KR102497345B1 - 황정 및 연자육 복합 추출물을 유효성분으로 함유하는 여성 갱년기 증상의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
황정 및 연자육 복합 추출물을 유효성분으로 함유하는 여성 갱년기 증상의 예방 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 황정, 연자육 복합 추출물을 유효성분으로 포함하는 여성 갱년기 증상의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 황정 및 연자육을 일정 비율로 혼합함으로써 황정 또는 연자육 단독 추출물과 비교하여 에스트로겐 및 프로게스테론의 유사 효과가 상승시켜 여성 갱년기 증상의 예방 또는 치료에 기여할 수 있다.
Description
본 발명은 황정 및 연자육 복합 추출물을 유효성분으로 함유하는 여성 갱년기 증상의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
갱년기는 질병 또는 노화에 의해 난소기능이 감소하면서 폐경과 관련된 신체적 및 심리적 변화를 겪는 시기를 말하며, 폐경 전기와 후기를 모두 포괄하는 개념이다.(perimenopausal phases)한다. 오늘날 평균수명이 점차 연장됨에 따라 여성들은 일생의 약 1/3~1/2을 폐경의 상태로 보내게 된다. 여성은 폐경을 전후하여 여성호르몬 결핍으로 인한 급성결핍증상으로 안면홍조, 빈맥, 발한, 불안 등을 경험하고, 만성적인 결핍으로 인하여 골다공증, 심혈관질환 등의 만성 질환을 겪는데 이를 ‘갱년기 증후군(climacteric syndrome)’이라고 한다. 이러한 호르몬의 변화는 갱년기 여성의 근육량을 감소시키고 복부 지방축적을 촉진하여 남성형 체형으로 변화시키면서 비만을 유발하고, 대사증후군의 유병률을 증가시키기 때문에 폐경기 여성에 대한 치료의 필요성이 점차 부각되고 있다.
갱년기 증상의 치료는 일반적으로 에스트로겐 같은 여성호르몬의 직접 투약으로 이루어지는데, 합성 에스트로겐 투여하는 약물요법은 체중증가, 오심, 복부팽만감, 부종 및 장기간 사용시 유방암, 자궁내막암, 담낭질환 등과 같은 여러 가지 형태의 부작용을 유발한다는 보고가 있다.
또한 최근에는 에스트로겐뿐만 아니라 프로게스테론의 변화가 갱년기 질환에 중요한 역할을 하는 것으로 보고되고 있다. 프로게스테론 생성은 35~50세 사이에 75% 정도 감소하지만 에스트로겐은 단지 35% 감소한다. 폐경이 되면 프로게스테론은 0에 가까울 정도로 총 분비량이 매우 낮지만 에스트로겐은 월경이 유지되는 시기의 절반 정도는 존재한다. 이렇게 에스트로겐은 점진적으로 감소하지만 프로게스테론은 급격하게 감소하며 에스트로겐과 프로게스테론의 밸런스가 무너지면서 에스트로겐이 상대적으로 과다해진 상태가 되는 에스트로겐 우세증(estrogen dominance)이 나타나게 된다. 에스트로겐 우세증은 여러 원인으로 발생되는데, 폐경전기, 환경호르몬에 노출, 경구피임약의 복용, 호르몬 대체요법으로 에스트로겐의 과도한 투여로 에스트로겐과 프로게스테론의 밸런스가 무너지는 경우 등이 있다. 이는 노화현상 촉진, 알레르기, 불안 증세, 자가 면역 질환, 성욕감퇴, 우울증, 체지방 축적, 탈모, 두통 등 갱년기에서 발생되는 증상들을 심화시키게 된다.
이런 문제점을 보완하기 위해 에스트로겐과 합성 프로게스테론을 함께 투여하는 치료가 연구되고 있으나 합성프로게스테론은 침윤성 유방암 위험과, 심장질환, 심장마비 위험이 증가하였고 실제로 혈청 내 프로게스테론 수치의 증가는 미미한 것으로 보고되고 있다.
종래 기술로 한국등록특허 제2127712호에는 괴각 추출물을 유효성분으로 함유하는 여성 갱년기 질환의 예방 및 치료용 조성물이 개시되어 있으며, 한국등록특허 제2105540호에는 익모초, 애엽, 육계, 모과, 당귀, 강황, 단삼, 숙지황, 몰약, 백작약, 진피, 천궁, 하수오 및 홍화로 이루어진 천연재료 배합물을 추출한 천연재료 추출물을 유효성분으로 하는 여성 갱년기 증후군 개선용 조성물이 개시되어 있다. 한국등록특허 제1887157호에는 제주조릿대 추출물을 포함하는 여성 갱년기 증상 개선용 조성물이 개시되어 있으며, 한국등록특허 제2042486호에는 갈근 추출물 및 톳 추출물을 포함하는 여성 갱년기 증상 예방 또는 치료용 조성물이 개시되어 있으나 대부분이 에스트로겐 중심의 연구이며 그 효과가 제한적이다. 따라서 실질적으로 에스트로겐과 프로게스테론의 비율을 조절하여 갱년기 증후군을 완화시킬 수 있는 천연물 소재의 개발이 시급한 실정이다.
본 발명의 목적은 에스트로겐 및 프로게스테론 활성을 갖는 황정, 연자육 복합추출물을 유효성분으로 포함하는 여성 갱년기 증상의 예방 또는 치료용 조성물을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 에스트로겐 및 프로게스테론 활성을 갖는 황정, 연자육 복합추출물을 유효성분으로 포함하는 여성 갱년기 증상의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공하는 데에 있다.
상기 과제를 해결하기 위하여 본 발명은 에스트로겐 및 프로게스테론 활성을 갖는 황정, 연자육 복합추출물을 유효성분으로 포함하는 여성 갱년기 증상의 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다.
상기 황정 추출물은 각시둥굴레(Polygonatum . humile), 용둥굴레(Polygonatum. involucratum), 대잎둥굴레(Polygonatum falcatum), 층층둥굴레(Polygonatum stenoplyllum), 진황정 (Polygonatum falcatum A. Gray), 전황정 (Polygonatum kingianum Coll. et Hemsley), 다화황정 (Polygonatum cyrtonema Hua), 무늬둥굴레(Polygonatum odoratum) 및 층층갈고리둥굴레(Polygonatum sibiricum) 로 이루어진 군으로부터 선택된 1 이상의 근경으로부터 추출한 추출물일 수 있으며, 바람직하게는 층층갈고리둥굴레(Polygonatum sibiricum) 근경의 추출물이다.
상기 황정, 연자육 추출물은 황정 근경 및 연자육을 물, C1 내지 C4의 저급 알코올, 아세톤, 헥산, 디클로로메탄 및 에틸아세테이트로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 용매로 추출하여 얻을 수 있으며, 상기 C1 내지 C4의 저급 알코올로는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올 등일 수 있다. 바람직하게는 황정추출물은 상기 근경을 물, C1 내지 C4의 저급 알코올로 이루어진 군으로부터 선택된 1 이상의 근경으로부터 추출한 추출물이며, 더욱 바람직하게는 열수 추출물이다.
상기 황정, 연자육 복합 추출물은 황정 및 연자육을 중량비 1:0.5~5로 혼합된 혼합물로부터 추출한 추출물일 수 있다. 황정 및 연자육을 중량비가 1:0.5보다 황정의 비율이 높은 경우, 프로게스테론 유사 효과가 적어져 황정 추출물 단독 추출물 효과와 유사할 수 있어 효율적이지 못하며, 황정 및 연자육을 중량비가 1:5보다 연자육의 비율이 높은 복합 추출물의 경우 에스트로겐 및 프로게스테론 수용체 발현 비율이 감소하여 효과적이지 않다. 상기 황정, 연자육 복합 추출물의 황정 및 연자육 중량비는 더욱 바람직하게는 1:0.5~4이며, 더더욱 바람직하게는 1:0.5이다.
상기 황정, 연자육 복합 추출물은 에스트로겐 및 프로게스테론 유사 효과를 갖는 것을 특징으로 한다. 이에 따라 에스트로겐 단독 투여에 의하여 유발될 수 있는 자궁내막증의 부작용을 일으키지 않는 것을 특징으로 한다.
상기 여성 갱년기 증상은, 안면홍조, 빈맥, 발한, 우울증, 수면장애, 불안증, 강박증, 조급함, 자존감 및 자신감 상실, 무력감, 의욕저하, 과민성 기분장애, 심혈관질환, 골다공증, 관절통, 근육통 및 근육량 감소, 비만, 대사증후군 유병률 증가, 질건조증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상인 것을 특징으로 한다.
상기 황정, 연자육 복합 추출물은 황정, 연자육 복합 추출물 및 부형제를 포함하는 여성 갱년기 증상의 예방 또는 치료용 조성물로 제공될 수 있다. 이때 상기 황정, 연자육 복합 추출물 은 전체 조성물 총 중량에 대하여 바람직하게는 0.001 내지 50중량%, 더 바람직하게는 0.001 내지 40중량%, 가장 바람직하게는 0.001 내지 30중량%로 하여 첨가될 수 있다.
상기 예방 또는 치료용 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 액제, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 상기 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제, 감미제, 산미제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 본 발명의황정, 연자육 복합 추출물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로스 또는 락토즈, 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 스테라인산 마그네슘, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제, 산미제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween)-61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물의 투여량은 치료받을 대상의 연령, 성별, 체중과, 치료할 특정 질환 또는 병리 상태, 질환 또는 병리 상태의 심각도, 투여 경로 및 처방자의 판단에 따라 달라질 것이다. 이러한 인자에 기초한 투여량 결정은 당업자의 수준 내에 있으며, 일반적으로 투여량은 0.01㎎/㎏/일 내지 대략 2000㎎/㎏/일의 범위이다. 더 바람직한 투여량은 1㎎/㎏/일 내지 500㎎/㎏/일이다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 약학적 제제는 쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁 내 경막 또는 뇌혈관 내 주사 및 피부 도포에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 황정, 연자육 복합 추출물은 독성 및 부작용이 거의 없으므로 예방 목적으로 장기간 복용시에도 안심하고 사용할 수 있는 약제이다.
또한, 본 발명은 에스트로겐 및 프로게스테론 활성을 갖는 황정, 연자육 복합 추출물을 유효성분으로하는 여성 갱년기 증상 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
상기 건강기능식품에서 황정, 연자육 복합 추출물은 전체 식품 총 중량에 대하여 바람직하게는 0.001중량% 내지 50중량%, 더 바람직하게는 0.001중량% 내지 30중량%, 가장 바람직하게는 0.001중량% 내지 10중량%로 하여 첨가될 수 있다.
상기 건강기능식품은 정제, 캡슐제, 환제 또는 액제 등의 형태를 포함하며, 본 발명의 추출물을 첨가할 수 있는 식품으로는, 예를 들어, 각종 식품류, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강기능성식품류 등이 있다.
본 발명은 에스트로겐 및 프로게스테론 활성을 갖는 황정, 연자육 복합 추출물을 유효성분으로 포함하는 여성 갱년기 증상의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 에스트로겐 및 프로게스테론의 유사 효과를 갖는 황정 및 연자육의 혼합 추출물에 의하여 여성 갱년기 증상의 예방 또는 치료에 상승적인 효과를 기대할 수 있다.
도 1은 본 발명에 따른 황정, 연자육 복합 추출물의 유방암 세포 (MCF-7 cell)의 증식에 미치는 효과를 나타낸 그래프이다.
도 2는 본 발명에 따른 황정, 연자육 복합 추출물의 에스트로겐 및 프로게스테론 수용체의 mRNA 발현에 미치는 영향을 나타낸 그래프이다.
도 3은 본 발명에 따른 황정, 연자육 복합 추출물의 갱년기 동물 모델에서 꼬리 표면 온도에 미치는 효과를 나타낸 그래프이다.
도 4는 본 발명에 따른 황정, 연자육 복합 추출물의 갱년기 동물 모델에서 혈중 HDL-C(A), LDL-C(B) 및 트리글리세라이드(C) 농도에 미치는 영향을 나타낸 그래프이다.
도 5는 본 발명에 따른 황정, 연자육 복합 추출물의 갱년기 동물 모델에서 혈중 세로토닌 농도에 미치는 영향을 나타낸 그래프이다.
도 6은 본 발명에 따른 황정, 연자육 복합 추출물의 갱년기 동물 모델에서 혈중 알칼라인 포스파타제(ALP) 농도에 미치는 영향을 나타낸 그래프이다.
도 7은 본 발명에 따른 황정, 연자육 복합 추출물의 갱년기 동물 모델에서 질벽세포 변화에 미치는 영향을 나타낸 사진이다.
도 8은 본 발명에 따른 황정, 연자육 복합 추출물의 갱년기 동물 모델에서 각화상피세포 변화에 미치는 영향을 나타낸 그래프이다.
도 9는 본 발명에 따른 황정, 연자육 복합 추출물의 갱년기 동물 모델에서 질 조직 염색을 통한 질 상피세포 두께 분석 결과이다. (A) 질 조직 염색 사진 (B) 질 상피세포 두께를 측정한 그래프
도 2는 본 발명에 따른 황정, 연자육 복합 추출물의 에스트로겐 및 프로게스테론 수용체의 mRNA 발현에 미치는 영향을 나타낸 그래프이다.
도 3은 본 발명에 따른 황정, 연자육 복합 추출물의 갱년기 동물 모델에서 꼬리 표면 온도에 미치는 효과를 나타낸 그래프이다.
도 4는 본 발명에 따른 황정, 연자육 복합 추출물의 갱년기 동물 모델에서 혈중 HDL-C(A), LDL-C(B) 및 트리글리세라이드(C) 농도에 미치는 영향을 나타낸 그래프이다.
도 5는 본 발명에 따른 황정, 연자육 복합 추출물의 갱년기 동물 모델에서 혈중 세로토닌 농도에 미치는 영향을 나타낸 그래프이다.
도 6은 본 발명에 따른 황정, 연자육 복합 추출물의 갱년기 동물 모델에서 혈중 알칼라인 포스파타제(ALP) 농도에 미치는 영향을 나타낸 그래프이다.
도 7은 본 발명에 따른 황정, 연자육 복합 추출물의 갱년기 동물 모델에서 질벽세포 변화에 미치는 영향을 나타낸 사진이다.
도 8은 본 발명에 따른 황정, 연자육 복합 추출물의 갱년기 동물 모델에서 각화상피세포 변화에 미치는 영향을 나타낸 그래프이다.
도 9는 본 발명에 따른 황정, 연자육 복합 추출물의 갱년기 동물 모델에서 질 조직 염색을 통한 질 상피세포 두께 분석 결과이다. (A) 질 조직 염색 사진 (B) 질 상피세포 두께를 측정한 그래프
본 발명의 발명자 그룹은 선행연구를 통하여 황정 추출물이 에스트로겐 및 프로게스테론 활성을 나타내어, 여성 갱년기의 증상 예방 또는 치료에 효과를 나타내는 점을 확인하였다. 특히 에스트로겐 단독 투여에 의한 자궁의 c-fos 발현량 증가와 대비하여 c-fos 발현을 증가시키지 않으면서 에스트로겐 및 프로게스테론 밸런스 유지에 도움을 줄 수 있는 점을 확인하였다.
그러나 황정을 연구하는 과정에서 황정은 여성 갱년기 개선 효과를 나타내기 위해서는 고농도 섭취가 필요하다. 황정의 이러한 단점을 보완하기 위하여 여성 갱년기, 또는 부인과 질환과 관련있다고 알려진 천연물을 대상으로 하여, 인체 적용 시 안전성이 확보되면서도 황정의 에스트로겐 활성과 프로게스테론 활성에 대하여 동시에 상승효과를 나타낼 수 있는 천연물을 스크리닝하는 과정에서, 황정에 연자육을 추가하여 복합물 제공하는 경우, 동일 양의 황정을 단독으로 사용하는 것보다 현저한 에스트로겐 및 프로게스테론 활성을 나타내는 것을 확인하고 본 발명을 완성하게 되었다.
연자육(Nelumbinis Semen)은 수련과에 속하는 다년생 수초인 연꽃의 열매로, 열매 자체는 연육, 연밥, 연실, 상련 등 다양한 명칭으로 불린다. 한방에서는 비장과 위장의 기능을 돕고 설사와 이질을 그치게 하는 것으로 알려져 있으며, 마음을 안정시키는 효능이 있어 불안하고 예민하거나 불면증이 있는 경우에 효과가 있는 것으로 알려져 있어 갱년기 여성에게 한방차로 추천되고 있다.
이하 본 발명의 바람직한 실시예를 상세히 설명하기로 한다. 그러나 본 발명은 여기서 설명되는 실시예에 한정되지 않고 다른 형태로 구체화될 수도 있으며, 여기서 소개되는 내용은 당업자에게 본 발명의 사상을 충분히 전달하기 위해 제공하는 것이다.
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실시예
1. 추출물의 제조>
황정은 백합과(Liliaceae)에 속하는 다년생 초본인 대잎둥굴레(Polygonatum falcatum) 또는 층층갈고리둥굴레(Polygonatum sibiricum)의 근경이다. 근경에는 점액질, 전분, 당분, 아제티딘(azetidine)-2-카르복실산(carboxylic acid), 아스파르긴산(asparaginic acid), 호모세린(homoserine) 등을 함유하고, 항균, 항진균 및 혈압강하 활성을 갖는 것으로 알려져 있다. 본 발명에서는 층층갈고리둥굴레(Polygonatum sibiricum)의 근경을 사용하였다.
연자육은 수련과(Nymphaeaceae)에 속하는 다년생수생초본인 연꽃(Nelumbo nucifera Gaertn.)의 잘익은 씨로서 그대로 또는 연심을 제거한 것이다. 연자육에는 전분과 당분, 칼륨, 알칼로이드 성분인 네페린(neciferine), 아르메파빈(armepavine), 로메린(roemerine), N-메틸코클라우린(N-methylcoclaurine)등을 함유하고, 간세포 보호, 혈당강하 활성, 신경 세포 보호 활성을 갖는 것으로 알려져 있다. 본 발명에서는 연꽃(Nelumbo nucifera Gaertn.)의 잘 익은 씨인 연자육 (Nelumbinis Semen)을 사용하였다.
그린명품제약 (남양주시, 경기도, 대한민국)에서 구입한 건조된 황정 (Polygonatum sibiricum Redout)과 연자육 (Nelumbinis Semen) 및 1:0.5~5로 비율을 달리한 황정 및 연자육 혼합물을 물, C1 내지 C4의 저급 알코올, 아세톤, 헥산, 에틸아세테이트 또는 이들의 혼합용매로 추출 및 농축하여 황정, 연자육, 황정 연자육 복합 추출물을 얻었다. 기초실험을 통해 물 또는 C1 내지 C4의 저급 알코올(메탄올, 에탄올, n-부탄올) 수용액으로 추출한 추출물이 아세톤, 헥산, 에틸아세테이트을 용매로 한 추출물보다 프로게스테론 활성효과가 더 큰 것을 확인하고, 이후 실험은 프로게스테론 활성이 가장 현저하게 나타나는 열수추출물을 사용하였다.
황정, 연자육, 복합 열수추출물의 수득과정은 다음과 같다. 황정 (Polygonatum sibiricum Redout) 400 g과 연자육 (Nelumbinis Semen) 400 g에 각각 1차 증류수 4,000 ml을 넣어 88℃에서 6시간 추출한 뒤, 적당히 식히고, 진공 펌프를 연결하여 여과지 (150 mm filter paper) 로 여과하였다. 복합 추출물의 경우 각각의 비율인 1:1 (황정 200 g, 연자육 200 g), 1:2 (황정 133 g, 연자육 267 g) 및 2:1 (황정 267 g, 연자육 133 g)로 황정과 연자육을 혼합하여 1차 증류수 4,000 ml을 넣어 동일한 방법으로 추출 및 여과하였다. 각각의 여과된 추출물을 -80℃ 초저온 냉동고에 보관 후 동결건조기를 통해 파우더 형태로 추출물을 얻어 -20℃에서 보관하고 이후 실험에 사용하였다.
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실시예
2. 유방암세포
MCF
-7에서 추출물의 에스트로겐 유사 효과 평가>
에스트로겐 활성이 유방암세포 (MCF-7 cell)의 증식을 증가시키는 점에 착안하여 상기 실시예 1에서 수득한 황정 추출물의 에스트로겐 유사 효과를 유방암세포 MCF-7에서 평가하였다.
10% 우태아혈청(Fetal Bovine Serum, FBS)과 1% 페니실린-스트렙토마이신(Penicillin-Streptomycin, PS)이 첨가된 DMEM 배지를 이용하여 MCF-7 세포를 5% CO2, 37℃에서 배양하였다. MCF-7 세포를 2~3일간 배양한 후, 70~80%의 밀도에 이르렀을 때, 계대 배양하여 유지하였다.
MCF-7 세포는 96well 배양 플레이트에 well당 5 × 103 세포를 분주하여 24시간 배양한 후 에스트로겐 효과를 배제시키기 위해 5% 덱스트란 코팅된 차콜 스트립 세럼(Dextran-coated charcoal-stripped serum)을 포함하는 페놀 레드 프리(phenol-red free) DMEM에 배지로 교환하였다. 이후, 황정 추출물(PS), 연자육 추출물(NS), 황정과 연자육이 1:1, 2:1, 1:2 중량비로 혼합된 혼합 추출물(PS:NS)을 각 웰에 최종 농도로 각각 500 μg/ml이 되도록 처리하였다. 양성대조군으로는 17 β-에스트라디올 (β-estradiol)을 10-10M이 되도록 처리하였다. 이를 144 시간 동안 배양기에서 배양한 후, 세포 계수기 키트-8(Cell Counting Kit-8; Dojindo, CK04-13, 구마모토시, 일본)의 매뉴얼에 따라 키트 내 시약을 첨가한 다음, 1~4시간 뒤에 plate reader를 이용해 450 nm에서 흡광도를 측정하고, 세포 증식을 음성 대조군(None)에 대한 백분율로 환산하여 도 1에 나타내었다.
하기 모든 데이터는 평균 ± 표준편차로 표시하였으며, 통계 분석은 그래프패드 프리즘(GraphPad, 샌디에고, 캘리포니아, 미국)을 이용하여 분석하였다. 일원배치 분산분석을 이용하였고, 본페로니 다중 비교 검정(Bonferron’s Multiple Comparison test)은 각 그룹 간의 세포사멸정도, 유전자 발현 수준 차이를 정량화하기 위하여 이용되었다(p<0.05).
도 1에서 보는 바와 같이, 황정, 연자육 및 이들의 복합추출물은 유방암세포 MCF-7의 세포증식을 증가시켜 에스트로겐 유사 효과를 나타내는 것을 확인하였으며 특히 복합추출물은 황정과 연자육 1:1, 2:1, 1:2 중량비 어느 시료에서나 단독에 비해 에스트로겐 활성도가 더 높으며, 황정과 연자육의 2:1 중량비에서 가장 에스트로겐 활성도가 높은 것을 확인하였다.
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실시예
3. 추출물의 에스트로겐 수용체
mRNA
발현량에 미치는 영향 평가>
본 발명의 황정, 연자육 및 이들의 복합추출물의 여성 갱년기증후군 개선 효과를 확인하기 위하여, 에스트로겐 수용체 mRNA 발현량 평가법을 응용하여 하기와 같이 실험을 수행하였다.
황정, 연자육 및 이들의 복합추출물 추출물의 여성호르몬 유사 효과를 실시간 정량 중합효소 연쇄반응 (Real time quantitative PCR)을 통해 분석하였다. 6 well 배양 플레이트에 MCF-7 cell을 분주하여 24시간 배양한 뒤, 배양된 세포는 5% Dextran-coated charcoal-stripped serum을 포함하는 phenol-red free DMEM 배지로 교환하였다. 이후, 황정 추출물(PS), 연자육 추출물(NS), 황정과 연자육이 1:1, 2:1, 1:2 중량비로 혼합된 혼합 추출물(PS:NS)을 각 웰에 최종 농도로 각각 500 μg/ml이 되도록 처리하였다. 양성대조군으로는 17β-에스트라디올 (17β-estradiol)을 10-10M이 되도록 처리하였다. 이를 144 시간 배양기에서 배양한 후, 각 그룹의 배양된 세포는 셀 스크래퍼를 이용하여 수집한 다음, 트리졸 용액 (Thermo Fisher Scientific, 월섬, 매사추세츠 주, 미국)를 이용하여 전체 RNA (total RNA)를 분리하였다. 분리한 total RNA는 마이크로 플레이트 리더 (BioTek)를 이용하여 RNA의 수율과 순도를 측정하고, 추출한 1 μg의 RNA를 제조사의 지시에 따라 랜덤 헥사머 프라이머와 Accupower RT premix (Bioneer, 대전, 대한민국)를 이용하여 cDNA를 합성하였다. 합성한 cDNA는 CFX Connect Real-Time PCR 검출 시스템에서 SYBR 그린 슈퍼믹스(SYBR green supermix, Bio-Rad, 에르쿨레스, 캘리포니아 주, 미국)를 사용하여 실시간 PCR을 3회 이상 수행하였다. 모든 프라이머 쌍은 UCSC 게놈 생물정보학 및 NCBI 데이터베이스를 사용하여 표 1과 같이 설계되었으며, 각 표적 유전자의 발현은 beta-actin으로 정규화하고 대조군에 대한 배수 변화로 환산하여 도 2에 나타내었다.
| Gene | Strand | Primer sequence |
| ESR1 | Sense Antisense |
5’- CCACCAACCAGTGCACCATT -3’ 5’- GTCTTTCCGTATCCCACCTTTC -3’ |
| ESR2 | Sense Antisense |
5’- TCCATCGCCAGTTATCACATCT -3’ 5’- CTGGACCAGTAACAGGGCTG -3’ |
| PR | Sense Antisense |
5’- ACCCGCCCTATCTCAACTACC -3’ 5’- AGGACACCATAATGACAGCCT -3’ |
| β-ACTIN | Sense Antisense |
5’- AGGCATCCTCACCCTGAAGTA -3’ 5’- CACACGCAGCTCATTGTAGA -3’ |
도 2에서 보는 바와 같이, 황정과 연자육 혼합 추출물의 처리는 황정 또는 연자육 단독 추출물 처리와 비교하여 에스트로겐 수용체 알파 (ESR1), 에스트로겐 수용체 베타 (ESR2)를 높게 발현시키는 것을 확인하였다. 프로게스테론 수용체(PR, Progesteron receptor)는 에스트로겐에 의해서도 발현되는데, 복합 추출물은 단독 추출물에 비해 프로게스테론 수용체 (PR)의 발현도 더 효과적으로 발현시켰다. 이는 황정과 연자육 혼합 추출물이 황정 또는 연자육 단독과 비교하여 에스트로겐과 프로게스테론 유사 효능이 모두 증가시킬 수 있는 것으로 해석할 수 있다.
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실시예
4.
황정
및
연자육
복합 추출물의 난소절제모델에서의 갱년기 개선 효능 평가 >
황정 및 연자육 복합 추출물의 갱년기 개선 효능을 평가하기 위하여, 난소절제 동물모델을 사용하여 평가하였다.
4.1. 갱년기 동물 모델 구축
갱년기 동물 모델로 난소 절제모델을 사용하였다. 생후 12주령의 230-250g 암컷 Sprague-Dawley Rat를 구입하여 1 주간 순화과정을 거쳤다. 체중 및 체온을 동일한 시간에 측정하였으며 동물실험실의 환경조건은 온도 25±2℃, 상대습도 55±15%, 환기 횟수 10-20회/h, 조명시간 12시간 및 조도 150-300 Lux를 유지하였다. 이후, 4주간 후보물질을 경구투여하며 일반식이와 물을 이용해 사육하였다.
실험동물에서 폐경기를 유도하기 위해, 마취 후 난소절제술을 수행하였다. 마우스의 등쪽에서 난소 위치 부분을 양쪽으로 약 1 cm 씩 절개하여 내, 외피와 근육을 절제하고, 나팔관 끝 부분에 있는 난소를 제거하였다. 절개한 부위는 마우스 수술용 실과 바늘을 이용하여 봉합하였으며, 약 5일 간의 회복시간을 거쳤다.
4.2. 시료의 경구투여
황정, 연자육, 황정 및 연자육 복합 추출물의 갱년기 증상 개선 효과를 측정하기 위해, 쥐들을 11개의 군으로 나누었다. 난소를 절제하지 않고 절개만 한 후 다시 봉합한 Sham 군 (정상군)과 난소를 절제한 OVX 군, 난소절제 후 17 β-에스트라디올 (β-estradiol)을 투여한 양성대조군 (OVX+E2), 난소절제 후 황정 추출물 300 mg/kg 투여군 (OVX+황정: PS), 연자육 추출물 300 mg/kg 투여군 (OVX+연자육: NS), 황정 및 연자육의 1:1, 2:1, 1:2 중량비 혼합 추출물 각각 300 mg/kg, 600 mg/kg 투여군 (OVX+1:1, 2:1, 1:1)으로 나누고, 주 5회 황정, 연자육, 황정 및 연자육 복합 추출물 또는 대조 물질을 존데를 이용하여 일정한 시간에 4주동안 경구투여하였다. 실험동물의 체중과 체온은 주 1회 동일한 시간에 측정하였으며, 같은 시간에 질 상피세포를 채집하였다. 동물실험실의 환경조건은 온도, 습도가 일정하게 관리되고 12시간마다 점등과 소등이 자동으로 조절되는 시스템을 사용하였다.
4.3. 안면홍조 효능 검증을 위한 체온 측정
갱년기 증상에서 체온은 상승과 감소를 반복하며 갑작스럽게 상승하는 체온에 의해 발열과 안면홍조를 느끼게 된다. 황정, 연자육, 황정 및 연자육 복합 추출물이 갱년기 동물 모델의 체온 변화에 미치는 효과를 확인하기 위하여 안면홍조 효능 검증 시험을 디자인하였다.
난소절제술로 폐경을 유도한 랫 갱년기 동물 모델에서 안면홍조 효능을 검증하기 위해 인간 피부조직과 유사한 혈관반응을 보이는 쥐 꼬리표면 온도를 측정하였다. (W)26×(D)42×(H)18 cm의 폴리카보네이츠케이지에 한 마리씩 수용되어 있던 쥐를 (W)40×(D)80×(H)40 cm 측정용 케이지로 옮겨 10마리씩 (한 그룹씩) 수용하면 환경변화와 서열다툼으로 개체 간에 스트레스가 발생한다. 이러한 스트레스는 난소절제 랫 모델에서 꼬리표면 온도를 상승시켜 인간의 안면홍조와 유사한 유발 효과를 일으킨다. 본 실험에서는 경구투여 후 30분이 경과한 시점에 측정용 케이지로 이동시킨 후, 1시간동안 적외선카메라(Flir T650sc, Sweden)를 이용하여 쥐를 촬영하였다. 촬영한 영상분석은 ResearchIR v4프로그램을 이용하여 쥐 꼬리털이 끝나는 지점으로부터 3cm 떨어진 지점을 ROI(Region of interest)로 지정한 후, 최고온도를 기록하였다.
시험군은 8군으로 Sham, OVX, E2, PS, NS 및 혼합 추출물600 mg/kg 처리군을 선택하여 측정하였다. 최종 꼬리표면 온도는 4주간 시료투여 후 측정용 케이지로 옮긴 후 적외선카메라를 이용하여 1시간동안 영상을 촬영하고, 촬영된 동영상에서 분석프로그램을 이용하여 꼬리표면 온도(Tail Skin Temperature)를 측정하여 도 3에 나타내었다.
도 3에서 보는 바와 같이, 난소절제군(OVX)에서는 체온이 급격하게 상승하였으나 연자육 추출물(NS) 및 혼합 추출물 투여군에서는 체온 상승이 적었으며 특히 황정, 연자육의 1:1 및 2:1 중량비의 혼합 추출물 투여군은 단독 투여군과 비교하여 체온 상승 억제 효과가 뛰어났다. 이 결과로 이후 분석은 복합추출물 1:1과 2:1 투여군만 진행하기로 한다.
4.4. 실험동물의 채혈 및 장기 수득
각 군의 쥐로부터 혈액을 채혈하기 위해, 시료 투여 전에 정맥에서 채혈을 수행하였다. 이후, 시료를 경구투여하고 4주후에 채혈을 수행하였다. 이후, 마우스의 뇌와 질을 적출하여 각각의 무게를 측정 후, 즉시 액체질소에서 급속냉동한 후 다음 실험에 사용할 때까지 -80℃ 초저온 냉동고에 보관하였다. 채혈한 혈액은 혈청의 생화학적 분석을 위해 응고시킨 후 14000 rpm, 20분간 원심분리 하여 혈청을 얻은 후, 상기와 같이 -80℃ 초저온 냉동고에 보관하였다.
4.5. 혈중 Cholesterol 측정
여성갱년기가 되면 비만이 진행되면서 혈액 내 HDL-C는 감소하고 LDL-C와 TG는 증가한다. 이에 따라 황정, 연자육, 복합 추출물의 비만에 미치는 영향을 측정하기 위해, 실시예 4.4에서 준비한 혈청(4주)으로부터 혈액분석기(전자동 건식 생화학 분석기 (Fuji Film, DRI CHEM 7000i)를 이용하여 HDL, LDL 콜레스테롤 및 트리글리세라이드 농도를 측정하여(FUJI DRI-CHEM SLIDE ALP, FUJIFILM, 1650/2650) 도 4에 나타내었다.
도 4에서 보는 바와 같이, 난소절제군(OVX)은 HDL-C는 감소하고 LDL-C와 TG는 증가하였으며, 이러한 감소와 증가는 β-에스트라디올(E2) 및 황정(PS), 연자육(NS), 황정과 연자육의 혼합 추출물 투여군에서 모두 회복되었다. 특히 혼합 추출물 투여군은 2:1 600 mg/kg에서 황정, 연자육 단독 투여군과 비교하여 HDL-C가 현저히 증가하였으며, LDL-C와 TG는 크게 감소하였다. 이를 통해 갱년기 동물모델에서 황정, 연자육 단독 추출물보다 황정, 연자육 복합 추출물이 비만감소에 효과적임을 확인할 수 있다.
4.6. 뇌 조직 세로토닌 측정
혈중 에스트로겐 감소는 세로토닌의 생성을 감소시키며, 혈중 세로토닌 수치가 낮아지면 우울감, 불안감, 무력감, 의욕저하, 과민성 기분장애, 수면장애 등이 오게 된다. 호르몬 요법시 에스트로겐과 프로게스테론을 함께 투여하면 에스트로겐 단독 투여와 비교하여 우울증감소와 수면장애 개선 효과가 더 크다고 알려져있다. 이에 따라 상기 실시예 4.4에서 적출한 뇌조직에서 세로토닌(serotonin, 5-hydroxytryptamine, 5-HT)의 발현을 래트 세로토닌 ELISA Kit (96-strip-wells, Mybiosource, MBS702675)를 이용하여 측정하고 이를 도 5에 나타내었다.
도 5에서 보는 바와 같이, 난소절제 수술 후 5-HT 수준이 현저하게 감소하였으며, 에스트라디올(E2) 투여에 의해 회복되었다. 이때 황정 또는 연자육 추출물을 투여한 실험군에서는 에스트라디올 투여군보다 높게 5-HT양이 회복됨을 확인하였다. 더불어 황정, 연자육 복합추출물 투여군에서는 단독 투여군과 비교하여 2:1 600 mg/kg 처리군에서 5-HT가 현저히 증가되었으며, 이는 Sham보다 높았다. 이룰 통하여 황정, 연자육 복합 추출물이 황정 또는 연자육 단독 추출물과 비교하여 에스트로겐 뿐만 아니라 프로게스테론 활성을 높게 가짐으로써 5-HT 수준을 증가시킬 수 있음을 확인하였다.
4.7. 혈중
알칼라인
포스파타제
(Alkaline
phosphatase
, ALP) 측정
여성갱년기가 되면 에스트로겐 감소 등으로 인하여 골다공증이 진행되면서 혈액 내 ALP가 증가한다. 황정, 연자육 및 황정, 연자육 복합 추출물의 골다공증에 미치는 영향을 측정하기 위해, 실시예 4.4에서 준비한 혈청(4주)으로부터 ALP를 측정하여 도 6에 나타내었다. 혈청은 혈액분석기(전자동 건식 생화학 분석기 (Fuji Film, DRI CHEM 7000i)를 이용하여 ALP를 측정하였다 (FUJI DRI-CHEM SLIDE ALP, FUJIFILM, 3550).
도 6에서 보는 바와 같이, 난소절제군(OVX)은 ALP가 증가하였으며, 이러한 증가는 에스트라디올 및 황정, 연자육 및 황정, 연자육 복합 추출물 투여에 의하여 감소하였다. 특히 황정, 연자육 복합 추출물 투여군은 황정 또는 연자육 단독 추출물 투여군과 비교하여 2:1 600 mg/kg 투여군에서 ALP를 매우 감소시켰다. 이를 통해 갱년기 동물모델에서 황정, 연자육 복합 추출물의 골다공증 개선 효능이 높음을 알 수 있다.
4.8. 질 각화 상피세포 염색을 통한 질 각질화 분석
상기 실시예 4.2에서 주 1회 면봉을 이용하여 채집한 질벽세포(4주차)를 메틸렌블루로 염색하여 도 7에 나타내었다. 마우스 질벽세포에서는 Nucleated Cells, Leucocytes, Cornified Cells (각화 상피세포)가 관찰가능하다. 도 7에서 보는 바와 같이, Sham군 또는 E2 처리군은 세 종류의 세포가 모두 관찰되었다. 그러나, 난소절제 군에서는 관찰가능한 세포수가 감소하였으며, 특히 각화 상피세포의 비율이 낮아졌다. 질점막 세포중의 각화상피세포의 비율이 낮다는 것은 질 각질화 수준이 증가하고 질 점막의 유연성이 감소하였다는 것을 의미한다. 각화상피세포의 비율은 아래와 같은 공식으로 구할 수 있다.
각 실험군의 질벽세포에서 각화상피세포 비율 계산하여 도 8에 나타내었다.
도 7 및 도 8에서 보는 바와 같이, 에스트라디올(E2)과 모든 추출물 처리군에서 각화세포가 회복되었다. 특히 황정, 연자육 복합 추출물 투여군에서는 황정 또는 연자육 단독 추출물 투여군과 비교하여 2:1 600 mg/kg 투여군에서 각화상피세포 생성이 가장 많이 증가하였다. 상기 결과를 통해 황정, 연자육 복합 추출물의 질 각질화를 현저히 개선시킬 수 있음을 알 수 있다.
4.9. 질 조직 염색을 통한 질 상피세포 두께 분석
갱년기 증상 중 하나로 질 건조증이 있다. 질이 건조되면 질 표면의 각화세포수가 줄어들고 질은 각질화가 된다. 질이 각질화가 되면 상피세포층 (Epithelial layer)이 얇아지게 되고 특히 쥐의 경우 가장 상부에 위치하는 각화세포층이 사라지게 된다.
황정, 연자육, 복합추출물의 질 건조증에 미치는 영향을 관찰하기 위해, 상기 실시 예 4.4에서 적출한 질조직을 슬라이드로 제작한 후 단면을 염색하여 두께 변화를 관찰하였다. 조직 슬라이드는 탈수를 위해 자일렌에 10분간 3회 처리하여 파라핀 완전히 제거된 것 확인한 후, EtOH 100%에서 3분, EtOH 95%에서 3분, EtOH 85%에서 3분, EtOH 75% 3분동안 처리한 다음, 흐르는 물에 5분이상 세척하였다. 탈수된 슬라이드는 Harris Hamatoxylin 및 Eosin 염색 (H&E 염색)으로 상피세포층 두께를 측정하여 도 9에 나타내였다. 도 9에서 보는 바와 같이, 난소절제군 (OVX)은 상피세포층 두께가 크게 감소하였으며, 이러한 감소는 에스트라디올 및 황정, 연자육, 황정, 연자육 복합 추출물 투여에 의하여 증가하여 회복되었다. 특히 황정, 연자육 복합 추출물 투여군은 연자육 단독 추출물 투여군과 비교하여 2:1 600 mg/kg에서 상피세포층 두께를 현저히 증가시켰다. 이러한 결과를 통하여 갱년기 동물모델에서 황정 연자육 혼합 추출물의 질건조증 개선 효능이 높음을 알 수 있다.
상기 결과를 통해 황정, 연자육 복합 추출물은 황정 또는 연자육 단독 추출물과 비교하여 에스트로겐 및 프로게스테론 유사 효과를 상승시켜 여성 갱년기 증후군의 증상을 완화할 수 있음을 확인하였다.
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제제예
1. 약학적 제제>
제제예
1-1. 정제의 제조
본 발명의 황정, 연자육 복합 추출물 200㎎을 각각 락토오스 175.9g, 감자전분 180g 및 콜로이드성 규산 32g과 혼합하였다. 이 혼합물에 10% 젤라틴 용액을 첨가시킨 후, 분쇄해서 14 메쉬체를 통과시켰다. 이것을 건조시키고 여기에 감자전분 160g, 활석 50g 및 스테아린산 마그네슘 5g을 첨가해서 얻은 혼합물을 정제로 만들었다.
제제예
1-2. 주사액제의 제조
본 발명의 황정, 연자육 복합 추출물 100㎎, 염화나트륨 0.6g 및 아스코르브산 0.1g을 증류수에 용해시켜서 100㎖를 만들었다. 이 용액을 병에 넣고 120℃에서 30분간 가열하여 멸균시켰다.
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제제예
2. 건강기능식품 제조>
제제예
2-1. 정제의 제조
본 발명의 황정, 연자육 복합 추출물 200㎎을 각각 락토오스 175.9g, 감자전분 180g 및 콜로이드성 규산 32g과 혼합하였다. 이 혼합물에 10% 젤라틴 용액을 첨가시킨 후, 분쇄해서 14 메쉬체를 통과시켰다. 이것을 건조시키고 여기에 감자전분 160g, 활석 50g 및 스테아린산 마그네슘 5g을 첨가해서 얻은 혼합물을 정제로 만들었다.
제제예
2-2. 야채주스 제조
본 발명의 황정, 연자육 복합 추출물을 각각 토마토주스 또는 당근주스 1,000㎖에 가하여 건강 증진용 야채주스를 제조하였다.
Claims (12)
- 에스트로겐 및 프로게스테론 활성을 갖는 황정 및 연자육(Nelumbinis Semen) 복합 추출물을 유효성분으로 포함하는 여성 갱년기 증상의 예방 또는 치료용 조성물에 있어서,
상기 황정은 층층갈고리둥굴레(Polygonatum sibiricum)이며,
상기 복합 추출물은 황정 및 연자육이 중량비 2:1로 혼합된 혼합물로부터 추출한 추출물인 것을 특징으로 하는 여성 갱년기 증상의 예방 또는 치료용 조성물. - 제1항에서 있어서,
상기 황정 및 연자육 복합 추출물은 황정 및 연자육 혼합물을 물, C1 내지 C4의 저급 알코올로 추출 및 농축하여 얻은 것을 특징으로 하는 여성 갱년기 증상의 예방 또는 치료용 조성물. - 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제1항에 있어서,
상기 여성 갱년기 증상은, 안면홍조, 발한, 우울증, 수면장애, 불안증, 심혈관질환, 골다공증, 비만 및 질건조증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상인 것을 특징으로 하는 여성 갱년기 증상의 예방 또는 치료용 조성물. - 에스트로겐 및 프로게스테론 활성을 갖는 황정 및 연자육(Nelumbinis Semen) 복합 추출물을 유효성분으로 포함하는 여성 갱년기 증상의 예방 또는 개선용 건강기능식품에 있어서,
상기 황정은 층층갈고리둥굴레(Polygonatum sibiricum)이며,
상기 복합 추출물은 황정 및 연자육이 중량비 2:1로 혼합된 혼합물로부터 추출한 추출물인 것을 특징으로 하는 여성 갱년기 증상의 예방 또는 개선용 건강기능식품. - 제7항에 있어서,
상기 황정 및 연자육 복합 추출물은 황정 및 연자육 혼합물을 물, C1 내지 C4의 저급 알코올로 추출 및 농축하여 얻은 것을 특징으로 하는 여성 갱년기 증상의 예방 또는 개선용 건강기능식품. - 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제7항에 있어서,
상기 여성 갱년기 증상은, 안면홍조, 발한, 우울증, 수면장애, 불안증, 심혈관질환, 골다공증, 비만 및 질건조증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상인 것을 특징으로 하는 여성 갱년기 증상의 예방 또는 개선용 건강기능식품..
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| KR1020220135580A KR102497345B1 (ko) | 2022-10-20 | 2022-10-20 | 황정 및 연자육 복합 추출물을 유효성분으로 함유하는 여성 갱년기 증상의 예방 또는 치료용 조성물 |
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Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102784295A (zh) * | 2012-08-03 | 2012-11-21 | 天津红日药业股份有限公司 | 一种改善女性更年期综合症的保健制剂配方及其制备方法 |
| KR101887157B1 (ko) | 2018-01-08 | 2018-08-10 | (주)아모레퍼시픽 | 제주조릿대 추출물을 포함하는 여성 갱년기 증상 개선용 조성물 |
| KR102042486B1 (ko) | 2016-12-26 | 2019-11-11 | 주식회사 한국인삼공사 | 갈근 추출물 및 톳 추출물을 포함하는 여성 갱년기 증상 예방 또는 치료용 조성물 |
| KR102105540B1 (ko) | 2018-03-20 | 2020-04-28 | 천지인초 주식회사 | 천연재료 추출물을 유효성분으로 하는 여성 갱년기 증후군 개선용 조성물 및 그의 제조방법 |
| KR102127712B1 (ko) | 2018-10-18 | 2020-06-29 | (주) 노바렉스 | 괴각 추출물을 유효성분으로 함유하는 여성 갱년기 질환의 예방 및 치료용 조성물 |
| KR102348874B1 (ko) | 2021-03-15 | 2022-01-11 | 주식회사 자생바이오 | 에스트로겐 및 프로게스테론 활성을 갖는 황정 추출물을 유효성분으로 포함하는 여성 갱년기 증상의 예방 또는 치료용 조성물 |
-
2022
- 2022-10-20 KR KR1020220135580A patent/KR102497345B1/ko active IP Right Grant
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