CN105213531A - 木瓜总三萜及其组分在制药中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种木瓜总三萜及其组分(其组分包括齐墩果酸、熊果酸、乙酰熊果酸、白桦脂酸、山楂酸、乙酰坡模醇酸、委陵菜酸)，包括作为活性成分的以下木瓜总三萜及其组分或其药学可接受的盐在治疗消化道损伤的药物上的应用。其中，消化道损伤为非甾体抗炎药所引起的消化道损伤。结果表明，木瓜总三萜及其重要三萜组分齐墩果酸对吲哚美辛致小鼠胃黏膜损伤和双氯芬酸钠致大鼠小肠黏膜损伤均具有较好的治疗作用。此发现为防治因使用NSAIDs引起的消化道损伤，特别是消化性溃疡提供了一种有效、安全的药物。

Description

木瓜总三萜及其组分在制药中的应用

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及木瓜中总三萜及其组分在治疗消化道损伤中应用。

背景技术

非甾体抗炎药(nonsteroidalanti-inflammatorydrugs,NSAIDs)是临床上广泛使用的一类抗炎药物，是很多骨关节疾病如类风湿关节炎、骨关节炎的一线治疗药物；近年来，发现非甾体抗炎药可以降低结肠癌的发病率，加之越来越多的人长期服用低剂量阿斯匹林以预防心脑血管疾病及非处方用药的增加，使得NSAIDs成为了世界上应用最多的药品之一，在中国其用量仅次于抗感染药物。随着其临床的广泛应用，的胃肠道并发症也越来越受到人们关注。有研究证实在美国和英国发生的药物不良反应中，有21％和25％的药物不良反应与应用NSAIDs有关，该不良反应包括诸如恶心、烧心、消化不良等症状，又包括消化性溃疡及其严重并发症，如出血、穿孔、胃排空障碍等，甚至可导致部分患者死亡。当前随着人口的老年化，NSAIDs的使用越来越频繁，NSAIDs相关性上消化道出血也越来越多，有资料显示，使用NSAIDs者，上消化出血的风险增加4-6倍。尽管出现了新型NSAIDs，但其胃肠道安全性是否真如大家期望的那样高，这一点尚存有争议。近来就有研究者发现，这类药物可能同传统的NSAIDs一样，也会影响胃溃疡的愈合；虽然当前临床上比较多的采用铝、秘、H₂受体拮抗剂及质子泵抑制剂来保护胃粘膜，但往往存在疗效不持久、停药后容易复发，且所需费用大，副反应也大，长期使用受到了限制。因此积极寻求因广泛使用NSAIDs而导致的消化道损伤，特别是消化性溃疡已十分迫切。

发明内容

本发明本发明提供了一种提取的木瓜总三萜及其组分在治疗非甾体抗炎药致消化道损伤中应用，具体地是通过以下技术方案实现：

a)提供皱皮木瓜中木瓜总三萜及其组分(齐墩果酸、熊果酸、乙酰熊果酸、白桦脂酸、山楂酸、乙酰坡模醇酸、委陵菜酸等等)或其生成可接受的盐：

b)从皱皮木瓜中提取的木瓜总三萜及其组分，包含所述的木瓜总三萜和其组分，以及药学可接受的药物中间体、辅料及载体。

c)将木瓜总三萜及其中一个组分齐墩果酸应用于非甾体抗炎药引起的消化道损伤的药物上的应用。

d)木瓜总三萜及其中一个组分齐墩果酸应用于非甾体抗炎药引起的胃粘膜损伤的药物上的应用；研究发现木瓜总三萜和齐墩果酸可提高胃黏膜损伤模型小鼠血液中SOD、GSH-Px酶活性，增强了内源性氧自由基清除系统的功能，降低脂质过氧化产物MDA的水平和血液中促炎因子TNF-α、IL-1β和IL-6含量，升高血清中抗炎因子IL-4、IL-10的含量，抑制H⁺/K⁺-ATPase活性，降低溃疡发生率和溃疡指数，提高溃疡抑制率，进而改善胃黏膜组织形态学。实验结果表明：木瓜总三萜及其重要三萜组分齐墩果酸对吲哚美辛致小鼠胃黏膜损伤具有较好的治疗作用。

e)木瓜总三萜及其中一个组分齐墩果酸应用于非甾体抗炎药引起的小肠黏膜损伤的药物上的应用；研究发现木瓜总三萜和齐墩果酸可提高小肠黏膜模型大鼠血液中SOD、GSH-Px酶活性，增强了内源性氧自由基清除系统的功能，降低脂质过氧化产物MDA的水平和血液中促炎因子TNF-α、IL-1β和IL-6含量，升高血清中抗炎因子IL-4、IL-10的含量，降低小肠黏膜大体损伤评分和组织学评分，改善小肠黏膜组织形态学。实验结果表明：木瓜总三萜及其重要三萜组分齐墩果酸对双氯芬酸钠致大鼠小肠黏膜损伤具有较好的治疗作用。

附图说明

图1木瓜总三萜的提取，及木瓜总三萜的组分的分离工艺。

图2为木瓜总三萜和齐墩果酸对吲哚美辛致胃黏膜损伤小鼠胃外观形态的影响(A:正常组，B:模型组，C:木瓜总三萜100mg/kg剂量组，D:齐墩果酸100mg/kg剂量组)。

图3木瓜总三萜和齐墩果酸对吲哚美辛致胃黏膜损伤小鼠胃黏膜组织形态学的影响(A：正常组，B：模型组，C：木瓜总三萜100mg/kg组，D：齐墩果酸100mg/kg组)。

图4为木瓜总三萜和齐墩果酸对双氯芬酸钠致小肠黏膜损伤大鼠小肠黏膜外观形态的影响(A:正常组，B:模型组，C:木瓜总三萜100mg/kg剂量组，D:齐墩果酸100mg/kg剂量组)。

图5木瓜总三萜和齐墩果酸对双氯芬酸钠致小肠黏膜损伤大鼠小肠粘膜组织形态学的影响(A：正常组，B：模型组，C：木瓜总三萜100mg/kg组，D：齐墩果酸100mg/kg组)。

具体实施方式

实施例1

皱皮木瓜中提取木瓜总三萜，具体通过以下方法制备：

1)皱皮木瓜预处理

皱皮木瓜近成熟的果实洗尽、切片晒干，取0.005kg保存，剩下的于48℃恒温鼓风箱中干燥至恒重，净重5.0kg。

2)皱皮木瓜脱色

样品用粉碎机粉碎，过20目筛，用石油醚为溶剂按6:1的液固比，在60℃条件下脱色3次，每次2小时，得到脱色后木瓜粗粉4.26kg(见图1)。

3)脱色后木瓜粗粉回流提取

将上述2)所得脱色木瓜粗粉用乙酸乙酯为溶剂按5:1的液固比，在50～80℃条件下回流提取3次，每次2小时，合并提取液，用布氏漏斗过滤提取液后，在60℃条件下，用旋转蒸发仪浓缩，随后在通风橱中挥干至无乙酸乙酯味，得浸膏，称重得浸膏1.26kg(见图1)。

4)木瓜乙酸乙酯浸膏脱色

将上述3)所得浸膏用石油醚为溶剂按15:1的液固比，在60℃条件下脱色3次，每次1小时，合并过滤液，在50℃条件下，用旋转蒸发仪浓缩，随后在通风橱中挥干至无石油醚味，得到较为精致的木瓜乙酸乙酯浸膏，称重得浸膏0.64kg(见图1)。

5)木瓜总三萜分离

将上述4)所得的精致木瓜乙酸乙酯浸膏用无水乙醇为溶剂并加活性炭进行再次脱色，其中的无水乙醇:精致木瓜乙酸乙酯浸膏:活性炭按100:1:1，在30℃条件下脱色2次，每次0.5小时，合并过滤液，在60℃条件下，用旋转蒸发仪浓缩，随后在通风橱中挥干至无乙醇味，得木瓜总三萜白色的固体粉末，称重得粉末0.18kg，用香草醛-高氯酸显色法测定其纯度为85.78％，相比较木瓜原药材其总三萜得率约为3.04％(见图1)。

6)齐墩果酸分离

将上述4)所得的木瓜总三萜用无水乙醇结晶2次，即得无色齐墩果酸针状晶体，称重得晶体0.18kg，用HPLC测定其纯度为97.61％，相比较木瓜原药材其齐墩果酸得率约为1.18％(见图1)。

实施例2

下面结合具体的实验例，具体说明木瓜总三萜及其中一个重要组分齐墩果酸应用于非甾体抗炎药引起的胃黏膜损伤的药物上的应用。

试验方法

1)实验动物

三峡大学实验动物中心提供，SPF级雄性昆明小鼠90只，体重18～22g，实验动物质量合格证号：SCXK(鄂)2011-0012；动物饲养于普通级动物室干燥、通风、安静的环境，5只/笼。

2)仪器和试剂

WFZUV-2100型紫外可见分光光度计：上海尤尼柯仪器有限公司；全波长酶标仪：瑞士Tecan公司；TP1020型脱水机：德国Leica公司；ULTRACUTR型超薄切片机：奥地利莱卡公司；CS-V1型摊片烤片机：孝感市宏业医用仪器有限公司；DMR型多功能显微镜及图像分析系统，德国Leica公司；OlympusKX41型倒置显微镜。

吲哚美辛：Sigmaaldrich公司，使用前用0.5％羧甲基纤维素钠配制成2.5mg/mL；木瓜总三萜和其组分齐墩果酸为我们分离制备得到，使用前前用0.5％羧甲基纤维素钠配制成相应浓度的溶液；H⁺/K⁺-ATPase、SOD、GSH-Px和MDA试剂盒：南京建成生物制品研究所；TNF-α、IL-1β、IL-6及IL-4、IL-10ELISA检测试剂盒：深圳达科为生物技术有限公司。

3)实验分组及给药

取昆明小鼠90只随机分成9组：空白对照组、胃黏膜损伤模型组、木瓜总三萜组(25和100mg/kg)、齐墩果酸组(25和100mg/kg)，空白对照组和溃疡模型组给予同容积0.5％羧甲基纤维素钠溶液，每天灌胃给药1次，连续7天，模型组和给药组于第4天开始灌胃给予吲哚美辛50mg/kg(2.5mg/mL)，连续3天，于末次给药的次日进行试验。

4)血液中SOD、GSH-Px和MDA的测定

末次给药的次日，小鼠用乙醚麻醉后，摘眼球取血，3500转/分，离心10分钟。取血清，按试剂盒介绍的方法测定血液中SOD、GSH-Px活性和MDA含量。

5)血清中TNF-α、IL-1β、IL-6及IL-4、IL-10含量测定

将100μL的标准品于酶标板空白孔中，然后加100μL血清样品于空白孔中，在标准品孔和样品孔中加50μL的酶标记溶液，36.2℃孵育反应60min，手工洗板6次，每次静置25s，每孔加底物A，B液各50μL，36.2℃避光孵育反应15min，然后每孔加50μL终止液，终止反应6min，放入酶标仪中检测。

6)溃疡指数的测定

小鼠均颈椎脱臼处死，解剖取胃，观察胃黏膜损伤的情况。测定标准：黏膜完整为0级；点状出血1-5个点为1级，6-10个点为2级，10个点以上为3级；条状出血1-5条为4级，6-10条为5级，10条以上为6级。以记分总数作为溃疡指数(Ulcerindex,UI)。按照公式溃疡抑制率：溃疡抑制率＝(对照组溃疡指数-实验组溃疡指数)/对照组溃疡指数×100％。

7)胃黏膜组织中H⁺/K⁺-ATPase活性测定

观察完胃黏膜损伤的情况后，取胃组织用玻片刮下胃黏膜，准确称重后加49倍生理盐水制成2％的胃黏膜匀浆。按照H⁺/K⁺-ATPase酶活性测定试剂盒指示进行操作，酶活性以U/mgprot表示。

8)胃黏膜组织形态学观察

取胃组织，4％多聚甲醛溶液固定，常规石腊包埋，行4μm切片，HE染色后光镜观察组织学变化。

9)统计学分析

所有实验结果的数据以均数±标准差表示，数据分析在SPSS13.0统计软件包上进行，以单因素方差分析(one-wayANOVA)进行多组间差异的比较，以Dunnett-t检验比较两组间均数的差异；P<0.05认为差异有统计学差异。

试验结果

1)木瓜总三萜和齐墩果酸对吲哚美辛致小鼠胃黏膜损伤的影响

如图2肉眼可见，正常组小鼠胃黏膜呈现淡红色，黏膜皱襞光滑，未见出血点；模型组小鼠胃体部出现点状、片状褐色出血点，且有胃出血症状，用生理盐水冲洗后可见腺胃部黏膜深红色，明显充血、水肿及点、线状糜烂；用木瓜总三萜和齐墩果酸治疗后可见胃黏膜充血、水肿明显减轻，溃疡面缩小或消失。

2)木瓜总三萜和齐墩果酸对吲哚美辛致胃黏膜损伤小鼠血液中SOD、GSH-Px和MDA的影响

由表1可知，模型组血液中SOD、GSH-Px活性明显下降，MDA含量显著升高，与正常组比较具有显著性差异(P＜0.01)；用木瓜总三萜和齐墩果酸治疗后，SOD、GSH-Px活性明显升高，MDA含量显著降低，与模型组比较具有显著性差异(P＜0.05或P＜0.01)，且具有明显剂量依赖性。

表1木瓜总三萜和齐墩果酸对吲哚美辛致胃黏膜损伤小鼠血液中SOD、GSH-Px和MDA的影响

与模型组比较*P＜0.05，**P＜0.01。

3)木瓜总三萜和齐墩果酸对吲哚美辛致胃黏膜损伤小鼠血液中IL-1β、IL-6、TNF-α及IL-4、IL-10含量的影响

由表2可见，模型组小鼠血清中促炎因子IL-1β、IL-6和TNF-α含量显著升高，而抗炎因子IL-4和IL-10含量明显降低，与正常组比较具有显著性差异；用木瓜总三萜和齐墩果酸治疗后，血清中IL-1β、IL-6和TNF-α含量降低，IL-4和IL-10含量升高，与模型组比较具有显著性差异(P<0.05或P<0.01)。

表2木瓜总三萜和齐墩果酸对吲哚美辛致胃黏膜损伤小鼠血液中IL-1β、IL-6、TNF-α及IL-4、IL-10含量的影响

注：与模型组比较^*P＜0.05，^**P＜0.01。

4)木瓜总三萜和齐墩果酸对吲哚美辛致胃黏膜损伤小鼠胃黏膜组织中H⁺/K⁺-ATPase活性的影响

由表3可知，模型组胃黏膜组织中H⁺/K⁺-ATPase活性明显升高，与正常组比较具有显著性差异(P＜0.01)；用木瓜总三萜和齐墩果酸治疗后，其活性明显显著降低，与模型组比较具有显著性差异(P＜0.01)。

表3木瓜总三萜和齐墩果酸对吲哚美辛致胃黏膜损伤小鼠胃黏膜组织中H⁺/K⁺-ATPase活性的影响

与模型组比较*P＜0.05，**P＜0.01。

5)木瓜总三萜和齐墩果酸对吲哚美辛致胃黏膜损伤小鼠胃黏膜组织形态学的影响

由图3可见，模型组胃组织切片可见大部分区域微黏膜上皮细胞大量脱落，胃底腺结构紊乱，黏膜下层增厚。黏膜层及黏膜下层微血管明显扩张。用木瓜总三萜和齐墩果酸治疗后，胃组织切片可见大部分区域结构清晰，无血管扩张和上皮细胞脱落。

试验结论

由木瓜总三萜及其中一个组分齐墩果酸对吲哚美辛致小鼠胃黏膜损伤实验可知，木瓜总三萜和齐墩果酸可提高胃黏膜损伤模型小鼠血液中SOD、GSH-Px酶活性，增强了内源性氧自由基清除系统的功能，降低脂质过氧化产物MDA的水平和血液中促炎因子TNF-α、IL-1β和IL-6含量，升高血清中抗炎因子IL-4、IL-10的含量，抑制H⁺/K⁺-ATPase活性，降低溃疡发生率和溃疡指数，提高溃疡抑制率，进而改善胃黏膜组织形态学。实验结果表明：木瓜总三萜及其重要三萜组分齐墩果酸对吲哚美辛致小鼠胃黏膜损伤具有较好的治疗作用。

实验例3

下面结合具体的实验例，具体说明木瓜总三萜及其中一个重要组分齐墩果酸应用于非甾体抗炎药引起的小肠黏膜损伤的药物上的应用。

试验方法

1)实验动物

三峡大学实验动物中心提供，SPF级雄性Wistar大鼠90只，体重180～220g，实验动物质量合格证号：SCXK(鄂)2011-0012；动物饲养于普通级动物室干燥、通风、安静的环境，5只/笼。

2)仪器和试剂

WFZUV-2100型紫外可见分光光度计：上海尤尼柯仪器有限公司；全波长酶标仪：瑞士Tecan公司；TP1020型脱水机：德国Leica公司；ULTRACUTR型超薄切片机：奥地利莱卡公司；CS-V1型摊片烤片机：孝感市宏业医用仪器有限公司；DMR型多功能显微镜及图像分析系统，德国Leica公司；OlympusKX41型倒置显微镜。

双氯芬酸钠缓释片：北京诺华制药有限公司，使用前用0.5％羧甲基纤维素钠配制成0.75mg/mL；木瓜总三萜和其组分齐墩果酸为我们分离制备得到，使用前前用0.5％羧甲基纤维素钠配制成相应浓度的溶液；SOD、GSH-Px和MDA试剂盒：南京建成生物制品研究所；TNF-α、IL-1β、IL-6及IL-4、IL-10ELISA检测试剂盒：深圳达科为生物技术有限公司。

3)实验分组及给药

取Wistar大鼠90只随机分成9组：正常组、小肠黏膜损伤模型组、木瓜总三萜组(17.5和70mg/kg)、齐墩果酸组(17.5和70mg/kg)，空白对照组和溃疡模型组给予同容积0.5％羧甲基纤维素钠溶液，每天灌胃给药1次，连续7天，模型组和给药组于每次灌胃给予相应药物1小时后灌胃给予双氯芬酸钠15mg/kg(0.75mg/mL)，连续7天，于末次给药的次日进行试验。

4)血液中SOD、GSH-Px和MDA的测定

末次给药的次日，大鼠用3.0％戊巴比妥钠(15mL/kg)腹腔注射麻醉后，打开腹腔，分离腹主动脉后取血，3500转/分，离心10分钟。取血清，按试剂盒介绍的方法测定血液中SOD、GSH-Px活性和MDA含量。

5)血清中TNF-α、IL-1β、IL-6及IL-4、IL-10含量测定

将100μL的标准品于酶标板空白孔中，然后加100μL血清样品于空白孔中，在标准品孔和样品孔中加50μL的酶标记溶液，36.2℃孵育反应60min，手工洗板6次，每次静置25s，每孔加底物A，B液各50μL，36.2℃避光孵育反应15min，然后每孔加50μL终止液，终止反应6min，放入酶标仪中检测。

6)一般情况观察及小肠黏膜损伤大体形态评分

小肠黏膜损伤大体形态评分按Zhu等人介绍的方进行，具体标准如下：0分：无损伤；1分：局部充血、水肿但未出现溃疡；2分：有溃疡，但没有明显炎症；3分：有溃疡，仅有一处出现炎症；4分：有多处溃疡和炎症，溃疡大小<1cm；5分：有多处溃疡和炎症，至少有一处溃疡大小>1cm。

7)小肠黏膜组织学评分和形态学观察

取小肠组织，4％多聚甲醛溶液固定，常规石腊包埋，行4μm切片，HE染色后光镜观察组织学变化。并在光镜下，按Chiu介绍的方法进行小肠黏膜组织学分级评分：0分：小肠黏膜绒毛正常；1分：绒毛顶端上皮下出现囊状间隙，并伴有毛细血管充血；2分：上皮下间隙扩大，固有层中度水肿，中央乳糜管扩张；3分：固有层明显水肿，肠黏膜上皮细胞变性、坏死、脱落，少数绒毛顶端脱落；4分：上皮细胞层变性、坏死、脱落，部分绒毛脱落，固有层裸露，毛细血管扩张、充血；5分：绒毛脱落，固有层崩解，出血或溃疡形成。光镜下每样本随机计数20个视野，每个视野按标准进行单独评分，20个视野的平均数为最后病理评分。

8)统计学分析

所有实验结果的数据以均数±标准差表示，数据分析在SPSS13.0统计软件包上进行，以单因素方差分析(one-wayANOVA)进行多组间差异的比较，以Dunnett-t检验比较两组间均数的差异；P<0.05认为差异有统计学差异。

试验结果

1)一般情况

造模前，各组大鼠一般情况好，被毛光泽，饮食、活动、精神状态均正常；造模3天后，模型组大鼠形体消瘦，精神萎靡，懒动拱背，毛发枯黄、缺乏光泽，大便减少，部分大鼠消瘦；用木瓜总三萜和齐墩果酸治疗后上述情况均有显著的改善。

2)木瓜总三萜和齐墩果酸对双氯芬酸钠致小肠黏膜损伤大鼠小肠黏膜损伤大体形态评分的影响

由图4可见，正常组大鼠的小肠未出现肉眼可见损伤；模型组大鼠腹水较多，小肠粘膜充血发红，局部增厚及多发溃疡形成，部分肠管发生穿孔、坏死黑变；用木瓜总三萜和齐墩果酸治疗后仅见少量或未见腹水；通过小肠黏膜损伤大体形态评分分析，模型组大体形态评分明显升高，与正常组比较具有显著性差异(P＜0.01)；用木瓜总三萜和齐墩果酸治疗后，小肠黏膜损伤大体形态评分显著降低，与模型组比较具有显著性差异(P＜0.05或P＜0.01)(见表4)。

表4木瓜总三萜和齐墩果酸对双氯芬酸钠致小肠黏膜损伤大鼠小肠黏膜损伤大体形态评分的影响

与模型组比较*P＜0.05，**P＜0.01。

3)木瓜总三萜和齐墩果酸对双氯芬酸钠致小肠黏膜损伤大鼠血液中SOD、GSH-Px和MDA的影响

由表5可知，模型组血液中SOD、GSH-Px活性明显下降，MDA含量显著升高，与正常组比较具有显著性差异(P＜0.01)；用木瓜总三萜和齐墩果酸治疗后，SOD、GSH-Px活性明显升高，MDA含量显著降低，与模型组比较具有显著性差异(P＜0.05或P＜0.01)，且具有明显剂量依赖性。

表5木瓜总三萜和齐墩果酸对双氯芬酸钠致小肠黏膜损伤大鼠血液中SOD、GSH-Px和MDA的影响

与模型组比较*P＜0.05，**P＜0.01。

4)木瓜总三萜和齐墩果酸对双氯芬酸钠致小肠黏膜损伤大鼠血液中IL-1β、IL-6、TNF-α及IL-4、IL-10含量的影响

由表6可见，模型组大鼠血清中促炎因子IL-1β、IL-6和TNF-α含量显著升高，而抗炎因子IL-4和IL-10含量明显降低，与正常组比较具有显著性差异；用木瓜总三萜和齐墩果酸治疗后，血清中IL-1β、IL-6和TNF-α含量降低，IL-4和IL-10含量升高，与模型组比较具有显著性差异(P<0.05或P<0.01)。

表6木瓜总三萜和齐墩果酸对双氯芬酸钠致小肠黏膜损伤大鼠血液中IL-1β、IL-6、TNF-α及IL-4、IL-10含量的影响

注：与模型组比较^*P＜0.05，^**P＜0.01。

5)木瓜总三萜和齐墩果酸对双氯芬酸钠致小肠黏膜损伤大鼠小肠粘膜组织形态学的影响

由图5可见，正常组大鼠小肠各层结构清晰，无水肿、充血，粘膜上皮细胞排列整齐，表面光滑，肠腺规则，极向明显，无炎细胞浸润及溃疡形成；模型组大鼠小肠高度水肿溃疡，上皮绒毛组织形态丧失，皱缩脱落，腺体结构紊乱，杯状细胞减少，黏膜下固有层局部充血、水肿，黏膜层内大量炎性细胞浸润；经木瓜总三萜和齐墩果酸治疗后，黏膜上皮及腺上皮较光滑，腺体排列较规则，黏膜下无明显充血，腺管排列整齐，极向明显，黏膜层内少量炎性细胞浸润。

试验结论

由木瓜总三萜及其中一个组分齐墩果酸对双氯芬酸钠致大鼠小肠黏膜损伤实验可知，木瓜总三萜和齐墩果酸可提高小肠黏膜损伤模型大鼠血液中SOD、GSH-Px酶活性，增强了内源性氧自由基清除系统的功能，降低脂质过氧化产物MDA的水平和血液中促炎因子TNF-α、IL-1β和IL-6含量，升高血清中抗炎因子IL-4、IL-10的含量，降低小肠黏膜损伤大体形态评分和组织学评分，改善小肠粘膜组织形态学。实验结果表明：木瓜总三萜及齐墩果酸对双氯芬酸钠致大鼠小肠黏膜损伤具有较好的治疗作用。

综上所述，木瓜总三萜及其重要三萜组分齐墩果酸对吲哚美辛致小鼠胃黏膜损伤和双氯芬酸钠致大鼠小肠黏膜损伤均具有较好的治疗作用；两者均能可提高胃和小肠黏膜损伤模型小鼠和大鼠血液中SOD、GSH-Px酶活性，增强了内源性氧自由基清除系统的功能，降低脂质过氧化产物MDA的水平和血液中促炎因子TNF-α、IL-1β和IL-6含量，升高血清中抗炎因子IL-4、IL-10的含量；降低胃溃疡发生率和溃疡指数，提高溃疡抑制率；降低小肠黏膜大体损伤评分和组织学评分，改善胃和小肠黏膜组织形态学。此发现为防治因使用NSAIDs引起的消化道并发症，特别是消化性溃疡提供了一种有效、安全的药物。

上述实施例和实验例对本发明对本发明做了具体说明。任何熟悉本专业的技术人员可能利用上述揭示的技术内容加以变更为同等变化的等效实施例。凡是未脱离本发明方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所做的任何简单修改或等同变化，均落在本发明的保护范围内。

Claims (9)

1.一种木瓜总三萜及其组分在制备治疗消化道损伤的药中的中应用。

2.一种木瓜总三萜及其组分在制备治疗非甾体抗炎药致消化道损伤的药中的应用。

3.一种木瓜总三萜及其组分在制备治疗非甾体抗炎药致胃黏膜损伤的药中的应用。

4.一种木瓜总三萜及其组分在制备治疗非甾体抗炎药致小肠黏膜损伤的药中的应用。

5.权利要求1-4任一项所述的木瓜总三萜的组分包括齐墩果酸、熊果酸、乙酰熊果酸、白桦脂酸、山楂酸、乙酰坡模醇酸、委陵菜酸。

6.权利要求5所述的木瓜总三萜的组分，该组分为齐墩果酸。

7.权利要求1-6任一项所述的木瓜总三萜及其组分还包括在药学上可接受的盐，药学可接受的盐包括对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐或乙磺酸盐。

8.权利要求1-6任一项所述的木瓜总三萜及其组分还包括药学可接受的药物中间体、辅料及载体，其中，药学可接受的药物中间体包括苯甲酰基齐墩果酸，辅料包括复方胃溃疡制剂辅料，载体包括BOPIM-齐墩果酸。

9.权利要求1-8任一项所述的木瓜总三萜自邹皮木瓜中提取得到，其组分自木瓜总三萜中分离得到。