CN112830884A - 一种丹参素衍生物及其制备方法及其医药用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种丹参素衍生物及其制备方法和医药应用。所述丹参素衍生物具有式Ⅰ所示结构：
Figure DDA0002285049000000011
该丹参素衍生物可在防护、处理、治疗和/或减轻患者心脑血管，骨科疾病的药物中应用，为预防及治疗心脑血管，骨科疾病提供新的治疗药物。

Description

一种丹参素衍生物及其制备方法及其医药用途
技术领域
本发明属于药物化学和药物技术领域，具体涉及一种含氨基酸的丹参素衍生物及其制备方法及其医药用途。
背景技术
传统中药丹参(Salvia miltiorrhiza Bunge)具有祛瘀止痛，活血通经，清心除烦之功效，广泛用于心绞痛、心肌梗死、中风等心脑血管疾病的治疗，现代药理研究表明丹参具有抗动脉粥样硬化、改善血流循环、抗血小板粘附聚集、清除体内氧自由基、提高耐缺氧能力、改善冠状动脉供血及保护心脑细胞的损伤等作用，是治疗冠心病最常用的中药材之一(T.O.Cheng，Int.J.Cardiol.，2007，121，9-22)。丹参作为常用的活血祛瘀类中药，临床上也用于各种骨折及外伤的治疗中，其作用机制主要是改善局部的血液供应、改善骨折处的血液微循环、促进骨折处新生毛细血管的生长、促进成骨细胞与破骨细胞的修复功能、使骨折处组织血流量增加、增加骨骼中各种养分供及和运输各种组织修复细胞及因子，改善骨折愈合后的生物力学性能(Guo Y.B.等，J.Ethnopharmacol.，2014，155，1401-1416)。在传统的临床实践过程中，丹参采用水煎煮的方式用于治疗疾病，因此，其有效成分主要以水溶性成分为主。丹参素(Danshensu，DSS)是最重要的水溶性成分之一，化学名为D-(+)-3-(3，4-二羟基苯基)乳酸，是各种丹酚酸的基本化学结构。结构式如下所示：
Figure BDA0002285048980000011
丹参素具有多种药理作用，包括抗炎、抗肿瘤、神经保护、心肌保护、提高免疫力等。研究发现，丹参素通过抗氧化和抗脂质过氧化特性抑制缺血-再灌注(I-R)诱导的心肌损伤，保护心脏；调节Bax、Bcl-2和caspase-3表达增强抗心肌细胞凋亡作用，从而对心肌梗死起到保护作用(Wu L.，等，Phytomedicine，2007，14，652-658)；通过抑制单核细胞活化和泡沫细胞的形成、减少促炎因子的释放和抑制血管平滑肌细胞的增殖，发挥抗动脉粥样硬化的作用(Yin Y.,等，Eur.J.Pharmacol.，2013，699，219-226)；通过促进转硫途径降低同型半胱氨酸(Hcy)水平，维持氧化还原平衡，减少高脂血症的风险；通过促进舒血管因子的释放、钾通道的部分开放和抑制钙通道发挥舒张血管的作用，从而改善高血压；通过抗氧化、抗炎、抗凋亡等作用减少炎性因子和自由基等对细胞的损伤，维持内皮细胞稳态并保护内皮细胞；通过促进外周血内皮祖细胞(EPCs)的增殖，并显著改善细胞的黏附、迁移和增殖能力，参与体内血管内膜损伤的修复(Yin Y.，等，Eur.J.Pharmacol.，2017，814，274-282)。近些年来研究，丹参素还具有抗骨质疏松，或影响骨代谢的作用：丹参素能够促进间充质干细胞向成骨细胞分化，促进成骨细胞的增殖及增强其功能，促进成骨细胞矿化，抑制破骨细胞及减轻骨吸收作用；促进骨形成、促进骨痂形成、抗骨质疏松，或影响骨代谢的等作用(Yang Y.J.，等，Oxid.Med.Cell Longev.，2013，1-18；Luo S.Y.，等，J.Orthop.Transl.，2016,4，35-45)。
丹参素结构中含有邻二酚羟基和苯基乳酸结构，脂溶性极差，结构不稳定、易氧化(尤其是在碱性环境中，酚羟基易氧化生成有色醌类物质)。丹参素在人体内分布、代谢较快，消除半衰期t1/2约为0.94h(约56min)(刘琦，等，药学学报，2003,10,771-774)，其代谢方式可能是通过α-羟基的乙酰化使其失去活性(裴渭静，等，分析化学，2005，04，505-508)。口服丹参素在很难被吸收，生物利用度仅有11.09％，并以半衰期t1/2为45.37min迅速从体循环中消除(Zhou L.M.，等，Int.J.Pharm.，2009,379，109-118)，这些使得口服丹参素在体内很难维持有效的血药浓度，往往达不到预期的治疗效果。为了增加DSS在体内的循环时间和提高口服生物利用度，将丹参素制备成磷脂复合物后提高亲脂性、改善药物的透膜吸收、提高口服生物利用度(刘莎莎，等，南京中医药大学学报，2014，30，164-167)；采用癸酸钠能将口服丹参素的生物利用度从11.09％提高到18.62％(Zhou L.M.，等，Int.J.Pharm.，2009,379，109-118)。上述制剂虽然在一定程度上提高了DSS的口服生物利用度，但DSS在体内的循环时间并未得到改善，部分吸收促进剂可能对肠粘膜造成损伤和刺激。因此，设计和合成亲脂性丹参素前体药物，改变其理化性质、促进肠道膜的通透、改善药物口服吸收提高生物利用度，达到口服药物预期效果的目的，这具有重要的意义。
氨基酸是生命活动的基本物质，具有良好的生物相容性、细胞亲和力和安全性，在药物化学领域得到了广泛的应用。大量的实验证实以氨基酸、氨基酸衍生物及短肽修饰活性单体产物或者药物的设计方法能改善母体的溶解性、增强疗效、降低毒副作用甚至是实现药物靶向作用。这些归因于绝大多数口服药物进入人体后均在小肠上皮被吸收，在小肠上皮绒毛膜上含有多种氨基酸和寡肽的转运体，带有寡肽或者氨基酸片段的药物分子可被优先靶向识别吸收。如：血管紧张素转化酶抑制剂福辛普利和依那普利等(SubbaiahM.A.M.，等，Eur.J.Med.Chem.，2017，139，865-883；Blaskovich M.A.T.，J.Med.Chem.，2016，59，10807-10836)。
基于以上理论，因此，本发明对丹参素化合物进行结构改造，制备了一系列含氨基酸的丹参素衍生物，并评价了它们对心脑血管及骨科相关疾病的药理活性，以期寻找有效的丹参素衍生物药物制品。
发明内容
本发明涉及丹参素衍生物或其药学上可接受的盐，还涉及包含丹参素衍生物及其药学上可接受的盐的药物组合物。另外，本发明也涉及丹参素衍生物及其药学上可接受的盐的制备方法。再有，本发明还涉及丹参素衍生物在医药包括制备预防或治疗疾病的药物中的应用。
本发明提供的丹参素衍生物，具有式(Ⅰ)所示结构：
Figure BDA0002285048980000031
其中，
X代表NH、O或者S；
A1、A2相同或不同；
A1代表氨基酸基团，所述氨基酸包括天然存在的氨基酸或人工合成氨基酸；
A2代表氢、烷烃或氨基酸基团，所述氨基酸基团中的氨基酸包括天然存在的氨基酸或人工合成氨基酸；
当A2代表烷烃时，A2为含1～14个碳原子的烷烃基，A1和A2通过酯键连接；
当A2代表氨基酸基团时，A1和A2通过酰胺键连接形成二肽结构基团。
进一步的，当A2代氢或烷烃时，A1为各自独立的赖氨酸、精氨酸、组氨酸、鸟氨酸、2，3-二氨基丙酸、2，4-二氨基丙酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、正亮氨酸、叔亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、蛋氨酸、甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸、谷氨酸或脯氨酸基团；
当A2代表氨基酸基团时，A1、A2为各自独立的赖氨酸、精氨酸、组氨酸、鸟氨酸、2，3-二氨基丙酸、2，4-二氨基丙酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、正亮氨酸、叔亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、蛋氨酸、甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸、谷氨酸或脯氨酸基团。
进一步的，所述A2为取代或未取代的C1-C6烷基和C3-C8环烷基、取代或未取代的4～8元杂环基。
进一步的，所述氨基酸为D型、L型或DL型。
进一步的，所述式Ⅰ结构中，当X代表NH时，所述的丹参素衍生物为丹参素的羧基与氨基酸的氨基缩合形成酰胺，具有式(Ⅱ)所示结构：
Figure BDA0002285048980000041
进一步的，所述式Ⅰ结构中，当X代表O时，所述的丹参素衍生物为丹参素的羧基与含羟基氨基酸的羟基酯化形成酯，具有式(Ⅲ)所示结构：
Figure BDA0002285048980000042
进一步的，所述含羟基氨基酸为丝氨酸，苏氨酸或酪氨酸；
Figure BDA0002285048980000043
其中，R1代表H，乙酰基，丙酰基，异丁酰基，丁酰基，特戊酰基，戊酰基和异戊酰基。
进一步的，所述式Ⅰ结构中，当X代表S时，所述的丹参素衍生物为丹参素的羧基与含巯基氨基酸的巯基经酯化形成巯基酯，具有式(Ⅳ)所示结构：
Figure BDA0002285048980000044
进一步的，所述含巯基氨基酸为半胱氨酸。
Figure BDA0002285048980000051
其中，R2代表H，乙酰基，丙酰基，异丁酰基，丁酰基，特戊酰基，戊酰基和异戊酰基。
进一步的，所述丹参素衍生物为下述化合物之一：
Figure BDA0002285048980000052
本发明还提供了一种制备上述丹参素衍生物的方法，包括：以丹参素为原料，与含保护基的氨基酸或二肽，经过缩合反应或酯化反应得到如式Ⅰ所示的丹参素衍生物。
具体合成路线如下：
i缩合反应
Figure BDA0002285048980000053
将化合物1丹参素钠溶于有机溶剂中，然后加入缩合剂、有机碱混合搅拌，然后加入羧基保护的氨基酸或二肽发生缩合反应，反应结束，对样品进行后处理和柱层析分离纯化制得式Ⅱ所示化合物。
进一步的，所述有机溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜等中的一种或几种。
进一步的，所述缩合剂为N,N’-二环己基碳二亚胺(DCC)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、N-二甲氨基丙基-N-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、1-羟基苯丙三氮唑(HOBt)、N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)、O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)及类似功能缩合剂。
进一步的，所述有机碱为甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、二异丙基乙基胺或三乙胺。
进一步的，所述羧基保护的氨基酸，其羧基保护基为叔丁酯、异丙酯、乙酯、甲酯、苄酯及其它化学上具有类似功能基团。
进一步的，所述缩合反应的温度为-20℃-50℃，丹参素钠：缩合剂：有机碱：羧基保护的氨基酸或二肽：有机溶剂的摩尔比为1：1-2：1-3：1-3：5-50；反应时间为0.5h-30h。
ii酯化反应
Figure BDA0002285048980000061
将化合物1丹参素钠酚羟基及醇羟基进行保护，羟基保护的化合物2溶于有机溶剂中，然后加入催化剂混合搅拌，然后加入含羟基氨基酸、含巯基氨基酸或二肽发生酯化反应，然后脱去羟基保护，分离纯化制得式Ⅲ或式Ⅳ所示化合物。
进一步的，所述羟基保护为酰基或烃基保护。
进一步的，所述有机溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜等中的一种或几种。
进一步的，所述催化剂为N,N’-二环己基碳二亚胺(DCC)、N,N'-二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)及类似功能催化剂。
进一步的，所述酯化反应的温度为-20℃-50℃，化合物2：催化剂：氨基酸或二肽：有机溶剂的摩尔比为1：1-3：1-3：5-50，反应时间为0.5h-30h。
本发明还提供了一种药物组合物，包含药学上有效剂量的上述丹参素衍生物或其药学上可接受盐，以及药学上可接受的载体。
本发明还提供了上述丹参素衍生物及其药学上可接受盐，以及相应的药物组合物在制备治疗心脑血管疾病中的应用。
进一步的，所述心脑血管疾病包括高血压、冠心病、心肌梗死、动脉粥样硬化、心绞痛、血栓、心肌炎、脑中风、心律失常、心力衰竭、脑出血、脑栓塞、风湿性心脏病、感染性心脏病、贫血性心脏病等病症。
本发明还提供了上述丹参素衍生物及其药学上可接受盐，以及相应的药物组合物在制备治疗骨科疾病中的应用。
进一步的，所述骨科病选自骨质疏松、骨折愈合障碍、骨折、骨缺损修复、异位骨化、骨质增生、骨/关节炎、骨/关节疼痛等病症。
进一步的，所述骨病为骨质疏松和/或骨折愈合障碍。
与现有技术相比本发明的有益效果。
本发明提供的丹参素衍生物及其制备方法和用途，采用的制备方法设计合理，易于合成，大部分化合物具有新的化学结构，并通过体外细胞活性实验证实所合成的多数氨基酸类衍生物具有很显著心肌细胞和破骨细胞保护作用，部分化合物活性强于丹参素，因此，丹参素衍生物可在制备防护、处理、治疗和/或减轻患者心脑血管，骨科疾病的药物中应用，为预防及治疗心脑血管，骨科疾病提供新的治疗药物。
附图说明
图1是实施例9中丹参素衍生物对t-BHP诱导心肌细胞损伤的保护作用；其中，n＝3。与正常对照组相比，##P<0.01；与缺氧损伤组相比，*P<0.05、**P<0.01。
图2是实施例9中DA-03治疗去卵巢致骨质疏松大鼠的骨密度检测结果；其中，n＝6。与对照组相比，*P<0.05，**P<0.01；与阳性对照组相比，a P<0.05；和假手术组相比，##P<0.01。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本文使用的术语“药学上可接受的”指的是在化合物如盐中不具有不能接受的毒性。药学上可接受的盐包括无机阴离子，例如氯离子、硫酸根、亚硫酸根、硝酸根、亚硝酸根、磷酸根、磷酸氢根等。有机阴离子包括乙酸根、丙酸根、肉桂酸根、苯甲磺酸根、柠檬酸根、乳酸根、葡萄糖酸根等。
本发明涉及的丹参素衍生物可以以一种药学可接受的盐或药物组合物的形式对患者给药。某个复合物需与适当载体或赋形剂混合形成药物组合物从而保证达到有效治疗剂量。“有效治疗剂量”是指丹参素衍生物达到治疗效果所必须的剂量。
所述丹参素衍生物及其含有该类化合物的组合物可以制成多种剂型，包括固体剂型，半固体剂型，液体制剂和气雾剂(Remington’s Pharmaceutical Sciences,MackPublishing Company(1995),Philadelphia,PA,19th ed)。这几类剂型中的具体剂型包括片剂、丸剂、糖锭剂、颗粒剂、凝胶剂、膏剂、溶液剂、栓剂、注射剂、吸入剂以及喷雾剂。这些剂型既能用于局部或全身给药又能用于速释或缓续给药。
当丹参素衍生物及其含有这些化合物的组合物注射给药时，可以用水溶性或脂溶性的溶剂将此类化合物配制成溶液剂，悬浊剂和乳剂。脂溶性溶剂具体包括植物油及类似油类，合成脂肪酸甘油酯，高级脂肪酸酯以及乙二醇酯(proylene glycol)。这类化合物更易溶于乙醇溶液，微量DMSO溶液。
当丹参素衍生物及其含有这些化合物的组合物口服给药时，可以采用常用技术将其与药学可接受的赋形剂制成复合物。这些赋形剂可以将这些化合物制成多种可以被病人剂型，如片剂、丸剂、混悬剂、凝胶剂等。口服制剂的配制有多种方法，如先把化合物和固体赋形剂混匀，充分研磨混合物，添加适当的辅料，加工处理成颗粒。可以用于制成口服剂型的辅料包括：糖类如乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纤维素类如玉米淀粉、小麦淀粉、马铃薯淀粉、明胶、西黄薯胶、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羧甲基纤维素纳、聚乙烯吡咯酮等。
本发明涉及的丹参素衍生物及其含有这些化合物的组合物也可以制成喷雾剂，此种剂型是通过一个加压器和一个喷雾器或者一个干粉吸入装置而实现的。可以用作喷射器里合适的喷射剂如二氯二氟甲烷、氟三氯甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳和二甲醚等。气雾剂给药的剂量可以通过喷射器的阀门来调节。
本发明涉及的各种剂型都关系到丹参素衍生物及其含有这些化合物的组合物的有效治疗剂量。该类化合物的有效治疗剂量取决于接受治疗的患者。在决定适宜的剂量时，患者的体重、病情、服药方式以及处方医师的主观判断因素都要纳入考虑。丹参素衍生物及其含有这些化合物的组合物的治疗有效量应该由有能力和丰富经验的处方医师决定。
尽管丹参素类衍生物及其含有这些化合物的组合物的有效治疗剂量会根据患者情况发生变化，但是通常适当的给药剂量范围是10mg-10g。
实施例1化合物DA-01的合成
Figure BDA0002285048980000091
具体合成如下：
将丹参素钠(200mg，0.909mmol)和8ml无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)加入到25ml单口圆底烧瓶中，于室温下搅拌。向其依次加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)(260mg，1.36mmol)、1-羟基苯并三唑(HOBT)(184mg，1.36mmol)、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)(470mg，3.636mmol)，室温下活化1小时。最后向反应体系中加入L-谷氨酸二甲酯盐酸盐(230mg，1.09mmol)室温搅拌反应，18h后反应结束，停止反应。向反应体系中加入10ml水，用1M稀盐酸调节pH至5，乙酸乙酯萃取3次(50ml×3)，合并有机相饱和NaCl洗涤。有机相用无水Na2SO4干燥，减压浓缩，硅胶(100-200目)色谱柱分离纯化，展开剂为(石油醚：乙酸乙酯＝1：1→二氯甲烷：甲醇＝20：1)分离得白色目标产物131mg，收率70.6％。
DA-01对应式Ⅰ化合物中，X代表NH、A1代表谷氨酸基、A2代表甲基。
1H NMR数据如下：1H NMR(CDCl3,300MHz)δ:2.00(t,1H,J＝6.5Hz),2.20(t,1H,J＝6.2Hz),2.35-2.39(m,2H),2.98(t,2H,J＝5.2Hz),3.69(s,3H),3.76(s,3H),4.28(s,1H),4.60(dd,1H,J＝8.0,13.3Hz),5.72(s,1H),6.66(d,1H,J＝7.8Hz),6.73(s,1H,),6.83(d,1H,J＝7.9Hz)；
13C NMR数据如下：13C NMR(CDCl3,75MHz)δ:27.16,29.70,39.80,52.11,52.76,53.43,72.49,115.36,116.44,122.13,143.63,143.87,172.09,173.50。
实施例2化合物DA-02的合成
Figure BDA0002285048980000101
按实施例一同样操作，仅将实施例中使用的L-谷氨酸甲酯盐酸盐变为L-正亮氨酸甲酯盐酸盐，得到白色固体粉末，收率73.5％。
DA-02对应式Ⅰ化合物中，X代表NH、A1代表正亮氨酸、A2代表甲基。
1H NMR数据如下：1H NMR(CDCl3,300MHz)δ:0.87(t,3H,J＝6.2Hz),1.25(s,2H),1.28(s,2H),1.67(s,1H),1.79(s,1H),2.82(s,1H),2.97-3.05(m,1H),3.72(s,1H),4.25(s,1H),4.54(d,J＝4.4Hz),5.30(s,1H),6.60(s,1H),6.76(s,1H),7.16(d,1H,J＝6.1Hz)；
13C NMR数据如下：13C NMR(CDCl3,75MHz)δ:13.80,22.21,27.44,31.81,39.87,52.13,52.60,72.73,115.41,116.42,121.85,128.40,143.49,144.02,173.14。
实施例3化合物DA-03的合成
Figure BDA0002285048980000102
按实施例一同样操作，仅将实施例中使用的L-谷氨酸甲酯盐酸盐变为L-叔亮氨酸甲酯盐酸盐，得到白色固体粉末，收率65.9％。
DA-03对应式Ⅰ化合物中，X代表NH、A1代表叔亮氨酸、A2代表甲基。
1H NMR数据如下：。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ:0.96(s,9H),2.78-2.85(m,1H),2.97-3.03(m,1H),3.71(s,3H),4.26(dd,1H,J＝4.0,7.3Hz),4.24(d,1H,J＝9.3Hz),6.59(d,1H,J＝7.8Hz),6,70(s,1H),6.77(d,1H,J＝8.1Hz),7.19(d,1H,J＝9.2Hz)；
13C NMR数据如下：13C NMR(CD3OD,75MHz)δ:25.40,34.11,39.58,51.05,59.86,72.41,114,64,116.43,120.68,128.48,143.51,144.50,170.93,174.55。
实施例4化合物DA-04的合成
Figure BDA0002285048980000111
按实施例一同样操作，仅将实施例中使用的L-谷氨酸甲酯盐酸盐变为L-亮氨酸甲酯盐酸盐，得到白色固体粉末，收率81.5％。
DA-04对应式Ⅰ化合物中，X代表NH、A1代表亮氨酸、A2代表甲酯。
1H NMR数据如下：1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:0.93(d,6H,J＝5.1Hz),1.26(s,1H),2.05(s,1H),3.03(d,2H,J＝5.1Hz),3.75(s,3H),4.32(t,1H,J＝5.0Hz),4.61(s,1H),6.64(d,1H,J＝8.7Hz),6.76(s,1H),6.83(d,1H,J＝7.8Hz),6.88(d,1H,J＝8.9Hz)；
13C NMR数据如下：13C-NMR(CD3OD,75MHz)δ:20.47,21.87,24.38,39.90,40.30,50.28,51.37,72.83,114.69,116.33,120.53,128.77,143.53,144.59,172.91,174,94。
实施例5化合物DA-05的合成
Figure BDA0002285048980000112
按实施例一同样操作，仅将实施例中使用的L-谷氨酸二甲酯盐酸盐变为L-天冬氨酸二甲酯盐酸盐，得到白色固体粉末，收率73.1％。
DA-05对应式Ⅰ化合物中，X代表NH、A1代表天冬氨酸、A2代表甲酯。
1H NMR数据如下：1H NMR(CDCl3,300MHz)δ:2.81(d,2H,J＝14.9Hz),2.97-3.03(m,2H),3.66(s,3H),3.72(s,3H),4.26(s,1H),4.85(t,1H,J＝3.9Hz),6.59(d,1H,J＝8.9Hz),6.75(s,2H),7.56(d,1H,J＝7.9Hz)；
13C NMR数据如下：13C NMR(CDCl3,75MHz)δ:35.97,39.81,52.31,53.06,72.70,115.42,116.45,121.96,128.40,143.44,143.91,171.09,171.54,173.62。
实施例6化合物DA-06的合成
Figure BDA0002285048980000121
按实施例一同样操作，仅将实施例中使用的L-谷氨酸二甲酯盐酸盐变为L-甲硫氨酸甲酯盐酸盐，得到白色固体粉末，收率79.6％。
DA-06对应式Ⅰ化合物中，X代表NH、A1甲硫氨酸、A2代表甲酯。
1H NMR数据如下：1H NMR(CDCl3,300MHz)δ:2.04(s,6H),2.34(s,2H),2.81(s,1H),3.00(d,1H,J＝12.4Hz),3.72(s,3H),4.28(s,1H),4.68(s,1H),6.59(d,1H,J＝7.0Hz),6.72-6.78(m,2H),7.38(d,1H,J＝6.4Hz)；
13C NMR数据如下：13C NMR(CDCl3,75MHz)δ:15.26,29.72,31.14,39.80,51.18,52.85,72.81,115.57,116.65,121.97,128.87,143.23,143.92,172.60。
实施例7化合物DA-12的合成
Figure BDA0002285048980000122
按实施例一同样操作，仅将实施例中使用的L-谷氨酸二甲酯盐酸盐变为二肽甲酯盐酸盐，得到白色固体粉末，收率68.0％。
DA-12对应式Ⅰ化合物中，X代表NH、A1代表甘氨酸、A2代表叔亮氨酸。
1H NMR数据如下：1H NMR(CDCl3,300MHz)δ:0.92(s,9H),2.92-3.06(m,2H),3.64(s,3H),4.09(s,2H),4.15(s,1H),4.59-4.62(m,1H),6.73-6.80(m,2H),7.36(d,1H,J＝6.3Hz)；
13C NMR数据如下：13C NMR(CDCl3,75MHz)δ:26.23,34.72,40.39,43.71,51.25,64.57,72.86,115.58,116.83,122.01,129.27,143.91,144.02,170.49,171.76,172.60。
实施例8化合物DA-21的合成
Figure BDA0002285048980000131
具体合成如下：
(1)羟基保护丹参素BnDSS的合成
将丹参素钠3g加入到60mL丙酮/二氯甲烷(4:1)混合溶液中，加入无水碳酸钾12g，搅拌15min，缓慢滴加苄基溴7mL，加热至回流反应12h，待反应结束后，减压除去溶剂，加入200mL水，用乙酸乙酯萃取(3×200mL)，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂后得浅黄色固体。直接溶于100mL四氢呋喃/水(4:1)混合溶液中，加入氢氧化钾0.7g，加热回流反应2h，待反应结束后，减压除去溶剂，直接硅胶(100-200目)色谱柱分离纯化，展开剂为(石油醚：乙酸乙酯＝4：1)分离得白色目标产物4.3g，收率87.3％。质谱分析结果ESI-MS：m/z 467[M-H]-。
(2)目标化合物DA-21的合成
将BnDSS(400mg，0.8mmol)和N-乙酰-L-丝氨酸甲酯(200mg，1.2mmol)溶于10mL二氯甲烷中，室温搅拌下加入DCC(230mg，1.2mmol)和DMAP(12mg，0.08mmol)室温搅拌8h，待反应结束后，减压除去溶剂，直接硅胶(100-200目)色谱柱分离纯化，展开剂为(石油醚：乙酸乙酯＝4：1)分离得白色目标产物。
脱保护：将上述制得含保护基的丹参素氨基酸酯溶于10mL甲醇中，加入20mg 10％钯碳，通入氢气，室温条件下剧烈搅拌6h，硅藻土过滤除去催化剂，减压浓缩制得目标产物238mg，收率72.7％。
DA-21对应式Ⅰ化合物中，X代表O、A1代表丝氨酸、A2代表甲酯。
1H NMR数据如下：1H NMR(CDCl3,300MHz)δ:1.88(s,3H),2.81(dd,J＝8.2,3.8Hz,1H),3.00(dd,J＝8.2,3.9Hz,1H),3.67(s,3H),4.19(dd,J＝6.9,3.6Hz,1H),4.27(dd,J＝6.9,3.6Hz,1H),4.52-4.59(m,1H),4.79-4.82(m,1H),6.71-6.76(m,2H),7.37(d,1H,J＝6.3Hz)；
13C NMR数据如下：13C NMR(CDCl3,300MHz)δ:20.53,39.91,51.21,52.69,63.12,71.81,115.43,116.72,122.05,129.14,143.98,144.62,169.97,170.05,171.70。
实施例9化合物DA-01、DA-02、DA-03、DA-04、DA-05、DA-06、DA-12和DA-21的对t-BHP诱导心肌细胞损伤保护作用
将培养的心肌细胞随机分为正常对照组、缺氧损伤组、100μM丹参素钠和5-500μM不同浓度丹参素氨基酸衍生物设5组。将HUVEC细胞以每孔1×10 4个细胞的密度种于96孔板中，于37℃孵箱中孵育至细胞长至70％-80％，按实验分组加入药物保护24h，每孔加入100μL的150μM t-BHP刺激2h(正常对照组不加t-BHP刺激)，加入配制好的CCK-8工作液，100μL/孔，37℃孵育1h。随后用酶联免疫检测仪检测450nm波长处各孔测定吸光度数值，计算细胞存活率。细胞存活率(％)＝样品组吸光度/空白对照组吸光度×100％。
实验结果见图1。对照组和缺氧损伤组对比，缺氧损伤组较对照组低(P<0.01)。与缺氧损伤组比，丹参素氨基酸衍生物100μM以上组较高差异有显著性意义(P<0.05)。
实施例10 DA-03对MC3T3-E1成骨细胞活性作用的研究
将MC3T3-E1成骨细胞以2×104个/孔的密度接种到96孔板中，培养24h后，按实验分组更换含药培养基。72h后，各孔培养细胞用PBS洗1遍，每孔加100μL DMEM培养液，同时加入10μL 5mg/mL的四甲基偶氮唑蓝(MTT)，继续培养4h后，弃各培养孔上清液，分别加入100μL二甲基亚砜，振荡10min溶解，用酶标仪在470nm波长处测定OD值，计算增殖率。
实验结果见表1。与对照组比较，100μM丹参素衍生物DA-03组产生明显的促增值作用(P＜0.01)，50μM丹参素衍生物DA-03组和200μM丹参素衍生物DA-03组产生的促增值作用(P＜0.05)，5μM丹参素衍生物DA-03组和500μM丹参素衍生物DA-03组未观察到促细胞增值效应(P＞0.05)。
表1丹参素氨基酸衍生物DA-03对MC3T3-E1成骨细胞增殖的影响
Figure BDA0002285048980000141
Figure BDA0002285048980000142
Figure BDA0002285048980000151
注:*与对照组比较，P＜0.05；**与对照组比较，P＜0.01。
实施例11 DA-03治疗去卵巢致骨质疏松大鼠的疗效
(1)实验材料
动物：清洁级成年雌性SD大鼠42只，体质量250-300g，由上海斯莱克实验动物有限公司提供。许可证号：SCXK(沪)2017-0005。动物分笼饲养于空调温室内，温度21±1°C，湿度50～60％，用颗粒饲料喂养，自由饮水。
(2)实验方法
动物分组
动物分组：实验分为7组，每组6只大鼠，分别为DA-03(10mg/kg、20mg/kg、50mg/kg、100mg/kg)四个组、对照组、阳性对照组、假手术组。实验分组DA-03各组分别给予相应剂量(10，20，50，100mg/kg)的灌胃给药，1次/d；对照组给以同等量纯净水灌胃；阳性对照组给以0.02mg/kg的已烯雌酚灌胃，1次/d；假手术组灌胃等量纯净水。所有大鼠每天饮食，生存环境均保持一致，用药8周。
造模方法：用卵巢切除法建立大鼠骨质疏松模型，各组大鼠用10％水合氯醛350mg/kg腹腔注射麻醉，在腹部切开1.5cm大小的切口，分离腹部肌肉，暴漏腹膜，剪开腹膜后取出双侧卵巢。假手术组切开腹部后将不做任何处理，缝合创口，消毒；手术组将双侧卵巢结扎后切除，缝合创口，消毒。
大鼠骨密度检测分别在实验第4，8周各组大鼠用1％戊巴比妥钠麻醉，麻醉后置于骨密度检测仪中，检测各组股骨骨密度。
(3)统计学处理
采用SPSS 13.0统计软件，两两比较采用独立样本T检验，多个样本均数间的比较采用单因素方差分析，以P<0.05有统计学意义
(4)大鼠骨密度检测结果
如图2所示，①与对照组比较，DA-03(20mg/kg、50mg/kg、100mg/kg)三个组大鼠骨密度在第4，8周时均较高(P<0.05)，DA-03(10mg/kg)组差异无显著性意义(P>0.05)；②与阳性对照组比较，DA-03(10mg/kg、20mg/kg)两组大鼠骨密度在第4，8周时较低(P<0.05)，DA-03(50mg/kg、100mg/kg)两组大鼠骨密度差异无显著性意义(P>0.05)；③对照组和假手术组对比，对照组大鼠骨密度在第4周和第8周均较低(P<0.05)。

Claims (11)

1.一种丹参素衍生物及其药学上可接受的盐，所述丹参素衍生物具有式Ⅰ所示结构：
Figure FDA0002285048970000011
其中，
X代表NH、O或者S；
A1、A2相同或不同；
A1代表氨基酸基团；
A2代表氢、烷烃或氨基酸基团；
当A2代表烷烃时，A2为含1～14个碳原子的烷烃基，A1和A2通过酯键连接；
当A2代表氨基酸基团时，A1和A2通过酰胺键连接形成二肽结构基团。
2.根据权利要求1所述的丹参素衍生物，其特征在于：
当A2代表氢或烷烃时，A1为赖氨酸、精氨酸、组氨酸、鸟氨酸、2，3-二氨基丙酸、2，4-二氨基丙酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、叔亮氨酸、正亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、蛋氨酸、甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸、谷氨酸或脯氨酸基团；
当A2代表氨基酸基团时，A1、A2为各自独立的赖氨酸、精氨酸、组氨酸、鸟氨酸、2，3-二氨基丙酸、2，4-二氨基丙酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、正亮氨酸、叔亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、蛋氨酸、甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸、谷氨酸或脯氨酸基团。
3.根据权利要求1所述的丹参素衍生物，其特征在于：所述氨基酸为D型、L型或DL型。
4.根据权利要求1所述的丹参素衍生物，其特征在于：所述丹参素衍生物为下述化合物之一：
Figure FDA0002285048970000012
Figure FDA0002285048970000021
其中，
R1代表H，乙酰基，丙酰基，异丁酰基，丁酰基，特戊酰基，戊酰基和异戊酰基；
R2代表H，乙酰基，丙酰基，异丁酰基，丁酰基，特戊酰基，戊酰基和异戊酰基。
5.根据权利要求1-4任一项所述的丹参素衍生物的制备方法，包括：
i缩合反应
Figure FDA0002285048970000022
将化合物1丹参素钠溶于有机溶剂中，然后加入缩合剂、有机碱混合搅拌，然后加入羧基保护的氨基酸或二肽发生缩合反应，反应结束，对样品进行后处理和柱层析分离纯化制得式Ⅱ所示化合物；其中，所述缩合反应的温度为-20℃-50℃，丹参素钠：缩合剂：有机碱：羧基保护的氨基酸或二肽：有机溶剂的摩尔比为1：1-2：1-3：1-3：5-50；反应时间为0.5h-30h；
或ii酯化反应
Figure FDA0002285048970000023
将化合物1丹参素钠酚羟基及醇羟基进行保护，羟基保护的化合物2溶于有机溶剂中，然后加入催化剂混合搅拌，然后加入含羟基氨基酸、含巯基氨基酸或二肽发生酯化反应，然后脱去羟基保护，分离纯化制得式Ⅲ或式Ⅳ所示化合物；其中，所述酯化反应的温度为-20℃-50℃，化合物2：催化剂：氨基酸或二肽：有机溶剂的摩尔比为1：1-3：1-3：5-50，反应时间为0.5h-30h。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述羧基保护的氨基酸，其羧基保护基为叔丁酯、异丙酯、乙酯、甲酯或苄酯基团；所述羟基保护为酰基或烃基保护。
7.一种药物组合物，包含有权利要求1-4任一项所述的丹参素衍生物或其药学上可接受盐，以及药学上可接受的载体。
8.根据权利要求1-4任一项所述的丹参素衍生物及其药学上可接受盐在制备治疗心脑血管疾病中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于：所述心脑血管疾病为高血压、冠心病、心肌梗死、动脉粥样硬化、心绞痛、血栓、心肌炎、脑中风、心律失常、心力衰竭、脑出血、脑栓塞、风湿性心脏病、感染性心脏病或贫血性心脏。
10.根据权利要求1-4任一项所述的丹参素衍生物及其药学上可接受盐在制备治疗骨科疾病中的应用。
11.根据权利要求10所述的应用，其特征在于：所述骨科疾病为骨质疏松、骨折愈合障碍、骨折、骨缺损修复、异位骨化、骨质增生、骨/关节炎或骨/关节疼痛。
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