JP2014534268A

JP2014534268A - ２−置換オレアノール酸誘導体、その調製方法及びその用途

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Publication number: JP2014534268A
Application number: JP2014543761A
Authority: JP
Inventors: ロンツェンシュー; フランクロン; ホンシライ; フーウェンシェ
Original assignee: Hangzhou Bensheng Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Hangzhou Bensheng Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2011-12-01
Filing date: 2012-11-30
Publication date: 2014-12-18
Anticipated expiration: 2032-11-30
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Abstract

本発明は、自然薬品及び製薬化学の分野に属し、具体的には、式（Ｉ）の新規な２−置換オレアノール酸誘導体又はその薬学的に許容される塩、これらの化合物を調製する方法、このような化合物を含有する組成物及び抗新生物薬剤の調製におけるそれらの使用に関する。【化１】

Description

本発明は、自然薬品及び製薬化学の分野に属し、新規なオレアノール酸誘導体、特に２−置換オレアノール酸誘導体、これらの化合物を調製する方法、このような化合物を含有する組成物及び抗新生物薬剤の調製におけるそれらの使用に関する。

オレアノール酸（ＯＡ，Oleanolic acid）は、カリオフィリン（caryophyllin）としても知られており、五環トリテルペノイドの一種である。それはモクセイ科、リンドウ科、アカネ科、ヒユ科などの葉及び果実から抽出され、主に遊離型として及び（又は）糖類と組み合わせて存在する。国内外の多くの科学者は、五環トリテルペノイドに関する広範な研究を行ってきた。文献によれば、オレアノール酸及びその誘導体又はアナログは、種々の生物学的活性、例えば抗炎症、抗腫瘍、抗ウイルス、免疫調節、血小板凝集の阻害、脂質低下、肝臓保護、腎臓保護、抗ＨＩＶ等を示す（LI, Yingxia et al., An oleanolic acid-lactose conjugate, the preparation process and use thereof, 中国特許出願公開第１４１４０１２号公報.2003; ZHANG, Yihua et al., An oleanolic acid derivative, the preparation process and use thereof, 中国特許出願公開第１０２０７０６９７号公報.2011; Lin, Z. H.; Zhang, Y.; Zhang, Y. N.; Shen, H.; Hu, L. H.; Jiang, H. L.; Shen, X. Oleanolic acid derivative NPLG441 potently stimulates glucose transport in 3T3-L1 adipocytes via a multi-target mechanism. Biochemical Pharmacology. 2008. 76:1251-1262; Chen, J.; Gong, Y. C.; Liu, J.; Hua, W. Y.; Zhang, L. Y.; Sun, H. B. Synthesis and biological evaluation of novel pyrazolo[4,3-b]oleanane derivatives as inhibitors of glycogen phosphorylase. Chemistry & Biodiversity. 2008. 5:1304-1312）。

今日では、悪性腫瘍は、最も深刻な一般的疾患であり、ヒトの健康に脅威をもたらす。抗腫瘍薬の開発は現代医学の重要な研究テーマである。有効性が高く毒性の低い薬を中国のハーブ植物から探し出すことが、国内外の抗腫瘍研究の焦点となっている。オレアノール酸は、毒性が低く漢方薬に豊富な供給源がある、非常に有望な抗腫瘍薬であり、広く注目を集めている。

近年、オレアノール酸のヒト肺癌細胞の増殖に対する機能並びに抗浸潤及び細胞アポトーシスを誘導する能力についての文献報告が目にされた。研究者は、細胞増殖阻害アッセイ、軟寒天コロニー形成アッセイなどを介したＰＧＣＬ３細胞の浸潤能に対するオレアノール酸の効果を観察した。結果は、オレアノール酸が用量依存的な相関でＰＧＣＬ３細胞の増殖を減少させることができ、ＰＧＣＬ３ヒト肺癌細胞の抗増殖及び抗浸潤効果を有し、ＰＧＣＬ３細胞のアポトーシスを誘導する効果を有することを示した。その抗浸潤効果は浸潤の特定のステップをブロックすることだけでなく、浸潤の各基本ステップの阻害にも及ぶ。さらに、研究者はＡ５４９細胞におけるオレアノール酸の影響及びその可能なメカニズムを調査し、その結果は、オレアノール酸がヒト肺腺癌細胞のアポトーシスを濃度依存的に誘導できることを示した。（ZHANG Dongfang et al., Study on proliferation inhibition and anti-invasion and apoptotic induction of oleanolic acid in human lung cancer cell line, 2003, 30 (3):081-381; WEI Xiaohong et al., Apoptosis induced by oleanolic acid and its relation to intracellular calcium of human lung adenoma A549 cells, Journal of Tongji University (Medical Science), 2009, 30 (5):19-23.）

文献は、研究者が細胞増殖の阻害試験及びＭＴＴ法で腫瘍細胞の活性を検出することによって、オレアノール酸による卵巣癌細胞株ＩＧＲＯＶ１及びヒト乳癌細胞株ＭＤＡ−ＭＢ−２３１の阻害について調査したことを報告した。結果は、オレアノール酸が用量依存的な相関でＩＧＲＯＶ１及びＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞の増殖能を低下させることができることを示し、それはオレアノール酸がこれら２つの悪性腫瘍細胞株に対する阻害活性を有することを示した。（WU, Linwei et al., Inhibiting Effect of Oleanolic Acid on Ovarian Carcinomas IGROV1 and Breast Cancer Cell Line MDA-MB-231, Chinese Journal of Applied and Environmental Biology, 2010, 16(2):202-204.）

近年、ＬＩＮＸｉｕｋｕｎらは、オレアノール酸及びその医薬調製物の優れた抗膵臓癌効果を報告し、それはインビトロでのヒト膵臓癌細胞に対する明らかな阻害活性及びこれらの腫瘍細胞の移植腫瘍を持つヌードマウスに対する有意な抗腫瘍活性によって表された。さらに、ＬＩＮＸｉｕｋｕｎらは、子宮頸癌に対するオレアノール酸の阻害効果についても調査した。結果は、オレアノール酸及びその医薬調製物は、インビトロでヒト子宮頸癌細胞に対して明らかな阻害活性を有し、またこれら腫瘍細胞のヌードマウスの移植腫瘍に対して有意な抗腫瘍活性を有することを示した。（LIN Xiukun et al., Anti-pancreatic carcinoma effects of oleanolic acid and pharmaceutical preparations thereof, 中国特許出願公開第１０２１５１２７５号公報.2011; LIN Xiukun et al., Anti-cervical cancer effects of oleanolic acid and pharmaceutical preparations thereof, 中国特許出願公開第１０２１３３２１９号公報.2011.）

オレアノール酸は、その種々の薬理活性及び低毒性のために診療所で広く用いられるが、このタイプの薬物は人体での生物学的利用能が低い。したがって、高効率、低毒性のオレアノール酸誘導体の業界における見通しは良好である。本発明によれば、オレアノール酸は、置換によってその２位で改変され、その生物活性及び生物学的利用能を改善するために官能基が導入される。これまでのところ、本発明の方法及び２−置換オレアノール酸誘導体についての報告は文献においてまだ見られていない。

中国特許出願公開第１４１４０１２号公報中国特許出願公開第１０２０７０６９７号公報中国特許出願公開第１０２１５１２７５号公報中国特許出願公開第１０２１３３２１９号公報

Lin, Z. H.; Zhang, Y.; Zhang, Y. N.; Shen, H.; Hu, L. H.; Jiang, H. L.; Shen, X. Oleanolic acid derivative NPLG441 potently stimulates glucose transport in 3T3-L1 adipocytes via a multi-target mechanism. Biochemical Pharmacology. 2008. 76:1251-1262 Chen, J.; Gong, Y. C.; Liu, J.; Hua, W. Y.; Zhang, L. Y.; Sun, H. B. Synthesis and biological evaluation of novel pyrazolo[4,3-b]oleanane derivatives as inhibitors of glycogen phosphorylase. Chemistry & Biodiversity. 2008. 5:1304-1312 ZHANG Dongfang et al., Study on proliferation inhibition and anti-invasion and apoptotic induction of oleanolic acid in human lung cancer cell line, 2003, 30 (3):081-381 WEI Xiaohong et al., Apoptosis induced by oleanolic acid and its relation to intracellular calcium of human lung adenoma A549 cells, Journal of Tongji University (Medical Science), 2009, 30 (5):19-23 WU, Linwei et al., Inhibiting Effect of Oleanolic Acid on Ovarian Carcinomas IGROV1 and Breast Cancer Cell Line MDA-MB-231, Chinese Journal of Applied and Environmental Biology, 2010, 16(2):202-204

本発明の１つの目的は、式（Ｉ）の新規な２−置換オレアノール酸誘導体

［式中、Ｒ_１はＨ、置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_１８アルキル、置換されていてもよいＣ_２−Ｃ_１８アルケニル又はアルキニル、置換されていてもよいＣ_３−Ｃ_７シクロアルキル又はシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール及び置換されていてもよいヘテロシクリル又はヘテロアリールからなる群から選択され、これらのそれぞれは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシル、チオール、カルボキシル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）アミノ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ及びＣ_１−Ｃ_６アルキルチオからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、前記Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル若しくはシクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル若しくはヘテロアリールはＣ_１−Ｃ_６アルキルでさらに置換されていてもよく、又はＲ_１は、前記Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル若しくはシクロアルケニル、アリール、及びヘテロシクリル若しくはヘテロアリールから選択される基で置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキルであり、
Ｗはヒドロキシル、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）アミノ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ及びＣ_１−Ｃ_６アルキルチオからなる群から選択される］
又はその薬学的に許容される塩を提供することである。

本発明の第２の目的は、本発明の式（Ｉ）の２−置換オレアノール酸誘導体を調製する方法を提供することであり、

ここで、オレアノール酸（ＯＡ）を酸化してオレアノール酸のケトン中間体（ＯＡ−１）を産生し、該中間体を、エステル化してオレアノール酸のメチルエステル（ケトン）中間体（ＯＡ−２）を産生し、該中間体をスタイル（stile）試薬と反応し、ケトンカルボニルのオルト位にメトキシカルボニル基を導入してオレアノール酸のジエステル中間体（ＯＡ−３）を産生し、該ジエステル中間体を加水分解してオレアノール酸のモノカルボキシル中間体（ＯＡ−４）を産生するか、あるいは、メトキシカルボニル基の導入及び加水分解をワンポット反応で完了して、オレアノール酸のモノカルボキシル中間体（ＯＡ−４）を産生し、該モノカルボキシル中間体は、有機アミンとアミド結合形成反応し、２−置換オレアノール酸誘導体（Ｉ）を産生し、式中、Ｒ_１及びＷは上記式（Ｉ）で定義されている通りである。

本発明の第３の目的は、本発明の化合物を含む医薬組成物を提供することであり、該医薬組成物は少なくとも１つの本発明の化合物を含み、薬学的に許容される賦形剤を含んでいてもよい。

本発明の第４の目的は、薬剤、特に抗腫瘍薬剤の製造における本発明の化合物又はそれを含む医薬組成物の使用を提供することである。これに対応して、本発明は、本発明の少なくとも１つの化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、腫瘍を患う対象を治療する方法を提供する。該腫瘍は、特に白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、肝臓癌、胃癌、乳癌、胆管細胞癌、膵臓癌、肺癌、結腸直腸癌、骨肉腫、黒色腫、ヒト子宮頸癌、神経膠腫、上咽頭癌、喉頭癌、食道癌、中耳腫瘍、前立腺癌などから選択される。

本発明はまた、腫瘍を治療するために使用される本発明の化合物に関する。

本発明は、式（Ｉ）の新規な２−置換オレアノール酸誘導体

［式中、Ｒ_１はＨ、置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_１８アルキル、置換されていてもよいＣ_２−Ｃ_１８アルケニル又はアルキニル、置換されていてもよいＣ_３−Ｃ_７シクロアルキル又はシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、及び置換されていてもよいヘテロシクリル又はヘテロアリールからなる群から選択され、これらのそれぞれは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシル、チオール、カルボキシル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）アミノ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ及びＣ_１−Ｃ_６アルキルチオからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、前記Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル若しくはシクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル若しくはヘテロアリールはＣ_１−Ｃ_６アルキルでさらに置換されていてもよく、又はＲ_１は、前記Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル若しくはシクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールからなる群から選択される基で置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキルであり、
Ｗはヒドロキシル、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）アミノ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ及びＣ_１−Ｃ_６アルキルチオからなる群から選択される］
又はその薬学的に許容される塩に関する。

本発明の好ましい実施形態によれば、Ｒ_１は、Ｃ_４−Ｃ_８アルキル、シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ヘテロアリール−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルであり、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノ又はジ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）アミノで置換されていてもよい。

本発明の別の好ましい実施形態によれば、Ｒ_１は、Ｃ_４−Ｃ_６アルキル、シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、ヘテロアリール−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキルであり、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノ又はジ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）アミノで置換されていてもよい。

本発明の好ましい実施形態によれば、ヘテロシクリルは飽和ヘテロシクリルである。

本発明の別の好ましい実施形態によれば、ヘテロシクリルは、環員及び接続点として窒素原子を含む。

本発明の特に好ましい実施形態によれば、ヘテロシクリルはピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、モルホリノ、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル又はイソオキサゾリジニルである。

本発明の別の特に好ましい実施形態によれば、Ｗはヒドロキシル又はＣ_１−Ｃ_６アルコキシである。

本発明の好ましい実施形態によれば、ヘテロアリールはピリジル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラニル又はイミダゾリルである。

本発明による好ましい２−置換オレアノール酸誘導体のいくつかを以下に示す。これらの例は本発明をさらに説明することのみを意図しており、本発明の範囲をいかなる制限もするものではない。

上記化合物についてのいくつかのデータを以下の表に列挙する。

本発明の別の実施形態によれば、式（Ｉ）の以下の化合物が特に好ましい。

本発明の２−置換オレアノール酸誘導体は、抗腫瘍活性を有する。オレアノール酸それ自体と比較して、本発明の２−置換オレアノール酸誘導体は、例えば数倍又は数十倍にも改善される抗腫瘍活性を有する。

本明細書で使用するとき、用語「アルキル」は、指定された数のアルカンに由来する炭素原子を含有する直鎖状又は分岐状のラジカルを意味する。アルキルは、１〜１８個の炭素原子、例えば１〜１２、１〜１０、１〜８、１〜６、１〜５、１〜４又は１〜３個の炭素原子を含むことができる。アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル及びｎ−オクタデシルがあるが、これらに限定されない。

用語「アルケニル」は、指定された数の炭素原子を含有する直鎖状又は分岐状のアルケニル基を意味する。アルケニルは、２〜１８個の炭素原子、例えば２〜１２、２〜１０、２〜８、２〜６、２〜５、２〜４又は２〜３個の炭素原子を含むことができる。アルケニルの例としては、ビニル、アリル及びオクタデセニルがあるが、これらに限定されない。

用語「アルキニル」は、指定された数の炭素原子を含有する直鎖状又は分岐状のアルキニル基を意味する。アルキニルは、２〜１８個の炭素原子、例えば２〜１２、２〜１０、２〜８、２〜６、２〜５、２〜４又は２〜３個の炭素原子を含むことができる。アルキニルの例としては、アセチレニル及びプロピニルがあるが、これらに限定されない。

用語「Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル又はシクロアルケニル」は、飽和又は不飽和の３〜７員単環式炭化水素ラジカルを意味する。Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル又はシクロアルケニルの代表例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロプロペニル及びシクロヘキセニルがあり得る。

用語「アリール」は、縮合又は縮合していない、６〜１４個（例えば６〜１２個若しくは６〜１０個）の炭素原子を含有する単環式アリール又は多環式アリールを意味する。多環式アリールの場合、少なくとも１つの環は芳香族である。アリールはまた、ヘテロシクリルと縮合したものであり得る。アリールの例としては、フェニル、ビフェニル、ナフチル、５，６，７，８−テトラヒドロナフチル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル等がある。

用語「ヘテロアリール」は、環内に環員（複数可）として１〜４個のヘテロ原子（例えば、１、２、３又は４個のヘテロ原子）を有する芳香族環基を意味する。ヘテロ原子は、窒素、酸素又は硫黄を意味する。ヘテロアリールは、５〜７個の環原子を有する単環式ヘテロアリール、又は７〜１１個の環原子を有する二環式ヘテロアリールであってもよい。該二環式ヘテロアリールは、少なくとも１つの芳香族複素環基を含むべきであり、他の環（複数可）は芳香族又は非芳香族であり、ヘテロ原子を伴っても伴わなくてもよい。ヘテロアリールの例としては、例えばピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、フラニル、チオフェニル、イソオキサゾリル、インドリル等がある。

用語「ヘテロシクリル」は、環員（複数可）として１〜４個のヘテロ原子（例えば、１、２、３又は４個のヘテロ原子）を含有する非芳香族環式基を意味する。ヘテロ原子は、窒素、酸素又は硫黄を意味する。ヘテロシクリルは、４〜８個の環原子（例えば４〜７員環、５〜７員環若しくは５〜６員環）を有する単環式ヘテロシクリル、又は７〜１１個の環原子を有する二環式ヘテロシクリルであってもよい。ヘテロシクリルは芳香族又は非芳香族であり得る。ヘテロシクリルの例としては、アザシクロブチル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェニル等がある。

用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。

用語「アルキルアミノ」は、上記で定義した１つ又は２つのアルキルで置換されたアミノ基を意味する。

用語「アルコキシ」は、アルキルが上記のように定義されるアルキル−Ｏ−ラジカルを意味する。

用語「アルキルチオ」は、アルキルが上記のように定義されるアルキル−Ｓ−ラジカルを意味する。

本明細書で使用するとき、用語「式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩」としては、薬学的に許容される陰イオンを含む有機酸によって形成される有機酸塩を例示することができる。これらの有機酸塩としては、トシル酸塩、メタンスルホン酸塩、リンゴ酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α−ケトグルタル酸塩、乳酸塩及びα−グリセロリン酸塩があるが、これらに限定されない。適切な無機塩が形成されてもよく、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩及び炭酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩などが含まれるが、これらに限定されない。

薬学的に許容される塩は、例えば、薬学的に許容される陰イオンをもたらす十分な量のアルカリ化合物を適切な酸と反応させることにより、当技術分野で周知の標準的な手順を用いて得ることができる。

本発明の２−置換オレアノール酸誘導体の主な構造は、構造式（Ｉ）で表される立体化学構造において８個のキラル中心を有する。本明細書中で使用される立体化学的な定義及び規則は、概して、MCGRAW-HILL DICTIONARY OF CHEMICAL TERMS（S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Book Company, New York, 1984）及びELIEL, E. AND WILEN, S., STEREOCHEMISTRY OF ORGANIC COMPOUNDS（John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994）に従っている。多くの有機化合物は、光学的に活性な形態で存在する、すなわち、それらは平面偏光を回転させる能力を有する。

本明細書中で使用される用語「治療」、「治療する（treating）」、「治療する（treat）」などは一般に所望の薬理学的及び／又は生理学的効果を得ることを意味する。効果は、完全に若しくは部分的に疾患又はその症状を予防するという点で予防的であってもよく、及び／又は疾患及び／又はその疾患によって引き起こされる副作用の部分的若しくは完全な安定化又は治癒の点で治療的であってもよい。本明細書で使用するとき、「治療」は、対象の疾患のいかなる治療も包含し、（ａ）疾患又は症状にかかりやすいが、まだそれを有すると診断されていない対象に疾患若しくは症状が起こるのを予防すること；（ｂ）疾患の症状を阻害すること、すなわち、その進行を阻止すること；又は（ｃ）疾患の症状を軽減すること、すなわち、疾患若しくは症状の退行を引き起こすことを含む。

本発明の化合物は、従来の有機化学合成方法により調製することができる。例えば、本発明の式（Ｉ）の化合物は、以下のように調製される。

式（Ｉ）の２−置換オレアノール酸誘導体は、自然薬品から抽出されるオレアノール酸（ＯＡ）を酸化し、オレアノール酸のケトン中間体（ＯＡ−１）を産生することによって調製することができる。種々のタイプの酸化剤を用いて、ヒドロキシルをカルボニル、例えばクロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、過マンガン酸カリウムなどに酸化することができる。

オレアノール酸のケトン中間体（ＯＡ−１）をエステル化してオレアノール酸のメチルエステル（ケトン）中間体（ＯＡ−２）を産生する。種々のタイプのメチル化反応をメチルエステルの形成のために用いることができる。例えば、極性溶媒中のアルカリの存在下で、ヨウ化メチルを用いて、オレアノール酸のメチルエステル（ケトン）中間体（ＯＡ−２）を形成することができる。

オレアノール酸のメチルエステル（ケトン）中間体（ＯＡ−２）はスタイル試薬と反応し、それによってメトキシカルボニル基をケトンカルボニルのオルト位に導入して、オレアノール酸のジエステル中間体（ＯＡ−３）を産生する。種々のタイプの試薬を用いて、メトキシカルボニル基をケトンカルボニルのオルト位に導入することができる。例えば、メトキシマグネシウムメチルカーボネートを極性溶媒中で用いて、メトキシカルボニル基をケトンカルボニルのオルト位に良好な収率で導入し、オレアノール酸のジエステル中間体（ＯＡ−３）を産生することができる。

オレアノール酸のジエステル中間体（ＯＡ−３）は極性溶媒中のＮａＯＨで加水分解してオレアノール酸のモノカルボキシル中間体（ＯＡ−４）を産生する。他の有機アルカリ又は無機アルカリを用いてオレアノール酸のモノカルボキシル中間体（ＯＡ−４）を得ることもできる。

メトキシカルボニル基を導入した後、オレアノール酸のジエステル中間体（ＯＡ−３）を分離せずに直接に加水分解してオレアノール酸のモノカルボキシル中間体（ＯＡ−４）を得てもよい。

オレアノール酸のモノカルボキシル中間体（ＯＡ−４）は、有機アミンとアミド結合形成反応し、２−置換オレアノール酸誘導体（Ｉ）を産生する。

アミド化のための有機アミンは、すべて市販されている。

アミド化反応は、通常、縮合剤の存在下で起こり、縮合剤は、有機縮合剤、例えば２−（７−アゾベンゾトリアゾリル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、ベンゾトリアゾリル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロボレート（ＨＢＴＵ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、ベンゾトリアゾリル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロボレート（ＴＢＴＵ）及びトリプロピルホスホン酸無水物（Ｔ_３Ｐ）であり得るが、これらに限定されない。

アミド化反応は、通常、アルカリの存在下で行われる。本明細書でアルカリは、有機アルカリ、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ピリジン又は４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）であり得るが、これらに限定されない。

アミド化反応は、通常、溶媒中で行われるが、溶媒の非存在下で行われてもよい。本明細書で使用される溶媒としては、有機極性溶媒、例えばジクロロメタン（ＤＣＭ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等があるが、これらに限定されない。

従来の化学変換方法を用いて本発明を実施してもよい。当業者は適切な化学薬品、溶媒、保護基及びこれらの化学変換のための反応条件を決定することができる。関連情報は、例えば、R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rdEd., John Wiley and Sons (1999); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); and L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)及びそれらのその後の版に記載されている。

保護基は、活性部分（例えば、ヒドロキシル又はアミノ基）に付加されると、その部分がその後の反応において干渉されることを防止し、反応後、従来の方法によって除去され得る基を意味する。ヒドロキシル保護基の例としては、アルキル、ベンジル、アリル、トリチル（トリフェニルメチルとしても知られている）、アシル（例えば、ベンゾイル、アセチル又はＨＯＯＣ−Ｘ’’−ＣＯ−、ここでＸ’’はアルキリデン、アルケニレン、シクロアルキレン又はアリーレン）、シリル（例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル及びｔ−ブチルジメチルシリル）、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル（例えば、ジメチルアミノカルボニル、メチルエチルアミノカルボニル及びフェニルアミノカルボニル）、アルコキシメチル、ベンジルオキシメチル並びにアルキルメルカプトメチルがあるが、これらに限定されない。アミノ保護基の例としては、アルコキシカルボニル、アルカノイル、アリールオキシカルボニル、アリール置換アルキルなどがあるが、これらに限定されない。ヒドロキシル及びアミノ保護基については、T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd. Ed., John Wiley and Sons (1991)で論じられている。すべてのヒドロキシル及びアミノ保護基は、反応後に従来の方法によって除去することができる。

具体的には、本発明の式（Ｉ）の好ましい化合物のうち、ＢＳ−ＯＡ−０６７、ＢＳ−ＯＡ−００３、ＢＳ−ＯＡ−００４、ＢＳ−ＯＡ−００５、ＢＳ−ＯＡ−００８、ＢＳ−ＯＡ−０１１、ＢＳ−ＯＡ−０１２、ＢＳ−ＯＡ−０１６、ＢＳ−ＯＡ−０１７、ＢＳ−ＯＡ−０２１、ＢＳ−ＯＡ−０２４、ＢＳ−ＯＡ−０２７、ＢＳ−ＯＡ−０２８、ＢＳ−ＯＡ−０３１、ＢＳ−ＯＡ−０３２、ＢＳ−ＯＡ−０３３、ＢＳ−ＯＡ−０３４、ＢＳ−ＯＡ−０３５、ＢＳ−ＯＡ−０３７、ＢＳ−ＯＡ−０３８、ＢＳ−ＯＡ−０４２、ＢＳ−ＯＡ−０４４、ＢＳ−ＯＡ−０４６、ＢＳ−ＯＡ−０４８、ＢＳ−ＯＡ−０５２、ＢＳ−ＯＡ−０５３、ＢＳ−ＯＡ−０５４、ＢＳ−ＯＡ−０５８、ＢＳ−ＯＡ−０５９、ＢＳ−ＯＡ−０６２、ＢＳ−ＯＡ−０６４、ＢＳ−ＯＡ−０６８、ＢＳ−ＯＡ−０７０、ＢＳ−ＯＡ−０７５、ＢＳ−ＯＡ−０７８、ＢＳ−ＯＡ−０８２、ＢＳ−ＯＡ−０８５、ＢＳ−ＯＡ−０８６及びＢＳ−ＯＡ−０８８が上記反応手順に従って直接調製される。

一方、ＢＳ−ＯＡ−１０５、ＢＳ−ＯＡ−１０６、ＢＳ−ＯＡ−１０７、ＢＳ−ＯＡ−１０８、ＢＳ−ＯＡ−１０９及びＢＳ−ＯＡ−１１０は、まず２８−ヒドロキシルをＢｎ保護基で保護し、次いで反応後に従来の方法によって保護基を除去することにより調製される。

本発明はまた、本発明の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を提供する。

本発明は、少なくとも１つの上記で定義した本発明の式（Ｉ）の化合物を含み、薬学的に許容される賦形剤を含んでいてもよい医薬組成物を提供する。

所定量の活性構成成分を有する種々の医薬組成物を調製する方法は当業者に知られている、又は本開示に照らして明らかであろう。REMINGTON’S PHARMACEUTICAL SCIENCES, Martin, E.W., ed., Mack Publishing Company, 19th ed. (1995)に記載されているように、このような医薬組成物を調製する方法は、他の適切な医薬賦形剤、担体、希釈剤等の取り込みを含む。

本発明の医薬調製物は、混合、溶解又は凍結乾燥方法を含む既知の方法によって産生される。

本発明の化合物は、医薬組成物に製剤化され、選択される投与様式に適した経路、例えば、経口的に、胃腸の潅流によって、又は静脈内、筋肉内若しくは皮下注射によって対象に投与されてもよい。

したがって、本化合物は、薬学的に許容される担体、例えば不活性希釈剤又は可食担体と組み合わせて、全身的に投与、例えば経口投与されてもよい。それらは硬又は軟ゼラチンカプセルに封入してもよく、錠剤に圧縮してもよい。治療用経口投与については、活性化合物は１又は２以上の賦形剤と組み合わせてもよく、摂取可能な錠剤、バッカル錠、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、オブラートなどの形態で取ることができる。このような組成物又は調製物は、少なくとも０．１％の活性化合物を含有すべきである。当然、組成物及び調製物中の活性化合物の割合は変化してもよく、所与の単位剤形の約１重量％〜約９９重量％であってもよい。治療的に有用な組成物において、活性化合物は有効な投与量レベルが達成されるような量で存在する。

錠剤、トローチ剤、丸剤、カプセル剤などはまた、結合剤、例えばトラガカントゴム、アラビアゴム、コーンスターチ若しくはゼラチン；賦形剤、例えばリン酸二水素カルシウム；崩壊剤、例えばコーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸など；潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム；及び甘味剤、例えばスクロース、フルクトース、ラクトース若しくはアスパルテーム；又は香味剤、例えばペパーミント、ウインターグリーン油若しくはチェリーフレーバーを含んでいてもよい。単位剤形がカプセル剤である場合、上記の材料に加えて、液状媒体、例えば植物油又はポリエチレングリコールを含んでいてもよい。種々の他の材料はコーティングとして存在してもよく、そうでなければ固体単位剤形の物理的形態を変更してもよい。例えば、錠剤、丸剤又はカプセル剤は、ゼラチン、ワックス、シェラック又は糖等で被覆することができる。シロップ剤又はエリキシル剤は活性化合物、甘味剤、例えばスクロース又はフルクトース、防腐剤、例えばメチルパラベン又はプロピルパラベン、色素及び香味剤（例えば、チェリー又はオレンジフレーバー）を含有していてもよい。当然、単位剤形を調製するのに使用されるいかなる材料も、用いられる量において薬学的に許容され、実質的に非毒性であるべきである。さらに、活性化合物は徐放性調製物又はデバイスに組み込むことができる。

活性化合物はまた、注入又は注射によって静脈内又は腹腔内に投与されてもよい。活性化合物又はその塩の水溶液は、非毒性の界面活性剤と混合して調製されてもよい。また、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチン若しくはこれらの混合物中、又は油中分散液を調製することができる。通常の貯蔵及び使用条件下で、これらの調製物は微生物の増殖を防止するために防腐剤を含有する。

注射又は注入に適した医薬剤形は、無菌水溶液、分散液又は無菌の注射可能若しくは注入可能な溶液若しくは分散液の即時調製に適合されている活性成分（リポソームにカプセル化されていてもよい）を含む無菌粉末を含んでいてもよい。すべての場合において、最終剤形は、製造及び貯蔵条件下で無菌で安定した液体でなければならない。液体担体又は媒体は、溶媒又は液体分散媒質であってよく、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど）、植物油、非毒性グリセリド及びそれらの適切な混合物を含む。適切な流動性は、例えば、リポソームの形成によって、分散液の場合は必要な粒径の維持によって、又は界面活性剤の使用によって維持することができる。微生物の防止は、種々の抗菌剤及び抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによって達成することができる。多くの場合、等張剤は好ましくは、例えば糖、緩衝剤又は塩化ナトリウムから構成されている。注射可能な組成物の持続的吸収は、吸収を遅延させる薬剤の組成物、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンの使用によって得ることができる。

注射可能な無菌溶液は、適切な溶媒中の必要量の活性化合物を上に列挙した種々の付加的な所望の構成成分と組み合わせ、その後に濾過及び滅菌することによって調製される。注射可能な無菌溶液を調製するために使用される無菌粉末については、好ましい調製方法は真空乾燥及び凍結乾燥技術であり、それらは活性成分の粉末に加えて、先の濾過した無菌溶液中に存在するいかなる付加的な所望の成分ももたらす。

有用な固体担体には、微粉固体、例えばタルク、粘土、微結晶性セルロース、シリカ、アルミナなどが含まれる。有用な液体担体は、本発明の化合物が、非毒性の界面活性剤を用いてもよい有効な含有量で溶解又は分散することができる、水、エタノール若しくはエチレングリコール又は水−エタノール／エチレングリコール混合物を含む。アジュバント（例えばフレーバー）及び付加的な抗菌剤を所与の用途のための特性を最適化するために添加することができる。

増粘剤（例えば、合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩及びエステル、脂肪アルコール、変性セルロース又は変性無機材料）は、液体担体とともに用いて、使用者の皮膚に直接塗布するための、展延性のペースト、ゲル、軟膏、石鹸などを形成することもできる。

治療に必要とされる化合物若しくは活性塩又はそれらの誘導体の量は、選択される特定の塩だけでなく、投与経路、治療される状態の性質並びに対象の年齢及び状態に依存して変化し、最終的に担当医師又は臨床医の裁量により決定される。

上記製剤は、単位用量を含有する物理的に個別の単位である単位剤形で存在することができ、それはヒト又は他の哺乳動物への投与に適している。単位剤形は、カプセル剤若しくは錠剤、又は複数のカプセル剤若しくは錠剤であってもよい。意図する特定の療法に依存して、単位剤形中の活性成分の量は、約０．１ｍｇ〜約１，０００ｍｇ以上の範囲で変化又は調整することができる。

本発明はまた、薬剤、とりわけ抗腫瘍薬剤の製造における、本発明による化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物の使用を提供する。したがって、本発明は、本発明の少なくとも１つの化合物の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、腫瘍を患う対象を治療する方法を提供する。本発明の２−置換オレアノール酸誘導体又はその薬学的に許容される塩は、例えば、白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、肝臓癌、胃癌、乳癌、胆管細胞癌、膵臓癌、肺癌、結腸直腸癌、骨肉腫、黒色腫、子宮頸癌、神経膠腫、上咽頭癌、喉頭癌、食道癌、中耳腫瘍、前立腺癌等の治療のために使用することができる。

本発明を以下の実施例によりさらに詳細に説明する。しかしながら、以下の実施例は例示のみを意図しており、決して本発明の範囲を限定するものではないと理解されるべきである。

以下の実施例で使用される未加工の化学物質は市販されており、又は当該技術分野で知られている合成法によって調製されてもよい。

化合物ＢＳ−ＯＡ−０６７の合成

式中、ＰＣＣはクロロクロム酸ピリジニウムである。

オレアノール酸（１４７ｇ、０．３２ｍｏｌ）及びクロロクロム酸ピリジニウム（８１．９ｇ、０．３８ｍｏｌ）をジクロロメタン（１５００ｍＬ）に添加する。反応溶液を室温下で一晩撹拌する。反応が完了した時点で、反応溶液を濾過する。濾液を濃縮して生じる粗生成物をシリカゲルカラムを介して分離精製し、化合物ＯＡ−１（１２３ｇ、８４．６６％）を白色固体として得る。

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８００ｍＬ）に化合物ＯＡ−１（６３ｇ、０．１４ｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２３．１８ｇ、０．１６８ｍｏｌ）を添加し、続いてヨウ化メチル（２３．８６ｇ、０．１６８ｍｏｌ）を一度に添加する。反応溶液を室温下で５時間撹拌する。反応が完了した時点で、反応溶液を濃縮する。濃縮の結果として生じる粗生成物に水を添加し、抽出のためにジクロロメタンを使用する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。有機相を濃縮して生じる粗生成物をシリカゲルカラムを介して分離精製し、化合物ＯＡ−２（４１．５ｇ、６３．３４％）を白色固体として得る。

式中、スタイル試薬は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に溶解した２Ｍのメトキシマグネシウムメチルカーボネートである。

窒素保護下、化合物ＯＡ−２（７．１５ｇ、１５．２８ｍｍｏｌ）とスタイル試薬（７３ｍＬ）の混合溶液を１１０℃まで加熱する。反応溶液を１．５時間撹拌した後、塩酸（５％）を反応溶液に注ぎ込み、次いでそれを酢酸エチル（１００ｍＬ^＊３）で抽出する。有機相を水（１００ｍＬ^＊３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して化合物ＯＡ−４（４．６８ｇ、５９．８５％）を白色固体として得る。

式中、Ｔ_３Ｐはトリプロピルホスホン酸無水物である。

２ｍＬのジクロロメタンに化合物ＯＡ−４（１３０ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）及びベンジルアミン（２７ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）を添加し、続いてトリプロピルホスホン酸無水物（８０．４ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）を添加する。反応溶液を３０℃で１６時間かき混ぜる。反応が完了した時点で、反応溶液を分取薄層クロマトグラフィーを介して直接に分離精製し、化合物ＢＳ−ＯＡ−０６７（２１．１ｍｇ、１３．８％）を白色油として得る。
ＬＣ−ＭＳ：保持時間：２．４０２分（８．８９０％、異性体）、２．８２６分（８９．６４５％）、ｍ／ｚ：６０２．４（Ｍ＋Ｈ）。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ７．３７５〜７．２５３（ｍ，５Ｈ）、５．６１５〜５．６０３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．２９２（ｓ，１Ｈ）、４．５７６〜４．５２５（ｍ，１Ｈ）、４．４５０〜４．４０３（ｍ，１Ｈ）、３．６２４（ｓ，３Ｈ）、２．８７５〜２．８５１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．００３〜１．９５０（ｍ，３Ｈ）、１．８７４〜１．７３３（ｍ，２Ｈ）、１．６２８〜１．５９７（ｍ，５Ｈ）、１．５３６〜１．４５０（ｍ，４Ｈ）、１．３５１〜１．３２６（ｍ，２Ｈ）、１．１９７〜１．１０４（ｍ，１３Ｈ）、１．０８８〜０．９５１（ｍ，９Ｈ）、０．９１５（ｓ，３Ｈ）。

ＢＳ−ＯＡ−００３は、ＢＳ−ＯＡ−０６７のための方法に従い上記と同じ試薬を用いて、化合物ＯＡ−４を３，４−ジフルオロベンジルアミンと反応させることによって調製する。
ＬＣ−ＭＳ：保持時間：２．５２分（８．１６％、異性体）、２．９３分（８２．５０％）、ｍ／ｚ：６３８．３（Ｍ＋Ｈ）。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．１４７（ｍ，２Ｈ）、７．００１（ｓ，１Ｈ）、５．２９２（ｔ，１Ｈ）、３．６２０（ｓ，３Ｈ）、２．８４２（ｍ，１Ｈ）、２．０５５〜１．８２６（ｍ，４Ｈ）、１．７８５（ｄ，１Ｈ）、１．６８４〜１．５９４（ｍ，４Ｈ）、１．５３６〜１．４１５（ｍ，４Ｈ）、１．３８２〜１．２４５（ｍ，３Ｈ）、１．１７５〜１．０９７（ｍ，１３Ｈ）、０．９５０〜０．８８４（ｍ，９Ｈ）、０．７６９（ｓ，３Ｈ）。

ＢＳ−ＯＡ−００４は、ＢＳ−ＯＡ−０６７のための方法に従い上記と同じ試薬を用いて、化合物ＯＡ−４を１−ピペリジンエチルアミンと反応させることによって調製する。
ＬＣ−ＭＳ：保持時間：１．８１分（９２．７３％）、ｍ／ｚ：６２３．４（Ｍ＋Ｈ）。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ５．３６０（ｔ，１Ｈ）、３．６４８（ｓ，３Ｈ）、３．４０８（ｓ，２Ｈ）、２．９２７（ｍ，１Ｈ）、２．５８３（ｍ，５Ｈ）、２．０４４〜１．９５８（ｍ，４Ｈ）、１．７９０〜１．６３４（ｍ，１１Ｈ）、１．５５５〜１．４４２（ｍ，６Ｈ）、１．３９４〜１．２９７（ｍ，３Ｈ）、１．２３３〜１．０７０（ｍ，１２Ｈ）、０．９５６〜０．９２４（ｍ，９Ｈ）、０．７９２（ｓ，３Ｈ）。

ＢＳ−ＯＡ−００５は、ＢＳ−ＯＡ−０６７のための方法に従い上記と同じ試薬を用いて、化合物ＯＡ−４を１−ピロリジニルエチルアミンと反応させることによって調製する。
ＬＣ−ＭＳ：保持時間：１．７７分（９３．８９％）、ｍ／ｚ：６０９．４（Ｍ＋Ｈ）。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ６．１０６（ｓ，１Ｈ）、５．３５０（ｔ，１Ｈ）、３．６２９（ｓ，３Ｈ）、３．５１７〜３．２９０（ｍ，２Ｈ）、２．９１２〜２．８６９（ｍ，１Ｈ）、２．６８１〜２．５７４（ｍ，６Ｈ）、２．０７４〜１．９１２（ｍ，４Ｈ）、１．８９１〜１．６１１（ｍ，１０Ｈ）、１．５４７〜１．４５３（ｍ，３Ｈ）、１．４２８〜１．２８９（ｍ，３Ｈ）、１．２３２〜１．０５０（ｍ，１３Ｈ）、０．９８９〜０．８９８（ｍ，９Ｈ）、０．７７６（ｓ，３Ｈ）。

ＢＳ−ＯＡ−００８は、ＢＳ−ＯＡ−０６７のための方法に従い上記と同じ試薬を用いて、化合物ＯＡ−４を２−メチルブチルアミンと反応させることによって調製する。
ＬＣ−ＭＳ：保持時間：２．７１分（５０．０６％、異性体）、２．９８分（４４．４５％）、ｍ／ｚ：５８２．３（Ｍ＋Ｈ）、６０４．３（Ｍ＋Ｎａ）。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ５．３３３（ｍ，１Ｈ）、３．６２０（ｓ，３Ｈ）、３．１５７（ｍ，１Ｈ）、２．８７５（ｍ，１Ｈ）、２．５７７（ｍ，１Ｈ）、２．３７０（ｍ，１Ｈ）、１．９９８〜１．８３９（ｍ，５Ｈ）、１．７６３〜１．６０３（ｍ，７Ｈ）、１．４７６〜１．３８５（ｍ，３Ｈ）、１．３７０〜１．２９６（ｍ，４Ｈ）、１．１９３〜１．０３２（ｍ，１５Ｈ）、０．９４５〜０．８９０（ｍ，９Ｈ）、０．７６９（ｓ，３Ｈ）。

ＢＳ−ＯＡ−０１１は、ＢＳ−ＯＡ−０６７のための方法に従い上記と同じ試薬を用いて、化合物ＯＡ−４をイソブチルアミンと反応させることによって調製する。
ＬＣ−ＭＳ：保持時間：２．７２分（１７．０２％、異性体）、２．８９分（７９．５６％）、ｍ／ｚ：５６８．３（Ｍ＋Ｈ）、５９０．４（Ｍ＋Ｎａ）。
^１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ５．３２９（ｔ，１Ｈ）、３．６２６（ｓ，３Ｈ）、３．３１４（ｍ，１Ｈ）、２．８７４（ｍ，１Ｈ）、２．５２５〜２．３１４（ｍ，１Ｈ）、２．０００〜１．８４２（ｍ，４Ｈ）、１．７４３〜１．５３５（ｍ，６Ｈ）、１．５２８〜１．３８７（ｍ，３Ｈ）、１．４０８〜１．２４４（ｍ，３Ｈ）、１．１９８〜１．０２９（ｍ，１５Ｈ）、０．９３４〜０．８９１（ｍ，９Ｈ）、０．７６６（ｓ，３Ｈ）。

ＢＳ−ＯＡ−０１２は、ＢＳ−ＯＡ−０６７のための方法に従い上記と同じ試薬を用いて、化合物ＯＡ−４をＮ，Ｎ−ジエチルエチレンジアミンと反応させることによって調製する。
ＬＣ−ＭＳ：保持時間：１．８２分（９４．０４％）、ｍ／ｚ：６１１．４（Ｍ＋Ｈ）。
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ６．２６５（ｓ，１Ｈ）、５．３８２〜５．２９７（ｍ，１Ｈ）、３．６２９（ｓ，３Ｈ）、３．３２６（ｍ，２Ｈ）、２．９１３〜２．８６９（ｍ，１Ｈ）、２．５６０（ｍ，６Ｈ）、２．０６２〜１．８６６（ｍ，４Ｈ）、１．７４５〜１．６１７（ｍ，６Ｈ）、１．５４８〜１．４２４（ｍ，４Ｈ）、１．３９０〜１．３０３（ｍ，３Ｈ）、１．２１５〜１．１０６（ｍ，９Ｈ）、１．０９９〜１．０２１（ｍ，９Ｈ）、０．９８９〜０．８８６（ｍ，９Ｈ）、０．７８６（ｓ，３Ｈ）。

ＢＳ−ＯＡ−０１６は、ＢＳ−ＯＡ−０６７のための方法に従い上記と同じ試薬を用いて、化合物ＯＡ−４を１−ピロリジンプロピルアミンと反応させることによって調製する。
ＬＣ−ＭＳ：保持時間：１．７９分（９３．２６％）、ｍ／ｚ：６２３．４（Ｍ＋Ｈ）。
^１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．１４３（ｓ，１Ｈ）、５．３２０〜５．３０３（ｍ，１Ｈ）、３．６２３（ｓ，３Ｈ）、３．５６７〜３．５１３（ｍ，１Ｈ）、３．４９２〜３．３０２（ｍ，１Ｈ）、２．８９２〜２．６５３（ｍ，７Ｈ）、２．１４０〜１．９２５（ｍ，４Ｈ）、１．８２０〜１．５５８（ｍ，１２Ｈ）、１．５４３〜１．４２２（ｍ，３Ｈ）、１．４１５〜１．２６５（ｍ，３Ｈ）、１．２２３〜１．０３４（ｍ，１３Ｈ）、０．９７７〜０．８５６（ｍ，９Ｈ）、０．７８３（ｓ，３Ｈ）。

ＢＳ−ＯＡ−０１７は、ＢＳ−ＯＡ−０６７のための方法に従い上記と同じ試薬を用いて、化合物ＯＡ−４をｐ−フルオロベンジルアミンと反応させることによって調製する。
ＬＣ−ＭＳ：保持時間：２．４０分（７．０８％、異性体）、２．８１分（８６．１７％）、ｍ／ｚ：６２０．３（Ｍ＋Ｈ）、６４２．３（Ｍ＋Ｎａ）。
^１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．３０５（ｔ，２Ｈ）、７．０７２（ｔ，２Ｈ）、５．３２３（ｍ，１Ｈ）、３．６４４（ｓ，３Ｈ）、３．３１４（ｍ，１Ｈ）、２．８６４（ｍ，１Ｈ）、２．０６４〜１．８９４（ｍ，３Ｈ）、１．６５１〜１．６３７（ｍ，５Ｈ）、１．５４５〜１．４５５（ｍ，３Ｈ）、１．４０４〜１．３１６（ｍ，３Ｈ）、１．２３２〜１．０７２（ｍ，１５Ｈ）、０．９７０〜０．９０６（ｍ，９Ｈ）、０．７９２（ｓ，３Ｈ）。

ＢＳ−ＯＡ−０２１は、ＢＳ−ＯＡ−０６７のための方法に従い上記と同じ試薬を用いて、化合物ＯＡ−４を３−フルオロベンジルアミンと反応させることによって調製する。
ＬＣ−ＭＳ：保持時間：２．４０分（７．２８％、異性体）、２．８２分（９０．９６％）、ｍ／ｚ：６２０．３（Ｍ＋Ｈ）、６４２．３（Ｍ＋Ｎａ）。
^１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．０９９（ｄ，１Ｈ）、７．０３２（ｍ，２Ｈ）、５．３２９（ｍ，１Ｈ）、３．６４６（ｓ，３Ｈ）、２．９１３（ｍ，１Ｈ）、２．０６６〜１．９３２（ｍ，３Ｈ）、１．８７（ｄ，１Ｈ）、１．２０４〜１．１２５（ｍ，１２Ｈ）、０．９７９〜０．９０７（ｍ，９Ｈ）、０．７９３（ｓ，３Ｈ）。

ＢＳ−ＯＡ−０２４は、ＢＳ−ＯＡ−０６７のための方法に従い上記と同じ試薬を用いて、化合物ＯＡ−４を２，４−ジフルオロベンジルアミンと反応させることによって調製する。
ＬＣ−ＭＳ：保持時間：２．４３分（５．２６％、異性体）、２．８４分（８７．７５％）、ｍ／ｚ：６３８．３（Ｍ＋Ｈ）。
^１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．３９４（ｍ，１Ｈ）、６．８９４（ｍ，２Ｈ）、５．３４６（ｍ，１Ｈ）、３．６４７（ｓ，３Ｈ）、２．９１０（ｍ，１Ｈ）、２．０７０〜１．８９３（ｍ，３Ｈ）、１．７８９（ｄ，１Ｈ）、１．１８４〜１．１１１（ｍ，１２Ｈ）、０．９６３〜０．９１４（ｍ，９Ｈ）、０．７８４（ｓ，３Ｈ）。

ＢＳ−ＯＡ−０２７は、ＢＳ−ＯＡ−０６７のための方法に従い上記と同じ試薬を用いて、化合物ＯＡ−４を２−（３−ピリジニル）エチルアミンと反応させることによって調製する。
ＬＣ−ＭＳ：保持時間：１．６６分（９３．２８％）、ｍ／ｚ：６１７．４（Ｍ＋Ｈ）、６３９．２（Ｍ＋Ｎａ）。
^１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．５０７〜８．４６８（ｍ，２Ｈ）、７．５５７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．４４５（ｍ，１Ｈ）、３．６２７（ｓ，３Ｈ）、３．５３９（ｍ，２Ｈ）、２．８７３（ｍ，２Ｈ）、２．０３４〜１．９２６（ｍ，３Ｈ）、１．８６１〜１．７７６（ｍ，２Ｈ）、１．７１８〜１．５３４（ｍ，６Ｈ）、１．５００〜１．２９３（ｍ，５Ｈ）、１．２０４〜１．０４２（ｍ，１２Ｈ）、０．９３０〜０．８９９（ｍ，９Ｈ）、０．７６８（ｓ，３Ｈ）。

ＢＳ−ＯＡ−０２８は、ＢＳ−ＯＡ−０６７のための方法に従い上記と同じ試薬を用いて、化合物ＯＡ−４をシクロブチルアミンと反応させることによって調製する。
ＬＣ−ＭＳ：保持時間：２．７２分（１７．１５％、異性体）、２．８８分（７８．７１％）、ｍ／ｚ：５６６．３（Ｍ＋Ｈ）、５８８．３（Ｍ＋Ｎａ）。
^１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ５．３３５（ｍ，１Ｈ）、３．６３３（ｓ，３Ｈ）、２．９１２（ｍ，１Ｈ）、２．３４８（ｍ，２Ｈ）、２．０８７〜１．８２１（ｍ，５Ｈ）、１．３７７〜１．２９９（ｍ，３Ｈ）、１．１５４〜１．０３８（ｍ，１２Ｈ）、０．９４５〜０．８９５（ｍ，９Ｈ）、０．７９５（ｓ，３Ｈ）。

ＢＳ−ＯＡ−０３１は、ＢＳ−ＯＡ−０６７のための方法に従い上記と同じ試薬を用いて、化合物ＯＡ−４をイソペンチルアミンと反応させることによって調製する。
ＬＣ−ＭＳ：保持時間：２．７１分（４８．１１％、異性体）、２．９８分（４８．６７％）、ｍ／ｚ：５８２．４（Ｍ＋Ｈ）、６０４．３（Ｍ＋Ｎａ）。
^１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ５．３２９（ｍ，１Ｈ）、３．６２６（ｓ，３Ｈ）、３．３１４（ｍ，１Ｈ）、２．８７４（ｍ，１Ｈ）、２．５２５〜２．３１４（ｍ，１Ｈ）、２．０００〜１．８４２（ｍ，４Ｈ）、１．７４３〜１．５３５（ｍ，６Ｈ）、１．５２８〜１．３８７（ｍ，３Ｈ）、１．４０８〜１．２４４（ｍ，３Ｈ）、１．１９８〜１．０２９（ｍ，１５Ｈ）、０．９３４〜０．８９１（ｍ，９Ｈ）、０．７６６（ｓ，３Ｈ）。

ＢＳ−ＯＡ−０３２は、ＢＳ−ＯＡ−０６７のための方法に従い上記と同じ試薬を用いて、化合物ＯＡ−４を２−（２−ピリジニル）エチルアミンと反応させることによって調製する。
ＬＣ−ＭＳ：保持時間：１．８０分（９１．５５％）、ｍ／ｚ：６１７．４（Ｍ＋Ｈ）、６３９．３（Ｍ＋Ｎａ）。
^１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．５３８（ｍ，１Ｈ）、７．６９７（ｍ，１Ｈ）、７．２４４（ｍ，２Ｈ）、６．９６７（ｍ，１Ｈ）、５．３９９（ｍ，１Ｈ）、３．７４８〜３．６５６（ｍ，５Ｈ）、３．０３２（ｍ，２Ｈ）、２．９２６（ｍ，１Ｈ）、２．０６６〜１．９５６（ｍ，４Ｈ）、１．７８３〜１．６３６（ｍ，３Ｈ）、１．６０１〜１．４７４（ｍ，７Ｈ）、１．４３４〜１．３２３（ｍ，３Ｈ）、１．２８０〜１．０４５（ｍ，１２Ｈ）、０．９６９〜０．９３６（ｍ，９Ｈ）、０．７９７（ｓ，３Ｈ）。

ＢＳ−ＯＡ−０３３は、ＢＳ−ＯＡ−０６７のための方法に従い上記と同じ試薬を用いて、化合物ＯＡ−４をｐ−フルオロフェニルエチルアミンと反応させることによって調製する。
ＬＣ−ＭＳ：保持時間：２．８５分（９１．３０％）、ｍ／ｚ：６３４．３（Ｍ＋Ｈ）。
^１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．１６４（ｍ，２Ｈ）、７．０２６（ｍ，２Ｈ）、３．６３２（ｓ，３Ｈ）、２．９１０〜２．７９９（ｍ，３Ｈ）、２．０３５（ｍ，２Ｈ）、１．５０２〜１．４４６（ｍ，２Ｈ）、１．３７６〜１．３０８（ｍ，３Ｈ）、１．１６３〜１．０８９（ｍ，１２Ｈ）、０．９３９〜０．９０４（ｍ，９Ｈ）、０．７７２（ｓ，３Ｈ）。

ＢＳ−ＯＡ−０３４は、ＢＳ−ＯＡ−０６７のための方法に従い上記と同じ試薬を用いて、化合物ＯＡ−４をシクロプロピルアミンと反応させることによって調製する。
ＬＣ−ＭＳ：保持時間：２．７３分（９４．５４％）、ｍ／ｚ：５５２．３（Ｍ＋Ｈ）、５７４．３（Ｍ＋Ｎａ）。
^１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ５．４４５（ｍ，１Ｈ）、３．６２６（ｓ，３Ｈ）、２．８９１（ｍ，１Ｈ）、２．６９９（ｍ，１Ｈ）、２．０６１〜１．８５５（ｍ，４Ｈ）、１．７１５〜１．６８０（ｍ，２Ｈ）、１．６４２〜１．５４１（ｍ，５Ｈ）、１．５０４〜１．４４３（ｍ，３Ｈ）、１．４０５〜１．２９１（ｍ，３Ｈ）、１．２４７〜１．０４７（ｍ，１２Ｈ）、０．９２９〜０．８９４（ｍ，９Ｈ）、０．８１１〜０．７２１（ｍ，５Ｈ）、０．５２４（ｍ，２Ｈ）。

ＢＳ−ＯＡ−０３５は、ＢＳ−ＯＡ−０６７のための方法に従い上記と同じ試薬を用いて、化合物ＯＡ−４をＮ，Ｎ−ジエチルプロパンジアミンと反応させることによって調製する。
ＬＣ−ＭＳ：保持時間：１．７９分（９３．８６％）、ｍ／ｚ：６２５．４（Ｍ＋Ｈ）。
^１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．４８０（ｓ，１Ｈ）、５．３３３〜５．３１４（ｍ，１Ｈ）、３．６５０（ｓ，３Ｈ）、３．４５３〜３．４０４（ｍ，２Ｈ）、２．９２１〜２．８８７（ｍ，１Ｈ）、２．６３５〜２．５６１（ｍ，６Ｈ）、２．０８５〜１．９１６（ｍ，４Ｈ）、１．７４４〜１．６３３（ｍ，８Ｈ）、１．５６５〜１．４７３（ｍ，４Ｈ）、１．４０２〜１．３６７（ｍ，３Ｈ）、１．１８２〜１．１５１（ｍ，９Ｈ）、１．１０３（ｍ，９Ｈ）、０．９５８〜０．９３０（ｍ，９Ｈ）、０．７９４（ｓ，３Ｈ）。

ＢＳ−ＯＡ−０３７は、ＢＳ−ＯＡ−０６７のための方法に従い上記と同じ試薬を用いて、化合物ＯＡ−４を４−モルホリンプロピルアミンと反応させることによって調製する。
ＬＣ−ＭＳ：保持時間：１．６６分（９３．３２％）、ｍ／ｚ：６３９．４（Ｍ＋Ｈ）。
^１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ５．３２０（ｍ，１Ｈ）、３．７２４（ｓ，４Ｈ）、３．６１９（ｄ，３Ｈ）、３．３１２（ｍ，２Ｈ）、２．８８７（ｍ，１Ｈ）、２．４５０（ｍ，６Ｈ）、２．０８０〜１．８９７（ｍ，４Ｈ）、１．７６５〜１．６０３（ｍ，８Ｈ）、１．５３５〜１．４０９（ｍ，４Ｈ）、１．３５５〜１．２９１（ｍ，３Ｈ）、１．１９９〜１．０６０（ｍ，１２Ｈ）、０．９４０〜０．８９３（ｍ，９Ｈ）、０．７７６（ｓ，３Ｈ）。

ＢＳ−ＯＡ−０３８は、ＢＳ−ＯＡ−０６７のための方法に従い上記と同じ試薬を用いて、化合物ＯＡ−４を３−エトキシプロピルアミンと反応させることによって調製する。
ＬＣ−ＭＳ：保持時間：２．８５分（９５．８５％）、ｍ／ｚ：５９８．４（Ｍ＋Ｈ）。
^１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ５．３２１（ｍ，１Ｈ）、３．６４８（ｓ，３Ｈ）、２．９０７（ｍ，１Ｈ）、２．０８６〜１．９５０（ｍ，４Ｈ）、１．８６８〜１．８０７（ｍ，２Ｈ）、１．４４２〜１．３２０（ｍ，３Ｈ）、１．１８２〜１．１０５（ｍ，１２Ｈ）、０．９６３〜０．９２１（ｍ，９Ｈ）、０．７９８（ｓ，３Ｈ）。

ＢＳ−ＯＡ−０４２は、ＢＳ−ＯＡ−０６７のための方法に従い上記と同じ試薬を用いて、化合物ＯＡ−４をＮ，Ｎ−ジメチルプロパンジアミンと反応させることによって調製する。
ＬＣ−ＭＳ：保持時間：１．５９分（９３．４０％）、ｍ／ｚ：５９７．４（Ｍ＋Ｈ）。
^１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．６９７（ｓ，１Ｈ）、５．３５５〜５．３３７（ｍ，１Ｈ）、３．６５１（ｓ，３Ｈ）、３．４６５〜３．３８５（ｍ，２Ｈ）、２．９２８〜２．８８４（ｍ，１Ｈ）、２．５１１〜２．４８７（ｍ，２Ｈ）、２．３０６（ｓ，６Ｈ）、２．０６３〜１．９５８（ｍ，４Ｈ）、１．７２０〜１．６３６（ｍ，８Ｈ）、１．５６１〜１．３５２（ｍ，６Ｈ）、１．１８３〜１．１０４（ｍ，１３Ｈ）、０．９６０〜０．９２９（ｍ，９Ｈ）、０．７９９（ｓ，３Ｈ）。

ＢＳ−ＯＡ−０４４は、ＢＳ−ＯＡ−０６７のための方法に従い上記と同じ試薬を用いて、化合物ＯＡ−４を３−フルオロフェニルエチルアミンと反応させることによって調製する。
ＬＣ−ＭＳ：保持時間：２．８６分（９０．２２％）、ｍ／ｚ：６３４．３（Ｍ＋Ｈ）。
^１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．３２５（ｍ，１Ｈ）、６．９９４（ｍ，２Ｈ）、５．３５５（ｍ，１Ｈ）、３．６７３（ｓ，３Ｈ）、２．８７７（ｍ，３Ｈ）、１．４４０〜１．３１５（ｍ，３Ｈ）、１．１８４〜１．１１１（ｍ，１２Ｈ）、０．９５５〜０．９２２（ｍ，９Ｈ）、０．７９０（ｓ，３Ｈ）。

ＢＳ−ＯＡ−０４６は、ＢＳ−ＯＡ−０６７のための方法に従い上記と同じ試薬を用いて、化合物ＯＡ−４をフェノキシエチルアミンと反応させることによって調製する。
ＬＣ−ＭＳ：保持時間：２．８７分（９２．８７％）、ｍ／ｚ：６３２．５（Ｍ＋Ｈ）。
^１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．３２６（ｍ，２Ｈ）、７．００４〜６．９０８（ｍ，３Ｈ）、５．３３６（ｍ，１Ｈ）、３．６４２（ｓ，３Ｈ）、２．９０６（ｍ，１Ｈ）、２．０８０〜１．８８８（ｍ，３Ｈ）、１．７６６〜１．６０５（ｍ，６Ｈ）、１．５７０〜１．２９７（ｍ，８Ｈ）、１．１６５〜１．０９２（ｍ，１１Ｈ）、０．９３７〜０．９０３（ｍ，９Ｈ）、０．７７７（ｓ，３Ｈ）。

ＢＳ−ＯＡ−０４８は、ＢＳ−ＯＡ−０６７のための方法に従い上記と同じ試薬を用いて、化合物ＯＡ−４をシクロプロピルメチルアミンと反応させることによって調製する。
ＬＣ−ＭＳ：保持時間：２．８３分（９５．１８％）、ｍ／ｚ：５６６．４（Ｍ＋Ｈ）。
^１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ５．２３６（ｍ，１Ｈ）、３．４４５（ｓ，３Ｈ）、３．０４６（ｍ，２Ｈ）、２．６８２（ｍ，１Ｈ）、１．９００〜１．７０７（ｍ，３Ｈ）、１．６０３（ｄ，１Ｈ）、１．５０２〜１．３８２（ｍ，４Ｈ）、１．３３０〜１．２２５（ｍ，３Ｈ）、１．１８９〜１．１０８（ｍ，３Ｈ）、１．９７８〜１．９０２（ｍ，１２Ｈ）、０．７６８〜０．７１０（ｍ，９Ｈ）、０．５９９（ｓ，３Ｈ）。

ＢＳ−ＯＡ−０５２は、ＢＳ−ＯＡ−０６７のための方法に従い上記と同じ試薬を用いて、化合物ＯＡ−４をメトキシプロピルアミンと反応させることによって調製する。
ＬＣ−ＭＳ：保持時間：２．７６分（９６．０４％）、ｍ／ｚ：５８４．４（Ｍ＋Ｈ）、６０６．３（Ｍ＋Ｎａ）。
^１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ５．３１８（ｍ，１Ｈ）、３．６２７（ｓ，３Ｈ）、３．５２３（ｍ，２Ｈ）、３．４１８〜３．３６１（ｍ，５Ｈ）、２．８９１（ｍ，１Ｈ）、２．０７５〜２．００１（ｍ，１Ｈ）、１．９６５〜１．８７５（ｍ，２Ｈ）、１．８０７（ｍ，２Ｈ）、１．７２８〜１．６８２（ｍ，２Ｈ）、１．６４４〜１．５４２（ｍ，４Ｈ）、１．５０３〜１．４１７（ｍ，３Ｈ）、１．３４１（ｍ，２Ｈ）、１．２０３〜１．０８１（ｍ，１２Ｈ）、０．９４１〜０．８９８（ｍ，９Ｈ）、０．７７１（ｓ，３Ｈ）。

ＢＳ−ＯＡ−０５３は、ＢＳ−ＯＡ−０６７のための方法に従い上記と同じ試薬を用いて、化合物ＯＡ−４をエトキシエチルアミンと反応させることによって調製する。
ＬＣ−ＭＳ：保持時間：２．７７分（９４．４９％）、ｍ／ｚ：５８４．４（Ｍ＋Ｈ）、６０６．２（Ｍ＋Ｎａ）。
^１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ５．３４７（ｍ，１Ｈ）、３．６３３（ｓ，３Ｈ）、３．５５３〜３．４５４（ｍ，６Ｈ）、２．０６８〜１．８６３（ｍ，４Ｈ）、１．７７４〜１．５９５（ｍ，６Ｈ）、１．５４９〜１．２７０（ｍ，７Ｈ）、１．２３９〜１．０９１（ｍ，１５Ｈ）、０．９４６〜０．９０５（ｍ，９Ｈ）、０．７７８（ｓ，３Ｈ）。

ＢＳ−ＯＡ−０５４は、ＢＳ−ＯＡ−０６７のための方法に従い上記と同じ試薬を用いて、化合物ＯＡ−４をメトキシエチルアミンと反応させることによって調製する。
ＬＣ−ＭＳ：保持時間：２．７８分（９０．２７％）、ｍ／ｚ：５７０．３（Ｍ＋Ｈ）。
^１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ５．３４０（ｍ，１Ｈ）、３．６２８（ｓ，３Ｈ）、３．５８３〜３．３５７（ｍ，７Ｈ）、２．８９９（ｍ，１Ｈ）、２．０７３〜１．９２０（ｍ，４Ｈ）、１．５４４〜１．４６７（ｍ，３Ｈ）、１．４１４〜１．３０６（ｍ，２Ｈ）、１．２００〜１．０８５（ｍ，１２Ｈ）、０．９４１〜０．８９９（ｍ，９Ｈ）、０．７７７（ｓ，３Ｈ）。

ＢＳ−ＯＡ−０５８は、ＢＳ−ＯＡ−０６７のための方法に従い上記と同じ試薬を用いて、化合物ＯＡ−４を２−イソプロポキシエチルアミンと反応させることによって調製する。
ＬＣ−ＭＳ：保持時間：２．８６分（９４．２１％）、ｍ／ｚ：５９８．４（Ｍ＋Ｈ）。
^１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ５．３５８（ｍ，１Ｈ）、３．６４９（ｓ，３Ｈ）、２．９０８（ｍ，１Ｈ）、２．０８３〜１．８７８（ｍ，４Ｈ）、１．６７１〜１．６３２（ｍ，３Ｈ）、１．４１７〜１．３２０（ｍ，３Ｈ）、１．１９７〜１．１６６（ｍ，１５Ｈ）、１．１０９（ｓ，３Ｈ）、０．９６２〜０．９２５（ｍ，９Ｈ）、０．７９３（ｓ，３Ｈ）。

ＢＳ−ＯＡ−０５９は、ＢＳ−ＯＡ−０６７のための方法に従い上記と同じ試薬を用いて、化合物ＯＡ−４を４−モルホリニルエチルアミンと反応させることによって調製する。
ＬＣ−ＭＳ：保持時間：３．４９分（９０．１８％）、ｍ／ｚ：６２５．４（Ｍ＋Ｈ）。
^１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ５．３６５（ｍ，１Ｈ）、３．７５１（ｍ，４Ｈ）、３．６４７（ｓ，３Ｈ）、３．４２２（ｍ，２Ｈ）、２．９３４（ｍ，１Ｈ）、２．５２９（ｍ，６Ｈ）、２．１０１〜１．８８５（ｍ，４Ｈ）、１．７８５〜１．５９９（ｍ，７Ｈ）、１．５６５〜１．４４２（ｍ，３Ｈ）、１．４０８〜１．３２４（ｍ，３Ｈ）、１．２２４〜１．０８７（ｍ，１２Ｈ）、０．９６０〜０．９２７（ｍ，９Ｈ）、０．７９４（ｓ，３Ｈ）。

ＢＳ−ＯＡ−０６２は、ＢＳ−ＯＡ−０６７のための方法に従い上記と同じ試薬を用いて、化合物ＯＡ−４を２−フルオロフェニルエチルアミンと反応させることによって調製する。
ＬＣ−ＭＳ：保持時間：２．８７分（９２．７０％）、ｍ／ｚ：６３４．３（Ｍ＋Ｈ）。
^１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．２４１（ｍ，２Ｈ）、７．０１６（ｍ，２Ｈ）、５．３３５（ｍ，１Ｈ）、３．６３０（ｓ，３Ｈ）、２．８９１（ｍ，３Ｈ）、２．０４０〜１．９２９（ｍ，２Ｈ）、１．８５８（ｄ，２Ｈ）、１．７２２〜１．５７１（ｍ，７Ｈ）、１．５０１〜１．４４２（ｍ，３Ｈ）、１．３９０〜１．３４１（ｍ，３Ｈ）、１．１５４〜１．０８０（ｍ，１２Ｈ）、０．９３５〜０．９０３（ｍ，９Ｈ）、０．７７０（ｓ，３Ｈ）。

ＢＳ−ＯＡ−０６４は、ＢＳ−ＯＡ−０６７のための方法に従い上記と同じ試薬を用いて、化合物ＯＡ−４をイソプロピルアミンと反応させることによって調製する。
ＬＣ−ＭＳ：保持時間：２．７２分（１１．３１％、異性体）、２．８３分（８２．６５％）、ｍ／ｚ：５５４．４（Ｍ＋Ｈ）、５７６．３（Ｍ＋Ｎａ）。
^１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ５．３３５（ｍ，１Ｈ）、３．６２４（ｓ，３Ｈ）、２．８９４（ｍ，１Ｈ）、２．００９〜１．９００（ｍ，４Ｈ）、１．７３９〜１．６１１（ｍ，６Ｈ）、１．５４０〜１．４６２（ｍ，４Ｈ）、１．３７３〜１．３２７（ｍ，３Ｈ）、１．１７５〜１．０３５（ｍ，１８Ｈ）、０．９４５〜０．８９２（ｍ，９Ｈ）、０．７７８（ｓ，３Ｈ）。

ＢＳ−ＯＡ−０６８は、ＢＳ−ＯＡ−０６７のための方法に従い上記と同じ試薬を用いて、化合物ＯＡ−４をプロピルアミンと反応させることによって調製する。
ＬＣ−ＭＳ：保持時間：２．８２分（９４．７６％）、ｍ／ｚ：５５４．４（Ｍ＋Ｈ）。
^１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ５．３６４（ｍ，１Ｈ）、３．６３５（ｓ，３Ｈ）、２．８６８（ｍ，１Ｈ）、２．０８２〜１．８８６（ｍ，３Ｈ）、１．７６８〜１．６５６（ｍ，６Ｈ）、１．３８３〜１．３３５（ｍ，３Ｈ）、１．１６８〜１．０９１（ｍ，１１Ｈ）、０．９６０〜０．９０２（ｍ，１１Ｈ）、０．７８５（ｓ，３Ｈ）。

ＢＳ−ＯＡ−０７０は、ＢＳ−ＯＡ−０６７のための方法に従い上記と同じ試薬を用いて、化合物ＯＡ−４を３−ペンチルアミンと反応させることによって調製する。
ＬＣ−ＭＳ：２．７２分（２５．８６％、異性体）、２．９５分（７０．０７％）、ｍ／ｚ：５８２．４（Ｍ＋Ｈ）、６０４．３（Ｍ＋Ｎａ）。
^１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ５．３４３（ｍ，１Ｈ）、３．６２５（ｓ，３Ｈ）、３．４７５（ｍ，１Ｈ）、２．８７９（ｍ，１Ｈ）、２．００１〜１．８７６（ｍ，４Ｈ）、１．２３８〜１．０３１（ｍ，１４Ｈ）、０．９５２〜０．８９３（ｍ，９Ｈ）、０．７６６（ｓ，３Ｈ）。

ＢＳ−ＯＡ−０７５は、ＢＳ−ＯＡ−０６７のための方法に従い上記と同じ試薬を用いて、化合物ＯＡ−４を１−メトキシ−２−プロピルアミンと反応させることによって調製する。
ＬＣ−ＭＳ：保持時間：４．１４分（１３．５０％、異性体）、４．６２分（８６．００％）、ｍ／ｚ：５８４．４（Ｍ＋Ｈ）。
^１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ５．３４７（ｍ，１Ｈ）、３．６３０（ｓ，３Ｈ）、３．３７２（ｍ，５Ｈ）、２．８７０（ｍ，１Ｈ）、２．０７５〜１．９１６（ｍ，４Ｈ）、１．５４７〜１．４５１（ｍ，３Ｈ）、１．４１１〜１．３２５（ｍ，３Ｈ）、１．２０４〜１．０８３（ｍ，１２Ｈ）、０．９４３〜０．８９５（ｍ，９Ｈ）、０．７７９（ｓ，３Ｈ）。

ＢＳ−ＯＡ−０７８は、ＢＳ−ＯＡ−０６７のための方法に従い上記と同じ試薬を用いて、化合物ＯＡ−４を１−（３−アミノプロピル）−４−メチルピペラジンと反応させることによって調製する。
ＬＣ−ＭＳ：保持時間：２．３０分（９０．６３％）、ｍ／ｚ：６５２．５（Ｍ＋Ｈ）。
^１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ６．４４７〜６．４４３（ｍ，１Ｈ）、５．３２８〜５．２９５（ｍ，１Ｈ）、３．６３０（ｓ，３Ｈ）、３．５６５〜３．５１７（ｍ，１Ｈ）、３．２７１〜３．２３６（ｍ，１Ｈ）、２．９０７〜２．８６３（ｍ，１Ｈ）、２．５９２〜２．４００（ｍ，７Ｈ）、２．２７１（ｓ，４Ｈ）、２．０６９〜１．９２３（ｍ，４Ｈ）、１．７６７〜１．５８９（ｍ，８Ｈ）、１．５４５〜１．４０８（ｍ，４Ｈ）、１．３６５〜１．２９７（ｍ，３Ｈ）、１．２０７〜１．０４３（ｍ，１４Ｈ）、０．９４６（ｓ，３Ｈ）、０．９１９（ｓ，３Ｈ）、０．８７８（ｓ，３Ｈ）、０．７９５（ｓ，３Ｈ）。

ＢＳ−ＯＡ−０８２は、ＢＳ−ＯＡ−０６７のための方法に従い上記と同じ試薬を用いて、化合物ＯＡ−４をフラン−２−イルメチルアミンと反応させることによって調製する。
ＬＣ−ＭＳ：保持時間：２．７２分（９１．１８％）、ｍ／ｚ：５９２．３（Ｍ＋Ｈ）、６１４．３（Ｍ＋Ｎａ）。
^１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．４０１（ｍ，１Ｈ）、６．３６２〜６．２６８（ｍ，２Ｈ）、５．３５０（ｍ，１Ｈ）、３．６４８（ｓ，３Ｈ）、２．９２１（ｍ，１Ｈ）、２．０５９〜１．９２０（ｍ，３Ｈ）、１．５４１〜１．４７１（ｍ，３Ｈ）、１．４０７〜１．３４９（ｍ，３Ｈ）、１．１８５〜１．１１２（ｍ，１２Ｈ）、０．９６３〜０．９１６（ｍ，９Ｈ）、０．７９５（ｓ，３Ｈ）。

ＢＳ−ＯＡ−０８５は、ＢＳ−ＯＡ−０６７のための方法に従い上記と同じ試薬を用いて、化合物ＯＡ−４を５−メチルフルフリルアミンと反応させることによって調製する。
ＬＣ−ＭＳ：保持時間：２．８０分（９０．３６％）、ｍ／ｚ：６０６．４（Ｍ＋Ｈ）。
^１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ６．１２２（ｓ，１Ｈ）、５．９０６（ｓ，１Ｈ）、５．３２２（ｓ，１Ｈ）、３．６２９（ｓ，３Ｈ）、２．８９１（ｍ，１Ｈ）、２．２８５（ｓ，３Ｈ）、２．０６４〜１．８７３（ｍ，４Ｈ）、１．７６５（ｄ，１Ｈ）、１．５０２〜１．４４８（ｍ，３Ｈ）、１．４１０〜１．３２７（ｍ，３Ｈ）、１．１６１〜１．０５４（ｍ，１４Ｈ）、０．９４１〜０．８９５（ｍ，９Ｈ）、０．７７３（ｓ，３Ｈ）。

ＢＳ−ＯＡ−０８６は、ＢＳ−ＯＡ−０６７のための方法に従い上記と同じ試薬を用いて、化合物ＯＡ−４を３−アニシジンと反応させることによって調製する。
ＬＣ−ＭＳ：保持時間：４．４０分（２８．４３％、異性体）、４．８６分（６６．８２％）、ｍ／ｚ：６１８．５（Ｍ＋Ｈ）。
^１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．２１９（ｍ，１Ｈ）、６．９７１（ｍ，２Ｈ）、６．７０８（ｍ，１Ｈ）、５．３９０（ｍ，１Ｈ）、３．８２９（ｓ，３Ｈ）、３．６５８（ｓ，３Ｈ）、２．９３６（ｍ，１Ｈ）、２．１８３（ｄ，１Ｈ）、１．７３２〜１．６４２（ｍ，５Ｈ）、１．５９５〜１．５００（ｍ，４Ｈ）、１．４６４〜１．３６２（ｍ，３Ｈ）、１．２１９〜１．１３１（ｍ，１２Ｈ）、０．９６０〜０．９２７（ｍ，９Ｈ）、０．８２３（ｓ，３Ｈ）。

ＢＳ−ＯＡ−０８８は、ＢＳ−ＯＡ−０６７のための方法に従い上記と同じ試薬を用いて、化合物ＯＡ−４を２−チオフェンエチルアミンと反応させることによって調製する。
ＬＣ−ＭＳ：保持時間：２．８５分（９１．５０％）、ｍ／ｚ：６２２．４（Ｍ＋Ｈ）。
^１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．１９０（ｄｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７４（ｄｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４１（ｍ，１Ｈ）、５．３１１（ｍ，１Ｈ）、３．６２８（ｓ，３Ｈ）、２．８６２（ｍ，１Ｈ）、２．０３１〜１．９２９（ｍ，２Ｈ）、１．８４９（ｄ，１Ｈ）、１．７３３〜１．５９０（ｍ，８Ｈ）、１．５００〜１．４４５（ｍ，３Ｈ）、１．４１０〜１．３３１（ｍ，３Ｈ）、１．１６３〜１．０８８（ｍ，１２Ｈ）、０．９３５〜０．９０３（ｍ，９Ｈ）、０．７６９（ｓ，３Ｈ）。

化合物ＢＳ−ＯＡ−１０５の合成

式中、ＢｎＣｌは塩化ベンジルである。

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）にオレアノール酸（２０ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（６．７ｇ、４８．２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて塩化ベンジル（６．１ｇ、４８．２ｍｍｏｌ）を一度に添加する。反応溶液を１００℃まで加熱して一晩撹拌する。反応が完了した後、溶媒を回転蒸発させ、水（１００ｍＬ）を添加する。ジクロロメタン（２００ｍＬ^＊３）を抽出のために使用する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、溶媒を回転蒸発させて粗生成物ＯＡ−６（２１．５ｇ、９０％）を固体として得る。

ジクロロメタン（５００ｍＬ）にＯＡ−６（２１．５ｇ、３９．３８ｍｍｏｌ）及びクロロクロム酸ピリジニウム（１０．１８ｇ、４７．２５ｍｏｌ）を添加し、室温下で一晩撹拌しながら反応を行う。反応が完了した時点で、反応溶液を濾過する。濾液を回転蒸発させることで生じる粗生成物を、石油エーテル：酢酸エチル：ジクロロメタン（１００：１：１〜２０：１：１〜１０：１：１）を用いてシリカゲルカラムを介して分離精製し、化合物ＯＡ−７（１７ｇ、７９．３６％）を白色固体として得る。

窒素保護下、化合物ＯＡ−７（１５ｇ、２７．５７ｍｍｏｌ）とスタイル試薬（１１７．１８ｍＬ）の混合溶液を１１０℃まで加熱する。反応溶液を１．５時間撹拌した後、塩酸（５％）を反応溶液に注ぎ込み、次いでそれを酢酸エチル（５００ｍＬ^＊３）で抽出する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮後の粗生成物を、石油エーテル：酢酸エチル（１：０〜１００：１〜８０：１）を用いてシリカゲルカラムを介して分離精製し、化合物ＯＡ−８（１２ｇ、７４．０２％）を白色固体として得る。

１０ｍＬのジクロロメタンに化合物ＯＡ−８（１０００ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）及びピロリジンエチルアミン（１９４ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を添加し、次いでトリプロピルホスホン酸無水物（８０．４ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）を添加する。反応溶液を３０℃で１６時間かき混ぜる。反応が完了した時点で、反応溶液を濃縮し、得られる油性化合物を、石油エーテル：酢酸エチル（１０：１〜１：１）を用いてシリカゲルカラムを介して分離精製し、化合物ＢＳ−ＯＡ−１０５−Ｂｎ（４００ｍｇ、３４．４２％）を黄色固体として得る。

化合物ＢＳ−ＯＡ−１０５−Ｂｎ（４００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）中に溶解させ、Ｐｄ／Ｃ（８０ｍｇ、触媒）を添加する。水素ガス（１気圧）、３０℃に制御された反応温度下で、反応溶液を２時間撹拌する。反応が完了した後、反応溶液を濾過する。濾液を回転蒸発させ濃縮することで生じる粗生成物を、分取薄層クロマトグラフィーを介して分離精製し、化合物ＢＳ−ＯＡ−１０５（３６．７ｍｇ、１０．６％）を白色固体として得る。
ＬＣ−ＭＳ：保持時間：２．９２分（９９．２３％）、ｍ／ｚ：５９５．４（Ｍ＋Ｈ）。
^１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１１．４６７〜１１．３９６（ｍ，１Ｈ）、７．０９４（ｍ，１Ｈ）、５．３２１〜５．３００（ｍ，１Ｈ）、３．６２２〜３．５７４（ｍ，１Ｈ）、３．４５６〜３．４０９（ｍ，１Ｈ）、２．９４０〜２．８９７（ｍ，７Ｈ）、２．１２１〜２．０１４（ｍ，３Ｈ）、１．９８１〜１．８６９（ｍ，５Ｈ）、１．８１９〜１．７０５（ｍ，３Ｈ）、１．６７０〜１．５９２（ｍ，３Ｈ）、１．５３２〜１．４５８（ｍ，３Ｈ）、１．３９５〜１．３３０（ｍ，３Ｈ）、１．１６３〜１．０７３（ｍ，１３Ｈ）、０．９８２（ｍ，９Ｈ）、０．９１７（ｓ，３Ｈ）。

ＢＳ−ＯＡ−１０６は、ＢＳ−ＯＡ−１０５のための方法に従い上記と同じ試薬を用いて、化合物ＯＡ−８をＮ，Ｎ−ジエチルエチレンジアミンと反応させることによって調製する。
ＬＣ−ＭＳ：保持時間：２．９６分（９８．５４％）、ｍ／ｚ：５９７．４（Ｍ＋Ｈ）。
^１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ６．６４７（ｍ，１Ｈ）、５．２４２（ｍ，１Ｈ）、３．４２８〜３．３４７（ｍ，２Ｈ）、２．８４４〜２．６５８（ｍ，７Ｈ）、２．０００〜１．９３９（ｍ，３Ｈ）、１．８８０〜１．６５０（ｍ，４Ｈ）、１．６１７〜１．５５１（ｍ，３Ｈ）、１．４６９〜１．３９３（ｍ，３Ｈ）、１．３３３〜１．２６４（ｍ，４Ｈ）、１．０９５〜１．０１０（ｍ，１８Ｈ）、０．９０７〜０．８５４（ｍ，９Ｈ）、０．８４８（ｓ，３Ｈ）。

ＢＳ−ＯＡ−１０７は、ＢＳ−ＯＡ−１０５のための方法に従い上記と同じ試薬を用いて、化合物ＯＡ−８を１−ピロリジンプロピルアミンと反応させることによって調製する。
ＬＣ−ＭＳ：保持時間：２．９７分（１００．０％）、ｍ／ｚ：６０９．４（Ｍ＋Ｈ）。
^１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．６１４（ｍ，１Ｈ）、５．２１３（ｍ，１Ｈ）、３．２４９〜３．２０２（ｍ，１Ｈ）、３．１８７〜３．０７２（ｍ，１Ｈ）、２．７８５〜２．７５１（ｍ，１Ｈ）、２．５２８〜２．５０８（ｍ，２Ｈ）、２．４３４〜２．４００（ｍ，４Ｈ）、２．０８０〜２．０２２（ｍ，２Ｈ）、１．９１７〜１．８７４（ｍ，２Ｈ）、１．６７３〜１．５４４（ｍ，１０Ｈ）、１．４９４〜１．４２０（ｍ，４Ｈ）、１．３３２〜１．２７８（ｍ，３Ｈ）、１．０９９〜０．９７７（ｍ，１３Ｈ）、０．８６８〜０．８４２（ｍ，９Ｈ）、０．７８６（ｓ，３Ｈ）。

ＢＳ−ＯＡ−１０８は、ＢＳ−ＯＡ−１０５のための方法に従い上記と同じ試薬を用いて、化合物ＯＡ−８をＮ，Ｎ−ジエチルプロピレンジアミンと反応させることによって調製する。
ＬＣ−ＭＳ：保持時間：２．９８分（９９．５２％）、ｍ／ｚ：６１１．４（Ｍ＋Ｈ）。
^１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ６．９８２（ｍ，１Ｈ）、５．２９７（ｍ，１Ｈ）、３．４１９〜３．３１２（ｍ，２Ｈ）、２．８９５〜２．７３０（ｍ，７Ｈ）、２．０６６〜１．９０４（ｍ，４Ｈ）、１．８７１〜１．７３７（ｍ，６Ｈ）、１．６８８〜１．５７９（ｍ，３Ｈ）、１．５２０〜１．４６２（ｍ，３Ｈ）、１．３８９〜１．３５０（ｍ，３Ｈ）、１．１６０〜１．０７５（ｍ，１９Ｈ）、０．９６４〜０．９１２（ｍ，９Ｈ）、０．８２０（ｓ，３Ｈ）。

ＢＳ−ＯＡ−１０９は、ＢＳ−ＯＡ−１０５のための方法に従い上記と同じ試薬を用いて、化合物ＯＡ−８をＮ，Ｎ−ジメチルプロピレンジアミンと反応させることによって調製する。
ＬＣ−ＭＳ：保持時間：２．８７分（９９．２０％）、ｍ／ｚ：５８３．４（Ｍ＋Ｈ）。
^１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．４０７〜８．２４０（ｍ，１Ｈ）、６．８６７（ｍ，１Ｈ）、５．２６３〜５．２３１（ｍ，１Ｈ）、３．３１８〜３．２３３（ｍ，３Ｈ）、２．８３３〜２．８０３（ｍ，１Ｈ）、２．５９４〜２．５１３（ｍ，２Ｈ）、２．４４７〜２．３３５（ｍ，６Ｈ）、１．９５８〜１．８７０（ｍ，４Ｈ）、１．８３７〜１．６６９（ｍ，５Ｈ）、１．６２４〜１．５６１（ｍ，３Ｈ）、１．５３３〜１．４８７（ｍ，３Ｈ）、１．４５６〜１．２９５（ｍ，３Ｈ）、１．０９５〜１．０１４（ｍ，１３Ｈ）、０．８９４〜０．８６２（ｍ，９Ｈ）、０．７６５（ｓ，３Ｈ）。

ＢＳ−ＯＡ−１１０は、ＢＳ−ＯＡ−１０５のための方法に従い上記と同じ試薬を用いて、化合物ＯＡ−８を１−（３−アミノプロピル）−４−メチルピペラジンと反応させることによって調製する。
ＬＣ−ＭＳ：保持時間：２．８９分（９８．０４％）、ｍ／ｚ：６３８．５（Ｍ＋Ｈ）。
^１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ９．０２３〜８．８８５（ｍ，１Ｈ）、６．２４２（ｍ，１Ｈ）、５．３１９（ｍ，１Ｈ）、３．４６９〜３．４３４（ｍ，１Ｈ）、３．２６４〜３．２３７（ｍ，１Ｈ）、２．８８３〜２．８５８（ｍ，１Ｈ）、２．５９１〜２．４９４（ｍ，９Ｈ）、２．０１１〜１．８９８（ｍ，４Ｈ）、１．７５８〜１．７２７（ｍ，５Ｈ）、１．６６１〜１．５３２（ｍ，４Ｈ）、１．４９３〜１．４６６（ｍ，３Ｈ）、１．３６５〜１．３０６（ｍ，３Ｈ）、１．１５８〜１．０７４（ｍ，１３Ｈ）、０．９２７〜０．８８７（ｍ，９Ｈ）、０．８３３（ｓ，３Ｈ）。

抗白血病活性についての本発明の２−置換オレアノール酸誘導体の評価
（１）実験材料
白血病細胞株：白血病細胞株：Ｋ５６２／ａｄｒ（薬剤耐性、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ，chronic myeloid leukemia））、ＮＢ４（急性前骨髄球性白血病（ＡＭＬ，acute promyelocytic leukemia））、Ｋａｓｕｍｉ−１（急性骨髄性白血病Ｍ２型（ＡＭＬ−Ｍ２，acute myeloid leukemia M2 type））、Ｊｕｒｋａｔ（急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ，acute lymphoblastic leukemia））（これらはすべてCancer Research Institute of Zhejiang University, Chinaより寄贈）；及びＨ９（急性リンパ芽球性白血病、ＡＬＬ）（China Center for Type Culture Collection（ＣＣＴＣＣ）から購入）。

試薬：オレアノール酸（ＯＡ）の標準試料は、Hua Kang Pharmaceutical Raw Material Factory, Shifang City, Sichuan, Chinaから購入し、２−置換オレアノール酸誘導体は本発明に従って得る。

主な機器：細胞培養器（モデル：Thermo Scientific 3111）、マイクロプレート吸光度リーダー（モデル：Bio-Rad社製iMark）。

（２）実験法
６０００個の十分に成長している白血病細胞を得て、それらを９６ウェル細胞培養プレートのウェルに接種する。培養培地は、１０％ウシ胎児血清を含有する１６４０細胞培養培地である。異なる濃度の２−置換オレアノール酸誘導体を添加し、均一に混合した後、３７℃で二酸化炭素細胞培養器（５％ＣＯ_２）中にプレートを置き、７２時間インキュベートする。次いで、生存細胞の相対数をＭＴＴ法によって測定する。この実験では、対照群の細胞増殖阻害率（いかなる化合物でも処理されていない）を０％と設定する。生細胞の相対数に基づいて、７２時間での白血病細胞における半最大阻害濃度（７２時間のＩＣ_５０値、μｇ／ｍＬ）及び７２時間での１６μｇ／ｍＬの化合物による白血病細胞増殖阻害率（ＩＲ，inhibition rate）を計算する。

（３）実験結果
実験結果を表１に示す。
表１は、本発明の２−置換オレアノール酸誘導体は、ヒト慢性骨髄性白血病細胞、急性骨髄性白血病細胞及び急性リンパ性白血病細胞の細胞死を誘導し、これら白血病細胞の増殖を阻害することができることを示している。具体的には、オレアノール酸それ自体と比較して、本発明の２−置換オレアノール酸誘導体ＢＳ−ＯＡ−００５、ＢＳ−ＯＡ−０１２、ＢＳ−ＯＡ−０１６、ＢＳ−ＯＡ−０３５、ＢＳ−ＯＡ−０４２及びＢＳ−ＯＡ−０７８は、Ｋ５６２／ａｄｒ細胞株の阻害率を３倍を超えて改善し、Ｊｕｒｋａｔ細胞株の阻害率を１０倍を超えて改善し、ＢＳ−ＯＡ−００５、ＢＳ−ＯＡ−０１２、ＢＳ−ＯＡ−０１６及びＢＳ−ＯＡ−０３５は、Ｋａｓｕｍｉ−１細胞株の阻害率を５倍を超えて改善し、ＢＳ−ＯＡ−００４、ＢＳ−ＯＡ−００５、ＢＳ−ＯＡ−０１２、ＢＳ−ＯＡ−０１６、ＢＳ−ＯＡ−０３５及びＢＳ−ＯＡ−０４２は、ＮＢ４細胞株の阻害率を５倍を超えて改善し、ＢＳ−ＯＡ−０１６及びＢＳ−ＯＡ−０３５は、Ｈ９細胞株の阻害率を４倍を超えて改善する。

本発明の２−置換オレアノール酸誘導体によるヒト多発性骨髄腫細胞に対する活性の評価
（１）実験材料
多発性骨髄腫細胞株：ＲＰＭＩ８２２６（多発性骨髄腫）、Fuxiang Bio-tech Co. Ltd., Shanghai, Chinaから購入。
試薬：実施例３と同様。
主な機器：細胞培養器（モデル：Thermo Scientific 3111）、マイクロプレート吸光度リーダー（モデル：Bio-Rad社製iMark）。

（２）実験法
上記のように６０００個の十分に成長している細胞を得て、それらを９６ウェル細胞培養プレートのウェルに接種する。培養培地は、１０％ウシ胎児血清を含有する１６４０細胞培養培地である。異なる濃度の２−置換オレアノール酸誘導体を添加し、均一に混合した後、３７℃で二酸化炭素細胞培養器（５％ＣＯ_２）中にプレートを置き、７２時間インキュベートする。次いで、生存細胞の相対数をＭＴＴ法によって測定する。この実験では、対照群の細胞増殖阻害率（いかなる化合物でも処理されていない）を０％と設定する。生細胞の相対数に基づいて、７２時間での白血病細胞における半最大阻害濃度（７２時間のＩＣ_５０値、μｇ／ｍＬ）及び７２時間での１６μｇ／ｍＬの化合物による腫瘍細胞増殖阻害率（ＩＲ）を計算する。

（３）実験結果
実験結果を表２に示す。
表２は、本発明の２−置換オレアノール酸誘導体がヒト骨髄腫細胞の死滅を誘導し、これらの腫瘍細胞の増殖を阻害できることを示している。具体的には、オレアノール酸それ自体と比較して、本発明の２−置換オレアノール酸誘導体ＢＳ−ＯＡ−００５、ＢＳ−ＯＡ−０１２、ＢＳ−ＯＡ−０３５、ＢＳ−ＯＡ−０４２及びＢＳ−ＯＡ−０７８は、ＲＰＭＩ８２２６細胞株の阻害率を４４倍を超えて改善する。

ヒト固形腫瘍に対する本発明の２−置換オレアノール酸誘導体の効果の評価
（１）実験材料
ヒト固形腫瘍細胞株：
Ｈｅｐ−２（喉頭癌）、Ａ５４９（ヒト肺癌）、ＣａＥＳ−１７（食道癌細胞）、ＰＣ−３（前立腺癌）、ＣＮＥ（上咽頭癌細胞）及びＳＫ−ＯＶ−３（卵巣癌細胞）（これらはすべてChina Center For Type Culture Collectionから購入）；ＲＫＯ（ヒト結腸腺癌細胞）、ＭＧＣ８０３（ヒト胃癌細胞）、ＭＧ６３（骨肉腫）及びＵ８７ＭＧ（悪性神経膠腫細胞）（これらはすべてFuxiang Bio-tech Co. Ltd., Shanghai, Chinaから購入）；ＰＡＮＣ−１（膵臓癌）、ＨｅｐＧ２（ヒト肝臓癌細胞）、Ｂｅｃａｐ３７（ヒト乳癌細胞）及びＨｅｌａ（ヒト子宮頸癌細胞）（これらはすべてCancer Research Institute of Zhejiang University, Chinaより寄贈）。
試薬：実施例４と同様。
主な機器：細胞培養器（モデル：Thermo Scientific 3111）、マイクロプレート吸光度リーダー（モデル：Bio-Rad社製iMark）。

（２）実験法
４０００個の十分に成長しているヒト固形腫瘍細胞を得て、それらを９６ウェル細胞培養プレートのウェルに接種する。培養培地は、１０％ウシ胎児血清を含有するＤＭＥＭ高グルコース細胞培養培地である。プレートを２４時間３７℃で二酸化炭素細胞培養器（５％ＣＯ_２）中に置く。異なる濃度の２−置換オレアノール酸誘導体を添加し、均一に混合した後、３７℃で二酸化炭素細胞培養器（５％ＣＯ_２）中にプレートを置き、７２時間インキュベートする。次いで、生細胞の相対数をＭＴＴ法によって測定する。この実験では、対照群の細胞増殖阻害率（いかなる化合物でも処理されていない）を０％と設定する。生細胞の相対数に基づいて、７２時間での白血病細胞における半最大阻害濃度（７２時間のＩＣ_５０値、μｇ／ｍＬ）及び７２時間での１６μｇ／ｍＬの化合物による固形腫瘍細胞増殖阻害率（ＩＲ）を計算する。

（３）実験結果を表２に示す。
表２は、本発明の２−置換オレアノール酸誘導体は、ヒト固形腫瘍の細胞死を誘導し、これら腫瘍細胞の増殖を阻害できることを示している。具体的には、オレアノール酸それ自体と比較して、本発明の２−置換オレアノール酸誘導体ＢＳ−ＯＡ−００５、ＢＳ−ＯＡ−０１６、ＢＳ−ＯＡ−０３５及びＢＳ−ＯＡ−０４２は、Ａ５４９及びＲＫＯ細胞株の阻害率をそれぞれ１９倍及び６倍を超えて改善し、ＢＳ−ＯＡ−００５、ＢＳ−ＯＡ−０１２、ＢＳ−ＯＡ−０１６及びＢＳ−ＯＡ−０３５は、ＰＡＮＣ−１細胞株の阻害率を１１倍を超えて改善し、ＢＳ−ＯＡ−０１２及びＢＳ−ＯＡ−０４２は、Ｂｅｃａｐ３７細胞株の阻害率を４倍を超えて改善し、ＢＳ−ＯＡ−００５、ＢＳ−ＯＡ−０１２、ＢＳ−ＯＡ−０３５及びＢＳ−ＯＡ−０４２は、ＭＧ−６３及びＣＮＥ細胞株の阻害率をそれぞれ３倍及び２倍を超えて改善し、ＢＳ−ＯＡ−０１６、ＢＳ−ＯＡ−０３５及びＢＳ−ＯＡ−０４２は、Ｈｅｌａ細胞株の阻害率を４倍を超えて改善し、ＢＳ−ＯＡ−００５、ＢＳ−ＯＡ−０１２、ＢＳ−ＯＡ−０１６、ＢＳ−ＯＡ−０３５及びＢＳ−ＯＡ−０４２は、Ｕ８７ＭＧ、ＰＣ−３、ＭＧＣ８０３及びＨｅｐ−２細胞株の阻害率をそれぞれ４倍、３倍、５倍及び９倍を超えて改善し、ＢＳ−ＯＡ−０１２、ＢＳ−ＯＡ−０３５及びＢＳ−ＯＡ−０４２は、ＣａＥＳ−１７及びＳＫ−ＯＶ−３細胞株の阻害率をそれぞれ３倍及び１１倍を超えて改善し、ＨｅｐＧ２細胞株については、オレアノール酸それ自体は、この細胞株に対して明らかな増殖阻害効果を示さないが、本発明のオレアノール酸誘導体のすべてが良好な細胞増殖阻害効果を示し、ここで、ＢＳ−ＯＡ−００５、ＢＳ−ＯＡ−０１２、ＢＳ−ＯＡ−０１６、ＢＳ−ＯＡ−０３５及びＢＳ−ＯＡ−０４２は、特に顕著な効果を示し、すべてが９６％を超える阻害率を示す。

Claims

式（Ｉ）の２−置換オレアノール酸誘導体又はその薬学的に許容される塩

［式中、Ｒ_１がＨ、置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_１８アルキル、置換されていてもよいＣ_２−Ｃ_１８アルケニル又はアルキニル、置換されていてもよいＣ_３−Ｃ_７シクロアルキル又はシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、及び置換されていてもよいヘテロシクリル又はヘテロアリールからなる群から選択され、これらのそれぞれが、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシル、チオール、カルボキシル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）アミノ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ及びＣ_１−Ｃ_６アルキルチオからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、前記Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル若しくはシクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル若しくはヘテロアリールがＣ_１−Ｃ_６アルキルでさらに置換されていてもよく、又はＲ_１が、前記Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル若しくはシクロアルケニル、アリール、及びヘテロシクリル若しくはヘテロアリールから選択される基で置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキルであり、
Ｗがヒドロキシル、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）アミノ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ及びＣ_１−Ｃ_６アルキルチオからなる群から選択される］。
Ｒ_１が、Ｃ_４−Ｃ_８アルキル、シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ヘテロアリール−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルであり、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールがハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノ又はジ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）アミノで置換されていてもよい、請求項１に記載の２−置換オレアノール酸誘導体又はその薬学的に許容される塩。
Ｒ_１が、Ｃ_４−Ｃ_６アルキル、シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、ヘテロアリール−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキルであり、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールがハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノ又はジ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）アミノで置換されていてもよい、請求項１に記載の２−置換オレアノール酸誘導体又はその薬学的に許容される塩。
ヘテロシクリルが飽和ヘテロシクリルである、請求項１に記載の２−置換オレアノール酸誘導体又はその薬学的に許容される塩。
ヘテロシクリルが環原子及び接続点として窒素原子を含む、請求項１〜４のいずれかに記載の２−置換オレアノール酸誘導体又はその薬学的に許容される塩。
ヘテロシクリルがピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、モルホリノ、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル又はイソオキサゾリジニルである、請求項５に記載の２−置換オレアノール酸誘導体又はその薬学的に許容される塩。
Ｗがヒドロキシル又はＣ_１−Ｃ_６アルコキシである、請求項１〜４のいずれかに記載の２−置換オレアノール酸誘導体又はその薬学的に許容される塩。
ヘテロアリールがピリジル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラニル又はイミダゾリルである、請求項１〜４のいずれかに記載の２−置換オレアノール酸誘導体又はその薬学的に許容される塩。
以下の化合物からなる群から選択される、請求項１に記載の２−置換オレアノール酸誘導体又はその薬学的に許容される塩：
式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、

オレアノール酸（ＯＡ）を酸化してオレアノール酸のケトン中間体（ＯＡ−１）を産生し、前記中間体を、メチルエステル化してオレアノール酸のメチルエステル化（ケトン）中間体（ＯＡ−２）を産生し、該中間体をスタイル試薬と反応し、ケトンカルボニルのオルト位にメトキシカルボニル基を導入してオレアノール酸のジエステル中間体（ＯＡ−３）を産生し、前記ジエステル中間体を加水分解してオレアノール酸のモノカルボキシル中間体（ＯＡ−４）を産生するか、あるいは、前記メトキシカルボニル基の導入及び前記加水分解をワンポット反応で完了して、前記オレアノール酸のモノカルボキシル中間体（ＯＡ−４）を産生し、前記モノカルボキシル中間体を、有機アミンとアミド結合形成反応し、２−置換オレアノール酸誘導体（Ｉ）を産生し、式中Ｒ_１及びＷが請求項１〜９に記載の式（Ｉ）で定義されている通りである、方法。
請求項１〜９のいずれかに記載の２−置換オレアノール酸誘導体又はその薬学的に許容される塩を含み、任意で薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
抗腫瘍薬剤の製造における請求項１〜１０のいずれかに記載の２−置換オレアノール酸誘導体又はその薬学的に許容される塩の使用。
請求項１〜１０のいずれかに記載の２−置換オレアノール酸誘導体又はその薬学的に許容される塩の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、腫瘍を患う対象を治療する方法。
抗腫瘍剤として使用するための、請求項１〜１０のいずれかに記載の２−置換オレアノール酸誘導体又はその薬学的に許容される塩。
腫瘍が、白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、肝臓癌、胃癌、乳癌、胆管細胞癌、膵臓癌、肺癌、結腸直腸癌、骨肉腫、ヒト子宮頸癌、神経膠腫、上咽頭癌、喉頭癌、食道癌、中耳腫瘍、黒色腫及び前立腺癌から選択される、請求項１２、１３又は１４にそれぞれ記載の使用、方法又は２−置換オレアノール酸誘導体。