JP6286365B2 - １−オキソ／アシル化−１４−アシル化オリドニン誘導体、その調製方法及び適用 - Google Patents
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Description
本発明は、生薬及び医薬化学の分野に属し、新規なオリドニン誘導体、特に１−オキソ／アシル化−１４−アシル化オリドニン誘導体、これらの化合物の調製方法、このような化合物を含有する組成物、及び抗悪性腫瘍医薬品の調製におけるそれらの適用に関する。
オリドニンは、ラブドシア・ルベセンス（Rabdosia rubescens）（ラブテア（Labtea）、ラブドシア（Rabdosia））植物から分離され、ヘルバ・ラブドシアエ（Herba Rabdosiae）の主成分である、シェルエン（shellene）ジテルペノイドタイプの天然有機化合物である。オリドニンは、加熱浄化（heat-cleaning）効果及び解毒効果、血液循環を促進し、うっ血を除去する効果、並びに抗菌、抗炎症及び抗腫瘍効果を有する（ZHAO Yongxing et al. Preparation and in vitro anticancer effect of oridonin nanoparticles [J]. China Journal of Hospital Pharmacy, 2008, 28 (11): 864-867；LIU Chenjiang et al., Antitumor effect of oridonin [J]. China Pharmaceutical Journal, 1998, 33:577）。
多くの科学者が、臨床適用できる新規な医薬品の発見を期待して、オリドニン及びその類似体に対して分離、精製、構造同定及び修飾、インビボ及びインビトロでの生物活性の調査を含めた広範な研究を行ってきた（LIU Ke et al., Oridonin derivative and preparation thereof [P]、中国公開特許第１０１７２３９５１号、2010；LU Jinjian et al., Natural anticancer products separated from Chinese herbal medicine [J]. China Journal of Chinese Materia Medica, 2011, 6:27-27；ZHAO Ming et al. One single HPLC-PDA/(-)ESI-MS analysis to simultaneously determine 30 components of the aqueous extract of Rabdosia rubescens [J]. Journal of Chromatography B: Analytical Technologies in the Biomedical and Life Sciences, 2011, 879 (26): 2783-2793；ZHAO Peng et al. UPLC method for determination of oridonin content in Rabdosia plant [J]. Chinese Traditional Patent Medicine, 2011, 3 (3): 540-542；SUN Handong et al., Rabdosia plant diterpenoid compounds, Science Press, 2001；XU Jinyi et al., Oridonin derivative and preparation method thereof [P]、中国公開特許第１０１１３９３５０号、2008；XU Jinyi et al., Ent-6,7-open-cycle kaurene type rubescenesine A derivative with anti-tumor activity and preparation method and use thereof [P]、中国公開特許第１０２００２０５１号、2011；XU Jinyi et al., Oridonin with antitumor resistance activity, fluorine-containing derivative of 6,7-open ring oridonin, preparation method and application thereof [P]、中国公開特許第１０２２９５６４９号、2011）。
いくつかの調査では、オリドニンは、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、子宮癌、乳癌、リンパ腫、骨肉腫、胃癌、食道癌、肝臓癌、胆嚢癌、鼻咽頭癌腫、肺癌、黒色腫、皮膚癌等を含めた広範な抗腫瘍スペクトルを有する細胞毒性効果を有することが見出されている（LIU Jiayin et al., Progress in research of oridonin and antitumor activity [J]. China Journal of New Drugs and Clinical Remedies, 2010, 29 (2): 81-84）。
オリドニンは、ミトコンドリアのアポトーシス経路を制御することによって腫瘍細胞のアポトーシスを誘発し、主に以下の変換経路ｐ５３、Ｒａｓ／Ｒａｆ／ＥＲＫ、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ及びＮＦ−ｋ１３を制御することによって、細胞周期及び悪性腫瘍の増殖を妨害する効果がある（LI Chunyang et al., Oridonin: a diterpene having cancer treatment activity in blocking cell cycle, inducing cell apoptosis and autophagy [J]. International Journal of Biochemistry and Cell Biology, 2011, 43 (5): 701-704；LI Xiaojie et al., Oridonin regulates mitochondrial apoptosis by controlling signal conversion pathway [J]. Cancer Research and Clinic, 2010, 22 (4): 286-288）。
オリドニンは、水溶性が乏しく、生体利用能が低いため、その臨床適用は制限されている。より良好な活性を有する化合物を見出すために、オリドニンの構造修飾に関するいくつかの研究が行われている。日本の藤田氏のグループは、オリドニンの１４位のヒドロキシルを構造的に修飾し、長鎖脂肪酸を用いて１４位をアシル化した誘導体のみが、オリドニン自体よりも著しく高い生物活性を有することを発見した（Fujita, Eiichi. Biologic and physiological activity.II Antitumor activity of acylated oridonin [J], Chemic & Pharmaceutical Bulletin, 1981, 29(11):3208-3213）。
この分野では、抗腫瘍活性を有する、特に抗腫瘍活性が改善された新規な化合物が必要とされている。
ZHAO Yongxing et al. Preparation and in vitro anticancer effect of oridonin nanoparticles [J]. China Journal of Hospital Pharmacy, 2008, 28 (11): 864-867
LIU Chenjiang et al., Antitumor effect of oridonin [J]. China Pharmaceutical Journal, 1998, 33:577
LU Jinjian et al., Natural anticancer products separated from Chinese herbal medicine [J]. China Journal of Chinese Materia Medica, 2011, 6:27-27
ZHAO Ming et al. One single HPLC-PDA/(-)ESI-MS analysis to simultaneously determine 30 components of the aqueous extract of Rabdosia rubescens [J]. Journal of Chromatography B: Analytical Technologies in the Biomedical and Life Sciences, 2011, 879 (26): 2783-2793
ZHAO Peng et al. UPLC method for determination of oridonin content in Rabdosia plant [J]. Chinese Traditional Patent Medicine, 2011, 3 (3): 540-542
SUN Handong et al., Rabdosia plant diterpenoid compounds, Science Press, 2001
LIU Jiayin et al., Progress in research of oridonin and antitumor activity [J]. China Journal of New Drugs and Clinical Remedies, 2010, 29 (2): 81-84
LI Chunyang et al., Oridonin: a diterpene having cancer treatment activity in blocking cell cycle, inducing cell apoptosis and autophagy [J]. International Journal of Biochemistry and Cell Biology, 2011, 43 (5): 701-704
LI Xiaojie et al., Oridonin regulates mitochondrial apoptosis by controlling signal conversion pathway [J]. Cancer Research and Clinic, 2010, 22 (4): 286-288
Fujita, Eiichi. Biologic and physiological activity.II Antitumor activity of acylated oridonin [J], Chemic & Pharmaceutical Bulletin, 1981, 29(11):3208-3213
本発明の一目的は、新規な式（Ｉ）の１−オキソ／アシル化−１４−アシル化オリドニン誘導体、又は薬学的に許容されるその塩を提供することである。
式中、Ｗは、オキソ又は−Ｏ（ＣＯ）Ｒ’であり；
Ｌは、直接結合、−（ＣＨ＝ＣＨ）ｎ−、ピペリジノカルボニル、ピペリジノスルホニル、シクロヘキシルアミノカルボニル、及びシクロヘキシルアミノスルホニルからなる群から選択され；
ｎは、１又は２であり；
Ｒ’は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒは、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、ヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ１−Ｃ６アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシルＣ１−Ｃ６アルキル、アリールＣ１−Ｃ６アルキル、又はヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキルであり；
前記アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル及びヘテロシクリルは、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシルＣ１−Ｃ６アルキル及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択される置換基でそれぞれ置換されていてよく；
前記Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニルは、カルボキシルで置換されていてもよく；
ただしＷが−Ｏ（ＣＯ）ＣＨ３である場合、Ｌ−Ｒはメチルではない。
Ｌは、直接結合、−（ＣＨ＝ＣＨ）ｎ−、ピペリジノカルボニル、ピペリジノスルホニル、シクロヘキシルアミノカルボニル、及びシクロヘキシルアミノスルホニルからなる群から選択され；
ｎは、１又は２であり；
Ｒ’は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒは、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、ヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ１−Ｃ６アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシルＣ１−Ｃ６アルキル、アリールＣ１−Ｃ６アルキル、又はヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキルであり；
前記アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル及びヘテロシクリルは、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシルＣ１−Ｃ６アルキル及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択される置換基でそれぞれ置換されていてよく；
前記Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニルは、カルボキシルで置換されていてもよく；
ただしＷが−Ｏ（ＣＯ）ＣＨ３である場合、Ｌ−Ｒはメチルではない。
本発明の第２の目的は、本発明の式（Ｉ）の１−オキソ／アシル化−１４−アシル化オリドニン誘導体を調製する方法を提供することである。
本発明の第３の目的は、本発明の化合物を含む医薬組成物を提供することである。前記医薬組成物は、本発明の少なくとも１種の化合物を含み、さらには薬学的に許容される賦形剤を含んでいてよい。
本発明の第４の目的は、医薬品、特に抗腫瘍医薬品の製造において、本発明の化合物又は前記化合物を含む医薬組成物を使用することを提供することである。それに応じて、本発明は、本発明の有効量の少なくとも１種の化合物を、腫瘍の治療を必要としている対象に投与することを含む、腫瘍に罹患している対象を治療する方法を提供する。前記腫瘍は、特に、白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、肝臓癌、胃癌、乳癌、胆管細胞癌腫、膵臓癌、肺癌、結腸直腸癌、骨肉腫、黒色腫、ヒト子宮頸癌、神経膠腫、鼻咽頭癌腫、喉頭癌腫、食道癌、中耳腫瘍、前立腺癌等から選択される。
本発明はまた、腫瘍の治療に使用するための本発明の化合物に関する。
本発明は、式（Ｉ）の１−オキソ／アシル化−１４−アシル化オリドニン誘導体、又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
式中、Ｗは、オキソ又は−Ｏ（ＣＯ）Ｒ’であり；
Ｌは、直接結合、−（ＣＨ＝ＣＨ）ｎ−、ピペリジノカルボニル、ピペリジノスルホニル、シクロヘキシルアミノカルボニル、及びシクロヘキシルアミノスルホニルからなる群から選択され；
ｎは、１又は２であり；
Ｒ’は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒは、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、ヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ１−Ｃ６アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシルＣ１−Ｃ６アルキル、アリールＣ１−Ｃ６アルキル、又はヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキルであり、
前記アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル及びヘテロシクリルは、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシルＣ１−Ｃ６アルキル及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択される置換基でそれぞれ置換されていてよく；
前記Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニルは、カルボキシルで置換されていてもよく；
ただし、Ｗが−Ｏ（ＣＯ）ＣＨ３である場合、Ｌ−Ｒはメチルではない。
Ｌは、直接結合、−（ＣＨ＝ＣＨ）ｎ−、ピペリジノカルボニル、ピペリジノスルホニル、シクロヘキシルアミノカルボニル、及びシクロヘキシルアミノスルホニルからなる群から選択され；
ｎは、１又は２であり；
Ｒ’は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒは、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、ヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ１−Ｃ６アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシルＣ１−Ｃ６アルキル、アリールＣ１−Ｃ６アルキル、又はヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキルであり、
前記アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル及びヘテロシクリルは、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、チオール、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシルＣ１−Ｃ６アルキル及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択される置換基でそれぞれ置換されていてよく；
前記Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニルは、カルボキシルで置換されていてもよく；
ただし、Ｗが−Ｏ（ＣＯ）ＣＨ３である場合、Ｌ−Ｒはメチルではない。
本発明の化合物は、抗腫瘍活性を有する。本願で試験した本発明のすべての化合物が、非修飾オリドニンよりも優れた抗腫瘍活性を示す。
Ｗがオキソであり、Ｌが直接結合又は−（ＣＨ＝ＣＨ）ｎ−である場合、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１が式（Ｉ）でＲと定義されているものであり、ｎが式（Ｉ）で定義されている通りである式（Ｉ−１）の化合物である。
Ｗがオキソであり、Ｌがピペリジノカルボニル又はピペリジノスルホニルである場合、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ２が−Ｃ（Ｏ）Ｒ又は−Ｃ（Ｏ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり、Ｒが式（Ｉ）で定義されている通りである式（Ｉ−２）の化合物である。
Ｗがオキソであり、Ｌがシクロヘキシルアミノカルボニル又はシクロヘキシルアミノスルホニルである場合、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）Ｒ又は−Ｃ（Ｏ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり、Ｒが式（Ｉ）で定義されている通りである式（Ｉ−３）の化合物である。
Ｗが−Ｏ（ＣＯ）Ｒ’であり、Ｌが直接結合又は−（ＣＨ＝ＣＨ）ｎ−である場合、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１が式（Ｉ）でＲと定義されているものであり、Ｒ４が式（Ｉ）でＲ’と定義されているものであり、ｎが式（Ｉ）で定義されている通りである式（Ｉ−４）の化合物である。
Ｗが、好ましくはオキソ又はホルミルオキシである、式（Ｉ）の１−オキソ／アシル化−１４−アシル化オリドニン誘導体、又は薬学的に許容されるその塩。
アリールが、好ましくはフェニルである、式（Ｉ）の１−オキソ／アシル化−１４−アシル化オリドニン誘導体、又は薬学的に許容されるその塩。
ヘテロアリールが、好ましくは酸素、窒素又は硫黄ヘテロ原子を含有する５員又は６員の芳香環基であり、より好ましくは、ヘテロアリールが、フリル、チエニル、ピロリル、ピリジル、オキサゾリル等である、式（Ｉ）の１−オキソ／アシル化−１４−アシル化オリドニン誘導体、又は薬学的に許容されるその塩。
アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル及びヘテロシクリルが、好ましくは、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される置換基でそれぞれ置換されていてよい、式（Ｉ）の１−オキソ／アシル化−１４−アシル化オリドニン誘導体、又は薬学的に許容されるその塩。より好ましくは、置換基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、ｎ−ブチル、イソブチル又はｔｅｒｔ−ブチルである。
Ｒが、好ましくは、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノＣ１−Ｃ６アルキル、アリールＣ１−Ｃ６アルキル、又はヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキルである、式（Ｉ）の１−オキソ／アシル化−１４−アシル化オリドニン誘導体、又は薬学的に許容されるその塩。より好ましくは、Ｒは、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アミノブチル、アリールメチル又はアリールエチルである。
本発明のいくつかの１−オキソ／アシル化−１４−アシル化オリドニン誘導体を、以下に示す。これらの例は、本発明をさらに例示することのみを意図するものであり、本発明の範囲を制限するものではない。
先に列挙した化合物のいくつかのデータを、以下の表に示す。
本発明の別の実施形態では、以下の式（Ｉ）の化合物が特に好ましい。
本発明は、本発明の式（Ｉ）の化合物の塩、溶媒和物、水和物、付加物、錯体、多形及びプロドラッグに関する。
本明細書で使用される場合、用語「ＯＲ」は、オリドニンを指す。
本明細書で使用される場合、用語「アルキル」は、指定数の炭素原子を含有する直鎖状又は分岐状アルキルを指す。アルキルは、１〜６個、１〜５個、１〜４個又は１〜３個の炭素原子を含むことができる。アルキルの例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル及びｎ−ヘキシルが挙げられるが、それらに限定されない。
用語「アルケニル」は、指定数の炭素原子を含有する直鎖状又は分岐状アルケニルを指す。アルケニルは、２〜６個、２〜５個、２〜４個又は２〜３個の炭素原子を含むことができる。アルケニルの例として、ビニル、アリル、ブテニル及びイソブテニルが挙げられるが、それらに限定されない。
用語「アルキニル」は、指定数の炭素原子を含有する直鎖状又は分岐状アルキニルを指す。アルキニルは、２〜６個、２〜５個、２〜４個又は２〜３個の炭素原子を含むことができる。アルキニルの例として、アセテニル及びプロピニルが挙げられるが、それらに限定されない。
用語「Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル又はシクロアルケニル」は、飽和環又は不飽和環のいずれかを有する３〜７員の単環式炭化水素ラジカルを指す。Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル又はシクロアルケニルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロプロペニル及びシクロヘキセニルであってよい。
用語「アリール」は、６〜１４個（６〜１２個、６〜２０個など）の炭素原子を含有する、縮合又は非縮合の単環式アリール又は多環式アリールを指す。多環式アリールの場合、少なくとも１つの環は芳香族である。アリールは、ヘテロシクリルと縮合していてもよい。アリールの例として、フェニル、ビフェニル、ナフチル、５，６，７，８−テトラヒドロナフチル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル等が挙げられる。
用語「ヘテロアリール」は、環中に環原子（複数可）として１〜４個のヘテロ原子（例えば、１、２、３又は４個のヘテロ原子）を有する芳香族環基を指す。ヘテロ原子は、窒素、酸素又は硫黄を指す。ヘテロアリールは、５〜７個の環原子を有する単環式ヘテロアリール、又は７〜１１個の環原子を有する二環式ヘテロアリールであってよい。前記二環式ヘテロアリールは、少なくとも１つの芳香族複素環を含むべきであるが、他の環は、芳香族又は非芳香族であってよく、ヘテロ原子を含んでいてもよく、又は含んでいなくてもよい。ヘテロアリールの例として、例えばピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、フラニル、チオフェニル、イソオキサゾリル、インドリル等が挙げられる。
用語「ヘテロシクリル」は、環員として１〜４個のヘテロ原子（例えば、１、２、３又は４個のヘテロ原子）を含有する非芳香族環式基を指す。ヘテロ原子は、窒素、酸素又は硫黄を指す。ヘテロシクリルは、４〜８個の環原子を有する単環式ヘテロシクリル（４〜７員環、５〜７員環及び５〜６員環など）、又は７〜１１個の環原子を有する二環式ヘテロシクリルであってよい。ヘテロシクリルは、芳香族又は非芳香族のいずれかであってよい。ヘテロシクリルの例として、アザシクロブチル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロフリル、ジヒドロフリル、ピペラジニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル等が挙げられる。
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指す。
用語「アルキルアミノ」は、１つ又は２つの、先に定義のアルキルで置換されているアミノ基を指す。
用語「アルコキシ」には、アルキルが先の通り定義されているアルキル−Ｏ−基が含まれる。
用語「アルキルチオ」には、アルキルが先の通り定義されているアルキル−Ｓ−基が含まれる。
用語「式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される付加物及び錯体」は、本発明の化合物が、非化学結合又は非共有結合性の分子間力を介して小分子又は生物学的巨大分子とさらに組み合わさることによって形成された生成物を指す。
本明細書で使用される場合、用語「式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容されるアニオンを担持する有機酸によって形成された有機酸塩として例示され得る。これらの有機酸塩として、トシル酸塩、メタンスルホン酸塩、リンゴ酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、乳酸塩、α−ケトグルタル酸塩、及びα−グリセロリン酸塩が挙げられるが、それらに限定されない。限定されるものではないが、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩及び炭酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩（hydriodate）等を含めた適切な無機塩を形成することもできる。
薬学的に許容される塩は、例えば、十分な量のアルカリ化合物を、薬学的に許容されるアニオンを提供する適切な酸と反応させることによって、当技術分野で周知の標準の手順を使用して得ることができる。
本明細書で使用される場合、用語「多形」は、本発明の化合物又はその錯体の固体結晶形を意味する。本発明の１種の化合物の様々な多形は、異なる物理的、化学的及び／又は分光学的特性を示すことができる。異なる物理的特性として、安定性（例えば、熱又は光安定性）、圧縮率及び密度（生成物の製剤化及び製造にとって重要である）、並びに溶解速度（生成物の生体利用能及び吸収性に影響を及ぼすことができる）が挙げられるが、それらに限定されない。安定性の差異によって、化学反応性（例えば、１種の多形から構成される剤形が、別の多形から構成される剤形よりも急速に変色するような特異的酸化）、又は機械特性（例えば、保存時に、動力学的に有利な多形の錠剤の粉砕部分が、熱力学的により安定な多形に変換される）、又はその両方（例えば、１種の多形から構成される錠剤は、高湿度でより崩壊しやすい）に変化が生じ得る。様々な多形の異なる物理的特性が、それらの処理に影響を及ぼし得る。例えば、１種の多形は、溶媒和物を形成する可能性がより高い場合があり、又は例えば多形の異なる粒子形状若しくは粒径分布に起因して、別の多形よりも濾別しにくく、若しくは洗浄では精製しにくい場合がある。
本明細書で使用される場合、用語「水和物」は、非共有結合性の分子間力によって結合した化学量論又は非化学量論的な量の水をさらに含むような、本発明の化合物又はその塩を意味する。
別段指定されない限り、本明細書で使用される用語「プロドラッグ」は、生物学的条件下（インビトロ又はインビボ）で、加水分解、酸化又は他の反応を介して本発明の化合物を提供できる、本発明の化合物の誘導体を意味する。プロドラッグは、生物学的条件下でこのような反応を受けて初めて活性になることができ、又は未反応形態のプロドラッグで活性を有することもできる。典型的に、プロドラッグは、Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery (1995) 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff, 5th edition), Prodrugs and Targeted Delivery by J. Rautio (2011) 31-60 (Wiley-VCH, Methods and Principles in Medicinal Chemistry, Vol. 47)及びFundamentals of Medicinal Chemistry (2003) by G. Thomas, 195-200 (Wiley)に記載の方法などの、公知の方法を使用して調製することができる。
「抗腫瘍活性」は、本明細書で使用される場合、腫瘍細胞又は組織を直接的に阻害又は死滅させることを指す。本願の実施例では、本発明の化合物の抗腫瘍活性を部分的に決定付ける。
本明細書で使用される用語「治療」、「治療を受けている」、「治療する」等は、一般に、所望の薬理学的効果及び／又は生理的効果を得ることを指す。この効果は、疾患若しくはその症状を完全に若しくは部分的に防止するということに関して予防的であってよく、並びに／又は疾患及び／若しくは疾患によって引き起こされる有害作用の部分的な若しくは完全な安定化若しくは治癒に関して治療的であってもよい。「治療」は、本明細書で使用される場合、（ａ）疾患若しくは症状に罹患しやすいが、まだその疾患若しくは症状を有していると診断されていない対象において、その疾患若しくは症状が生じるのを防止すること、（ｂ）疾患の症状を阻害すること、すなわちその発症を停止させること、又は（ｃ）疾患の症状を緩和すること、すなわち、疾患若しくは症状の退行を引き起こすことを含む、対象の疾患のいかなる治療も網羅する。
本発明はまた本発明の化合物を調製する方法を提供する。
１）Ｗがオキソであり、Ｌが直接結合若しくは−（ＣＨ＝ＣＨ）ｎ−である式（Ｉ）の化合物、すなわち、Ｒ１が式（Ｉ）でＲと定義されているものであり、ｎが式（Ｉ）で定義された通りである式（Ｉ−１）の化合物については、
１）Ｗがオキソであり、Ｌが直接結合若しくは−（ＣＨ＝ＣＨ）ｎ−である式（Ｉ）の化合物、すなわち、Ｒ１が式（Ｉ）でＲと定義されているものであり、ｎが式（Ｉ）で定義された通りである式（Ｉ−１）の化合物については、
まず、オリドニンの１位のヒドロキシルを選択的に酸化させて、１−オキソオリドニン中間体（ＯＲ−ケトン）を生成し、次に、その中間体を、アルカリの存在下で、対応する有機酸、有機酸無水物若しくは有機塩化アシルによってアシル化して、式（Ｉ−１）の１−オキソ−１４−アシル化オリドニン誘導体を生成することを含み；
２）Ｗがオキソであり、Ｌがピペリジノカルボニル若しくはピペリジノスルホニルである式（Ｉ）の化合物、すなわち、Ｒ２が−Ｃ（Ｏ）Ｒ若しくは−Ｃ（Ｏ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり、Ｒが式（Ｉ）で定義した通りである式（Ｉ−２）の化合物については、
２）Ｗがオキソであり、Ｌがピペリジノカルボニル若しくはピペリジノスルホニルである式（Ｉ）の化合物、すなわち、Ｒ２が−Ｃ（Ｏ）Ｒ若しくは−Ｃ（Ｏ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり、Ｒが式（Ｉ）で定義した通りである式（Ｉ−２）の化合物については、
１−オキソオリドニン中間体（ＯＲ−ケトン）を、アルカリ及び縮合剤（condensating agent）の存在下でＮ−Ｂｏｃ−ピペリジル−４−カルボン酸と反応させて、１−オキソ−１４−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−ピペリジルアシルオキシ）オリドニン中間体（ＯＲ−Ｌ１−Ｂｏｃ）を生成し、それを酸で処理してＢｏｃ保護基を除去し、アミン（アンモニウム塩）中間体（ＯＲ−Ｌ１）を生成し、そのアミン（アンモニウム塩）中間体を、アルカリの存在下で、対応する有機酸、有機酸無水物、有機塩化アシル若しくは塩化スルホニルと反応させて、式（Ｉ−２）の１−オキソ−１４−（ピペリジルアシルオキシ）オリドニン誘導体を生成することを含み；
３）Ｗがオキソであり、Ｌがシクロヘキシルアミノカルボニル若しくはシクロヘキシルアミノスルホニルである式（Ｉ）の化合物、すなわち、Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）Ｒ若しくは−Ｃ（Ｏ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり、Ｒが式（Ｉ）で定義した通りである式（Ｉ−３）の化合物については、
３）Ｗがオキソであり、Ｌがシクロヘキシルアミノカルボニル若しくはシクロヘキシルアミノスルホニルである式（Ｉ）の化合物、すなわち、Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）Ｒ若しくは−Ｃ（Ｏ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり、Ｒが式（Ｉ）で定義した通りである式（Ｉ−３）の化合物については、
１−オキソオリドニン中間体（ＯＲ−ケトン）を、アルカリ及びカップリング剤の存在下で１−（Ｎ−Ｂｏｃ）アミノ−４−シクロヘキシルカルボン酸と反応させて、１−オキソ−１４−（１−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）−４−シクロヘキシルアシルオキシ）オリドニン中間体（ＯＲ−Ｌ２−Ｂｏｃ）を生成し、それを酸で処理してＢｏｃ保護基を除去し、こうしてアミン（アンモニウム塩）中間体（ＯＲ−Ｌ２）を生成し、そのアミン（アンモニウム塩）中間体を、アルカリの存在下で、対応する有機酸、有機酸無水物、有機塩化アシル若しくは塩化スルホニルと反応させて、式（Ｉ−３）の１−オキソ−１４−（１−（アミノ）シクロヘキシル−４−アシルオキシ）オリドニン誘導体を生成することを含み；
４）Ｗが−Ｏ（ＣＯ）Ｒ’であり、Ｌが直接結合若しくは−（ＣＨ＝ＣＨ）ｎ−である式（Ｉ）の化合物、すなわち、Ｒ１が式（Ｉ）でＲと定義されているものであり、Ｒ４が式（Ｉ）でＲ’と定義されているものであり、ｎが式（Ｉ）で定義した通りである式（Ｉ−４）の化合物については、
４）Ｗが−Ｏ（ＣＯ）Ｒ’であり、Ｌが直接結合若しくは−（ＣＨ＝ＣＨ）ｎ−である式（Ｉ）の化合物、すなわち、Ｒ１が式（Ｉ）でＲと定義されているものであり、Ｒ４が式（Ｉ）でＲ’と定義されているものであり、ｎが式（Ｉ）で定義した通りである式（Ｉ−４）の化合物については、
まず、７位、１４位のヒドロキシル基をアセタールで保護してＯＲ−２を生成し、次に１位のヒドロキシルをアシル化して中間体ＯＲ−３を生成し、ＯＲ−３を脱保護のために酸で処理して中間体ＯＲ−４を生成し、ＯＲ−４をアシル化して式（Ｉ−４）の１，１４−ジアシル化オリドニン誘導体を生成することを含み；
５）Ｗが−Ｏ（ＣＯ）Ｒ’であり、Ｌがピペリジノカルボニル若しくはピペリジノスルホニルであり、Ｒ’が式（Ｉ）で定義した通りである式（Ｉ）の化合物については、
ＯＲ−ケトンを、先の４）のＯＲ−４によって置き換えること以外は、先の２）に従って方法を実施することを含み；又は
６）Ｗが−Ｏ（ＣＯ）Ｒ’であり、Ｌがシクロヘキシルアミノカルボニル若しくはシクロヘキシルアミノスルホニルであり、Ｒ’が式（Ｉ）で定義した通りである式（Ｉ）の化合物については、
ＯＲ−ケトンを、先の４）のＯＲ−４によって置き換えること以外は、先の３）に従って方法を実施することを含む。
５）Ｗが−Ｏ（ＣＯ）Ｒ’であり、Ｌがピペリジノカルボニル若しくはピペリジノスルホニルであり、Ｒ’が式（Ｉ）で定義した通りである式（Ｉ）の化合物については、
ＯＲ−ケトンを、先の４）のＯＲ−４によって置き換えること以外は、先の２）に従って方法を実施することを含み；又は
６）Ｗが−Ｏ（ＣＯ）Ｒ’であり、Ｌがシクロヘキシルアミノカルボニル若しくはシクロヘキシルアミノスルホニルであり、Ｒ’が式（Ｉ）で定義した通りである式（Ｉ）の化合物については、
ＯＲ−ケトンを、先の４）のＯＲ−４によって置き換えること以外は、先の３）に従って方法を実施することを含む。
例えば、本発明の式（Ｉ）の化合物は、以下の方法に従って調製することができる。
本発明の１−オキソ−１４−アシル化オリドニン誘導体（Ｉ−１）は、先に示した通り、２段階反応で調製することができる。生薬から抽出したオリドニンを、１位のヒドロキシル基を選択的に酸化させると、１−オキソオリドニン中間体（ＯＲ−ケトン）が生成される。酸化は、過マンガン酸カリウム又はジョーンズ酸化剤を用いて実施することができる。温度は室温であってよい。１位のヒドロキシルを酸化している間、特に、他のヒドロキシルを特別に保護する必要はない。反応は、典型的に溶媒中で実施される。使用される溶媒として、有機極性溶媒、例えばアセトン、ジクロロメタン（ＤＣＭ、dichloromethane）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、tetrahydrofuran）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、dimethylformamide）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、dimethyl sulfoxide）等を挙げることができるが、それらに限定されない。
１−オキソオリドニン中間体（ＯＲ−ケトン）を、その１４位のヒドロキシルにおいて、有機酸、有機ハロゲン化アシル又は有機酸無水物と反応させると、１−オキソ−１４−アシル化オリドニン誘導体（Ｉ−１）が生成される。この反応は、典型的にアルカリ及び縮合剤の存在下で実施される。ここでアルカリは、有機アルカリ又は無機アルカリ、例えば４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン及び炭酸カリウムであってよい。
アシル化に使用される縮合剤は、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、２−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、ｏ−（ベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロボラート（ＨＢＴＵ）、ｏ−（ベンゾトリアゾル−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）、ｏ−（ベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロボラート（ＴＢＴＵ）であってよい。
アシル化に使用されるアシル化試薬は、対応する有機酸、有機ハロゲン化アシル又は有機酸無水物であってよい。スルホニル化に使用されるスルホニル化試薬は、対応する有機ハロゲン化スルホニルであってよい。
アシル化は、典型的に溶媒中で行われる。溶媒の選択は、出発材料の極性及び可溶性に応じて決まる。使用される溶媒として、有機極性溶媒、例えばジクロロメタン（ＤＣＭ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等が挙げられるが、それらに限定されない。
アシル化の温度は、基質の反応性に応じて決まる。反応は、典型的に低温又は室温で行われる。
１−オキソ−オリドニン中間体（ＯＲ−ケトン）を、アルカリ及び縮合剤の存在下でＮ−Ｂｏｃ−ピペリジル−４−カルボン酸と反応させると、１−オキソ−１４−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−ピペリジルアシルオキシ）オリドニン中間体（ＯＲ−Ｌ１−Ｂｏｃ）が生成される。先のアシル化条件（反応温度及び期間、縮合剤及びアルカリ）も、この反応に適用される。
１−オキソ−１４−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−ピペリジルアシルオキシ）オリドニン中間体（ＯＲ−Ｌ１−Ｂｏｃ）を、酸で処理してＢｏｃ保護基を除去すると、アミン（アンモニウム塩）中間体（ＯＲ−Ｌ１）が生成される。使用される酸は、有機酸又は無機酸、例えばトリフルオロ酢酸又は塩酸であってよい。反応生成物は、典型的に、対応するアンモニウム塩であり、反応収率は、典型的に定量的である。
１−オキソ−１４−（４−ピペリジルアシルオキシ）オリドニン中間体（ＯＲ−Ｌ１）アミン（アンモニウム塩）を、アルカリの存在下で、対応するハロ炭化水素（halohydrocarbon）、有機酸、有機酸無水物、有機塩化アシル又は有機塩化スルホニルと反応させると、式（Ｉ−２）の１−オキソ−１４−（ピペリジルアシルオキシ）オリドニン誘導体が生成され、ここでＲ２は、先の式（Ｉ−２）と同じく定義される。
（ＯＲ−Ｌ１）アミン（アンモニウム塩）中間体のアシル化は、典型的に、縮合剤の存在下で行われる。ここで縮合剤は、有機縮合剤、例えば２−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、ｏ−（ベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロボラート（ＨＢＴＵ）、ｏ−（ベンゾトリアゾル−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）、及びｏ−（ベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロボラート（ＴＢＴＵ）であってよいが、それらに限定されない。
（ＯＲ−Ｌ１）アミン（アンモニウム塩）中間体のアシル化は、アンモニウム塩中で酸を中和して遊離アミンを生成するために、アルカリの存在下で行わなければならず、このアミン中間体は、有機酸、無水物又は塩化アシルで縮合アシル化されなければならない。ここでアルカリは、有機アルカリ、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、diisopropylethylamine）、トリエチルアミン（ＴＥＡ、triethylamine）、ピリジン、及び４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、dimethylaminopyridine）であってよいが、それらに限定されない。
アミンのアシル化は、溶媒の存在下又は非存在下のいずれかで行うことができる。使用される溶媒として、有機極性溶媒、例えばジクロロメタン（ＤＣＭ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等が挙げられるが、それらに限定されない。
１−オキソオリドニン中間体（ＯＲ−ケトン）を、アルカリ及びカップリング剤の存在下で、１−（Ｎ−Ｂｏｃ）アミノ−４−シクロヘキシルカルボン酸と反応させると、１−オキソ−１４−（１−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）−４−シクロヘキシルアシルオキシ）オリドニン中間体（ＯＲ−Ｌ２−Ｂｏｃ）が生成される。この中間体を、酸で処理してＢｏｃ保護基を除去すると、アミン（アンモニウム塩）中間体（ＯＲ−Ｌ２）が生成される。このアミン（アンモニウム塩）中間体を、アルカリの存在下で、対応する有機酸、有機酸無水物、有機塩化アシル又は塩化スルホニルと反応させると、式（Ｉ−３）の１−オキソ−１４−（１−（アミノ）シクロヘキシル−４−アシルオキシ）オリドニン誘導体が生成され、ここでＲ３は、先の式（Ｉ−３）と同じく定義される。
式（Ｉ−３）の１−オキソ−１４−（１−（アミノ）シクロヘキシル−４−アシルオキシ）オリドニン誘導体及び対応するその中間体の調製は、反応温度、溶媒、試薬、操作等に関して式（Ｉ−２）の１−オキソ−１４−（ピペリジルアシルオキシ）オリドニン誘導体の調製に本質的に類似している。
１，１４−ジアシル化オリドニン誘導体（Ｉ−４）は、先に示した通り、４段階反応で調製することができる。まず、７位、１４位のヒドロキシル基を、常法によってアセタールで保護すると、ＯＲ−２が生成される。保護試薬は、対応するケトン又はアルデヒドであってよく、保護反応は、触媒量の酸の存在下で行われる必要がある。
中間体ＯＲ−２の１位のヒドロキシルを、常法によってアシル化すると、中間体ＯＲ−３を生成することができる。アシル化試薬は、有機酸、有機酸無水物、又は有機塩化アシルであってよい。アシル化は、溶媒及びアルカリの存在下で行われる必要がある。
中間体ＯＲ−３を、脱保護するために酸で処理すると、中間体ＯＲ−４が生成される。脱保護試薬は、有機酸、例えば８０％酢酸であってよい。反応温度は、基質の反応性に応じて決まる。
中間体ＯＲ−４をアシル化すると、１，１４−ジアシル化オリドニン誘導体（Ｉ−４）が生成される。ＯＲ−４のアシル化は、反応温度、溶媒、試薬、操作等に関して、式（Ｉ−１）の１−オキソ−１４−アシル化オリドニン誘導体の調製に本質的に類似しており、ここでＲ１及びＲ４は、先の式（Ｉ−４）と同じく定義される。
通常の化学変換過程を使用して、本発明を実施することができる。当業者は、これらの化学変換に適した化学薬品、溶媒、保護基及び反応条件を決定することができる。関連する情報は、例えば、R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989)；T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley and Sons (1999)；L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994)；並びにL. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)及びその改訂版に記載されている。
保護基は、活性部分（例えば、ヒドロキシル又はアミノ基）に結合すると、その後の反応においてその部分が干渉されるのを防止するが、反応後に常法によって除去できる基を指す。ヒドロキシルの保護基の例として、アルキル、ベンジル、アリル、トリチル（トリフェニルメチルとしても知られている）、アシル（例えば、ベンゾイル、アセチル又はＨＯＯＣ−Ｘ’’−ＣＯ−。ここで、Ｘ’’は、アルキリデン、アルケニレン、シクロアルキレン又はアリーレンである）、シリル（例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル及びｔ−ブチルジメチルシリル）、アルコキシルカルボニル、アミノカルボニル（例えば、ジメチルアミノカルボニル、メチルエチルアミノカルボニル及びフェニルアミノカルボニル）、アルコキシメチル、ベンジルオキシメチル、並びにアルキルメルカプトメチルが挙げられるが、それらに限定されない。アミノの保護基の例として、アルコキシカルボニル、アルカノイル、アリールオキシカルボニル、アリール置換アルキル等が挙げられるが、それらに限定されない。ヒドロキシル及びアミノの保護基は、T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd. Ed., John Wiley and Sons (1991)に論じられている。あらゆるヒドロキシル及びアミノ保護基は、反応後に常法によって除去することができる。
本発明はまた、本発明の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を提供する。
本発明は、先に定義した本発明の式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物を含み、さらには薬学的に許容される賦形剤を含んでいてよい医薬組成物を提供する。
所与の量の活性成分を有する様々な医薬組成物を調製する方法は、公知であり、又は本開示に照らして当業者には明らかとなる。REMINGTON’S PHARMACEUTICAL SCIENCES, Martin, E.W., ed., Mack Publishing Company, 19th ed. (1995)に記載されている通り、このような医薬組成物の調製方法は、他の適切な調剤用の賦形剤、担体、希釈剤等を組み込むことを含む。
本発明の医薬調製物は、混合、溶解又は凍結乾燥過程を含む公知の方法によって生成される。
本発明の化合物は、医薬組成物に製剤化することができ、選択された投与方式に適した経路で、例えば、経口、胃腸管注入、静脈内注射、又は筋肉内及び皮下注射により、対象に投与することができる。
したがって、本発明の化合物は、不活性希釈剤又は食用担体などの薬学的に許容される担体と組み合わせて全身投与することができ、例えば経口投与することができる。本発明の化合物は、硬ゼラチン若しくは軟ゼラチンカプセルに封入することができ、又は錠剤に圧縮することができる。治療のための経口投与では、活性化合物は、１又は２以上の賦形剤と組み合わせることができ、摂取可能な錠剤、口腔内頬側錠剤、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁液剤、シロップ剤、ウェーハ剤等の形態で摂取され得る。このような組成物又は調製物は、少なくとも０．１％の活性化合物を含有すべきである。当然のことながら、組成物及び調製物における活性化合物の割合は、変わることができ、所与の単位剤形の約１重量％〜約９９重量％であってよい。治療上有用な組成物では、活性化合物は、有効な投与量レベルが達成されるような量で存在する。
錠剤、トローチ剤、丸剤、カプセル剤等は、結合剤、例えばトラガカントガム、アラビアガム、トウモロコシデンプン若しくはゼラチン；賦形剤、例えばリン酸二水素カルシウム；崩壊剤、例えばトウモロコシデンプン、バレイショデンプン、アルギン酸等；滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム；及び甘味剤、例えばスクロース、フルクトース、ラクトース若しくはアスパルテーム；又は香味剤、例えばペパーミント、ウィンターグリーン油若しくはサクランボフレーバーを含むこともできる。単位剤形がカプセル剤である場合、単位剤形は、先の材料に加えて、植物油又はポリエチレングリコールなどの液体媒体を含むことができる。他の様々な材料が、被覆膜として存在することができ、又は別の方法では固体単位剤形の物理的形状を改変することができる。例えば、錠剤、丸剤又はカプセル剤は、ゼラチン、ワックス、セラック又は糖等で被覆することができる。シロップ剤又はエリキシル剤は、活性化合物、甘味剤、例えばスクロース又はフルクトース、保存剤、例えばメチルパラベン又はプロピルパラベン、色素及び香味剤（サクランボ又はオレンジのフレーバーなど）を含有することができる。当然のことながら、単位剤形を調製するのに使用されるいかなる材料も、薬学的に許容され、用いられる量で実質的に非毒性であるべきである。さらに、活性化合物は、徐放調製物又はデバイスに組み込むことができる。
活性化合物は、注入又は注射によって静脈内又は腹腔内投与することもできる。活性化合物又はその塩の水溶液は、場合によっては非毒性の界面活性剤と混合して調製することができる。さらに、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチン若しくはその混合物に、又は油に分散させたものを調製することもできる。通常の保存条件及び使用条件下では、これらの調製物は、微生物の増殖を防止するための保存剤を含有する。
注射又は注入に適した医薬剤形として、活性成分を含む滅菌水溶液剤、分散液剤又は無菌散剤（場合によってはリポソームに被包される）を挙げることができ、これらは、滅菌された注入可能な又は不溶解性の溶液又は分散液の即時調製に適合される。あらゆる場合において、最終的な剤形は、製造条件及び保存条件下で無菌性の安定な液体でなくてはならない。液体担体又は媒体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール等）、植物油、非毒性のグリセリルエステル、及びその適切な混合物を含む、溶媒又は液体分散媒であってよい。適切な流動性は、例えばリポソームを形成することによって、分散液の場合には必要な粒径を維持することによって、又は界面活性剤を使用することによって維持することができる。微生物の防止は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等によって達成することができる。多くの場合、好ましくは、糖、緩衝剤又は塩化ナトリウムなどの等張剤が含まれる。吸収を遅延させるための薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンの組成物を使用することによって、注射可能な組成物の吸収を持続させることができる。
注射可能な無菌溶液は、必要量の活性化合物を、適切な溶媒中で、先に列挙した様々な追加の所望の成分と組み合わせ、その後濾過し、滅菌することによって調製される。注射可能な無菌溶液を調製するために使用される無菌散剤については、好ましい調製方法は、真空乾燥及び凍結乾燥技術であり、この技術によって、既に濾過した無菌溶液中に存在していた活性成分と任意の追加の所望の成分の粉末が得られる。
有用な固体担体として、例えばタルク、粘土、微結晶性セルロース、シリカ、アルミナ等の、微粉砕した固体が挙げられる。有用な液体担体として、本発明の化合物を、場合によっては非毒性の界面活性剤を利用して有効な含量で溶解又は分散させることができる、水、エタノール若しくはエチレングリコール、又は水−エタノール／エチレングリコール混合物が挙げられる。アジュバント（香料など）及び追加の抗菌剤を添加して、所与の適用に合わせてその特性を最適化することができる。
増粘剤（合成高分子、脂肪酸、脂肪酸塩及び脂肪酸エステル、脂肪アルコール、変性セルロース、又は変性無機材料など）を、液体担体と併用して、使用者の皮膚に直接塗布するために広げることができるペースト剤、ゲル剤、軟膏剤、ソープ剤等を形成することもできる。
治療に必要な化合物、又はその活性な塩若しくは誘導体の量は、選択される特定の塩だけでなく、投与経路、治療を受ける状態の性質、並びに対象の年齢及び状態に応じても変わり、最終的には担当医又は臨床医の裁量によって決まることになる。
先の製剤は、ヒト又は他の哺乳動物に投与するのに適した、単位投与量を含有する物理的に別個の単位である単位剤形で存在することができる。単位剤形は、１つのカプセル剤若しくは錠剤、又は複数のカプセル剤若しくは錠剤であってよい。単位剤形における活性成分の量は、所期の特定治療に応じて、約０．１ｍｇ〜約１，０００ｍｇ又はそれを超える範囲で変わり、又は調節することができる。
本発明はまた、医薬品、特に抗腫瘍医薬品の製造における、本発明の化合物、又は本発明の化合物を含む医薬組成物の使用を提供する。したがって、本発明は、本発明の治療有効量の少なくとも１種の化合物を、腫瘍の治療を必要としている対象に投与することを含む、腫瘍に罹患している対象を治療する方法を提供する。本発明の１−オキソ／アシル化−１４−アシル化オリドニン誘導体、又は薬学的に許容されるその塩は、例えば、白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、肝臓癌、胃癌、乳癌、胆管細胞癌腫、膵臓癌、肺癌、結腸直腸癌、骨肉腫、黒色腫、子宮頸癌、神経膠腫、鼻咽頭癌腫、喉頭癌腫、食道癌、中耳腫瘍、前立腺癌等の治療のために使用することができる。
本発明を、以下の実施例によってより詳細に説明する。しかし、以下の実施例は、単に例示するためのものであり、本発明の範囲をいかなる方式でも制限しないことを理解されたい。
以下の実施例で使用される未加工の化学薬品は、市販されており、又は当技術分野で公知の合成方法によって得ることができる。
化合物ＢＳ−ＯＲ−００３の合成
三酸化クロム（２４０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を、水２ｍＬに溶解させた。濃硫酸０．２２ｍＬを０℃で添加し、その後水３ｍＬを添加した。混合物を撹拌して、後に使用するためのジョーンズ試薬を形成した。
オリドニン（７３０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）にアセトン２０ｍＬを添加して、懸濁液を形成した。ジョーンズ試薬（２．４ｍｍｏｌの三酸化クロム）を、氷浴条件下でゆっくり滴加した。３時間撹拌した後、反応溶液を室温に戻した。反応をイソプロパノールでクエンチし、アセトン溶媒を除去した。粗製生成物をジクロロメタンで３回抽出した（３０ｍＬ×３）。有機相を、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した後、飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ、ロータリーエバポレーターで処理した。得られた粗製生成物を、シリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）によって分離して、１−オキソオリドニン（５２０ｍｇ、収率７１％）を白色粉末として得た。一方、オリドニン１００ｍｇを、回収率１４％で回収した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６３［Ｍ＋Ｈ］＋、３８５［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６３［Ｍ＋Ｈ］＋、３８５［Ｍ＋Ｎａ］＋。
１−オキソオリドニン（３６．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及び２−クロロベンゾイルクロリド（８７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、その後トリエチルアミン（５０．５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応物を室温まで温め、１時間撹拌した。反応が完了したら、混合物をジクロロメタン３０ｍＬで希釈し、氷冷５％炭酸ナトリウム水溶液で２回洗浄し、次に水及び飽和食塩水で洗浄した。有機相を乾燥させ、ロータリーエバポレーターで処理した。得られた粗製生成物を、シリカゲルカラム（酢酸エチル：石油エーテル＝１：２）によって分離して、最後にＢＳ−ＯＲ−００３（４１．８ｍｇ、収率８８％）を無色結晶として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０１［Ｍ＋Ｈ］＋、５２３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７７〜７．７９（ｍ，１Ｈ，Ｈ−ベンゼン）、７．３９〜７．４１（ｍ，２Ｈ，Ｈ−ベンゼン）、７．２６〜７．２９（ｍ，１Ｈ，Ｈ−ベンゼン）、６．２８（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１７）、６．１４（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１４）、５．６５（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１７）、５．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，ＯＨ−６）、４．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ）、４．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ）、４．０（ｓ，１Ｈ）、３．７５〜３．８２（ｍ，１Ｈ）、３．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ）、２．３０〜２．６１（ｍ，５Ｈ）、１．７８〜１．９９（ｍ，３Ｈ）、１．５５〜１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．２０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１８）、１．０１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１９）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０１［Ｍ＋Ｈ］＋、５２３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７７〜７．７９（ｍ，１Ｈ，Ｈ−ベンゼン）、７．３９〜７．４１（ｍ，２Ｈ，Ｈ−ベンゼン）、７．２６〜７．２９（ｍ，１Ｈ，Ｈ−ベンゼン）、６．２８（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１７）、６．１４（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１４）、５．６５（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１７）、５．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，ＯＨ−６）、４．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ）、４．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ）、４．０（ｓ，１Ｈ）、３．７５〜３．８２（ｍ，１Ｈ）、３．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ）、２．３０〜２．６１（ｍ，５Ｈ）、１．７８〜１．９９（ｍ，３Ｈ）、１．５５〜１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．２０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１８）、１．０１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１９）。
化合物ＢＳ−ＯＲ−００１は、ＢＳ−ＯＲ−００３の調製方法に従って同じ試薬を使用して、化合物１−オキソオリドニンをベンゾイルクロリドと反応させることによって調製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６７［Ｍ＋Ｈ］＋、４８９［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６７［Ｍ＋Ｈ］＋、４８９［Ｍ＋Ｎａ］＋。
化合物ＢＳ−ＯＲ−００４は、ＢＳ−ＯＲ−００３の調製方法に従って同じ試薬を使用して、化合物１−オキソオリドニンをｐ−メチルベンゾイルクロリドと反応させることによって調製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８１［Ｍ＋Ｈ］＋、５０３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，Ｈ−ベンゼン）、７．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，Ｈ−ベンゼン）、６．２８（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１７）、６．０６（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１４）、５．６１（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１７）、５．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，ＯＨ−６）、４．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ）、４．１６（ｓ，１Ｈ）、４．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ）、３．７７〜３．８４（ｍ，１Ｈ）、３．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ）、２．３６（ｓ，３Ｈ，Ｈ−ＣＨ３）、２．２７〜２．４６（ｍ，５Ｈ）、１．７７〜１．９９（ｍ，３Ｈ）、１．５５〜１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．２１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１８）、１．０１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１９）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８１［Ｍ＋Ｈ］＋、５０３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，Ｈ−ベンゼン）、７．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，Ｈ−ベンゼン）、６．２８（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１７）、６．０６（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１４）、５．６１（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１７）、５．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，ＯＨ−６）、４．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ）、４．１６（ｓ，１Ｈ）、４．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ）、３．７７〜３．８４（ｍ，１Ｈ）、３．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ）、２．３６（ｓ，３Ｈ，Ｈ−ＣＨ３）、２．２７〜２．４６（ｍ，５Ｈ）、１．７７〜１．９９（ｍ，３Ｈ）、１．５５〜１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．２１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１８）、１．０１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１９）。
化合物ＢＳ−ＯＲ−００５は、ＢＳ−ＯＲ−００３の調製方法に従って同じ試薬を使用して、化合物１−オキソオリドニンをｐ−メトキシベンゾイルクロリドと反応させることによって調製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９７［Ｍ＋Ｈ］＋、５１９［Ｍ＋Ｎａ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８４〜７．８８（ｍ，２Ｈ，Ｈ−ベンゼン）、６．８６〜６．８９（ｍ，２Ｈ，Ｈ−ベンゼン）、６．２８（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１７）、６．０３（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１４）、５．６１（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１７）、５．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，ＯＨ−６）、４．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ）、４．１９（ｓ，１Ｈ）、４．０３〜４．０７（ｍ，１Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ，Ｈ−ＣＨ３）、３．７７〜３．８４（ｍ，１Ｈ）、３．２６〜３．２９（ｍ，１Ｈ）、２．２６〜２．６５（ｍ，５Ｈ）、１．８９〜２．０９（ｍ，３Ｈ）、１．５６〜１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．２１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１８）、１．０１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１９）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９７［Ｍ＋Ｈ］＋、５１９［Ｍ＋Ｎａ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８４〜７．８８（ｍ，２Ｈ，Ｈ−ベンゼン）、６．８６〜６．８９（ｍ，２Ｈ，Ｈ−ベンゼン）、６．２８（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１７）、６．０３（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１４）、５．６１（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１７）、５．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，ＯＨ−６）、４．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ）、４．１９（ｓ，１Ｈ）、４．０３〜４．０７（ｍ，１Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ，Ｈ−ＣＨ３）、３．７７〜３．８４（ｍ，１Ｈ）、３．２６〜３．２９（ｍ，１Ｈ）、２．２６〜２．６５（ｍ，５Ｈ）、１．８９〜２．０９（ｍ，３Ｈ）、１．５６〜１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．２１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１８）、１．０１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１９）。
化合物ＢＳ−ＯＲ−００６は、ＢＳ−ＯＲ−００３の調製方法に従って同じ試薬を使用して、化合物１−オキソオリドニンを３−ニトロベンゾイルクロリドと反応させることによって調製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１２［Ｍ＋Ｈ］＋、５３４［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１２［Ｍ＋Ｈ］＋、５３４［Ｍ＋Ｎａ］＋。
化合物ＢＳ−ＯＲ−００７は、ＢＳ−ＯＲ−００３の調製方法に従って同じ試薬を使用して、化合物１−オキソオリドニンを２−チオフェンギ酸と反応させることによって調製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７３［Ｍ＋Ｈ］＋、４９５［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７３［Ｍ＋Ｈ］＋、４９５［Ｍ＋Ｎａ］＋。
化合物ＢＳ−ＯＲ−００８は、ＢＳ−ＯＲ−００３の調製方法に従って同じ試薬を使用して、化合物１−オキソオリドニンを３−メチルベンゾイルクロリドと反応させることによって調製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８１［Ｍ＋Ｈ］＋、５０３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８１［Ｍ＋Ｈ］＋、５０３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
化合物ＢＳ−ＯＲ−００９は、ＢＳ−ＯＲ−００３の調製方法に従って同じ試薬を使用して、化合物１−オキソオリドニンをフェニルプロピオニルクロリドと反応させることによって調製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９５［Ｍ＋Ｈ］＋、５１７［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９５［Ｍ＋Ｈ］＋、５１７［Ｍ＋Ｎａ］＋。
化合物ＢＳ−ＯＲ−０１０は、ＢＳ−ＯＲ−００３の調製方法に従って同じ試薬を使用して、化合物１−オキソオリドニンをｐ−クロロベンゾイルクロリドと反応させることによって調製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０１［Ｍ＋Ｈ］＋、５２３［Ｍ＋Ｎａ］＋、５３９［Ｍ＋Ｋ］＋；ＨＰＬＣ：保持時間５．５０７分（９９．８５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ｈ−ベンゼン）、７．３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ｈ−ベンゼン）、６．３０（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１７）、６．１２（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１４）、５．６４（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１７）、５．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ，ＯＨ−６）、４．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、４．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）、１．２０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１８）、１．００（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１９）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０１［Ｍ＋Ｈ］＋、５２３［Ｍ＋Ｎａ］＋、５３９［Ｍ＋Ｋ］＋；ＨＰＬＣ：保持時間５．５０７分（９９．８５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ｈ−ベンゼン）、７．３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ｈ−ベンゼン）、６．３０（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１７）、６．１２（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１４）、５．６４（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１７）、５．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ，ＯＨ−６）、４．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、４．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）、１．２０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１８）、１．００（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１９）。
化合物ＢＳ−ＯＲ−０１９は、ＢＳ−ＯＲ−００３の調製方法に従って同じ試薬を使用して、化合物１−オキソオリドニンをフェニルアクリロイルクロリドと反応させることによって調製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９３［Ｍ＋Ｈ］＋、５１５［Ｍ＋Ｎａ］＋、５３１［Ｍ＋Ｋ］＋；ＨＰＬＣ：保持時間５．３７２分（１００．００％）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９３［Ｍ＋Ｈ］＋、５１５［Ｍ＋Ｎａ］＋、５３１［Ｍ＋Ｋ］＋；ＨＰＬＣ：保持時間５．３７２分（１００．００％）。
化合物ＢＳ−ＯＲ−０２０は、ＢＳ−ＯＲ−００３の調製方法に従って先と同じ試薬を使用して、化合物１−オキソオリドニンをｏ−ブロモベンゾイルクロリドと反応させることによって調製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４５［Ｍ＋Ｈ］＋、５６７［Ｍ＋Ｎａ］＋、５８３［Ｍ＋Ｋ］＋；ＨＰＬＣ：保持時間６．４７１分（９８．０５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７６（ｍ，１Ｈ，Ｈ−ベンゼン）、７．６３（ｍ，１Ｈ，Ｈ−ベンゼン）、７．３４（ｍ，２Ｈ，Ｈ−ベンゼン）、６．２８（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１７）、６．１４（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１４）、５．６５（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１７）、５．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，ＯＨ−６）、４．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、４．０８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１．５Ｈｚ）、３．９７（ｓ，１Ｈ）、３．７７（ｍ，１Ｈ）、３．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．９Ｈｚ）、１．２０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１８）、１．０１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１９）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４５［Ｍ＋Ｈ］＋、５６７［Ｍ＋Ｎａ］＋、５８３［Ｍ＋Ｋ］＋；ＨＰＬＣ：保持時間６．４７１分（９８．０５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７６（ｍ，１Ｈ，Ｈ−ベンゼン）、７．６３（ｍ，１Ｈ，Ｈ−ベンゼン）、７．３４（ｍ，２Ｈ，Ｈ−ベンゼン）、６．２８（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１７）、６．１４（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１４）、５．６５（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１７）、５．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，ＯＨ−６）、４．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、４．０８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１．５Ｈｚ）、３．９７（ｓ，１Ｈ）、３．７７（ｍ，１Ｈ）、３．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．９Ｈｚ）、１．２０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１８）、１．０１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１９）。
化合物ＢＳ−ＯＲ−０１３の合成
式中、ＤＣＣは、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミンであり、ＤＭＡＰは、４−ジメチルアミノピリジンである。
１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミン（３１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン２ｍＬに溶解させ、それに１−オキソオリドニン（３６．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０．５時間撹拌した後、２−クロロニコチン酸（２３．６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ、触媒量）を添加した。混合物を、室温で一晩かけて撹拌し、溶媒をロータリーエバポレーターで処理して除去した。得られた粗製生成物を、シリカゲルカラム（酢酸エチル：石油エーテル＝１：１）によって分離して、最後にＢＳ−ＯＲ−０１３（３５．５ｍｇ、収率７０％）を無色結晶として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０２［Ｍ＋Ｈ］＋、５２４［Ｍ＋Ｎａ］＋、５４０［Ｍ＋Ｋ］＋；ＨＰＬＣ：保持時間３．８０４分（９５．１４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｈ−ピリジル）、８．１７（ｍ，１Ｈ，Ｈ−ピリジル）、７．３０〜７．３６（ｍ，１Ｈ，Ｈ−ピリジル）、６．２９（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１７）、６．２２（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１４）、５．６７（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１７）、５．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，ＯＨ−６）、４．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．２Ｈｚ）、４．０３〜４．０７（ｍ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，１Ｈ）、３．７１〜３．７８（ｍ，１Ｈ）、２．０５〜２．７０（ｍ，５Ｈ）、１．７０〜１．９５（ｍ，３Ｈ）、１．５７〜１．６７（ｍ，２Ｈ）、１．１９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１８）、１．００（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１９）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０２［Ｍ＋Ｈ］＋、５２４［Ｍ＋Ｎａ］＋、５４０［Ｍ＋Ｋ］＋；ＨＰＬＣ：保持時間３．８０４分（９５．１４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｈ−ピリジル）、８．１７（ｍ，１Ｈ，Ｈ−ピリジル）、７．３０〜７．３６（ｍ，１Ｈ，Ｈ−ピリジル）、６．２９（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１７）、６．２２（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１４）、５．６７（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１７）、５．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，ＯＨ−６）、４．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．２Ｈｚ）、４．０３〜４．０７（ｍ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，１Ｈ）、３．７１〜３．７８（ｍ，１Ｈ）、２．０５〜２．７０（ｍ，５Ｈ）、１．７０〜１．９５（ｍ，３Ｈ）、１．５７〜１．６７（ｍ，２Ｈ）、１．１９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１８）、１．００（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１９）。
化合物ＢＳ−ＯＲ−０１５は、ＢＳ−ＯＲ−０１３の調製方法に従って同じ試薬を使用して、化合物１−オキソオリドニンを３，４−ジメトキシ安息香酸と反応させることによって調製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２７［Ｍ＋Ｈ］＋、５４９［Ｍ＋Ｎａ］＋、５６５［Ｍ＋Ｋ］＋；ＨＰＬＣ：保持時間４．７５０分（９６．４２％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４５〜７．５２（ｍ，３Ｈ，Ｈ−ベンゼン）、６．２８（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１７）、６．０３（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１４）、５．６２（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１７）、５．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，ＯＨ−６）、４．３６（ｍ，１Ｈ）、４．１５（ｓ，１Ｈ）、４．０３〜４．０７（ｍ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ，Ｈ−ＣＨ３）、３．８８（ｓ，３Ｈ，Ｈ−ＣＨ３）、３．３０（ｍ，１Ｈ）、１．９１〜２．０４（ｍ，３Ｈ）、１．７１〜１．８９（ｍ，２Ｈ）、１．２１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１８）、１．０１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１９）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２７［Ｍ＋Ｈ］＋、５４９［Ｍ＋Ｎａ］＋、５６５［Ｍ＋Ｋ］＋；ＨＰＬＣ：保持時間４．７５０分（９６．４２％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４５〜７．５２（ｍ，３Ｈ，Ｈ−ベンゼン）、６．２８（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１７）、６．０３（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１４）、５．６２（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１７）、５．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，ＯＨ−６）、４．３６（ｍ，１Ｈ）、４．１５（ｓ，１Ｈ）、４．０３〜４．０７（ｍ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ，Ｈ−ＣＨ３）、３．８８（ｓ，３Ｈ，Ｈ−ＣＨ３）、３．３０（ｍ，１Ｈ）、１．９１〜２．０４（ｍ，３Ｈ）、１．７１〜１．８９（ｍ，２Ｈ）、１．２１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１８）、１．０１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１９）。
化合物ＢＳ−ＯＲ−０１１は、ＢＳ−ＯＲ−０１３の調製方法に従って同じ試薬を使用して、化合物１−オキソオリドニンを３−ピコリン酸と反応させることによって調製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６８［Ｍ＋Ｈ］＋、４９０［Ｍ＋Ｎａ］＋、５０６［Ｍ＋Ｋ］＋；ＨＰＬＣ：保持時間３．０７９分（９９．９２％）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６８［Ｍ＋Ｈ］＋、４９０［Ｍ＋Ｎａ］＋、５０６［Ｍ＋Ｋ］＋；ＨＰＬＣ：保持時間３．０７９分（９９．９２％）。
化合物ＢＳ−ＯＲ−０１２は、ＢＳ−ＯＲ−０１３の調製方法に従って同じ試薬を使用して、化合物１−オキソオリドニンを４−ピコリン酸と反応させることによって調製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６８［Ｍ＋Ｈ］＋、４９０［Ｍ＋Ｎａ］＋、５０６［Ｍ＋Ｋ］＋；ＨＰＬＣ：保持時間３．１６０分（９９．９９％）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６８［Ｍ＋Ｈ］＋、４９０［Ｍ＋Ｎａ］＋、５０６［Ｍ＋Ｋ］＋；ＨＰＬＣ：保持時間３．１６０分（９９．９９％）。
化合物ＢＳ−ＯＲ−０１４は、ＢＳ−ＯＲ−０１３の調製方法に従って同じ試薬を使用して、化合物１−オキソオリドニンを５−メチル−４−イソオキサゾールギ酸と反応させることによって調製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９４［Ｍ＋Ｎａ］＋、５１０［Ｍ＋Ｋ］＋；ＨＰＬＣ：保持時間３．７６５分（９８．８１％）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９４［Ｍ＋Ｎａ］＋、５１０［Ｍ＋Ｋ］＋；ＨＰＬＣ：保持時間３．７６５分（９８．８１％）。
化合物ＢＳ−ＯＲ−０１７は、ＢＳ−ＯＲ−０１３の調製方法に従って同じ試薬を使用して、化合物１−オキソオリドニンをシクロプロパンカルボン酸と反応させることによって調製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３１［Ｍ＋Ｈ］＋、４５３［Ｍ＋Ｎａ］＋、４６９［Ｍ＋Ｋ］＋；ＨＰＬＣ：保持時間３．５３５分（９８．２６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．２６（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１７）、５．８０（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１４）、５．６１（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１７）、５．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，ＯＨ−６）、４．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、４．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、３．８４（ｄｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，８．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．２０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１８）、１．００（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１９）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３１［Ｍ＋Ｈ］＋、４５３［Ｍ＋Ｎａ］＋、４６９［Ｍ＋Ｋ］＋；ＨＰＬＣ：保持時間３．５３５分（９８．２６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．２６（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１７）、５．８０（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１４）、５．６１（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１７）、５．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，ＯＨ−６）、４．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、４．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、３．８４（ｄｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，８．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．２０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１８）、１．００（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１９）。
化合物ＢＳ−ＯＲ−０４３の合成
１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（２４７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン１０ｍＬに溶解させ、それにＮ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−カルボン酸（２５１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を３０分間撹拌した後、１−オキソオリドニン（３６２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ、触媒量）を添加し、混合物を室温で一晩かけて撹拌した。得られた粗製生成物を、シリカゲルカラムによって分離して、１−オキソ−１４−（４−メチル）ベンゾイルオキシオリドニン（４３５ｍｇ、収率７９％）を得た。
１−オキソ−１４−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−アシルオキシピペリジン）オリドニン（１１４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン５ｍＬに溶解させ、それにトリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した後、溶媒をロータリーエバポレーターで処理して除去して、粗製生成物（１１４．２ｍｇ）を得、それをその後の反応で精製なしに直接使用した。
１−オキソ−１４−（４−アシルオキシピペリジン）オリドニントリフルオロアセタート（１１４．２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．１ｍＬ）を、ジクロロメタン５ｍＬに溶解させ、それにテトラヒドロフタル酸無水物（４５．６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で４時間撹拌し、出発材料を薄層クロマトグラフィーによって検出すると消失していた。希釈するためにジクロロメタン（３０ｍＬ）を添加した。混合物を５％塩酸溶液で洗浄し、その後水及び飽和食塩水で洗浄した。有機相を乾燥させ、濃縮した。得られた粗製生成物を、シリカゲルカラムによって分離して、ＢＳ−ＯＲ−０４３（５６．０ｍｇ、収率４５．０３％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２６［Ｍ＋Ｈ］＋、６４８［Ｍ＋Ｎａ］＋、６６４［Ｍ＋Ｋ］＋；ＨＰＬＣ：保持時間４．１９９分（９９．３１％）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２６［Ｍ＋Ｈ］＋、６４８［Ｍ＋Ｎａ］＋、６６４［Ｍ＋Ｋ］＋；ＨＰＬＣ：保持時間４．１９９分（９９．３１％）。
化合物ＢＳ−ＯＲ−０３７の合成
１−オキソ−１４−（４−アシルオキシピペリジン）オリドニントリフルオロアセタート（１１４．２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３ｍＬ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ、触媒量）を、ジクロロメタン５ｍＬに溶解させ、それに３−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（６６．３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。室温で３時間撹拌した後、混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機相を乾燥させ、ロータリーエバポレーターで処理した。得られた粗製生成物を、シリカゲルカラムによって分離して、最後にＢＳ−ＯＲ−０３７（２６．２ｍｇ、収率８３％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８１［Ｍ＋Ｎａ］＋；ＨＰＬＣ：保持時間３．８８５分（１００．００％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．５８６（ｍ，１Ｈ，Ｈ−ベンゼン）、８．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ｈ−ベンゼン）、８．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｈ−ベンゼン）、７．７６（ｔ，１Ｈ，Ｈ−ベンゼン）、６．２４（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１７）、５．９２（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１４）、５．６２（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１７）、５．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，ＯＨ−６）、４．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、３．９０〜３．９５（ｍ，２Ｈ）、３．７１（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−６）、３．５９〜３．７０（ｍ，２Ｈ）、３．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｈ−１３）、１．６０〜１．８０（ｍ，３Ｈ）、１．２５〜１．４０（ｍ，２Ｈ）、１．１７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１８）、０．９８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１９）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８１［Ｍ＋Ｎａ］＋；ＨＰＬＣ：保持時間３．８８５分（１００．００％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．５８６（ｍ，１Ｈ，Ｈ−ベンゼン）、８．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ｈ−ベンゼン）、８．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｈ−ベンゼン）、７．７６（ｔ，１Ｈ，Ｈ−ベンゼン）、６．２４（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１７）、５．９２（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１４）、５．６２（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１７）、５．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，ＯＨ−６）、４．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、３．９０〜３．９５（ｍ，２Ｈ）、３．７１（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−６）、３．５９〜３．７０（ｍ，２Ｈ）、３．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｈ−１３）、１．６０〜１．８０（ｍ，３Ｈ）、１．２５〜１．４０（ｍ，２Ｈ）、１．１７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１８）、０．９８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１９）。
化合物ＢＳ−ＯＲ−０４１は、ＢＳ−ＯＲ−０３７の調製方法に従って同じ試薬を使用して、化合物１−オキソ−１４−（４−アシルオキシピペリジン）オリドニントリフルオロアセタートを３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリドと反応させることによって調製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：７０４［Ｍ＋Ｎａ］＋、７２０［Ｍ＋Ｋ］＋；ＨＰＬＣ：保持時間３．１７３分（９９．３０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９８（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ベンゼン）、７．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｈ−ベンゼン）、７．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｈ−ベンゼン）、７．６９（ｔ，１Ｈ，Ｈ−ベンゼン）、６．２３（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１７）、５．９２（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１４）、５．６０（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１７）、５．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，ＯＨ−６）、４．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ）、３．９０（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ １Ｈ）、３．８９（ｓ，１Ｈ）、３．７１（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−６）、３．５８〜３．７０（ｍ，２Ｈ）、３．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ｈ−１３）、１．１７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１８）、０．９８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１９）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：７０４［Ｍ＋Ｎａ］＋、７２０［Ｍ＋Ｋ］＋；ＨＰＬＣ：保持時間３．１７３分（９９．３０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９８（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ベンゼン）、７．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｈ−ベンゼン）、７．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｈ−ベンゼン）、７．６９（ｔ，１Ｈ，Ｈ−ベンゼン）、６．２３（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１７）、５．９２（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１４）、５．６０（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１７）、５．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，ＯＨ−６）、４．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ）、３．９０（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ １Ｈ）、３．８９（ｓ，１Ｈ）、３．７１（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−６）、３．５８〜３．７０（ｍ，２Ｈ）、３．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ｈ−１３）、１．１７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１８）、０．９８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１９）。
化合物ＢＳ−ＯＲ−０４２は、ＢＳ−ＯＲ−０３７の調製方法に従って同じ試薬を使用して、化合物１−オキソ−１４−（４−アシルオキシピペリジン）オリドニントリフルオロアセタートを４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリドと反応させることによって調製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：７０４［Ｍ＋Ｎａ］＋、７２０［Ｍ＋Ｋ］＋；ＨＰＬＣ：保持時間３．９４４分（９６．０９％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７８〜７．８７（ｍ，４Ｈ，Ｈ−ベンゼン）、６．２３（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１７）、５．９２（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１４）、５．６０（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１７）、５．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，ＯＨ−６）、４．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、４．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、３．８９（ｓ，１Ｈ）３．７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−６）、３．５８〜３．７０（ｍ，２Ｈ）、３．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ｈ−１３）、１．６０〜１．８０（ｍ，３Ｈ）、１．２２〜１．３５（ｍ，２Ｈ）、１．１７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１８）、０．９８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１９）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：７０４［Ｍ＋Ｎａ］＋、７２０［Ｍ＋Ｋ］＋；ＨＰＬＣ：保持時間３．９４４分（９６．０９％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７８〜７．８７（ｍ，４Ｈ，Ｈ−ベンゼン）、６．２３（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１７）、５．９２（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１４）、５．６０（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１７）、５．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，ＯＨ−６）、４．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、４．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、３．８９（ｓ，１Ｈ）３．７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−６）、３．５８〜３．７０（ｍ，２Ｈ）、３．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ｈ−１３）、１．６０〜１．８０（ｍ，３Ｈ）、１．２２〜１．３５（ｍ，２Ｈ）、１．１７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１８）、０．９８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１９）。
化合物ＢＳ−ＯＲ−０２５は、ＢＳ−ＯＲ−０３７の調製方法に従って同じ試薬を使用して、化合物１−オキソ−１４−（４−アシルオキシピペリジン）オリドニントリフルオロアセタートをｐ−メチルベンゼンスルホニルクロリドと反応させることによって調製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２８［Ｍ＋Ｈ］＋、６５０［Ｍ＋Ｎａ］＋；ＨＰＬＣ：保持時間６．００５分（９２．５５％）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２８［Ｍ＋Ｈ］＋、６５０［Ｍ＋Ｎａ］＋；ＨＰＬＣ：保持時間６．００５分（９２．５５％）。
化合物ＢＳ−ＯＲ−０２６は、ＢＳ−ＯＲ−０３７の調製方法に従って同じ試薬を使用して、化合物１−オキソ−１４−（４−アシルオキシピペリジン）オリドニントリフルオロアセタートを２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニルクロリドと反応させることによって調製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６７８［Ｍ＋Ｎａ］＋；ＨＰＬＣ：保持時間１２．８１６分（９９．６５％）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６７８［Ｍ＋Ｎａ］＋；ＨＰＬＣ：保持時間１２．８１６分（９９．６５％）。
化合物ＢＳ−ＯＲ−０２７は、ＢＳ−ＯＲ−０３７の調製方法に従って同じ試薬を使用して、化合物１−オキソ−１４−（４−アシルオキシピペリジン）オリドニントリフルオロアセタートをｐ−クロロベンゼンスルホニルクロリドと反応させることによって調製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６７０［Ｍ＋Ｎａ］＋；ＨＰＬＣ：保持時間１０．４３７分（９８．７９％）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６７０［Ｍ＋Ｎａ］＋；ＨＰＬＣ：保持時間１０．４３７分（９８．７９％）。
化合物ＢＳ−ＯＲ−０３２は、ＢＳ−ＯＲ−０３７の調製方法に従って同じ試薬を使用して、化合物１−オキソ−１４−（４−アシルオキシピペリジン）オリドニントリフルオロアセタートをベンゼンスルホニルクロリドと反応させることによって調製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６３６［Ｍ＋Ｎａ］＋；ＨＰＬＣ：保持時間４．２８５分（９９．１０％）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６３６［Ｍ＋Ｎａ］＋；ＨＰＬＣ：保持時間４．２８５分（９９．１０％）。
化合物ＢＳ−ＯＲ−０３４は、ＢＳ−ＯＲ−０３７の調製方法に従って同じ試薬を使用して、化合物１−オキソ−１４−（４−アシルオキシピペリジン）オリドニントリフルオロアセタートをｏ−ニトロベンゼンスルホニルクロリドと反応させることによって調製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８１［Ｍ＋Ｎａ］＋；ＨＰＬＣ：保持時間６．４８５分（９８．０８％）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８１［Ｍ＋Ｎａ］＋；ＨＰＬＣ：保持時間６．４８５分（９８．０８％）。
化合物ＢＳ−ＯＲ−０３５は、ＢＳ−ＯＲ−０３７の調製方法に従って同じ試薬を使用して、化合物１−オキソ−１４−（４−アシルオキシピペリジン）オリドニントリフルオロアセタートをｐ−ニトロベンゼンスルホニルクロリドと反応させることによって調製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８１［Ｍ＋Ｎａ］＋；ＨＰＬＣ：保持時間７．５５０分（１００．００％）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８１［Ｍ＋Ｎａ］＋；ＨＰＬＣ：保持時間７．５５０分（１００．００％）。
化合物ＢＳ−ＯＲ−０３８は、ＢＳ−ＯＲ−０３７の調製方法に従って先と同じ試薬を使用して、化合物１−オキソ−１４−（４−アシルオキシピペリジン）オリドニントリフルオロアセタートをエチルスルホニルクロリドと反応させることによって調製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８８［Ｍ＋Ｎａ］＋、６０４［Ｍ＋Ｋ］＋；ＨＰＬＣ：保持時間３．８４９分（９９．０５％）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８８［Ｍ＋Ｎａ］＋、６０４［Ｍ＋Ｋ］＋；ＨＰＬＣ：保持時間３．８４９分（９９．０５％）。
化合物ＢＳ−ＯＲ−０３９は、ＢＳ−ＯＲ−０３７の調製方法に従って同じ試薬を使用して、化合物１−オキソ−１４−（４−アシルオキシピペリジン）オリドニントリフルオロアセタートをｎ−ブチルスルホニルクロリドと反応させることによって調製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１６［Ｍ＋Ｎａ］＋、６３２［Ｍ＋Ｋ］＋；ＨＰＬＣ：保持時間６．８４４分（１００．００％）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１６［Ｍ＋Ｎａ］＋、６３２［Ｍ＋Ｋ］＋；ＨＰＬＣ：保持時間６．８４４分（１００．００％）。
化合物ＢＳ−ＯＲ−０４０は、ＢＳ−ＯＲ−０３７の調製方法に従って同じ試薬を使用して、化合物１−オキソ−１４−（４−アシルオキシピペリジン）オリドニントリフルオロアセタートをメチルスルホニルクロリドと反応させることによって調製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７４［Ｍ＋Ｎａ］＋、５９０［Ｍ＋Ｋ］＋；ＨＰＬＣ：保持時間３．６１８分（１００．００％）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７４［Ｍ＋Ｎａ］＋、５９０［Ｍ＋Ｋ］＋；ＨＰＬＣ：保持時間３．６１８分（１００．００％）。
化合物ＢＳ−ＯＲ−０４４は、ＢＳ−ＯＲ−０３７の調製方法に従って同じ試薬を使用して、化合物１−オキソ−１４−（４−アシルオキシピペリジン）オリドニントリフルオロアセタートをｐ−フルオロベンゼンスルホニルクロリドと反応させることによって調製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６５４［Ｍ＋Ｎａ］＋；ＨＰＬＣ：保持時間５．２０３分（９１．８９％）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６５４［Ｍ＋Ｎａ］＋；ＨＰＬＣ：保持時間５．２０３分（９１．８９％）。
化合物ＢＳ−ＯＲ−０５０の合成
４−メチル安息香酸（４１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン２ｍＬに溶解させ、それに１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（６５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を１時間撹拌した後、１−オキソ−１４−（４−アシルオキシピペリジン）オリドニントリフルオロアセタート（１１４．２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した後、ジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解させたトリエチルアミン（０．３ｍＬ）を添加した。混合物を室温で８時間撹拌した後、得られた粗製生成物を、シリカゲルカラムによって分離して、ＢＳ−ＯＲ−０５０（３４．１ｍｇ、収率７４％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９２［Ｍ＋Ｈ］＋、６１４［Ｍ＋Ｎａ］＋、６３０［Ｍ＋Ｋ］＋；ＨＰＬＣ：保持時間４．９０１分（９８．４９％）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９２［Ｍ＋Ｈ］＋、６１４［Ｍ＋Ｎａ］＋、６３０［Ｍ＋Ｋ］＋；ＨＰＬＣ：保持時間４．９０１分（９８．４９％）。
化合物ＢＳ−ＯＲ−０４７は、ＢＳ−ＯＲ−０５０の調製方法に従って同じ試薬を使用して、化合物１−オキソ−１４−（４−アシルオキシピペリジン）オリドニントリフルオロアセタートをｐ−フルオロ安息香酸と反応させることによって調製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９６［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ：保持時間８．６１５分（９２．８３％）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９６［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ：保持時間８．６１５分（９２．８３％）。
化合物ＢＳ−ＯＲ−０４８は、ＢＳ−ＯＲ−０５０の調製方法に従って同じ試薬を使用して、化合物１−オキソ−１４−（４−アシルオキシピペリジン）オリドニントリフルオロアセタートをピバル酸と反応させることによって調製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５８［Ｍ＋Ｈ］＋、５８０［Ｍ＋Ｎａ］＋；ＨＰＬＣ：保持時間３．４５３分（９６．７９％）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５８［Ｍ＋Ｈ］＋、５８０［Ｍ＋Ｎａ］＋；ＨＰＬＣ：保持時間３．４５３分（９６．７９％）。
化合物ＢＳ−ＯＲ−０４９は、ＢＳ−ＯＲ−０５０の調製方法に従って同じ試薬を使用して、化合物１−オキソ−１４−（４−アシルオキシピペリジン）オリドニントリフルオロアセタートをｐ−メトキシ安息香酸と反応させることによって調製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０８［Ｍ＋Ｈ］＋、６２０［Ｍ＋Ｎａ］＋；ＨＰＬＣ：保持時間４．０４４分（９７．９６％）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０８［Ｍ＋Ｈ］＋、６２０［Ｍ＋Ｎａ］＋；ＨＰＬＣ：保持時間４．０４４分（９７．９６％）。
化合物ＢＳ−ＯＲ−０５１は、ＢＳ−ＯＲ−０５０の調製方法に従って同じ試薬を使用して、化合物１−オキソ−１４−（４−アシルオキシピペリジン）オリドニントリフルオロアセタートをシクロプロパンカルボン酸と反応させることによって調製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４２［Ｍ＋Ｈ］＋、５６４［Ｍ＋Ｎａ］＋；ＨＰＬＣ：保持時間３．８０９分（１００．００％）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４２［Ｍ＋Ｈ］＋、５６４［Ｍ＋Ｎａ］＋；ＨＰＬＣ：保持時間３．８０９分（１００．００％）。
化合物ＢＳ−ＯＲ−０５２は、ＢＳ−ＯＲ−０５０の調製方法に従って同じ試薬を使用して、化合物１−オキソ−１４−（４−アシルオキシピペリジン）オリドニントリフルオロアセタートを２−クロロイソニコチン酸と反応させることによって調製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６３５［Ｍ＋Ｎａ］＋、６５１［Ｍ＋Ｋ］＋；ＨＰＬＣ：保持時間４．２８１分（９０．７７％）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６３５［Ｍ＋Ｎａ］＋、６５１［Ｍ＋Ｋ］＋；ＨＰＬＣ：保持時間４．２８１分（９０．７７％）。
化合物ＢＳ−ＯＲ−０５３は、ＢＳ−ＯＲ−０５０の調製方法に従って同じ試薬を使用して、化合物１−オキソ−１４−（４−アシルオキシピペリジン）オリドニントリフルオロアセタートをフロ酸と反応させることによって調製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６８［Ｍ＋Ｈ］＋、５９０［Ｍ＋Ｎａ］＋；ＨＰＬＣ：保持時間４．０６５分（９８．６３８６％）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６８［Ｍ＋Ｈ］＋、５９０［Ｍ＋Ｎａ］＋；ＨＰＬＣ：保持時間４．０６５分（９８．６３８６％）。
化合物ＢＳ−ＯＲ−０５４は、ＢＳ−ＯＲ−０５０の調製方法に従って同じ試薬を使用して、化合物１−オキソ−１４−（４−アシルオキシピペリジン）オリドニントリフルオロアセタートを２−チオフェンギ酸と反応させることによって調製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２３［Ｍ＋Ｈ］＋、６４５［Ｍ＋Ｎａ］＋；ＨＰＬＣ：保持時間４．３６１分（９７．９０％）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２３［Ｍ＋Ｈ］＋、６４５［Ｍ＋Ｎａ］＋；ＨＰＬＣ：保持時間４．３６１分（９７．９０％）。
化合物ＢＳ−ＯＲ−０５５は、ＢＳ−ＯＲ−０５０の調製方法に従って同じ試薬を使用して、化合物１−オキソ−１４−（４−アシルオキシピペリジン）オリドニントリフルオロアセタートをｐ−ニトロ安息香酸と反応させることによって調製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８４［Ｍ＋Ｈ］＋、６０６［Ｍ＋Ｎａ］＋；ＨＰＬＣ：保持時間４．６１０分（９８．７８％）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８４［Ｍ＋Ｈ］＋、６０６［Ｍ＋Ｎａ］＋；ＨＰＬＣ：保持時間４．６１０分（９８．７８％）。
化合物ＢＳ−ＯＲ−０５６は、ＢＳ−ＯＲ−０５０の調製方法に従って同じ試薬を使用して、化合物１−オキソ−１４−（４−アシルオキシピペリジン）オリドニントリフルオロアセタートを安息香酸と反応させることによって調製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７８［Ｍ＋Ｈ］＋、６００［Ｍ＋Ｎａ］＋、６１６［Ｍ＋Ｋ］＋；ＨＰＬＣ：保持時間４．９８６分（９８．６８％）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７８［Ｍ＋Ｈ］＋、６００［Ｍ＋Ｎａ］＋、６１６［Ｍ＋Ｋ］＋；ＨＰＬＣ：保持時間４．９８６分（９８．６８％）。
化合物ＢＳ−ＯＲ−０５７は、ＢＳ−ＯＲ−０５０の調製方法に従って同じ試薬を使用して、化合物１−オキソ−１４−（４−アシルオキシピペリジン）オリドニントリフルオロアセタートをフェニルプロピオン酸と反応させることによって調製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０６［Ｍ＋Ｈ］＋、６２８［Ｍ＋Ｎａ］＋、６４４［Ｍ＋Ｋ］＋；ＨＰＬＣ：保持時間８．００３分（９８．０８％）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０６［Ｍ＋Ｈ］＋、６２８［Ｍ＋Ｎａ］＋、６４４［Ｍ＋Ｋ］＋；ＨＰＬＣ：保持時間８．００３分（９８．０８％）。
化合物ＢＳ−ＯＲ−０５８は、ＢＳ−ＯＲ−０５０の調製方法に従って同じ試薬を使用して、化合物１−オキソ−１４−（４−アシルオキシピペリジン）オリドニントリフルオロアセタートをＤ−バリンと反応させることによって調製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５６［Ｍ＋Ｈ］＋、５７８［Ｍ＋Ｎａ］＋、５９４［Ｍ＋Ｋ］＋；ＨＰＬＣ：保持時間６．５８６分（９８．８０％）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５６［Ｍ＋Ｈ］＋、５７８［Ｍ＋Ｎａ］＋、５９４［Ｍ＋Ｋ］＋；ＨＰＬＣ：保持時間６．５８６分（９８．８０％）。
化合物ＢＳ−ＯＲ−０５９の合成
１−オキソ−１４−（４−アシルオキシシクロヘキシルアミン）オリドニントリフルオロアセタート（１１６．８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３ｍＬ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ、触媒量）を、ジクロロメタン５ｍＬに溶解させ、それにベンゼンスルホニルクロリド（５３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を氷浴条件で添加した。室温で３時間撹拌した後、混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、その後飽和食塩水で洗浄した。混合物を乾燥させ、ロータリーエバポレーターで処理した。得られた粗製生成物を、シリカゲルカラムによって分離して、ＢＳ−ＯＲ−０５９（２１．０ｍｇ、収率５３％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６５０［Ｍ＋Ｎａ］＋；ＨＰＬＣ：保持時間４．８６９分（９５．２６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８５〜７．８７（ｍ，２Ｈ，Ｈ−ベンゼン）、７．５０〜７．５７（ｍ，３Ｈ，Ｈ−ベンゼン）、６．２４（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１７）、５．８７（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１４）、５．６１（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１７）、５．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，ＯＨ−６）、４．６８〜４．７２（ｍ，１Ｈ）、４．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ）、４．１５（ｓ，１Ｈ）、４．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ）、３．７４〜３．８１（ｍ，１Ｈ）、３．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，Ｈ−１３）、２．１８〜２．５４（ｍ，５Ｈ）、１．７４〜１．９６（ｍ，３Ｈ）、１．２６〜１．３５（ｍ，２Ｈ）、１．１７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１８）、０．９９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１９）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６５０［Ｍ＋Ｎａ］＋；ＨＰＬＣ：保持時間４．８６９分（９５．２６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８５〜７．８７（ｍ，２Ｈ，Ｈ−ベンゼン）、７．５０〜７．５７（ｍ，３Ｈ，Ｈ−ベンゼン）、６．２４（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１７）、５．８７（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１４）、５．６１（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１７）、５．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，ＯＨ−６）、４．６８〜４．７２（ｍ，１Ｈ）、４．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ）、４．１５（ｓ，１Ｈ）、４．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ）、３．７４〜３．８１（ｍ，１Ｈ）、３．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，Ｈ−１３）、２．１８〜２．５４（ｍ，５Ｈ）、１．７４〜１．９６（ｍ，３Ｈ）、１．２６〜１．３５（ｍ，２Ｈ）、１．１７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１８）、０．９９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１９）。
化合物ＢＳ−ＯＲ−０６３は、ＢＳ−ＯＲ−０５９の調製方法に従って同じ試薬を使用して、化合物１−オキソ−１４−（４−アシルオキシシクロヘキシルアミン）オリドニントリフルオロアセタートをｍ−ニトロベンゼンスルホニルクロリドと反応させることによって調製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６９５［Ｍ＋Ｎａ］＋、７１１［Ｍ＋Ｋ］＋．；ＨＰＬＣ：保持時間５．３５６分（１００．００％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７１〜８．７２（ｍ，１Ｈ，Ｈ−基）、８．４１〜８．４４（ｍ，１Ｈ，Ｈ−ベンゼン）、８．２０〜８．２３（ｍ，１Ｈ，Ｈ−ベンゼン）、７．７１〜７．７６（ｍ，１Ｈ，Ｈ−ベンゼン）、６．２５（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１７）、５．９３（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１４）、５．６２（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１７）、５．３９〜５．４１（ｍ，１Ｈ，ＯＨ−６）、４．２７〜４．３１（ｍ，２Ｈ）、４．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ）、３．８０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ）、３．３２〜３．４１（ｍ，１Ｈ）、３．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，Ｈ−１３）、２．１８〜２．５４（ｍ，５Ｈ）、１．６８〜１．９６（ｍ，３Ｈ）、１．２６〜１．３５（ｍ，２Ｈ）、１．１９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１８）、１．００（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１９）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６９５［Ｍ＋Ｎａ］＋、７１１［Ｍ＋Ｋ］＋．；ＨＰＬＣ：保持時間５．３５６分（１００．００％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７１〜８．７２（ｍ，１Ｈ，Ｈ−基）、８．４１〜８．４４（ｍ，１Ｈ，Ｈ−ベンゼン）、８．２０〜８．２３（ｍ，１Ｈ，Ｈ−ベンゼン）、７．７１〜７．７６（ｍ，１Ｈ，Ｈ−ベンゼン）、６．２５（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１７）、５．９３（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１４）、５．６２（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１７）、５．３９〜５．４１（ｍ，１Ｈ，ＯＨ−６）、４．２７〜４．３１（ｍ，２Ｈ）、４．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ）、３．８０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ）、３．３２〜３．４１（ｍ，１Ｈ）、３．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，Ｈ−１３）、２．１８〜２．５４（ｍ，５Ｈ）、１．６８〜１．９６（ｍ，３Ｈ）、１．２６〜１．３５（ｍ，２Ｈ）、１．１９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１８）、１．００（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１９）。
化合物ＢＳ−ＯＲ−０６４は、ＢＳ−ＯＲ−０５９の調製方法に従って同じ試薬を使用して、化合物１−オキソ−１４−（４−アシルオキシシクロヘキシルアミン）オリドニントリフルオロアセタートを３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリドと反応させることによって調製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：７１８［Ｍ＋Ｎａ］＋、７３４［Ｍ＋Ｋ］＋；ＨＰＬＣ：保持時間６．７５５分（１００．００％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．０５〜８．１４（ｍ，２Ｈ，Ｈ−ベンゼン）、７．８２〜７．８４（ｍ，１Ｈ，Ｈ−ベンゼン）、７．６４〜７．６９（ｍ，１Ｈ，Ｈ−ベンゼン）、６．２４（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１７）、５．９３（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１４）、５．６１（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１７）、５．３９〜５．４１（ｍ，１Ｈ，ＯＨ−６）、４．２９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ）、４．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ）、３．７９〜３．８２（ｍ，１Ｈ）、３．２８〜３．３７（ｍ，１Ｈ）、３．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，Ｈ−１３）、２．１９〜２．５２（ｍ，５Ｈ）、１．７８〜１．９６（ｍ，３Ｈ）、１．２０〜１．２９（ｍ，２Ｈ）、１．１９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１８）、１．００（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１９）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：７１８［Ｍ＋Ｎａ］＋、７３４［Ｍ＋Ｋ］＋；ＨＰＬＣ：保持時間６．７５５分（１００．００％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．０５〜８．１４（ｍ，２Ｈ，Ｈ−ベンゼン）、７．８２〜７．８４（ｍ，１Ｈ，Ｈ−ベンゼン）、７．６４〜７．６９（ｍ，１Ｈ，Ｈ−ベンゼン）、６．２４（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１７）、５．９３（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１４）、５．６１（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１７）、５．３９〜５．４１（ｍ，１Ｈ，ＯＨ−６）、４．２９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ）、４．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ）、３．７９〜３．８２（ｍ，１Ｈ）、３．２８〜３．３７（ｍ，１Ｈ）、３．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，Ｈ−１３）、２．１９〜２．５２（ｍ，５Ｈ）、１．７８〜１．９６（ｍ，３Ｈ）、１．２０〜１．２９（ｍ，２Ｈ）、１．１９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１８）、１．００（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１９）。
化合物ＢＳ−ＯＲ−０２９は、ＢＳ−ＯＲ−０５９の調製方法に従って先と同じ試薬を使用して、化合物１−オキソ−１４−（４−アシルオキシシクロヘキシルアミン）オリドニントリフルオロアセタートをｐ−メチルベンゼンスルホニルクロリドと反応させることによって調製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６４［Ｍ＋Ｎａ］＋；ＨＰＬＣ：保持時間６．８９３分（１００．００％）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６４［Ｍ＋Ｎａ］＋；ＨＰＬＣ：保持時間６．８９３分（１００．００％）。
化合物ＢＳ−ＯＲ−０６１は、ＢＳ−ＯＲ−０５９の調製方法に従って同じ試薬を使用して、化合物１−オキソ−１４−（４−アシルオキシシクロヘキシルアミン）オリドニントリフルオロアセタートをｏ−ニトロベンゼンスルホニルクロリドと反応させることによって調製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６９５［Ｍ＋Ｎａ］＋、７１１［Ｍ＋Ｋ］＋；ＨＰＬＣ：保持時間４．３１５分（１００．００％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．１５（ｍ，１Ｈ，Ｈ−ベンゼン）、７．９０（ｍ，１Ｈ，Ｈ−ベンゼン）、７．７５（ｍ，２Ｈ，Ｈ−ベンゼン）、６．２４（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１７）、５．８６（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１４）、５．６３（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１７）、５．３７（ｄ，１Ｈ，ＯＨ−６）、４．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ）、４．０４（ｍ，１Ｈ）、３．７９（ｄｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，６Ｈｚ，１Ｈ）、３．５１（ｍ，１Ｈ）、３．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，Ｈ−１３）、１．９５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．２７〜１．３４（ｍ，２Ｈ）、１．１９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１８）、０．９９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１９）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６９５［Ｍ＋Ｎａ］＋、７１１［Ｍ＋Ｋ］＋；ＨＰＬＣ：保持時間４．３１５分（１００．００％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．１５（ｍ，１Ｈ，Ｈ−ベンゼン）、７．９０（ｍ，１Ｈ，Ｈ−ベンゼン）、７．７５（ｍ，２Ｈ，Ｈ−ベンゼン）、６．２４（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１７）、５．８６（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１４）、５．６３（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１７）、５．３７（ｄ，１Ｈ，ＯＨ−６）、４．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ）、４．０４（ｍ，１Ｈ）、３．７９（ｄｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，６Ｈｚ，１Ｈ）、３．５１（ｍ，１Ｈ）、３．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，Ｈ−１３）、１．９５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．２７〜１．３４（ｍ，２Ｈ）、１．１９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１８）、０．９９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１９）。
化合物ＢＳ−ＯＲ−０６２は、ＢＳ−ＯＲ−０５９の調製方法に従って同じ試薬を使用して、化合物１−オキソ−１４−（４−アシルオキシシクロヘキシルアミン）オリドニントリフルオロアセタートをブチルスルホニルクロリドと反応させることによって調製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６３０［Ｍ＋Ｎａ］＋；ＨＰＬＣ：保持時間４．９９４分（９７．５４％）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６３０［Ｍ＋Ｎａ］＋；ＨＰＬＣ：保持時間４．９９４分（９７．５４％）。
化合物ＢＳ−ＯＲ−０６５は、ＢＳ−ＯＲ−０５９の調製方法に従って同じ試薬を使用して、化合物１−オキソ−１４−（４−アシルオキシシクロヘキシルアミン）オリドニントリフルオロアセタートを４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリドと反応させることによって調製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：７１８［Ｍ＋Ｎａ］＋、７３４［Ｍ＋Ｋ］＋；ＨＰＬＣ：保持時間６．９４２分（９８．９４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｈ−ベンゼン）、７．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ｈ−ベンゼン）、６．２４（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１７）、５．８９（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１４）、５．６１（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１７）、５．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，ＯＨ−６）、４．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、４．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、４．１２（ｓ，１Ｈ）、４．０４（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７７（ｄｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，８．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．３６（ｍ，１Ｈ）、３．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ｈ−１３）、１．９６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．１９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１８）、１．００（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１９）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：７１８［Ｍ＋Ｎａ］＋、７３４［Ｍ＋Ｋ］＋；ＨＰＬＣ：保持時間６．９４２分（９８．９４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｈ−ベンゼン）、７．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ｈ−ベンゼン）、６．２４（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１７）、５．８９（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１４）、５．６１（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１７）、５．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，ＯＨ−６）、４．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、４．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、４．１２（ｓ，１Ｈ）、４．０４（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７７（ｄｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，８．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．３６（ｍ，１Ｈ）、３．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ｈ−１３）、１．９６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．１９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１８）、１．００（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１９）。
化合物ＢＳ−ＯＲ−０６６は、ＢＳ−ＯＲ−０５９の調製方法に従って同じ試薬を使用して、化合物１−オキソ−１４−（４−アシルオキシシクロヘキシルアミン）オリドニントリフルオロアセタートを４−フルオロベンゼンスルホニルクロリドと反応させることによって調製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６８［Ｍ＋Ｎａ］＋、６８４［Ｍ＋Ｋ］＋；ＨＰＬＣ：保持時間４．６８１分（９３．６３％）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６８［Ｍ＋Ｎａ］＋、６８４［Ｍ＋Ｋ］＋；ＨＰＬＣ：保持時間４．６８１分（９３．６３％）。
化合物ＢＳ−ＯＲ−０６７は、ＢＳ−ＯＲ−０５９の調製方法に従って同じ試薬を使用して、化合物１−オキソ−１４−（４−アシルオキシシクロヘキシルアミン）オリドニントリフルオロアセタートを４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロリドと反応させることによって調製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：７０６［Ｍ＋Ｎａ］＋；ＨＰＬＣ：保持時間８．７３２分（９７．６７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ｈ−ベンゼン）、７．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｈ−ベンゼン）、６．２４（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１７）、５．８６（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１４）、５．６１（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１７）、５．３７（ｄ，１Ｈ，ＯＨ−６）、４．５５（ｄ，１Ｈ）、４．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、４．０４（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．７７（ｍ，１Ｈ）、３．３０（ｍ，１Ｈ）、３．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，Ｈ−１３）、１．９６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．１９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１８）、１．００（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１９）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：７０６［Ｍ＋Ｎａ］＋；ＨＰＬＣ：保持時間８．７３２分（９７．６７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ｈ−ベンゼン）、７．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｈ−ベンゼン）、６．２４（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１７）、５．８６（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１４）、５．６１（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１７）、５．３７（ｄ，１Ｈ，ＯＨ−６）、４．５５（ｄ，１Ｈ）、４．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、４．０４（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．７７（ｍ，１Ｈ）、３．３０（ｍ，１Ｈ）、３．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，Ｈ−１３）、１．９６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．１９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１８）、１．００（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１９）。
化合物ＢＳ−ＯＲ−０７０は、ＢＳ−ＯＲ−０５９の調製方法に従って同じ試薬を使用して、化合物１−オキソ−１４−（４−アシルオキシシクロヘキシルアミン）オリドニントリフルオロアセタートをベンジルスルホニルクロリドと反応させることによって調製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６４［Ｍ＋Ｎａ］＋、６８０［Ｍ＋Ｋ］＋；ＨＰＬＣ：保持時間５．２９６分（９０．８８％）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６４［Ｍ＋Ｎａ］＋、６８０［Ｍ＋Ｋ］＋；ＨＰＬＣ：保持時間５．２９６分（９０．８８％）。
化合物ＢＳ−ＯＲ−０８６は、ＢＳ−ＯＲ−０５９の調製方法に従って同じ試薬を使用して、化合物１−オキソ−１４−（４−アシルオキシシクロヘキシルアミン）オリドニントリフルオロアセタートをｐ−クロロベンゼンスルホニルクロリドと反応させることによって調製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８４［Ｍ＋Ｎａ］＋；ＨＰＬＣ：保持時間８．９２３分（９３．７３％）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８４［Ｍ＋Ｎａ］＋；ＨＰＬＣ：保持時間８．９２３分（９３．７３％）。
化合物ＢＳ−ＯＲ−０８７は、ＢＳ−ＯＲ−０５９の調製方法に従って同じ試薬を使用して、化合物１−オキソ−１４−（４−アシルオキシシクロヘキシルアミン）オリドニントリフルオロアセタートをｐ−ニトロベンゼンスルホニルクロリドと反応させることによって調製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６７３［Ｍ＋Ｈ］＋、６９５［Ｍ＋Ｎａ］＋、７１１［Ｍ＋Ｋ］＋；ＨＰＬＣ：保持時間４．１２１分（９０．６７％）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６７３［Ｍ＋Ｈ］＋、６９５［Ｍ＋Ｎａ］＋、７１１［Ｍ＋Ｋ］＋；ＨＰＬＣ：保持時間４．１２１分（９０．６７％）。
化合物ＢＳ−ＯＲ−０７２の合成
４−メチル安息香酸（４１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２ｍＬに溶解させ、それに１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（６５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を氷浴条件で添加した。１時間撹拌した後、１−オキソ−１４−（４−アシルオキシシクロヘキシルアミン）オリドニントリフルオロアセタート（１１６．８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した後、ジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解させたトリエチルアミン（０．３ｍＬ）を添加した。室温で８時間撹拌した後、得られた粗製生成物を、シリカゲルカラムによって分離して、ＢＳ−ＯＲ−０７２（４０．０ｍｇ、収率６６％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０６［Ｍ＋Ｈ］＋、６２８［Ｍ＋Ｎａ］＋、６４４［Ｍ＋Ｋ］＋；ＨＰＬＣ：保持時間６．４７５分（９３．１８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６１〜７．６４（ｍ，２Ｈ，Ｈ−ベンゼン）、７．２６〜７．２７（ｍ，２Ｈ，Ｈ−ベンゼン）、６．２５（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１７）、６．００〜６．０２（ｍ，１Ｈ）、５．８４〜５．８９（ｍ，１Ｈ，Ｈ−１４）、５．６２（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１７）、５．３５〜５．３９（ｍ，１Ｈ，ＯＨ−６）、４．２７〜４．２８（ｍ，１Ｈ）、４．０２〜４．１３（ｍ，２Ｈ）、３．７８〜３．７９（ｍ，１Ｈ）、３．０７〜３．１１（ｍ，１Ｈ，Ｈ−１３）、２．３５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−ベンゼン）、２．２１〜２．４７（ｍ，５Ｈ）、１．４０〜１．７２（ｍ，１Ｈ）、１．２６〜１．３２（ｍ，３Ｈ）、１．２０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１８）、１．０７〜１．１１（ｍ，２Ｈ）、１．００（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１９）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０６［Ｍ＋Ｈ］＋、６２８［Ｍ＋Ｎａ］＋、６４４［Ｍ＋Ｋ］＋；ＨＰＬＣ：保持時間６．４７５分（９３．１８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６１〜７．６４（ｍ，２Ｈ，Ｈ−ベンゼン）、７．２６〜７．２７（ｍ，２Ｈ，Ｈ−ベンゼン）、６．２５（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１７）、６．００〜６．０２（ｍ，１Ｈ）、５．８４〜５．８９（ｍ，１Ｈ，Ｈ−１４）、５．６２（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１７）、５．３５〜５．３９（ｍ，１Ｈ，ＯＨ−６）、４．２７〜４．２８（ｍ，１Ｈ）、４．０２〜４．１３（ｍ，２Ｈ）、３．７８〜３．７９（ｍ，１Ｈ）、３．０７〜３．１１（ｍ，１Ｈ，Ｈ−１３）、２．３５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−ベンゼン）、２．２１〜２．４７（ｍ，５Ｈ）、１．４０〜１．７２（ｍ，１Ｈ）、１．２６〜１．３２（ｍ，３Ｈ）、１．２０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１８）、１．０７〜１．１１（ｍ，２Ｈ）、１．００（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１９）。
化合物ＢＳ−ＯＲ−０７９は、ＢＳ−ＯＲ−０７２の調製方法に従って同じ試薬を使用して、化合物１−オキソ−１４−（４−アシルオキシシクロヘキシルアミン）オリドニントリフルオロアセタートをｐ−クロロ安息香酸と反応させることによって調製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６４８［Ｍ＋Ｎａ］＋、６６４［Ｍ＋Ｋ］＋；ＨＰＬＣ：保持時間７．２７６分（９３．６６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６６〜７．６９（ｍ，２Ｈ，Ｈ−ベンゼン）、７．３８〜７．４２（ｍ，２Ｈ，Ｈ−ベンゼン）、６．２５（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１７）、６．００〜６．０２（ｍ，１Ｈ）、５．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１９．６Ｈｚ，Ｈ−１４）、５．６２（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１７）、５．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，ＯＨ−６）、４．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ）、４．０２〜４．１０（ｍ，２Ｈ）、３．７３〜３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．０４〜３．１１（ｍ，１Ｈ，Ｈ−１３）、２．２１〜２．４７（ｍ，５Ｈ）、１．４０〜１．７２（ｍ，１０Ｈ）、１．２６〜１．３２（ｍ，３Ｈ）、１．１９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１８）、１．０７〜１．１１（ｍ，２Ｈ）、１．００（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１９）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６４８［Ｍ＋Ｎａ］＋、６６４［Ｍ＋Ｋ］＋；ＨＰＬＣ：保持時間７．２７６分（９３．６６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６６〜７．６９（ｍ，２Ｈ，Ｈ−ベンゼン）、７．３８〜７．４２（ｍ，２Ｈ，Ｈ−ベンゼン）、６．２５（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１７）、６．００〜６．０２（ｍ，１Ｈ）、５．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１９．６Ｈｚ，Ｈ−１４）、５．６２（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１７）、５．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，ＯＨ−６）、４．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ）、４．０２〜４．１０（ｍ，２Ｈ）、３．７３〜３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．０４〜３．１１（ｍ，１Ｈ，Ｈ−１３）、２．２１〜２．４７（ｍ，５Ｈ）、１．４０〜１．７２（ｍ，１０Ｈ）、１．２６〜１．３２（ｍ，３Ｈ）、１．１９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１８）、１．０７〜１．１１（ｍ，２Ｈ）、１．００（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１９）。
化合物ＢＳ−ＯＲ−０８０は、ＢＳ−ＯＲ−０７２の調製方法に従って同じ試薬を使用して、化合物１−オキソ−１４−（４−アシルオキシシクロヘキシルアミン）オリドニントリフルオロアセタートをピバル酸と反応させることによって調製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７２［Ｍ＋Ｈ］＋、５９４［Ｍ＋Ｎａ］＋、６１０［Ｍ＋Ｋ］＋；ＨＰＬＣ：保持時間５．５８４分（９４．０２％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．２６（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１７）、５．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２５．４Ｈｚ，Ｈ−１４）、５．６２（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１７）、５．３２〜５．３８（ｍ，１Ｈ，ＯＨ−６）、４．２６〜４．３１（ｍ，１Ｈ）、４．０２〜４．０６（ｍ，２Ｈ）、３．６４〜３．８５（ｍ，２Ｈ）、３．０８〜３．１２（ｍ，１Ｈ）、２．２２〜２．４４（ｍ，５Ｈ）、１．６２〜１．７２（ｍ，１０Ｈ）、１．２９〜１．３２（ｍ，３Ｈ）、１．１７（ｓ，１２Ｈ，Ｈ−ＣＨ３）、１．０７〜１．１４（ｍ，２Ｈ）、１．００（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１９）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７２［Ｍ＋Ｈ］＋、５９４［Ｍ＋Ｎａ］＋、６１０［Ｍ＋Ｋ］＋；ＨＰＬＣ：保持時間５．５８４分（９４．０２％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．２６（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１７）、５．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２５．４Ｈｚ，Ｈ−１４）、５．６２（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１７）、５．３２〜５．３８（ｍ，１Ｈ，ＯＨ−６）、４．２６〜４．３１（ｍ，１Ｈ）、４．０２〜４．０６（ｍ，２Ｈ）、３．６４〜３．８５（ｍ，２Ｈ）、３．０８〜３．１２（ｍ，１Ｈ）、２．２２〜２．４４（ｍ，５Ｈ）、１．６２〜１．７２（ｍ，１０Ｈ）、１．２９〜１．３２（ｍ，３Ｈ）、１．１７（ｓ，１２Ｈ，Ｈ−ＣＨ３）、１．０７〜１．１４（ｍ，２Ｈ）、１．００（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１９）。
化合物ＢＳ−ＯＲ−０８３は、ＢＳ−ＯＲ−０７２の調製方法に従って同じ試薬を使用して、化合物１−オキソ−１４−（４−アシルオキシシクロヘキシルアミン）オリドニントリフルオロアセタートを２−ピコリン酸と反応させることによって調製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９３［Ｍ＋Ｈ］＋、６１５［Ｍ＋Ｎａ］＋、６３１［Ｍ＋Ｋ］＋；ＨＰＬＣ：保持時間５．０７２分（９８．２３％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．５８〜８．６０（ｍ，１Ｈ，Ｈ−ピリジル）、８．１６〜８．１９（ｍ，１Ｈ，Ｈ−ピリジル）、７．８３〜７．８７（ｍ，１Ｈ，Ｈ−ピリジル）、７．４１〜７．４４（ｍ，１Ｈ，Ｈ−ピリジル）、６．２６（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１７）、５．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．４４Ｈｚ，Ｈ−１４）、５．６２（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１７）、５．３７〜５．４３（ｍ，１Ｈ，ＯＨ−６）、４．２３〜４．３３（ｍ，２Ｈ）、４．０７〜４．１１（ｍ，１Ｈ）、４．０２〜４．０７（ｍ，１Ｈ）、３．７６〜３．８２（ｍ，１Ｈ）、３．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，Ｈ−１３）、２．３５〜２．４７（ｍ，５Ｈ）、１．６２〜１．７２（ｍ，１０Ｈ）、１．２９〜１．３２（ｍ，３Ｈ）、１．２０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１８）、１．０７〜１．１４（ｍ，２Ｈ）、１．００（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１９）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９３［Ｍ＋Ｈ］＋、６１５［Ｍ＋Ｎａ］＋、６３１［Ｍ＋Ｋ］＋；ＨＰＬＣ：保持時間５．０７２分（９８．２３％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．５８〜８．６０（ｍ，１Ｈ，Ｈ−ピリジル）、８．１６〜８．１９（ｍ，１Ｈ，Ｈ−ピリジル）、７．８３〜７．８７（ｍ，１Ｈ，Ｈ−ピリジル）、７．４１〜７．４４（ｍ，１Ｈ，Ｈ−ピリジル）、６．２６（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１７）、５．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．４４Ｈｚ，Ｈ−１４）、５．６２（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１７）、５．３７〜５．４３（ｍ，１Ｈ，ＯＨ−６）、４．２３〜４．３３（ｍ，２Ｈ）、４．０７〜４．１１（ｍ，１Ｈ）、４．０２〜４．０７（ｍ，１Ｈ）、３．７６〜３．８２（ｍ，１Ｈ）、３．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，Ｈ−１３）、２．３５〜２．４７（ｍ，５Ｈ）、１．６２〜１．７２（ｍ，１０Ｈ）、１．２９〜１．３２（ｍ，３Ｈ）、１．２０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１８）、１．０７〜１．１４（ｍ，２Ｈ）、１．００（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１９）。
化合物ＢＳ−ＯＲ−０７１は、ＢＳ−ＯＲ−０７２の調製方法に従って同じ試薬を使用して、化合物１−オキソ−１４−（４−アシルオキシシクロヘキシルアミン）オリドニントリフルオロアセタートをｐ−メトキシ安息香酸と反応させることによって調製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２２［Ｍ＋Ｈ］＋、６４４［Ｍ＋Ｎａ］＋、６６０［Ｍ＋Ｋ］＋；ＨＰＬＣ：保持時間５．５２０分（９０．１４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ｈ−ベンゼン）、６．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ｈ−ベンゼン）、６．２５（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１７）、５．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．４４Ｈｚ，Ｈ−１４）、５．６２（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１７）、５．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，ＯＨ−６）、４．３２（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．０５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．１３（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１３）、１．２９〜１．３２（ｍ，２Ｈ）、１．２０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１８）、１．００（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１９）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２２［Ｍ＋Ｈ］＋、６４４［Ｍ＋Ｎａ］＋、６６０［Ｍ＋Ｋ］＋；ＨＰＬＣ：保持時間５．５２０分（９０．１４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ｈ−ベンゼン）、６．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ｈ−ベンゼン）、６．２５（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１７）、５．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．４４Ｈｚ，Ｈ−１４）、５．６２（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１７）、５．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，ＯＨ−６）、４．３２（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．０５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．１３（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１３）、１．２９〜１．３２（ｍ，２Ｈ）、１．２０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１８）、１．００（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１９）。
化合物ＢＳ−ＯＲ−０７３は、ＢＳ−ＯＲ−０７２の調製方法に従って同じ試薬を使用して、化合物１−オキソ−１４−（４−アシルオキシシクロヘキシルアミン）オリドニントリフルオロアセタートを３−メチル安息香酸と反応させることによって調製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０６［Ｍ＋Ｈ］＋、６２８［Ｍ＋Ｎａ］＋、６４４［Ｍ＋Ｋ］＋；ＨＰＬＣ：保持時間６．５７５分（９４．９２％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５５（ｍ，２Ｈ，Ｈ−ベンゼン）、７．３０（ｍ，２Ｈ，Ｈ−ベンゼン）、６．２５（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１７）、５．９０（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１４）、５．６２（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１７）、５．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，ＯＨ−６）、４．３２（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．０５（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．４６（ｍ，１Ｈ）、３．１３（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１３）、２．４７（ｓ，３Ｈ）、１．２９〜１．３２（ｍ，２Ｈ）、１．２０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１８）、１．００（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１９）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０６［Ｍ＋Ｈ］＋、６２８［Ｍ＋Ｎａ］＋、６４４［Ｍ＋Ｋ］＋；ＨＰＬＣ：保持時間６．５７５分（９４．９２％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５５（ｍ，２Ｈ，Ｈ−ベンゼン）、７．３０（ｍ，２Ｈ，Ｈ−ベンゼン）、６．２５（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１７）、５．９０（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１４）、５．６２（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１７）、５．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，ＯＨ−６）、４．３２（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．０５（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．４６（ｍ，１Ｈ）、３．１３（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１３）、２．４７（ｓ，３Ｈ）、１．２９〜１．３２（ｍ，２Ｈ）、１．２０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１８）、１．００（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１９）。
化合物ＢＳ−ＯＲ−０７４は、ＢＳ−ＯＲ−０７２の調製方法に従って同じ試薬を使用して、化合物１−オキソ−１４−（４−アシルオキシシクロヘキシルアミン）オリドニントリフルオロアセタートを３−ニトロ安息香酸と反応させることによって調製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６３７［Ｍ＋Ｈ］＋、６５９［Ｍ＋Ｎａ］＋；ＨＰＬＣ：保持時間５．９６５分（１００．００％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．５８（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ベンゼン）、８．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，Ｈ−ベンゼン）、８．１２（ｄ，１Ｈ，Ｈ−ベンゼン）、７．６８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｈ−ベンゼン）、６．２５（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１７）、５．９２（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１４）、５．６３（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１７）、５．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，ＯＨ−６）、４．３３（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．０５（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．０９（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１３）、１．２５（ｍ，２Ｈ）、１．２０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１８）、１．００（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１９）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６３７［Ｍ＋Ｈ］＋、６５９［Ｍ＋Ｎａ］＋；ＨＰＬＣ：保持時間５．９６５分（１００．００％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．５８（ｓ，１Ｈ，Ｈ−ベンゼン）、８．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，Ｈ−ベンゼン）、８．１２（ｄ，１Ｈ，Ｈ−ベンゼン）、７．６８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｈ−ベンゼン）、６．２５（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１７）、５．９２（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１４）、５．６３（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１７）、５．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，ＯＨ−６）、４．３３（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．０５（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．０９（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１３）、１．２５（ｍ，２Ｈ）、１．２０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１８）、１．００（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１９）。
化合物ＢＳ−ＯＲ−０７５は、ＢＳ−ＯＲ−０７２の調製方法に従って同じ試薬を使用して、化合物１−オキソ−１４−（４−アシルオキシシクロヘキシルアミン）オリドニントリフルオロアセタートを２−チオフェンギ酸と反応させることによって調製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９８［Ｍ＋Ｈ］＋、６２０［Ｍ＋Ｎａ］＋、６３６［Ｍ＋Ｋ］＋；ＨＰＬＣ：保持時間４．９３７分（９５．６７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｈ−チオフェン）、７．０９（ｔ，１Ｈ，Ｈ−チオフェン）、６．２６（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１７）、５．９０（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１４）、５．６２（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１７）、５．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，ＯＨ−６）、４．３０（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．０６（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，Ｈ−１３）、１．２６（ｍ，２Ｈ）、１．２０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１８）、１．００（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１９）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９８［Ｍ＋Ｈ］＋、６２０［Ｍ＋Ｎａ］＋、６３６［Ｍ＋Ｋ］＋；ＨＰＬＣ：保持時間４．９３７分（９５．６７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｈ−チオフェン）、７．０９（ｔ，１Ｈ，Ｈ−チオフェン）、６．２６（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１７）、５．９０（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１４）、５．６２（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１７）、５．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，ＯＨ−６）、４．３０（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．０６（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，Ｈ−１３）、１．２６（ｍ，２Ｈ）、１．２０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１８）、１．００（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１９）。
化合物ＢＳ−ＯＲ−０７６は、ＢＳ−ＯＲ−０７２の調製方法に従って同じ試薬を使用して、化合物１−オキソ−１４−（４−アシルオキシシクロヘキシルアミン）オリドニントリフルオロアセタートを安息香酸と反応させることによって調製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９２［Ｍ＋Ｈ］＋、６１４［Ｍ＋Ｎａ］＋、６３０［Ｍ＋Ｋ］＋；ＨＰＬＣ：保持時間４．９２３分（９７．１４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，Ｈ−ベンゼン）、７．４６（ｍ，３Ｈ，Ｈ−ベンゼン）、６．２５（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１７）、５．９０（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１４）、５．６２（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１７）、５．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，ＯＨ−６）、４．２９（ｄ，１Ｈ）、４．０６（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．０９（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１３）、１．２６（ｍ，２Ｈ）、１．２０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１８）、１．００（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１９）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９２［Ｍ＋Ｈ］＋、６１４［Ｍ＋Ｎａ］＋、６３０［Ｍ＋Ｋ］＋；ＨＰＬＣ：保持時間４．９２３分（９７．１４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，Ｈ−ベンゼン）、７．４６（ｍ，３Ｈ，Ｈ−ベンゼン）、６．２５（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１７）、５．９０（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１４）、５．６２（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１７）、５．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，ＯＨ−６）、４．２９（ｄ，１Ｈ）、４．０６（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．０９（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１３）、１．２６（ｍ，２Ｈ）、１．２０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１８）、１．００（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１９）。
化合物ＢＳ−ＯＲ−０７７は、ＢＳ−ＯＲ−０７２の調製方法に従って同じ試薬を使用して、化合物１−オキソ−１４−（４−アシルオキシシクロヘキシルアミン）オリドニントリフルオロアセタートをｐ−フルオロ安息香酸と反応させることによって調製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１０［Ｍ＋Ｈ］＋、６３２［Ｍ＋Ｎａ］＋、６４８［Ｍ＋Ｋ］＋；ＨＰＬＣ：保持時間５．８２４分（９７．２７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ｈ−ベンゼン）、７．１１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ｈ−ベンゼン）、６．２５（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１７）、５．９０（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１４）、５．６２（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１７）、５．３６（ｄ，１Ｈ，ＯＨ−６）、４．２９（ｄ，１Ｈ）、４．０６（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．０８（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１３）、１．２０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１８）、１．００（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１９）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１０［Ｍ＋Ｈ］＋、６３２［Ｍ＋Ｎａ］＋、６４８［Ｍ＋Ｋ］＋；ＨＰＬＣ：保持時間５．８２４分（９７．２７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ｈ−ベンゼン）、７．１１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ｈ−ベンゼン）、６．２５（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１７）、５．９０（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１４）、５．６２（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１７）、５．３６（ｄ，１Ｈ，ＯＨ−６）、４．２９（ｄ，１Ｈ）、４．０６（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．０８（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１３）、１．２０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１８）、１．００（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１９）。
化合物ＢＳ−ＯＲ−０７８は、ＢＳ−ＯＲ−０７２の調製方法に従って同じ試薬を使用して、化合物１−オキソ−１４−（４−アシルオキシシクロヘキシルアミン）オリドニントリフルオロアセタートをｏ−クロロ安息香酸と反応させることによって調製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２６［Ｍ＋Ｈ］＋、６４８［Ｍ＋Ｎａ］＋；ＨＰＬＣ：保持時間５．３４４分（９５．３４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６６（ｍ，１Ｈ，Ｈ−ベンゼン）、７．４１（ｍ，３Ｈ，Ｈ−ベンゼン）、６．２５（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１７）、５．８８（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１４）、５．６１（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１７）、５．４０（ｄ，１Ｈ，ＯＨ−６）、４．３１（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．０５（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．０８（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１３）、１．２０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１８）、１．００（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１９）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２６［Ｍ＋Ｈ］＋、６４８［Ｍ＋Ｎａ］＋；ＨＰＬＣ：保持時間５．３４４分（９５．３４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６６（ｍ，１Ｈ，Ｈ−ベンゼン）、７．４１（ｍ，３Ｈ，Ｈ−ベンゼン）、６．２５（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１７）、５．８８（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１４）、５．６１（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１７）、５．４０（ｄ，１Ｈ，ＯＨ−６）、４．３１（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．０５（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．０８（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１３）、１．２０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１８）、１．００（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１９）。
化合物ＢＳ−ＯＲ−０８８は、ＢＳ−ＯＲ−０７２の調製方法に従って同じ試薬を使用して、化合物１−オキソ−１４−（４−アシルオキシシクロヘキシルアミン）オリドニントリフルオロアセタートを２−フロ酸と反応させることによって調製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８２［Ｍ＋Ｈ］＋、６０４［Ｍ＋Ｎａ］＋；ＨＰＬＣ：保持時間６．６７５分（９５．９２％）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８２［Ｍ＋Ｈ］＋、６０４［Ｍ＋Ｎａ］＋；ＨＰＬＣ：保持時間６．６７５分（９５．９２％）。
化合物ＢＳ−ＯＲ−０９０の合成
式中、ＴｓＯＨは、ベンゼンスルホン酸である。
オリドニン（３ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）をアセトン９０ｍＬに溶解させ、それにベンゼンスルホン酸（９０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を触媒量で添加した。混合物を２５℃で一晩かけて撹拌した。ＴＬＣ（酢酸エチル：石油エーテル＝１：１）によって反応の完了が検出された後、飽和重炭酸ナトリウムを添加して、反応をクエンチした。混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を組み合わせ、飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。得られた粗製生成物を、シリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）によって分離して、化合物ＯＲ−２（１．０５ｇ、収率３１．５％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２７［Ｍ＋Ｎａ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．１５（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１７）、５．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７６Ｈｚ，Ｈ−１４）、５．５５（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１７）、４．８０（ｓ，１Ｈ，ＯＨ−６）、４．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．１２Ｈｚ）、４．０３〜４．０７（ｍ，１Ｈ）、３．８６〜３．９３（ｍ，１Ｈ）、３．４５〜３．５０（ｍ，１Ｈ）、３．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，Ｈ−１３）、２．５０〜２．５５（ｍ，１Ｈ）、１．８８〜２．００（ｍ，１Ｈ）、１．２５〜１．７７（ｍ，９Ｈ）、１．３３（ｓ，６Ｈ）、１．１７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１８）、１．１５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１９）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２７［Ｍ＋Ｎａ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．１５（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１７）、５．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７６Ｈｚ，Ｈ−１４）、５．５５（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１７）、４．８０（ｓ，１Ｈ，ＯＨ−６）、４．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．１２Ｈｚ）、４．０３〜４．０７（ｍ，１Ｈ）、３．８６〜３．９３（ｍ，１Ｈ）、３．４５〜３．５０（ｍ，１Ｈ）、３．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，Ｈ−１３）、２．５０〜２．５５（ｍ，１Ｈ）、１．８８〜２．００（ｍ，１Ｈ）、１．２５〜１．７７（ｍ，９Ｈ）、１．３３（ｓ，６Ｈ）、１．１７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１８）、１．１５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１９）。
式中、Ａｃ２Ｏは、無水酢酸である。
化合物ＯＲ−２（１．０５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を無水ピリジン７０ｍＬに溶解させ、それに無水酢酸（３．５ｇ、３．９ｍｍｏｌ）をゆっくり滴加した。混合物を室温で一晩かけて撹拌し、溶媒をロータリーエバポレーターで処理して除去した。得られた粗製生成物を、シリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）によって分離して、化合物３（１．１ｇ、収率９５％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４７［Ｍ＋Ｈ］＋、４６９［Ｍ＋Ｎａ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．１８（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１７）、．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，Ｈ−１４）、５．５７（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１７）、４．７７（ｓ，１Ｈ，ＯＨ−６）、４．５９〜４．６５（ｍ，１Ｈ）、４．１５〜４．２５（ｍ，２Ｈ）、３．９０〜３．９７（ｍ，１Ｈ）、３．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，Ｈ−１３）、２．４５〜２．５３（ｍ，１Ｈ）、１．９９（ｓ，３Ｈ）、１．２５〜１．８３（ｍ，９Ｈ）、１．３３（ｓ，６Ｈ）、１．１７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１８）、１．１５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１９）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４７［Ｍ＋Ｈ］＋、４６９［Ｍ＋Ｎａ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．１８（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１７）、．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，Ｈ−１４）、５．５７（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１７）、４．７７（ｓ，１Ｈ，ＯＨ−６）、４．５９〜４．６５（ｍ，１Ｈ）、４．１５〜４．２５（ｍ，２Ｈ）、３．９０〜３．９７（ｍ，１Ｈ）、３．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，Ｈ−１３）、２．４５〜２．５３（ｍ，１Ｈ）、１．９９（ｓ，３Ｈ）、１．２５〜１．８３（ｍ，９Ｈ）、１．３３（ｓ，６Ｈ）、１．１７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１８）、１．１５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１９）。
式中、１−ＯＡｃ−ＯＲは、１−アセチルオリドニンである。
化合物３（１．１ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を、８０％酢酸溶液３３ｍＬに溶解させ、反応を４０℃で１２時間進行させた。反応が完了した後、反応溶液を濃縮した。得られた粗製生成物を、シリカゲルカラム（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）によって分離して、１−アセチルオリドニン（７８０ｍｇ、収率７８％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２９［Ｍ＋Ｎａ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．４６（ｍ，１Ｈ）、６．２０（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１７）、５．５８（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１７）、４．８７（ｓ，１Ｈ，ＯＨ−６）、４．５８〜４．６２（ｍ，１Ｈ）、４．１８〜４．２６（ｍ，２Ｈ）、３．７５〜３．８２（ｍ，２Ｈ）、３．５０（ｓ，１Ｈ）、３．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，Ｈ−１３）、２．３２〜２．４５（ｍ，１Ｈ）、２．００（ｓ，３Ｈ）、１．２５〜１．８３（ｍ，９Ｈ）、１．３３（ｓ，６Ｈ）、１．１６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１８）、１．１５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１９）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２９［Ｍ＋Ｎａ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．４６（ｍ，１Ｈ）、６．２０（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１７）、５．５８（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１７）、４．８７（ｓ，１Ｈ，ＯＨ−６）、４．５８〜４．６２（ｍ，１Ｈ）、４．１８〜４．２６（ｍ，２Ｈ）、３．７５〜３．８２（ｍ，２Ｈ）、３．５０（ｓ，１Ｈ）、３．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，Ｈ−１３）、２．３２〜２．４５（ｍ，１Ｈ）、２．００（ｓ，３Ｈ）、１．２５〜１．８３（ｍ，９Ｈ）、１．３３（ｓ，６Ｈ）、１．１６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１８）、１．１５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１９）。
ｐ−メチル安息香酸（３０．６ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、それに塩化オキサリル（３８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１．５時間撹拌した後、混合物をロータリーエバポレーターで処理して、ｐ−メチルベンゾイルクロリドを得た。１−アセチルオリドニン（６１．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４５．５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、それに、既に得られたｐ−メチルベンゾイルクロリドを添加した。混合物を室温で２時間撹拌した後、ジクロロメタン（３０ｍＬ）及び飽和重炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）を添加した。有機相を、５％塩酸及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥させ、ロータリーエバポレーターで処理した。得られた粗製生成物を、シリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）によって分離して、ＢＳ−ＯＲ−０９０（２９ｍｇ、収率７０％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２５［Ｍ＋Ｈ］＋。５４７［Ｍ＋Ｎａ］＋；ＨＰＬＣ：保持時間７．１７０分（９７．３７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７８〜７．８１（ｍ，２Ｈ，Ｈ−ベンゼン）、７．２２〜７．２６（ｍ，２Ｈ，Ｈ−ベンゼン）、６．１４〜６．１９（ｍ，２Ｈ）、６．０４（ｓ，１Ｈ）、５．５０（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１７）、４．６３〜４．６７（ｓ，１Ｈ，ＯＨ−６）、４．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｈ−１３）、４．２０〜４．２２（ｍ，２Ｈ）、３．７８〜３．８３（ｍ，１Ｈ）、３．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｈ−１３）、２．５０〜２．７０（ｍ，１Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ，Ｈ−ベンゼン メチル）、２．０２（ｓ，３Ｈ）、１．２６〜１．８０（ｍ，９Ｈ）、１．１５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１８）、１．１３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１９）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２５［Ｍ＋Ｈ］＋。５４７［Ｍ＋Ｎａ］＋；ＨＰＬＣ：保持時間７．１７０分（９７．３７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７８〜７．８１（ｍ，２Ｈ，Ｈ−ベンゼン）、７．２２〜７．２６（ｍ，２Ｈ，Ｈ−ベンゼン）、６．１４〜６．１９（ｍ，２Ｈ）、６．０４（ｓ，１Ｈ）、５．５０（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１７）、４．６３〜４．６７（ｓ，１Ｈ，ＯＨ−６）、４．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｈ−１３）、４．２０〜４．２２（ｍ，２Ｈ）、３．７８〜３．８３（ｍ，１Ｈ）、３．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｈ−１３）、２．５０〜２．７０（ｍ，１Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ，Ｈ−ベンゼン メチル）、２．０２（ｓ，３Ｈ）、１．２６〜１．８０（ｍ，９Ｈ）、１．１５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１８）、１．１３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１９）。
化合物ＢＳ−ＯＲ−０９１は、ＢＳ−ＯＲ−０９０の調製方法に従って同じ試薬を使用して、１−アセチルオリドニンをｐ−メトキシ安息香酸と反応させることによって調製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４１［Ｍ＋Ｈ］＋、５６３［Ｍ＋Ｎａ］＋；ＨＰＬＣ：保持時間４．０７９分（９３．４４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８５〜７．８８（ｍ，２Ｈ，Ｈ−ベンゼン）、６．８７〜６．９０（ｍ，２Ｈ，Ｈ−ベンゼン）、６．１６〜６．１９（ｍ，２Ｈ）、６．０３（ｓ，１Ｈ）、５．５０（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１７）、４．６３〜４．６９（ｓ，１Ｈ，ＯＨ−６）、４．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｈ−１３）、４．２０〜４．２２（ｍ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ，Ｈ−メチル）、３．７８〜３．８３（ｍ，１Ｈ）、３．（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ，−１３）、２．５０〜２．７０（ｍ，１Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ，Ｈ−ベンゼン メチル）、２．０２（ｓ，３Ｈ）、１．２５〜１．８０（ｍ，９Ｈ）、１．１５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１８）、１．１３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１９）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４１［Ｍ＋Ｈ］＋、５６３［Ｍ＋Ｎａ］＋；ＨＰＬＣ：保持時間４．０７９分（９３．４４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８５〜７．８８（ｍ，２Ｈ，Ｈ−ベンゼン）、６．８７〜６．９０（ｍ，２Ｈ，Ｈ−ベンゼン）、６．１６〜６．１９（ｍ，２Ｈ）、６．０３（ｓ，１Ｈ）、５．５０（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１７）、４．６３〜４．６９（ｓ，１Ｈ，ＯＨ−６）、４．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｈ−１３）、４．２０〜４．２２（ｍ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ，Ｈ−メチル）、３．７８〜３．８３（ｍ，１Ｈ）、３．（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ，−１３）、２．５０〜２．７０（ｍ，１Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ，Ｈ−ベンゼン メチル）、２．０２（ｓ，３Ｈ）、１．２５〜１．８０（ｍ，９Ｈ）、１．１５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１８）、１．１３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１９）。
化合物ＢＳ−ＯＲ−０９２は、ＢＳ−ＯＲ−０９０の調製方法に従って同じ試薬を使用して、１−アセチルオリドニンを３−ニトロ安息香酸と反応させることによって調製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５６［Ｍ＋Ｈ］＋、５７８［Ｍ＋Ｎａ］＋；ＨＰＬＣ：保持時間３．９７３分（９４．５２％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．８２〜８．８３（ｍ，１Ｈ，Ｈ−ベンゼン）、８．３７〜８．４２（ｍ，１Ｈ，Ｈ−ベンゼン）、８．２５〜８．２８（ｍ，１Ｈ，Ｈ−ベンゼン）、７．５７〜７．６２（ｍ，１Ｈ，Ｈ−ベンゼン）、６．２４（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１７）、６．１７（ｓ，１Ｈ）、６．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、５．５８（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１７）、４．６３〜４．６９（ｍ，１Ｈ，ＯＨ−６）、４．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ，Ｈ−１３）、４．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、３．７０〜３．７６（ｍ，１Ｈ）、３．６２（ｓ，１Ｈ）、３．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｈ−１３）、２．５０〜２．７０（ｍ，１Ｈ）、２．０２（ｓ，３Ｈ）、１．２５〜１．８０（ｍ，９Ｈ）、１．１４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１８）、１．１２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１９）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５６［Ｍ＋Ｈ］＋、５７８［Ｍ＋Ｎａ］＋；ＨＰＬＣ：保持時間３．９７３分（９４．５２％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．８２〜８．８３（ｍ，１Ｈ，Ｈ−ベンゼン）、８．３７〜８．４２（ｍ，１Ｈ，Ｈ−ベンゼン）、８．２５〜８．２８（ｍ，１Ｈ，Ｈ−ベンゼン）、７．５７〜７．６２（ｍ，１Ｈ，Ｈ−ベンゼン）、６．２４（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１７）、６．１７（ｓ，１Ｈ）、６．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、５．５８（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１７）、４．６３〜４．６９（ｍ，１Ｈ，ＯＨ−６）、４．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ，Ｈ−１３）、４．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、３．７０〜３．７６（ｍ，１Ｈ）、３．６２（ｓ，１Ｈ）、３．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｈ−１３）、２．５０〜２．７０（ｍ，１Ｈ）、２．０２（ｓ，３Ｈ）、１．２５〜１．８０（ｍ，９Ｈ）、１．１４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１８）、１．１２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１９）。
化合物ＢＳ−ＯＲ−０９３は、ＢＳ−ＯＲ−０９０の調製方法に従って同じ試薬を使用して、１−アセチルオリドニンをｐ−クロロ安息香酸と反応させることによって調製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６７［Ｍ＋Ｎａ］＋；ＨＰＬＣ：保持時間６．３０５分（９３．２７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８５〜７．８８（ｍ，２Ｈ，Ｈ−ベンゼン）、７．３６〜７．３９（ｍ，２Ｈ，Ｈ−ベンゼン）、６．２１（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１７）、６．１５（ｓ，１Ｈ）、６．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ）、５．５３（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１７）、４．６３〜４．６８（ｍ，１Ｈ，ＯＨ−６）、４．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｈ−１３）、４．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、３．８７（ｓ，１Ｈ）、３．７４〜３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ，Ｈ−１３）、２．５０〜２．７０（ｍ，１Ｈ）、２．０２（ｓ，３Ｈ）、１．２６〜１．８０（ｍ，９Ｈ）、１．１４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１８）、１．１３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１９）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６７［Ｍ＋Ｎａ］＋；ＨＰＬＣ：保持時間６．３０５分（９３．２７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８５〜７．８８（ｍ，２Ｈ，Ｈ−ベンゼン）、７．３６〜７．３９（ｍ，２Ｈ，Ｈ−ベンゼン）、６．２１（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１７）、６．１５（ｓ，１Ｈ）、６．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ）、５．５３（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１７）、４．６３〜４．６８（ｍ，１Ｈ，ＯＨ−６）、４．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｈ−１３）、４．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、３．８７（ｓ，１Ｈ）、３．７４〜３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ，Ｈ−１３）、２．５０〜２．７０（ｍ，１Ｈ）、２．０２（ｓ，３Ｈ）、１．２６〜１．８０（ｍ，９Ｈ）、１．１４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１８）、１．１３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１９）。
化合物ＢＳ−ＯＲ−０９４は、ＢＳ−ＯＲ−０９０の調製方法に従って同じ試薬を使用して、１−アセチルオリドニンをケイ皮酸と反応させることによって調製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５９［Ｍ＋Ｎａ］＋；ＨＰＬＣ：保持時間４．７８５分（９９．８０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２０Ｈｚ，オレフィン酸水素）、７．３７〜７．５１（ｍ，５Ｈ，Ｈ−ベンゼン）、６．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２０Ｈｚ，オレフィン酸水素）、６．１５〜６．１９（ｍ，２Ｈ）、５．９３（ｓ，１Ｈ）、５．５２（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１７）、４．６３〜４．６７（ｍ，１Ｈ，ＯＨ−６）、４．１９〜４．３３（ｍ，３Ｈ）、３．７９〜３．８５（ｍ，１Ｈ）、３．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｈ−１３）、２．５０〜２．７０（ｍ，１Ｈ）、２．０２（ｓ，３Ｈ）、１．２６〜１．８０（ｍ，９Ｈ）、１．１４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１８）、１．１３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１９）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５９［Ｍ＋Ｎａ］＋；ＨＰＬＣ：保持時間４．７８５分（９９．８０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２０Ｈｚ，オレフィン酸水素）、７．３７〜７．５１（ｍ，５Ｈ，Ｈ−ベンゼン）、６．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２０Ｈｚ，オレフィン酸水素）、６．１５〜６．１９（ｍ，２Ｈ）、５．９３（ｓ，１Ｈ）、５．５２（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１７）、４．６３〜４．６７（ｍ，１Ｈ，ＯＨ−６）、４．１９〜４．３３（ｍ，３Ｈ）、３．７９〜３．８５（ｍ，１Ｈ）、３．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｈ−１３）、２．５０〜２．７０（ｍ，１Ｈ）、２．０２（ｓ，３Ｈ）、１．２６〜１．８０（ｍ，９Ｈ）、１．１４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１８）、１．１３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１９）。
化合物ＢＳ−ＯＲ−０９５の合成
１−オキソ−１４−（４−アシルオキシピペリジン）オリドニントリフルオロアセタート（０．１ｍｍｏｌ）に、ｏ−クロロベンゾイルクロリド（２６．３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３０．３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、ジクロロメタン（３０ｍＬ）及び飽和重炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）を反応溶液に添加し、次にそれを異なる層に分離して、有機相を得た。有機相を、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで処理した。得られた粗製生成物を、シリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１〜１：１）によって分離して、化合物ＢＳ−ＯＲ−０９５（３０ｍｇ、収率４９％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１２．３［Ｍ＋Ｈ］＋、６３４．３［Ｍ＋Ｎａ］＋；ＨＰＬＣ：保持時間５．１３２分（９３．３７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３８〜７．１９（ｍ，４Ｈ）、６．２６〜６．２４（ｍ，１Ｈ）、５．９３（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１４）、５．６〜５．６１（ｄ，１Ｈ）、５．３６〜５．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，ＯＨ−６）、４．５９〜４．４７（ｍ，１Ｈ）、４．３１〜４．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，Ｈ−２０）、４．０３〜４．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，Ｈ−２０）、３．９３〜３．９１（ｍ，１Ｈ）、３．７８〜３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．４４〜３．３３（ｍ，１Ｈ）、３．０９〜２．８７（ｍ，３Ｈ）、１．１８（ｓ，３Ｈ）、０．９８（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１２．３［Ｍ＋Ｈ］＋、６３４．３［Ｍ＋Ｎａ］＋；ＨＰＬＣ：保持時間５．１３２分（９３．３７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３８〜７．１９（ｍ，４Ｈ）、６．２６〜６．２４（ｍ，１Ｈ）、５．９３（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１４）、５．６〜５．６１（ｄ，１Ｈ）、５．３６〜５．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，ＯＨ−６）、４．５９〜４．４７（ｍ，１Ｈ）、４．３１〜４．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，Ｈ−２０）、４．０３〜４．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，Ｈ−２０）、３．９３〜３．９１（ｍ，１Ｈ）、３．７８〜３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．４４〜３．３３（ｍ，１Ｈ）、３．０９〜２．８７（ｍ，３Ｈ）、１．１８（ｓ，３Ｈ）、０．９８（ｓ，３Ｈ）。
化合物ＢＳ−ＯＲ−０９９の合成
乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）に、Ｎ−Ｂｏｃ−４−ピペリジンカルボン酸（１８３．３ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加し、その後塩化オキサリル（１４０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を室温で１．５時間撹拌し、その後溶媒を除去した。次にジクロロメタン（５ｍＬ）中の１−アセチルオリドニン（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２２２ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、ジクロロメタン（３０ｍＬ）及び飽和重炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）を反応溶液に添加し、次にそれを異なる層に分離して、有機相を得た。有機相を、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで処理した。得られた粗製生成物を、シリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）によって分離して、化合物１−アセチル−１４−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−ピペリジンアシルオキシ）オリドニン（２３０ｍｇ、収率７６％）を白色固体として得た。
ジクロロメタン（３ｍＬ）に、１−アセチル−１４−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−ピペリジンアシルオキシ）オリドニン（９２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、その後トリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ）を滴加した。反応溶液を室温で１時間撹拌し、反応が完了した後、溶媒をロータリーエバポレーターで処理して除去した。得られた粗製生成物を、その後の反応で精製なしに直接使用した。
ジクロロメタン（５ｍＬ）に、最終ステップで得られた粗製生成物（０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、その後トリエチルアミン（２２２ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）及び２−クロロベンゾイルクロリド（４０ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を室温で２時間撹拌し、反応が完了した後、それにジクロロメタン（３０ｍＬ）及び飽和重炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）を添加した。反応溶液を異なる層に分離して、有機相を得、それを飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで処理した。得られた粗製生成物を、シリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）によって分離して、化合物ＢＳ−ＯＲ−０９９（２８ｍｇ、収率２８．５％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６５６．３［Ｍ＋Ｈ］＋、６７８．３［Ｍ＋Ｎａ］＋；ＨＰＬＣ：保持時間６．２５３分（９０．４９％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３８〜７．２３（ｍ，１Ｈ）、６．１６〜６．１１（ｍ，２Ｈ）、５．８６（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１４）、５．５３〜５．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ）、４．６４〜４．５６（ｍ，２Ｈ）、４．３０〜４．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，Ｈ−２０）、４．２０〜４．１６（ｍ，１Ｈ）、４．０３〜４．０７〜３．９９（ｍ，１Ｈ）、３．８０〜３．７３（ｍ，１Ｈ）、３．４５〜３．３３（ｍ，１Ｈ）、２．６０〜２．４５（ｍ，２Ｈ）、１．９９（ｓ，３Ｈ）、１．１２（ｍ，６Ｈ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６５６．３［Ｍ＋Ｈ］＋、６７８．３［Ｍ＋Ｎａ］＋；ＨＰＬＣ：保持時間６．２５３分（９０．４９％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３８〜７．２３（ｍ，１Ｈ）、６．１６〜６．１１（ｍ，２Ｈ）、５．８６（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１４）、５．５３〜５．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ）、４．６４〜４．５６（ｍ，２Ｈ）、４．３０〜４．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，Ｈ−２０）、４．２０〜４．１６（ｍ，１Ｈ）、４．０３〜４．０７〜３．９９（ｍ，１Ｈ）、３．８０〜３．７３（ｍ，１Ｈ）、３．４５〜３．３３（ｍ，１Ｈ）、２．６０〜２．４５（ｍ，２Ｈ）、１．９９（ｓ，３Ｈ）、１．１２（ｍ，６Ｈ）。
本発明の１−オキソ／アシル化−１４−アシル化オリドニン誘導体の抗白血病活性に関する評価
（１）実験材料
白血病細胞株：白血病細胞株：Ｋ５６２／ａｄｒ（薬物耐性、慢性骨髄性白血病、ＣＭＬ、chronic myeloid leukemia）、ＮＢ４（急性前骨髄球性白血病、ＡＭＬ、acute promyelocytic leukemia）、Ｋａｓｕｍｉ−１（急性骨髄性白血病Ｍ２タイプ、ＡＭＬ−Ｍ２、acute myeloid leukemia M2 type）、Ｊｕｒｋａｔ（急性リンパ性白血病、ＡＬＬ、acute lymphoblastic leukemia）は、すべて中国、浙江大学の癌研究所から寄贈されたものであり、Ｈ９（急性リンパ性白血病、ＡＬＬ）は、China Center for Type Culture Collectionから購入した。
試薬：中国陝西省のXi'an Hao-Xuan Biology社から購入したオリドニン（ＯＲ）の標準試料、及び本発明の１−オキソ／アシル化−１４−アシル化オリドニン誘導体。
主な装置：インキュベーター（モデル：Thermo Scientific 3111）及びマイクロプレートリーダー（モデル：Bio-Rad iMark）。
（１）実験材料
白血病細胞株：白血病細胞株：Ｋ５６２／ａｄｒ（薬物耐性、慢性骨髄性白血病、ＣＭＬ、chronic myeloid leukemia）、ＮＢ４（急性前骨髄球性白血病、ＡＭＬ、acute promyelocytic leukemia）、Ｋａｓｕｍｉ−１（急性骨髄性白血病Ｍ２タイプ、ＡＭＬ−Ｍ２、acute myeloid leukemia M2 type）、Ｊｕｒｋａｔ（急性リンパ性白血病、ＡＬＬ、acute lymphoblastic leukemia）は、すべて中国、浙江大学の癌研究所から寄贈されたものであり、Ｈ９（急性リンパ性白血病、ＡＬＬ）は、China Center for Type Culture Collectionから購入した。
試薬：中国陝西省のXi'an Hao-Xuan Biology社から購入したオリドニン（ＯＲ）の標準試料、及び本発明の１−オキソ／アシル化−１４−アシル化オリドニン誘導体。
主な装置：インキュベーター（モデル：Thermo Scientific 3111）及びマイクロプレートリーダー（モデル：Bio-Rad iMark）。
（２）実験方法
良好に増殖する６０００個の白血病細胞を得、９６ウェル細胞培養プレートのウェルに播種した。培地は、１０％ウシ胎児血清を含有するＲＰＭＩ−１６４０細胞培地であった。翌日、異なる濃度の１−オキソ／アシル化−１４−アシル化オリドニン誘導体を添加し、均一に混合した。プレートを、３７℃の二酸化炭素細胞インキュベーター（５％ＣＯ２）に入れ、７２時間インキュベートした。次に、生細胞濃度を、ＭＴＴ法によって求めた。この実験では、対照群（いかなる化合物でも処理していない）の細胞生存率を、１００％と設定し、処理後の細胞生存率（％）及び７２時間目における白血病細胞増殖に対する化合物の半数阻害濃度（ＩＣ５０値、７２時間、μｇ／ｍＬ）を算出した。
良好に増殖する６０００個の白血病細胞を得、９６ウェル細胞培養プレートのウェルに播種した。培地は、１０％ウシ胎児血清を含有するＲＰＭＩ−１６４０細胞培地であった。翌日、異なる濃度の１−オキソ／アシル化−１４−アシル化オリドニン誘導体を添加し、均一に混合した。プレートを、３７℃の二酸化炭素細胞インキュベーター（５％ＣＯ２）に入れ、７２時間インキュベートした。次に、生細胞濃度を、ＭＴＴ法によって求めた。この実験では、対照群（いかなる化合物でも処理していない）の細胞生存率を、１００％と設定し、処理後の細胞生存率（％）及び７２時間目における白血病細胞増殖に対する化合物の半数阻害濃度（ＩＣ５０値、７２時間、μｇ／ｍＬ）を算出した。
（３）実験結果
実験結果を表１に示す。
表１は、本発明の１−オキソ／アシル化−１４−アシル化オリドニン誘導体が、ヒト慢性骨髄性白血病細胞、急性骨髄性白血病細胞、及び急性リンパ性白血病細胞の細胞死を有効に誘発することができ、これらの白血病細胞の増殖を阻害し得ることを示している。本発明の１−オキソ／アシル化−１４−アシル化オリドニン誘導体は、オリドニン自体と比較すると、これらの細胞株に対して著しく高い活性を示す。化合物ＢＳ−ＯＲ−０９０及びＢＳ−ＯＲ−０９３は、抗Ｋ５６２／ａｄｒ、抗Ｋａｓｕｍｉ−１及び抗Ｊｕｒｋａｔ細胞株活性が特に顕著であり、すべて３〜４倍高く、抗ＮＢ４及び抗Ｈ９細胞株活性は、１５倍及び２２倍も高かった。さらに、誘導体ＢＳ−ＯＲ−００４及びＢＳ−ＯＲ−００５の抗Ｋａｓｕｍｉ−１細胞株活性は、３倍を超えて高く、ＢＳ−ＯＲ−００５及びＢＳ−ＯＲ−０１０両方の抗Ｊｕｒｋａｔ細胞株活性は、ほぼ４倍高かった。
実験結果を表１に示す。
表１は、本発明の１−オキソ／アシル化−１４−アシル化オリドニン誘導体が、ヒト慢性骨髄性白血病細胞、急性骨髄性白血病細胞、及び急性リンパ性白血病細胞の細胞死を有効に誘発することができ、これらの白血病細胞の増殖を阻害し得ることを示している。本発明の１−オキソ／アシル化−１４−アシル化オリドニン誘導体は、オリドニン自体と比較すると、これらの細胞株に対して著しく高い活性を示す。化合物ＢＳ−ＯＲ−０９０及びＢＳ−ＯＲ−０９３は、抗Ｋ５６２／ａｄｒ、抗Ｋａｓｕｍｉ−１及び抗Ｊｕｒｋａｔ細胞株活性が特に顕著であり、すべて３〜４倍高く、抗ＮＢ４及び抗Ｈ９細胞株活性は、１５倍及び２２倍も高かった。さらに、誘導体ＢＳ−ＯＲ−００４及びＢＳ−ＯＲ−００５の抗Ｋａｓｕｍｉ−１細胞株活性は、３倍を超えて高く、ＢＳ−ＯＲ−００５及びＢＳ−ＯＲ−０１０両方の抗Ｊｕｒｋａｔ細胞株活性は、ほぼ４倍高かった。
本発明の１−オキソ／アシル化−１４−アシル化オリドニン誘導体の抗ヒト多発性骨髄腫細胞活性に関する評価
（１）実験材料
多発性骨髄腫細胞株：中国上海のFuxiang Bio-tech社から購入したＲＰＭＩ８２２６（多発性骨髄腫）。
試薬：実施例１１と同じ。
主な装置：Thermo Scientific 3111インキュベーター及びBio-Rad iMarkマイクロプレートリーダー。
（１）実験材料
多発性骨髄腫細胞株：中国上海のFuxiang Bio-tech社から購入したＲＰＭＩ８２２６（多発性骨髄腫）。
試薬：実施例１１と同じ。
主な装置：Thermo Scientific 3111インキュベーター及びBio-Rad iMarkマイクロプレートリーダー。
（２）実験方法
良好に増殖する６０００個の細胞を得、９６ウェル細胞培養プレートのウェルに播種した。培地は、１０％ウシ胎児血清を含有するＲＰＭＩ−１６４０細胞培地であった。翌日、異なる濃度の１−オキソ／アシル化−１４−アシル化オリドニン誘導体を添加し、均一に混合した。プレートを、３７℃の二酸化炭素細胞インキュベーター（５％ＣＯ２）に入れ、７２時間インキュベートした。次に、生細胞濃度を、ＭＴＴ法によって求めた。この実験では、対照群（いかなる化合物でも処理していない）の細胞生存率を、１００％と設定し、処理後の細胞生存率（％）及び７２時間目における細胞増殖に対する化合物の半数阻害濃度（ＩＣ５０値、７２時間、μｇ／ｍＬ）を算出した。
良好に増殖する６０００個の細胞を得、９６ウェル細胞培養プレートのウェルに播種した。培地は、１０％ウシ胎児血清を含有するＲＰＭＩ−１６４０細胞培地であった。翌日、異なる濃度の１−オキソ／アシル化−１４−アシル化オリドニン誘導体を添加し、均一に混合した。プレートを、３７℃の二酸化炭素細胞インキュベーター（５％ＣＯ２）に入れ、７２時間インキュベートした。次に、生細胞濃度を、ＭＴＴ法によって求めた。この実験では、対照群（いかなる化合物でも処理していない）の細胞生存率を、１００％と設定し、処理後の細胞生存率（％）及び７２時間目における細胞増殖に対する化合物の半数阻害濃度（ＩＣ５０値、７２時間、μｇ／ｍＬ）を算出した。
（３）実験結果
実験結果を表２に示す。
表２は、本発明の１−オキソ／アシル化−１４−アシル化オリドニン誘導体が、ヒト骨髄腫細胞の死滅を誘発することができ、これらの腫瘍細胞の増殖を阻害し得ることを示している。本発明の１−オキソ／アシル化−１４−アシル化オリドニン誘導体ＢＳ−ＯＲ−００５、ＢＳ−ＯＲ−０１０、ＢＳ−ＯＲ−０９０及びＢＳ−ＯＲ−０９３の抗ＲＰＭＩ８２２６細胞活性は、オリドニン自体と比較すると、９倍を超えて高かった。
実験結果を表２に示す。
表２は、本発明の１−オキソ／アシル化−１４−アシル化オリドニン誘導体が、ヒト骨髄腫細胞の死滅を誘発することができ、これらの腫瘍細胞の増殖を阻害し得ることを示している。本発明の１−オキソ／アシル化−１４−アシル化オリドニン誘導体ＢＳ−ＯＲ−００５、ＢＳ−ＯＲ−０１０、ＢＳ−ＯＲ−０９０及びＢＳ−ＯＲ−０９３の抗ＲＰＭＩ８２２６細胞活性は、オリドニン自体と比較すると、９倍を超えて高かった。
本発明の１−オキソ／アシル化−１４−アシル化オリドニン誘導体の抗ヒト固形腫瘍効果に関する評価
（１）実験材料
ヒト固形腫瘍細胞株：
Ｈｅｐ−２（喉頭癌腫）、Ａ５４９（ヒト肺癌）、ＣａＥｓ−１７（食道癌細胞）、ＰＣ−３（前立腺癌）、ＣＮＥ（鼻咽頭癌腫細胞）及びＳＫ−ＯＶ−３（卵巣癌細胞）は、すべてChina Center for Type Culture Collectionから購入した。ＲＫＯ（ヒト結腸腺癌細胞）、ＭＧＣ−８０３（ヒト胃癌細胞）、ＭＧ−６３（骨肉腫）及びＵ８７−ＭＧ（悪性神経膠腫細胞）は、すべて中国上海のFuxiang Bio-tech社から購入した。ＰＡＮＣ−１（膵臓癌）、Ｂｅｃａｐ−３７（ヒト乳癌細胞）、Ｈｅｌａ（ヒト子宮頸癌細胞）及びＨｅｐ Ｇ２（ヒト肝臓癌細胞）は、すべて中国、浙江大学の癌研究所から寄贈された。
試薬：実施例１１と同じ。
主な装置：Thermo Scientific 3111インキュベーター及びBio-Rad iMarkマイクロプレートリーダー。
（１）実験材料
ヒト固形腫瘍細胞株：
Ｈｅｐ−２（喉頭癌腫）、Ａ５４９（ヒト肺癌）、ＣａＥｓ−１７（食道癌細胞）、ＰＣ−３（前立腺癌）、ＣＮＥ（鼻咽頭癌腫細胞）及びＳＫ−ＯＶ−３（卵巣癌細胞）は、すべてChina Center for Type Culture Collectionから購入した。ＲＫＯ（ヒト結腸腺癌細胞）、ＭＧＣ−８０３（ヒト胃癌細胞）、ＭＧ−６３（骨肉腫）及びＵ８７−ＭＧ（悪性神経膠腫細胞）は、すべて中国上海のFuxiang Bio-tech社から購入した。ＰＡＮＣ−１（膵臓癌）、Ｂｅｃａｐ−３７（ヒト乳癌細胞）、Ｈｅｌａ（ヒト子宮頸癌細胞）及びＨｅｐ Ｇ２（ヒト肝臓癌細胞）は、すべて中国、浙江大学の癌研究所から寄贈された。
試薬：実施例１１と同じ。
主な装置：Thermo Scientific 3111インキュベーター及びBio-Rad iMarkマイクロプレートリーダー。
（２）実験方法
良好に増殖する６０００個のヒト固形腫瘍細胞を得、９６ウェル細胞培養プレートのウェルに播種した。培地は、１０％ウシ胎児血清を含有するＤＭＥＭ高グルコース細胞培地であった。プレートを、３７℃の二酸化炭素細胞インキュベーター（５％ＣＯ２）に入れ、２４時間インキュベートした。異なる濃度の１−オキソ／アシル化−１４−アシル化オリドニン誘導体を添加し、均一に混合した後、プレートを、３７℃の二酸化炭素細胞インキュベーター（５％ＣＯ２）に入れ、７２時間インキュベートした。次に、生細胞濃度を、ＭＴＴ法によって求めた。この実験では、対照群（いかなる化合物でも処理していない）の細胞生存率を、１００％と設定し、処理後の細胞生存率（％）及び７２時間目における白血病細胞増殖に対する化合物の半数阻害濃度（ＩＣ５０値、７２時間）を算出した。
良好に増殖する６０００個のヒト固形腫瘍細胞を得、９６ウェル細胞培養プレートのウェルに播種した。培地は、１０％ウシ胎児血清を含有するＤＭＥＭ高グルコース細胞培地であった。プレートを、３７℃の二酸化炭素細胞インキュベーター（５％ＣＯ２）に入れ、２４時間インキュベートした。異なる濃度の１−オキソ／アシル化−１４−アシル化オリドニン誘導体を添加し、均一に混合した後、プレートを、３７℃の二酸化炭素細胞インキュベーター（５％ＣＯ２）に入れ、７２時間インキュベートした。次に、生細胞濃度を、ＭＴＴ法によって求めた。この実験では、対照群（いかなる化合物でも処理していない）の細胞生存率を、１００％と設定し、処理後の細胞生存率（％）及び７２時間目における白血病細胞増殖に対する化合物の半数阻害濃度（ＩＣ５０値、７２時間）を算出した。
（３）実験結果
実験結果を表２に示す。
表２は、本発明の１−オキソ／アシル化−１４−アシル化オリドニン誘導体が、著しく高い抗ヒト固形腫瘍活性を有し、ヒト固形腫瘍細胞の死滅を誘発することができ、これらの腫瘍細胞の増殖を阻害し得ることを示している。本発明の１−オキソ／アシル化−１４−アシル化オリドニン誘導体ＢＳ−ＯＲ−０９０及びＢＳ−ＯＲ−０９１の抗ＭＧＣ−８０３及び抗Ｈｅｐ−２活性は、オリドニン自体と比較すると、それぞれほぼ１０倍及び５倍高かった。ＢＳ−ＯＲ−００４、ＢＳ−ＯＲ−００５、ＢＳ−ＯＲ−０１９及びＢＳ−ＯＲ−０９３の抗ＣａＥｓ−１７活性は、３倍を超えて高かった。ＢＳ−ＯＲ−００４及びＢＳ−ＯＲ−０９０の抗ＣＮＥ活性は、ほぼ６倍高かった。さらに、ＢＳ−ＯＲ−０９０及びＢＳ−ＯＲ−０９３の抗ＳＫ−ＯＶ−３活性は、７倍を超えて高かった。ＢＳ−ＯＲ−００４、ＢＳ−ＯＲ−００５及びＢＳ−ＯＲ−０９０すべての抗ＰＡＮＣ−１及び抗Ｈｅｐ Ｇ２細胞株活性は、ほぼ７〜８倍高かった。ＢＳ−ＯＲ−００４及びＢＳ−ＯＲ−００５両方の抗Ｂｅｃａｐ−３７及び抗ＲＫＯ活性も、７倍を超えて高かった。ＢＳ−ＯＲ−００４、ＢＳ−ＯＲ−００５、ＢＳ−ＯＲ−０１９及びＢＳ−ＯＲ−０９０の抗ＭＧ−６３活性は、５倍を超えて高かった。ＢＳ−ＯＲ−０９０の抗Ｈｅｌａ活性は、５倍を超えて高かった。ＢＳ−ＯＲ−００５及びＢＳ−ＯＲ−０９０両方の抗ＰＣ−３活性も、５倍を超えて高かった。
実験結果を表２に示す。
表２は、本発明の１−オキソ／アシル化−１４−アシル化オリドニン誘導体が、著しく高い抗ヒト固形腫瘍活性を有し、ヒト固形腫瘍細胞の死滅を誘発することができ、これらの腫瘍細胞の増殖を阻害し得ることを示している。本発明の１−オキソ／アシル化−１４−アシル化オリドニン誘導体ＢＳ−ＯＲ−０９０及びＢＳ−ＯＲ−０９１の抗ＭＧＣ−８０３及び抗Ｈｅｐ−２活性は、オリドニン自体と比較すると、それぞれほぼ１０倍及び５倍高かった。ＢＳ−ＯＲ−００４、ＢＳ−ＯＲ−００５、ＢＳ−ＯＲ−０１９及びＢＳ−ＯＲ−０９３の抗ＣａＥｓ−１７活性は、３倍を超えて高かった。ＢＳ−ＯＲ−００４及びＢＳ−ＯＲ−０９０の抗ＣＮＥ活性は、ほぼ６倍高かった。さらに、ＢＳ−ＯＲ−０９０及びＢＳ−ＯＲ−０９３の抗ＳＫ−ＯＶ−３活性は、７倍を超えて高かった。ＢＳ−ＯＲ−００４、ＢＳ−ＯＲ−００５及びＢＳ−ＯＲ−０９０すべての抗ＰＡＮＣ−１及び抗Ｈｅｐ Ｇ２細胞株活性は、ほぼ７〜８倍高かった。ＢＳ−ＯＲ−００４及びＢＳ−ＯＲ−００５両方の抗Ｂｅｃａｐ−３７及び抗ＲＫＯ活性も、７倍を超えて高かった。ＢＳ−ＯＲ−００４、ＢＳ−ＯＲ−００５、ＢＳ−ＯＲ−０１９及びＢＳ−ＯＲ−０９０の抗ＭＧ−６３活性は、５倍を超えて高かった。ＢＳ−ＯＲ−０９０の抗Ｈｅｌａ活性は、５倍を超えて高かった。ＢＳ−ＯＲ−００５及びＢＳ−ＯＲ−０９０両方の抗ＰＣ−３活性も、５倍を超えて高かった。
Claims (16)
- 式（Ｉ）の１−オキソ／アシル化−１４−アシル化オリドニン誘導体、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｌは、直接結合、−（ＣＨ＝ＣＨ）ｎ−、ピペリジノカルボニル、ピペリジノスルホニル、シクロヘキシルアミノカルボニル及びシクロヘキシルアミノスルホニルからなる群から選択され；
ｎは、１又は２であり；
Ｒ’は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒは、フェニル、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、ヘテロシクリル、又はフェニルＣ１−Ｃ６アルキルであり；
前記フェニル、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル及びヘテロシクリルは、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチルからなる群から選択される置換基でそれぞれ置換されていてよい］ - Ｗが、オキソ又はアセチルオキシである、請求項１に記載の１−オキソ／アシル化−１４−アシル化オリドニン誘導体、又は薬学的に許容されるその塩。
- ヘテロアリールが、酸素、窒素又は硫黄ヘテロ原子を含有する５員又は６員の芳香環基である、請求項１又は２に記載の１−オキソ／アシル化−１４−アシル化オリドニン誘導体、又は薬学的に許容されるその塩。
- ヘテロアリールが、フリル、チエニル、ピロリル又はピリジルである、請求項３に記載の１−オキソ／アシル化−１４−アシル化オリドニン誘導体、又は薬学的に許容されるその塩。
- Ｒが、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、又はフェニルＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１又は２に記載の１−オキソ／アシル化−１４−アシル化オリドニン誘導体、又は薬学的に許容されるその塩。
- Ｒが、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、ベンジル又はフェネチルである、請求項５に記載の１−オキソ／アシル化−１４−アシル化オリドニン誘導体、又は薬学的に許容されるその塩。
- 以下の化合物：ＢＳ−ＯＲ−００１、ＢＳ−ＯＲ−００３、ＢＳ−ＯＲ−００４、ＢＳ−ＯＲ−００５、ＢＳ−ＯＲ−００７、ＢＳ−ＯＲ−００８、ＢＳ−ＯＲ−０１０、ＢＳ−ＯＲ−０１１、ＢＳ−ＯＲ−０１２、ＢＳ−ＯＲ−０１５、ＢＳ−ＯＲ−０１７、ＢＳ−ＯＲ−０１９、ＢＳ−ＯＲ−０２０、ＢＳ−ＯＲ−０３２、ＢＳ−ＯＲ−０３４、ＢＳ−ＯＲ−０３７、ＢＳ−ＯＲ−０８３、ＢＳ−ＯＲ−０９０、ＢＳ−ＯＲ−０９１、ＢＳ−ＯＲ−０９３及びＢＳ−ＯＲ−０９４からなる群から選択される、請求項１に記載の１−オキソ／アシル化−１４−アシル化オリドニン誘導体、又は薬学的に許容されるその塩。
- 以下の化合物：
- １）Ｗがオキソであり、Ｌが直接結合若しくは−（ＣＨ＝ＣＨ）ｎ−である式（Ｉ）の化合物、すなわち、Ｒ１が請求項１に定義したＲであり、ｎが請求項１に定義した通りである式（Ｉ−１）の化合物については、
２）Ｗがオキソであり、Ｌがピペリジノカルボニル若しくはピペリジノスルホニルである式（Ｉ）の化合物、すなわち、Ｒ２が−Ｃ（Ｏ）Ｒ若しくは−Ｃ（Ｏ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり、ここで、Ｒが請求項１に定義した通りである式（Ｉ−２）の化合物については、
３）Ｗがオキソであり、Ｌがシクロヘキシルアミノカルボニル若しくはシクロヘキシルアミノスルホニルである式（Ｉ）の化合物、すなわち、Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）Ｒ若しくは−Ｃ（Ｏ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり、ここで、Ｒが請求項１に定義した通りである式（Ｉ−３）の化合物については、
４）Ｗが−Ｏ（ＣＯ）Ｒ’であり、Ｌが直接結合若しくは−（ＣＨ＝ＣＨ）ｎ−である式（Ｉ）の化合物、すなわち、Ｒ１が請求項１に定義したＲであり、Ｒ４が請求項１に定義したＲ’であり、ｎが請求項１に定義した通りである式（Ｉ−４）の化合物については、
５）Ｗが−Ｏ（ＣＯ）Ｒ’であり、Ｌがピペリジノカルボニル若しくはピペリジノスルホニルであり、Ｒ’が請求項１に定義した通りである式（Ｉ）の化合物については、
前記ＯＲ−ケトンを、先の４）のＯＲ−４によって置き換えること以外は、先の２）に従って方法を実施することを含み；又は
６）Ｗが−Ｏ（ＣＯ）Ｒ’であり、Ｌがシクロヘキシルアミノカルボニル若しくはシクロヘキシルアミノスルホニルであり、Ｒ’が請求項１に定義した通りである式（Ｉ）の化合物については、
前記ＯＲ−ケトンを、先の４）のＯＲ−４によって置き換えること以外は、先の３）に従って方法を実施することを含む、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法。 - 請求項１〜８のいずれかに記載の１−オキソ／アシル化−１４−アシル化オリドニン誘導体、又は薬学的に許容されるその塩を含み、さらには薬学的に許容される賦形剤を含んでいてもよい、医薬組成物。
- 抗腫瘍医薬品の製造における、請求項１〜８のいずれかに記載の１−オキソ／アシル化−１４−アシル化オリドニン誘導体、又は薬学的に許容されるその塩の使用。
- 腫瘍が、白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、肝臓癌、胃癌、乳癌、胆管細胞癌腫、膵臓癌、肺癌、結腸直腸癌、骨肉腫、ヒト子宮頸癌、神経膠腫、鼻咽頭癌腫、喉頭癌腫、食道癌、中耳腫瘍、黒色腫及び前立腺癌からなる群から選択される、請求項１１に記載の使用。
- 請求項１〜８のいずれかに記載の１−オキソ／アシル化−１４−アシル化オリドニン誘導体、又は薬学的に許容されるその塩を含む、腫瘍に罹患している対象の治療剤。
- 腫瘍が、白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、肝臓癌、胃癌、乳癌、胆管細胞癌腫、膵臓癌、肺癌、結腸直腸癌、骨肉腫、ヒト子宮頸癌、神経膠腫、鼻咽頭癌腫、喉頭癌腫、食道癌、中耳腫瘍、黒色腫及び前立腺癌からなる群から選択される、請求項１３に記載の治療剤。
- 抗腫瘍剤として使用するための、請求項１〜８のいずれかに記載の１−オキソ／アシル化−１４−アシル化オリドニン誘導体、又は薬学的に許容されるその塩。
- 腫瘍が、白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、肝臓癌、胃癌、乳癌、胆管細胞癌腫、膵臓癌、肺癌、結腸直腸癌、骨肉腫、ヒト子宮頸癌、神経膠腫、鼻咽頭癌腫、喉頭癌腫、食道癌、中耳腫瘍、黒色腫及び前立腺癌からなる群から選択される、請求項１５に記載の１−オキソ／アシル化−１４−アシル化オリドニン誘導体、又は薬学的に許容されるその塩。
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