CN103755732B - 邻苯基查尔酮类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种邻苯基查尔酮类化合物及其制备方法和应用。所述邻苯基查尔酮类化合物可以抑制肿瘤细胞内微管的聚集组装，影响细胞有丝分裂，具有强抗肿瘤活性，对多种肿瘤细胞，包括人卵巢癌细胞A2780，人结肠癌细胞HCT8，人乳腺癌细胞MCF7，人肺癌细胞A549，人结肠癌细胞SW480，人鼻咽癌细胞CNE2，人肝癌细胞HepG2等的增殖抑制的半数抑制浓度大部分达到纳摩尔每升的级别。此外，所述邻苯基查尔酮类化合物能有效对抗紫杉醇、长春碱、阿霉素、顺铂等临床药物耐受的多种多药耐药肿瘤，与现有临床代表性药物有阿霉素、紫杉醇、秋水仙碱及长春新碱等相比，本发明所述邻苯基查尔酮类化合物除了在抗耐药肿瘤方面具有显著优势，在物理化学性质上也具有结构新颖，合成简单，原料便宜、溶解性能好等重要优点。

Description

邻苯基查尔酮类化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种邻苯基查尔酮类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
恶性肿瘤是严重威胁人们生命健康的重大疾病，肿瘤的化学药物治疗仍然是肿瘤治疗不可或缺的重要手段。针对有效的抗肿瘤靶点，发展新型有效的抗肿瘤药物则是实现肿瘤有效化学治疗的重要途径。微管及微管蛋白是重要的抗肿瘤靶点，临床代表性药物有紫杉醇、长春碱及长春新碱等，前者通过促进微管聚集成微管蛋白，后者通过微管聚集成微管蛋白，从而干扰其有丝分裂，达到抗肿瘤的作用。多个基于紫杉醇，长春碱等药物虽然已用于临床，但当前应用的此类药物具有来源稀少，或合成复杂，或价格昂贵等不利因素；同时已发现该类分子可引发肿瘤耐药。另一方面，该类分子多存在物理性能如溶解性不好等问题，这些不足导致该类药物的临床应用受到局限。为了克服这些缺点，设计发现新结构、高活性、高的生物安全性以及良好物理化学性能的创新药物成为微管靶向的抗肿瘤治疗的重要途径。
联芳基结构是存在于天然产物中的一种药效基团（如联苯双酯），已有多种含联芳基结构抗肿瘤化合物的文献报道。查尔酮类化合物广泛存在于自然界中，其基本骨架结构为1,3-二苯基丙烯酮。已有关于查尔酮类化合物的活性包括抗炎活性、抗血管增生活性、抗微生物活性、抗菌活性、光学记录材料、抗抑郁药、农药、抗肿瘤等。但是天然查尔酮类分子仍存在针对性不强，活性普遍偏低等缺点，以查尔酮结构为结构模型，经过结构修饰与改造，发现高活性的分子已受到广泛重视。
发明内容
本发明的目的在于提供一种邻苯基查尔酮类化合物，该化合物具有高的抗癌活性，可以应用于抗肿瘤药物的制备。
本发明的另一个目的在于提供所述邻苯基查尔酮类化合物的制备方法。
本发明还有一个目的在于提供所述邻苯基查尔酮类化合物的应用。
本发明的上述目的通过如下技术方案予以实现：
邻苯基查尔酮类化合物，具体包括如下分子结构：
上述20种化合物的名称分别为：(E)-5-(3-(4′-氟-[1,1′-联苯]-2-基)-3-氧-1-丙烯-1-基)-2-甲氧基苯硼酸（化合物1）、(E)-1-(4′-氟-[1,1′-联苯]-2-基)-3-(4-(二甲氨基)苯基)-2-丙烯-1-酮（化合物2）、(E)-1-(3′-氟-[1,1′-联苯]-2-基)-3-(3-羟基-4-甲氧苯基)-2-丙烯-1-酮（化合物3）、(E)-1-(3′,4′,5′-三甲氧基-[1,1′-联苯]-2-基)-3-(3-羟基-4-甲氧苯基)-2-丙烯-1-酮（化合物4）、(E)-1-(2′,3′,4′-三甲氧基-[1,1′-联苯]-2-基)-3-(3-羟基-4-甲氧苯基)-2-丙烯-1-酮（化合物5）、(E)-5-(3-(3′-氟-[1,1′-联苯]-2-基)-3-氧-1-丙烯-1-基)-2-甲氧基苯硼酸（化合物6）、(E)-1-(3′-氟-[1,1′-联苯]-2-基)-3-(4-(二甲氨基)苯基)-2-丙烯-1-酮（化合物7）、(E)-5-(3-(2′,3′,4′-三甲氧基-[1,1′-联苯]-2-基)-3-氧-1-丙烯-1-基)-2-甲氧基苯硼酸（化合物8）、(E)-1-(2′,3′,4′-三甲氧基-[1,1′-联苯]-2-基)-3-(4-(二甲氨基)苯基)-2-丙烯-1-酮（化合物9）、(E)-5-(3-(3′-氟-[1,1′-联苯]-2-基)-3-氧-1-丙烯-1-基)-2-甲氧基苯酚磷酸酯（化合物10）、(E)-5-(3-(4′-氟-[1,1′-联苯]-2-基)-3-氧-1-丙烯-1-基)-2-甲氧基苯酚磷酸酯（化合物11）、(E)-1-(3-氟-[1,1′-联苯]-2-基)-3-(3-羟基苯基)-2-丙烯-1酮（化合物12）、(E)-1-(3′-氟-[1,1′-联苯]-2-基)-3-(3-羟基-4-二甲氨基苯基)-2-丙烯-1酮（化合物13）、(E)-1-(3′-氟-[1,1′-联苯]-2-基)-3-(4-氰基苯基)-2-丙烯-1酮（化合物14）、(E)-1-(3′-氟-[1,1′-联苯]-2-基)-3-(3-溴-4-二甲氨基苯基)-2-丙烯-1酮（化合物15）、(E)-1-(3′-氟-[1,1′-联苯]-2-基)-3-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)-2-丙烯-1酮（化合物16）、(E)-1-(3′-氟-[1,1′-联苯]-2-基)-3-(4-二苯氨基苯基)-2-丙烯-1酮（化合物17）、(E)-4-(3′-氟-[1,1′-联苯]-2-基)-3-氧-1-丙烯-1-基苯甲酸（化合物18）、(E)-1-(3′-氟-[1,1′-联苯]-2-基)-3-(3-氨基苯基)-2-丙烯-1酮（化合物19）、(E)-3-(3′-氟-[1,1’-联苯]-2-基)-3-氧-1-丙烯-1-基苯甲酸（化合物20）、(E)-5-(3-(3′-氟-[1,1′-联苯]-2-基)-3-氧-1-丙烯-1-基)-2-羟基苯磺酸（化合物21）、(E)-5-(3-(4′-氟-[1,1′-联苯]-2-基)-3-氧-1-丙烯-1-基)-2-羟基苯磺酸（化合物22）(E)-5-(3-(3′-氟-[1,1′-联苯]-2-基)-3-氧-1-丙烯-1-基)-2-甲氧基苯磺酸（化合物23）、(E)-5-(3-(4′-氟-[1,1′-联苯]-2-基)-3-氧-1-丙烯-1-基)-2-甲氧基苯磺酸（化合物24）。
本发明所述邻苯基查尔酮类化合物的制备方法，包括如下步骤：
所述化合物1～9、12、14～24的制备方法包括如下步骤：
S1.1-(2-溴苯基)乙酮与相应的硼酸化合物反应制得中间产物；
S2.中间产物与相应苯甲醛类化合物羟醛缩合反应制得目标化合物。
所述化合物10的制备方法为先通过上述的制备方法制得化合物3，化合物3与亚磷酸二乙酯进行磷酸酯化反应，再进行脱磷酸酯烷基反应制得目标化合物。
所述化合物11的制备方法为1-(2-溴苯基)乙酮与(4-氟苯基)硼酸的偶联产物与3-羟基-4-甲氧基苯甲醛反应得过渡产物，过渡产物再与亚磷酸二乙酯进行磷酸酯化反应，再进行脱磷酸酯烷基反应制得目标化合物；
所述化合物13的制备方法为先通过权利要求2的制备方法制得化合物15，化合物15在碱性及CuI催化条件下，经过取代反应，制得羟基化目标化合物。
所述中间产物为1-(2-溴苯基)乙酮与相应硼酸化合物通过Suzuki-Miyaura反应（铃木偶联反应）制得。
作为一种优选方案，所述Suzuki-Miyaura反应选用的钯催化剂为[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物（DPPF），选用的碱金属碳酸盐为碳酸钾，选用的溶剂为1,4-二氧六环，反应条件为150℃微波加热30min。
以化合物1为例，本发明化合物1的制备方法具体为：
1-(2-溴苯基)乙酮与(4-氟苯基)硼酸，以DPPF为催化剂，通过Suzuki-Miyaura反应制得中间产物。
中间产物与5-甲酰基-2-甲氧基苯硼酸反应制得终产物化合物1。
所述邻苯基查尔酮类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
所述邻苯基查尔酮类化合物在制备抗耐药肿瘤药物中的应用。
作为一种优选方案，所述耐药肿瘤包括但不局限于耐紫杉醇，耐长春新碱，耐阿霉素或耐顺铂的肿瘤。
作为一种优选方案，所述肿瘤包括但不局限于卵巢癌，结肠癌，乳腺癌，肺癌，鼻咽癌或肝癌。
本发明所述邻苯基查尔酮类化合物形成的药物学上可接受的盐。
作为一种优选方案，所述药物学上可接受的盐包括锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铁盐、铜盐、有机铵盐、盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、乙二酸盐、柠檬酸盐等。
所述有机铵盐包括甲胺盐、乙胺盐、三乙基胺盐、N，N－二异丙基乙胺盐等。
通过实验，我们发现，本发明所述邻苯基查尔酮类化合物对人卵巢癌细胞A2780，人结肠癌细胞HCT8，人乳腺癌细胞MCF7，人肺癌细胞A549，人结肠癌细胞SW480，人鼻咽癌细胞CNE2以及人肝癌细胞HepG2等肿瘤细胞增殖均具有很好的抑制作用，活性高。针对A2780，HCT-8，A549，MCF-7，CNE2，SW480以及HepG2的抑制效果，IC50值分别低于133nM，153nM，88nM，128nM，86nM，87nM和93nM。同时，对耐紫杉醇的人卵巢癌细胞A2780/TAX，耐长春新碱的人结肠癌细胞HCT8/VCT以及耐阿霉素的人乳腺癌细胞MCF7/DOX等的增殖抑制作用，明显优于秋水仙碱，紫杉醇，阿霉素和长春新碱四个阳性药物对照分子。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
（1）本发明所述邻苯基查尔酮类化合物抗肿瘤活性高，对多种肿瘤细胞，包括人卵巢癌细胞A2780，人结肠癌细胞HCT8，人乳腺癌细胞MCF7，人肺癌细胞A549，人结肠癌细胞SW480，人鼻咽癌细胞CNE2，人肝癌细胞HepG2等的增殖抑制活性大大提高，其半数抑制浓度大部分达到纳摩尔每升的级别。
（2）本发明所述邻苯基查尔酮类化合物能有效对抗紫杉醇、长春碱、阿霉素、顺铂等临床药物耐受的多种多药耐药肿瘤。
（3）与现有临床代表性药物有阿霉素、紫杉醇、秋水仙碱及长春新碱等相比，本发明所述邻苯基查尔酮类化合物除了在抗耐药肿瘤方面具有显著优势，在物理化学性质上也具有结构新颖，合成简单，原料便宜、溶解性能好等重要优点。
附图说明
图1为实施例27活性分子在细胞水平抑制微管再聚集和干扰细胞有丝分裂共聚焦结果图；
其中a,c-f,为加入0.5%DMSO的溶剂对照组，b,g-j为加入31nM的化合物3的测试组，示意标签长度为10μM。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的解释说明，但具体实施例并不对本发明作任何限定。除非特别说明，实施例中所涉及的试剂、方法均为本领域常用的试剂和方法。
实施例1(E)-5-(3-(4′-氟-[1,1′-联苯]-2-基)-3-氧-1-丙烯-1-基)-2-甲氧基苯硼酸（化合物1）的合成
先利用Suzuki-Miyaura反应得到联苯中间体1-(4′-氟-[1,1′-联苯]-2-基)乙酮（中间产物1）。1-(2-溴苯基)乙酮(199mg,1.0mmol)，(4-氟苯基)硼酸(182mg,1.3mmol)，[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物（DPPF）（50mg,0.06mmol），2M(aq)K2CO3(1.5ml)和1,4-二氧六环(1.5ml)加入到微波反应瓶中，密封后，150℃加热30min。冷却后，加入10mL水，用乙酸乙酯萃取三次，有机层合并，然后用无水硫酸镁干燥。旋转蒸发除去溶剂后，经过柱层析分离得到中间产物1。
中间产物1再通过羟醛缩合反应与相应芳香醛反应得到邻芳基取代的查尔酮衍生物。5-甲酰基-2-甲氧基苯硼酸（180mg,1mmol）和中间产物1（257mg,1.2mmol）用无水乙醇溶解，然后加入KOH（336mg,6mmol）。室温搅拌，TLC监测，直到5-甲酰基-2-甲氧基苯硼酸反应完。然后用稀盐酸调至酸性，旋转蒸发除去无水乙醇，用乙酸乙酯萃取；有机层用无水硫酸镁干燥，旋蒸，用柱层析分离得到终产物化合物1，为浅黄色固体,产率70.45%；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(d,J=2.3Hz,1H),7.60(d,J=7.6Hz,1H),7.57–7.52(m,1H),7.48–7.39(m,3H),7.36–7.28(m,3H),7.03(t,J=8.7Hz,2H),6.86(d,J=8.7Hz,1H),6.56(d,J=16.0Hz,1H),5.81(s,2H),3.93(s,3H)。
实施例2(E)-1-(4′-氟-[1,1′-联苯]-2-基)-3-(4-(二甲胺基)苯基)-2-丙烯-1-酮（化合物2）的合成
4-二甲氨基苯甲醛（149mg,1mmol）和实施例1中获得的中间产物1（257mg,1.2mmol）用无水乙醇溶解，然后加入KOH（336mg,6mmol）。室温搅拌，TLC监测，直到4-二甲氨基苯甲醛反应完。旋转蒸发除去乙醇，用乙酸乙酯萃取;有机层用无水硫酸镁干燥，旋蒸，经过柱层析分离得到化合物2，为黄色固体，产率67.26%；1HNMR(400MHz,DMSO)δ7.61–7.56(m,1H),7.54–7.49(m,2H),7.46(d,J=7.6Hz,1H),7.39–7.30(m,4H),7.23–7.14(m,3H),6.64(d,J=8.8Hz,2H),6.53(d,J=15.9Hz,1H),2.96(s,6H)。
实施例3(E)-1-(3′-氟-[1,1′-联苯]-2-基)-3-(3-羟基-4-甲氧苯基)-2-丙烯-1-酮（化合物3）的合成
先利用Suzuki-Miyaura反应得到联苯中间体1-(3′-氟-[1,1′-联苯]-2-基)乙酮（中间产物2）。1-(2-溴苯基)乙酮(199mg,1.0mmol)，(3-氟苯基)硼酸(182mg,1.3mmol)，[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物（DPPF）（50mg,0.06mmol），2M(aq)K2CO3(1.5ml)和1,4-二氧六环(1.5ml)加入到微波反应瓶中，密封后，150℃加热30min。冷却后，加入10ml水，用乙酸乙酯萃取三次，有机层合并，然后用无水硫酸镁干燥。旋转蒸发除去溶剂后，经过柱层析分离得到中间产物2。
中间产物2再通过羟醛缩合反应与相应芳香醛反应得到邻芳基取代的查尔酮衍生物；3-羟基-4-甲氧基苯甲醛（152mg,1mmol）和中间产物2（257mg,1.2mmol）用无水乙醇溶解，然后加入KOH（336mg,6mmol）。室温搅拌，TLC监测，直到3-羟基-4-甲氧基苯甲醛反应完。然后用稀盐酸调至酸性，旋转蒸发除去乙醇，用乙酸乙酯萃取;有机层用无水硫酸镁干燥，旋蒸，用柱层析分离得到终产物化合物3，为黄色固体，产率72.38%；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.61(d,J=7.5Hz,1H),7.54(dd,J=7.5,1.2Hz,1H),7.48(dd,J=7.4,1.0Hz,1H),7.44(d,J=7.7Hz,1H),7.33–7.29(m,1H),7.26(d,J=15.9Hz,1H),7.15–7.11(m,1H),7.09(d,J=9.7Hz,1H),6.98(td,J=8.5,1.5Hz,1H),6.88(s,1H),6.84(d,J=8.3Hz,1H),6.77(d,J=8.3Hz,1H),6.50(d,J=15.9Hz,1H),5.65(s,1H),3.89(s,3H)。
实施例4(E)-1-(3′,4′,5′-三甲氧基-[1,1′-联苯]-2-基)-3-(3-羟基-4-甲氧苯基)-2-丙烯-1-酮（化合物4）的合成
先利用Suzuki-Miyaura反应得到联苯中间体1-(3′,4′,5′-三甲氧基-[1,1′-联苯]-2-基)乙酮（中间产物3）。1-(2-溴苯基)乙酮(199mg,1.0mmol)，(3,4,5-三甲氧基苯基)硼酸(275.6mg,1.3mmol)，[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物（DPPF）（50mg,0.06mmol），2M(aq)K2CO3(1.5ml)和1,4-二氧六环(1.5ml)加入到微波反应瓶中，密封后，150℃加热30min。冷却后，加入10ml水，用乙酸乙酯萃取三次，有机层合并，然后用无水硫酸镁干燥。旋转蒸发除去溶剂后，经柱层析分离得到中间产物3。
中间产物3再通过羟醛缩合反应与相应芳香醛反应得到邻芳基取代的查尔酮衍生物；3-羟基-4-甲氧基苯甲醛（152mg,1mmol）和中间产物3（343mg,1.2mmol）用无水乙醇溶解，然后加入KOH（336mg,6mmol）。室温搅拌，TLC监测，直到3-羟基-4-甲氧基苯甲醛反应完。然后用稀盐酸调至酸性，旋转蒸发除去乙醇，用乙酸乙酯萃取；有机层用无水硫酸镁干燥，旋蒸，用柱层析分离得到终产物化合物4，为黄色油状物，产率79.14%；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.61(d,J=7.6Hz,1H),7.56–7.51(m,1H),7.50–7.41(m,2H),7.26(d,J=15.4Hz,1H),6.84–6.77(m,2H),6.74(d,J=8.3Hz,1H),6.59(s,2H),6.45(d,J=15.4Hz,1H),5.66(s,1H),3.87(s,3H),3.80(s,6H),3.77(d,J=0.5Hz,3H)。
实施例5(E)-1-(2′,3′,4′-三甲氧基-[1,1′-联苯]-2-基)-3-(3-羟基-4-甲氧苯基)-2-丙烯-1-酮（化合物5）的合成
先利用Suzuki-Miyaura反应得到联苯中间体1-(2′,3′,4′-三甲氧基-[1,1′-联苯]-2-基)乙酮（中间产物4）；1-(2-溴苯基)乙酮(199mg,1.0mmol)，(2,3,4-三甲氧基苯基)硼酸(275.6mg,1.3mmol)，[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物（DPPF）（50mg,0.06mmol），2M(aq)K2CO3(1.5ml)和1,4-二氧六环(1.5ml)加入到微波反应瓶中，密封后，150℃加热30min。冷却后，加入10ml水，用乙酸乙酯萃取三次，有机层合并，然后用无水硫酸镁干燥。旋转蒸发除去溶剂后，经柱层析分离得到中间产物4。
中间产物4再通过羟醛缩合反应与相应芳香醛反应得到邻芳基取代的查尔酮衍生物；3-羟基-4-甲氧基苯甲醛（152mg,1mmol）和中间产物4（343mg,1.2mmol）用无水乙醇溶解，然后加入KOH（336mg,6mmol）。室温搅拌，TLC监测，直到3-羟基-4-甲氧基苯甲醛反应完。然后用稀盐酸调至酸性，旋转蒸发除去乙醇，用乙酸乙酯萃取;有机层用无水硫酸镁干燥，旋蒸，用柱层析分离得到终产物化合物5，为黄色固体，产率62.75%；1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.11(s,1H),7.63–7.55(m,2H),7.47(td,J=7.5,1.1Hz,1H),7.38(d,J=7.6Hz,1H),7.23(d,J=15.8Hz,1H),6.94–6.81(m,5H),6.51(d,J=15.8Hz,1H),3.78(s,3H),3.77(s,3H),3.55(s,3H),3.50(s,3H)。
实施例6(E)-5-(3-(3′-氟-[1,1′-联苯]-2-基)-3-氧-1-丙烯-1-基)-2-甲氧基苯硼酸（化合物6）的合成
5-甲酰基-2-甲氧基苯硼酸（180mg,1mmol）和实施例3中获得的中间产物2（257mg,1.2mmol）用无水乙醇溶解，然后加入KOH（336mg,6mmol）。室温搅拌，TLC监测，直到5-甲酰基-2-甲氧基苯硼酸反应完。然后用稀盐酸调至酸性，旋转蒸发除去乙醇，用乙酸乙酯萃取；有机层用无水硫酸镁干燥，旋蒸，用柱层析分离得到终产物化合物6，为浅黄色固体，产率61.51%；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.61(d,J=7.8Hz,1H),7.55(d,J=6.9Hz,1H),7.46(m,2H),7.16–7.07(m,3H),6.99(dd,J=16.0,8.0Hz,2H),6.84(d,J=8.6Hz,2H),6.68(d,J=8.6Hz,1H),6.59(d,J=15.9Hz,1H),5.71(s,2H),3.86(s,3H)。
实施例7(E)-1-(3′-氟-[1,1′-联苯]-2-基)-3-(4-(二甲胺基)苯基)-2-丙烯-1-酮（化合物7）的合成
4-二甲氨基苯甲醛（149mg,1mmol）和实施例3中获得的中间产物2（257mg,1.2mmol）用无水乙醇溶解，然后加入KOH（336mg,6mmol）。室温搅拌，TLC监测，直到4-二甲氨基苯甲醛反应完。旋转蒸发除去乙醇，用乙酸乙酯萃取;有机层用无水硫酸镁干燥，旋蒸，用柱层析分离得到终产物化合物7，为黄色固体，产率44.35%；1HNMR(400MHz,DMSO)δ7.59(d,J=7.0Hz,1H),7.55–7.51(m,2H),7.49(d,J=7.5Hz,1H),7.42–7.38(m,1H),7.34(d,J=8.8Hz,2H),7.18(d,J=15.8Hz,2H),7.13(d,J=6.5Hz,2H),6.64(d,J=8.7Hz,2H),6.57(d,J=15.9Hz,1H),2.95(s,6H)。
实施例8(E)-5-(3-(2′,3′,4′-三甲氧基-[1,1′-联苯]-2-基)-3-氧-1-丙烯-1-基)-2-甲氧基苯硼酸（化合物8）的合成
5-甲酰基-2-甲氧基苯硼酸（180mg,1mmol）和实施例5中获得的中间产物4（343mg,1.2mmol）用无水乙醇溶解，然后加入KOH（336mg,6mmol）。室温搅拌，TLC监测，直到5-甲酰基-2-甲氧基苯硼酸反应完。然后用稀盐酸调至酸性，旋转蒸发除去乙醇，用乙酸乙酯萃取;有机层用无水硫酸镁干燥，旋蒸，用柱层析分离得到终产物化合物8，为浅黄色固体，产率49.27%；1HNMR(400MHz,DMSO)δ7.77(s,2H),7.64–7.54(m,3H),7.51–7.44(m,2H),7.38(d,J=7.5Hz,1H),7.29(d,J=15.9Hz,1H),6.94(d,J=8.7Hz,1H),6.91(d,J=8.6Hz,1H),6.82(d,J=8.6Hz,1H),6.61(d,J=15.9Hz,1H),3.80(s,3H),3.76(s,3H),3.54(s,3H),3.49(s,3H)。
实施例9(E)-1-(2′,3′,4′-三甲氧基-[1,1′-联苯]-2-基)-3-(4-(二甲胺基)苯基)-2-丙烯-1-酮（化合物9）的合成
4-二甲氨基苯甲醛（149mg,1mmol）和实施例5中获得的中间产物4（343mg,1.2mmol）用无水乙醇溶解，然后加入KOH（336mg,6mmol）。室温搅拌，TLC监测，直到4-二甲氨基苯甲醛反应完。旋转蒸发除去乙醇，用乙酸乙酯萃取；有机层用无水硫酸镁干燥，旋蒸，用柱层析分离得到终产物化合物9，为红色固体，产率38.63%；1HNMR(400MHz,DMSO)δ7.57(d,J=7.4Hz,1H),7.55(dd,J=7.0,5.2Hz,1H),7.45(dd,J=7.5Hz,7.5Hz,1H),7.36(d,J=7.5Hz,1H),7.25(d,J=7.1Hz,2H),7.23(d,J=10.5Hz,1H),6.88(d,J=8.5Hz,1H),6.82(d,J=8.6Hz,1H),6.62(d,J=7.4Hz,2H),6.48(d,J=15.7Hz,1H),3.77(s,3H),3.56(s,3H),3.51(s,3H),2.95(s,6H)。
实施例10(E)-5-(3-(3′-氟-[1,1′-联苯]-2-基)-3-氧-1-丙烯-1-基)-2-甲氧基苯酚磷酸酯（化合物10）的合成
以实施例3所得产物(E)-1-(3′-氟-[1,1′-联苯]-2-基)-3-(3-羟基-4-甲氧苯基)-2-丙烯-1-酮（化合物3）为原料进行磷酸酯化反应，再进行脱磷酸酯烷基反应。称量好的查尔酮(348mg,1mmol)置于50ml烧瓶中，用CHCl3溶解，加入三乙基胺(Et3N,202mg,2mmol)，将烧瓶放入冰浴中；将亚磷酸二乙酯(552mg,4mmol)，溶于CCl4(2.0mL)中，混匀，置于滴液漏斗中，逐滴加入到烧瓶中；冰浴条件下反应，TLC检测，直到原料反应完，旋蒸除去溶剂，经柱层析分离得到磷酸酯化的中间体。将上述中间体(484mg,1mmol)溶解于CH2Cl2中，加入TMSBr(3.0g)常温下反应，脱去乙基，旋蒸除去CH2Cl2，再加入MeOH(15mL)热回流2h，旋蒸除去甲醇得到粗产品，最后经柱层析分离得到终产物化合物10，为黄棕色固体，产率59.21%；1HNMR(400MHz,DMSO)δ7.66–7.60(m,1H),7.53(dd,J=15.3,8.1Hz,3H),7.43(s,1H),7.40(d,J=7.5Hz,1H),7.31(d,J=8.5Hz,1H),7.20(d,J=16.1Hz,1H),7.15-7.12(d,J=8.5Hz,3H),7.05(d,J=8.5Hz,1H),6.66(d,J=16.0Hz,1H),3.83–3.78(s,3H)。
实施例11(E)-5-(3-(4′-氟-[1,1′-联苯]-2-基)-3-氧-1-丙烯-1-基)-2-甲氧基苯酚磷酸酯（化合物11）的合成
3-羟基-4-甲氧基苯甲醛（152mg,1mmol）和实施例1所得中间产物1（257mg,1.2mmol）用无水乙醇溶解，然后加入KOH（336mg,6mmol）。室温搅拌，TLC监测，直到3-羟基-4-甲氧基苯甲醛反应完。然后用稀盐酸调至酸性，旋转蒸发除去无水乙醇，用乙酸乙酯萃取；有机层用无水硫酸镁干燥，旋蒸，用柱层析分离得到(E)-5-(3-(4′-氟-[1,1′-联苯]-2-基)-3-氧-1-丙烯-1-基)-2-甲氧基苯酚。
称量好的(E)-5-(3-(4′-氟-[1,1′-联苯]-2-基)-3-氧-1-丙烯-1-基)-2-甲氧基苯酚(348mg,1mmol)置于50ml烧瓶中，用CHCl3溶解，加入Et3N(202mg,2mmol)，将烧瓶放入冰浴中；将亚磷酸二乙酯(552mg,4mmol)，溶于CCl4(2.0mL)中，混匀，置于滴液漏斗中，逐滴加入到烧瓶中；冰浴条件下反应，TLC检测，直到原料反应完，旋蒸除去溶剂，经柱层析分离得到磷酸酯化的中间体。将上述中间体(484mg,1mmol)溶解于CH2Cl2中，加入TMSBr(3.0g)常温下反应，脱去乙基，旋蒸除去CH2Cl2，再加入MeOH(15mL)热回流2h，旋蒸除去甲醇得到粗产品，最后经柱层析分离得到终产物化合物11，为黄色固体，产率40.46%；1HNMR(400MHz,DMSO)δ7.61(d,J=7.2Hz,1H),7.55(dd,J=11.6,7.2Hz,2H),7.49(d,J=7.5Hz,1H),7.34(m,3H),7.24–7.20(m,3H),7.18(d,J=3.6Hz,1H),7.06(d,J=8.6Hz,1H),6.63(d,J=16.0Hz,1H),3.81(s,3H)。
实施例12(E)-1-(3′-氟-[1,1′-联苯]-2-基)-3-(3-羟基苯基)-2-丙烯-1-酮（化合物12）的合成
3-羟基苯甲醛（122mg,1mmol）和实施例3中获得的中间产物2（257mg,1.2mmol）用无水乙醇溶解，然后加入KOH（336mg,6mmol）。室温搅拌，TLC监测，直至3-羟基苯甲醛反应完全。然后用1M盐酸调至pH为6，旋转蒸发除去无水乙醇，用乙酸乙酯萃取;有机层用无水硫酸镁干燥，旋蒸，用柱层析分离得到终产物化合物12，为淡黄色油状物，产率69.3%，1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.57(m,J=30.9Hz,1H),7.64(dd,J=7.3,1.5Hz,1H),7.61(dd,J=3.5,1.5Hz,1H),7.57–7.53(m,1H),7.51(d,J=7.6Hz,1H),7.42(d,J=7.8Hz,1H),7.38(d,J=7.6Hz,1H),7.23(s,1H),7.20(d,J=5.3Hz,1H),7.18(d,J=6.6Hz,1H),7.14(d,J=7.6Hz,1H),7.11(d,J=6.3Hz,1H),6.92(d,J=7.5Hz,1H),6.85(d,J=1.6Hz,1H),6.71(d,J=16.1Hz,1H)。
实施例13(E)-1-(3′-氟-[1,1′-联苯]-2-基)-3-(3-羟基-4-二甲氨基苯基)-2-丙烯-1-酮（化合物13）与(E)-1-(3′-氟-[1,1′-联苯]-2-基)-3-(3-溴-4-二甲氨基苯基)-2-丙烯-1酮（化合物15）的合成
3-溴-4-(二甲氨基)苯甲醛（228mg,1mmol）和实施例3中获得的中间产物2（257mg,1.2mmol）用无水乙醇溶解，然后加入KOH（336mg,6mmol）。室温搅拌，TLC监测，直至3-溴-4-(二甲氨基)苯甲醛反应完全。然后用1M盐酸调至中性，旋转蒸发除去无水乙醇，用乙酸乙酯萃取;有机层用无水硫酸镁干燥，旋蒸，用柱层析方法得到化合物15，为黄色油状物，产率69.3%，1HNMR(400MHz,DMSO)δ7.76(dd,J=8.4,7.7Hz,1H),7.64(dd,J=7.5,1.2Hz,1H),7.58(dd,J=7.5,1.5Hz,1H),7.54–7.49(m,2H)，7.52(dd,J=7.5,1.3Hz,1H),7.42(dd,J=7.6,0.9Hz,1H),7.37–7.31(m,2H),7.34(d,J=16.0Hz,1H),6.90(dd,J=8.4,3.0Hz,1H),6.88(m,1H),6.64(d,J=16.0Hz,1H),2.96(s,6H)。
将化合物15（425mg,1mmol）置于反应瓶中，加入PEG:H2O=4:1的混合溶剂10ml，搅拌5min，依次快速加入CuI(20mg,0.1mmol)，KOH(536mg,6mmol)，于120℃条件下回流8h，冷却后，滴加稀盐酸将反应液pH调至7，用乙酸乙酯萃取三次，有机层合并，然后用无水硫酸镁干燥。旋转蒸发除去溶剂后，终产物用柱层析分离得到化合物13，为棕红色固体，产率37.8%，1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.32(m,J=20.9Hz,1H)7.52(dd,J=7.5,0.9Hz,1H),7.45(td,J=7.5,1.4Hz,1H),7.39(dd,J=7.5,1.2Hz,1H),7.35(d,J=7.4Hz,1H),7.26–7.21(m,1H),7.19(dt,J=4.6,3.2Hz,1H),7.15(d,J=8.8Hz,1H),7.06(t,J=7.5Hz,1H),7.06–7.02(m,2H),6.89(td,J=8.5,2.1Hz,1H),6.52(d,J=8.8Hz,1H),6.41(d,J=15.8Hz,1H),2.92(s,6H)。
实施例14(E)-1-(3′-氟-[1,1′-联苯]-2-基)-3-(4-氰基苯基)-2-丙烯-1酮（化合物14）的合成
4-氰基苯甲醛（132mg,1mmol）和实施例3中获得的中间产物2（257mg,1.2mmol）用无水乙醇溶解，然后加入KOH（336mg,6mmol）。室温搅拌，TLC监测，直至4-氰基苯甲醛反应完全。然后用1M盐酸调至中性，旋转蒸发除去无水乙醇，用乙酸乙酯萃取；有机层用无水硫酸镁干燥，旋蒸，用柱层析分离得到终产物化合物14，为棕黄色固体，产率56.1%，1HNMR(400MHz,DMSO)δ7.62(dd,J=7.5,1.4Hz,1H),7.56(td,J=7.5,1.5Hz,1H),7.48(dd,J=7.5,1.3Hz,1H),7.44(d,J=7.5Hz,1H),7.34–7.28(m,1H),7.31(d,J=15.9Hz,1H),7.24–7.27(m,2H),7.15–7.08(m,2H),6.98(ddd,J=10.1,7.7,2.2Hz,1H),6.86–6.80(m,2H),6.52(d,J=15.9Hz,1H)。
实施例15(E)-1-(3′-氟-[1,1′-联苯]-2-基)-3-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)-2-丙烯-1酮（化合物16）的合成
4-（吡咯烷-1-基）苯甲醛（175mg,1mmol）和实施例3中获得的中间产物2（257mg,1.2mmol）用无水乙醇溶解，然后加入KOH（336mg,6mmol）。室温搅拌，TLC监测，直至4-（吡咯烷-1-基）苯甲醛反应完全。然后用1M盐酸调至中性，旋转蒸发除去无水乙醇，用乙酸乙酯萃取；有机层用无水硫酸镁干燥，旋蒸，用乙醇重结晶得到终产物化合物16，为黑紫色晶体，产率67%，1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.61(d,J=7.3Hz,1H),7.53(d,J=7.4Hz,1H),7.49–7.46(m,1H),7.44(d,J=7.3Hz,1H),7.36–7.31(m,2H),7.29(d,J=7.3Hz,1H),7.23(d,J=8.6Hz,1H),7.17(d,J=8.4Hz,1H),7.14(d,J=7.8Hz,1H),6.98(dd,J=11.5,4.8Hz,1H),6.50(d,J=12.1Hz,1H),6.46(m,2H),3.31(s,4H),2.38–1.56(m,4H)。
实施例16(E)-1-(3′-氟-[1,1′-联苯]-2-基)-3-(4-二苯氨基苯基)-2-丙烯-1酮（化合物17）的合成
4-N,N-二苯基苯甲醛（274mg,1mmol）和实施例3中获得的中间产物2（257mg，1.2mmol）用无水乙醇溶解，然后加入KOH（336mg,6mmol）。室温搅拌，TLC监测，直至4-N,N-二苯基苯甲醛反应完全。然后用1M盐酸调至中性，旋转蒸发除去无水乙醇，用乙酸乙酯萃取；有机层用无水硫酸镁干燥，旋蒸，用柱层析分离得到终产物化合物17，为橙黄色固体，产率80.1%，1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.53(d,J=7.4Hz,1H),7.50–7.43(m,2H),7.39(t,J=5.9Hz,1H),7.36(d,J=7.7Hz,1H),7.25–7.22(m,2H),7.20(dd,J=11.8,4.4Hz,4H),7.10–7.05(m,3H),7.02(t,J=7.5Hz,5H),6.92(t,J=8.4Hz,1H),6.83(m,2H),6.43(d,J=15.9Hz,1H)。
实施例17(E)-4-(3′-氟-[1,1′-联苯]-2-基)-3-氧-1-丙烯-1-基苯甲酸（化合物18）的合成
4-甲酰基苯甲酸（150mg,1mmol）和实施例3中获得的中间产物2（257mg，1.2mmol）用无水乙醇溶解，然后加入KOH（772mg,12mmol）。室温搅拌，TLC监测，直至4-甲酰基苯甲酸反应完全。然后用1M盐酸调至pH为4，旋转蒸发除去无水乙醇，用乙酸乙酯萃取;有机层用无水硫酸镁干燥，旋蒸，用柱层析分离得到终产物化合物18，为淡黄色固体，产率67.3%，1HNMR(400MHz,DMSO)δ13.07(s,1H),7.89(d,J=8.2Hz,1H),7.67(dd,J=9.2,4.6Hz,1H),7.66–7.62(m,2H),7.58(d,J=7.2Hz,1H),7.54(d,J=7.7Hz,1H),7.45–7.40(m,2H),7.38(s,1H),7.36(d,J=16.1Hz,1H),7.22–7.17(m,2H),7.16(dd,J=14.4,6.5Hz,1H),6.96(d,J=16.1Hz,1H)。
实施例18(E)-1-(3′-氟-[1,1′-联苯]-2-基)-3-(3-氨基苯基)-2-丙烯-1酮（化合物19）的合成
3-氨基苯甲醛（121mg,1mmol）和实施例3中获得的中间产物2（257mg，1.2mmol）用无水乙醇溶解，然后加入KOH（336mg,6mmol）。室温搅拌，TLC监测，直至3-氨基苯甲醛反应完全。然后用1M盐酸调至中性，旋转蒸发除去无水乙醇，用乙酸乙酯萃取;有机层用无水硫酸镁干燥，旋蒸，用柱层析分离得到终产物化合物19，为黄色固体，产率48.7%，1HNMR(400MHz,DMSO)δ7.72(dd,J=7.3,1.5Hz,1H),7.68(dd,J=3.5,1.5Hz,1H),7.65(d,J=7.6Hz,1H),7.64–7.62(m,2H),7.56(d,J=7.8Hz,1H),7.38(d,J=7.6Hz,1H),7.28(d,J=5.3Hz,1H),7.18(d,J=6.6Hz,1H),7.14(d,J=7.6Hz,1H),7.11(d,J=6.3Hz,1H),6.92(d,J=7.5Hz,1H),6.75(d,J=1.6Hz,1H),6.63(d,J=16.1Hz,1H),4.26(s,2H)。
实施例19(E)-3-(3′-氟-[1,1′-联苯]-2-基)-3-氧-1-丙烯-1-基苯甲酸（化合物20）的合成
3-甲酰基苯甲酸（150mg,1mmol）和实施例3中获得的中间产物2（257mg，1.2mmol）用无水乙醇溶解，然后加入KOH（772mg,12mmol）。室温搅拌，TLC监测，直至3-甲酰基苯甲酸反应完全。然后用1M盐酸调至pH为4，旋转蒸发除去无水乙醇，用乙酸乙酯萃取;有机层用无水硫酸镁干燥，旋蒸，用柱层析分离得到终产物化合物20，为黄色固体，产率61.2%，1HNMR(400MHz,CDCl3),δ13.14(s,1H),8.01(d,J=10.8Hz,1H),7.89(dd,J=9.2,4.6Hz,1H),7.78(d,J=7.2Hz,1H),7.73–7.69(m,2H),7.64(dd,J=7.7,5.3Hz,1H),7.58(d,J=9.8Hz,1H),7.54(s,1H),7.48-7.41(m,2H),7.36(d,J=16.1Hz,1H),7.22(s,1H),7.16(d,J=15.1Hz,1H),6.87(d,J=15.4Hz,1H)。
实施例20(E)-5-(3-(3′-氟-[1,1′-联苯]-2-基)-3-氧-1-丙烯-1-基)-2-羟基苯磺酸（化合物21）的合成
5-甲酰基-2-羟基苯磺酸（202mg,1mmol）和实施例3中所获得的中间产物2（257mg,1.2mmol）用无水乙醇溶解，然后加入KOH（336mg,6mmol）。85℃回流16h，TLC监测，直至3-羟基苯甲醛反应完全。然后用1M盐酸调至pH为6，旋转蒸发除去无水乙醇，用乙酸乙酯萃取;有机层用无水硫酸镁干燥，旋蒸，用柱层析分离得到化合物21，为黄色固体，产率51.54%；1HNMR(400MHz,Acetone)δ7.86(s,1H),7.63–7.55(m,2H),7.49(t,J=7.4Hz,2H),7.39-7.35(m,2H),7.23(d,J=16.1Hz,1H),7.17(d,J=7.7Hz,1H),7.11(d,J=10.0Hz,1H),7.05(dd,J=11.8,5.2Hz,1H),6.82(d,J=8.4Hz,1H),6.68(d,J=16.4Hz,1H),5.23(s,1H)。
实施例21(E)-5-(3-(4′-氟-[1,1′-联苯]-2-基)-3-氧-1-丙烯-1-基)-2-羟基苯磺酸（化合物22）的合成
5-甲酰基-2-羟基苯磺酸（202mg,1mmol）和实施例1中所获得的中间产物1（257mg,1.2mmol）用无水乙醇溶解，然后加入KOH（336mg,6mmol）。85℃回流16h，TLC监测，直至3-羟基苯甲醛反应完全。然后用1M盐酸调至pH为6，旋转蒸发除去无水乙醇，用乙酸乙酯萃取;有机层用无水硫酸镁干燥，旋蒸，用柱层析分离得到化合物22，为黄色固体，产率53.44%；1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.11(s,1H),7.61(dd,J=13.7,6.3Hz,1H),7.57(t,J=6.7Hz,1H),7.52(d,J=7.2Hz,1H),7.48(d,J=3.0Hz,1H),7.41(d,J=7.9Hz,1H),7.38–7.34(m,2H),7.33(d,J=6.9Hz,1H),7.28(d,J=8.9Hz,1H),7.23(t,J=6.2Hz,1H),7.19(d,J=8.9Hz,1H),6.74(d,J=8.3Hz,1H),6.62(d,J=16.0Hz,1H)。
实施例22(E)-5-(3-(3′-氟-[1,1′-联苯]-2-基)-3-氧-1-丙烯-1-基)-2-甲氧基苯磺酸（化合物23）的合成
5-甲酰基-2-甲氧基苯磺酸（216mg,1mmol）和实施例3中所获得的中间产物2（257mg,1.2mmol）用无水乙醇溶解，然后加入KOH（336mg,6mmol）。85℃回流16h，TLC监测，直至3-羟基苯甲醛反应完全。然后用1M盐酸调至pH为6，旋转蒸发除去无水乙醇，用乙酸乙酯萃取;有机层用无水硫酸镁干燥，旋蒸，用柱层析分离得到化合物23，为黄色固体，产率58.74%；1HNMR(400MHz,Acetone)δ7.72(s,1H),7.59–7.51(m,2H),7.45(t,J=6.9Hz,2H),7.31-7.28(m,2H),7.20(d,J=15.7Hz,1H),7.14(d,J=7.9Hz,1H),7.08(d,J=9.8Hz,1H),7.04(dd,J=10.9,5.4Hz,1H),6.81(d,J=8.1Hz,1H),6.70(d,J=16.1Hz,1H),3.87(s,3H)。
实施例23(E)-5-(3-(4′-氟-[1,1′-联苯]-2-基)-3-氧-1-丙烯-1-基)-2-羟基苯磺酸（化合物24）的合成
5-甲酰基-2-甲氧基苯磺酸（216mg,1mmol）和实施例1中所获得的中间产物1（257mg,1.2mmol）用无水乙醇溶解，然后加入KOH（336mg,6mmol）。85℃回流16h，TLC监测，直至3-羟基苯甲醛反应完全。然后用1M盐酸调至pH为6，旋转蒸发除去无水乙醇，用乙酸乙酯萃取;有机层用无水硫酸镁干燥，旋蒸，用柱层析分离得到化合物24，为黄色固体，产率60.47%；1HNMR(400MHz,DMSO)δ7.59(dd,J=13.9,6.3Hz,1H),7.55(t,J=6.4Hz,1H),7.49(d,J=6.9Hz,1H),7.44(d,J=3.2Hz,1H),7.39(d,J=7.7Hz,1H),7.34–7.29(m,2H),7.30(d,J=7.1Hz,1H),7.24(d,J=9.1Hz,1H),7.19(t,J=6.5Hz,1H),7.15(d,J=8.7Hz,1H),6.71(d,J=8.1Hz,1H),6.65(d,J=15.7Hz,1H),3.91(s,3H)。
实施例24邻苯基查尔酮类分子对系列肿瘤细胞株的增殖抑制活性
本实施例对本发明中所公开的分子，进行抗肿瘤活性评价。主要采用SRB（罗丹酰明B）染色的实验方法，即通过SRB染料对细胞内蛋白质进行染色来测定细胞内蛋白质的含量进而用于表征细胞生长密度的方法。首先将所测化合物配制成10mM的储备液，于4℃冰箱中储存备用。在实验操作前，将储备液用DMSO稀释成为一系列不同浓度的化合物溶液，再用完全培养基稀释至所需化合物浓度。将生长状态良好的细胞接种在96孔培养板（5000个/孔，100μL）中，放于37℃，5%CO2，90%相对湿度的孵卵箱中培养；24h后，将配制好的化合物溶液（100μL）依次缓慢地加入到96孔培养板中的细胞液中，同时设定DMSO（终浓度为0.5%）代替药物作为无药对照孔，于孵卵箱中孵育48h，另外设置不加药的Day0板，接种细胞24h后直接用于测定；取出96孔培养板，加入三氯乙酸（50μL，终浓度10%）于4℃冰箱中固定细胞1h；超纯水清洗并晾干；加入SRB染料溶液（0.4%，溶解在1%乙酸中,100μL）常温下染色30min；1%乙酸清洗并晾干；加入Trisbase溶液（100μL,10mM,pH10.4），于摇床上缓慢振摇1h，以使染料充分溶解；采用多功能酶标仪（TECANinfiniteM200）于515nm处测定OD值。细胞生长率（%ofcontrol）=（加药孔OD值-Day0板平均OD值）/（DMSO无药对照孔-Day0板平均OD值）*100。应用GraphPadPrism软件对细胞生长率进行非线性回归拟合，得到细胞生长率与化合物浓度之间（%ofcontrol-浓度）的曲线，并获得化合物抑制细胞生长的IC50值。
我们选择人卵巢癌细胞A2780，人结肠癌细胞HCT8，人乳腺癌细胞MCF7，人肺癌细胞A549，人结肠癌细胞SW480，人鼻咽癌细胞CNE2以及人肝癌细胞HepG2等肿瘤细胞株作为各类肿瘤的代表，以秋水仙碱，阿霉素为阳性药物对照分子，所测试分子对其生长抑制的活性如表1所示。
表1邻苯基查尔酮类化合物对七株肿瘤细胞的生长抑制活性IC50值a
aIC50=抑制肿瘤生长达50%时的化合物浓度，上述数据为至少两次独立重复实验的平均值；b秋水仙碱；c阿霉素。
由表1可见，所测试分子对所测试细胞株的增长抑制的半数抑制浓度均为纳摩尔浓度的范围，大部分化合物接近，或超过了阳性对照分子，表现出优秀的抗肿瘤活性。针对A2780，HCT-8，A549，MCF-7，CNE2，SW480以及HepG2的抑制效果，IC50值分别低于133nM，153nM，88nM，128nM，86nM，87nM和93nM。
实施例25邻苯基查尔酮类分子对系列耐药肿瘤细胞株的增殖抑制活性
为了进一步评价所测分子的抗肿瘤特性，我们还选择了耐紫杉醇的人卵巢癌细胞A2780/TAX，耐长春新碱的人结肠癌细胞HCT8/VCT，耐阿霉素的人乳腺癌细胞MCF7/DOX以及耐顺铂的人肺癌细胞等四株耐药肿瘤细胞，仍然以秋水仙碱，紫杉醇，阿霉素和长春新碱为阳性药物对照分子，评价所测试分子对其的生长的抑制活性，方法同实施实例21中所有SRB法。结果如表2所示。
表2邻苯基查尔酮类化合物对四株耐药肿瘤细胞的生长抑制活性IC50值a
aIC50=抑制肿瘤生长达50%时的化合物浓度，上述数据为至少两次独立重复实验的平均值；b秋水仙碱；c紫杉醇；d阿霉素；e长春新碱。
由表2可见，所有被测分子，均对四个耐药株表现出优秀的抑制作用，多数分子增长抑制的半数抑制浓度为纳摩尔浓度的范围。除A549/CDDP外，四个阳性分子对各类耐药细胞株大部分不敏感，而所测试分子对各耐药细胞株的增长抑制明显高于四个阳性对照药，活性最大高于阳性药倍数可达7000多倍，表现出优秀的抗肿瘤活性。
实施例26邻苯基查尔酮类分子微管聚集抑制活性分析
本实施例证实了本发明所示活性分子，具有抑制微管蛋白聚集成微管的能力。这特性利用微管蛋白聚合实验试剂盒（Cytoskeleton，TubulinPolymerizationAssayKit），并按照其附带的具体操作说明进行的。具体测试方法如下文所示。
实验操作前，将化合物先用DMSO稀释成一系列不同浓度的化合物溶液，再用超纯无菌水稀释成10X的化合物溶液；将96孔板（CorningHalfArea）在多功能酶标仪预热10min至温度保持为37℃，将微管蛋白聚合所需原料（微管蛋白缓冲液85μL，甘油缓冲液150μL，普通缓冲液205μL，GTP（1mM）4.4μL）配制成反应液（2mg/ml微管蛋白，80mMPIPESpH6.9，2.0mMMgCl2，0.5mMEGTA，1.0mMGTP，15%甘油），加入5μL化合物溶液至96孔板中并放入酶标仪预热1min，同时设有DMSO无药对照孔，取出96孔板迅速加入50μL反应液，立即放入多功能酶标仪震荡5s中后开始测定。测试所用多功能酶标仪，设置温度为37℃，采用动力学法检测方式，激发波长为360nm，发射波长为450nm，每分钟混匀读数一次，连续读取1h。获得表征微管蛋白聚合程度的荧光强度随时间的变化及其曲线图，并按微管蛋白聚合抑制率=[1-（加药孔曲线平台均值-曲线0刻值）/（DMSO对照孔曲线平台均值-曲线0刻值）]*100，利用GraphPadPrism软件获得抑制微管蛋白聚合的IC50值。
我们选择了化合物1～5，利用秋水仙碱作对照，评价了其抑制微管聚集抑制能力，结果如表3所示。
表3抑制微管聚合的IC50值a
aIC50=抑制微管聚集达50%时的化合物浓度。
由表3中数据可见，本专利所示代表性分子，对微管聚集具有显著抑制能力，其活性接近或强于对照分子秋水仙碱。
实施例27活性分子在细胞水平抑制微管再聚集和干扰细胞有丝分裂性能评价
本实施例，以化合物3为代表性分子，证明了其在细胞水平具有抑制微管再聚集和干扰细胞有丝分裂的能力。主要方法如下文所示。
将A549细胞接种于激光共聚焦小皿中（8万个/皿），24h后分为两组，一组加入DMSO(0.5%)，另一组化合物3（31nM），作用24小时后，两皿细胞（37℃）直接固定，其余细胞在冰浴中放置1h后，再分别在37℃放置0min、5min、10min、15min，然后全部用多聚甲醛（4%）固定15min，促渗缓冲液作用15min，然后加入一抗（primaryβ-tubulinmouseantibody）孵育1h，最后加入二抗Dylight549-GoatAnti-MouseIgG和核染料DAPI作用30min，利用激光共聚焦采集图片。结果如图1所示（化合物3对微管，微管重聚集，以及有丝分裂的影响：a,c-f,为加入0.5%DMSO的溶剂对照组，b,g-j为加入31nM的化合物3的测试组，示意标签长度为10μM）。
由图1可以看出，在加入化合物3以后，微管的丝状结构明显受到影响，变成散乱的微管蛋白。而在低温孵育的体系中，微管先是自动解聚成散乱状态，随着温度的升高，没有化合物3的体系，微管蛋白又自动聚集组装成丝状微管，其有丝分裂期出现正常的二极状态；而含有31nM化合物3的体系，微管的自聚集明显受到抑制，且其有丝分裂出现多极化和多核化的不正常状态。
实施例26～27的结果有力地证明了，本发明所示活性分子，可通过抑制微管蛋白聚集，影响肿瘤细胞的有丝分裂，达到抗肿瘤的效果。

Claims (10)

1.邻苯基查尔酮类化合物，其特征在于，具体包括如下分子结构：
。
2.权利要求1所述邻苯基查尔酮类化合物的制备方法，其特征在于，所述化合物1~9、12、14~24的制备方法包括如下步骤：
S1.1-(2-溴苯基)乙酮与相应的硼酸化合物反应制得中间产物；
S2.中间产物与相应苯甲醛类化合物羟醛缩合反应制得目标化合物。
3.权利要求1所述邻苯基查尔酮类化合物的制备方法，其特征在于，所述化合物10的制备方法为化合物3与亚磷酸二乙酯进行磷酸酯化反应，再进行脱磷酸酯烷基反应制得目标化合物；
所述化合物11的制备方法为1-(2-溴苯基)乙酮与(4-氟苯基)硼酸的偶联产物与3-羟基-4-甲氧基苯甲醛反应得过渡产物，过渡产物再与亚磷酸二乙酯进行磷酸酯化反应，再进行脱磷酸酯烷基反应制得目标化合物；
所述化合物13的制备方法为先通过权利要求2的制备方法制得化合物15，化合物15在碱性及CuI催化条件下，经过取代反应制得羟基化目标化合物。
4.权利要求1所述邻苯基查尔酮类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
5.权利要求1所述邻苯基查尔酮类化合物在制备抗耐药肿瘤药物中的应用。
6.根据权利要求5所述应用，其特征在于，所述耐药肿瘤包括但不局限于耐紫杉醇，耐长春新碱，耐阿霉素或耐顺铂的肿瘤。
7.根据权利要求4至6任一项所述应用，其特征在于，所述肿瘤包括但不局限于卵巢癌，结肠癌，乳腺癌，肺癌，鼻咽癌或肝癌。
8.权利要求1所述邻苯基查尔酮类化合物形成的药物学上可接受的盐。
9.根据权利要求8所述邻苯基查尔酮类化合物形成的药物学上可接受的盐，其特征在于，所述药物学上可接受的盐包括锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铁盐、铜盐、有机铵盐、盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、乙二酸盐或柠檬酸盐。
10.根据权利要求9所述邻苯基查尔酮类化合物形成的药物学上可接受的盐，其特征在于，所述有机铵盐包括甲胺盐、乙胺盐、三乙基胺盐、N，N－二异丙基乙胺盐。
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