CN108096263A - 一种改善血管内皮功能紊乱和降低血压波动性的复方 - Google Patents

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陈素红
李波
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沈倩
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Abstract

本发明公开了一种改善血管内皮功能紊乱和降低血压波动性的复方，由芍药苷和美托洛尔混合而成，其中芍药苷占两者混合物总重量的比例为55wt％～92wt％。采用现代制剂技术，可制成以芍药苷和美托洛尔为主的片剂、颗粒剂、丸剂、胶囊剂、散剂、口服液等。本发明复方能够显著降血压和降低血压波动性，同时能够改善血管内皮功能，有利于高血压等心血管疾病的治疗，具有良好的开发和应用前景。

Description

一种改善血管内皮功能紊乱和降低血压波动性的复方
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种改善血管内皮功能紊乱和降低血压波动性的复方。
背景技术
高血压(Hypertension)是以体循环动脉压持续升高为主要特征的全身性疾病，可伴有心、脑、肾和血管等器官功能性或器质性及代谢的改变，其直接并发症脑血管意外、心力衰竭、肾功能衰竭等可致死或致残，是严重危害人类健康的最常见的心血管疾病之一。血压不是恒定不变的，在某段时间内，血压波动的性质和程度称为血压波动性。研究表明，高血压模型大鼠和高血压患者中普遍存在血压波动性的异常；并且是独立于血压升高的另一个重要危险因素，能够引起心、肾、脑、动脉和眼睛等靶器官损伤和并发症的发生。因此，防治高血压，不仅要注重降低血压，还应该控制血压波动性。β受体阻滞剂改善血压波动性的作用存在一些争议，β受体阻滞剂提高血压变异性多归咎于非选择性作用各亚型β受体；美托洛尔虽然是选择性β1受体阻滞剂，但对β2受体、β3受体都会有一定的抑制作用。另一方面美托洛尔降血压作用主要集中于给药后0.5～6h或通过抑制大鼠夜间交感系统发挥降血压作用；美托洛尔降压时间较短且在交感神经兴奋的情况降压药效更明显。这些都提示美托洛尔可能对血压波动性无改善作用，短期或单次给药甚至会增加血压波动性。
血管内皮功能紊乱是高血压、糖尿病、动脉粥样硬化等疾病的主要危险因素。内皮功能障碍重要表现之一的血管内皮依赖性舒张反应减弱甚至消失，其原因是内皮细胞合成释放的主要内皮衍生松弛因子一氧化氮(NO)分泌异常及活性降低等，进而导致的血管痉挛、异常收缩、血栓形成及血管增生，血压升高。内皮衍生松弛因子NO主要有血管内皮型一氧化氮(eNOS)合成；而且高血压疾病状态下，血管eNOS表达和循环血中NO的含量都显著降低。因此增加血管内皮舒张因子NO和其主要合成酶(eNOS)表达，对防治高血压、糖尿病、动脉粥样硬化等疾病具有重要意义。2014年美国高血压指南JNC8已不再推荐包括美托洛尔在内的β受体阻滞剂为临床高血压病的一线降压药；其部分原因是β受体阻滞剂可能会增加心血管疾病的危害。美托洛尔主要选择性抑制心脏β1受体，通过降低心率和心排血量而达到降血压作用；降血压疗效显著，尤其是降低患者舒张压。但多中心临床研究表明美托洛尔等β受体阻滞剂并不能改善原发性高血压患者血管内皮功能；另外基础研究也表明美托洛尔对糖尿病和高血压大鼠血管内皮型一氧化氮(eNOS)表达降低无改善作用。可见美托洛尔虽然降血压作用明显，但可能无改善血管内皮功能的作用。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明公开一种改善血管内皮功能紊乱和降低血压波动性的复方，该复方由芍药苷和美托洛尔组成，该复方既可以降血压，也可以降低血压波动性，同时能够改善血管内皮功能紊乱，具体技术方案如下：
一种改善血管内皮功能紊乱和降低血压波动性的复方，其特征在于，该复方由芍药苷和美托洛尔混合而成，其中芍药苷占两者混合物总重量的比例为55wt％～92wt％。
进一步地，所述的芍药苷占两者混合物总重量的比例为79％。
进一步地，所述的芍药苷占两者混合物总重量的比例为71.5％。
进一步地，所述的芍药苷占两者混合物总重量的比例为85％。
进一步地，所述的芍药苷占两者混合物总重量的比例为91.5％。
进一步地，所述的美托洛尔为酒石酸美托洛尔或琥珀酸美托洛尔。
进一步地，所述的复方可被制成一种以芍药苷和美托洛尔为主的片剂、颗粒剂、丸剂、胶囊剂、散剂、口服液。
与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
本发明的复方能够显著降血压和降低血压波动性，同时能够改善血管内皮功能，有利于高血压等心血管疾病的治疗。
附图说明
(1)图1美托洛尔单用、芍药苷与美托洛尔组合单次给药对血压波动性的影响示意图；与模型对照组比，*p<0.05，**p<0.01。
(2)图2美托洛尔单用、芍药苷与美托洛尔组合长期给药对血压波动性的影响示意图；与正常对照组比，△p<0.05，△△p<0.01；与模型对照组比，*p<0.05。
(3)图3美托洛尔单用、芍药苷与美托洛尔组合长期给药对SHR主动脉病变及血管舒缩功能的影响示意图，△p<0.05，△△p<0.01；与模型对照组比，*p<0.05，**p<0.01。
(4)图4美托洛尔单用、芍药苷与美托洛尔组合长期给药对SHR血管eNOS表达的影响示意图。
具体实施方式
下述的实施例中所用的美托洛尔为酒石酸美托洛尔片，化学结构式1-异丙氨基-3-[对-(2-甲氧乙基)苯氧基]-2-丙醇L(+)-酒石酸盐，白色片剂，规格含酒石酸美托洛尔25mg/片，批号1304136，阿斯利康制药有限公司；
芍药苷，南京泽朗医药科技有限公司提供。
实施例1：芍药苷与美托洛尔不同配比组合给药1周对自发性高血压大鼠(SHR)血压的影响
(1)实验材料SHR，雄性，100只，北京维通利华实验动物技术有限公司提供，实验动物许可证证号SCXK(京)2012-0001；
(2)实验分组、指标检测和数据统计对美托洛尔6mg/kg和芍药苷22.5mg/kg剂量以下进行配伍实验。自发性高血压大鼠(SHR)100只，根据血压随机分成10组，每组10只。具体的配伍分组如表1所示。除正常对照组按体重灌胃给予纯水，各给药组分别灌胃给予相应药物，灌胃容积均为1ml/100g。大鼠连续给药1周，测定大鼠血压：收缩压(SBP)、舒张压(DBP)和平均动脉压(MBP)；末次给药后，禁食不禁水12h，眼眶取血，离心去血清，硝酸还原酶法检测血清一氧化氮(NO)。数据以平均值±标准差表示，组间比较采用t-test检验；p<0.01，0.05表示有显著性差异。具体组别、给药配方和最终测得的结果如表1、表2所示。
(3)实验结果
从表1中可以看出，与模型对照组比，芍药苷和美托洛尔的配伍均能一定程度降低SHR大鼠SBP、DBP、MBP，其中配伍3、配伍6、配伍8和配伍9能显著降低SHR大鼠SBP、DBP、MBP，且配伍8和配伍9降低幅度最大(p<0.05,0.01)。
从表2中可以看出，与模型对照组比，芍药苷和美托洛尔的配伍均能一定程度升高SHR大鼠血清NO水平，其中配伍2、配伍3、配伍5、配伍6、配伍8和配伍9能升高SHR大鼠血清NO水平(p<0.05,0.01)。
表1芍药苷和美托洛尔联用对SHR血压的影响
表2芍药苷和美托洛尔联用对SHR血清NO水平的影响
实施例二：美托洛尔单用、芍药苷与美托洛尔组合单次给药对SHR血压波动性的影响(1)实验材料SHR，雄性，3只，北京维通利华实验动物技术有限公司提供，实验动物许可证证号SCXK(京)2012-0001。
(2)实验分组、指标检测和数据统计植入子手术成功恢复且正常连接无线遥测系统的SHR 3只，分别于给药前(MC)、单次按表2给药后监测大鼠24h血压，统计分析24h血压(24h SBP、24h DBP、24h MBP)，长期血压波动性(Long-time SBPV、MBPV、DBPV)，短期血压波动性(Short-time SBPV、MBPV、DBPV)。数据以平均值±标准差表示，组间比较采用配对t-test检验(与给药前比)；p<0.01，0.05表示有显著性差异。单次给药分组如表3所示。
表3美托洛尔单用、芍药苷与美托洛尔组合单次给药分组
组别 标记 给药
模型对照组 MC 纯水
美托洛尔高剂量 MP-H 20mg/kg
美托洛尔低剂量 MP-L 6mg/kg
(芍药苷+美托洛尔)低剂量 (RE+MP)-L 7.5+2mg/kg
(芍药苷+美托洛尔)中剂量 (RE+MP)-M 15+6mg/kg
(芍药苷+美托洛尔)高剂量 (RE+MP)-H 22.5+6mg/kg
(3)实验结果
图1给出了美托洛尔单用、芍药苷与美托洛尔组合单次给药对SHR血压波动性的影响图，其中图1(a)为单次给药后SHR大鼠24h动态收缩压、图1(b)为单次给药后SHR大鼠24h血压(24h SBP、24h DBP、24h MBP)、图1(c)为单次给药后SHR大鼠长期和短期血压变异性和心率变异性。
从图1(a)中可以看出，与MC比，MP-H和(RE+MP)-H给药0.5、1、2小时能显著降低SHR的SBP、DBP、MBP；(RE+MP)-M给药0.5小时能显著降低SHR的SBP；从图1(b)和(c)可以看出，各给药组对24小时SBP、DBP、MBP无明显影响；但MP-H却能增加长期SBPV、DBPV、MBPV。提示高剂量美托洛尔单次给药会增加血压波动性；芍药苷+美托洛尔虽然较高剂量美托洛尔降血压效果稍弱，但不会增加血压波动性，血压降低更平稳。
实施例三：美托洛尔单用、芍药苷与美托洛尔组合长期给药对血压波动性的影响
(1)实验材料SHR，雄性，32只，体重250-400g，北京维通利华实验动物技术有限公司提供，实验动物许可证证号SCXK(京)2012-0001；SD大鼠，8只，浙江省动物实验中心，实验动物许可证号：SCXK(浙)2008-0033。
(2)实验分组、指标检测和数据统计雄性自发性高血压大鼠32只，根据血压随机分成4组，每组8只，另取8只同龄雄性SD大鼠作为G1正常对照组(NC)，具体的给药分组和给药量如表2所示。大鼠灌胃容积均为1ml/100g，每日一次。大鼠连续给药6周，各组大鼠平行实验至给药7周。具体的给药分组如表3所示。
表3芍药苷与美托洛尔单用及组合长期给药分组
组别 标记 给药
G1正常对照组 NC 纯水
G2模型对照组 MC 纯水
G3美托洛尔高剂量 MP-H 20mg/kg
G4美托洛尔低剂量 MP-L 6mg/kg
G5芍药苷+美托洛尔 MP+RE 15+6mg/kg
3％戊巴比妥钠麻醉大鼠后，股动脉插管、术后恢复后，连接清醒自由活动动物动态血压分析系统，监测24h血压，统计分析24h血压(24h SBP、24h DBP、24h MBP)，长期血压波动性(Long-time SBPV、MBPV、DBPV)，短期血压波动性(Short-time SBPV、MBPV、DBPV)。数据以平均值±标准差表示，组间比较采用t-test检验；p<0.01，0.05表示有显著性差异。
(3)实验结果
图2给出了美托洛尔单用、芍药苷与美托洛尔组合长期给药对血压波动性的影响图，其中图2(a)为长期给药后SHR大鼠24h动态收缩压图、2(b)为长期给药后SHR大鼠24h血压(24h SBP、24h DBP、24h MBP)、图2(c)为长期给药后SHR大鼠长期和短期血压变异性和心率变异性。从图2(b)和(c)可以看出，给药6周后，与模型对照组比，MP-H和MP+RE能显著降低大鼠24小时血压(p<0.01，0.05)，但只有MP+RE能显著降低SHR 24h血压(24h SBP、24h DBP、24h MBP)，长期血压波动性(Long-time SBPV、MBPV、DBPV)和短期血压波动性(Short-timeSBPV、MBPV、DBPV)(p<0.01，0.05)。提示美托洛尔长期给药虽然能降低血压，但对血压波动性无明显影响；同时反映出芍药苷+美托洛尔不仅能降低血压，还能降低血压波动性。
实施例四：美托洛尔单用、芍药苷与美托洛尔组合长期给药能对SHR主动脉舒缩功能和血管(主动脉、肾、心)内皮型一氧化氮合酶(eNOS)表达的影响。
(1)实验材料同方案三。
(2)实验分组、指标检测和数据统计实验分组同方案三。大鼠连续给药6周，各组大鼠平行实验至给药7周。3％戊巴比妥钠麻醉大鼠后，腹主动脉取血后，将大鼠胸主动脉剪成3～4mm的制备动脉环；连接ALC-MPA 2000m生物信号采集处理系统，在37℃的K-H液中(不断充以95％O2:5％CO2)挂环平衡1h后；乙酰胆碱Ach(10-7-10-3M，即10-7、10-6、10-5、10-4、10-3M)和硝普钠SNP(10-10-10-6M，即10-10、10-9、10-8、10-7、10-6M)舒张去甲肾上腺素NA(10-6M)预舒缩的血管，分别评价各组大鼠血管内皮依懒性和非内皮依懒性舒张。大鼠胸主动脉、心、肾经10％中性福尔马林固定、石蜡包埋及切片；主动脉进行H&E染色初步评价各组大鼠主动脉病变；主动脉、心、肾进行eNOS免疫组化染色，评价各组血管内皮损伤病变。数据以平均值±标准差表示，组间比较采用t-test检验；p<0.01，0.05表示有显著性差异。
(3)实验结果图3给出了白芍提取物与美托洛尔单用及组合长期给药对SHR主动脉病变及血管舒缩功能的影响图，其中图3(a)为长期给药SHR主动脉H&E染色(40x)，图3(b)为长期给药SHR主动脉H&E染色(400x)，图3(c)为长期给药SHR主动脉中膜厚度、内径、中膜厚度/内径，图3(d)为长期给药SHR主动脉NA预收缩的血管对SNP和Ach的反应性。
图4给出了白芍提取物与美托洛尔单用及组合长期给药对SHR血管eNOS表达的影响图，其中图4(a)为长期给药对SHR主动脉eNOS的表达，图3(b)为长期给药对SHR肾脏小动脉eNOS的表达，图3(c)为长期给药对SHR心脏小动脉eNOS的表达。
从图3(d)可以看出，与模型对照组比，芍药苷+美托洛尔组合给药，大鼠主动脉对Ach的反应性明显增加(p<0.05)。大鼠主动脉内皮细胞排列不齐伴有脱落，中膜增厚，平滑肌细胞肥大且排列紊乱等病理性改变减轻，且中膜厚度和中膜/内径比值明显降低(p<0.01)，具体如图3(a-c)所示。大鼠主动脉、心、肾脏血管的eNOS表达明显增强，具体如图4(a)、4(b)、4(c)所示。提示芍药苷+美托洛尔长期给药可显著改善SHR血管内皮依懒性舒张，改善血管病变，增加血管eNOS表达，明显改善血管内皮功能紊乱；而美托洛尔对血管病变及血管eNOS表达无明显影响。

Claims (7)

1.一种改善血管内皮功能紊乱和降低血压波动性的复方，其特征在于，该复方由芍药苷和美托洛尔混合而成，其中芍药苷占两者混合物总重量的比例为55wt％～92wt％。
2.根据权利要求1所述的复方，其特征在于，所述的芍药苷占两者混合物总重量的比例为79％。
3.根据权利要求1所述的复方，其特征在于，所述的芍药苷占两者混合物总重量的比例为71.5％。
4.根据权利要求1所述的复方，其特征在于，所述的芍药苷占两者混合物总重量的比例为85％。
5.根据权利要求1所述的复方，其特征在于，所述的芍药苷占两者混合物总重量的比例为91.5％。
6.根据权利要求1所述的复方，其特征在于，所述的美托洛尔为酒石酸美托洛尔或琥珀酸美托洛尔。
7.根据权利要求1-6所述的复方，其特征在于，所述的复方可被制成一种以芍药苷和美托洛尔为主的片剂、颗粒剂、丸剂、胶囊剂、散剂、口服液。
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