CN104892628B - 银杏内酯k衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

银杏内酯k衍生物及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了式Ⅰ所示的银杏内酯K衍生物及其制备方法和用途。本发明通过对银杏内酯K进行结构修饰，得到了水溶性更好、活性更高的银杏内酯K衍生物，可用于心脑血管疾病的防治。同时，本发明的银杏内酯K衍生物制备工艺简便，适合于工业化生产。

Description

银杏内酯K衍生物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及一类新的银杏内酯K衍生物，具体涉及银杏内酯K衍生物及其制备方法和用途。
背景技术
银杏内酯类化合物是银杏叶中主要的活性成分，经证实它们具有广泛的的药理作用和药学价值。目前已经发现的银杏内酯类化合物包括银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C、白果内酯、银杏内酯J、银杏内酯M、银杏内酯L、银杏内酯K等。
其中，银杏内酯K经楼凤昌等人通过制备液相等手段获得了微量样品并经核磁和红外手段进行结构表征以来，受到广泛关注。文献“中国药学杂志.2011,46(13):993-997”、“中国现代应用药学.2011,28(10):877-880”等相续报道了银杏内酯K不仅是一种强血小板活化因子(PAF)受体拮抗剂，还能能改善脑缺血再灌注造成的小鼠神经细胞的损伤，减少组织坏死。可见银杏内酯K对脑缺血具有明显的保护功能，有着良好的药用前景。银杏内酯K(GK)结构如下：
由于银杏内酯K是一种六环笼状结构的二萜化合物，结构刚性较强，难溶于水，生物利用度差，导致药效的充分发挥受到一定限制，影响临床药用效果。
因此，有必要对银杏内酯K进行进一步的结构修饰，以期发现水溶性更好、活性更高的银杏内酯K衍生物，用于心脑血管疾病的防治。
发明内容
为解决上述问题，本发明通过将银杏内酯K的10-位羟基转化为带有氨基的醚类结构，提供了一种水溶性更好、活性更高的银杏内酯K衍生物。
本发明提供了通式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，A为一个含1-8个碳原子的连接骨架，B表示氨基或氮杂环；所述含1-8个碳原子的连接骨架是指主链和支链一共具有1-8个碳原子的连接骨架；所述氨基既包括-NH2，还包括各类取代的氨基和环氨基，如一烷基氨基、二烷基氨基。
进一步优选地，所述B具有下述通式B1或B2:
其中，R1和R2分别独立地选自氢或C1-C8的烃基；n选自2-6。
进一步优选地，所述R1和R2分别独立地选自氢、甲基或乙基。
进一步优选地，所述A表示非支链的、饱和或不饱和且具有1-8个碳原子的链烃基。
进一步优选地，所述A表示-CH2CH2-。
进一步优选地，所述化合物选自如下化合物之一：
进一步优选地，所述药学上可接受的盐选自有机盐或无机盐，有机盐选自甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐或水杨酸盐；无机盐选自盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐或乙酸盐。
本发明还提供了一种制备所述化合物或其药学上可接受的盐的方法，它是以银杏内酯K(GK)和卤代化合物(Ⅱ)制备得到式Ⅰ化合物，反应过程如下：
其中，A和B具有前述的含义，X表示卤原子。
进一步优选地，所述反应是在碱和催化剂存在的条件下反应的，反应的溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、三氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮或乙酸乙酯中的任一种或多种，优选乙腈和N,N-二甲基甲酰胺。
进一步优选地，所述碱选自碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属氢氧化物、三乙胺的中的任一种或多种。所述碱金属包括锂、钠、钾、铷、铯或钫，优选钠和钾。
进一步优选地，所述X表示氯原子或溴原子，催化剂为碘化物。
进一步优选地，所述碘化物选自碘化钾。
进一步优选地，所述银杏内酯K、卤代化合物、碱、催化剂的摩尔比为：1:1.2:10:1。
进一步优选地，所述反应温度为30-90℃。
进一步优选地，所述的制备方法包括以下步骤：
(1)先由银杏内酯B(GB)经消去反应制得银杏内酯K(GK)；
(2)再以步骤(1)的银杏内酯K(GK)为原料，按照权利要求13所述的制备方法得到式Ⅰ化合物，反应过程如下：
其中，A和B具有权利要求1中所述的含义，X表示卤原子。
进一步优选地，所述步骤(1)为：将银杏内酯B(GB)溶于干燥的有机溶剂，混合均匀后，惰性气体保护下降温冷却至0～-25℃，加入适量的氟化剂，保温反应0.5h，升温至常温，反应完毕后向反应液中加入适量的纯化水，淬灭反应后用乙酸乙酯萃取水层，除去乙酸乙酯得油状物，柱层析纯化即得。
进一步优选地，所述的有机溶液选自二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、三氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮或乙酸乙酯中的任一种或多种。
进一步优选地，所述的惰性气体选自氮气、氩气或氖气中的任一种或多种。
进一步优选地，所述的氟化剂为二乙胺基三氟化硫(DAST)或双(2-甲氧基乙基)胺三氟化硫；与银杏内酯B的体积用量比为2mL/g～10mL/g。
进一步优选地，所述柱层析的洗脱液为二氯甲烷/甲醇＝10:1～30:1。
本发明还提供了一种药物组合物，它是所述化合物或其药学上可接受的盐为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。
本发明还提供了所述的药物组合物在制备用于防护、处理、治疗或减轻患者心脑血管疾病的药品的用途。
进一步优选地，所述的心脑血管疾病包含高血压、先心病、冠心病、心肌梗死、急性心肌梗死、急性冠状动脉综合征、冠状动脉疾病、冠状动脉血管再通术、动脉粥样硬化、左主干病变、分叉病变、心绞痛、血栓、心肌炎、风湿性心脏病、原发性高血压、肺源性心脏病、感染性心脏病、内分泌病性心脏病、贫血性心脏病、心脏神经症、营养代谢性心脏病、主动脉瘤、下肢动脉硬化疾病、周围动脉疾病、颅内动脉瘤、动脉硬化性动脉瘤、缺血性脑卒中、出血性脑卒中、高血脂、动脉硬化、运动猝死、心源性猝死、中风、脑中风、低血压、血管栓塞、肺栓塞、心律失常、室性心律失常、复杂性心律失常、遗传性心律失常、恶性心律失常、房颤、心力衰竭、心肌疾病、心包疾病、瓣膜病、高血压性脑病、高血压合并脑卒中、脑出血、脑血栓、脑栓塞、脑梗塞、脑动脉炎、脑动脉硬化、腔隙性梗塞、血管性痴呆、肾脏疾病、肾脏损害、慢性肾脏病、代谢综合征、慢性心功能不全、痛风性肾病、糖尿病肾病或肾功能异常。
实验结果证明，本发明通过对银杏内酯K进行结构修饰，得到了水溶性更好、活性更高的银杏内酯K衍生物，可用于心脑血管疾病的防治。同时，本发明的银杏内酯K衍生物制备工艺简便，适合于工业化生产。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1为10-O-(二甲基氨基乙基)银杏内酯K(GK-1)的液质联用图谱(LC-MS)；
图2为10-O-(二甲基氨基乙基)银杏内酯K(GK-1)的核磁氢谱(1H-NMR)。
具体实施方式
本发明中所用原料均来自市售的商品。
试剂的来源如下：
银杏内酯B(GB)：南京紫曦生物制品有限公司，批号：lxg0406。
二乙胺基三氟化硫(DAST)：萨恩化学技术有限公司，批号：DC050009。
2-氯乙胺盐酸盐：百灵威科技有限公司，批号：2014081501。
碳酸钾：成都市科龙化工试剂厂，批号：2014093001。
碘化钾：成都市科龙化工试剂厂，批号：20121018。
盐酸乙醇溶液：成都市科龙化工试剂厂，批号：2014031001。
甲磺酸：成都市科龙化工试剂厂，批号：2014061701。
实施例1银杏内酯K的制备
将50g银杏内酯B溶于干燥的二氯甲烷100mL中，搅拌混合均匀后，氮气保护条件下降温冷却至-25℃。滴加200mL DAST(即与银杏内酯B体积重量比为4mL/g)，保温反应0.5h；然后升温至常温，搅拌反应至银杏内酯B原料反应完全。向反应液中加入500mL纯化水，淬灭反应后旋蒸除去有机溶液，用乙酸乙酯萃取水层，有机层经碳酸氢钠饱和溶液、氯化钠溶液洗涤后干燥，旋蒸除去有机溶液得油状物。柱层析纯化(V二氯甲烷/V甲醇＝20:1)得白色固体银杏内酯K共12.5g，收率26.15％，HPLC纯度为99.20％；
LC-MS：407.2[M+H+]，835.3[2M+Na+]。
1H-NMR(DMSO，400MHz)：1.04(s,9H,t-Bu),2.16-2.20(dd,1H,8-H),1.86-1.88(m,5H,-CH3；7-H),3.82-3.85(dd,1H,1-H),4.99-5.01(d,1H,2-H),5.16-5.17(d,1H,1-OH),5.46-5.47(d,1H,10-H),5.05-5.53(dd,1H,6-H),6.05(d,1H,12-H),7.17-7.18(d,1H,10-OH)。
实施例2 10-O-(二甲基氨基乙基)银杏内酯K(GK-1)的制备
将2.0g银杏内酯K溶于50mL乙腈中，依次加入0.85g二甲胺基氯乙烷盐酸盐(1.2eq)、6.81g碳酸钾(10eq)及0.82g KI催化剂(1.0eq)，在30℃下反应，直至原料银杏内酯K反应完毕。冷却至室温，过滤后将滤液旋蒸除去得淡黄色油状物。柱层析纯化(V石油醚：V乙酸乙酯＝2:1)后得白色固体0.67g GK-1，收率28.51％，HPLC纯度99.40％。
LC-MS：478.2[M+H+]。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：1.11(s,9H,t-Bu),1.63-1.64(dd,1H,8-H),2.08-2.09(s,3H,14-CH3),2.00(s,2H,7-H),2.30(s,6H,(CH3)2N-),1.27,2.34-2.37,2.69-2.76,3.52-3.56(s,d,mx2,1Hx4,NCH2CH2O),4.03-4.05(d,1H,1-H),4.62-4.65(m,1H,1-OH),4.67(s,1H,10-H),4.74(dd,1H,6-H),5.57(s,1H,2-H),5.94(s,1H,12-H)。
实施例3 10-O-(氨基乙基)银杏内酯K(GK-2)的制备
将2.0g银杏内酯K溶于50mL乙腈中，依次加入0.68g 2-氯乙胺盐酸盐(1.2eq)、6.81g碳酸钠(10eq)及0.82g KI催化剂，在60℃下反应，直至原料银杏内酯K反应完毕。冷却至室温，过滤后将滤液旋蒸除去得淡黄色固体。柱层析纯化(V石油醚：V乙酸乙酯＝1:1)后得白色固体0.50g GK-2，收率22.62％。HPLC纯度99.13％。
LC-MS：450.20[M+H+]。
实施例4 10-O-(甲胺基乙基)银杏内酯K(GK-3)的制备
将2.0g银杏内酯K溶于50mL乙腈中，依次加入0.77g甲胺基氯乙烷盐酸盐(1.2eq)、6.81g碳酸钾(10eq)及0.82gKI催化剂，在60℃下反应，直至原料银杏内酯K反应完毕。冷却至室温，过滤后将滤液旋蒸除去得淡黄色固体。柱层析纯化(V石油醚：V乙酸乙酯＝2:1)后得白色固体0.62g GK-3，收率27.19％；HPLC纯度99.25％。
LC-MS：464.15[M+H+]。
实施例5 10-O-(1-吡嗪基乙基)银杏内酯K(GK-4)的制备
将2.0g银杏内酯K溶于50mL乙腈中，依次加入1.09g吡嗪基-2-氯乙烷盐酸盐(1.2eq)、6.81g碳酸钾(10eq)及0.82g KI催化剂，在60℃下反应，直至原料银杏内酯K反应完毕。冷却至室温，过滤后将滤液旋蒸除去得淡黄色固体。柱层析纯化(V石油醚：V乙酸乙酯＝2:1)后得白色固体0.81g GK-4，收率31.76％。HPLC纯度98.94％。
LC-MS：518.27[M+H+]。
实施例6 10-O-(二乙胺基乙基)银杏内酯K(GK-5)的制备
将2.0g银杏内酯K溶于50mL乙腈中，依次加入1.02g二乙胺基氯乙烷盐酸盐(1.2eq)、6.81g碳酸钾(10eq)及0.82g KI催化剂，在60℃下反应，直至原料银杏内酯K反应完毕。冷却至室温，过滤后将滤液旋蒸除去得淡黄色固体。柱层析纯化(V石油醚：V乙酸乙酯＝2:1)后得白色固体0.73g GK-5，收率29.32％。HPLC纯度99.26％。
LC-MS：506.18[M+H+]。
实施例7 10-O-(乙胺基乙基)银杏内酯K(GK-6)的制备
将2.0g银杏内酯K溶于50mL乙腈中，依次加入0.85g乙胺基氯乙烷盐酸盐(1.2eq)、6.81g碳酸钾(10eq)及0.82g KI催化剂，在60℃下反应，直至原料银杏内酯K反应完毕。冷却至室温，过滤后将滤液旋蒸除去得淡黄色固体。柱层析纯化(V石油醚：V乙酸乙酯＝2:1)后得白色固体0.67g GK-6，收率28.51％。HPLC纯度99.17％。
LC-MS：478.23[M+H+]。
实施例8 10-O-(二甲基氨基乙基)银杏内酯K(GK-1)的制备
将2.0g银杏内酯K溶于50mL N,N-二甲基甲酰胺中，依次加入0.85g二甲胺基氯乙烷盐酸盐(1.2eq)、6.81g碳酸钾(10eq)及0.82g KI催化剂(1.0eq)，在90℃下反应，直至原料银杏内酯K反应完毕。冷却至室温，过滤后将滤液旋蒸除去得淡黄色油状物。柱层析纯化(V石油醚：V乙酸乙酯＝2:1)后得白色固体0.62g GK-1，收率27.98％，HPLC纯度99.27％。
实施例9 10-O-(二甲基氨基乙基)银杏内酯K盐酸盐的制备
将3.0g10-O-(二甲基氨基乙基)银杏内酯K加热搅拌溶解于30mL无水乙醇中，向其中慢慢滴加20ml盐酸乙醇溶液，逐渐析出白色固体，滴毕后降温搅拌30min，过滤，干燥，即得10-O-(二甲基氨基乙基)银杏内酯K盐酸盐2.6g，收率81.25％。
实施例10 10-O-(氨基乙基)银杏内酯K盐酸盐的制备
将3.0g10-O-(氨基乙基)银杏内酯K加热搅拌溶解于30mL无水乙醇中，向其中慢慢滴加20ml盐酸乙醇溶液，滴加完毕后降温搅拌30min，过滤，干燥，即得10-O-(氨基乙基)银杏内酯K盐酸盐2.4g，收率75.0％。
实施例11 10-O-(二甲基氨基乙基)银杏内酯K甲磺酸盐的制备
将2.0g10-O-(二甲基氨基乙基)银杏内酯K加热搅拌溶解于20mL无水乙醇中，向其中慢慢滴加20ml甲磺酸乙醇混合溶液(V甲磺酸:V乙醇＝1:3)，滴加完毕后降温搅拌30min，过滤，干燥，即得10-O-(氨基乙基)银杏内酯K盐酸盐1.95g，收率81.3％。
以下用试验例的方式说明本发明的有益效果。
试验例1水溶性试验
测定方法：取样品研成细粉，定量称取目标化合物加入纯化水中，超声考察其溶解性。结果如表1所示。
表1水溶性试验
化合物 水中的溶解性(mg/mL)
银杏内酯K 0.1
10-O-(二甲基氨基乙基)银杏内酯K(GK-1) 4.5
10-O-(二甲基氨基乙基)银杏内酯K盐酸盐 75.0
10-O-(氨基乙基)银杏内酯K(GK-2) 5.5
10-O-(氨基乙基)银杏内酯K盐酸盐 83.0
结果表明，银杏内酯K衍生物及其盐的水溶性较银杏内酯K有明显的改善。
试验例2生物活性试验
本活性试验的样品选自银杏内酯K、10-O-(二甲基氨基乙基)银杏内酯K(GK-1)、10-O-(二甲基氨基乙基)银杏内酯K盐酸盐、10-O-(氨基乙基)银杏内酯K(GK-2)和10-O-(氨基乙基)银杏内酯K盐酸盐。
血小板聚集反应与血栓的形成、动脉粥样硬化等诸多心脑血管的发病过程密切相关。发明人采用比浊法，以PAF为诱导剂，初步考察体外各样品对PAF诱导的血小板聚集的影响，并以血小板聚集抑制率为指标。具体实验方法如下：
A.取健康的新西兰白兔，以3％戊巴比妥钠耳缘静脉麻醉，腹主动脉插管取血，以3.8％枸橼酸钠抗凝(血与抗凝剂体积比为9:1)，室温下200×g离心10min，吸取上层富血小板血浆(platelet rich plasma,PRP)，剩余血液3000r·min-1离心10min，吸取上清液贫血小板血浆(platelet poor plasma，PPP)。制备好的PRP应在3h内用完。
B.精密吸取1μl不同浓度(2μmol·L-1、4μmol·L-1、8μmol·L-1、16μmol·L-1)的样品溶液，加入到200μlPRP中，空白对照组加入等体积溶剂DMSO，37℃孵育3min后，用PPP调零，再加入5mg·L-1PAF溶液5μl，于37℃搅拌条件下观察用药前后PRP在5min内的最大聚集率，并按以下公式计算血小板聚集抑制率。结果如表2所示。
血小板聚集抑制率/％＝(空白对照组最大聚集率－给药组最大聚集率)/空白对照组最大聚集率×100％。
表2体外抑制PAF诱导的血小板聚集作用
化合物 抑制率％
银杏内酯K 64.3
10-O-(二甲基氨基乙基)银杏内酯K(GK-1) 73.4
10-O-(二甲基氨基乙基)银杏内酯K盐酸盐 76.5
10-O-(氨基乙基)银杏内酯K(GK-2) 69.8
10-O-(氨基乙基)银杏内酯K盐酸盐 72.6
实验结果证明，银杏内酯K衍生物及其盐的生物活性较银杏内酯K有显著的提高。
综上所述，本发明通过对银杏内酯K进行结构修饰，得到了水溶性更好、活性更高的银杏内酯K衍生物，可用于心脑血管疾病的防治。同时，本发明的银杏内酯K衍生物制备工艺简便，适合于工业化生产。

Claims (14)

1.式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐
2.权利要求1中所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述药学上可接受的盐选自有机盐或无机盐，有机盐选自甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、水杨酸盐或乙酸盐；无机盐选自盐酸盐、硫酸盐、或磷酸盐。
3.一种制备权利要求1或2所述化合物或其药学上可接受的盐的方法，其特征在于：以银杏内酯K(GK)和卤代化合物(Ⅱ)制备得到式Ⅰ化合物，反应过程如下：
其中，A和B具有权利要求1所述的含义，X表示卤原子。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述反应是在碱和催化剂存在的条件下反应的，反应的溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、三氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮或乙酸乙酯中的任一种或多种。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述碱选自碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属氢氧化物、三乙胺的中的任一种或多种。
6.根据权利要求4或5所述的制备方法，其特征在于：所述X表示氯原子或溴原子，催化剂为碘化物。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述碘化物选自碘化钾。
8.根据权利要求3-5任一一项所述的制备方法，其特征在于：所述反应温度为30-90℃。
9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述反应温度为30-90℃。
10.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述反应温度为30-90℃。
11.一种药物组合物，它是以权利要求1或2所述化合物或其药学上可接受的盐为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。
12.权利要求1或2所述化合物或其药学上可接受的盐或权利要求11所述的药物组合物在制备用于防护、处理、治疗或减轻患者心脑血管疾病的药品的用途。
13.根据权利要求12所述的用途，其特征在于：所述的心脑血管疾病包含冠心病、心肌梗死、心绞痛、下肢动脉硬化疾病、周围动脉疾病、缺血性脑卒中、动脉硬化、血管栓塞、房颤、心力衰竭、瓣膜病、脑梗塞、腔隙性梗塞。
14.根据权利要求13所述的用途，其特征在于：所述血管栓塞为肺栓塞、脑血栓、脑栓塞。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105585576B (zh) * 2015-11-18 2019-01-15 江苏康缘药业股份有限公司 银杏内酯k晶l型及制备方法和其组合物与用途
CN105524077B (zh) * 2015-11-18 2019-03-01 江苏康缘药业股份有限公司 银杏内酯k晶k型及制备方法和其组合物与用途
CN108069980B (zh) * 2016-11-16 2021-04-16 成都百裕制药股份有限公司 银杏内酯k新型衍生物及其制备方法和用途
CN108084204A (zh) * 2017-11-24 2018-05-29 江苏康缘药业股份有限公司 银杏内酯衍生物及其应用
CN115109068B (zh) * 2021-03-19 2024-05-24 澳门科技大学 用于预防或治疗心脑血管疾病的化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR0136986B1 (ko) * 1993-12-31 1998-04-25 김준웅 신규 징코라이드 유도체와 이의 제조방법
FR2777280B1 (fr) * 1998-04-10 2001-04-20 Centre Nat Rech Scient Derives de ginkgolides, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
WO2003082185A2 (en) * 2002-03-29 2003-10-09 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Analogs of terpene trilactones from ginkgo biloba and related compounds and uses thereof
WO2006083366A2 (en) * 2004-11-23 2006-08-10 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Preparation of ginkgolide and f-seco-ginkgolide lactols
WO2007002410A2 (en) * 2005-06-22 2007-01-04 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Core-modified terpene trilactones from ginkgo biloba extract and biological evaluation thereof
CN102002052B (zh) * 2005-08-25 2013-07-17 江苏康缘药业股份有限公司 银杏内酯k及其复合物及其制备方法与用途
CN100567304C (zh) * 2007-06-29 2009-12-09 秦引林 甲磺酸10-o-(二甲基胺基乙基)银杏内酯b半水结晶及其制备方法
CN101880286B (zh) * 2009-05-08 2014-11-12 北京美倍他药物研究有限公司 银杏内酯b的水溶性氨基酸酯衍生物

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