CN100567304C - 甲磺酸10-o-(二甲基胺基乙基)银杏内酯b半水结晶及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了甲磺酸10-O-(二甲基胺基乙基)银杏内酯B半水结晶化合物及其制备方法，结构式如下：制备方法为甲磺酸10-O-(二甲基胺基乙基)银杏内酯B在含水的有机溶剂中结晶，该化合物具有稳定性好、水溶性好、药效好等优点，用于治疗缺血性中风、炎症、哮喘等与PAF因子相关的疾病。

Description

甲磺酸10-O-(二甲基胺基乙基)银杏内酯B半水结晶及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种甲磺酸10-O-(二甲基胺基乙基)银杏内酯B半水结晶及其制备方法，特别涉及甲磺酸10-O-(二甲基胺基乙基)银杏内酯B半水结晶化合物及其制备方法，属医药化工领域。
背景技术
银杏内酯是存在于银杏叶及根茎中的一系列二萜类化合物，化学性质相当稳定。银杏内酯是血小板活化因子(platelet-activating factor，PAF)的强拮抗物，其中以银杏内酯B活性最强，血小板活化因子是一个很强的生理调节器，在很多生理现象上扮演着重要角色，如过敏、发炎及哮喘等等，但银杏内酯不溶解于水，银杏内酯B无法发挥其最佳药效，因此寻找适当的PAF拮抗物来作为医疗上的使用便是医学界一个很重要的课题。
专利(公开号CN 1749257A)报道了银杏内酯B的衍生化合物10-O-(二甲基胺基乙基)银杏内酯B及其盐的合成，为银杏内酯B药效发挥起了重要作用，例如10-O-(二甲基胺基乙基)银杏内酯B盐酸盐、10-O-(二甲基胺基乙基)银杏内酯B硫酸盐、10-O-(二甲基胺基乙基)银杏内酯B乙酰水杨酸盐和10-O-(二甲基胺基乙基)银杏内酯B枸橼酸盐，以上这些化合物或者不稳定，特别是在水溶液中易降解，如10-O-(二甲基胺基乙基)银杏内酯B乙酰水杨酸盐和10-O-(二甲基胺基乙基)银杏内酯B枸橼酸盐；或者是合成步骤烦琐、操作危险，如10-O-(二甲基胺基乙基)银杏内酯B盐酸盐和10-O-(二甲基胺基乙基)银杏内酯B硫酸盐，需用到盐酸气体和浓硫酸，这就给生产带来一定的困难。
发明内容
技术问题：本发明是提供了一种甲磺酸10-O-(二甲基胺基乙基)银杏内酯B半水结晶及这种化合物的制备方法。得到了一种合成步骤简单、稳定性好，药效好的甲磺酸10-O-(二甲基胺基乙基)银杏内酯B半水结晶。
技术方案：甲磺酸10-O-(二甲基胺基乙基)银杏内酯B半水结晶化合物分子结构为：
元素分析中显示元素氢的含量为6.37～6.38％。
示差扫描量热分析中有三个吸收峰，起始温度分别为78.2℃、243.2℃和260.2℃。
在X射线粉末衍射中衍射角为10.200、11.920、14.100、16.280、16.600、19.780、20.580、、21.520、22.360、22.940和26.320。
化合物制备方法：母化合物在含水的有机溶剂中结晶。所用的溶剂可以为与水互溶的有机溶剂。这种有机溶剂可以是甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、异丙醇、丙醇、丁醇、戊醇、二甲基甲酰胺、四氢呋喃或二噁烷，或者是上述溶剂的混合物。
本发明制备的甲磺酸10-O-(二甲基胺基乙基)银杏内酯B半水结晶化合物可以在治疗缺血性中风、炎症、哮喘等与PAF因子相关的疾病药物中的应用。
有益效果：在研究制备甲磺酸10-O-(二甲基胺基乙基)银杏内酯B的过程中，我们发现甲磺酸10-O-(二甲基胺基乙基)银杏内酯B半水结晶的制备步骤比较简单，容易操作，甲磺酸10-O-(二甲基胺基乙基)银杏内酯B半水结晶具有热力学稳定性。在真空下(5～10mmHg)于60℃干燥12小时无任何变化。所得样品进行元素分析，氢元素含量为6.37～6.38％，与理论值6.377％吻合。研究发现，甲磺酸10-O-(二甲基胺基乙基)银杏内酯B半水结晶化合物与甲磺酸10-O-(二甲基胺基乙基)银杏内酯B无水物相比较稳定：甲磺酸10-O-(二甲基胺基乙基)银杏内酯B半水结晶化合物经高温60℃条件下放置10天，性状和含量无明显变化，而甲磺酸10-O-(二甲基胺基乙基)银杏内酯B无水物高温60℃条件下放置5天和10天后，性状及含量都有明显变化。表明甲磺酸10-O-(二甲基胺基乙基)银杏内酯B半水结晶稳定性好。
附图说明
图1甲磺酸10-O-(二甲基胺基乙基)银杏内酯B半水结晶的示差扫描量热分析图。
图2甲磺酸10-O-(二甲基胺基乙基)银杏内酯B半水结晶的X射线粉末衍射图。
具体实施例
实施例1 10-O-(二甲氨基乙基)银杏内酯B的制备
250g(0.59mol)银杏内酯B溶于8.6L乙腈中，依次加入二甲胺基氯乙烷盐酸盐130g，碳酸钾800g，碘化钾100g，四丁基溴化铵20g，加热回流1小时，反应基本完全。冷却，过滤，滤液减压浓缩，所得固体为粗品。粗品经纯化，甲醇重结晶，干燥、得固体117g(收率40％)。
实施例2甲磺酸10-O-(二甲基胺基乙基)银杏内酯B半水结晶的制备10-O-(二甲氨基乙基)银杏内酯B 10g，甲醇100ml，搅拌，滴加入41g的4.8％的甲磺酸甲醇溶液，微热，全溶后加入少量活性碳，回流，趁热过滤，冷却结晶，过滤，甲醇洗涤，所得固体加入到100ml 90％的甲醇中，加热溶解，然后冷却结晶，过滤，90％甲醇洗涤，得甲磺酸10-O-(二甲基胺基乙基)银杏内酯B半水结晶。
实施例3甲磺酸10-O-(二甲基胺基乙基)银杏内酯B半水结晶的制备
10-O-(二甲氨基乙基)银杏内酯B 10g，乙醇100ml，搅拌，滴加入41g的4.8％的甲磺酸乙醇溶液，微热，全溶后加入少量活性碳，回流，趁热过滤，冷却结晶，过滤，乙醇洗涤，所得固体加入到100ml 90％的乙醇中，加热溶解，然后冷却结晶，过滤，90％乙醇洗涤，得甲磺酸10-O-(二甲基胺基乙基)银杏内酯B半水结晶。
实施例4甲磺酸10-O-(二甲基胺基乙基)银杏内酯B半水结晶对PAF诱导的血小板聚集率的影响
家兔体外血小板聚集率测定方法：新西兰白兔，雌雄不拘，用利多卡因局部麻醉，颈动脉插管放血，3.8％的枸橼酸钠1∶9抗凝，以800r/min离心10min，取富血小板血浆(PRP)，剩余部分以3000r/min离心，取贫血小板血浆(PPP)，聚集诱导剂用PAF(终浓度0.37μg/mL)。每管250μL PRP中加入不同浓度的药物10uL，对照组PRP中加入生理盐水10uL，温育5min，然后加入10μg/mL的AF10μL，检测定血小板1min、5min、max聚集率，并按下述公式计算抑制率：
Figure C20071002474800071
甲磺酸10-O-(二甲基胺基乙基)银杏内酯B半水结晶对PAF诱导的血小板聚集率的影响：结果表明体外给药终浓度为898、89.8、8.98μg/L对家兔血小板5min、最大聚集率均有明显的抑制作用，终浓度为898、89.8μg/L对家兔血小板1min有明显抑制作用。且作用与剂量间呈依赖关系：y＝-22.354 x+64.96；r＝0.9725。(见表1)，IC50为33.7μg/L。
表1甲磺酸10-O-(二甲基胺基乙基)银杏内酯B半水结晶对PAF诱导的家兔离体血小板聚集率的影响(X±SD)
Figure C20071002474800072
(注：与空白对照比较ΔP＜0.05；与二甲亚砜组比较*P＜0.05**P＜0.01)
实施例5：甲磺酸10-O-(二甲基胺基乙基)银杏内酯B半水结晶与甲磺酸10-O-(二甲基胺基乙基)银杏内酯B无水物高温影响因素试验考察试验
取甲磺酸10-O-(二甲基胺基乙基)银杏内酯B半水结晶与甲磺酸10-O-(二甲基胺基乙基)银杏内酯B无水物分别置于60℃的烘箱中放置10天，分别于第5、10天取样检测，考察其性状、含量等方面的变化，结果见表2。
表2甲磺酸10-O-(二甲基胺基乙基)银杏内酯B半水结晶与甲磺酸10-O-(二甲基胺基乙基)银杏内酯B无水物影响因素试验考察结果
Figure C20071002474800081
试验结果表明：甲磺酸10-O-(二甲基胺基乙基)银杏内酯B半水结晶经高温60℃条件下放置10天，性状和含量基本没有变化，而甲磺酸10-O-(二甲基胺基乙基)银杏内酯B无水物高温60℃条件下放置5天和10天后，性状及含量都有较大变化。表明甲磺酸10-O-(二甲基胺基乙基)银杏内酯B半水结晶稳定性较好。
实施例6：甲磺酸10-O-(二甲基胺基乙基)银杏内酯B半水结晶的示差扫描及甲磺酸10-O-(二甲基胺基乙基)银杏内酯B半水结晶粉末X射线衍射数据如下：
甲磺酸10-O-(二甲基胺基乙基)银杏内酯B半水结晶的示差扫描量热分析中有三个吸收峰，起始温度分别为78.2℃、243.2℃和260.2℃
表3甲磺酸10-O-(二甲基胺基乙基)银杏内酯B半水结晶粉末X射线衍射数据

Claims (6)

1、甲磺酸10-O-(二甲基胺基乙基)银杏内酯B半水结晶，结构式如下：
Figure C2007100247480002C1
其特征是所述晶体的X射线粉末衍射图谱如下：
衍射角(2θ) d值     强度    相对强度
10.200      8.655   79110   82
11.920      7.418   95826   99
14.100      6.276   63511   66
16.280      5.440   59025   52
16.600      5.336   45600   40
19.780      4.485   38491   30
20.580      4.312   99517   51
21.520      4.126   61003   31
22.360      3.973   43151   38
22.940      3.874   28894   25
26.320      3.383   33587   23
其中d代表面间距。
2、根据权利要求1所述的甲磺酸10-O-(二甲基胺基乙基)银杏内酯B半水结晶，其特征在于：化合物元素分析中显示元素氢的含量为6.37～6.38％。
3、根据权利要求1所述的甲磺酸10-O-(二甲基胺基乙基)银杏内酯B半水结晶，其特征在于：甲磺酸10-O-(二甲基胺基乙基)银杏内酯B半水结晶的示差扫描量热分析中有三个吸收峰，起始温度分别为78.2℃、243.2℃和260.2℃。
4、一种如权利要求1所述的甲磺酸10-O-(二甲基胺基乙基)银杏内酯B半水结晶的制备方法，其特征是甲磺酸10-O-(二甲基胺基乙基)银杏内酯B在含水的有机溶剂中结晶。
5、根据权利要求4的甲磺酸10-O-(二甲基胺基乙基)银杏内酯B半水结晶，其特征是所用的溶剂为与水互溶的有机溶剂。
6、根据权利要求5的甲磺酸10-O-(二甲基胺基乙基)银杏内酯B半水结晶制备方法，其特征是所用的有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、异丙醇、丙醇、二甲基甲酰胺、四氢呋喃或二噁烷，或者是上述溶剂的混合物。
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