CN105585544A - 反式取代烯类衍生物、含其的药物组合物及其药学应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了反式取代烯类衍生物及其制备方法，含有这些衍生物的药物组合物、该化合物的盐类和以该化合物或其盐类为活性成分的药物在制备抗肿瘤药物及肝病相关疾病治疗药物中的应用，所述反式取代烯类衍生物的通式(<b>Ⅰ</b>)如下，各基团的定义详见说明书。本发明提供的反式取代烯类衍生物及其药物组合物在有较好的肝病治疗及抗肿瘤应用前景，同时可应用治疗人或动物非酒精性脂肪肝、急性肝损伤以及细胞增殖性相关的实体瘤或血癌的药物中，与现存的小分子肝病药物及肝癌治疗药物相比，具有靶向性好，可同时应用于肝病相关疾病治疗及肿瘤相关疾病治疗的优势，具有良好的商业价值和前景。

Description

反式取代烯类衍生物、含其的药物组合物及其药学应用
技术领域
本发明涉及药物领域，具体涉及一种反式取代烯类衍生物及其制备方法，含有这些衍生物的药物组合物、该化合物的盐类和以该化合物或其盐类为活性成分的药物在制备抗肿瘤药物及肝病相关疾病治疗药物中的应用。
背景技术
非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一种与胰岛素抵抗和遗传易感密切相关的代谢应激性肝脏损伤，是以弥漫性肝细胞大泡性脂肪病变为特征的临床病理综合征。根据其病情发展分为非酒精性单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及其相关的肝硬化和肝细胞癌。
目前，随着糖尿病与肥胖等代谢相关疾病患病率的迅速增加，日益增多的脂肪肝患者已经成为了一个世界性健康问题。在欧美等西方发达国家，普通成人NASH的患病率为20％～33％，全球范围内NASH的患病率高达20％～30％。NASH不仅是目前全球重要的公共健康问题之一，在我国也越来越被重视。我国上海、广州和香港等地区成人NASH患病率高达15％，患病年龄有低龄化的趋势。NASH是非酒精性单纯性脂肪肝向隐匿性肝硬化发展的中间阶段，因而对NASH的有效治疗显得尤为重要。目前可以通过改善胰岛素抵抗、调脂药来改善代谢综合征，也可以通过保肝抗炎抗氧化、分子靶向治疗等来改善NASH。临床上使用的治疗NASH的药物主要可以分为以下几类：
首先是改善胰岛素抵抗的药物，例如噻唑烷二酮类(TZDs)与二甲双胍。TZDs不仅可以通过与PPAR-γ结合改善胰岛素敏感性，还可直接抑制肝细胞脂酰COA合成酶4(ACS4)的活性，抑制肝脏细胞合成脂肪，并造成脂肪组织的重新分布。二甲双胍可以显著改善伴有代谢综合征的NASH患者的代谢异常。其次是他汀类调脂药物，他汀类药物是通过抑制HMG-CoA还原酶来减少胆固醇的合成，但它们的临床益处不仅仅是单纯降脂，Athyros等证实他汀能显著改善NASH的转氨酶以及组织学病变。再次是水飞蓟素、甜菜碱以及维生素E等抗炎、抗氧化等保肝药物的使用，这类药物可以稳定肝细胞膜，保护肝细胞不受侵害，捕获自由基，抑制肝细胞、微粒体及细胞膜脂质氧化，减少肝细胞线粒体还原型谷胱甘肽过氧化并具有抗炎作用，同时还可以刺激肝细胞蛋白质的合成，促进受损肝细胞复原。目前，NASH的药物治疗的研究已成为脂肪肝研究领域的热点之一。
2012年，在欧洲肝病研究学会年会上，研究人员提出了有关NASH的靶向治疗，目前文献报导的NASH治疗的新靶点及其制剂主要有选择性外周大麻素受体-1阻滞剂(利莫那班和AM6545)、半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(caspase)抑制剂、PPARα/γ双激动剂等。研究发现，选择性大麻素受体-1阻滞剂可以降低丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平，改善胰岛素抵抗，促进脂肪酸氧化，减轻脂肪肝。Caspase抑制剂能够改善NASH，降低转氨酶指标，并抑制NASH相关的肝细胞纤维化。而PPARα/γ双激动剂可通过调节机体能量代谢和脂肪氧化，在治疗NASH的发生、发展中起到一定作用。
一部分非酒精性脂肪性肝病患者最终将发展为肝癌患者，肝癌是临床上最常见的恶性肿瘤之一，其中90％为肝细胞肝癌(HCC)。目前，在全球范围内，肝癌的发病率呈上升的趋势，全球年发病人数大于62万，死亡人数大于50万。我国是乙肝大国，HBV携带者达到总人口的1/10，已成为严重的健康问题。我国肝癌发病约每年34.7万人，而死亡每年32.3万人，因此是全球肝癌发病率和死亡率最高的国家。目前HCC的治疗方案主要是传统治疗，包括肝切除、肝移植及介入治疗等，但是由于起病隐袭，大多数肝癌在确诊时已达局部晚期或远处转移，同时大多患者存在着基础性肝病(肝炎和肝硬化)，所以，晚期HCC的治疗十分棘手。
随着基础研究的深入，发现肝癌的发病机制及其形成、发展和转移与多种基因的突变、细胞信号通路和新生血管增生异常等密切相关，其中存在着关键性环节，这些关键性环节正是进行分子靶向治疗的理论基础和潜在靶点。目前靶向治疗HCC的药物主要分为三类：抗EGFR药物如吉非替尼；抗血管生成药物如贝伐单抗；以及多靶点抑制剂如索拉非尼等。近年来，分子靶向药物治疗肝癌已逐渐引起重视，成为非常重要的治疗方法和新的研究热点，以索拉菲尼等药物为代表的多靶点、多激酶抑制剂治疗肝癌更是受到高度关注。
综上所述，虽然临床已经有一些治疗肝病药物在使用，对NASH药物治疗的研究也已成为脂肪肝研究领域的热点之一。但这些药物往往存在毒副作用大，疗效不够稳定持久等问题，使其临床治疗受到较大的限制，这使得研制新型、高效、低毒副作用的治疗NASH的药物具有十分重要的意义。同时，靶向治疗NASH及肝癌的化合物的临床数据证实了靶向治疗策略的良好选择性以及提高了患者对药物治疗的敏感性。因此，研制新型治疗NASH及靶向治疗肝癌的化合物有望为肝病治疗提供全新作用机制的临床药物。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种反式取代烯类衍生物及其制备方法，含有这些衍生物的药物组合物、该化合物的盐类和以该化合物或其盐类为活性成分的药物在制备抗肿瘤药物及肝病相关疾病治疗药物中的应用。
术语说明：本文所用术语“芳基”是指5到12个碳原子的全碳单环或稠合多环基团，具有完全共轭的π电子系统。芳环的非限制性实例有：苯环、萘环和蒽环。芳环可以是取代或无取代的。芳环的取代基选自卤素、硝基、氨基、氰基、C1-C4烷基、卤代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷胺基、卤代的C1-C4烷氧基、卤代的C1-C4烷胺基。
本文所用术语“杂环芳基”指5到12个环原子的不饱和的碳环，其中一个或多个碳被杂原子例如氧、氮、硫等置换。杂芳环可以是单环，也可以是双环，即通过两个环稠合而成。具体的杂环芳基可以是：吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，异恶唑基，异噻唑基、吡唑基、噻唑基、恶唑基和咪唑基等。杂环芳基可以是取代或无取代的。杂环芳基的取代基选自卤素、硝基、氨基、氰基、C1-C4烷基、卤代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷胺基、卤代的C1-C4烷氧基、卤代的C1-C4烷胺基。
本文所用术语“杂环烷基”指单环或稠合环基团，在环中具有5到9个环原子，其中至少一个或两个环原子是选自N、O、S(O)m(其中m是0至2的整数)的杂原子，其余环原子是C。这些环可以具有一条或多条双键，但这些环不具有完全共轭的π电子系统。杂环烷基可以是取代或无取代的。无取代的杂环烷基的可以是吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代基、硫代吗啉代基、高哌嗪基等。杂环可以是取代或无取代的。杂环的取代基选自卤素、硝基、氨基、氰基、C1-C4烷基、卤代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷胺基、卤代的C1-C4烷氧基、卤代的C1-C4烷胺基。
本文所用术语“环烷基”是指具有3-6个碳原子的饱和单环碳环，除非指明不同数目的原子。“环烷基”包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。“环烷基”还包括取代环烷基。环烷基还可任选在任何可利用碳上被一个或多个选自烷氧基、卤素和卤代烷基，如全氟烷基的取代基取代。
本文所用术语“烷氧基”是指-O-烷基基团。本文所用“烷氧基”的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基和叔丁氧基。“烷氧基”还包括取代烷氧基。烷氧基可任选被卤素取代一次或多次。
本文所用术语“卤素”表示氟、氯、溴或碘，优选为氟或氯。
本文所用术语“烷胺基”是指-N-烷基基团。本文所用“烷氨基”的实例包括但不限于甲级取代氨基、乙基取代氨基、正丙基取代氨基、异丙基取代氨基、正丁基取代氨基。烷氨基可任选被甲基、乙基、丙基取代一次或两次。
本文所用术语“溶剂合物”是指由溶质(例如：本发明的通式(I)～通式(Ⅲ)化合物)和溶剂形成的可变化学计量的复合物。为了本发明的目的，所述溶剂不能干扰溶质的生物学活性。合适的溶剂的实例包括但不限于水、甲醇、乙醇和乙酸。优选使用的溶剂为药学可接受溶剂。合适的药学可接受溶剂包括但不限于水、乙醇和乙酸。更优选地，所用溶剂为水。
本发明采用如下的技术方案：
本发明所提供的反式取代烯类衍生物具有通式(Ⅰ)化合物：
及其光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物，
其中：
A选自R选自H、饱和或不饱和的C1-C4烷基；
B和D相同或不同，B和D分别独立选自O、S、N(Ra)、C(Rb)(Rc)，其中Ra、Rb和Rc分别独立选自H、饱和或不饱和的C1-C4烷基、卤代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代的C1-C4烷氧基，Ra、Rb和Rc相同或不同；
R1选自取代或无取代的芳基，取代或无取代的杂环芳基，取代或无取代的环烷基，取代的饱和或不饱和杂环烷基，无取代的饱和或不饱和杂环烷基，任意稠合的芳基、任意稠合的杂环芳基，其中R1优选自下列取代或无取代的芳基、杂环芳基及稠环：
R2选自羟基、氨基、硝基、氰基、其中Rd选自羟基、氨基、C1-C4烷基、卤代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷胺基、卤代的C1-C4烷氧基、卤代的C1-C4烷胺基；
R3选自氨基、硝基、氰基、其中Re选自羟基、氨基、C1-C4烷基、卤代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷胺基、卤代的C1-C4烷氧基、卤代的C1-C4烷胺基；
所述取代的取代基任选自卤素、硝基、氨基、氰基、C1-C4烷基、卤代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷胺基、卤代的C1-C4烷氧基、卤代的C1-C4烷胺基。
进一步的，本发明优选的化合物具有通式(Ⅱ)结构：
及其光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物，
其中：
B、D和R3如权利要求1所定义；
R1选自取代或无取代的芳基、取代的杂环芳基，所述取代的取代基任选自卤素、硝基、氨基、氰基、C1-C3烷基、卤代的C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷胺基、卤代的C1-C3烷氧基、卤代的C1-C3烷胺基。
进一步的，本发明优选的化合物具有通式(Ⅲ)结构：
及其光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物，
R1如式(Ⅱ)结构所定义；
B和D相同或不同，B和D分别独立选自O、S、NH、N(CH3)；
更具体地，本发明通式(Ⅲ)结构的优选化合物选自：
(E,S)-2-乙酰氧基-3-(3-(5-氯呋喃-2-基)丙烯酰基氧基)丙酸；
(E,S)-2-乙酰氧基-3-(3-(1,4-二甲基-1H-吡唑-2-基)丙烯酰基胺基)丙酸；
(E,S)-2-乙酰氧基-3-(3-(4-氯噻吩-2-基)丙烯酰基氧基)丙酸；
(E,R)-2-(N-甲基乙酰胺基)-3-(3-(3,4-二氟苯基)丙烯酰基硫基)丙酸；
(E,S)-2-乙酰硫基-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)丙烯酰基胺基)丙酸；
(E,S)-2-乙酰氧基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰基氧基)丙酸；
(E,R)-2-乙酰氧基-3-(3-(吡啶-4-基)丙烯酰基硫基)丙酸；
(E,R)-2-乙酰胺基-3-(3-(3-甲氧基苯基)丙烯酰基硫基)丙酸；
(E,S)-2-乙酰胺基-3-(3-(3-硝基苯基)丙烯酰基胺基)丙酸；
(E,S)-2-乙酰硫基-3-(3-(3-嘧啶-4-基)丙烯酰基氧基)丙酸；
(E,S)-2-乙酰氧基-3-(3-(4-甲基苯基)丙烯酰基胺基)丙酸；
(E,R)-2-乙酰胺基-3-(3-苯基丙烯酰基硫基)丙酸；
及其上述化合物的光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
本发明化合物如含有酸性基团，则可与碱成盐，采用本领域技术人员所熟知的方法可以制备反式双取代烯类衍生物的盐。
常见盐有有机碱盐、无机碱盐等。通常比较常用的有机碱盐有枸橼酸盐、富马酸盐、草酸盐、苹果酸盐、乳酸盐、樟脑磺酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐等；无机酸盐有氢卤酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐等。例如，与低级烷基磺酸，如甲磺酸，三氟甲磺酸等可形成甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐；与芳基磺酸，如苯磺酸或对甲苯磺酸等可形成对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐；与有机羧酸，如乙酸，富马酸，酒石酸，草酸，马来酸，苹果酸，琥珀酸或柠檬酸等可形成相应的盐；与氨基酸，如谷氨酸或天冬氨酸可形成谷氨酸盐或天冬氨酸盐。与无机酸，如氢卤酸(如氢氟酸、氢溴酸、氢碘酸、氢氯酸)，硝酸，碳酸，硫酸或磷酸等也可形成相应的盐。
本发明的第二个目的是提供一种药物组合物，所述药物组合物包含至少一种活性组分以及至少一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂，所述的活性组分可以是以上所述的本发明的各种反式取代烯类化合物、所述化合物的光学异构体、所述化合物或其光学异构体在药学上可接受的盐、所述化合物或其光学异构体的溶剂合物中的任意一种或任意多种。
所述载体包括药学领域的常规稀释剂，赋形剂，填充剂，粘合剂，湿润剂，崩解剂，吸收促进剂，表面活性剂，吸附载体，润滑剂等，必要时还可以加入香味剂，甜味剂等。本发明药物可以制成片剂，粉剂，粒剂，胶囊，口服液及注射用药等多种形式，上述各剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。
本发明还提供以上所述的各种化合物、所述化合物的光学异构体、所述化合物或其光学异构体在药学上可接受的盐、所述化合物或其光学异构体的溶剂合物、所述的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的用途，所述的肿瘤选自乳腺癌、肉瘤、肺癌、前列腺癌、结肠癌、直肠癌、肾癌、胰腺癌、血癌、成神经细胞瘤、神经胶质瘤、头癌、颈癌、甲状腺癌、肝癌、卵巢癌、外阴癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、睾丸癌、膀胱癌、食管癌、胃癌、鼻咽癌、颊癌、口腔癌、胃肠道间质瘤、皮肤癌、多发性骨髓瘤。
本发明还提供以上所述的各种化合物、所述化合物的光学异构体、所述化合物或其光学异构体在药学上可接受的盐、所述化合物或其光学异构体的溶剂合物、所述的药物组合物在制备肝病相关疾病治疗药物中的用途，所述的肝病相关疾病选自病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、药物毒性肝炎、肝病肝损伤、肝功能衰竭、慢性重型肝炎、肝硬化、肝脓肿、脂肪肝、原发性肝癌。
本发明还提供以上所述的各种化合物、所述化合物的光学异构体、所述化合物或其光学异构体在药学上可接受的盐、所述化合物或其光学异构体的溶剂合物、所述的药物组合物，与其他药物联合使用在在制备肝病相关疾病治疗药物中的用途，所述的肝病相关疾病选自病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、药物毒性肝炎、肝病肝损伤、肝功能衰竭、慢性重型肝炎、肝硬化、肝脓肿、脂肪肝、原发性肝癌。
本发明还提供了式(Ⅰ)化合物及其药学可接受衍生物的制备方法。特别地，通过化合物的两个组分，本文称为化合物的头部(Ⅳ)和尾部(Ⅴ)的反应来制备式(Ⅰ)化合物。
合成和方案：
每种式(Ⅰ)化合物都可方便地通过分开制备所述化合物的两种构建体，然后再将这些组分组合形成化合物(Ⅰ)。为了方便，所述两种构建体在本文中被称为头部(Ⅳ)和尾部(Ⅴ)。为了方便，当单独使用时，通篇使用的术语头部和尾部表示各个构建体，当在文中以头部(Ⅳ)/尾部(Ⅴ)组合出现时，是指包含头部和尾部的化合物。
本发明化合物的头部组分(component)为以式(Ⅳ)为代表的反式取代的丙烯基酰氯等衍生物：
其中取代基R1如式(Ⅰ)结构所定义。
本发明化合物的尾部组分为以式(Ⅴ)为代表的取代丙酸等衍生物：
其中E和D如式(Ⅰ)结构所定义。
化合物头部(Ⅳ)和尾部(Ⅴ)以如下方案所示的合成路线组合：
如以上反应式所示，将式头部(Ⅳ)与式尾部(Ⅴ)在叔胺(如二异丙基乙胺)存在下，在非极性溶剂(如二氯甲烷)中，在室温条件下(如25℃下)反应，得到式(Ⅰ)的化合物。
本发明提供反式取代烯类化合物或其可药用盐单独或和其他药物联合使用在治疗肝病(如非酒精性脂肪肝)中的应用。能和本发明所提供的化合物或其可药用盐联合使用的治疗肝病的药物包括但并非限定至少一种以下种类：抗病毒及免疫促进剂(如干扰素)；免疫调节剂(如胸肽腺)；免疫抑制剂(如糖皮质激素)；保肝药(如牛磺酸和还原性谷胱甘肽)；利胆退黄药(如去氧胆酸和肝素)；维生素类(如维生素C和维生素B6)；抗纤维化药(如秋水仙碱)；氨基酸类药等。
在本发明中，反式取代烯类衍生物对非酒精性脂肪肝及大鼠急性肝损伤有较好的防治效果，所测试的大部分化合物不仅能够明显降低大鼠非酒精性脂肪肝血清及肝组织中TC、TG和肝指数，也能够明显降低急性肝损伤模型中的血清ALT和AST，因此，本专利所涉及的化合物可作为一类结构新颖的非酒精性脂肪肝治疗药物。
同时，在本发明中，反式取代烯类衍生物对人肝癌细胞株(HepG2)等肿瘤细胞株具有抗增值抑制作用，部分化合物对五种肿瘤细胞株均显示了中等到强的抑制活性，与阳性对照紫杉醇活性相当，因此，本专利所涉及的化合物同时可作为一类结构新颖的肝癌治疗药物。
综上所述，该类化合物有较好的肝病治疗及抗肿瘤应用前景，同时可应用治疗人或动物非酒精性脂肪肝、急性肝损伤以及细胞增殖性相关的实体瘤或血癌的药物中，与现存的小分子肝病药物及肝癌治疗药物相比，具有靶向性好，可同时应用于肝病相关疾病治疗及肿瘤相关疾病治疗的优势，因此，具良好的商业价值和前景。
具体实施方式
下面通过实施例来说明本发明的可实施性，本领域的技术人员应当理解，根据现有技术的教导，对相应的技术特征进行修改或替换，仍然属于本发明要求保护的范围。
实施例1.(E,S)-2-乙酰氧基-3-(3-(5-氯呋喃-2-基)丙烯酰基氧基)丙酸(化合物1)的制备
将化合物1-a(E)-3-(5-氯呋喃-2-基)丙烯酰氯(2.0g，1.05mmol)溶于二氯甲烷(10ml)，冰浴下搅拌10min后，加入三乙胺(4.15ml，3mmol)，继续在冰浴下搅拌半小时，缓慢加入溶有化合物2-a(S)-2-乙酰氧基-3-羟基丙酸(1.48g，1.0mmol)的二氯甲烷溶液(10ml)。室温搅拌1h(TLC监测反应是否完成)。反应完成后，减压回收二氯甲烷，向剩余反应物中加入水(40ml)，用稀盐酸调pH至5左右，乙酸乙酯萃取反应液3次，合并有机相饱和氯化钠洗1次，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂。硅胶柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:3然后加大极性为乙酸乙酯:冰醋酸＝100:1)，得到白色固体2.46g。
收率83.0％；ESI(M+H)+＝294.43(M+1)。
实施例2.(E,S)-2-乙酰氧基-3-(3-(1,4-二甲基-1H-吡唑-2-基)丙烯酰基胺基)丙酸(化合物2)的制备
以化合物1-b(E)-3-(3-(1,4-二甲基-1H-吡唑-2-基)丙烯酰氯和化合物2-b(S)-2-乙酰氧基-3-氨基丙酸为原料，按照实施例1方法合成。得到目标产物。
收率81.9％；ESI(M+H)+＝295.41(M+1)。
实施例3.(E,S)-2-乙酰氧基-3-(3-(4-氯噻吩-2-基)丙烯酰基氧基)丙酸(化合物3)的制备(化合物3)
以化合物1-c(E)-3-(4-氯噻吩-2-基)丙烯酰氯和化合物2-a(S)-2-乙酰氧基-3-羟基丙酸为原料，按照实施例1方法合成。得到目标产物。
收率89.1％；ESI(M+H)+＝319.72(M+1)。
实施例4.(E,R)-2-(N-甲基乙酰胺基)-3-(3-(3,4-二氟苯基)丙烯酰硫基)丙酸(化合物4)的制备
以化合物1-e(E)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯酰氯和化合物2-e(R)-2-(N-甲基乙酰胺基)-3-巯基丙酸为原料,按照实施例1方法合成。得到目标产物。
收率89.2％；ESI(M+H)+＝344.32(M+1)。
实施例5.(E,S)-2-乙酰硫基-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)丙烯酰基胺基)丙酸(化合物5)的制备
以化合物1-d(E)-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)丙烯酰氯和化合物2-g(S)-2-乙酰硫基-3-氨基丙酸为原料,按照实施例1方法合成。得到目标产物。
收率85.5％；ESI(M+H)+＝298.35(M+1)。
实施例6.(E,S)-2-乙酰氧基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰基氧基)丙酸(化合物6)的制备
以化合物1-h(E)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰氯和化合物2-a(S)-2-乙酰氧基-3-羟基丙酸为原料,按照实施例1方法合成。得到目标产物。
收率88.2％；ESI(M+H)+＝280.05(M+1)。
实施例7.(E,R)-2-乙酰氧基-3-(3-(吡啶-4-基)丙烯酰基硫基)丙酸(化合物7)的制备
以化合物1-i(E)-3-(吡啶-4-基)丙烯酰氯和化合物2-c(R)-2-乙酰氧基-3-巯基丙酸为原料,按照实施例1方法合成。得到目标产物。
收率86.8％；ESI(M+H)+＝296.05(M+1)。
实施例8.(E,R)-2-乙酰胺基-3-(3-(3-甲氧基苯基)丙烯酰基硫基)丙酸(化合物8)的制备
以化合物1-g(E)-3-(3-甲氧基苯基)丙烯酰氯和化合物2-d(R)-2-乙酰胺基-3-巯基丙酸为原料,按照实施例1方法合成。得到目标产物。
收率84.4％；ESI(M+H)+＝324.07(M+1)。
实施例9.(E,S)-2-乙酰胺基-3-(3-(3-硝基苯基)丙烯酰基胺基)丙酸(化合物9)的制备
以化合物1-f(E)-3-(3-硝基苯基)丙烯酰氯和化合物2-f(S)-2-乙酰胺基-3-氨基丙酸为原料,按照实施例1方法合成。得到目标产物。
收率83.9％；ESI(M+H)+＝322.29(M+1)。
实施例10.(E,S)-2-乙酰硫基-3-(3-(3-嘧啶-4-基)丙烯酰基氧基)丙酸(化合物10)的制备
以化合物1-j(E)-3-(3-嘧啶-4-基)丙烯酰氯和化合物2-h(S)-2-乙酰硫基-3-羟基丙酸为原料,按照实施例1方法合成。得到目标产物。
收率83.6％；ESI(M+H)+＝297.37(M+1)。
实施例11.(E,S)-2-乙酰氧基-3-(3-(4-甲基苯基)丙烯酰基胺基)丙酸(化合物11)的制备
以化合物1-k(E)-3-(4-甲基苯基)丙烯酰氯和化合物2-b(S)-2-乙酰氧基-3-氨基丙酸为原料,按照实施例1方法合成。得到目标产物。
收率81.4％；ESI(M+H)+＝292.31(M+1)。
实施例12.(E,S)-2-乙酰胺基-3-(3-苯基丙烯酰基硫基)丙酸(化合物12)的制备
以化合物1-l(E)-3-苯基丙烯酰氯和化合物2-d(S)-2-乙酰胺基-3-巯基丙酸为原料,按照实施例1方法合成。得到目标产物。
收率83.9％；ESI(M+H)+＝294.38(M+1)。
本发明公开化合物对非酒精性脂肪肝、急性肝损伤的防治及对肿瘤细胞的生长抑制作用
首先，公开化合物通过对非酒精性脂肪肝大鼠模型进行灌服给药后，肝组织病理切片检查以及对血FBS、丙氨酸转氨酶(ALT)、天门冬氨酸转氨酶(AST)等指标进行测定，酶法测定肝组织TC、TG及肝指数检测，与阳性对照非诺贝特胶囊比较，证明公开化合物对大鼠非酒精性脂肪肝有较好的防治作用。
本发明化合物对大鼠非酒精性脂肪肝的防治作用的药理实验方法与结果如下：
实验动物：清洁级雄性SD大鼠(购自浙江省动物实验中心)；
试剂：高脂饲料(胆酸钠0.2％、胆固醇2％、食用油10％、基础饲料87.8％)，胆固醇、胆酸钠、丙基硫氧嘧啶、胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)试剂盒、非诺贝特胶囊和待测化合物；
实验方案：60只SD大鼠，按数字随机分组法分随机分为正常组、模型组和药物治疗组(三个待测化合物，共三组)和阳性对照组，每组10只。分别给予各模型组大鼠高脂饮食，正常对照组给予普通饲料，连续8周。从第9周开始给予药物治疗，药物组灌服剂量为200mg/(kg·d)，非诺贝特组灌服剂量为1000mg/(kg·d)，对照组和模型组给予等体积的生理盐水，连续至第12周。12h后，24小时后处死大鼠，取肝组织病理切片，检测血FBS、ALT、AST、肝组织TC、TG及肝指数检测。
大鼠体重及肝指数的变化：模型组与正常饲养组相比，体重和肝指数均显著增高(p<0.05)；药物组治疗4周后体重下降平均10.67％，与模型组相比，体重、肝指数均显著下降(p<0.05)；药物治疗组与正常饲养组相比，体重无显著差异(p>0.05)，肝指数显著增高(p<0.05)。肝组织TC及TG变化模型组与正常饲养组相比，肝组织TC和TG均显著增高(p<0.05)，药物治疗组与模型组相比，TC和TG显著下降(p<0.05)；药物治疗组与正常饲养组相比，TC和TG均无显著差异(p>0.05)，见表1。
表1各组大鼠血清和肝组织TC、TG及肝指数比较(n＝10)
组别 血清TCmmol/L 血清TGmmol/L 肝组织TCmg/g 肝组织TGmg/g 肝指数(％)
正常组 2.66±0.35 0.49±0.11 1.33±0.14 0.54±0.10 2.51±0.29
模型组 9.42±1.68* 3.23±0.52** 3.92±0.41* 1.69±0.33** 4.25±0.26*
化合物6 3.27±0.25△△ 0.73±0.21△ 2.42±0.45△ 0.43±0.24△ 2.55±0.39△
化合物7 3.11±0.56△△ 0.72±0.17△ 2.03±0.31△△ 0.41±0.34△ 2.61±0.22△
化合物12 2.98±0.53△ 0.84±0.19△ 1.94±0.15△ 0.53±0.37△△ 2.49±0.14△
阳性对照组 2.76±0.36△ 0.69±0.27△△ 1.93±0.29△ 0.48±0.30△ 2.35±0.32△
注：与正常组比较，*p<0.05，**p<0.01；与模型组比较△p<0.05，△△p<0.05。
从表中数据可以看出，所测试的大部分化合物能够明显降低大鼠非酒精性脂肪肝血清及肝组织中TC、TG和肝指数，部分化合物与阳性对照组效果相当，上述结果表明反式取代烯类衍生物对非酒精性脂肪肝有较好的防治效果，因此，本专利所涉及的化合物可作为一类结构新颖的非酒精性脂肪肝治疗药物。
其次，公开化合物通过对四氯化碳诱导的急性肝损伤大鼠模型进行腹腔注射给药防治后，肝组织病理切片检查以及对丙氨酸转氨酶(ALT)、天门冬氨酸转氨酶(AST)、总胆红素(TBIL)、总蛋白(TP)、低白蛋白(ALB)和球蛋白(GLB)等指标的测定，与阳性对照甘草酸二胺比较，证明公开化合物对大鼠急性肝损伤具有较好的防治作用。
本发明化合物对急性肝损伤的防治作用的药理实验方法与结果如下：
实验动物：清洁级雄性SD大鼠(购自浙江省动物实验中心)；
试剂：四氯化碳、甘草酸二铵和待测化合物；
实验方案：120只SD大鼠，体重在200～240g之间，随机分为正常组、模型组和药物高中低治疗组(三个待测化合物，共九组)和阳性对照组，每组10只。在造模前分别腹腔注射治疗和阳性药物5次，高剂量为100mg/(kg·d)、中剂量为50mg/(kg·d)、低剂量25mg/(kg·d)，阳性对照的给药剂量为50mg/(kg·d)。第六天给药后，腹腔注射50％四氯化碳，剂量为2.5ml/kg，24小时后处死大鼠，取血清检测ALT、AST、总胆红素(TBIL)、总蛋白(TP)、低白蛋白(ALB)、球蛋白(GLB)。见表2。
表2各组大鼠ALT、AST、TBIL、TP、ALB、GLB比较(n＝10)
注：与正常组比较，*p<0.05；与模型组比较△p<0.05。
从表中数据可以看出，所测试的大部分化合物能够明显降低急性肝损伤模型中的血清ALT和AST，对血清TBIL、TP、ALB、GLB水平也有一定效果，上述结果表明反式取代烯类衍生物对大鼠急性肝损伤有较好的防治效果，因此，本专利所涉及的化合物可作为一类结构新颖的肝损伤治疗药物。
最后，以紫杉醇为阳性对照，采用MTT法测定化合物对常见的肿瘤细胞株(人肝癌细胞HepG2、人卵巢癌细胞OVCAR-8、人前列腺癌细胞PC-3、人结肠癌细胞HCT-116和人早幼粒白血病细胞株HL-60)的体外抑制活性。
本发明化合物对对常见肿瘤细胞株的体外抑制活性的药理实验方法与结果如下：
细胞株：人肝癌细胞(HepG2)、人卵巢癌细胞(OVCAR8)、急性前髓细胞性白血病细胞(HL60)、结肠腺癌细胞(HCT-116)、人前列腺癌细胞(PC-3)
培养基：HepG2：DMEM+胎牛血清
OVCAR8:RPMI1640+胎牛血清
HL60：RPMI1640+胎牛血清
HCT-116：DMEM+胎牛血清
PC-3：DMEM+胎牛血清
实验方案：
药物配制方法：将药物溶于DMSO中制成50mM的储备液，并按一定比例稀释得到5个不同浓度。
肿瘤细胞体外培养：将所选取的五株肿瘤细胞HepG2、OVCAR8、HL60、HCT-116、PC-3，于37℃、5％CO2细胞培养箱中孵育，待细胞密度长到70～90％时传代(贴壁细胞用Duck’sEDTA消化后传代)，用于以后实验所需。
将化合物用二甲基亚砜(DMSO)溶解，稀释，肿瘤细胞HepG2、OVCAR8、HL60、HCT-116、PC-3，在96孔板上种入4000个/200μL/孔，每孔加入化合物1μL，终浓度为100μM，50μM，10μM，2μM，0.4μM共同于37℃、5％CO2细胞培养箱中孵育72小时，以DMSO(1％)为空白对照。72小时后，加入终浓度为0.25mg/mL的MTT，置于37℃、5％CO2细胞培养箱中4小时，之后吸干培养液，每孔加入100μLDMSO，用酶联免疫仪于570nm处测定吸光度(OD值)，所得数据用于计算IC50。
细胞抑制率的计算公式为：细胞抑制率％＝(对照组OD值-用药组OD值)/对照细胞OD值×100％，用Bliss法求出半数抑制浓度(IC50)。见表3。
表3部分化合物对肿瘤细胞增殖以的IC50(μM)
从表中数据可以看出，部分化合物具有较好的体外肿瘤抑制活性，对五种肿瘤细胞株均显示了中等到强的抑制活性，部分化合物对肿瘤细胞株HepG2的抑制活性小于2μM，如化合物6(1.28μM)、化合物7(1.33μM)和化合物9(1.35μM)，与阳性对照紫杉醇活性相当，因此，本专利所涉及的化合物具有较强的抗肿瘤活性，可作为一类结构新颖的肝癌治疗药物。综上所述，该类化合物有较好的肝病治疗及抗肿瘤应用前景，因而具良好的商业价值。

Claims (10)

1.具有通式(Ⅰ)的化合物：
及其光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物，
其中：
A选自R选自H、饱和或不饱和的C1-C4烷基；
B和D相同或不同，B和D分别独立选自O、S、N(Ra)、C(Rb)(Rc)，其中Ra、Rb和Rc分别独立选自H、饱和或不饱和的C1-C4烷基、卤代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代的C1-C4烷氧基，Ra、Rb和Rc相同或不同；
R1选自取代或无取代的芳基，取代或无取代的杂环芳基，取代或无取代的环烷基，取代的饱和或不饱和杂环烷基，无取代的饱和或不饱和杂环烷基，任意稠合的芳基、任意稠合的杂环芳基；
R2选自羟基、氨基、硝基、氰基、其中Rd选自羟基、氨基、C1-C4烷基、卤代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷胺基、卤代的C1-C4烷氧基、卤代的C1-C4烷胺基；
R3选自氨基、硝基、氰基、其中Re选自羟基、氨基、C1-C4烷基、卤代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷胺基、卤代的C1-C4烷氧基、卤代的C1-C4烷胺基；
所述取代的取代基任选自卤素、硝基、氨基、氰基、C1-C4烷基、卤代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷胺基、卤代的C1-C4烷氧基、卤代的C1-C4烷胺基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于所述的化合物具有通式(Ⅱ)结构：
及其光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物，
其中：B、D和R3如权利要求1所定义；
R1选自取代或无取代的芳基、取代的杂环芳基，所述取代的取代基任选自卤素、硝基、氨基、氰基、C1-C3烷基、卤代的C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷胺基、卤代的C1-C3烷氧基、卤代的C1-C3烷胺基。
3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于所述的化合物具有通式(Ⅲ)结构：
及其光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物，
其中：R1如权利要求2所定义；
B和D相同或不同，B和D分别独立选自O、S、NH、N(CH3)。
4.根据权利要求3所述的化合物，其特征在于所述的化合物选自：
(E,S)-2-乙酰氧基-3-(3-(5-氯呋喃-2-基)丙烯酰基氧基)丙酸；
(E,S)-2-乙酰氧基-3-(3-(1,4-二甲基-1H-吡唑-2-基)丙烯酰基胺基)丙酸；
(E,S)-2-乙酰氧基-3-(3-(4-氯噻吩-2-基)丙烯酰基氧基)丙酸；
(E,R)-2-(N-甲基乙酰胺基)-3-(3-(3,4-二氟苯基)丙烯酰基硫基)丙酸；
(E,S)-2-乙酰硫基-3-(3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)丙烯酰基胺基)丙酸；
(E,S)-2-乙酰氧基-3-(3-(吡啶-3-基)丙烯酰基氧基)丙酸；
(E,R)-2-乙酰氧基-3-(3-(吡啶-4-基)丙烯酰基硫基)丙酸；
(E,R)-2-乙酰胺基-3-(3-(3-甲氧基苯基)丙烯酰基硫基)丙酸；
(E,S)-2-乙酰胺基-3-(3-(3-硝基苯基)丙烯酰基胺基)丙酸；
(E,S)-2-乙酰硫基-3-(3-(3-嘧啶-4-基)丙烯酰基氧基)丙酸；
(E,S)-2-乙酰氧基-3-(3-(4-甲基苯基)丙烯酰基胺基)丙酸；
(E,R)-2-乙酰胺基-3-(3-苯基丙烯酰基硫基)丙酸；
及其上述化合物的光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
5.一种药物组合物，所述药物组合物包含至少一种活性组分以及至少一种药学上可接受的载体或赋形剂，所述的活性组分选自权利要求1-4任一项所述的化合物、所述化合物的光学异构体、所述化合物或其光学异构体在药学上可接受的盐、所述化合物或其光学异构体的溶剂合物中的任意一种或任意多种。
6.权利要求1-4任一项所述的化合物、所述化合物的光学异构体、所述化合物或其光学异构体在药学上可接受的盐、所述化合物或其光学异构体的溶剂合物、权利要求5所述的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的用途。
7.权利要求1-4任一项所述的化合物、所述化合物的光学异构体、所述化合物或其光学异构体在药学上可接受的盐、所述化合物或其光学异构体的溶剂合物、权利要求5所述的药物组合物在制备肝病相关疾病治疗药物中的用途。
8.权利要求1-4任一项所述的化合物、所述化合物的光学异构体、所述化合物或其光学异构体在药学上可接受的盐、所述化合物或其光学异构体的溶剂合物、权利要求5所述的药物组合物，与其他药物联合使用在制备肝病相关疾病治疗药物中的用途。
9.根据权利要求6所述的用途，其特征在于：所述的肿瘤选自乳腺癌、肉瘤、肺癌、前列腺癌、结肠癌、直肠癌、肾癌、胰腺癌、血癌、成神经细胞瘤、神经胶质瘤、头癌、颈癌、甲状腺癌、肝癌、卵巢癌、外阴癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、睾丸癌、膀胱癌、食管癌、胃癌、鼻咽癌、颊癌、口腔癌、胃肠道间质瘤、皮肤癌、多发性骨髓瘤。
10.根据权利要求7所述的用途，其特征在于：所述的肝病相关疾病选自病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、药物毒性肝炎、肝病肝损伤、肝功能衰竭、慢性重型肝炎、肝硬化、肝脓肿、脂肪肝、原发性肝癌。
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