CN101186610A - 甲磺酸10-o-(二甲基胺基乙基)银杏内酯b半水结晶及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了甲磺酸10－O－(二甲基胺基乙基)银杏内酯B半水结晶化合物及其制备方法，结构式如右。制备方法为甲磺酸10－O－(二甲基胺基乙基)银杏内酯B在含水的有机溶剂中结晶，该化合物具有稳定性好、水溶性好、药效好等优点，用于治疗缺血性中风、炎症、哮喘等与PAF因子相关的疾病。
Description
技术领域
本发明涉及一种甲磺酸10-O-(二甲基胺基乙基)银杏内酯B半水结晶及其制备方法，特别涉及甲磺酸10-O-(二甲基胺基乙基)银杏内酯B半水结晶化合物及其制备方法，属医药化工领域。
背景技术
银杏内酯是存在于银杏叶及根茎中的一系列二萜类化合物，化学性质相当稳定。银杏内酯是血小板活化因子(platelet-activating factor，PAF)的强拮抗物，其中以银杏内酯B活性最强，血小板活化因子是一个很强的生理调节器，在很多生理现象上扮演着重要角色，如过敏、发炎及哮喘等等，但银杏内酯不溶解于水，银杏内酯B无法发挥其最佳药效，因此寻找适当的PAF拮抗物来作为医疗上的使用便是医学界一个很重要的课题。
专利(公开号CN 1749257A)报道了银杏内酯B的衍生化合物10-O-(二甲基胺基乙基)银杏内酯B及其盐的合成，为银杏内酯B药效发挥起了重要作用，例如10-O-(二甲基胺基乙基)银杏内酯B盐酸盐、10-O-(二甲基胺基乙基)银杏内酯B硫酸盐、10-O-(二甲基胺基乙基)银杏内酯B乙酰水杨酸盐和10-O-(二甲基胺基乙基)银杏内酯B枸橼酸盐，以上这些化合物或者不稳定，特别是在水溶液中易降解，如10-O-(二甲基胺基乙基)银杏内酯B乙酰水杨酸盐和10-O-(二甲基胺基乙基)银杏内酯B枸橼酸盐；或者是合成步骤烦琐、操作危险，如10-O-(二甲基胺基乙基)银杏内酯B盐酸盐和10-O-(二甲基胺基乙基)银杏内酯B硫酸盐，需用到盐酸气体和浓硫酸，这就给生产带来一定的困难。
发明内容
技术问题：本发明是提供了一种甲磺酸10-O-(二甲基胺基乙基)银杏内酯B半水结晶及这种化合物的制备方法。得到了一种合成步骤简单、稳定性好，药效好的甲磺酸10-O-(二甲基胺基乙基)银杏内酯B半水结晶。
技术方案：甲磺酸10-O-(二甲基胺基乙基)银杏内酯B半水结晶化合物分子结构为：
元素分析中显示元素氢的含量为6.37～6.38％。
示差扫描量热分析中有三个吸收峰，起始温度分别为78.2℃、243.2℃和260.2℃。
在X射线粉末衍射中衍射角为10.200、11.920、14.100、16.280、16.600、19.780、20.580、、21.520、22.360、22.940和26.320。
化合物制备方法：母化合物在含水的有机溶剂中结晶。所用的溶剂可以为与水互溶的有机溶剂。这种有机溶剂可以是甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、异丙醇、丙醇、丁醇、戊醇、二甲基甲酰胺、四氢呋喃或二噁烷，或者是上述溶剂的混合物。
本发明制备的甲磺酸10-O-(二甲基胺基乙基)银杏内酯B半水结晶化合物可以在治疗缺血性中风、炎症、哮喘等与PAF因子相关的疾病药物中的应用。
有益效果：在研究制备甲磺酸10-O-(二甲基胺基乙基)银杏内酯B的过程中，我们发现甲磺酸10-O-(二甲基胺基乙基)银杏内酯B半水结晶的制备步骤比较简单，容易操作，甲磺酸10-O-(二甲基胺基乙基)银杏内酯B半水结晶具有热力学稳定性。在真空下(5～10mmHg)于60℃干燥12小时无任何变化。所得样品进行元素分析，氢元素含量为6.37～6.38％，与理论值6.377％吻合。研究发现，甲磺酸10-O-(二甲基胺基乙基)银杏内酯B半水结晶化合物与甲磺酸10-O-(二甲基胺基乙基)银杏内酯B无水物相比较稳定：甲磺酸10-O-(二甲基胺基乙基)银杏内酯B半水结晶化合物经高温60℃条件下放置10天，性状和含量无明显变化，而甲磺酸10-O-(二甲基胺基乙基)银杏内酯B无水物高温60℃条件下放置5天和10天后，性状及含量都有明显变化。表明甲磺酸10-O-(二甲基胺基乙基)银杏内酯B半水结晶稳定性好。
附图说明
图1甲磺酸10-O-(二甲基胺基乙基)银杏内酯B半水结晶的示差扫描量热分析图。
图2甲磺酸10-O-(二甲基胺基乙基)银杏内酯B半水结晶的X射线粉末衍射图。
具体实施例
实施例1 10-O-(二甲氨基乙基)银杏内酯B的制备
250g(0.59mol)银杏内酯B溶于8.6L乙腈中，依次加入二甲胺基氯乙烷盐酸盐130g，碳酸钾800g，碘化钾100g，四丁基溴化铵20g，加热回流1小时，反应基本完全。冷却，过滤，滤液减压浓缩，所得固体为粗品。粗品经纯化，甲醇重结晶，干燥、得固体117g(收率40％)。
实施例2 甲磺酸10-O-(二甲基胺基乙基)银杏内酯B半水结晶的制备
10-O-(二甲氨基乙基)银杏内酯B10g，甲醇100ml，搅拌，滴加入41g的4.8％的甲磺酸甲醇溶液，微热，全溶后加入少量活性碳，回流，趁热过滤，冷却结晶，过滤，甲醇洗涤，所得固体加入到100ml 90％的甲醇中，加热溶解，然后冷却结晶，过滤，90％甲醇洗涤，得甲磺酸10-O-(二甲基胺基乙基)银杏内酯B半水结晶。
实施例3甲磺酸10-O-(二甲基胺基乙基)银杏内酯B半水结晶的制备
10-O-(二甲氨基乙基)银杏内酯B10g，乙醇100ml，搅拌，滴加入41g的4.8％的甲磺酸乙醇溶液，微热，全溶后加入少量活性碳，回流，趁热过滤，冷却结晶，过滤，乙醇洗涤，所得固体加入到100ml 90％的乙醇中，加热溶解，然后冷却结晶，过滤，90％乙醇洗涤，得甲磺酸10-O-(二甲基胺基乙基)银杏内酯B半水结晶。
实施例4甲磺酸10-O-(二甲基胺基乙基)银杏内酯B半水结晶对PAF诱导的血小板聚集率的影响
家兔体外血小板聚集率测定方法：新西兰白兔，雌雄不拘，用利多卡因局部麻醉，颈动脉插管放血，3.8％的枸橼酸钠1∶9抗凝，以800r/min离心10min，取富血小板血浆(PRP)，剩余部分以3000r/min离心，取贫血小板血浆(PPP)，聚集诱导剂用PAF(终浓度0.37μg/mL)。每管250μL PRP中加入不同浓度的药物10uL，对照组PRP中加入生理盐水10uL，温育5min，然后加入10μg/mL的AF10μL，检测定血小板1min、5min、max聚集率，并按下述公式计算抑制率：
甲磺酸10-O-(二甲基胺基乙基)银杏内酯B半水结晶对PAF诱导的血小板聚集率的影响：结果表明体外给药终浓度为898、89.8、8.98μg/L对家兔血小板5min、最大聚集率均有明显的抑制作用，终浓度为898、89.8μg/L对家兔血小板1min有明显抑制作用。且作用与剂量间呈依赖关系：y＝-22.354 x+64.96；r＝0.9725。(见表1)，IC50为33.7μg/L。
表1甲磺酸10-O-(二甲基胺基乙基)银杏内酯B半水结晶对PAF诱导的家兔离体血小板聚集率的影响(X±SD)
(注：与空白对照比较ΔP＜0.05；与二甲亚砜组比较*P＜0.05 **P＜0.01)
实施例5：甲磺酸10-O-(二甲基胺基乙基)银杏内酯B半水结晶与甲磺酸10-O-(二甲基胺基乙基)银杏内酯B无水物高温影响因素试验考察试验
取甲磺酸10-O-(二甲基胺基乙基)银杏内酯B半水结晶与甲磺酸10-O-(二甲基胺基乙基)银杏内酯B无水物分别置于60℃的烘箱中放置10天，分别于第5、10天取样检测，考察其性状、含量等方面的变化，结果见表2。
表2甲磺酸10-O-(二甲基胺基乙基)银杏内酯B半水结晶与甲磺酸10-O-(二甲基胺基乙基)银杏内酯B无水物影响因素试验考察结果
试验结果表明：甲磺酸10-O-(二甲基胺基乙基)银杏内酯B半水结晶经高温60℃条件下放置10天，性状和含量基本没有变化，而甲磺酸10-O-(二甲基胺基乙基)银杏内酯B无水物高温60℃条件下放置5天和10天后，性状及含量都有较大变化。表明甲磺酸10-O-(二甲基胺基乙基)银杏内酯B半水结晶稳定性较好。
实施例6：甲磺酸10-O-(二甲基胺基乙基)银杏内酯B半水结晶的示差扫描及甲磺酸10-O-(二甲基胺基乙基)银杏内酯B半水结晶粉末X射线衍射数据如下：
甲磺酸10-O-(二甲基胺基乙基)银杏内酯B半水结晶的示差扫描量热分析中有三个吸收峰，起始温度分别为78.2℃、243.2℃和260.2℃
表3 甲磺酸10-O-(二甲基胺基乙基)银杏内酯B半水结晶粉末X射线衍射数据
。
Claims (7)
1.甲磺酸10-O-(二甲基胺基乙基)银杏内酯B半水结晶，其特征在于：甲磺酸10-O-(二甲基胺基乙基)银杏内酯B半水结晶结构式如下：
2.根据权利要求书1所述的甲磺酸10-O-(二甲基胺基乙基)银杏内酯B半水结晶，其特征在于：化合物元素分析中显示元素氢的含量为6.37～6.38％。
3.根据权利要求书1所述的甲磺酸10-O-(二甲基胺基乙基)银杏内酯B半水结晶，其特征在于：甲磺酸10-O-(二甲基胺基乙基)银杏内酯B半水结晶的示差扫描量热分析中有三个吸收峰，起始温度分别为78.2℃、243.2℃和260.2℃。
4.根据权利要求书1所述的甲磺酸10-O-(二甲基胺基乙基)银杏内酯B半水结晶，其特征在于：化合物在X射线粉末衍射中衍射角为10.200、11.920、14.100、16.280、16.600、19.780、20.580、、21.520、22.360、22.940和26.320。
5.一种如权利要求书1-4任意一项所述的甲磺酸10-O-(二甲基胺基乙基)银杏内酯B半水结晶的制备方法，其特征是甲磺酸10-O-(二甲基胺基乙基)银杏内酯B在含水的有机溶剂中结晶。
6.根据权利要求5的甲磺酸10-O-(二甲基胺基乙基)银杏内酯B半水结晶，其特征是所用的溶剂为与水互溶的有机溶剂。
7.根据权利要求6的甲磺酸10-O-(二甲基胺基乙基)银杏内酯B半水结晶制备方法，其特征是所用的有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、异丙醇、丙醇、丁醇、戊醇、二甲基甲酰胺、四氢呋喃或二噁烷，或者是上述溶剂的混合物。
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