CN111138264B - 一种丁香醛衍生物及其在制备抗妇科肿瘤药物中的应用 - Google Patents

一种丁香醛衍生物及其在制备抗妇科肿瘤药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种丁香醛衍生物，结构如式(I)所示，式(I)中，R取代基选自烷氧基、卤素、CF3、二甲氨基、烷基、羟基、环己基、NO2或者NH2中的一个或者多个。研究结果表明，该丁香醛衍生物具有较好地抗妇科肿瘤活性，而且其抗肿瘤活性及靶向性要远远高于丁香醛。

Description

一种丁香醛衍生物及其在制备抗妇科肿瘤药物中的应用
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种丁香醛衍生物及其在制备抗妇科肿瘤药物中的应用。
背景技术
妇科肿瘤占女性全身肿瘤的15％，是女性第二大恶性肿瘤，临床上常见的妇科恶性肿瘤，有卵巢癌、乳腺癌、宫颈癌等。由于环境等致癌因素的不断增加，目前我国妇科三大恶性肿瘤发病率呈上升趋势，且发病率年轻化，严重危害妇女的身心健康。目前临床上对晚期妇科肿瘤，例如卵巢癌、乳腺癌患者的治疗方法主要是化疗、放疗与手术的结合，例如紫杉醇和顺铂的联合用药。但是化疗药物的长期使用，不但会诱导卵巢癌细胞对其化疗药物产生严重的耐药性或交叉耐药性，造成化疗效果下降甚至是化疗失败。同时还会对患者造成严重的肝损伤、神经损伤等严重的毒副作用，严重降低患者的生存质量。另一方面手术治疗，例如乳房切除术，则会对女性的心理健康造成严重的障碍。
丁香醛是从植物细胞壁中提取的一种化学成分，是一类黄酮类多酚化合物。大量的基础实验研究及临床数据表明，丁香醛具有抗氧化，抗高血糖等生物活性。此外，有研究表明，丁香醛能够抑制小鼠巨噬细胞系中的环加氧酶2(COX-2)的活性，因此还具有一定的抗炎活性。但是关于丁香醛抗肿瘤活性，尤其是抗妇科肿瘤活性的研究的报道不多见。因此，设计及研发化学性质稳定的丁香醛衍生物及其抗妇科肿瘤的活性研究势在必行。
发明内容
本发明提供了一种丁香醛衍生物及其在制备抗妇科肿瘤药物中的应用，该丁香醛衍生物能够有效地抑制妇科肿瘤细胞的增殖并促进妇科肿瘤细胞的凋亡，而且其抗肿瘤活性及靶向性远远超过丁香醛。
一种丁香醛衍生物，结构如式(I)所示：
式(I)中，R选自烷氧基、卤素、烷基、羟基、CF3、二甲氨基、环己基、NO2或者NH2中的一个或者多个。
本发明以丁香醛骨架为基础，通过构象限制药物设计方法设计了新型丁香醛衍生物。体外抗肿瘤活性测试结果表明，本发明的丁香醛衍生物大部分具有较高的抗妇科肿瘤活性。
作为优选，所述的丁香醛衍生物为化合物D1-D17的一种，其中，化合物D1-D12，D14-16，D13，D17的结构及合成反应式如下：
Scheme1.General synthetic method of command D1-D12，D14-16.
Reagents and conditions：a)Various substituted acetophenones，SOCl2，EtOH，rt，24-48h.
Scheme2.General synthetic method of command D13，D17.
Reagents and conditions：a)MOMCl，NaH，THF，0℃，5h；b)Various substituted
acetophenones，KOH，EtOH-H2OH(2∶1)，12-24h；c)CH3OH，HCl，rt，5h.
本发明还提供了一种所述的丁香醛衍生物的应用，所述的丁香醛衍生物用于制备抗妇科肿瘤药物。
作为优选，所述的丁香醛衍生物通过抑制妇科肿瘤细胞的增殖及促进肿瘤细胞的凋亡来治疗妇科肿瘤等相关的疾病。
作为优选，所述与妇科肿瘤相关的疾病包括卵巢癌、乳腺癌、宫颈癌、子宫内膜癌等。
作为优选，所述的丁香醛衍生物为化合物D2或D16；
本发明还提供了一种药物制剂，包括有效成分和药用辅料，所述的有效成分包括所述的丁香醛衍生物。
作为优选，所述的药物制剂为注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、软膏剂、控释剂、缓释剂或纳米制剂的任一种。
同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
本研究以丁香醛骨架为基础，通过构象限制药物设计方法设计了新型丁香醛衍生物。体外抗妇科肿瘤活性测试结果表明，本发明的大部分化合物都对妇科肿瘤具有较好的抗肿瘤活性，尤其是化合物D2和D16，对妇科肿瘤细胞的增殖具有最高的抑制能力，半数抑制浓度IC50小于20μM，可为进一步设计合成活性更高、选择性更强的新型抗妇科肿瘤药物提供参考。
附图说明
图1为实施例2得到的流式细胞法检测细胞凋亡的结果。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步的描述。
仪器和试剂：熔点采用X-4显微熔点仪测定(温度未经校正)；核磁共振氢谱采用BrukerAVANCE III 500核磁共振仪测定(CDCl3为溶剂，TMS为内标)；质谱采用Agilent1100四级杆液相色谱质谱联用仪测定。薄层色谱用硅胶GF254购于阿拉丁试剂公司(aladdin，上海晶纯生化科技股份有限公司)；柱色谱用硅胶FCP(200～300目)购于国药集团化学试剂有限公司；其他所用试剂和溶剂均为国产分析纯，根据需要经无水干燥处理后使用。
本发明所要保护的化合物的合成路线如下：
Scheme1.General synthetic method of command D1-D12，D14-16.
Reagents and conditions：a)Various substituted acetophenones，SOCl2，EtOH，rt，24-48h.
Scheme2.General synthetic method of command D13，D17.
Reagents and conditions：a)MOMCl，NaH，THF，0℃，5h；b)Various substituted
acetophenones，KOH，EtOH-H2OH(2∶1)，12-24h；c)CH3OH，HCl，rt，5h.
由于原料1a含有羟基，在碱性条下易发生氢的解离，形成氧负离子，增强了对苯环的给电子共轭作用，会降低醛羰基的反应活性而影响反应的进行，因此这类醛不适合直接在碱性条件下催化，最初我们拟采用氯甲基甲醚保护羟基，再用经典的KOH/EtOH-H2O体系羟醛缩合，即路线二。但通过查阅文献，我们发现使用SOCl2/乙醇体系对这类反应具有很好的产率。考虑到该方法具有高效低毒的优势，我们用该体系进行了大量的反应。大部分的反应都能取得理想的产率，但该条件并不适用于多羟基苯乙酮以及含氨基的苯乙酮，于是对于这两类化合物我们采用路线二来合成。
路线一(Scheme 1)通用方法：在50mL圆底烧瓶中加入100mg(0.55mmol)1a，0.55mmol的苯乙酮，用5ml的无水乙醇溶解，在搅拌下滴加1.42mmolSOCl2，室温下搅拌反应24-48h。反应结束后，加入10mL的冰水，静置沉淀，减压抽滤，水相用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，合并萃取液，无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将浓缩所得固体与抽滤所得固体合并为粗品，硅胶柱层析纯化得到目标产物D1-D12,D14-D16。
路线二(Scheme 2)通用方法：
中间体2a的合成：将1g(5.5mmol)1a溶于20mL的干燥THF中，冰浴，加入0.26g(11.0mmol)NaH，再加入0.88g(11.0mmol)氯甲基甲醚。5小时后，用饱和氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯萃取(3×60mL)，萃取液用饱和食盐水洗，无水MgSO4干燥，减压浓缩，硅胶柱层析进一步纯化得2a。
3a的合成：将100mg 2a与苯乙酮溶于6mL乙醇水溶液中(VEtOH:VH2O＝2:1),加入KOH溶液1mL,室温下搅拌反应12-24小时。将混合物用H2O(15ml)稀释，EtOAc(3×20ml)萃取。合并萃取液用饱和食盐水冲洗有机层，无水MgSO4干燥，减压浓缩，硅胶层析进一步纯化得到理想的化合物3a，直接用于下一步。
目标产物的合成：将3a溶于5mL甲醇中，滴加5％HCl 1mL，室温下搅拌反应5h。加水稀释，EtOAc(3×20ml)萃取。合并萃取液用饱和食盐水冲洗有机层，无水MgSO4干燥，减压浓缩，硅胶层析进一步纯化得到目标产物D13，D17。
3,5-二甲氧基-4-(甲氧甲氧基)苯甲醛(2a).White solid,46.00％yield..1HNMR(500MHz,CD3OD)δ(ppm):3.55(s,3H),3.89(s,6H),5.13(s,2H),7.22(s,2H),9.83(s,1H).ESI-MS m/z:227.10(M+H)+,calcd for C11H14O5:226.08.
4-羟基-3’5’二甲氧基-4’羟基查尔酮(D1).Yellow solid,54.87％yield,m.p:203.8–205.2℃.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):3.85(s,6H),6.91(d,J＝8.53Hz,2H),7.17(s,2H),7.63(d,J＝15.39Hz,2H),7.77(d,J＝15.41Hz,1H),8.08(d,J＝8.53Hz,2H),8.98(s,1H),10.35(s,1H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ(ppm):187.03,161.88,148.10,143.69,138.49,130.96,129.47,125.29,119.15,115.25,106.81,56.22.ESI-MS m/z:301.10(M+H)+,calcd for C17H16O5:300.10.
4-氟-3’5’二甲氧基-4’羟基查尔酮(D2).Yellow solid,48.48％yield,m.p:113.2–114.8℃.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):3.85(s,6H),7.21(s,2H),7.39(d,J＝8.73Hz,2H),7.69(d,J＝15.41Hz,1H),7.79(d,J＝15.42Hz,1H),8.24(d,J＝14.12Hz,2H),9.08(s,1H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ(ppm):187.52,165.85,163.85,148.11,145.46,138.92,134.62,131.33,125.01,119.15,118.81,115.71,107.10,56.22.ESI-MS m/z:303.10(M+H)+,calcd for C17H15FO4:302.10.
4-甲基-3’5’二甲氧基-4’羟基查尔酮(D3).Yellow solid,44.97％yield,m.p:89.8–90.8℃.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):2.37(s,2H)3.89(s,6H),5.81(s,1H),6.82(s,2H),7.24(d,J＝7.65Hz,2H),7.31(d,J＝15.56Hz,1H),7.65(d,J＝15.53Hz,1H),7.86(d,J＝7.79Hz,2H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ(ppm):190.07,147.33,144.98,143.38,137.54,135.91,129.26,126.55,120.22,106.79,105.62,56.49,21.62.ESI-MS m/z:299.10(M+H)+,calcd for C18H18O4:298.12.
4-环己基-3’5’二甲氧基-4’羟基查尔酮(D4).Yellow solid,56.6％yield,m.p:102.8–103.9℃.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):1.20(d,J＝15.14Hz,2H),1,35(dd,dd,J1＝11.67Hz,J2＝21.95Hz,4H),1.76(dd,J1＝10.76Hz,J2＝59.88Hz,4H),2.51(s,1H),3.88(s,6H),5.87(s,1H),6.81(s,2H),7.26(d,J＝7.93Hz,2H),7.30(d,J＝15.61Hz,2H),7.64(d,J＝15.54Hz,1H),7.88(d,J＝7.91Hz,2H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ(ppm):190.14,153.29,147.35,144.90,137.58,136.27,128.66,127.06,126.55,120.31,105.62,56.44,44.71,34.16,26.74.ESI-MS m/z:367.20(M+H)+,calcd for C23H26O4:366.18.
4-甲氧基-3’5’二甲氧基-4’-羟基查尔酮(D5).Yellow solid,58.00％yield,m.p:138.2–139.9℃.1H NMR(500MHz,CD3OD)δ(ppm):3.88(s,3H),3.91(s,6H),7.03(d,J＝8.84Hz,2H),7.04(s,2H),7.62(d,J＝15.45Hz,1H),7.69(d,J＝15.44Hz,1H),8.10(d,J＝8.75Hz,2H).13C NMR(150MHz,CD3OD)δ(ppm):191.36,165.56,149.86,146.88,132.66,132.37,127.68,120.59,115.28,107.89,57.16,56.27.ESI-MS m/z:315.2(M+H)+,calcdfor C18H18O5:314.12.
4-氯-3’5’二甲氧基-4’-羟基查尔酮(D6).Yellow solid,22.30％yield,m.p:124.2–125.8℃.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):3.88(s,6H),6.81(s,2H),7.23(t,J＝12.77Hz,1H),7.40(d,J＝8.37Hz,2H),7.65(d,J＝15.54Hz,1H),7.88(d,J＝8.38Hz,2H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ(ppm):189.21,147.37,145.97,138.98,137.86,136.80,129.84,128.87,126.24,119.59,106.80,105.76,56.46.ESI-MS m/z:319.10(M+H)+,calcd forC17H15ClO4:318.07.
3,4-二甲氧基-3’5’二甲氧基-4’-羟基查尔酮(D7).Yellow solid,22.22％yield,m.p:105.2–106.9℃.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):3.87(s,6H),3.88(s,3H),3.88(s,3H),5.86(s,1H)6.80(s,2H),6.84(d,J＝8.35Hz,1H),7.31(d,J＝15.49Hz,1H),7.54(s,1H),7.60(d,J＝8.34Hz,1H),7.64(d,J＝15.49Hz,1H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ(ppm):187.65,152.26,148.35,146.38,143.56,136.57,130.61,125.63,121.91,118.78,110.08,109.07,104.68,55.47,55.10,55.08.ESI-MS m/z:345.20(M+H)+,calcd for C19H20O8:344.13.
4-硝基-3’5’二甲氧基-4’-羟基查尔酮(D8).Yellow solid,33.89％yield,m.p:110.4–111.5℃.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):3.86(s,6H),7.24(s,2H),7.74(d,J＝15.46Hz,1H),7.80(d,J＝15.47Hz,1H),8.34(d,J＝8.73Hz,2H),8.38(d,J＝8.72Hz,2H),9.18(s,1H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ(ppm):188.16,149.64,148.13,146.98,142.95,139.40,129.66,124.79,123.74,118.89,107.40,56.25.ESI-MS m/z:330.10(M+H)+,calcdfor C17H15NO6:329.09.
3-甲氧基-4-羟基-3’5’二甲氧基-4’-羟基查尔酮(D9).Yellow solid,66.30％yield,m.p:150.1–151.5℃.1H NMR(500MHz,CD3OD)δ(ppm):3.91(s,6H),3.93(s,3H),6.90(d,J＝8.28Hz,1H),7.04(s,2H),7.62(d,J＝15.53Hz,2H),7.69(d,J＝15.42Hz,1H),7.74(dd,J1＝1.6Hz,J2＝8.3Hz,1H).13C NMR(150MHz,CD3OD)δ(ppm):193.42,155.85,152.09,151.83,148.82,142.31,134.23,129.99,127.66,122.79,118.41,115.06,110.11,59.51,59.05.ESI-MS m/z:331.20(M+H)+,calcd for C18H18O6:330.11.
2,4-二氯-3’5’二甲氧基-4’-羟基查尔酮(D10).Yellow solid,38.50％yield,m.p:82.1–83.4℃.1H NMR(500MHz,CD3OD)δ(ppm):3.86(s,6H),6.96(s,2H),7.01(d,J＝15.96Hz,1H),7.34(d,J＝15.99Hz,1H),7.46(m,2H),7.59(s,1H).13C NMR(150MHz,CD3OD)δ(ppm):195.04,150.39,149.58,139.21,137.56,133.10,131.42,130.97,128.48,124.50,108.34,107.76,56.89,56.84.ESI-MS m/z:353.10(M+H)+,calcd for C17H14Cl2O4:352.03.
4-二甲氨基-3’5’二甲氧基-4’-羟基查尔酮(D11).Yellow solid,35.39％yield,m.p:158.0–159.2℃.1H NMR(500MHz,CD3OD)δ(ppm):3.02(dd,J1＝11.14Hz,J2＝15.11Hz,1H),3.89(s,6H),6.62(s,1H),6.67(d,J＝9.05Hz,1H),6.74(d,J＝8.77Hz,1H),7.01(s,1H),7.20(s,1H),7.62(s,1H),7.81(d,J＝8.86Hz,1H),8.01(d,J＝8.78Hz,1H).13C NMR(150MHz,CD3OD)δ(ppm):198.81,152.98,152.17,137.20,134.96,132.57,131.20,127.32,122.92,110.82,110.24,59.47,38.94.ESI-MS m/z:328.20(M+H)+,calcd for C17H15NO6:327.15.
2,4-二氟-3’5’二甲氧基-4’-羟基查尔酮(D12).Yellow solid,30.40％yield,m.p:78.2–79.5℃.1H NMR(500MHz,CD3OD)δ(ppm):3.78(s,6H),6.87(s,2H),7.00(d,J＝7.62Hz,1H),7.12(m,1H),7.17(d,J＝2.39Hz,1H),7.52(d,J＝15.64Hz,1H)7.72(dd,J1＝8.15Hz,J2＝15.31Hz,1H).13C NMR(150MHz,CD3OD)δ(ppm):192.38,167.88,152.44,150.97,136.29,128.48,128.21,126.06,115.48,110.40,108.38,59.43.ESI-MS m/z:321.10(M+H)+,calcd for C17H14F2O4:320.10.
2,4-二羟基-3’5’二甲氧基-4’-羟基查尔酮(D13).Yellow solid,33.20％yield,m.p:207.1–208.7℃.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):3.86(s,6H),6.28(s,1H),6.43(d,J＝8.62Hz,1H),7.22(s,2H),7.75(d,J＝15.20Hz,1H),7.82(d,J＝15.28Hz,1H),8.22(d,J＝8.82Hz,1H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ(ppm):190.99,165.86,164.95,148.12,144.75,132.03,125.21,117.77,112.83,108.16,107.22,102.62,56.24.ESI-MS m/z:317.10(M+H)+,calcd for C17H17O6:316.09.
4-溴--3’5’二甲氧基-4’-羟基查尔酮(D14).Yellow solid,40.25％yield,m.p:90.2–91.8℃.1H NMR(500MHz,CD3OD)δ(ppm):3.86(s,6H),6.28(s,1H),6.43(d,J＝8.62Hz,1H),7.22(s,2H),7.75(d,J＝15.20Hz,1H),7.82(d,J＝15.28Hz,1H),8.22(d,J＝8.82Hz,1H).13C NMR(150MHz,CD3OD)δ(ppm):193.89,152.12,150.54,141.23,135.55,135.33,134.12,129.74,122.65,110.35,108.03,102.62,59.67,59.51.ESI-MS m/z:363.10(M+H)+,calcd for C17H15BrO4:362.02.
2-溴-3’5’二甲氧基-4’-羟基查尔酮(D15).Yellow solid,28.90％yield,m.p:92.5–94.0℃.1H NMR(500MHz,CD3OD)δ(ppm):3.86(s,6H),6.94(s,2H),6.46(d,J＝16.00Hz,1H),7.23(s,1H),7.29(d,J＝16.00Hz,1H),7.40(m,1H),7.48(t,J＝7.39Hz,1H),7.69(d,J＝7.91Hz,1H).13C NMR(150MHz,CD3OD)δ(ppm):196.72,149.55,148.75,141.84,133.77,131.53,130.08,129.15,127.77,123.90,119.50,107.40,106.82,56.05.ESI-MSm/z:363.10(M+H)+,calcd for C17H15BrO4:362.02.
2,4-二甲氧基-3’5’二甲氧基-4’-羟基查尔酮(D16).Yellow solid,58.20％yield,m.p:64.2–65.8℃.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):3.77(s,3H),3.80(s,3H),3.82(s,6H),5.99(s,1H),6.41(s,1H),6.46(d,J＝8.55Hz,1H),6.74(s,2H),7.24(d,J＝15.66Hz,1H),7.48(d,J＝15.66Hz,1H),7.63(d,J＝8.53Hz,1H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ(ppm):190.61,163.96,160.21,147.33,142.84,137.30,132.55,126.89,125.34,122.45,105.55,105.25,98.80,60.32,55.76,55.49.ESI-MS m/z:345.20(M+H)+,calcd for C19H20O6:344.13.
3,5-二氯-4-氨基-3’5’二甲氧基-4’-羟基查尔酮(D17).Yellow solid,38.20％yield,m.p:63.1–64.8℃.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):3.86(s,6H),6.45(s,2H),7.21(s,2H),7.65(d,J＝15.29Hz,1H),7.75(d,J＝15.31Hz,1H),8.09(s,2H),9.03(s,1H).13CNMR(150MHz,DMSO-d6)δ(ppm):184.71,148.09,145.27,144.69,138.76,128.73,126.56,125.20,118.26,117.58,107.22,56.31.ESI-MS m/z:368.20(M+H)+,calcd forC17H15Cl2NO4:367.04.
测试例1化合物D2和D16抑制妇科肿瘤细胞的增殖
在本测试例中，以人卵巢癌细胞株A2780和CP70，人宫颈癌细胞株HeLa和C33a，人乳腺癌453、231和MCF-7为例说明化合物D2和D16在抑制妇科肿瘤细胞增殖方面的效用，但应理解的是，虽然仅以人卵巢癌细胞株、人宫颈癌细胞株和人乳腺癌细胞株为例说明其用于制备抗妇科肿瘤药物的用途，但本发明所称的“人妇科肿瘤”细胞包括但不限于例如人卵巢癌细胞A2780和CP70，人宫颈癌细胞株HeLa和C33a，人乳腺癌453、231和MCF-7等。实验证明，D2和D16对于多种人妇科肿瘤细胞，包括但不限于例如人卵巢癌细胞A2780和CP70，人宫颈癌细胞株HeLa和C33a，人乳腺癌453、231和MCF-7等，均有显著抑制肿瘤细胞增殖的效用。
将A2780、CP70、HeLa、C33a、453、231和MCF-7细胞分别接种于96孔板中，接种密度为5000个细胞/160μL/孔，等细胞6小时贴壁后，加入40μL含有相应浓度D1～D17化合物(丁香醛衍生物)的培养基或者等体积的含0.1％DMSO的培养基。继续孵育48h，之后再加入MTT(5mg/ml)孵育4h，终止培养，小心吸弃孔内培养上清液。每孔加100ul DMSO，振荡10分钟，使结晶物充分融解。选择490nm波长，在酶联免疫监测仪上测定各孔光吸收值，记录结果，计算半数抑制浓度IC50值。对照组加入相同浓度的丁香醛(18)，结果见下表：
Table 1.IC50(μM)values determined by the MTT assaya.
aIC50值表示抑制一半肿瘤细胞活力所需要的药物浓度。本次实验的数据来源于3次独立重复实验的结果，且数据的处理方式为标准方差，本实验的药物处理时间为48小时。
实施例2流式细胞凋亡实验：
a)人卵巢癌细胞株A2780和人宫颈癌细胞株C33a分别铺入10cm细胞培养皿中，且细胞密度为5×106。等6小时细胞贴壁之后，加入含相应药物浓度的细胞培养，对照组加入含相应体积DMSO的细胞培养及。继续培养细胞48小时。b)收集好所有的细胞(包括浮起来的细胞)，贴壁的细胞用0.25％胰蛋白酶消化法收集，离心，并用1×PBS润洗2遍，弃去上清液，保留沉淀(细胞)；c)收集好的细胞用Fluor 488 annexin V and PI进行双染，具体的染色操作过程按照Alexa/>488 annexin V/Dead Cell Apoptosis Kit试剂盒上提供的方法进行操作；d)染色好后的细胞悬浮液直接用流式细胞仪进行测试，实验数据由FlowJo软件进行处理拟合。结果如图1所示。在双变量流式细胞仪的散点图上，左下象限显示活细胞，右下象限为早期凋亡细胞，左上象限是中期凋亡细胞，右上象限是凋亡晚期细胞。
由以上实验结果可见，式I化合物D2和D16能够有效抑制卵巢癌细胞和宫颈癌细胞的增殖，抑制肿瘤生长，可用于制备有效抗妇科肿瘤的药物。

Claims (4)

1.一种丁香醛衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述的丁香醛衍生物为化合物D2或D16；
D2
D16
所述的抗肿瘤药物用于治疗与妇科肿瘤相关的疾病；
所述与妇科肿瘤相关的疾病为卵巢癌、乳腺癌、宫颈癌、子宫内膜癌中的一种或者多种。
2.根据权利要求1所述的丁香醛衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述的丁香醛衍生物通过抑制肿瘤细胞的增殖及促进肿瘤细胞的凋亡来治疗妇科肿瘤。
3.根据权利要求1所述的丁香醛衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述抗肿瘤药物包括有效成分和药用辅料，所述的有效成分为权利要求1所述的丁香醛衍生物。
4.根据权利要求1所述的丁香醛衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述抗肿瘤药物的药物制剂为注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、软膏剂、控释剂、缓释剂或纳米制剂的任一种。
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