基中包含1～3个杂原子，所述杂原子为N、O或S；
或，R1和R2相互连接形成取代或未取代的5～10元含N杂环基或杂芳基，所述5～10元含N杂环基或杂芳基中包含1～3个杂原子，所述杂原子为N、O或S；
R3为C1～C6烷基。
优选的，所述R1和R2独立地为氢、取代或为未取代的甲基、取代或为未取代的乙基、取代或为未取代的异丙基、取代或为未取代的异丁基、取代或为未取代的环戊基、取代或为未取代的环己基、取代或未取代的C6～C10芳香基；所述取代或未取代的5～10元杂环基或杂芳基中的杂原子为N，杂原子的个数为3个。
优选的，所述取代或未取代的5～10元含N杂环基或杂芳基为：取代或未取代的吗啡啉基、取代或未取代的吡嗪基、取代或未取代的哌嗪基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的四氢吡咯基、取代或未取代的四氢呋喃基或取代或未取代的呋喃基。
优选的，所述R3为C1～C3烷基。
优选的，所述萘[1,2-b]杂环-4,5-二酮类化合物具有以下结构中的一种：
优选的，包括以下步骤：
(1)将具有式a所示结构的化合物和乙酰氯混合进行酯化反应，得到具有式b所示结构的化合物；
(2)将所述具有式b所示结构的化合物和三氯氧磷混合进行Vilsmeier-Haack反应，得到具有式c所示结构的化合物；
(3)将所述具有式c所示结构的化合物、过氧化氢、NaH2PO4和NaClO2混合进行第一氧化反应，得到具有式d所示结构的化合物；
(4)将所述具有式d所示结构的化合物、碱性化合物和水混合进行水解反应，将水解反应产物和2-碘酰基苯甲酸混合进行第二氧化反应，得到具有式e所示结构的化合物；
(5)将所述具有式e所示结构的化合物、HNR1R2和缩合剂混合进行缩合反应，得到具有式I所示结构的萘[1,2-b]杂环-4,5-二酮类化合物。
本发明还提供了上述方案所述萘[1,2-b]杂环-4,5-二酮类化合物的药学上可接受的盐或溶剂化物；所述盐为有机酸盐或无机酸盐。
优选的，所述有机酸盐包括盐酸盐、氢溴酸盐或硫酸盐；所述有机酸盐包括马来酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐或酒石酸盐。
本发明还提供了上述方案所述萘[1,2-b]杂环-4,5-二酮类化合物或上述方案所述萘[1,2-b]杂环-4,5-二酮类化合物的药学上可接受的盐或溶剂化物在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明还提供了一种药物组合物，包括上述方案所述萘[1,2-b]杂环-4,5-二酮类化合物或上述方案所述萘[1,2-b]杂环-4,5-二酮类化合物的药学上可接受的盐或溶剂化物以及药学上可接受的载体。
本发明提供了一种萘[1,2-b]杂环-4,5-二酮类化合物，具有式I所示结构。本发明提供的萘[1,2-b]杂环-4,5-二酮类化合物，能够与STAT3的SH2结构域结合，抑制STAT3的磷酸化，从而阻止STAT3的二聚，对STAT3具有明显的抑制作用，抗肿瘤活性高。本发明提供的萘[1,2-b]杂环-4,5-二酮类化合物对肿瘤细胞的增殖具有良好的抑制作用，可用于制备抗肿瘤药物，该类化合物即可以独自用药，也可与其它药物联合使用，也可以其盐或溶剂化物的形式用于抗肿瘤药物的制备。
本发明还提供了上述方案所述萘[1,2-b]杂环-4,5-二酮类化合物的制备方法，本发明提供的制备方法步骤简单，容易操作，合成路线短。
具体实施方式
本发明提供了一种萘[1,2-b]杂环-4,5-二酮类化合物，具有式I所示结构：
式I中：X为O原子；
R1和R2独立地为氢、取代或未取代的C1～C10烷基、取代或未取代C3～C7环烷基、取代或未取代的5～10元杂环基或杂芳基，所述5～10元杂环基或杂芳基中包含1～3个杂原子，所述杂原子为N、O或S；
或，R1和R2相互连接形成取代或未取代的5～10元含N杂环基或杂芳基，所述5～10元含N杂环基或杂芳基中包含1～3个杂原子，所述杂原子为N、O或S，具体的，当所述5～10元含N杂环基或杂芳基中包含一个杂原子时，所述杂原子为N，当5～10元含N杂环基或杂芳基中包含2～3个杂原子时，所述杂原子为N、O和S中的两个或三个，具体可以为2个或3个N原子，或包括1个N原子和1个O原子、或包括1个N原子和1个S原子，或包括1个N原子、1个O原子和1个S原子。
R3为C1～C6烷基。
在本发明中，所述R1和R2独立地优选为氢、取代或为未取代的甲基、取代或为未取代的乙基、取代或为未取代的丙基、取代或为未取代的异丙基、取代或为未取代的异丁基、取代或为未取代的环戊基、取代或为未取代的环己基、取代或未取代的C6～C10芳香基；所述取代的丙基优选为2-羟基丙基；所述取代或未取代的5～10元杂环基或杂芳基中的杂原子优选为N，杂原子的个数优选为3个；在本发明的具体实施例中，所述取代或未取代的5～10元杂环基或杂芳基优选为2-甲基呋喃基、吗啉乙基或哌啶基-1-乙基。
在本发明中，当所述R1和R2相互连接形成取代或未取代的5～10元含N杂环基或杂芳基时，所述取代或未取代的5～10元含N杂环基或杂芳基优选为：取代或未取代的吗啡啉基、取代或未取代的吡嗪基、取代或未取代的哌嗪基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的四氢吡咯基、取代或未取代的四氢呋喃基或取代或未取代的呋喃基，所述取代的哌啶基优选为3-羧酸乙酯哌啶基、4-甲氧基哌啶基、4,4-二氟哌啶基或4-苄基哌啶基，所述取代的哌嗪基优选为4-甲基哌嗪基或2-羟乙基哌嗪；在本发明的具体实施例中，所述5～10元含N杂环基优选为7元氮杂环基。
在本发明中，所述R3优选为C1～C3烷基，更优选为甲基、乙基或丙基，最优选为甲基。
在本发明中，所述萘[1,2-b]杂环-4,5-二酮类化合物具有以下结构中的一种：
式I-1所示化合物的化学名称为：3-甲基-2-(吗啉-4-羰基)萘并[1,2-b]呋喃-4,5-二酮；
式I-2所示化合物的化学名称为：3-甲基-2-(哌啶-1-羰基)萘并[1,2-b]呋喃-4,5-二酮；
式I-3所示化合物的化学名称为：3-甲基-2-(吡咯烷-1-羰基)萘并[1,2-b]
呋喃-4,5-二酮；
式I-4所示化合物的化学名称为：N-(呋喃-2-基甲基)-3-甲基-4,5-二氧基-4,5-二氢萘并[1,2-b]呋喃-2-甲酰胺；
式I-5所示化合物的化学名称为：N,N,3-三甲基-4,5-二氧基-4,5-二氢萘并[1,2-b]呋喃-2-甲酰胺；
式I-6所示化合物的化学名称为：N-异丙基-3-甲基-4,5-二氧基-4,5-二氢萘并[1,2-b]呋喃-2-甲酰胺；
式I-7所示化合物的化学名称为：1-(3-甲基-4,5-二氧基-4,5-二氢萘并[1,2-b]呋喃-2-羰基)哌啶-3-羧酸乙酯；
式I-8所示化合物的化学名称为：2-(氮杂环-1-羰基)-3-甲基萘[1,2-b]呋喃-4,5-二酮；
式I-9所示化合物的化学名称为：2-(4-甲氧基哌啶-1-羰基)-3-甲基萘[1,2-b]呋喃-4,5-二酮；
式I-10所示化合物的化学名称为：N,N-二乙基-3-甲基-4,5-二氧基-4,5-二氢萘并[1,2-b]呋喃-2-甲酰胺；
式I-11所示化合物的化学名称为：3-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-羰基)萘并[1,2-b]呋喃-4,5-二酮；
式I-12所示化合物的化学名称为：N-异丁基-3-甲基-4,5-二氧基-4,5-二氢萘并[1,2-b]呋喃-2-甲酰胺；
式I-13所示化合物的化学名称为：N,3-二甲基-4,5-二氧基-4,5-二氢萘并[1,2-b]呋喃-2-甲酰胺；
式I-15所示化合物的化学名称为：N-环戊基-3-甲基-4,5-二氧基-4,5-二氢萘并[1,2-b]呋喃-2-甲酰胺；
式I-15所示化合物的化学名称为：3-甲基-N-(2-吗啉乙基)-4,5-二氧基-4,5-二氢萘并[1,2-b]呋喃-2-甲酰胺；
式I-16所示化合物的化学名称为：N-(2-羟丙基)-3-甲基-4,5-二氧基-4,5-二氢萘并[1,2-b]呋喃-2-甲酰胺；
式I-17所示化合物的化学名称为：3-甲基-4,5-二氧基-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)-4,5-二氢萘并[1,2-b]呋喃-2-甲酰胺；
式I-18所示化合物的化学名称为：2-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-3-甲基萘[1,2-b]呋喃-4,5-二酮；
式I-19所示化合物的化学名称为：N-乙基-3-甲基-4,5-二氧基-4,5-二氢萘并[1,2-b]呋喃-2-甲酰胺；
式I-20所示化合物的化学名称为：2-(4-苄基哌啶-1-羰基)-3-甲基萘[1,2-b]呋喃-4,5-二酮；
式I-21所示化合物的化学名称为：2-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-羰基)-3-甲基萘[1,2-b]呋喃-4,5-二酮。
本发明还提供了上述方案所述萘[1,2-b]杂环-4,5-二酮类化合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)将具有式a所示结构的化合物和乙酰氯混合进行酯化反应，得到具有式b所示结构的化合物；
(2)将所述具有式b所示结构的化合物和三氯氧磷混合进行Vilsmeier-Haack反应，得到具有式c所示结构的化合物；
(3)将所述具有式c所示结构的化合物、过氧化氢、NaH2PO4和NaClO2混合进行第一氧化反应，得到具有式d所示结构的化合物；
(4)将所述具有式d所示结构的化合物、碱性化合物和水混合进行水解反应，将水解反应产物和2-碘酰基苯甲酸混合进行第二氧化反应，得到具有式e所示结构的化合物；
(5)将所述具有式e所示结构的化合物、HNR1R2和缩合剂混合进行缩合反应，得到具有式I所示结构的萘[1,2-b]杂环-4,5-二酮类化合物。
本发明对所述具有式a所示结构的化合物的制备方法没有特殊要求，采用市售产品或采用本领域技术人员熟知的方法制备均可。在本发明的具体实施例中，具有式a所示结构的化合物的制备方法优选包括以下步骤：
将1,4-萘醌和具有式a-1所示结构的化合物混合进行Paal-Knorr反应，得到具有式a-2所示结构的化合物；
将所述具有式a-2所示结构的化合物和盐酸混合进行消除反应，得到具有式a所示结构的化合物。
本发明将1,4-萘醌和具有式a-1所示结构的化合物混合进行Paal-Knorr反应，得到具有式a-2所示结构的化合物。在本发明中，所述1,4-萘醌和具有式a-1所示结构的化合物的摩尔比优选为1：1～2；本发明对具有式a-1所示结构的化合物的来源没有特殊要求，直接购买或者采用本领域技术人员熟知的方法制备均可；在本发明中，当R3为甲基时，具有式a-1所示结构的化合物为(E)-4-(丙-1-烯-1-基)吗啉。
在本发明中，所述Paal-Knorr反应的溶剂优选为二氯甲烷、三氯甲烷和四氢呋喃中的一种或几种，本发明对所述溶剂的用量没有特殊要求，能够保证反应顺利进行即可；所述Paal-Knorr反应的温度优选为0℃～室温，更优选为5～15℃，所述Paal-Knorr反应的时间优选为1～5h，更优选为2～4h；所述Paal-Knorr反应优选在氩气保护条件下进行。
在本发明的具体实施例中，优选将1,4-萘醌加入反应装置中，然后加入溶剂，并进行氩气保护，将所得反应液置于冷阱中，降温至-10℃，然后滴加具有式a-2所示结构的化合物的溶液(溶剂为反应用溶剂)，滴加过程中控制反应温度为0℃，滴加完毕后，继续在0℃下搅拌反应3h，然后转移至室温下反应至结束。本发明的Paal-Knorr反应时间自滴加完毕具有式a-2所示结构的化合物的溶液时计。
Paal-Knorr反应完成后，本发明优选将所得产物料液进行后处理，得到具有式a-2所示结构的化合物。在本发明中，所述后处理优选包括以下步骤：将产物料液过滤，得到滤饼，将所述滤饼用冰二氯甲烷洗涤后干燥，得到具有式a-2所示结构的化合物；当R3为甲基时，具有式a-2所示结构的化合物为3-甲基-2-吗啉基-2,3-二氢萘并[1,2-b]呋喃-5-醇。
得到具有式a-2所示结构的化合物后，本发明将所述具有式a-2所示结构的化合物和盐酸混合进行消除反应，得到具有式a所示结构的化合物。在本发明中，所述盐酸的质量分数优选为37％；所述具有式a-2所示结构的化合物和盐酸的用量比优选为1:1～10；所述消除反应的温度优选为50～100℃，更优选为60～80℃；所述消除反应的时间优选为2～4h，更优选为2.5～3.5h；所述消除反应用溶剂优选为二氯甲烷(DCM)、三氯甲烷和四氢呋喃(THF)中的一种或几种；本发明对所述溶剂的用量没有特殊要求，能够保证反应顺利进行即可。
在本发明的具体实施例中，优选先将具有式a-2所示结构的化合物加入反应装置中，然后加入溶剂和盐酸，之后将温度升温至消除反应温度进行反应。
消除反应完成后，本发明优选将所得产物进行后处理，得到具有式a所示结构的化合物。在本发明中，所述后处理优选包括以下步骤：将产物料液加入冰水中，使固体产物析出，依次进行搅拌和过滤，将所得滤饼依次进行水洗和干燥，得到具有式a所示结构的化合物，当R3为甲基时，具有式a所示结构的化合物为3-甲基萘[1,2-b]呋喃-5-醇。
在本发明中，以R3为甲基为例，所述具有式a所示结构的化合物的合成路线如下式所示：
得到具有式a所示结构的化合物后，本发明将所述具有式a所示结构的化合物和乙酰氯混合进行酯化反应，得到具有式b所示结构的化合物。在本发明中，所述具有式a所示结构的化合物和乙酰氯的摩尔比优选为1：1～4，更优选为1：2～3；所述酯化反应优选在三乙胺存在条件下进行，所述具有a所示结构的化合物和三乙胺的摩尔比优选为1:1～4。
在本发明中，所述酯化反应的温度优选为20～40℃，时间优选为0.5～2h；所述酯化反应用溶剂优选为DCM、CHCl3和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中的一种或几种，本发明对溶剂的用量没有特殊要求，能够保证酯化反应的顺利进行即可。
在本发明的具体实施例中，优选先将3-甲基萘[1,2-b]呋喃-5-醇、干燥溶剂和三乙胺混合，得到混合料液，然后将乙酰氯滴加到混合液中进行反应；所述酯化反应的时间自乙酰氯滴加完毕后计时起。
酯化反应完成后，本发明优选将所得产物料液进行后处理，得到具有式b所示结构的化合物。在本发明中，所述后处理优选包括以下步骤：将酯化反应所得产物料液加入水中，将所得料液依次使用二氯甲烷、1mol/L盐酸、饱和碳酸钠溶液、水和饱和食盐水进行洗涤，将洗涤后的料液用无水硫酸镁干燥后一次进行抽滤和浓缩，得到固体产物，即为具有式b所示结构的化合物。
得到具有式b所示结构的化合物后，本发明将所述具有式b所示结构的化合物和三氯氧磷混合进行Vilsmeier-Haack反应，得到具有式c所示结构的化合物。在本发明中，所述具有式b所示结构的化合物和三氯氧磷的摩尔比优选为1：1.5～3，更优选为1：2～2.5；所述Vilsmeier-Haack反应的温度优选为0～150℃，更优选为50～100℃，时间优选为1～3h，更优选为1.5～2.5h；所述Vilsmeier-Haack反应用溶剂优选为DCM、CHCl3、DMF和THF中的一种或几种，更优选为DMF和DCM的混合溶剂；所述具有式b所示结构的化合物和溶剂的摩尔比优选为1：1.5～3，更优选为1：2～2.5。
在本发明的具体实施例中，优选先将DMF和干燥DCM混合后降温至-10℃，向所得料液中滴加三氯氧磷的DCM溶液，滴加完毕后，在室温下反应0.5h，然后在室温下滴加具有式b所示结构的化合物的DCM溶液，滴加完毕后，升温至90℃进行反应，所述Vilsmeier-Haack反应的时间自具有式b所示结构的化合物的DCM溶液滴加完毕开始计。
Vilsmeier-Haack反应完成后，本发明优选将所得产物料液进行后处理，得到具有式c所示结构的化合物。在本发明中，所述后处理包括以下步骤：将所得产物料液中的溶剂挥干，将剩余物倒入冰水中，搅拌后抽滤，得到具有式c所示结构的化合物。
得到具有式c所示结构的化合物后，本发明将所述具有式c所示结构的化合物、过氧化氢、NaH2PO4和NaClO2混合进行第一氧化反应，得到具有式d所示结构的化合物。在本发明中，所述具有式c所示结构的化合物、过氧化氢、NaH2PO4的摩尔比优选为1：2～5：2～5，更优选为1：3～4：3～4；所述NaClO2的用量优选为2～5；所述过氧化氢优选以双氧水的形式加入，所述双氧水的质量分数优选为30％；所述第一氧化反应的温度优选为0～40℃，更优选为10～30℃，时间优选为2～4h，更优选为2.5～3.5h；所述第一氧化反应用溶剂优选为DCM、丙酮和水中的一种或几种，更优选为丙酮和水的混合物。
在本发明的具体实施例中，优选先将具有式c所示结构的化合物、溶剂、双氧水和NaH2PO4混合，得到混合料液，然后将NaClO2水溶液滴加到所述混合料液中，滴加完毕后继续反应至结束；所述第一化反应的时间自NaClO2水溶液滴加完毕始计。
第一氧化反应完成后，本发明优选将所得产物料液进行后处理，得到具有式d所示结构的化合物。在本发明中，所述后处理优选包括以下步骤：将产物料液中的溶剂去除，将剩余物加入冰水中，搅拌后抽滤，得到具有式d所示结构的化合物。
得到具有式d所示结构的化合物后，本发明将所述具有式d所示结构的化合物、碱性化合物和水混合进行水解反应，将水解反应产物和2-碘酰基苯甲酸(IBX)混合进行第二氧化反应，得到具有式e所示结构的化合物。在本发明中，所述具有式d所示结构的化合物、碱性化合物和IBX的摩尔比优选为1:3～5:1.5～3，更优选为1:3.5～4.5:2～2.5；所述碱性化合物优选为氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾和氢氧化钙中的一种或几种；所述水解反应用溶剂优选为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种；所述水解反应的温度优选为30～100℃，更优选为50～70℃，时间优选为1～3h。
在本发明中，所述第二氧化反应的温度优选为0～40℃，更优选为10～30℃；所述第二氧化反应的时间优选为2～4h，更优选为1～3h；所述第二氧化反应用溶剂优选为二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺和水中的一种或几种。
在本发明的具体实施例中，优选将具有式d所示结构的化合加入溶剂中，然后在室温下滴加氢氧化钠水溶液，滴加完毕后，升温至60℃进行水解反应。水解反应完成后，本发明优选将产物料液中的溶剂去除，然后向剩余物中加入第二氧化反应用溶剂，在第二氧化反应温度下，向所得混合料液中滴加IBX，滴加完毕后继续反应至结束；所述第二氧化反应的时间自IBX滴加完毕开始计；第二氧化反应结束后，将所得产物料液抽滤，得到具有式e所示结构的化合物。
得到具有式e所示结构的化合物后，本发明将所述具有式e所示结构的化合物、NR1R2和缩合剂混合进行缩合反应，得到具有式I所示结构的萘[1,2-b]杂环-4,5-二酮类化合物。在本发明中所述缩合剂优选为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)和1-羟基苯并三唑(HOBt)，或为2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)和N,N-二异丙基乙胺(DIEA)；所述具有式e所示结构的化合物、EDCI、HOBt和NR1R2的摩尔比优选为1:1～3:1～3:1～2；所述缩合反应用溶剂优选为二氯甲烷、三氯甲烷和,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种；所述缩合反应的温度优选为0～60℃，更有选为10～50℃，所述缩合反应的时间优选为2～4h，更优选为2.5～3.5h；所述缩合反应优选在三乙胺存在的条件下进行，所述具有式e所示结构的化合物和三乙胺的摩尔比优选为1：1～3。
在本发明的具体实施例中，优选将具有式e所示结构的化合物、溶剂、缩合剂和三乙胺混合，在室温下搅拌1h，然后加入NR1R2，在缩合反应温度下进行反应。
缩合反应完成后，本发明优选将所得产物料液进行后处理，得到具有式I所示结构的萘[1,2-b]杂环-4,5-二酮类化合物；所述后处理优选包括以下步骤：将缩合反应所得产物料液和水混合，将所得混合料液依次用DCM、1mol/L盐酸、饱和碳酸钠溶液、水和饱和食盐水洗涤，将洗涤后的料液用无水硫酸镁干燥，然后依次进行抽滤和浓缩，得到粗品；将所述粗品硅胶柱层析纯化，得到具有式I所示结构的萘[1,2-b]杂环-4,5-二酮类化合物；所述硅胶柱层析纯化用流动相为乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂，所述混合溶剂中乙酸乙酯和石油醚的体积比优选为1：3。
以R3为甲基，X为O原子为例，本发明所述具有式I所示结构的萘[1,2-b]杂环-4,5-二酮类化合物的合成路线如下式所示：
本发明还提供了上述方案所述萘[1,2-b]杂环-4,5-二酮类化合物的药学上可接受的盐或溶剂化物；所述盐为有机酸盐或无机酸盐；所述有机酸盐优选包括盐酸盐、氢溴酸盐或硫酸盐；所述有机酸盐优选包括马来酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐或酒石酸盐。本发明对所述萘[1,2-b]杂环-4,5-二酮类化合物的药学上可接受的盐或溶剂化物的制备方法没有特殊要求，采用本领域技术人员熟知的方法制备即可。
本发明提供了上述方案所述萘[1,2-b]杂环-4,5-二酮类化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备抗肿瘤药物中的应用。本发明对所述应用的具体方式没有特殊要求，按照本领域技术人员熟知的方法进行应用即可，在本发明的具体实施例中，所述萘[1,2-b]杂环-4,5-二酮类化合物即可以独自用药，也可与其它药物联合使用，也可以其盐或溶剂化物的形式用于抗肿瘤药物的制备。在本发明的具体实施例中，所述抗肿瘤药物优选为抗肝癌药物或抗白血病药物。
本发明还提供了一种药物组合物，包括上述方案所述萘[1,2-b]杂环-4,5-二酮类化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物以及药学上可接受的载体。本发明对所述载体的种类没有特殊要求，采用本领域技术人员熟知的载体即可；本发明对所述药物组合物的具体形式没有特殊要求，按照各种制剂的常规制备工艺制成药物制剂即可，具体如片剂、颗粒剂、胶囊剂等。
下面将结合本发明中的实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。
实施例中所用试剂均为分析纯。化合物结构确定所用的核磁共振数据由BrukerARX-400和BrukerARX-600核磁共振仪测定，内标为TMS；液质(LC-MS-ESI)采用Agilent1100Series MSD Trap(SL)测定，纯度采用岛津LC-2010AHT高效液相色谱仪测定。化合物熔点使用X-4型数字显示熔点仪测定(温度未经校正)。
实施例1：合成具有式e所示结构的化合物的合成，其中R3为甲基，X为O原子
向250mL三口瓶中加入1,4萘醌(5.16g，32.65mmol)，干燥DCM(90mL)，Ar保护，将上述反应液置于冷阱中，降温至-10℃，缓慢滴加(E)-4-(丙-1-烯-1-基)吗啉(4.15g，32.65mmol)的10mL干燥DCM的溶液，滴加过程中放热不明显，控制反应温度在0℃左右，20min滴加完毕，在0℃下搅拌3h，在反应的过程中有固体析出，移至室温(28℃)下反应12h，反应液抽滤，滤饼用冰的5mL DCM洗涤，干燥，得到产物3-甲基-2-吗啉基-2,3-二氢萘并[1,2-b]呋喃-5-醇(2.79g,30％).m.p.141-143℃，1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)7.94-7.90(m,2H),7.82-7.73(m,2H),6.03(s,1H),3.73(t,J＝4.6Hz,4H),3.50(t,J＝5.0Hz,4H)ESI-MS:m/z 244.0[M+H]+.
室温下(28℃)向250mL单口瓶中加入3-甲基-2-吗啉基-2,3-二氢萘并[1,2-b]呋喃-5-醇(6.20g，21.74mmol)，THF(31mL)，3N HCl(120mL)，反应液升至75℃下反应3h，将反应液倒入500mL的冰水中，有白色固体析出，搅拌0.5h，抽滤，滤饼用10mL水的洗涤，干燥，得到产物4.13g 3-甲基萘[1,2-b]呋喃-5-醇，用10mL的DCM打浆，抽滤，得到白色固体3-甲基萘[1,2-b]呋喃-5-醇(3.46g,80.46％)。m.p.145-147℃，1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)9.93(s,1H),8.23(d,J＝8.3Hz,1H),8.12(d,J＝8.2Hz,1H),7.79(s,1H),7.61(t,J＝7.8Hz,1H),7.48(t,J＝8.0Hz,1H),6.96(s,1H),2.23(s,3H).
向100mL单口瓶中加入3-甲基萘[1,2-b]呋喃-5-醇(1.0g，5.05mmol)，干燥DCM(20mL)，三乙胺(0.77g，7.57mmol)，室温25℃下缓慢滴加乙酰氯(0.59g，7.57mmol)，5mLDCM溶液，10min滴加完毕，将反应液倒入20mL水中，用DCM(30mL×3)，1NHCl(30mL×2)，饱和Na2CO3(30mL×2)，水(30mL×2)，饱和食盐水(30mL)洗一次，无水硫酸镁干燥4h，抽滤，浓缩，得到灰白色固体3-甲基萘[1,2-b]呋喃-5-乙酸酯(1.11g,92％)。m.p.73-75℃，1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.28(d,J＝8.2Hz,1H),7.88(d,J＝8.2Hz,1H),7.58-7.62(m,1H),7.58(d,J＝1.2Hz,1H),7.49-7.53(m,1H),7.31(s,1H),2.46(s,3H),2.29(d,J＝1.2Hz,3H).
向100mL三口瓶中加入DMF(11.46g,20.08mmol)，干燥DCM(20mL)，降温-10℃缓慢滴加POCl3(3.08g，20.08mmol)10mL DCM溶液，20min滴加完毕，在室温下反应0.5h，在室温下慢滴加3-甲基萘[1,2-b]呋喃-5-乙酸酯(2.27g，10.04mmol)的10mL DCM溶液，滴加完毕，升温至90℃反应12h后将反应液中的DCM挥干，倒入100mL的冰水中，搅拌4h后抽滤，得到黄色固体2-甲酰基-3-甲基萘[1,2-b]呋喃-5-乙酸酯(2.28g,85.0％)。m.p.180-181℃，1HNMR(400MHz,CDCl3):δ10.06(s,1H),8.43-8.46(m,1H),7.93-7.95(m,1H),7.63-7.71(m,2H),7.44(s,1H),2.65(s,3H),2.50(s,3H).
向250mL单口瓶中加入2-甲酰基-3-甲基萘[1,2-b]呋喃-5-乙酸酯(1.20g，4.47mmol)，丙酮(30mL)，水(10mL)，30％H2O2(1.52g，13.43mmol)，NaH2PO4(2.10g，13.43mmol)，室温下缓慢滴加NaClO2(1.52g，13.43mmol)20mL水溶液，30min滴加完毕，在室温下反应3h后除去反应液中的丙酮，倒入100mL的冰水中，搅拌1h后抽滤，得到白色固体5-乙酰氧基-3-甲基萘[1,2-b]呋喃-2-羧酸(1.10g,87.0％)。m.p.230-232℃，1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.48(d,J＝7.6Hz,1H),7.93(d,J＝7.6Hz,1H),7.69-7.63(m,2H),7.44(s,1H),2.68(s,3H),2.51(s,3H).
向100mL单口瓶中加入5-乙酰氧基-3-甲基萘[1,2-b]呋喃-2-羧酸(1.07g，3.76mmol)，THF(20mL)，室温下缓慢滴加NaOH(0.45g，11.28mmol)20mL水溶液，30min滴加完毕，在60℃下反应3h后除去反应液中的THF，向反应中加入丙酮(25mL)，水(25mL)，室温下加入IBX(1.12g，4.01mmol)，30min滴加完毕，3h后反应液抽滤得到红色固体3-甲基-4,5-二氧基-4,5-二氢萘并[1,2-b]呋喃-2-羧酸(0.77g，90.0％)。m.p.248-250℃，1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)13.57(s,1H),8.02-7.94(m,2H),7.80-7.79(m,2H),2.53(s,3H).
采用实施例1制备的3-甲基-4,5-二氧基-4,5-二氢萘并[1,2-b]呋喃-2-羧酸合成下列实施例中的化合物。
实施例2：合成3-甲基-2-(吗啉-4-羰基)萘并[1,2-b]呋喃-4,5-二酮
向25mL单口瓶中加入3-甲基-4,5-二氧基-4,5-二氢萘并[1,2-b]呋喃-2-羧酸(0.1g，0.39mmol)，DCM(5mL)，EDCI(0.11g，0.585mmol)，HOBt(0.08g,0.585mmol)，三乙胺(0.12g，0.585mmol)，室温下搅拌1h，加入吗啉(0.04g，0.47mmol)，3h后将反应液倒入10mL水中，用DCM(10mL×3)，1N HCl(10mL×2)，饱和Na2CO3(10mL×2)，水(10mL×2)，饱和食盐水(10mL)洗一次，无水硫酸镁干燥4h，抽滤，浓缩，得到0.1g粗品，用0.12g硅胶拌样，1.0g硅胶装柱，流动相用EA:PE＝1:3得到3-甲基-2-(吗啉-4-羰基)萘并[1,2-b]呋喃-4,5-二酮(45mg,37.5％)。m.p.189-191℃，1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.97(d,J＝7.4Hz,1H),7.78(d,J＝3.7Hz,2H),7.58-7.62(m,1H),3.66-3.68(m,8H),2.36(s,3H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6):δ179.54,175.50,158.59,158.73,144.14,135.52,131.17,130.30,129.80,127.56,125.50,122.80,121.53,66.69,40.53,10.17.
实施例3：合成3-甲基-2-(哌啶-1-羰基)萘并[1,2-b]呋喃-4,5-二酮
其他条件和实施例2一致，仅将其中的吗啉替换为哌啶；
m.p.209-210℃，1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.09(dd,J＝7.6Hz,J＝0.6Hz,1H),7.73(dd,J＝7.6Hz,J＝0.6Hz,1H),7.67(dt,J＝7.5Hz,J＝1.1Hz,1H),7.5(dt,J＝7.5Hz,J＝1.1Hz,1H),3.64(s,4H),2.4(s,3H),1.70-1.75(m,6H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δ180.21,175.29,159.32,159.15,145.33,135.45,130.72,130.61,129.29,127.96,124.90,122.53,121.55,48.15,43.87,25.95,24.57,9.85.
实施例4：合成3-甲基-2-(吡咯烷-1-羰基)萘并[1,2-b]呋喃-4,5-二酮
其他条件和实施例2一致，仅将其中的吗啉替换为四氢吡咯；
m.p.209-210℃，1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.11(d,J＝7.7Hz,1H),778(d,J＝7.6Hz,1H),7.69((t,J＝7.5Hz,1H),7.54((t,J＝7.5Hz,1H),7.41(s,1H),6.68(s,1H),6.35-6.37(m,2H),4.65(d,J＝5.7Hz,2H),2.68(s,3H).13CNMR(150MHz,CDCl3):δ180.14,175.29,158.78,158.40,145.37,135.41,130.66,129.45,128.29,127.92,122.37,121.86,47.87,46.97,26.67,23.76,10.21.
实施例5：合成N-(呋喃-2-基甲基)-3-甲基-4,5-二氧基-4,5-二氢萘并[1,2-b]呋喃-2-甲酰胺
其他条件和实施例2一致，仅将其中的吗啉替换为2-氨甲基呋喃；
m.p.117-119℃，1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.19(d,J＝8.7Hz,2H),6.86(br,2H),3.12(t,J＝5.2Hz,4H),1.76-1.70(m,4H),1.58-1.57(m,2H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δ179.86,175.24,159.07,158.20,150.71,143.62,142.54,135.42,131.16,130.76,129.52,128.66,127.46,122.71,122.36,110.63,108.11,35.98,9.95.
实施例6：合成N,N,3-三甲基-4,5-二氧基-4,5-二氢萘并[1,2-b]呋喃-2-甲酰胺
其他条件和实施例2一致，仅将其中的吗啉替换为二甲胺；
m.p.224-225℃，1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.09(d,J＝7.2Hz,1H),7.73(dd,J＝6.8Hz,J＝0.8Hz,1H),7.67(dt,J＝7.5Hz,J＝1.1Hz,1H),7.51(dt,J＝7.5Hz,J＝1.1Hz,1H),3.23(s,3H),3.15(s,3H),2.49(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δ180.14,175.26,160.46,159.22,145.08,135.46,130.80,130.63,129.34,127.88,126.22,122.49,121.59,38.32,35.90,10.01.
实施例7：合成N-异丙基-3-甲基-4,5-二氧基-4,5-二氢萘并[1,2-b]呋喃-2-甲酰胺
其他条件和实施例2一致，仅将其中的吗啉替换为异丙基胺；
m.p.117-119℃，1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.11(dd,J＝7.8Hz,J＝0.9Hz,1H),7.80(dd,J＝7.8Hz,J＝0.9Hz,1H),7.70(dt,J＝7.6Hz,J＝1.2Hz,1H),7.53(dt,J＝7.6Hz,J＝1.2Hz,1H),6.13(d,J＝7.4Hz,1H),4.26-4.35(m,1H),2.67(s,3H),1.33(s,3H),1.31(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δ179.94,175.29,158.78,157.76,144.04,135.37,131.04,130.74,129.48,127.87,127.58,122.62,122.42,41.39,22.88,9.92.
实施例8：合成1-(3-甲基-4,5-二氧基-4,5-二氢萘并[1,2-b]呋喃-2-羰基)哌啶-3-羧酸乙酯
其他条件和实施例2一致，仅将其中的吗啉替换为3-羧酸乙酯哌啶；
m.p.124-125℃，1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.10(d,J＝7.7Hz,1H),7.75(d,J＝7.7Hz,1H),7.68(dt,J＝7.7Hz,J＝0.9Hz,1H),7.52(dt,J＝7.7Hz,J＝0.9Hz,1H),4.13-4.19(m,4H),3.33(s,1H),3.16(s,1H),2.62-2.69(m,1H),2.47(s,3H),2.16-2.20(m,1H)1.82-1.92(m,2H),1.60-1.70(m,1H),1.23-1.26(m,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δ180.19,175.22,172.70,159.30,159.23,144.87,135.45,130.84,130.64,129.35,127.83,122.57,121.61,60.87,27.40,14.20,9.94.
实施例9：合成2-(氮杂环-1-羰基)-3-甲基萘[1,2-b]呋喃-4,5-二酮
其他条件和实施例2一致，仅将其中的吗啉替换为六亚甲基亚胺；
m.p.175-176℃，1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.10(d,J＝7.7Hz,1H),7.67-7.69(m,2H),7.49-7.53(m,1H),3.61-3.70(m,4H),2.50(s,3H),1.88(s,4H),1.68(m,4H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δ180.21,175.26,160.35,158.87,145.73,135.46,130.68,130.66,129.33,128.02,126.03,122.35,121.72,48.89,46.99,30.14,27.50,27.06,26.91,9.94.
实施例10：合成2-(4-甲氧基哌啶-1-羰基)-3-甲基萘[1,2-b]呋喃-4,5-二酮
其他条件和实施例2一致，仅将其中的吗啉替换为4-甲氧基哌啶；
m.p.177-179℃，1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.10(d,J＝7.8Hz,1H),7.71(dd,J＝7.6Hz,J＝0.8Hz,1H),7.67(dt,J＝7.4Hz,J＝1.0Hz,1H),7.51(dt,J＝7.4Hz,J＝1.0Hz,1H),3.89(s,2H),3.52-3.57(m,3H),3.40(s,3H),2.45(s,3H),1.94-1.99(m,2H),1.71-1.79(m,2H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δ1180.15,175.26,159.34,159.16,145.05,135.47,130.81,130.64,129.32,127.88,125.50,122.53,121.58,55.93,30.38,9.88.
实施例11：合成N、N-二乙基-3-甲基-4,5-二氧基-4,5-二氢萘并[1,2-b]呋喃-2-甲酰胺
其他条件和实施例2一致，仅将其中的吗啉替换为二乙胺；
m.p.174-177℃，1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.10(d,J＝7.7Hz,1H),7.67-7.69(m,2H),7.49-7.53(m,1H),3.51-3.56(m,4H),2.50(s,3H),1.33(s,6H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δ180.10,175.22,172.70,159.30,159.23,144.87,135.45,130.84,130.64,129.35,127.83,122.57,121.61,60.87,27.40,14.20,9.94.
实施例12：合成3-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-羰基)萘并[1,2-b]呋喃-4,5-二酮
其他条件和实施例2一致，仅将其中的吗啉替换为N-甲基哌嗪；
m.p.171-172℃，1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.10(dd,J＝7.7Hz,J＝0.6Hz,1H),7.66-7.74(m,2H),7.49-7.54(m,1H),3.77(s,4H),2.54(t,J＝4.4Hz,4H),2.47(s,3H),2.38(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δ180.17,175.22,159.39,159.14,144.73,135.48,130.88,130.66,129.34,127.79,126.05,122.56,121.57,55.06,45.95,9.96.
实施例13：合成N-异丁基-3-甲基-4,5-二氧基-4,5-二氢萘并[1,2-b]呋喃-2-甲酰胺
其他条件和实施例2一致，仅将其中的吗啉替换为异丁胺；
m.p.168℃，1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.11(d,J＝7.7Hz,1H),7.78(dd,J＝7.7Hz,1H),7.70(t,J＝7.5Hz,1H),7.54(t,J＝7.5Hz,1H),6.41(s,1H),3.30(t,J＝6.6Hz,2H),2.67(s,3H),1.89-1.99(m,1H),1.02(s,3H),1.01(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δ179.93,175.28,158.33,158.57,144.05,135.38,131.06,130.77,129.51,127.94,127.59,122.54,122.45,46.48,28.76,20.19,9.93.
实施例14：合成N,3-二甲基-4,5-二氧基-4,5-二氢萘并[1,2-b]呋喃-2-甲酰胺
其他条件和实施例2一致，仅将其中的吗啉替换为甲胺；
m.p.226-228℃，1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.12(d,J＝7.8Hz,1H),7.77(d,J＝7.8Hz,1H),7.70(t,J＝7.4Hz,1H),7.54(t,J＝7.4Hz,1H),6.40(s,1H),3.30(d,J＝4.9Hz,3H),2.68(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δ179.91,175.26,159.13,158.88,143.96,135.39,131.06,130.79,129.50,127.91,127.57,122.38,25.86,9.89.
实施例15：合成N-环戊基-3-甲基-4,5-二氧基-4,5-二氢萘并[1,2-b]呋喃-2-甲酰胺
其他条件和实施例2一致，仅将其中的吗啉替换为环戊胺；
m.p.224-226℃，1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.10(d,J＝7.6Hz,1H),7.78(d,J＝7.6Hz,1H),7.70(t,J＝7.3Hz,1H),7.53(t,J＝7.3Hz,1H),6.25(d,J＝7.0Hz,1H),4.36-4.5(m,1H),2.67(s,3H),2.10-2.18(m,2H),1.77-1.83(m,2H),1.65-1.71(m,2H),1.51-1.59(m,2H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δ179.92,175.28,158.77,158.17,144.07,135.35,131.02,130.73,129.47,127.79,127.56,122.59,122.41,51.04,33.26,23.88,9.91.
实施例16：合成3-甲基-N-(2-吗啉乙基)-4,5-二氧基-4,5-二氢萘并[1,2-b]呋喃-2-甲酰胺
其他条件和实施例2一致，仅将其中的吗啉替换为2-吗啉乙胺；
m.p.165-166℃，1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.12(d,J＝7.7Hz,1H),7.70-7.75(m,2H),7.13-7.17(m,1H),7.0(s,1H),3.78(t,J＝4.4Hz,4H),3.57(q,J＝5.7Hz,2H),2.67(s,3H),2.64(d,J＝6.0Hz,2H),2.57(t,J＝3.9Hz,4H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δ179.92,175.27,158.90,158.46,144.11,135.46,131.09,130.79,129.54,127.77,127.63,122.37,67.17,56.76,53.34,35.26,9.89.
实施例17：合成N-(2-羟丙基)-3-甲基-4,5-二氧基-4,5-二氢萘并[1,2-b]呋喃-2-甲酰胺
其他条件和实施例2一致，仅将其中的吗啉替换为1-氨基丙烷-2-醇；
m.p.210-211℃，1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.11(d,J＝7.7Hz,1H),7.77(d,J＝7.7Hz,1H),7.70(t,J＝7.5Hz,1H),7.54(t,J＝7.5Hz,1H),6.79(s,1H),4.10-4.07(m,1H),3.74-3.68(m,1H),3.33-3.27(m,1H),2.67(s,3H),2.24-2.20(m,1H),1.30(d,J＝6.2Hz,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δ179.88,175.26,159.13,159.06,143.76,135.43,131.15,130.78,129.55,128.44,127.50,122.66,122.39,67.41,46.37,21.22,9.56.
实施例18：合成3-甲基-4,5-二氧基-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)-4,5-二氢萘并[1,2-b]呋喃-2-甲酰胺
其他条件和实施例2一致，仅将其中的吗啉替换为2-哌啶乙胺；
m.p.197-199℃，1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.10(d,J＝7.7Hz,1H),7.91(s,1H),7.71(t,J＝7.3Hz,1H),7.52(t,J＝7.3Hz,1H),7.26(s,1H),3.62(d,J＝5.0Hz,2H),2.73(s,2H),2.67(s,7H),1.76(s,4H),1.56(s,2H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δ180.09,175.36,159.25,158.68,144.02,135.60,130.97,130.57,129.92,123.04,122.24,58.47,57.23,54.33,25.24,23.72,22.70,9.89.
实施例19：合成2-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-3-甲基萘[1,2-b]呋喃-4,5-二酮
其他条件和实施例2一致，仅将其中的吗啉替换为4,4-二氟哌啶；
m.p.213-214℃，1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.11(d,J＝7.7Hz,1H),7.71-7.69(m,2H),7.56-7.52(m,1H),3.84(t,J＝5.0Hz,4H),2.50(s,3H),2.18-2.09(m,4H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δ179.91,175.13,159.38,159.24,144.26,135.53,131.08,130.79,129.42,127.63,127.32,122.46,121.65,118.86,34.38,10.01.
实施例20：合成N-乙基-3-甲基-4,5-二氧基-4,5-二氢萘并[1,2-b]呋喃-2-甲酰胺
其他条件和实施例2一致，仅将其中的吗啉替换为乙胺；
m.p.162-164℃，1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.11(d,J＝7.7Hz,1H),7.78(d,J＝7.7Hz,1H),7.69(t,J＝7.5Hz,1H),7.53(t,J＝7.5Hz,1H),6.36(s,1H),3.56-3.49(m,2H),2.67(s,3H),1.30(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δ179.93,175.28,158.83,158.44,144.02,135.38,131.05,130.75,129.50,127.90,127.58,122.56,122.41,34.14,15.0,9.90.
实施例21：合成2-(4-苄基哌啶-1-羰基)-3-甲基萘[1,2-b]呋喃-4,5-二酮
其他条件和实施例2一致，仅将其中的吗啉替换为4-苄基哌啶；
m.p.195-197℃，1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.10(d,J＝7.6Hz,1H),7.73-7.66(m,2H),7.51(td,J＝7.7Hz,J＝1.2Hz,1H),7.30(t,J＝7.2Hz,2H),7.22(t,J＝7.2Hz,1H),7.15(d,J＝7.2Hz,2H),4.59(s,1H),4.0(s,1H),3.10-2.78(m,2H),2.61(d,J＝7.0Hz,2H),2.44(s,3H),1.88-1.79(m,3H),1.38-1.24(m,2H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δ180.18,175.28,159.34,159.15,145.22,139.74,135.45,130.75,130.63,129.31,129.07,128.40,127.92,126.20,125.14,122.53,121.55,60.39,38.31,32.33,9.89.
实施例22：合成2-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-羰基)-3-甲基萘[1,2-b]呋喃-4,5-二酮
其他条件和实施例2一致，仅将其中的吗啉替换为4-羟乙基哌嗪；
m.p.176-178℃，1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.97(d,J＝7.72Hz,1H),7.82-7.77(m,2H),7.64-7.60(m,1H),5.25(s,1H),3.77(s,2H),3.34-3.08(m,9H),2.39(s,3H),1.2(t,J＝7.28,1H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δ179.47,175.47,172.46,158.85,158.83,143.66,135.50,131.31,130.37,129.81,127.47,126.67,122.95,121.58,58.69,56.07,55.40,51.96,45.80,10.28.
实施例23
将实施例2～实施例22制备的化合物依次记为化合物1～21，测试化合物1～21的抗肿瘤活性，具体如下：
1、细胞株
人肝癌HepG2细胞和K562细胞(购自中国科学院上海细胞生物学研究所细胞库)。
2、实验材料
Cell Counting Kit-8(CCK-8)(Beyotime，中国上海)、96孔细胞培养板(Costar)、10％胎牛血清(TBD科学，天津，中国)、青霉素/链霉素(Sigma,St.Louis,MO,USA)、培养基(gibco,NY,USA)、酶标仪(PerkinElmer EnSpire)。
3、实验步骤
细胞培养和细胞活力测定
将人肝癌HepG2细胞和K562细胞培养在含高浓度葡萄糖的Dulbecco改良培养基中，补充10％胎牛血清和青霉素/链霉素，置于37℃、5％CO2培养箱中，每3～4天传代1次，选对数生长期的细胞用于实验。
使用Cell Counting Kit-8(CCK-8)，将HepG2细胞以4×103个细胞/孔的密度铺在96孔板中并生长24h，K562细胞以4×103个细胞/孔的密度铺在96孔板中。在加入不同浓度的测试化合物之后，将细胞进一步培养72h。然后每孔加入10μl CCK-8试剂，培养板置于37℃孵化室中4h，使用酶标仪检测530/590nm处的光密度(OD)，细胞活力表示为未处理对照的百分比，每个处理一式三份进行。
受试化合物对肿瘤细胞生长抑制率的计算方式如下：
肿瘤细胞生长抑制率％＝1-(OD实验-OD空白)/(OD对照-OD空白)。
其中：
OD实验表示样品孔的吸光度值(细胞+待测化合物+CCK-8)；
OD对照表示对照孔的吸光(细胞+DMSO+CCK-8)；
OD空白表示调零孔的吸光度值(培养基+DMSO+CCK-8)；
OD对照＝OD570对照-OD630对照；
OD空白＝OD570空白-OD630空白。
受试化合物对肿瘤细胞生长抑制曲线的拟合及IC50的计算；
4、实验结果
实验结果如表1所示。
表1受试化合物抑制肝癌细胞增殖的IC50(μmol/L)
由表1的实验数据可以看出，化合物1～21对HepG2和K562肿瘤细胞株表现出很好的抑制活性，说明本发明提供的萘[1,2-b]杂环-4,5-二酮类化合物其具有优异的抗肿瘤活性，在抗肿瘤药物制备方面具有广阔的应用前景。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.萘[1,2-b]杂环-4,5-二酮类化合物，其特征在于，具有式I所示结构：
式I中：X为O原子；
R1和R2独立地为氢、取代或未取代的C1～C10烷基、取代或未取代C3～C7环烷基、取代或未取代的5～10元杂环基或杂芳基，所述5～10元杂环基或杂芳基中包含1～3个杂原子，所述杂原子为N、O或S；
或，R1和R2相互连接形成取代或未取代的5～10元含N杂环基或杂芳基，所述5～10元含N杂环基或杂芳基中包含1～3个杂原子，所述杂原子为N、O或S；
R3为C1～C6烷基。
2.根据权利要求1所述的萘[1,2-b]杂环-4,5-二酮类化合物，其特征在于，所述R1和R2独立地为氢、取代或为未取代的甲基、取代或为未取代的乙基、取代或为未取代的异丙基、取代或为未取代的异丁基、取代或为未取代的环戊基、取代或为未取代的环己基、取代或未取代的C6～C10芳香基；所述取代或未取代的5～10元杂环基或杂芳基中的杂原子为N，杂原子的个数为3个。
3.根据权利要求1所述的萘[1,2-b]杂环-4,5-二酮类化合物，其特征在于，所述取代或未取代的5～10元含N杂环基或杂芳基为：取代或未取代的吗啡啉基、取代或未取代的吡嗪基、取代或未取代的哌嗪基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的四氢吡咯基、取代或未取代的四氢呋喃基或取代或未取代的呋喃基。
4.根据权利要求1所述的萘[1,2-b]杂环-4,5-二酮类化合物，其特征在于，所述R3为C1～C3烷基。
5.根据权利要求1所述的萘[1,2-b]杂环-4,5-二酮类化合物，其特征在于，所述萘[1,2-b]杂环-4,5-二酮类化合物具有以下结构中的一种：
6.权利要求1～5任意一项所述萘[1,2-b]杂环-4,5-二酮类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将具有式a所示结构的化合物和乙酰氯混合进行酯化反应，得到具有式b所示结构的化合物；
(2)将所述具有式b所示结构的化合物和三氯氧磷混合进行Vilsmeier-Haack反应，得到具有式c所示结构的化合物；
(3)将所述具有式c所示结构的化合物、过氧化氢、NaH2PO4和NaClO2混合进行第一氧化反应，得到具有式d所示结构的化合物；
(4)将所述具有式d所示结构的化合物、碱性化合物和水混合进行水解反应，将水解反应产物和2-碘酰基苯甲酸混合进行第二氧化反应，得到具有式e所示结构的化合物；
(5)将所述具有式e所示结构的化合物、HNR1R2和缩合剂混合进行缩合反应，得到具有式I所示结构的萘[1,2-b]杂环-4,5-二酮类化合物。
7.权利要求1～5任意一项所述萘[1,2-b]杂环-4,5-二酮类化合物的药学上可接受的盐或溶剂化物；所述盐为有机酸盐或无机酸盐。
8.根据权利要求7所述的萘[1,2-b]杂环-4,5-二酮类化合物的药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，所述有机酸盐包括盐酸盐、氢溴酸盐或硫酸盐；所述有机酸盐包括马来酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐或酒石酸盐。
9.权利要求1～5任意一项所述萘[1,2-b]杂环-4,5-二酮类化合物或权利要求7或8所述萘[1,2-b]杂环-4,5-二酮类化合物的药学上可接受的盐或溶剂化物在制备抗肿瘤药物中的应用。
10.一种药物组合物，包括权利要求1～5任意一项所述萘[1,2-b]杂环-4,5-二酮类化合物或权利要求7或8所述萘[1,2-b]杂环-4,5-二酮类化合物的药学上可接受的盐或溶剂化物以及药学上可接受的载体。
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| GR01 | Patent grant | ||
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