CN101012270A - 丹参酮衍生物及在制备醛糖还原酶抑制剂药物中的应用 - Google Patents

丹参酮衍生物及在制备醛糖还原酶抑制剂药物中的应用 Download PDF

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杜志云
张焜
方岩雄
古练权
黄宝华
赵肃清
周丽华
郑杰
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Abstract

本发明公开了一种丹参酮衍生物及在制备醛糖还原酶抑制剂药物中的应用，实验证明，丹参酮衍生物式I～VI对于醛糖还原酶具有显著的抑制作用，具有治疗糖尿病及其并发症的药用用途；丹参酮衍生物的化学结构如式I～VI所示，式III、式IV中的R所代表的基团为－COOH，－NO2，－CN；式V、式VI中的NR2所代表的基团为上述分子式(A)。

Description

丹参酮衍生物及在制备醛糖还原酶抑制剂药物中的应用
技术领域
本发明涉及丹参酮衍生物及在制备醛糖还原酶抑制剂药物中的应用。
技术背景
糖尿病是一种严重危害人类健康的常见慢性终身疾病。糖尿病长期高血糖对机体许多组织和器官产生危害导致发生许多并发症，这些并发症目前已成为对糖尿病患者健康和生命威胁的最主要原因。治疗糖尿病并发症药物的开发一直是科学家研究的热点。根据对糖尿病并发症的发病机制的研究表明，醛糖还原酶和非酶糖基化是糖尿病并发症发生机理中的关键因素，醛糖还原酶和非酶糖基化的抑制剂能有效地防治或缓解糖尿病并发症。但目前开发的醛糖还原酶抑制剂和非酶糖基化抑制剂的效果不理想，故寻找高效、低毒、副作用小的抑制剂是当务之急。
研究发现丹参及其提取物具有一定的抑制糖尿病并发症关键酶醛糖还原酶的活性，但丹参酮衍生物作为醛糖还原酶抑制剂的研究和应用还未见报道。
发明内容
本发明的目的是提供如下式I、II、III、IV、V及VI所示的丹参酮衍生物用于醛糖还原酶抑制剂的药用应用。
本发明的丹参酮衍生物如下式I、II、III、IV、V及VI所示：
式I                                        式II
Figure A20071002655600032
式III                                      式IV
Figure A20071002655600041
式V                                               式VI
式III、式IV中的R所代表的基团为-COOH，-NO2，-CN；
式V、式VI中的NR2所代表的基团为：
Figure A20071002655600042
-NHCH2COONa，
Figure A20071002655600043
上述式I、II、III、IV、V及VI的丹参酮衍生物作为醛糖还原酶的抑制剂。
用于醛糖还原酶抑制剂的药物，其中含有上述式I、II、III、IV、V及VI所示的丹参酮衍生物，以及药学上可接受的辅助剂。
所述药物是制成注射剂、片剂、丸剂、胶囊剂、悬浮剂或乳剂。
本发明的有益效果是通过醛糖还原酶的体外抑制实验，表明丹参酮衍生物具有显著抑制醛糖还原酶的活性。本发明实验证明，丹参酮衍生物对引起糖尿病并发症的关键因素-醛糖还原酶具有显著抑制作用。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明做进一步说明，本发明不限于此。
实施例1：醛糖还原酶的提取
醛糖还原酶的提取：取新鲜牛睾丸，去除附睾、血管和其他结缔组织，用生理盐水淋洗后置-70℃冰箱保存。称取睾丸组织100g，加三倍体积的pH7.4 5mmol/L的Tris-HCl缓冲液，用组织捣碎机制成组织匀浆。将制备好的匀浆置冷冻离心机45000g离心30min，收集上清，加硫酸铵至50％饱和度，然后于15000g离心30min。上清再加硫酸铵至70％饱和度，收集沉淀，透析后测定酶的活性。所有分离步骤均在＜4℃和5mmol/L 2-巯基乙醇条件下进行。
实施例2：丹参酮衍生物对醛糖还原酶的抑制作用
醛糖还原酶抑制活性测试：反应体系总体积1mL，包括pH6.2 5mmol/L的钠钾磷酸缓冲液和5mmol/L的2-巯基乙醇、0.1mol/L的硫酸锂、0.5mmol/L的DL-甘油醛、0.03mmol/L的NADPH和0.1mg/mL的酶(即0.1mg/35.76mg/mL＝3μl，实验中采用稀释10倍取30μL的方法)。实验管加上述所有试剂，空白管以重蒸水代替DL-甘油醛，加NADPH启动反应，37℃水浴10min，反应完毕后加入0.3mL 0.5mol/L HCl终止反应，再加入1mL 6mol/L NaOH(内含10mmol/L咪唑)充分混匀，60℃加热10min。用光径1cm石英比色杯在荧光分光光度计下记录360nm激发，454nm发射的吸光值的增加来表示醛糖还原酶的活性。IC50表示酶活性被抑制50％时抑制剂的浓度。
表1丹参酮衍生物对醛糖还原酶的抑制活性IC50
化合物号 I  II  III2  IV3  V3  VI1
醛糖还原酶IC50(μM/L) 7.20  5.80  8.50  3.60  4.80  2.80
结果表明，丹参酮衍生物对醛糖还原酶的抑制均有活性，化合物IV2及VI1对醛糖还原酶的抑制最为显著。

Claims (4)

1.一种丹参酮衍生物如下式I、II、III、IV、V及VI所示：
Figure A2007100265560002C1
式III、式IV中的R所代表的基团为-COOH，-NO2，-CN；式V、式VI中的NR2所代表的基团为：
Figure A2007100265560002C2
2.权利要求1所述的式I、II、III、IV、V及VI的丹参酮衍生物作为醛糖还原酶的抑制剂。
3.一种用于醛糖还原酶抑制剂的药物，其中含有上述式I、II、III、IV、V及VI所示的丹参酮衍生物，以及药学上可接受的辅助剂。
4.根据权利要求3所述的药物，其特征是所述药物是制成注射剂、片剂、丸剂、胶囊剂、悬浮剂或乳剂。
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