CN109705017B - 一种查尔酮吲哚衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

一种查尔酮吲哚衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用，属于医药化工技术领域，所述查尔酮吲哚衍生物的结构式如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
，所述抗肿瘤药物是指治疗直肠癌、食管癌、皮肤癌、胃癌或非小细胞肺腺癌的药物。本发明设计合成出设计合成了一种关于查尔酮吲哚衍生物的化合物
Figure DEST_PATH_IMAGE004
，并在不同肿瘤细胞中进行细胞增殖实验。研究结果表明，化合物HCI‑48对直肠癌、食管癌、皮肤癌、胃癌或非小细胞肺腺癌细胞具有明显作用，进而筛选得到值得临床研究的抗癌化合物。

Description

一种查尔酮吲哚衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体涉及一种查尔酮吲哚衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
癌症是一组涉及细胞生长异常的疾病，涉及细胞生长异常，可能侵袭或扩散到身体其他部位。超过100种癌症影响人类，吸烟是导致22％癌症死亡的原因，另有10％的人是因为肥胖、饮食不良、缺乏体育锻炼或酗酒。其他因素包括某些感染、暴露于电离辐射和环境污染物。在发展中国家，15％的癌症是由幽门螺杆菌、乙型肝炎、丙型肝炎、人乳头瘤病毒感染、爱泼斯坦-巴尔病毒和人类免疫缺陷病毒(HIV)等感染引起的。男性最常见的癌症类型是肺癌、前列腺癌、结直肠癌和胃癌。在女性中，最常见的类型是乳腺癌、结直肠癌、肺癌和宫颈癌。
据估计，到2018年，全球将新增癌症病例1,810万例，死亡960万人。全球癌症发病率将增加50％，即每年将新增1500万癌症患者。全球20％新发癌症病人在中国。
而癌症通常采用放疗、手术、化疗和靶向治疗相结合的方法进行治疗。疼痛和症状管理是护理的重要组成部分，疗效有一定的进步。但是由于化疗失败导致的癌症的复发和转移的恶性进展依然是临床亟待解决的关键问题。因此，新型化合物小分子靶向药是近年来的研究热点。
查尔酮衍生物被报道有抗肿瘤作用，因此，发明者设计合成了一种关于查尔酮吲哚衍生物的化合物，并在不同肿瘤细胞中进行细胞增殖实验。
发明内容
本发明的目的在于提供一种查尔酮吲哚衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
基于上述目的，本发明采取如下技术方案：
一种查尔酮吲哚衍生物，所述查尔酮吲哚衍生物的结构式如下：
Figure GDA0003707893020000011
上述查尔酮吲哚衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用，所述抗肿瘤药物是指治疗直肠癌、食管癌、皮肤癌、胃癌或非小细胞肺腺癌的药物。
上述查尔酮吲哚衍生物在制备抑制肿瘤细胞增殖药物中的应用，所述肿瘤细胞是指直肠癌细胞、食管癌细胞、皮肤癌细胞、胃癌细胞或非小细胞肺腺癌细胞。其中，查尔酮吲哚衍生物在癌细胞中的药物浓度为0.3125μM～1.25μM。
上述查尔酮吲哚衍生物通过下述过程获得：
Figure GDA0003707893020000021
(1)将
Figure GDA0003707893020000022
和碘代苯甲醛、氢氧化钾溶液加入乙醇中，先在室温搅拌0.5～1.5h，然后在100±5℃反应完全，冷却至室温，用乙酸乙酯萃取，收集有机层，合并有机层，水洗，Na2SO4干燥，蒸除溶剂，柱层析分离纯化，得到化合物
Figure GDA0003707893020000023
(2)将Pd(OCOCF3)2和SDS加入水中并在室温搅拌0.5-1.5h，再加入
Figure GDA0003707893020000024
室温搅拌反应至完全，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，用二氯甲烷萃取，洗涤有机层，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，柱层析分离纯化得到目标化合物。
进一步地，所述所述步骤(2)中氢氧化钾溶液的浓度为50wt％，
Figure GDA0003707893020000025
和碘代苯甲醛的摩尔比为1:1，氢氧化钾的加入量为
Figure GDA0003707893020000026
的2.6～2.7mol％。
进一步地，所述步骤(3)中
Figure GDA0003707893020000031
的摩尔比为1:1.0～1.1，Pd(OCOCF3)2和SDS的加入量分别为
Figure GDA0003707893020000032
用量的2.8～2.9mol％、11～12mol％。
本发明设计合成出设计合成了一种关于查尔酮吲哚衍生物的化合物
Figure GDA0003707893020000033
并在不同肿瘤细胞中进行细胞增殖实验。研究结果表明，化合物HCI-48对直肠癌、食管癌、皮肤癌、胃癌或非小细胞肺腺癌细胞具有明显作用，进而筛选得到值得临床研究的抗癌化合物。
附图说明
图1为HCI-48的1HNMR谱图；
图2A-E为HCI-48在结直肠癌细胞、食管癌细胞、皮肤癌细胞、胃癌细胞或非小细胞肺腺癌细胞细胞系中的抑制作用。(与对照组相比，差异有统计学意义，**表示P<0.01，***表示P<0.001)。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明的技术方案作进一步地详细介绍，但本发明的保护范围并不局限于此。
本发明首先在查尔酮结构上进行改造在适宜条件下，合成得到HCI-48，之后检测化合物的1HNMR值，并在此基础上进行细胞增殖实验(MTT)的研究。
本发明中使用的不同癌细胞系均来自于ATCC(包括结直肠癌细胞HCT-15、食管癌细胞KYSE450、皮肤癌细胞A431、胃癌细胞HCG27和非小细胞肺腺癌细胞H1975)，PRIM-1640培养基(BI公司)，McCoy’s5A培养基(BI公司)，L-15不完全培养液(江苏凯基生物)，FBS胎牛血清(BI公司)，双抗(solarbio)，胰酶(solarbio)，噻唑蓝(MTT,Sigma公司)，二甲基亚砜(DMSO，Sigma公司)，海尔医用低温保存箱(青岛海尔特种电器有限公司)，分析天平(梅特勒-托利多仪器上海有限公司)，Thermo超净工作台，水套式CO2细胞培养箱(Thermo)，酶标仪，流式细胞分析仪(BD公司)，移液枪，移液管(规格分别为5ml/10ml/25ml)，6孔板，96孔板。
实施例1
查尔酮吲哚衍生物HCI-48的合成，HCI-48的结构如下：
Figure GDA0003707893020000041
合成过程如下：
Figure GDA0003707893020000042
(1)将
Figure GDA0003707893020000043
5.6g(33.7mmol)和碘代苯甲醛(1.0equiv)、1mL50wt％氢氧化钾溶液加入25mL乙醇中，先在室温搅拌1h，然后在100℃搅拌反应完全(约3h)，冷却至室温，用50mL乙酸乙酯萃取，水洗(30mL×3)，Na2SO4干燥，蒸除溶剂，以正己烷/
乙酸乙酯＝3:1为洗脱剂柱层析分离纯化，得到化合物
Figure GDA0003707893020000044
(2)取装有磁子的10mL烧瓶，加入Pd(OCOCF3)2(0.015mmol)和十二烷基硫酸钠(0.06mmol)，分别在2.0mL水中搅拌1小时。将
Figure GDA0003707893020000045
(0.52mmol)和
Figure GDA0003707893020000046
(0.56mmol)加入烧瓶中，在室温下剧烈搅拌24-40小时，反应结束后用饱和碳酸氢钠进行淬火。用二氯甲烷萃取水相三次，用饱和食盐水洗涤有机层，合并有机层，无水硫酸钠干燥。在减压条件下浓缩，用石油醚-乙酸乙酯的混合溶剂作为洗脱液在硅胶上进行色谱纯化。用1H-NMR和MS(ESI)对产物进行了表征。
经硅胶(石油醚中20v％乙酸乙酯)柱层析纯化，得到化合物HCI-48为黄色固体，产率40％；1H NMR详见图1。
HCI-48:1H NMR(400MHz,d6-DMSO):13.29(s,1H),11.79(s,1H),8.29(d,J＝9.2Hz,1H),8.24(d,J＝8.0Hz,1H),8.11-7.99(m,2H),7.81(d,J＝2Hz,1H),7.68-7.66(m,1H),7.62(t,J＝14.4Hz,1H),7.57-7.53(m,1H),7.41(d,J＝8Hz,1H),7.28(dd,J＝12Hz,1H),6.58(dd,J＝5.2Hz,1H),6.53(d,J＝2.4Hz,1H),6.48(d,J＝1.6Hz,1H),3.85(s,3H)；EI-MS:m/z 446.0(M-1,100％).
细胞增殖实验研究
将不同癌细胞(包括结直肠癌细胞HCT-15、食管癌细胞KYSE450、皮肤癌细胞A431、胃癌细胞HCG27和非小细胞肺腺癌细胞H1975)种于96孔板中，每孔200μL，每孔细胞数为1000-5000个，经过24小时或48小时贴壁后，给予HCI-48进行处理，每种癌细胞中设置四个浓度(0空白对照、0.3125、0.625、1.25μM)，每个浓度设置六个复孔，然后分别于0h、24h、48h以及72h后加入20μl噻唑蓝(MTT)随即放入37℃培养箱中孵育2个小时，取出后将96孔板内的液体弃掉，加入100μl二甲基亚砜(DMSO)，利用酶标仪在波长为570nm和620nm下检测，得到癌细胞经药物处理后，在0小时，24小时，48小时，72小时的吸光度OD值数据，绘制细胞增殖情况图，详见图2。其抑制率根据公式选择大于中位数和小于中位数的两组进行比较，得到相应的IC50，详见表1。
如图2A所示，0.625、1.25μM的HCI-48组能够极显著的抑制结直肠癌细胞的增殖p<0.001；如图2B所示，0.625、1.25μM的HCI-48组能够极显著的抑制食管癌细胞的增殖p<0.001；如图2C所示，0.625、1.25μM的HCI-48组能够极显著的抑制皮肤癌细胞的增殖p<0.001；如图2D所示，1.25μM的HCI-48组能够极显著的抑制胃癌细胞的增殖p<0.001；如图2E所示，1.25μM的HCI-48组能够极显著的抑制人非小细胞腺癌细胞的增殖p<0.001。
表1本发明同时考察了在不同癌细胞系中HCI-48对癌细胞的IC50值(给药处理24、48和72小时，测定细胞生长情况，三次独立试验)
Figure GDA0003707893020000051
由表1可知，在相同给药条件下，食管癌细胞KYSE450的IC50值为0.97，皮肤癌细胞A431的IC50值为0.90，胃癌细胞HGC27的IC50值为0.96，人非小细胞腺癌细胞H1975的IC50值为1.38，化合物HCI-48在结直肠癌细胞HCT15中IC50值最低为0.49，抗肿瘤效果最好，这和图2细胞增殖实验的结果是一致的。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (8)

1.一种查尔酮吲哚衍生物，其特征在于，所述查尔酮吲哚衍生物的结构式如下：
Figure FDA0003723192940000011
2.根据权利要求1所述查尔酮吲哚衍生物的制备方法，其特征在于，步骤如下：
Figure FDA0003723192940000012
(1)将
Figure FDA0003723192940000013
和碘代苯甲醛、氢氧化钾溶液加入乙醇中，先在室温搅拌0.5～1.5h，然后在100±5℃反应完全，冷却至室温，用乙酸乙酯萃取，收集有机层，合并有机层，水洗，Na2SO4干燥，蒸除溶剂，柱层析分离纯化，得到化合物
Figure FDA0003723192940000014
(2)将Pd(OCOCF3)2和SDS加入水中并在室温搅拌0.5-1.5h，再加入
Figure FDA0003723192940000015
室温搅拌反应至完全，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，用二氯甲烷萃取，洗涤有机层，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，柱层析分离纯化得到目标化合物。
3.根据权利要求2所述查尔酮吲哚衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中氢氧化钾溶液的浓度为50wt％，
Figure FDA0003723192940000016
和碘代苯甲醛的摩尔比为1:1，氢氧化钾的加入量为
Figure FDA0003723192940000017
的2.6～2.7mol％。
4.根据权利要求2所述查尔酮吲哚衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中
Figure FDA0003723192940000021
的摩尔比为1:1.0～1.1，Pd(OCOCF3)2和SDS的加入量分别为
Figure FDA0003723192940000022
用量的2.8～2.9mol％、11～12mol％。
5.权利要求1所述查尔酮吲哚衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述抗肿瘤药物是指治疗结直肠癌的药物。
6.权利要求5所述查尔酮吲哚衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，查尔酮吲哚衍生物在癌细胞中的药物浓度为0.3125μM～1.25μM。
7.权利要求1所述查尔酮吲哚衍生物在制备抑制肿瘤细胞增殖药物中的应用，其特征在于，所述肿瘤细胞是指结直肠癌细胞。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，查尔酮吲哚衍生物在癌细胞中的药物浓度为0.3125μM～1.25μM。
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112979638B (zh) * 2021-03-16 2022-05-31 扬州市普林斯医药科技有限公司 一种噻唑化合物及其用途
CN113004268B (zh) * 2021-03-29 2022-06-21 扬州市普林斯医药科技有限公司 一种抑制肿瘤细胞生长的噻唑化合物及其用途
CN115260038B (zh) * 2022-07-18 2024-02-02 新乡医学院 一种治疗食管癌的新型查尔酮衍生物及其制备方法和医药用途
CN115624544A (zh) * 2022-12-02 2023-01-20 甘肃中医药大学 查耳酮类似物作为活性物质在制备抗肿瘤药物中的应用

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1447804A (zh) * 2000-06-20 2003-10-08 阿特罗吉尼克斯公司 1,3－二－(被取代的苯基)－2－丙烯－1－酮及其治疗vcam－1介导的疾病的用途
CN1454895A (zh) * 2002-11-12 2003-11-12 中山大学肿瘤防治中心 2’，4’－二羟基－6’－甲氧基－3’，5’－二甲基查尔酮用于制备抗癌药物的新用途
CN1596240A (zh) * 2001-12-19 2005-03-16 阿特罗吉尼克斯公司 查耳酮衍生物及其治疗疾病的用途
CN105130927A (zh) * 2015-09-11 2015-12-09 郑州大学 一类苯联氮杂环查尔酮衍生物及其制备方法和应用
CN106943385A (zh) * 2017-04-20 2017-07-14 中美（河南）荷美尔肿瘤研究院 3‑去氧苏木查尔酮在制备预防和治疗结直肠癌药物中的应用

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1447804A (zh) * 2000-06-20 2003-10-08 阿特罗吉尼克斯公司 1,3－二－(被取代的苯基)－2－丙烯－1－酮及其治疗vcam－1介导的疾病的用途
CN1596240A (zh) * 2001-12-19 2005-03-16 阿特罗吉尼克斯公司 查耳酮衍生物及其治疗疾病的用途
CN1454895A (zh) * 2002-11-12 2003-11-12 中山大学肿瘤防治中心 2’，4’－二羟基－6’－甲氧基－3’，5’－二甲基查尔酮用于制备抗癌药物的新用途
CN105130927A (zh) * 2015-09-11 2015-12-09 郑州大学 一类苯联氮杂环查尔酮衍生物及其制备方法和应用
CN106943385A (zh) * 2017-04-20 2017-07-14 中美（河南）荷美尔肿瘤研究院 3‑去氧苏木查尔酮在制备预防和治疗结直肠癌药物中的应用

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Association of VCAM-1 overexpression with oncogenesis， tumor angiogenesis and metastasis of gastric carcinoma;Yong-Bin Ding et al.;《World J Gastroenterol》;20030715;第9卷(第7期);第1409-1414页 *
Pyridylmethylamine-Pd catalytic systems，a selective alternative in C-H arylation of indole;S. Perato et al.;《CHEMCATCHEM》;20161202;第9卷;第389-392页 *
血管细胞黏附分子1与肿瘤关系的研究进展;夏亮等;《医学综述》;20160430;第22卷(第7期);第1277-1281页 *

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