TW202146058A - 放射性標記的含硼化合物、製備方法和應用 - Google Patents
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Abstract
本發明提供了一種放射性標記的含硼化合物及製備方法和應用，所述放射性標記的含硼化合物具有結構
；其中，R1和R2為OH或與它們連接的硼原子一起代表可水解為硼酸基的取代基；R3和R4分別為氫、氨基的保護基或與氨基共同形成用於保護氨基的亞氨基；R5為氫或羧基的保護基；B含有10B。所述方法簡單高效，收率高，製備的放射性標記的含硼化合物純度高，可作為用於醫學影像的顯像劑，也可以作為用於硼中子捕獲治療的藥物。
Description
本發明屬涉及醫藥、化學合成領域，具體地涉及到一種放射性標記的含硼化合物、製備方法和應用。
正電子發射電腦斷層掃描(positron emission tomography，PET)是一種核醫學領域最先進的醫療設備，是醫學生物學研究和臨床影像診斷最有效的方法和裝置之一。它是應用正電子技術和人體分子學的資訊，對人體的正常代謝和病理改變進行資料圖像顯示以及獨特的定量分析。它集解剖、功能、代謝圖像於一體，使圖像資訊多元化。給科研和臨床診斷、治療提供了難得的多種超前資訊。PET顯像過程是將發射正電子的放射性核素(如18F)標記到能夠參與人體組織血流或代謝過程的化合物上，將標有帶正電子化合物的放射性核素注射到受檢者體內，讓受檢者在有效視野範圍內進行PET顯像。
PET-CT將PET與CT完美融為一體，由PET提供病灶詳盡的功能與代謝等分子資訊，而CT提供病灶的精確解剖定位，一次顯像可獲得全身各方位的斷層圖像，具有靈敏、準確、特異及定位精確等特點，可一目了然的瞭解全身整體狀況，達到早期發現病灶和診斷疾病的目的。PET-CT被廣泛應用於硼中子捕獲治療(Boron Neutron Capture Therapy,BNCT)。
BNCT利用含硼(10B)藥物對熱中子具有高捕獲截面的特
性，借由10B(n,α)7Li中子捕獲及核分裂反應產生4He和7Li兩個重荷電粒子。兩荷電粒子的平均能量約為2.33MeV，具有高線性轉移(Linear Energy Transfer,LET)、短射程特徵，α粒子的線性能量轉移與射程分別為150keV/μm、8μm，而7Li重荷粒子則為175keV/μm、5μm，兩粒子的總射程約相當於一個細胞大小，因此對於生物體造成的輻射傷害能局限在細胞層級，當含硼藥物選擇性地聚集在腫瘤細胞中，搭配適當的中子射源，便能在不對正常組織造成太大傷害的前提下，達到局部殺死腫瘤細胞的目的。硼中子捕獲治療的成效取決於腫瘤細胞位置含硼藥物濃度和熱中子數量，除了中子源的開發，含硼藥物的開發在硼中子捕獲治療的研究中佔有重要角色。在進行BNCT治療之前，需要通過PET-CT檢查含硼藥物在體內的聚集分佈、腫瘤組織/正常組織存在比(T/N比)等資訊，基於這些資訊可以預測BNCT的治療效果，制定研究或治療方案。
因此，不斷開發新的臨床可用的放射性核素標記的藥物對於PET、PET-CT顯像和BNCT都具有及其重要的意義。
本發明的目的是提供一種放射性標記的含硼化合物及製備方法和應用，所述方法簡單高效，收率高，製備的放射性標記的含硼化合物純度高，可作為用於醫學影像的顯像劑，也可以作為用於硼中子捕獲治療的藥物。
在本發明第一方面，提供了一種放射性標記的含硼化合物，具有結構
；其中，R1和R2為OH或與它們連接的硼原子一起代表可水解為硼酸基的取代基；R3和R4分別為氫、氨基的保護基或與氨基共同形成用於保護氨基的亞氨基；R5為氫或羧基的保護基；B含有10B。優選地，所述B含有
95%含量的10B；更優選地，B為10B。
在另一優選例中，R3和R4作為氨基的保護基一起與N形成C=N鍵；優選地，-NR3R4為
。
在另一優選例中，所述含硼化合物包括L構型
和D構型
。
在另一優選例中，所述可水解為硼酸基的取代基為硼酸酯基。
在另一優選例中，所述含硼化合物具有結構
。
在本發明第二方面，提供了一種製備如第一方面所述的放射性標記的含硼化合物的方法，所述方法包括：中間體I與18F離子反應得到所述含硼化合物，所述中間體I具有結構
；其中，R1和R2為OH或與它們連接的硼原子一起代表可水解為硼酸基的取代基；R3和R4分別為氫、氨基的保護基或與氨基共同形成用於保護氨基的亞氨基；R5為氫或羧基的保護基；B含有10B。優選地，所述B含有
95%含量的10B；更優選地，B為10B。
在另一優選例中，R3和R4作為氨基的保護基一起與N形成C=N鍵；優選地，-NR3R4為
。
在另一優選例中，所述方法還包括：脫保護所述氨基的保護基，和/或脫保護所述羧基的保護基，和/或將取代基-BR1R2水解為硼酸基水解為硼酸基，得到化合物
。
在中間體I合成所述放射性標記的含硼化合物的步驟中，所使用的18F離子([18F]F-)可以用質子束轟擊H2 18O，通過18O(p,n)反應得到，或者利用本領域已知的方法獲得。使18F離子俘獲到離子交換柱上，用K2.2.2/K2CO3混合溶液洗脫，經過除水乾燥後用於標記反應。將中間體I與18F離子反應，將混合溶液經陽離子柱純化後，乾燥，水解脫去氨基和羧基的保護基團得到所述放射性標記的含硼化合物。
所使用的試劑包括氟化氫、氟化鉀。所使用的溶劑包括水、甲醇、二甲亞碸(DMSO)、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N,N-二甲基乙醯胺(DMA)、乙腈、正丁醇、乙醇、二氯甲烷等，或其任意的混合溶劑。反應溫度優選地為20-150℃，更優選為100-130℃。反應時間優選為5分鐘-1小時，更優選為10-30分鐘。所述除水乾燥可以通過加入乾燥的有機溶劑共沸去除水，可以使用的有機溶劑包括但不限於：乙腈、DMF、DMA、DMSO，或其任意的組合溶劑。
在優選的實施方案中，中間體I與18F離子反應可以加入銅催化劑，可以使用的銅催化劑包括但不限於：Cu(OTf)2Py4、Cu(OTf)2，或其組合。
需要注意的是，本發明所述的中間體I以及放射性標記的含
硼化合物均包括其全部的光學異構體，包括具有L構型苯丙氨酸結構的異構體和具有D構型苯丙氨酸結構的異構體。因此，在本發明所述的製備方法中，中間體I可以經過手性拆分得到單一構型的化合物與18F離子反應得到單一構型的放射性標記的含硼化合物，也可以未經拆分直接參與反應，得到所述放射性標記的含硼化合物。
在本發明第三方面，提供了如第一方面所述的含硼化合物的用途，包括：
i)作為顯像劑，尤其是用於正電子發射電腦斷層顯像(PET)。其作為放射性藥物引入體內後，能濃聚於靶器官或組織中，通過顯像儀器對其發射的射線進行探測，從而獲得藥物在體內的分佈圖像，用以診斷各種疾病。
ii)製備用於硼中子捕獲治療的藥物；所述放射性標記的含硼化合物中B含有10B時，可以作為硼中子捕獲劑治療疾病。
應理解，在本發明範圍內，本發明的上述各技術特徵和在下文(如實施例)中具體描述的各技術特徵之間都可以互相組合，從而構成新的或優選的技術方案。限於篇幅，在此不再一一累述。
圖1為實施例6製備的N,N-二(叔丁氧羰基)-2,4-二(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-苯丙氨酸叔丁酯的氫譜；
圖2為本發明所述放射性標記的含硼化合物的標準品氫譜；
圖3為本發明所述放射性標記的含硼化合物的標準品HPLC圖譜；
圖4為本發明所述放射性標記的含硼化合物的HPLC圖譜。
本發明人經過廣泛而深入地研究，製備了一種18F放射性標記的含硼化合物，其通過含有兩個含硼基團的中間體I製備得到，通過18F離子取代其中一個含硼基團，得到所述18F放射性標記的含硼化合物。所述方法簡單高效，產物純度高。所述含硼化合物可以作為一種放射性顯像劑用於正電子發射電腦斷層顯像、用於製備BNCT的藥物。在此基礎上，完成了本發明。
術語
除非另有定義，否則本文所有科技術語具有的涵義與權利要求主題所屬領域技術人員通常理解的涵義相同。除非另有說明，本文全文引用的所有專利、專利申請、公開材料通過引用方式整體併入本文。
應理解，上述簡述和下文的詳述為示例性且僅用於解釋，而不對本發明主題作任何限制。在本申請中，除非另有具體說明，否則使用單數時也包括複數。必須注意，除非文中另有清楚的說明，否則在本說明書和權利要求書中所用的單數形式包括所指事物的複數形式。還應注意，除非另有說明，否則所用“或”、“或者”表示“和/或”。此外，所用術語“包括”以及其它形式，例如“包含”、“含”和“含有”並非限制性。
當通過從左向右書寫的常規化學式描述取代基時，該取代基也同樣包括從右向左書寫結構式時所得到的在化學上等同的取代基。舉例而言，-CH2O-等同於-OCH2-。
本文所用的章節標題僅用於組織文章的目的，而不應被解釋為對所述主題的限制。本申請中引用的所有文獻或文獻部分包括但不限於
專利、專利申請、文章、書籍、操作手冊和論文，均通過引用方式整體併入本文。
除前述以外，當用於本申請的說明書及權利要求書中時，除非另外特別指明，否則以下術語具有如下所示的含義。
在本發明中，“放射性標記的含硼化合物”和“含硼化合物”在沒有特別說明的情況下，均表示本發明第一方面所提供的一種放射性標記的含硼化合物。
術語“可水解為硼酸基的取代基”表示該取代基在水解後可以生成硼酸基(-B(OH)2)，例如硼酸酯基，該取代基包括但不限於下列取代基：
、
、
、
、
、
或
，優選地為硼酸頻哪醇酯基。
在本發明中，R3和R4作為氨基的保護基可以分別為保護基，包括但不限於烷氧羰基類保護基、醯基類保護基、烷基類保護基；R3和R4也可以與N形成亞胺(C=N)來保護氨基，例如
。以上兩種保護基形式都應當在本發明所述的“氨基的保護基”的理解範圍內。其中，所述烷氧羰基類保護基包括但不限於：苄氧羰基(Cbz)、叔丁氧羰基
(Boc)、笏甲氧羰基(Fmoc)、烯丙氧羰基(Alloc)、三甲基矽乙氧羰基(Teoc)、甲(或乙)氧羰基。所述醯基類保護基包括但不限於：鄰苯二甲醯基(Pht)、對甲苯磺醯基(Tos)、三氟乙醯基(Tfa)、鄰(對)硝基苯磺醯基(Ns)、特戊醯基、苯甲醯基。所述烷基類保護基包括但不限於：三苯甲基(Trt)、2,4-二甲氧基苄基(Dmb)、對甲氧基苄基(PMB)、苄基(Bn)。
在本發明中，羧基的保護基是指與羧基形成酯基、醯胺或醯肼的保護基團，包括但不限於烷基、苯基、烷基取代的氨基。其中，“烷基”優選為具有1-20個碳原子的取代基取代或未取代的直鏈或含支鏈的烷基，例如甲基、乙基、異丙基、叔丁基、二苯甲基、苄基、對硝基苄基、對甲氧基苄基、4-吡啶苄基、三氯乙基、甲基硫代乙基、對甲苯磺醯乙基、對硝基苯基硫代乙基等。
本發明將涵蓋各種立體異構體及其混合物，“立體異構體”是指由相同原子組成，通過相同的鍵鍵合，但具有不同三維結構的化合物。本發明的化合物的所有互變異構形式也將包含在本發明的範圍內，“互變異構體”是指質子從分子的一個原子轉移至相同分子的另一個原子而形成的異構體。本發明的化合物含有手性碳原子，因此可產生對映異構體、非對映異構體及其它立體異構形式。每個手性碳原子可以基於立體化學而被定義為(R)-或(S)-。本發明旨在包括所有可能的異構體，以及其外消旋體和光學純形式。本發明的化合物的製備可以選擇外消旋體、非對映異構體或對映異構體作為原料或中間體。光學活性的異構體可以使用手性合成子或手性試劑來製備，或者使用常規技術進行拆分，例如採用結晶以及手性色譜等方法。
本發明所述各步驟的反應，反應溫度可因溶劑、起始原料、試劑等適宜選擇，反應時間也可因反應溫度、溶劑、起始原料、試劑等適宜選擇。各步驟反應結束後，目標化合物可按常用方法自反應體系中進行分離、提純等步驟，如過濾、萃取、重結晶、洗滌、矽膠柱層析等方法。在不影響下一步反應的情況下，目標化合物也可不經過分離、純化直接進入下一步反應。
以下結合具體實施例，進一步說明本發明。需理解，以下的描述僅為本發明的最優選實施方式，而不應當被認為是對於本發明保護範圍的限制。在充分理解本發明的基礎上，下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，通常按照常規條件，或按照製造廠商所建議的條件，本領域技術人員可以對本發明的技術方案作出非本質的改動，這樣的改動應當被視為包括于本發明的保護範圍之中的。除非另外說明，否則百分比和份數是重量百分比和重量份數。
在以下實施例中，含硼試劑中的硼為10B，包括聯硼酸頻那醇酯。
實施例1 製備N-二苯亞甲基-2,4-二溴苯丙氨酸叔丁酯
將N-二苯亞甲基-甘氨酸叔丁酯(40g,135.42mmol,1eq)、1,4-二溴苄基溴(44.53g,135.42mmol,1eq)、四丁基溴化銨(TBAB,436.55mg,1.35mmol,0.01eq)溶於300mL甲苯，加入80mL氫氧化鉀(100.00g,1.78mol,13.16eq)水溶液。在25℃下攪拌12小時至反應完全。反應混合物用100mL乙酸乙酯稀釋，然後用400mL(200mL×2)乙酸乙酯萃取，混合有機
相，並用600mL(300mL×2)飽和食鹽水洗滌，Na2SO4乾燥，過濾得到固體物。將粗產物通過柱層析(石油醚/乙酸乙酯=100：1-20：1)分離，得到15g的產物。
LCMS：MS(M+H+)=544.0
1H NMR：400MHz,CDCl3
δ 7.56-7.46(m,3H),7.35-7.16(m,7H),7.01(d,J=8.2Hz,1H),6.59(br d,J=6.8Hz,2H),4.23(dd,J=4.2,9.5Hz,1H),3.31(dd,J=4.0,13.4Hz,1H),3.11(dd,J=9.6,13.5Hz,1H),1.41-1.28(m,9H)。
實施例2 製備N-叔丁氧羰基-2,4-二溴苯丙氨酸叔丁酯
N-二苯亞甲基-2,4-二溴苯丙氨酸叔丁酯(30g,55.22mmol,1eq)溶於THF(70mL)，加入檸檬酸(31.83g,165.66mmol,31.86mL,3eq)的水溶液20mL，25℃下攪拌12h。加入Na2CO3(29.26g,276.10mmol,5eq)的水溶液50mL和Boc2O(13.26g,60.74mmol,13.95mL,1.1eq)，繼續攪拌4h。待反應完成後，反應混合物用400mL(200mL×2)乙酸乙酯萃取，混合有機相，並用400mL(200mL×2)飽和食鹽水洗滌，Na2SO4乾燥，過濾得到固體物。將粗產物通過柱層析(石油醚/乙酸乙酯=100：1-10：1)分離，得到19.6g的產物，收率73.48%，純度99.2%。
LCMS：MS(M-155+)=323.9
1H NMR：400MHz,CDCl3
δ 7.72(d,J=1.5Hz,1H,7.37(dd,J=1.8,8.1Hz,1H),7.13(br d,J=8.1Hz,1H),5.06(br d,J=8.3Hz,1H),4.59-4.38(m,1H),3.23(dd,J=5.9,13.9Hz,1H),3.00(br dd,J=8.6,13.8Hz,1H),1.40(br d,J=16.6Hz,17H)。
實施例3 手性拆分N-叔丁氧羰基-2,4-二溴苯丙氨酸叔丁酯
19.6g的N-叔丁氧羰基-2,4-二溴苯丙氨酸叔丁酯通過SFC分離(色譜柱：DAICEL CHIRALPAK AY(250mm*50mm,10um)；流動相：[0.1%NH3H2O MEOH])，得到9.1g產物，收率46.84%，純度97.8%；和9.2g產物，收率48.18%，純度99.5%。
實施例4 製備中間體(N-叔丁氧羰基-2,4-二(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-苯丙氨酸叔丁酯)
N-叔丁氧羰基-2,4-二溴-苯丙氨酸叔丁酯(7.50g,15.6mmol,
1.00eq)，聯硼酸頻那醇酯(19.8g,78.2mmol,5.00eq),KOAc(6.14g,62.6mmol,4.00eq),Pd(dppf)Cl2(1.15g,1.57mmol,0.10eq)和二氧六環(75.0mL)在90℃氮氣保護下攪拌1h。待反應完成後，過濾，加入200mL的水，用反應混合物用300mL(100mL×3)乙酸乙酯萃取，混合有機相，並用200mL(100mL×2)飽和食鹽水洗滌，Na2SO4乾燥，過濾得到固體物。將粗產物通過HPLC純化，得到6.5g的產物，純度96.3%。
LCMS：MS(M+H+-156)=418.0
1H NMR：400MHz,CDCl3
8.24(s,1H),7.84(d,J=7.6,1H),7.30(d,J=7.6,1H),5.90(d,J=8.4,1H),4.24-4.19(m,1H),3.24-3.19(m,2H),1.47(s,9H),1.39(s,12H),1.34(s,12H),1.32(s,9H).
實施例5 製備中間體(N-叔丁氧羰基-2,4-二(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-苯丙氨酸叔丁酯)
O-叔丁氧羰基-2,4-二溴-苯丙氨酸叔丁酯(7.00g,14.6mmol,1.00eq)，聯硼酸頻那醇酯(18.5g,73.0mmol,5.00eq),KOAc(5.73g,58.4mmol,4.00eq),Pd(dppf)Cl2(5.73g,58.4mmol,4.00eq)和二氧六環(70.0mL)在90℃氮氣保護下攪拌3h。待反應完成後，過濾，加入200mL的水，用反應混合物用300mL(100mL×3)乙酸乙酯萃取，混合有機相，並用200mL
(100mL×2)飽和食鹽水洗滌，Na2SO4乾燥，過濾得到固體物。將粗產物通過HPLC純化，得到5.37g的產物，純度97.35%。
LCMS：MS(M-100-55+H+)：418.3
1HNMR：400MHz,CDCl3
δ 1.31-1.35(m,21 H),1.39(s,12 H),1.47(s,9 H),3.16-3.29(m,2 H),4.19-4.26(m,1 H),5.89(br d,J=8.40Hz,1 H),7.30(d,J=8.00Hz,1 H),7.84(dd,J=7.60,1.47Hz,1 H),8.24(s,1 H)
實施例6 製備中間體(N,N-二(叔丁氧羰基)-2,4-二(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-苯丙氨酸叔丁酯)
N-叔丁氧羰基-2,4-二溴-苯丙氨酸叔丁酯(7.00g,14.6mmol,1.00eq)，聯硼酸頻那醇酯(18.5g,73.0mmol,5.00eq),KOAc(5.73g,58.4mmol,4.00eq),Pd(dppf)Cl2(5.73g,58.4mmol,4.00eq)和二氧六環(70.0mL)在90℃氮氣保護下攪拌3h。待反應完成後，過濾，加入200mL的水，用反應混合物用300mL(100mL×3)乙酸乙酯萃取，混合有機相，並用200mL(100mL×2)飽和食鹽水洗滌，Na2SO4乾燥，過濾得到固體物。將粗產物通過HPLC純化，得到5.37g的產物，純度97.35%。氫譜參見圖1。
實施例7 製備放射性標記的含硼化合物
對H2 18O照射加速的質子，通過18O(p,n)反應得到18F離子，使其俘獲到離子交換柱，用K2.2.2/K2CO3混合溶液洗脫，經過除水乾燥後用於標記反應。將實施例5中得到化合物在DMA溶液中與18F離子在Cu(OTf)2Py4存在下反應15min，待反應完成後，將混合溶液經陽離子柱純化，乾燥。在HCl溶液中110℃下反應10min，加入NaOH溶液中和，水解脫去氨基和羧基的保護基團得到粗產品。將粗產品通過HPLC純化可以得到純度高於99%的放射性標記的含硼化合物(18F-2-硼羥基-4-氟-苯丙氨酸)。
標準品(19F-2-硼酸基-4-氟-苯丙氨酸)的氫譜如圖2所示。標準品的HPLC圖譜如圖3所示，HPLC純化的流動相為5%乙醇，0.1%乙酸水溶液，在保留時間為19.2min附近位置出峰。所製備的放射性標記的含硼化合物的HPLC圖譜如圖4所示，相同條件下在保留時間19.5min附近位置出峰，證明產物是放射性標記的含硼化合物18F-2-硼酸基-4-氟-苯丙氨酸。
採用上述相同的製備方法，通過實施例6中得到的化合物製
備放射性標記的含硼化合物，同樣可以得到所述放射性標記的含硼化合物。產物的非時間校正放射化學產率為15-25%，放射化學純度>98%。
在本發明提及的所有文獻都在本申請中引用作為參考，就如同每一篇文獻被單獨引用作為參考那樣。此外應理解，在閱讀了本發明的上述講授內容之後，本領域技術人員可以對本發明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落於本申請所附權利要求書所限定的範圍。
Claims (10)
- 一種放射性標記的含硼化合物，具有結構；其中，
R1和R2為OH或與它們連接的硼原子一起代表可水解為硼酸基的取代基；R3和R4分別為氫、氨基的保護基或與氨基共同形成用於保護氨基的亞氨基；R5為氫或羧基的保護基；B含有10B。 - 根據申請專利範圍第1項之含硼化合物，其中，包括L構型和D構型
。
- 根據申請專利範圍第1項或第2項之含硼化合物，其中：所述可水解為硼酸基的取代基為硼酸酯基。
- 根據申請專利範圍第1項之含硼化合物，其中：具有結構。
- 製備根據申請專利範圍第1項所述的含硼化合物的方法，其中：包括：中間體I與18F離子反應得到所述含硼化合物，所述中間體I具有結構；其中，
R1和R2為OH或與它們連接的硼原子一起代表可水解為硼酸基的取代基；R3和R4分別為氫、氨基的保護基或與氨基共同形成用於保護氨基的亞氨基；R5為氫或羧基的保護基；B含有10B。 - 根據申請專利範圍第5項之方法，其中：所述方法還包括：脫保護所述氨基的保護基和/或脫保護所述羧基的保護基和/或將取代基-BR1R2水解為硼酸基，得到化合物。
- 根據申請專利範圍第5項之方法，其中：所述方法還包括使用銅催化劑。
- 根據申請專利範圍第5項之方法，其中：所述中間體I與18F離子反應溫度為20-150℃。。
- 根據申請專利範圍第5項之方法，其中：所述中間體I與18F離子反應所使用的溶劑包括水、甲醇、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、二甲基亞碸、乙腈、正丁醇、乙醇、二氯甲烷，或其任意的混合溶劑。
- 根據申請專利範圍第1項所述的含硼化合物用途，其中：包括i)作為顯像劑；ii)製備用於硼中子捕獲治療的藥物。
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