CN114380827A - Kras g12c抑制剂及其在医药上的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种新型化合物，其具有KRAS G12C调节活性。本发明还涉及这些化合物的制备方法以及包含其的药物组合物。

Description

KRAS G12C抑制剂及其在医药上的应用
技术领域
本发明涉及一种新型化合物，其具有KRAS G12C调节活性。本发明还涉及这些化合物的制备方法以及包含其的药物组合物。
背景技术
临床数据显示，RAS是人类肿瘤中发生突变率最高的基因，所有肿瘤中，约20-30％有RAS突变，大约98％的胰腺癌，52％的结肠癌,43％的多发性骨髓瘤，及32％的肺腺癌中存在RAS基因突变。RAS最常见的突变方式是点突变，经常发生在12、13、61密码子，其中又以第12位密码子突变最常见。KRAS-G12C突变占KRAS突变的约10-20％，在非小细胞肺癌中占14％。然而，由于KRAS突变蛋白缺乏药物结合的口袋，成药困难。
RAS基因家族包含3种功能性基因，即HRAS、NRAS、KRAS，分别定位在11、12和 1号染色体上。RAS最常见的突变方式是点突变，经常发生在12、13、61密码子，其中又以第12位密码子突变最常见。KRAS-G12C突变占KRAS突变的约10-20％，在非小细胞肺癌中占14％。由于GTP与RAS的结合能力非常强，是picomole水平，很难找到能够竞争性抑制它们结合的小分子；而且RAS蛋白的表面过于平滑，结构上缺乏让小分子或药物结合的结构空间，三十多年来，寻找专一靶向对这个小GTP酶的药物没有任何突破。所以KRAS被普遍认为是一个“不能成药”(Undruggable Target)的蛋白靶标。目前针对KRAS 突变的肿瘤，多数是仅仅依靠化疗，没有相对疗效好的靶向药或针对性疗法。
发明内容
本发明提供一种通式(I)所示的化合物、其互变异构体、氘代物或药用盐：
Figure BDA0003317072710000011
其中，
R1选自3-14元杂环基或7-14元螺环基，所述3-14元杂环基或7-14元螺环基通过环上C原子与喹唑啉环直连相连，3-14元杂环基或7-14元螺环任选地进一步被1-4个选自 R4或R5的取代基所取代；R4或R5独立地选自H、＝O、＝S、氰基、卤素、硝基、C1-6烷基、 -C0-6亚烷基-ORa、-C0-6亚烷基-OC(O)N(Ra)2、-C0-6亚烷基-N(Ra)2、-C0-6亚烷基-NRaC(O)Ra、 -C0-6亚烷基-NRaC(O)N(Ra)2、-C0-6亚烷基-NRaS(O)Ra、-C0-6亚烷基-NRaS(O)2Ra、-C0-6亚烷基-S(＝O)Ra、-C0-6亚烷基-S(＝O)2Ra、-C0-6亚烷基-SRa、-C0-6亚烷基-S(Ra)5、-C0-6亚烷基-C(＝O)Ra、-C0-6亚烷基-C(＝O)ORa、-C0-3亚烷基-C(＝O)N(Ra)2、C2-6烯基、C2-6炔基、丙烯酰基、-C0-6亚烷基-C3-14环烷基、-C0-6亚烷基-(3-14元杂环基)、-C0-6亚烷基-C6-14芳基或-C0-6亚烷基-(5-14元杂芳基)，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C0-6亚烷基-C3-14环烷基、-C0-6亚烷基-(3-14元杂环基)、-C0-6亚烷基-C6-14芳基或-C0-6亚烷基-(5-14元杂芳基) 任选地还可被1个或多个Ra所取代；每个Ra各自独立地选自H、卤素、羟基、氨基、氧代基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氨基烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6杂烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、C1-6酰基或
Figure BDA0003317072710000021
X1选自
Figure BDA0003317072710000022
Figure BDA0003317072710000023
n为0；
R2选自
Figure BDA0003317072710000024
Figure BDA0003317072710000025
R3选自H、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基、4-10元杂环基取代的C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷硫基、C2-6炔基、C1-6烷基氨基、氨基、C1-6氨基烷基、氨基甲酰基、C1-6氨基甲酰基烷基、C1-6羧基烷基、氰基、C1-6氰基烷基、卤素、C1-6卤代烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的5-10元杂芳基、取代或未取代的C3-7环烷基、取代或未取代的4-10元杂环基、羟基或氧代基；优选自H、卤素或 C1-3烷基；更优选为H；
X2选自N或CR6，R6选自H、卤素、C1-6烷基、取代的C1-6烷基、C2-6烯基、取代的 C2-6烯基、C3-6环烷基或取代的C3-6环烷基；
X3选自N或CR7；R7选自H、羟基或氧代基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基氧基、C1-6烷基、4-10元杂环基取代的C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷硫基、C2-6炔基、C1-6烷基氨基、氨基、C1-6氨基烷基、氨基甲酰基、C1-6氨基甲酰基烷基、C1-6羧基烷基、氰基、C1-6氰基烷基、卤素、C1-6卤代烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的5-10元杂芳基、取代或未取代的C3-7环烷基、取代或未取代的4-10元杂环基、氰基取代的环丙基C1-6亚烷基氧基，所述C1-6烷氧基任选地进一步被选自卤素、羟基、 C1-6烷氧基、C3-8环烷基的取代基所取代；
Y选自
Figure BDA0003317072710000031
Figure BDA0003317072710000032
一些实施方式中，式(I)中的R1选自
Figure BDA0003317072710000033
优选为
Figure BDA0003317072710000034
一些实施方式中，式(I)中的R4选自H、丙烯酰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6酰基、-C0-3亚烷基-C1-6烷氧基、C1-6羟基烷基、C1-6氰基烷基、-C0-3亚烷基-S(＝O)2-C1-6烷基、C3-6酮基、
Figure BDA0003317072710000035
-C0-3亚烷基-C3-6环烷基、-C0-3亚烷基-C3-8杂环基、-C0-3亚烷基-苯基、-C0-3亚烷基-吡唑基，所述-C0-3亚烷基-C3-6环烷基、-C0-3亚烷基-C3-8杂环基、-C0-3亚烷基-苯基、-C0-3亚烷基-吡唑基任选地进一步被一个或多个选自C1-6酰基、羟基、C1-6烷基、C3-6环烷基、卤素、
Figure BDA0003317072710000036
或氰基地取代基所取代，所述C3-8杂环基含有一个选自O或N的杂原子；更优选R4选自H、C1-6烷基、乙酰基、
Figure BDA0003317072710000037
Figure BDA0003317072710000038
Figure BDA0003317072710000041
一些实施方式中，式(I)中的R5选自H、卤素或C1-3烷基。
一些实施方式中，式(I)中的X2选自N或CR6，R6选自H、卤素、C3-6环烷基或C1-3烯基；优选X2为CR6，且R6选自乙基、乙烯基或环丙基。
一些实施方式中，式(I)中的X3选自N或CR7，R7选自H、卤素、C1-6烷氧基、C3-8环烷基氧基、氰基取代的环丙基C1-6亚烷基氧基，所述C1-6烷氧基任选地进一步被选自卤素、羟基、甲氧基、C3-8环烷基的取代基所取代；优选X3为CR7，且R7选自
Figure BDA0003317072710000042
Figure BDA0003317072710000043
一些实施方式中，式(I)选自式(IA)或(IB)化合物，
Figure BDA0003317072710000044
其中，取代基式(I)所定义。
一些实施方式中，式(I)中的化合物选自：
Figure BDA0003317072710000051
Figure BDA0003317072710000061
本发明进一步提供了一种药物组合物，其特征在于，所述的治疗有效量的至少一种式 (I)所示的化合物和药学上可接受的辅料的质量百分比为0.0001:1-10。
本发明提供了含有结构式(I)所示化合物的药物组合物在制备药物中的应用。
本发明进一步提供了所述应用的优选技术方案：
作为优选，所述应用为制备治疗和/或预防癌症药物中的应用。
作为优选，所述应用为制备用于治疗由KRAS G12C介导的疾病的药物的应用。作为优选，所述疾病是癌症。
作为优选，所述癌症选自乳腺癌、多发性骨髓瘤、膀胱癌、子宫内膜癌、胃癌、宫颈癌、横纹肌肉瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、多形性肺癌、卵巢癌、食管癌、黑色素瘤、结肠直肠癌、肝细胞瘤、头颈部肿瘤、肝胆管细胞癌、骨髓增生异常综合征、恶性胶质瘤、前列腺癌、甲状腺癌、徐旺氏细胞瘤、肺鳞状细胞癌、苔藓样角化病、滑膜肉瘤、皮肤癌、胰腺癌、睾丸癌或脂肪肉瘤。
本发明还提供了一种治疗和/或预防的疾病的方法，包括向治疗对象施用治疗有效量的至少任意一种结构式(I)所示化合物或含其的药物组合物。
本发明还提供了一种治疗和/或预防由KRAS G12C介导的疾病的方法，包括向治疗对象施用治疗有效量的至少任意一种结构式(I)所示化合物或含其的药物组合物。
本发明还提供了一种治疗癌症的方法，包括向治疗对象施用治疗有效量的至少任意一种结构式(I)所示化合物或含其的药物组合物。
作为优选，在上述方法中，所述KRAS G12C介导的疾病是癌症。
作为优选，在上述方法中，所述的癌症选自乳腺癌、多发性骨髓瘤、膀胱癌、子宫内膜癌、胃癌、宫颈癌、横纹肌肉瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、多形性肺癌、卵巢癌、食管癌、黑色素瘤、结肠直肠癌、肝细胞瘤、头颈部肿瘤、肝胆管细胞癌、骨髓增生异常综合征、恶性胶质瘤、前列腺癌、甲状腺癌、徐旺氏细胞瘤、肺鳞状细胞癌、苔藓样角化病、滑膜肉瘤、皮肤癌、胰腺癌、睾丸癌或脂肪肉瘤。
除非另有说明，所述结构通式中使用的一般化学术语具有通常的含义。
例如，除非另有说明，本发明所用的术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
在本发明中，除非另有说明，“烷基”包括直链或支链的一价饱和烃基。例如，烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、3-(2-甲基) 丁基、2-戊基、2-甲基丁基、新戊基、正己基、2-己基、2-甲基戊基等。类似的，“基1-8烷基”中的“1-8”是指包含有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的直链或支链形式排列的基团。
“C1-3亚烷基”是指亚甲基、1,2-亚乙基、1,3-亚丙基或1,2-亚异丙基。
在本发明中，“一”、“一个”、“该”、“至少一个”和“一个或多个”可互换使用。因此，例如，包含“一种”药学上可接受的赋形剂的组合物可以被解释为表示该组合物包括“一种或多种”药学上可接受的赋形剂。
术语“芳基”，在本发明中，除非另有说明，是指未取代或取代的包括碳环的原子的单环或稠环芳香基团，具有完全共轭的π电子体系。优选芳基为6到10元的单环或双环的芳香环基团。优选为苯基、萘基。最优选为苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环。
术语“杂环基”，在本发明中，除非另有说明，是指由碳原子和1-3个选自N、O或S 的杂原子组成的未取代或取代的3-14元稳定单环系统，其为饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包括3至14个碳原子，其中氮或硫杂原子可以选择性地被氧化，并且氮杂原子可以选择性地被季铵化。该杂环基可以被连接到任何的杂原子或碳原子上以形成稳定的结构。这些杂环基的实例包括但不限于氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氧代哌嗪基、氧代哌啶基、四氢呋喃基、二氧戊环基、四氢咪唑基、四氢噻唑基、四氢恶唑基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜基和四氢恶二唑基。所述杂环基可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基。
术语“螺环基”，在本发明中，除非另有说明，是指两个单环共用一个碳原子的多环化合物，这些螺环基的实例包括但不限于
Figure BDA0003317072710000081
Figure BDA0003317072710000082
术语“杂芳基”，在本发明中，除非另有说明，是指未取代或取代的稳定的5元或6元单环芳族环系统或未取代或取代的9元或10元苯并稠合杂芳族环系统或双环杂芳族环系统，其由碳原子和1-4个选自N、O或S的杂原子组成，并且其中所述氮或硫杂原子可以选择性地被氧化，所述氮杂原子可以选择性地被季铵化。杂芳基可以连接在任何杂原子或碳原子上以形成稳定的结构。杂芳基的实例包括但不限于噻吩基、呋喃基、咪唑基、异恶唑基、恶唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、吲哚基、氮杂吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并异恶唑基、苯并噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基腺嘌呤、喹啉基或异喹啉基。所述杂芳基可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环。
术语“环烷基”是指具有3-10个碳原子的环状饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基。所述环烷基可以稠合于芳基、杂环基或杂芳基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基。
术语“取代的”是指基团中的一个或多个氢原子分别被相同的或者不同的取代基所取代。典型的取代基包括但不限于H、＝O、＝S、氰基、卤素、硝基、C1-6烷基、-C0-6亚烷基 -ORa、-C0-6亚烷基-OC(O)N(Ra)2、-C0-6亚烷基-N(Ra)2、-C0-6亚烷基-NRaC(O)Ra、-C0-6亚烷基-NRaC(O)N(Ra)2、-C0-6亚烷基-NRaS(O)Ra、-C0-6亚烷基-NRaS(O)2Ra、-C0-6亚烷基 -S(＝O)Ra、-C0-6亚烷基-S(＝O)2Ra、-C0-6亚烷基-SRa、-C0-6亚烷基-S(Ra)5、-C0-6亚烷基-C(＝O)Ra、 -C0-6亚烷基-C(＝O)ORa、-C0-3亚烷基-C(＝O)N(Ra)2、C2-6烯基、C2-6炔基、丙烯酰基、-C0-6亚烷基-C3-14环烷基、-C0-6亚烷基-(3-14元杂环基)、-C0-6亚烷基-C6-14芳基或-C0-6亚烷基 -(5-14元杂芳基)，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C0-6亚烷基-C3-14环烷基、-C0-6亚烷基-(3-14元杂环基)、-C0-6亚烷基-C6-14芳基或-C0-6亚烷基-(5-14元杂芳基)任选地还可被1 个或多个Ra所取代；每个Ra各自独立地选自H、卤素、羟基、氨基、氧代基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氨基烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6杂烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、C1-6酰基或
Figure BDA0003317072710000091
在一些实施例中，取代基独立地选自包含-F、-Cl、-Br、-I、-OH、三氟甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、-SCH3、-SC2H5、甲醛基、 -C(OCH3)、氰基、硝基、-CF3、-OCF3、氨基、二甲基氨基、甲硫基、磺酰基和乙酰基的基团。
取代烷基的实例包括但不限于2,3-二羟基丙基、2-氨基乙基、2-羟乙基、五氯乙基、三氟甲基、甲氧基甲基、五氟乙基、苯基甲基、二恶茂基甲基和哌嗪基甲基。
取代烷氧基的实例包括但不限于2-羟基乙氧基、2-氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-氨基乙氧基、2,3-二羟基丙氧基、环丙基甲氧基、氨基甲氧基、三氟甲氧基、 2-二乙基氨基乙氧基、2-乙氧基羰基乙氧基、3-羟基丙氧基。
术语“羟基烷基”是指一个或多个羟基取代的烷基，例如-(亚烷基)-OH。
术语“卤代烷基”是指一个或多个卤素取代的烷基，例如-(亚烷基)-卤素。
术语“烷氧基”是指-O-(烷基)。
术语“药学上可接受的盐”是指从药学上可接受的无毒的碱或酸制备的盐。
由于式(I)所示化合物将作为药物应用，较优地，使用一定纯度，例如，至少为60％纯度，比较合适的纯度为至少75％，特别合适地纯度为至少98％(％是重量比)。
本发明化合物的药物前体包含在本发明的保护范围内。通常，所述药物前体是指很容易在体内转化成所需化合物的功能性衍生物。例如，本申请化合物的任何药学上可接受的盐、酯、酯的盐或其它衍生物，其在向受体施用后能够直接或间接地提供本申请的化合物或其具有药学活性的代谢物或残基。
本发明所述化合物可能含有一个或多个不对称中心，并可能由此产生非对映异构体和光学异构体。本发明包括所有可能的非对映异构体及其外消旋混合物、其基本上纯的拆分对映异构体、所有可能的几何异构体及其药学上可接受的盐。
当式(I)所示化合物用较重的同位素(例如氘)替代可能提供某些治疗优势，这是由于更大的代谢稳定性，例如增加体内半衰期或减少剂量要求。
当式(I)所示化合物及其药学上可接受的盐存在溶剂化物或多晶型时，本发明包括任何可能的溶剂化物和多晶型。形成溶剂化物的溶剂类型没有特别的限定，只要该溶剂是药学上可以接受的。例如，水、乙醇、丙醇、丙酮等类似的溶剂都可以采用。
术语“组合物”，在本发明中，是指包括包含指定量的各指定成分的产品，以及直接或间接地由指定量的各指定成分的组合生产的任何产品。因此，含有本发明的化合物作为活性成分的药物组合物以及制备本发明化合物的方法也是本发明的一部分。
本发明提供的药物组合物包括作为活性组分的式(I)所示化合物(或其药学上可接受的盐)、一种药学上可接受的赋形剂及其他可选的治疗组分或辅料。尽管任何给定的情况下，最适合的活性组分给药方式取决于接受给药的特定的主体、主体性质和病情严重程度。本发明的药物组合物可以方便地以本领域公知的单位剂型存在和药学领域公知的任何制备方法制备。
具体实施方式
为使上述内容更清楚、明确，本发明将用以下实施例来进一步阐述本发明的技术方案。以下实施例仅用于说明本发明的具体实施方式，以使本领域的技术人员能够理解本发明，但不用于限制本发明的保护范围。本发明的具体实施方式中，未作特别说明的技术手段或方法等为本领域的常规技术手段或方法等。
除非另有说明，本发明所有的一部分和百分比均按重量计算，所有温度均指摄氏度。
中间体化合物M1合成
Figure BDA0003317072710000101
步骤1：化合物M1-2的合成
在室温下，向化合物M1-1(40g)，HOAc(76.8g)，EtOH(400mL)与H2O(160mL)的混合物中逐份添加铁粉(26.52g)。所得混合物在室温下搅拌2小时，随后用NaOH(5N)溶液中和。随后用乙酸乙酯萃取混合物，有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩得褐色油状的所要粗品产物(34g，98％产率)，即化合物M1-2。
ESI-MS m/z:190.02[M+H]+。
步骤2：化合物M1-3的合成
将2,2,2-三氯乙烷-1,1-二醇(66.4g)与Na2SO4(503.4g)溶于水(560mL)中，然后升温热至55℃。添加含有化合物M1-2(34g)的水(240mL)和35％HC1(72mL)，再添加盐酸羟胺(81.4g)的水溶液(100mL)。所得混合物在90℃搅拌3小时且形成黄色沉淀物。将混合物冷却至室温。通过过滤收集固体,用水冲洗,且风干,得到黄褐色固体产物(47g，99％产率)，即化合物M1-3。
ESI-MS m/z:261.03[M+H]+。
步骤3：化合物M1-4的合成
在60℃，向浓硫酸(300mL)中添加化合物M1-3(47g),将温度升高至90℃且维持3小时，反应完全，将反应混合物冷却至室温且倾注入冰水中。通过过滤收集黄色沉淀物且干燥，得到黑色固体产物(43g，99％产率)，即化合物M1-4。
步骤4：化合物M1-5的合成
在0℃，将化合物M1-4(43g)于NaOH(2N,500mL)中的溶液中添加H2O2溶液(30％，80mL)且所得混合物在0℃搅拌30分钟。再移至室温下搅拌2小时，反应完全，将混合物倾注入冰水中再用浓HCI溶液酸化,通过过滤收集沉淀物且风干，得到呈白色固体状产物 (20g，48.9％产率)，即化合物M1-5。
ESI-MS m/z:233.97[M+H]+。
步骤5：化合物M1-6的合成
在室温下，向化合物M1-5(20g)于DMF(200mL)中的溶液中添加NIS(29g)且所得混合物在70℃搅拌过夜。反应完全，将混合物倾注入冰水中，用乙酸乙酯萃取混合物，有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩得褐色固体状的所要粗品产物(30g，98％产率)，即化合物M1-6。
ESI-MS m/z:359.87[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ13.34(s,1H),7.99(s,1H),6.87(s,2H)。
步骤6：化合物M1的合成
在室温下，将二(咪唑-1-基)甲酮(2.70g)加入到粗品化合物M1-6(4.0g)的THF(20mL) 中，再将N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(1.44g)加入其中，混合物移至50℃反应，约反应2小时化合物M1-6基本完全转化为中间产物，接着将混合物逐滴加入到冰的氨水(35mL)中，搅拌5min即反应完全。将混合物倾注入冰水中，用乙酸乙酯萃取混合物，有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩，剩余物通过快速硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝70:30) 纯化，得到褐色固体状的所要目标产物化合物M1(1.64g)。
实施例1：化合物1-(7-(7-(2-氟-5-羟基苯基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)-8-(2,2,2-三氟乙氧基)-6-乙烯基喹唑啉-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)丙-2-烯-1-酮的合成
Figure BDA0003317072710000121
步骤1：化合物1-1的合成
在室温下，氮气保护下，将1-甲基哌啶-4-羧酸(500mg)溶于SOCl2(2mL)中，移至70℃下，搅拌反应1h。真空浓缩，除去氯化亚砜，得到白色固体状目标产物，即化合物1-1(520mg，粗品)。
步骤2：化合物1-2的合成
在室温下，将化合物1-1(405.27mg)加入到化合物M1(450mg)的THF(10mL)中，移至40℃搅拌4小时。待反应完全后，直接浓缩出去THF，得到白色固体状粗品目标产物，即化合物1-2(600mg，粗品)。
ESI-MS m/z:483.94[M+H]+。
步骤3：化合物1-3的合成
在室温下，将甲醇钠(200.87mg)加入到化合物1-2(600mg)的甲苯(15mL)中，移至110℃回流搅拌5小时。待反应完全后，将混合物倾注入冰水中，用乙酸乙酯萃取混合物，有机相经Na2SO4干燥且真空浓缩，得到白色固体状粗品目标产物，即化合物1-3(600mg，粗品)。
ESI-MS m/z:465.96[M+H]+。
步骤4：化合物1-4的合成
在室温下，氮气保护下，将DIEA(0.5mL)加入到化合物1-3(600mg)的POCl3(5mL)中，移至110℃搅拌3小时。待反应完全后，直接浓缩除去POCl3，得到棕褐色固体状粗品目标产物，即化合物1-4(600mg，粗品)。
ESI-MS m/z:483.96[M+H]+。
步骤5：化合物1-5的合成
在室温下，将DIEA(480.12mg)加入到化合物1-4(600mg)，2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯(280.25mg)的1,4-二氧六环(10mL)中，室温搅拌3小时。将混合物倾注入冰水中，用乙酸乙酯/甲醇＝10:1萃取混合物，有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩，剩余物通过快速硅胶柱色谱(DCM:MeOH＝10:1)纯化，得到黄色固体状的所要目标产物，即化合物1-5(750mg，89.81％产率)。
ESI-MS m/z:674.10[M+H]+。
步骤6：化合物1-6的合成
在氮气保护下，将三氟乙醇(244.76mg)加入到化合物1-5(550mg)，Cs2CO3(531.45mg) 的1,4-二氧六环(5mL)中，移至100℃反应30min。将混合物倾注入冰水中，用乙酸乙酯/ 甲醇＝10:1萃取混合物，有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩，得到黄色固体状的所要目标产物，即化合物1-6(590mg，粗品)。
ESI-MS m/z:755.30[M+H]+。
步骤7：化合物1-7的合成
在氮气保护下，将Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(63.82mg)加入到化合物1-6(590mg)， K2CO3(216.17mg)，4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(120.45mg)的1,4-二氧六环(5.0mL)，H2O(0.5mL)混合溶液中，在70℃搅拌1h。将反应混合物冷却至室温，向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯:甲醇＝10:1萃取，有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩，浓缩物通过pre-TLC(DCM/MeOH＝10:1)纯化，得到呈黄色固体状的所要产物，即化合物1-7(329mg，64.27％产率)。
ESI-MS m/z:655.63[M+H]+。
步骤8：化合物1-8的合成
在氮气保护下，将Pd2(dba)3(13.7mg)、S-phos(12.3mg)加入到化合物1-7(329mg，)，(2- 氟-5-羟基环己烷-1,3-二烯-1-基)硼酸(71.1mg)，K3PO4(191.0mg)的叔丁醇(3mL)，H2O(0.3mL) 溶液中，微波管移至90℃反应约35min，再鼓氮气，移至100℃反应约30min。将反应混合物冷却至室温，反应液用乙酸乙酯稀释后，用饱和氯化铵水溶液洗，有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩，浓缩物通过柱层析(DCM/MeOH＝500:30)纯化，得到呈淡黄色粘稠状的所要产物，即化合物1-8(220mg，61.45％产率)。
ESI-MS m/z:686.32[M+H]+。
步骤9：化合物1-9的合成
在室温下，将化合物1-8(220mg)溶于DCM(2mL)和TFA(1mL)的混合溶剂中，冰水浴反应约30min。待反应完全后，直接浓缩除去溶剂，得到黄色固体状粗品目标产物，即化合物1-9(210mg，粗品)。
ESI-MS m/z:606.38[M+H]+。
步骤10：化合物1的合成
在氮气保护下，冰水浴中，将丙烯酰氯(32.5mg)的DCM溶液加入到化合物1-9(210mg)，DCM(2mL)，DIEA(0.36mL)溶液中，冰水浴约反应10min。将反应混合物用DCM稀释后，用饱和氯化铵水溶液洗涤，有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩，浓缩物通过pre-TLC(DCM/MeOH＝10:1)与pre-HPLC纯化,得到类白色粉末状的所要产物，即化合物 1(2.5mg，99.80％纯度)。
ESI-MS m/z:640.38[M+H]+。
实施例2、实施例3、实施例5-7采用不同的硼酸酯与1-7反应即可得到相应产物，按照步骤8在TFA作用下脱掉保护基团，然后按照步骤9在碱性条件下与丙烯酰氯反应合成最终产物。相应的硼酸酯如下表。
Figure BDA0003317072710000151
实施例4：化合物1-(7-(8-氟-2-(1-甲基哌啶-4-基)-7-(萘-1-基)喹唑啉-4-基)-2,7- 二氮杂螺[3.5]壬-2-基)丙-2-烯-1-酮的合成
Figure BDA0003317072710000152
步骤1：化合物4-1的合成
室温下，在反应瓶中加入化合物1-7(0.6000g)，四氢呋喃(8.0mL)，降温至-40℃，然后加异丙基氯化镁(0.1373g)，加完继续在该温度下反应1h。0℃下加氯化铵水溶液淬灭，然后加EA萃取，有机相经Na2SO4干燥且真空浓缩。浓缩物通过柱层析(DCM/MeOH＝15:1) 纯化,得到黄色固体状的所要产物，即化合物4-1(320.0mg，65.58％产率)。
ESI-MS m/z:549.49[M+H]+。
步骤2：化合物4-2的合成
在反应瓶中加入萘-1-基硼酸(0.0753g)，化合物4-1(0.1600g)，K3PO4(0.1858g)，sphos(29.2umol)，Pd2(dba)3(0.0134g)，叔丁醇(3.0mL)和水(0.40mL)，氮气置换后氮气保护下80℃反应12h。将反应混合物冷却至室温，向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取，有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩，浓缩物通过pre-TLC(DCM/MeOH＝15:1) 纯化，得到所要产物，即化合物4-2(120mg，69.05％产率)。
ESI-MS m/z:596.75[M+H]+。
之后按照化合物1的合成步骤脱Boc保护基得到中间体4-3，在碱性条件下再与丙烯酰氯反应合成最终产物4。ESI-MS m/z:550.30[M+H]+
下述的实施例采用上述方法合成，或使用相应中间体的类似方法合成。
Figure BDA0003317072710000171
Figure BDA0003317072710000181
Figure BDA0003317072710000191
Figure BDA0003317072710000201
Figure BDA0003317072710000211
Figure BDA0003317072710000221
Figure BDA0003317072710000231
Figure BDA0003317072710000241
Figure BDA0003317072710000251
Figure BDA0003317072710000261
Figure BDA0003317072710000271
Figure BDA0003317072710000281
Figure BDA0003317072710000291
Figure BDA0003317072710000301
Figure BDA0003317072710000311
Figure BDA0003317072710000321
药理实验
实施例1：细胞增殖抑制检测
将MIA PaCa-2细胞按600细胞、160μL/孔铺96孔超低吸附板。孵育隔夜后，配制梯度浓度的化合物溶液，分别向各孔细胞中加入40μL各浓度的待测化合物DMSO溶液，化合物终浓度为10000、2000、400、80、16、3.2、0.64、0.12、0.025、0nM(DMSO终浓度均为0.25％)。37℃，5％CO2孵育96h。向各孔中加入50μL Cell-titer Glo工作液，震荡混匀后室温孵育10min，多功能酶标仪读取Luminescence发光值，将发光值读数转换为抑制百分数：
抑制百分数＝(最大值-读数)/(最大值-最小值)*100。
“最大值”为DMSO对照；“最小值”表示无细胞对照组。
用Graphpad Prism软件进行曲线拟合并得到IC50值。
本发明的化合物具有良好活性，实施例部分化合物对MIA PaCa-2细胞抑制的IC50数据参见表1。
实施例2：细胞增殖抑制检测
将H358细胞按2000细胞、190μL/孔铺96孔超低吸附板。孵育隔夜后，配制梯度浓度的化合物溶液，分别向各孔细胞中加入10μL各浓度的待测化合物DMSO溶液，化合物终浓度为10000、3333.3、1111.1、370.4、123.5、41.2、13.7、4.6、1.5、0nM(DMSO终浓度均为0.25％)。37℃，5％CO2孵育96h。向各孔中加入50μL Cell-titer Glo工作液，震荡混匀后室温孵育10min，多功能酶标仪读取Luminescence发光值，将发光值读数转换为抑制百分数：
抑制百分数＝(最大值-读数)/(最大值-最小值)*100。
“最大值”为DMSO对照；“最小值”表示无细胞对照组。
用Graphpad Prism软件进行曲线拟合并得到IC50值。
本发明的化合物具有良好活性，实施例部分化合物对H358细胞抑制的IC50数据参见表1。
表1
Figure BDA0003317072710000331
虽然本发明已通过其实施方式进行了全面的描述，但是值得注意的是，各种变化和修改对于本领域技术人员都是显而易见的。这样的变化和修改都应该包括在本发明所附权利要求的范围内。

Claims (10)

1.一种通式(I)所示的化合物、其互变异构体、氘代物或药用盐：
Figure FDA0003317072700000011
其中，
R1选自3-14元杂环基或7-14元螺环基，所述3-14元杂环基或7-14元螺环基通过环上C原子与喹唑啉环直连相连，3-14元杂环基或7-14元螺环任选地进一步被1-4个选自R4或R5的取代基所取代；R4或R5独立地选自H、＝O、＝S、氰基、卤素、硝基、C1-6烷基、-C0-6亚烷基-ORa、-C0-6亚烷基-OC(O)N(Ra)2、-C0-6亚烷基-N(Ra)2、-C0-6亚烷基-NRaC(O)Ra、-C0-6亚烷基-NRaC(O)N(Ra)2、-C0-6亚烷基-NRaS(O)Ra、-C0-6亚烷基-NRaS(O)2Ra、-C0-6亚烷基-S(＝O)Ra、-C0-6亚烷基-S(＝O)2Ra、-C0-6亚烷基-SRa、-C0-6亚烷基-S(Ra)5、-C0-6亚烷基-C(＝O)Ra、-C0-6亚烷基-C(＝O)ORa、-C0-3亚烷基-C(＝O)N(Ra)2、C2-6烯基、C2-6炔基、丙烯酰基、-C0-6亚烷基-C3-14环烷基、-C0-6亚烷基-(3-14元杂环基)、-C0-6亚烷基-C6-14芳基或-C0-6亚烷基-(5-14元杂芳基)，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C0-6亚烷基-C3-14环烷基、-C0-6亚烷基-(3-14元杂环基)、-C0-6亚烷基-C6-14芳基或-C0-6亚烷基-(5-14元杂芳基)任选地还可被1个或多个Ra所取代；每个Ra各自独立地选自H、卤素、羟基、氨基、氧代基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氨基烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6杂烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、C1-6酰基或
Figure FDA0003317072700000012
X1选自
Figure FDA0003317072700000013
Figure FDA0003317072700000014
n为0；
R2选自
Figure FDA0003317072700000021
Figure FDA0003317072700000022
R3选自H、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基、4-10元杂环基取代的C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷硫基、C2-6炔基、C1-6烷基氨基、氨基、C1-6氨基烷基、氨基甲酰基、C1-6氨基甲酰基烷基、C1-6羧基烷基、氰基、C1-6氰基烷基、卤素、C1-6卤代烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的5-10元杂芳基、取代或未取代的C3-7环烷基、取代或未取代的4-10元杂环基、羟基或氧代基；优选自H、卤素或C1-3烷基；更优选为H；
X2选自N或CR6，R6选自H、卤素、C1-6烷基、取代的C1-6烷基、C2-6烯基、取代的C2-6烯基、C3-6环烷基或取代的C3-6环烷基；
X3选自N或CR7；R7选自H、羟基或氧代基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基氧基、C1-6烷基、4-10元杂环基取代的C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷硫基、C2-6炔基、C1-6烷基氨基、氨基、C1-6氨基烷基、氨基甲酰基、C1-6氨基甲酰基烷基、C1-6羧基烷基、氰基、C1-6氰基烷基、卤素、C1-6卤代烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的5-10元杂芳基、取代或未取代的C3-7环烷基、取代或未取代的4-10元杂环基、氰基取代的环丙基C1-6亚烷基氧基，所述C1-6烷氧基任选地进一步被选自卤素、羟基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基的取代基所取代；
Y选自
Figure FDA0003317072700000023
Figure FDA0003317072700000024
2.根据权利要求1所述的化合物、其互变异构体、氘代物或药用盐，其特征在于，R1选自
Figure FDA0003317072700000025
优选为
Figure FDA0003317072700000026
3.根据权利要求1或2所述的化合物、其互变异构体、氘代物或药用盐，其特征在于，R4选自H、丙烯酰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6酰基、-C0-3亚烷基-C1-6烷氧基、C1-6羟基烷基、C1-6氰基烷基、-C0-3亚烷基-S(＝O)2-C1-6烷基、C3-6酮基、
Figure FDA0003317072700000027
Figure FDA0003317072700000031
-C0-3亚烷基-C3-6环烷基、-C0-3亚烷基-C3-8杂环基、-C0-3亚烷基-苯基、-C0-3亚烷基-吡唑基，所述-C0-3亚烷基-C3-6环烷基、-C0-3亚烷基-C3-8杂环基、-C0-3亚烷基-苯基、-C0-3亚烷基-吡唑基任选地进一步被一个或多个选自C1-6酰基、羟基、C1-6烷基、C3-6环烷基、卤素、
Figure FDA0003317072700000032
或氰基地取代基所取代，所述C3-8杂环基含有一个选自O或N的杂原子；更优选R4选自H、C1-6烷基、乙酰基、
Figure FDA0003317072700000033
Figure FDA0003317072700000034
4.根据权利要求1-3任一项中所述的化合物、其互变异构体、氘代物或药用盐，其特征在于，R5选自H、卤素或C1-3烷基。
5.根据权利要求1-4任一项中所述的化合物、其互变异构体、氘代物或药用盐，其特征在于，X2选自N或CR6，R6选自H、卤素、C3-6环烷基或C1-3烯基；优选X2为CR6，且R6选自乙基、乙烯基或环丙基。
6.根据权利要求1-5任一项中所述的化合物、其互变异构体、氘代物或药用盐，其特征在于，X3选自N或CR7，R7选自H、卤素、C1-6烷氧基、C3-8环烷基氧基、氰基取代的环丙基C1-6亚烷基氧基，所述C1-6烷氧基任选地进一步被选自卤素、羟基、甲氧基、C3-8环烷基的取代基所取代；优选X3为CR7，且R7选自
Figure FDA0003317072700000035
Figure FDA0003317072700000036
7.根据权利要求1-6任一项中所述的化合物、其互变异构体、氘代物或药用盐，其特征在于，选自式(IA)或(IB)化合物，
Figure FDA0003317072700000041
其中，取代基如权利要求1所定义。
8.一种化合物，其互变异构体或药用盐，其中，所述化合物选自：
Figure FDA0003317072700000042
Figure FDA0003317072700000051
9.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物含有治疗有效量的权利要求1-8任一项所述的化合物和至少一种药学上可接受的辅料。
10.权利要求1-8任一项所述的化合物或权利要求9所述的药物组合物在制备药物中的应用。
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