JP2015500801A - 2−アミノ化メチレン又は2−エステル化メチレンタンシノン誘導体、並びにその調製方法及び使用 - Google Patents
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Abstract
Description
Xが窒素であり、Yが(R1 R2)である場合、式I−1の2−アミノ化メチレンタンシノンIである式(I)の化合物をもたらし;Xが酸素であり、Yが−(CO)Rである場合、式I−2の2−エステル化メチレンタンシノンIである式(I)の化合物をもたらし、
上記置換基のそれぞれは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシル、チオール、カルボキシル、C1−C6置換アミノ、C1−C6アルコキシ及びC1−C6アルキルチオからなる群から選択される1つ又は2つ以上の置換基で置換されている)
又は薬学的に許容されるその塩を提供することである。
Xが窒素であり、Yが(R1 R2)である場合、式(I)の化合物は式I−1の2−アミノ化メチレンタンシノンIであり;Xが酸素であり、Yが−(CO)Rである場合、式(I)の化合物は式I−2の2−エステル化メチレンタンシノンIであり、
又は薬学的に許容されるその塩に関する。
2−(N−メチルベンジルアミノ)メチル−タンシノンI
2−(N−メチルエチルアミノ)メチル−タンシノンI
2−(N−メチルエタノールアミノ)メチル−タンシノンI
2−(N−メチル−アセトキシエチル−アミノ)メチル−タンシノンI
2−(N−メチル−t−ブチリルオキシエチル−アミノ)メチル−タンシノンI
2−((N−メチル−(4−ピペリジルカルボニル)オキシエチル−アミノ))メチル−タンシノンI
2−(エタノールアミノ)メチル−タンシノンI
2−(N−メチル−L−バリルオキシエチルアミノ)メチル−タンシノンI
2−(N−メチル−Boc−グリシルオキシエチル−アミノ)メチル−タンシノンI
2−(N−メチル−モノスクシニルオキシエチル−アミノ)メチル−タンシノンI
2−(N−メチルN−(メトキシカルボニルアクリロキシエチル)−アミノ)メチル−タンシノンI。
LC−MS:保持時間:4.2min(83.13%);m/z:363.3(M+H)。
1H NMR(300Hz,DMSO d−6)δ 9.196(d,1H)、8.465(d,1H)、7.882(d,1H)、7.624(m,1H)、7.462(d,1H)、5.206(s,2H)、2.689(s,3H)、2.392(m,2H)、2.261(s,3H)、1.074(m,3H)。
LC−MS:保持時間:4.4min(21.77%);m/z:446.2(M+H)。
LC−MS:保持時間:4.6min(92.00%);m/z:429.3(M+H)。
LC−MS:保持時間:3.2min(92.29%);m/z:410.2(M+H)。
1H NMR(300Hz,DMSO d−6)δ 9.181(d,1H)、8.505(d,1H)、7.916(d,1H)、7.633(m,3H)、7.479(m,4H)、4.563(s,2H)、4.416(s,2H)、2.727(s,3H)、2.694(s,3H)、2.312(s,3H)。
LC−MS:保持時間:2.7min(96.38%);m/z:348.2(M+H)。
LC−MS:保持時間:3.2min(80.05%);m/z:402.3(M+H)。
LC−MS:保持時間:3.3min(85.49%);m/z:402.4(M+H)。
LC−MS:保持時間:3.9min(95.97%);m/z:360.3(M+H)。
LC−MS:保持時間:4.7min(91.40%);m/z:396.3(M+H)。
LC−MS:保持時間:3.2min(69.55%);m/z:402.3(M+H)。
LC−MS:保持時間:3.0min(87.98%);m/z:362.3(M+H)。
LC−MS:保持時間:4.2min(82.78%);m/z:396.3(M+H)。
LC−MS:保持時間:3.4min(95.04%);m/z:403.3(M+H)。
LC−MS:保持時間:4.2min(99.54%);m/z:402.3(M+H)。
LC−MS:保持時間:3.3min(86.03%);m/z:390.4(M+H)。
LC−MS:保持時間:2.6min(91.91%);m/z:417.1(M+H)。
LC−MS:保持時間:2.0min(94.23%);m/z:364.2(M+H)。
LC−MS:保持時間:4.1min(98.80%);m/z:392.3(M+H)。
LC−MS:保持時間:3.6min(67.99%);m/z:344.3(M+H)。
LC−MS:保持時間:4.4min(76.49%);m/z:430.3(M+H)。
1H NMR(400Hz,DMSO d−6)δ 9.187(d,J=8.8Hz,1H)、8.492(d,J=8.8Hz,1H)、7.902(t,2H)、7.677〜7.592(m,3H)、7.502(d,J=6.8Hz,1H)、4.888(d,J=14.8Hz,1H)、4.752(d,J=14.8Hz,1H)、4.664(s,2H)、3.435(m,1H)、3.320(m,1H)、3.040(s,3H)、2.693(s,3H)、2.372(s,3H)、1.496(t,3H)。
LC−MS:保持時間:2.48min(92.07%);m/z:506(M−Br)。
1H NMR(400Hz,DMSO d−6)δ 9.190(d,J=8.4Hz,1H)、8.497(d,J=8.4Hz,1H)、7.985〜7.932(m,2H)、7.717〜7.596(m,3H)、7.504(d,J=6.8Hz,1H)、5.510(s,1H)、4.996(d,J=14.8Hz,1H)、4.821(t,2H)、4.686(d,J=14.8Hz,1H)、4.071(s,2H)、3.541(m,2H)、3.101(s,3H)、2.699(s,3H)、2.374(s,3H)。
LC−MS:保持時間:2.1min(98.00%);m/z:406.2(M+H)。
1H NMR(400Hz,DMSO d−6)δ 9.164(d,J=8.8Hz,1H)、8.448(d,J=8.4Hz,1H)、7.853(d,J=8.8Hz,1H)、7.607(t,1H)、7.442(d,J=6.0Hz,1H)、4.158(s,2H)、3.698(s,2H)、2.681(s,5H)、2.276(s,3H)、2.212(s,3H)、2.010(s,3H)。
LC−MS:保持時間:2.4min(100.0%);m/z:448.3(M+H)。
1H NMR(400Hz,CDCl3)δ 9.268(d,J=8.8Hz,1H)、8.312(d,J=8.8Hz,1H)、7.874(d,J=8.8Hz,1H)、7.567(t,1H)、7.367(d,J=7.2Hz,1H)、4.277(s,2H)、3.689(s,2H)、2.790(s,2H)、2.708(s,3H)、2.398(s,3H)、2.298(s,3H)、1.212(s,9H)。
LC−MS:保持時間:2.3min(100.0%);m/z:450.3(M+H)。
1H NMR(400Hz,CDCl3)δ 9.268(d,J=8.8Hz,1H)、8.312(d,J=8.4Hz,1H)、7.874(d,J=8.0Hz,1H)、7.565(t,1H)、7.367(d,J=6.8Hz,1H)、4.882(m,1H)、4.298(s,2H)、3.707(s,2H)、2.946(s,1H)、2.818(s,1H)、2.707(s,3H)、2.401(s,3H)、2.294(s,3H)、1.295(d,6H)。
LC−MS:保持時間:2.0min(100.0%);m/z:475.3(M+H)。
1H NMR(400Hz,DMSO d−6)δ 9.140(d,J=9.2Hz,1H)、8.405(d,J=6.4Hz,1H)、7.808(d,J=7.6Hz,1H)、7.587(t,1H)、7.426(d,J=6.8Hz,1H)、4.165(s,2H)、3.664(s,2H)、2.818(d,J=12.0Hz,2H)、2.665(s,5H)、2.415〜2.278(m,3H)、2.235(s,3H)、2.196(s,3H)、2.115(m,1H)、1.677(d,J=12.0Hz,2H)、1.427〜1.341(m,2H)。
LC−MS:保持時間:2.0min(97.46%);m/z:350.2(M+H)。
1H NMR(400Hz,DMSO d−6)δ 9.148(d,J=7.6Hz,1H)、8.418(s,1H)、7.863(d,J=8.4Hz,1H)、7.579(m,1H)、7.434(s,1H)、4.525(s,1H)、3.790(s,2H)、3.482(s,2H)、2.671〜2.628(m,5H)、2.194〜2.156(m,4H)。
LC−MS:保持時間:2.8min(96.28%);m/z:463.2(M+H)。
1H NMR(400Hz,CDCl3)δ 9.25(d,J=8.8Hz,1H)、8.30(d,J=8.8Hz,1H)、7.85(d,J=8.8Hz,1H)、7.55(t,1H)、7.36(d,J=6.8Hz,1H)、4.33(t,2H)、3.72(s,2H)、3.37(d,J=4.8Hz,1H)、2.82(t,2H)、2.70(s,3H)、2.41(s,3H)、2.30(s,3H)、2.19(s,1H)、0.99(d,J=6.8Hz,3H)、0.92(d,J=6.8Hz,3H)。
LC−MS:保持時間:2.0min(100%);m/z:521.2(M+H)。
1H NMR(400Hz,CDCl3)δ 9.26(d,J=9.2Hz,1H)、8.32(d,J=8.8Hz,1H)、7.86(d,J=8.4Hz,1H)、7.56(t,1H)、7.36(d,J=6.8Hz,1H)、5.01(s,1H)、4.35(t,2H)、3.95(d,J=5.2Hz,2H)、3.70(s,2H)、2.80(m,2H)、2.70(s,3H)、2.39(s,3H)、2.29(s,3H)、1.44(s,9H)。
LC−MS:保持時間:2.3min(96.87%);m/z:476.3(M+H)。
1H NMR(400Hz,CDCl3)δ 9.25(d,J=9.2Hz,1H)、8.29(d,J=8.8Hz,1H)、7.83(d,J=8.8Hz,1H)、7.56(t,1H)、7.35(d,J=6.8Hz,1H)、6.86(s,2H)、4.38(t,2H)、3.74(s,3H)、3.68(s,2H)、2.82(t,2H)、2.70(s,3H)、2.41(s,3H)、2.28(s,3H)。
LC−MS:保持時間:1.5min(97.56%);m/z:464.0(M+H)。
1H NMR(400Hz,DMSO d−6)δ 9.14(d,J=8.0Hz,1H)、8.42(d,J=8.0Hz,1H)、7.83(t,1H)、7.59(t,1H)、7.42(d,J=6.4Hz,1H)、4.76(t,2H)、3.67(d,J=7.2Hz,2H)、2.70〜2.64(m,5H)、2.48〜2.40(m,4H)、2.27(s,3H)、2.20(s,3H)。
LC−MS:保持時間:3.56min(85.62%)、m/z:392.0(M+H)。
1H NMR(400Hz,CDCl3)δ 9.26(d,J=8.8Hz,1H)、8.31(d,J=8.8Hz,1H)、7.86(d,J=8.8Hz,1H)、7.57(t,1H)、7.36(d,J=6.8Hz,1H)、4.24(t,J=5.2Hz,2H)、3.92(s,2H)、2.97(t,J=5.6Hz,2H)、2.71(s,3H)、2.30(s,3H)、2.09(s,3H)。
LC−MS:保持時間:3.07min(88.75%);m/z:392.0(M+H)。
1H NMR(400Hz,CDCl3)δ 9.17(m,1H)、8.43(m,1H)、7.84(m,1H)、7.75(m,1H)、7.45(d,J=1.2Hz,1H)、4.64(m,2H)、3.64(t,J=6.0Hz,2H)、3.47(t,J=5.6Hz,2H)、3.08(t,J=6.0Hz,1H)、2.08(s,3H)、2.25(s,3H)、2.10〜1.79(m,3H)。
LC−MS:保持時間:3.49min(92.16%)、m/z:433.8(M+H)。
1H NMR(400Hz,CDCl3)δ 9.27(m,1H)、8.33(m,1H)、7.80(m,1H)、7.57(m,1H)、7.36(d,J=8.0Hz,1H)、4.69(s,1H)、4.60(s,1H)、4.30(m,2H)、2.71(d,J=4.4Hz,3H)、2.37〜2.08(m,9H)。
(1)実験材料
白血病細胞株:白血病細胞株:K562/adr(薬物耐性、慢性骨髄性白血病(CML, chronic myeloid leukemia))、NB4(急性前骨髄球性白血病(AML, acute promyelocytic leukemia))、Kasumi−1(急性骨髄性白血病M2型(AML−M2, acute myeloid leukemia M2 type))、及びJurkat(急性リンパ性白血病(ALL, acute lymphoblastic leukemia))(これらはすべてCancer Research Institute of Zhejiang University, Chinaから提供されたものである);及びH9(急性リンパ性白血病(ALL, acute lymphoblastic leukemia))(これはChina Center for Type Culture Collection(CCTCC)から購入したものである)。
試薬:タンシノンI(TA)の標準試料は、Chengdu Mansite Pharmaceutical Co., Ltd., Sichuan, Chinaから購入する;2−アミノ化メチレン又は2−エステル化メチレンタンシノンI誘導体は本発明にしたがって調製する。
主要装置:細胞インキュベーター(モデル:Thermo Scientific 3111)及びマイクロプレート吸光度リーダー(モデル:Bio-Rad iMark)。
タンシノンI(TA)の標準試料及び本発明の2−アミノ化メチレン又は2−エステル化メチレンタンシノンI誘導体を、ジメチルスルホキシドで十分溶解させて10mg/mLのストック溶液を作製し、これを4℃で冷蔵し、暗所で貯蔵し、実験の前に細胞培養培地で所望濃度に希釈する。
実験結果を表1に示す。
表1は、本発明の2−アミノ化メチレン又は2−エステル化メチレンタンシノンI誘導体が、ヒト慢性骨髄性白血病細胞、急性骨髄性白血病細胞及び急性リンパ性白血病細胞の死滅を誘発させ、これらの白血病細胞の増殖を阻害することができることを示している。これは特に化合物BS−TA−65について明らかであり、この実験におけるすべての細胞株について幅広い抗腫瘍活性を示している。特に、タンシノンIそれ自体と比較して、化合物BS−TA−65は、抗H9(急性リンパ性白血病)及び抗NB4(急性前骨髄球性白血病)細胞株活性をそれぞれ27倍及び24倍改善している。BS−TA−71は抗H9(急性リンパ性白血病)活性を28倍改善している。さらに、BS−TA−B17は抗Jurkat(急性リンパ性白血病)活性を10倍超改善している。
(1)実験材料
骨髄腫細胞株:RPMI8226(多発性骨髄腫)はFuxiang Bio-tech Co. Ltd., Shanghai, Chinaから購入。
試薬:実施例13と同じ。
主要装置:細胞インキュベーター(モデル:Thermo Scientific 3111)及びマイクロプレート吸光度リーダー(モデル:Bio-Rad iMark)。
タンシノンI(TA)の標準試料及び本発明の2−アミノ化メチレン又は2−エステル化メチレンタンシノンI誘導体を、ジメチルスルホキシドで十分溶解させて10mg/mLのストック溶液を作製し、これを4℃で冷蔵し、暗所で貯蔵し、実験の前に細胞培養培地で所望濃度に希釈する。
実験結果を表2に示す。
表2は、本発明の2−アミノ化メチレン又は2−エステル化メチレンタンシノンI誘導体が、ヒト骨髄腫細胞の死滅を誘発させ、腫瘍細胞の増殖を阻害することができることを示している。タンシノンIそれ自体と比較して、本発明の2−アミノ化メチレン又は2−エステル化メチレンタンシノンI誘導体BS−TA−65及びBS−TA−72は、RPMI8226細胞株の阻害を7倍超改善している。
(1)実験材料
ヒト固形腫瘍細胞株:
Hep−2(喉頭癌)、A549(ヒト肺がん)、CaES−17(食道がん細胞)、PC−3(前立腺がん)、CNE(鼻咽腔癌細胞)及びSK−OV−3(卵巣がん細胞)(これらはすべてChina Center For Type Culture Collectionから購入したものである);RKO(ヒト結腸腺癌細胞)、MGC803(ヒト胃がん細胞)、MG63(骨肉腫)及びU87MG(悪性神経膠腫細胞)(これらはすべてFuxiang Bio-tech Co. Ltd., Shanghai, Chinaから購入したものである);PANC−1(膵臓がん)、Hep G2(ヒト肝臓がん細胞)、Becap37(ヒト乳がん細胞)及びHela(ヒト子宮頸がん細胞)(これらはすべてCancer Research Institute of Zhejiang University, Chinaから提供されたものである)。
試薬:実施例13と同じ。
主要装置:細胞インキュベーター(モデル:Thermo Scientific 3111)及びマイクロプレート吸光度リーダー(モデル:Bio-Rad iMark)。
タンシノンI(TA)の標準試料及び本発明の2−アミノ化メチレン又は2−エステル化メチレンタンシノンI誘導体を、ジメチルスルホキシドで十分溶解させて10mg/mLのストック溶液を作製し、これを4℃で冷蔵し、暗所で貯蔵し、実験の前に細胞培養培地で所望濃度に希釈する。
実験結果を表2に示す。
表2は、本発明の2−アミノ化メチレン又は2−エステル化メチレンタンシノンI誘導体が、ヒト固形腫瘍細胞の死滅を誘発させ、これらの腫瘍細胞の成長を阻害することができることを示している。タンシノンIそれ自体と比較して、本発明の2−アミノ化メチレン又は2−エステル化メチレンタンシノンI誘導体は、抗固形腫瘍細胞活性の著しい改善を示している。特に、BS−TA−65は、この実験において試験したすべての細胞株について幅広い抗腫瘍活性を示している。特に、この化合物は抗U87MG(悪性神経膠腫細胞)活性を42倍超改善している。さらに、化合物BS−TA−71、BS−TA−B03及びBS−TA−B17は抗A549(ヒト肺がん)活性を4倍超改善し;化合物BS−TA−B17は抗PANC−1(膵臓がん)及び抗CaES−17(食道がん細胞)活性をそれぞれ10倍超及び7倍超改善している。BS−TA−71、BS−TA−72及びBS−TA−B17は抗Hep−G2(ヒト肝臓がん細胞)活性を3倍超改善している。BS−TA−71及びBS−TA−B01は抗Becap37(ヒト乳がん細胞)活性を7倍超改善している。化合物BS−TA−71は抗Hep−2(喉頭癌)活性を4倍超改善している。BS−TA−B01は抗MG63(骨肉腫)活性をほぼ3倍改善している。BS−TA−71は抗Hela(ヒト子宮頸がん細胞)活性を8倍超改善している。BS−TA−71及びBA−TA−B12は抗CNE(鼻咽腔癌細胞)活性を11倍超改善している。
Claims (14)
- 式(I)の2−アミノ化メチレン又は2−エステル化メチレンタンシノンI誘導体
(式中、Xは窒素又は酸素であり;
Xが窒素であり、Yが(R1 R2)である場合、式(I)の化合物は式I−1の2−アミノ化メチレンタンシノンIであり;Xが酸素であり、Yが−(CO)Rである場合、式(I)の化合物は式I−2の2−エステル化メチレンタンシノンIであり、
式中、R、R1及びR2は、H、置換若しくは非置換のC1−C18アルキル、置換若しくは非置換のC2−C18アルケニル又はアルキニル、置換若しくは非置換のC3−C7シクロアルキル又はシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリール及び置換若しくは非置換のヘテロアリール又はヘテロシクリルからなる群から選択される;又はR1及びR2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって非芳香族窒素含有ヘテロシクリル又は窒素含有ヘテロアリールを形成する;上記置換基のそれぞれは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシル、チオール、カルボキシル、C1−C6置換アミノ、C1−C6アルコキシ及びC1−C6アルキルチオからなる群から選択される1つ又は2つ以上の置換基で置換されていてもよい)
又は薬学的に許容されるその塩。 - Xが窒素である、請求項1に記載のタンシノンI誘導体又は薬学的に許容されるその塩。
- R1がH、メチル又はエチルであり;
R2が、ヒドロキシル、C1−C6アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、アミノ−酸エステル基(アミノは、C1−C6アルコキシカルボニルで置換されていてもよい)、及び、炭素−炭素二重結合を含有していてもよいC2−C8ジカルボン酸エステル基(その中の1つのカルボキシルがC1−C6アルキルでエステル化されていてもよい)からなる群から選択される置換基で置換されたC1−C3アルキルである、
請求項1に記載のタンシノンI誘導体又は薬学的に許容されるその塩。 - R1がH又はメチルであり;R2が置換基で置換されたエチルである、請求項3に記載のタンシノンI誘導体又は薬学的に許容されるその塩。
- 置換基が、ヒドロキシル、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、バレリルオキシ、イソバレリルオキシ、tert−バレリルオキシ、ピペリジルカルボニルオキシ、ピペラジニルカルボニルオキシ、モルホリニルカルボニルオキシ、ピロリジルカルボニルオキシ、イミダゾリジニルカルボニルオキシ、グリシンエステル基、N−tert−ブトキシカルボニルグリシンエステル基、バリンエステル基、グルタミン酸エステル基、リシンエステル基、マロン酸モノエステル基、コハク酸モノエステル基、マレイン酸モノエステル基、メチルマレイン酸エステル基、グルタル酸モノエステル基、アジピン酸モノエステル基及びピメリン酸モノエステル基からなる群から選択される、請求項3又は4に記載のタンシノンI誘導体又は薬学的に許容されるその塩。
- フェニル環上でハロゲンで置換されていてもよいベンジルによって四級化されている、請求項2に記載のタンシノンI誘導体又は薬学的に許容されるその塩。
- Xが酸素又は硫黄であり、Rが、ヒドロキシル若しくはハロゲンで置換されていてもよいC1−C6アルキル、又はヒドロキシル若しくはハロゲンで置換されていてもよいアリール若しくはヘテロアリールである、請求項1に記載のタンシノンI誘導体又は薬学的に許容されるその塩。
- 以下の化合物
2−(N−メチルベンジルアミノ)メチル−タンシノンI
2−(N−メチルエチルアミノ)メチル−タンシノンI
2−(N−メチルエタノールアミノ)メチル−タンシノンI
2−(N−メチル−アセトキシエチル−アミノ)メチル−タンシノンI
2−(N−メチル−t−ブチリルオキシエチル−アミノ)メチル−タンシノンI
2−((N−メチル−(4−ピペリジルカルボニル)オキシエチル−アミノ))メチル−タンシノンI
2−(エタノールアミノ)メチル−タンシノンI
2−(N−メチル−L−バリルオキシエチル−アミノ)メチル−タンシノンI
2−(N−メチル−Boc−グリシルオキシエチル−アミノ)メチル−タンシノンI
2−(N−メチル−モノスクシニルオキシエチル−アミノ)メチル−タンシノンI
2−(N−メチルN−(メトキシカルボニルアクリロキシエチル)−アミノ)メチル−タンシノンI
からなる群から選択される、請求項1に記載のタンシノンI誘導体又は薬学的に許容されるその塩。 - 式(I)の化合物を調製する方法であって、
最初にタンシノンI(TA)にヒドロキシメチル化を施して2−ヒドロキシメチルタンシノンI中間体を生成するステップ;次いで得られた2−ヒドロキシメチルタンシノンIをアルカリの存在下で対応する有機アシルクロリド又は酸無水物と反応させて式(I−2)の2−エステル化メチレンタンシノンI(Rは請求項1〜8のいずれかに記載の式(I−2)において定義される通りである)を生成するステップ;及び、任意で、得られた化合物に誘導体化をさらに施して他の式(I)の化合物を生成するステップ、を含む方法。 - 請求項1〜8のいずれかに記載のタンシノンI誘導体又は薬学的に許容されるその塩を含み、任意で薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
- 抗腫瘍性医薬の製造における、請求項1〜8のいずれかに記載のタンシノンI誘導体又は薬学的に許容されるその塩の使用。
- 請求項1〜8のいずれかに記載のタンシノンI誘導体又は薬学的に許容されるその塩の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、腫瘍に罹患している前記対象を治療する方法。
- 抗腫瘍剤として使用するための、請求項1〜8のいずれかに記載のタンシノンI誘導体又は薬学的に許容されるその塩。
- 腫瘍が、白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、肝臓がん、胃がん、乳がん、胆管細胞癌、膵臓がん、肺がん、結腸直腸がん、骨肉腫、ヒト子宮頸がん、神経膠腫、鼻咽腔癌、喉頭癌、食道がん、中耳腫瘍、黒色腫及び前立腺がんから選択される、それぞれ請求項11、12又は13に記載の使用、方法又はタンシノンI誘導体。
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