CN112300118A - 一种新型苯并噻喃二酮化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一类新型苯并噻喃二酮化合物及其制备方法和应用，所述化合物为：8‑甲基苯并噻喃二酮、8‑乙基苯并噻喃二酮、10‑甲基苯并噻喃二酮、7,9‑二甲基苯并噻喃二酮。本申请首次发明了一种以苯硫酚为起始原料来合成系列苯并噻喃二酮化合物的方法，并对其进行了体外抗肿瘤活性实验，结果表明该类化合物对人宫颈癌细胞(Hela)、人肝癌细胞(SMMC‑7721)、人肺癌细胞(A549)、人乳腺癌细胞(MCF‑7)有明显抑制作用，在抗肿瘤药物开发和应用方面具有潜在价值。

Description

一种新型苯并噻喃二酮化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于新化合物合成和药物应用领域，具体涉及一种苯并噻喃二酮化合物，包括合成及应用。
技术背景
胭木，分布于我国的广西、贵州、云南等地，在印度、缅甸、泰国等国家也有分布。在《全国中草药汇编》中记载：“治蛇咬伤：胭木鲜品，捣烂敷患处。”具有解毒消肿等功效。从胭木干皮中分离提取的胭木二酮，展现出了广泛的生物活性，包括治疗白血病等。
胭木二酮具有独特的四环结构，使其成为生物活性化合物和药物分子中的重要结构，具有广泛的药理活性及药用意义。而国内尚未有报到对其进行人工合成。本发明在此结构基础上，将化合物结构进行了进一步的修饰，用同样理化性质的硫元素代替结构中的氧元素，并在苯环上引入甲基，甲氧基等取代基，首次合成系列苯并噻喃二酮化合物。
本发明研究一种成本低、产率高的苯并噻喃二酮合成方法并进行生物活性实验，对新药的设计合成具有重要的研究意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新型苯并噻喃二酮及其制备方法和应用，本发明首次合成出系列苯并噻喃二酮化合物，并对其进行了体外抗肿瘤活性实验，结果表明该类化合物对人宫颈癌细胞(Hela)、人肝癌细胞(SMMC-7721)、人肺癌细胞(A549)、人乳腺癌细胞(MCF-7)具有明显抑制作用，具有抗肿瘤活性。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
一种苯并噻喃二酮化合物，结构式如下：
Figure BDA0002696670730000011
其中，R为8-甲基、8-乙基、10-甲基、7,9-二甲基。
本发明取得的优点和有益效果是：
1、本发明提供了新型苯并噻喃二酮化合物的制备方法。发明了一种高效便捷的以苯硫酚和乙酰乙酸乙酯为原料来合成系列苯并噻喃酮化合物的方法。
2、本发明通过缩合反应、卤代反应、铃木反应、氧化反应为合成一系列苯并噻喃二酮化合物提供了有利的合成方案，也为其在有机合成方面的潜在应用拓宽了方向。
3、本发明所涉及的苯并噻喃二酮化合物对人宫颈癌细胞，人肝癌细胞，人肺癌细胞，人乳腺癌细胞具有较好的抗肿瘤活性。
附图说明
图1为化合物8-甲基苯并噻喃二酮氢谱图；
图2为化合物8-甲基苯并噻喃二酮碳谱图；
图3为化合物8-乙基苯并噻喃二酮氢谱图；
图4为化合物8-乙基苯并噻喃二酮碳谱图；
图5为化合物10-甲基苯并噻喃二酮氢谱图；
图6为化合物10-甲基苯并噻喃二酮碳谱图；
图7为化合物7,9-二甲基苯并噻喃二酮氢谱图；
图8为化合物7,9-二甲基苯并噻喃二酮碳谱图；
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明作进一步详述，以下实施例只是描述性的，不是限定性的，不能以此限定本发明的保护范围。
本发明涉及的反应路线如下：
Figure BDA0002696670730000021
实施例1
8-甲基苯并噻喃二酮的合成，具体步骤如下：
(1)2-甲基-4H-苯并噻喃-4-酮
将12.5g H3PO4，18gP2O5在70℃下搅拌，溶解后将1.5mL苯硫酚与1.5mL乙酰乙酸乙酯的混合液用恒压滴液漏斗滴加(15min)。反应3小时后倒入冰水中，乙酸乙酯萃取。有机层用10％NaOH水溶液(20mL×3)洗涤，调至pH＝9。用水洗过后，有机层用无水MgSO4干燥。所得产物用乙醚浓缩结晶得黄色结晶1.6g，收率为77.4％。
1H-NMR(CDCl3/TMS)δ:8.48(1H,J＝7.9Hz,d),7.56-7.52(2H,m),7.50(1H,J＝7.6,7.9Hz,dd),6.82(1H,s),2.44(3H,s).
13C-NMR(CDCl3)δ:180.63,151.32,137.64,131.35,130.70,128.54,127.48,125.98,124.89,23.31.
(2)3-碘-2-甲基-4H-苯并噻喃-4-酮
将176mg 2-甲基-4H-苯并噻喃-4-酮，305mg I2，603mg CAN的混合物于4.0mLMeCN中在N2保护下60℃搅拌，反应至原料消失(TLC点板监测)。所得产物倒入冷的Na2S2O3水溶液，用CH2Cl2萃取，有机层用水洗后，用无水MgSO4干燥。溶剂蒸出，所得产物通过柱层析得到黄色结晶280mg，收率为93％。
1H-NMR(CDCl3/TMS)δ:8.52(1H,J＝7.9Hz,d),7.60(1H,J＝7.6,7.9Hz,dd),7.55-7.51(2H,m),2.62(3H,s).
13C-NMR(CDCl3)δ:175.46,151.12,136.32,131.59,129.77,128.12,126.90,124.86,103.70,32.44.
(3)2-甲基-3-对甲苯基-4H-苯并噻喃-4-酮
向四口烧瓶中分别称量装入302mg3-碘-2-甲基-4H-苯并噻喃-4-酮，21mg Pd(PPh3)2Cl2，159mg CH3PhB(OH)2和552mg K2CO3，3.2mL DMF和0.8mLH2O。在80℃下搅拌反应4小时,水层用乙酸乙酯萃取。混合有机层用水和浓盐水洗涤，而后用无水MgSO4干燥。溶剂蒸出，所得产物通过柱层析纯化得到白色结晶244mg，收率为96％。
1H NMR(CDCl3/TMS)δ:8.53(d,J＝7.9Hz,1H),7.53(td,J＝17.1,15.9,7.8Hz,3H),7.28(d,J＝7.8Hz,2H),7.13(d,J＝7.8Hz,2H),2.42(s,3H),2.26(s,3H).
13C NMR(CDCl3)δ:179.24,146.98,137.23,136.69,136.41,133.01,131.16,129.71,129.43,129.25,127.32,125.58,22.61,21.37.
(4)8-甲基苯并噻喃二酮
将150mg2-甲基-3-对甲苯基-4H-苯并噻喃-4-酮，150mg SeO2，加入到4.0mL邻二氯苯中，加热至150℃，加入5％氯化铁，加热搅拌反应7小时后加入NaHCO3水溶液，水层用CH2Cl2萃取，用无水MgSO4干燥。溶剂蒸出，所得产物通过柱层析纯化得红色结晶105mg，收率为67％。
1H NMR(CDCl3/TMS)δ:8.61(d,J＝8.0Hz,1H),8.09(d,J＝7.5Hz,1H),7.77–7.58(m,4H),7.29(d,J＝7.5Hz,1H),2.36(s,3H).
13C NMR(CDCl3)δ:192.40,177.79,142.55,141.61,138.64,138.19,135.77,135.71,134.18,131.87,129.04,128.83,128.64,128.36,125.57,123.89,77.00,29.69.
实施例2
8-乙基苯并噻喃二酮的合成，方法同实施例1。
1H NMR(CDCl3/TMS)δ:8.60(d,J＝7.8Hz,1H),8.10(d,J＝7.5Hz,1H),7.73(d,J＝7.8Hz,1H),7.62(ddd,J＝19.2,11.0,4.2Hz,2H),7.46(s,1H),7.31(d,J＝7.5Hz,1H),2.65(q,J＝7.5Hz,2H),1.25(s,3H).
13C NMR(CDCl3)δ:192.49,177.84,145.09,145.09,142.68,141.85,138.22,135.72,134.79,134.20,131.91,130.49,129.06,128.67,128.40,124.49,124.01,77.32,76.69,28.63,15.21.
实施例3
10-甲基苯并噻喃二酮的合成，方法同实施例1。
1H NMR(CDCl3/TMS)δ:8.56(d,J＝8.5Hz,1H),7.74–7.57(m,4H),7.52(d,J＝7.1Hz,1H),7.33(d,J＝7.7Hz,1H),7.16(t,J＝7.4Hz,1H),2.80(s,3H).
13C NMR(CDCl3)δ:192.45,177.31,144.10,142.58,141.07,140.31,135.39,134.61,131.82,131.30,129.64,128.40,128.09,122.81,77.36,23.34.
实施例4
7,9-二甲基苯并噻喃二酮的合成，方法同实施例1。
1H NMR(CDCl3/TMS)δ:8.60(d,J＝7.8Hz,1H),8.10(d,J＝7.5Hz,1H),7.73(d,J＝7.8Hz,1H),7.62(ddd,J＝19.2,11.0,4.2Hz,2H),7.46(s,1H),7.31(d,J＝7.5Hz,1H),2.65(q,J＝7.5Hz,2H),1.25(s,3H).
13C NMR(CDCl3)δ:192.49,177.84,145.09,145.09,142.68,141.85,138.22,135.72,134.79,134.20,131.91,130.49,129.06,128.67,128.40,124.49,124.01,77.32,76.69,28.63,15.21.
1H NMR(CDCl3/TMS)δ:8.60–8.54(m,1H),7.88(s,1H),7.75–7.66(m,2H),7.65–7.49(m,3H),6.76(s,1H),2.49(s,3H),2.34(s,3H).
13C NMR(CDCl3)δ:192.25,177.83,146.45,144.96,144.35,140.25,136.65,135.66,134.18,131.77,131.41,130.89,129.03,128.29,124.69,123.24,77.33,22.16,19.19.
上述合成化合物的抗肿瘤活性实验
实验选取了四种高发癌症细胞：人宫颈癌细胞(Hela)、人肝癌细胞(SMMC-7721)、人肺癌细胞(A549)、人乳腺癌细胞(MCF-7)。均置于CO2浓度为5％，温度为37℃的CO2培养箱中培养。Hela、SMMC-7721、MCF-7所用培养基为DMEM高糖型培养基加10％胎牛血清，A549所用培养基为改良型RPMI-1640培养基加10％胎牛血清。将所要测试化合物稀释至5种浓度：2mM，0.2mM，20μM，2μM，0.2μM，按照浓度依次加药0.5μL/孔，培养箱37℃温育48h。加入浓度为5mg/mL的MTT，培养箱37℃温育4h；用酶标仪(490nm，630nm)测定各孔吸光度(OD)值，按照以下公式计算。
细胞存活率(％)＝(实验组OD-空白组OD)/(对照组OD-空白组OD)×100％
IC50，即细胞存活率为50％时的药物浓度，又称半数有效抑制浓度。根据MTT结果求直线回归方程，得到每个化合物的IC50值。
表1.三环稠和三唑化合物的体外抗肿瘤活性实验
Figure BDA0002696670730000051
本发明所涉及的苯并噻喃二酮化合物对人宫颈癌细胞，人肝癌细胞，人肺癌细胞，人乳腺癌细胞都具有良好的抑制活性。

Claims (8)

1.一种苯并噻喃二酮化合物，其特征在于：结构通式如下：
Figure FDA0002696670720000011
其中，R为8-甲基、8-乙基、10-甲基、7,9-二甲基。
2.根据权利要求1所述的苯并噻喃二酮化合物，其特征在于：所述R为8-甲基，即8-甲基苯并噻喃二酮。
3.根据权利要求1所述的苯并噻喃二酮化合物，其特征在于：所述R为8-乙基，即8-乙基苯并噻喃二酮。
4.根据权利要求1所述的苯并噻喃二酮化合物，其特征在于：所述R为10-甲基，即10-甲基苯并噻喃二酮。
5.根据权利要求1所述的苯并噻喃二酮化合物，其特征在于：所述R为7,9-二甲基，即7,9-二甲基苯并噻喃二酮。
6.如权利要求1所述的苯并噻喃二酮化合物的制备方法，其特征在于：
步骤如下：以苯硫酚为起始原料，通过缩合反应、卤代反应、铃木反应、氧化反应合成上述化合物，反应式为：
Figure FDA0002696670720000012
7.如权利要求1所述的苯并噻喃二酮化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
8.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述抗肿瘤药物为抗人宫颈癌细胞，人肝癌细胞，抗人肺癌细胞，人乳腺癌细胞的药物。
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