WO2014061508A1 - キラルな４－ボロノフェニルアラニン（ｂｐａ）誘導体と製造方法、およびその誘導体を用いた１８ｆ標識化ｂｐａの製造方法 - Google Patents

キラルな４－ボロノフェニルアラニン（ｂｐａ）誘導体と製造方法、およびその誘導体を用いた１８ｆ標識化ｂｐａの製造方法 Download PDF

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halogen
tert
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宏誌 竹中
洋一郎 大田
祐輔 田口
沙悠里 上田
祐子 石野
秀紀 中嶌
幸樹 上原
光統 切畑
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ステラファーマ株式会社
公立大学法人大阪府立大学
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Definitions

  • the present invention provides a novel derivative of chiral 4-boronophenylalanine (BPA; 4-Boronophenylalanine), a method for producing the same, and 18 F-labeled BPA ( 18 F-2-fluoro-4-borono
  • BPA 4-boronophenylalanine
  • 18 F-labeled BPA 18 F-2-fluoro-4-borono
  • the present invention relates to a method for producing -L-phenylalanine; 18 F-BPA, 18 F-2-Fluoro-4-Borono-L-phenylalanine).
  • PET Positron Emission Tomography
  • CT computed tomography
  • MRI magnetic resonance imaging
  • 18 F-labeled BPA in which 18 F-fluorine atoms are introduced into BPA, a boronated amino acid used as a boron drug for BNCT (boron neutron capture therapy), was developed as a molecular probe of PET by Ishiwata in 1991 (Non-Patent Document 1). Since then, 18 F-labeled BPA performed using this probe PET inspection is one of the important technologies to support BNCT. That is, 18 F-BPA / PET images measured in advance in subjects in clinical and research fields, information such as distribution distribution of BPA, tumor tissue / normal tissue ratio (T / N ratio), etc. Based on this information, it is possible to predict the therapeutic effects of BNCT in advance and to formulate research or treatment plans.
  • BPA is directly fluorinated to obtain 18 F-labeled BPA, and 18 F plus is used as an electrophile.
  • An 18 F gas is prepared from cyclotron-accelerated deuterium (D) and neon (Ne) and converted to CH 3 COO -18 F + by passing it through a column packed with sodium acetate, which is then converted to CH 3 COO -18 F + Bubbling is introduced into a trifluoroacetic acid solution of BPA to achieve the desired 18 F-labeled BPA synthesis.
  • Non-Patent Document 2 which partially improves the conventional method, has also been proposed as a synthesis method of H 18 F is obtained by using a large amount of H 18 F via CH 3 18 F as an intermediate of 18 F 2 H irradiated with protons to H 2 18 O [ 18 O (p, n) 18 F reaction] H
  • CH 3 18 F is once synthesized, and the obtained CH 3 18 F is discharged to disassociate the CF bond into 18 F 2 , which is used in Ishiwata et al.
  • it is a method of synthesizing 18 F-labeled BPA.
  • the present invention relates to 18 F-labeled BPA It is an object of the present invention to provide new BPA derivatives which can be intermediates for the synthesis of
  • Another object of the present invention is to provide a method for producing such a novel BPA derivative and a method for producing 18 F-labeled BPA using it.
  • R is BR 3 R 4 , BX 3 ⁇ , or BX 3 ⁇ M + (where X is a halogen, and M + is a monovalent monoatomic cation, polyatomic cation, or complex cation)
  • R 1 represents hydrogen or a protecting group PG 1
  • R 2 represents hydrogen or a protecting group PG 2
  • R 3 and R 4 each represent OH, or R 3 and R 4 together with B form a ring as a protecting group
  • Y is halogen, NO 2 , NH 2 , Sn (R 6 ) 3 , NNN—NR 7 R 8 , OSO 2 R 9 , N R 10 R 11 or a substituted or unsubstituted phenyl iodo or a substituted or unsubstituted heterocyclic group iodine (wherein R 6 represents an alkyl group having 1 to 7 carbon atoms; R 7 and R 8 are the
  • R is, BR 3 R 4, BX 3 -, or BX 3 M (wherein X represents F, M + is an alkali metal ion, ammonium ion, tetraalkylammonium ion, tetra aryl ammonium ion, tetraalkyl phosphonium ion, tetra aryl phosphonium ion or represents an imidazolium ion) indicates, R 3 and R 4 are each, or represents OH, ring as protective groups taken together with B Form
  • the compound of the present invention may be any of the following compounds.
  • the present invention is also (Where X 1 and X 2 represent the same or different halogens) Including the process of using The compound represented by the following formula:
  • R is BR 3 R 4 , BX 3 ⁇ , or BX 3 ⁇ M + (where X is a halogen, and M + is a monovalent monoatomic cation, polyatomic cation, or complex cation)
  • R 1 represents hydrogen or a protecting group PG 1
  • R 2 represents hydrogen or a protecting group PG 2
  • R 3 and R 4 each represent OH, or both Together with Y forms a ring as a protecting group
  • Y is halogen, NO 2 , NH 2 , Sn (R 6 ) 3 , NNN—NR 7 R 8 , OSO 2 R 9 , N R 10 R 11 Or substituted or unsubstituted phenyl iodo or substituted or unsubstituted heterocyclic group iodine (wherein, R 6 represents an alky
  • the above-mentioned production method is a compound represented by the following formula (Where X 1 and X 2 represent the same or different halogen), N-diphenylmethylene glycine methyl ester, N-diphenyl methylene glycine ethyl ester, N-diphenyl methylene glycine and N-diphenyl methylene glycine t-butyl ester, N-diphenyl methylene glycine benzyl ester in the presence of a basic catalyst It is preferable to include the step of reacting one more selected reagent.
  • R is BR 3 R 4 , BX 3 ⁇ , or BX 3 ⁇ M + (where X is a halogen, and M + is a monovalent monoatomic cation, polyatomic cation, or complex cation)
  • R 1 represents hydrogen or a protecting group PG 1
  • R 2 represents hydrogen or a protecting group PG 2
  • R 3 and R 4 each represent OH, or both Together with Y forms a ring as a protecting group
  • Y is halogen, NO 2 , NH 2 , Sn (R 6 ) 3 , NNN—NR 7 R 8 , OSO 2 R 9 , N R 10 R 11 Or substituted or unsubstituted phenyl iodo or substituted or unsubstituted heterocyclic group iodine (wherein, R 6 represents an alkyl group having 1 to 7 carbon atoms; R 7 and R 8 represent The same or different, hydrogen, an alkyl
  • the present invention also provides a compound represented by the following formula: (Here, X 1 represents a halogen, R 1 represents hydrogen or a protecting group PG 1 , R 12 represents NH 2 , NH PG 2 (PG 2 is a protecting group), or aminomethylene diphenyl) About.
  • novel BPA derivatives according to the invention can in particular be used advantageously in the preparation of 18 F-labelled BPA.
  • 18 F-labeled BPA The existing method of synthesizing is a method of directly fluorinating BPA, and in particular, is achieved by conducting an electrophilic reaction using 18 F as an electrophile.
  • the inventors of the present invention have problems in preparation processes of the 18 F 2 gas in the cyclotron and processes of using the obtained 18 F 2 gas to F plus in such an existing synthesis route, and further, mixing 18 F-labeled BPA finally obtained from the generation of reaction products by the 19 F 2 molecules Specific activity is reduced, 18 F-labeled BPA can be used for PET diagnosis in one synthesis We focused on the fact that the amount is about several persons.
  • the novel 18 F-labeled BPA synthesis method of the present invention is completely different from the conventional methods, and is a synthesis method that can utilize 18 F anions, and the load on the device is low, and the yield is higher than the previous synthesis methods. It allows the synthesis of quantities of 18 F labeled BPA.
  • novel BPA derivatives are obtained.
  • This novel BPA derivative is conveniently 18 F-labeled by a nucleophilic substitution reaction in a convenient and high yield, whereby 18 F-labeled BPA can be easily and efficiently obtained.
  • the BPA derivative is the same as the pinacol boron derivative represented by the following formula.
  • R is BR 3 R 4 , BX 3 ⁇ , or BX 3 ⁇ M + (where X is a halogen, and M + is a monovalent monoatomic cation, polyatomic cation, or complex cation)
  • R 1 represents hydrogen or a protecting group PG 1
  • R 2 represents hydrogen or a protecting group PG 2
  • R 3 and R 4 each represent OH, or both Together with Y forms a ring as a protecting group
  • Y is halogen, NO 2 , NH 2 , Sn (R 6 ) 3 , NNN—NR 7 R 8 , OSO 2 R 9 , N R 10 R 11 , or a substituted or unsubstituted phenyl iodine, represents either a substituted or unsubstituted heterocyclic group iodine (wherein, R 6 represents an alkyl group having 1 to 7 carbon
  • X represents a halogen, and in particular, F is preferred.
  • M + represents a monovalent monoatomic cation, polyatomic cation or complex cation.
  • alkali metal ions such as K + , Na + , Li + etc., ammonium ions, tetraalkylammonium ions, tetraarylammonium ions, tetraalkylphosphonium ions, tetraarylphosphonium ions, or imidazolium It is preferably an ion.
  • alkyl is not limited, but is preferably C1-6 alkyl.
  • tetraalkylammonium ion examples include tetramethylammonium ion, tetraethylammonium ion, tetrabutylammonium ion, tetrapropylammonium ion and the like. It is preferable that "aryl” here is a substituted or unsubstituted phenyl group.
  • ring structure having 3 to 7 members together with N refers to a ring having saturated or unsaturated carbon and nitrogen.
  • R 6 represents methyl or n-butyl;
  • R 7 and R 8 are identical or different and hydrogen, methyl, ethyl, propyl, butyl, heptyl, trifluoromethyl or optionally substituted phenyl Represent a group or together with N to form an aziridine, azetidine, pyrrolidine, piperidine, homopiperidine;
  • R 9 represents methyl, ethyl, propyl, butyl, heptyl, trifluoromethyl or an optionally substituted phenyl group;
  • R 10 And R 11 are the same or different and represent methyl, ethyl, propyl, butyl, h
  • the heterocyclic group is particularly preferably thienyl group, furanyl group, pyridinyl group, piperidinyl group, piperazinyl group and the like.
  • R 14 preferably represents a halogen, a tetrafluborate group, a ditorate group, a triflate group, a sulfonyloxy group, a toluene sulfonyloxy group, or a perchlorate group.
  • R represents BR 3 R 4 , BX 3 ⁇ , or BX 3 ⁇ M + (where X represents F and M + represents an alkali metal ion or ammonium ion).
  • R 3 and R 4 each represent OH or together with B form a ring as a protecting group.
  • R 1 represents hydrogen or a protecting group PG 1 of a carboxylic acid, wherein PG 1 is not particularly limited and represents all carboxylic acid protecting groups known to those skilled in the art. For example, protecting groups described in Green Watts, "Protective groups in organic synthesis” (Wiley-Interscience, USA) can be mentioned. Typically, it can be protected in ester form using ester condensation conditions and alkylation conditions. Examples of PG 1 include aromatic groups such as an alkyl group having 1 to 7 carbon atoms and a benzyl group.
  • alkyl groups such as methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, etc., benzyl, Aromatic groups such as p-methoxybenzyl group and p-nitrobenzyl group can be mentioned. Particularly preferred is a tert-butyl group or a benzyl group which is less susceptible to racemization during deprotection.
  • R 2 represents hydrogen or a protecting group PG 2 of an amino group.
  • Protecting groups for amino acids include all protecting groups known to the person skilled in the art. For example, protecting groups described in Green Watts, "Protective groups in organic synthesis” (Wiley-Interscience, USA) can be mentioned.
  • a benzyloxycarbonyl group an acetyl group, a trifluoroethylcarboxy group, a tert-butyloxycarbonyl group, a fluorenylmethyloxycarbonyl group, a trichloroethoxycarbonyl group, a trifluoroacetyl group, an allyloxycarbonyl group, a benzyl group And propargyloxycarbonyl group, benzoyl group, phthaloyl group, toluenesulfonyl group, nitrobenzenesulfonyl group and the like, but not limited thereto. Among them, benzyloxycarbonyl group and tert-butyloxycarbonyl group which can be deprotected in a short time are preferable.
  • the ring structure here also includes a spiro ring and a fused ring.
  • Groups capable of forming a ring include pinacol, 2,2-dimethyl-1,3-propanediol, N-methyldiethanolamine, 1,8-diaminonaphthalene, N-methyliminodiacetic acid, 1,1,1-trishydroxy Examples include, but are not limited to, methyl ethane and catechol.
  • a group represented by OR 5 -O (-R 5- represents an alkylene having 2 to 7 carbon atoms which may be substituted) is preferable, and among these, pinacol is preferable.
  • the optionally substituted alkylene means a C 1-6 alkyl group or a C 1-6 alkoxy group-substituted alkylene.
  • the alkyl group having 1 to 7 carbon atoms is, in particular, methyl group, ethyl group, n-propyl group, iso-propyl group, n-butyl group, iso-butyl group, sec-butyl group, tert. -Butyl group and n-pentyl group are preferable.
  • the halogen-substituted alkyl group refers to an alkyl group having 1 to 7 carbon atoms in which any number of hydrogen atoms are substituted by halogen. Preferably, it is a trifluoromethyl group, but is not limited.
  • the substituted phenyl group refers to a phenyl group or a phenyl group having a substituent at each of 1 to 3 positions of the phenyl group independently.
  • the substituted 3- to 10-membered ring refers to a 3- to 10-membered ring or a 3- to 10-membered ring having a substituent at 1 to 3 positions of a 3- to 10-membered ring or a 3- to 10-membered ring each independently.
  • the substituted heterocyclic group has a heterocyclic ring or a heterocyclic group having a substituent at each of 1 to 3 positions of the heterocyclic ring independently.
  • the substituent of such phenyl group, 3- to 10-membered ring or heterocyclic ring is not limited, but is, for example, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxyl group, a hydroxyl group, an amino group or a nitro group Is included.
  • the BPA derivative of the present invention can be synthesized, for example, by the following step A, step B or step C.
  • the protective group used in the following reaction formula can be appropriately changed, and is not limited to this example.
  • the reaction temperature differs depending on the solvent, the starting material, the reagent and the like, and is appropriately selected.
  • the reaction time varies depending on the solvent, starting materials, reagents, reaction temperature and the like, and is appropriately selected.
  • the target compound of each step can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method.
  • the target compound is, for example, (i) optionally filtering off insoluble matters such as a catalyst, and (ii) adding water and a solvent immiscible with water (eg, ethyl acetate, chloroform etc.) to the reaction mixture
  • a solvent immiscible with water eg, ethyl acetate, chloroform etc.
  • the desired compound is extracted, (iii) the organic layer is washed with water, optionally dried using a desiccant such as anhydrous magnesium sulfate, and (iv) obtained by distilling off the solvent.
  • the desired compound thus obtained can be further purified, if necessary, by a known method (eg, silica gel column chromatography etc.).
  • the target compound of each step can be provided to the next reaction without purification.
  • R 100 is an alkyl group such as methyl, ethyl, propyl, butyl, heptyl, trifluoromethyl and the like, a halogen-substituted alkyl group, hydrogen and optionally substituted R 101 represents a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxyl group, a hydroxyl group, an amino group or a nitro group, or a protecting group of phenolic OH such as substituted phenyl group or substituted silyl group .
  • Step A-1 is a step of reacting compound (2) with a halogenating reagent in the presence of a catalyst to produce compound (3).
  • the compound (2) is known and commercially available, but can also be obtained by synthesis from commercially available compounds.
  • X 1 and X 2 independently represent halogen. Particularly preferably, it represents iodine or bromine. Among them, X is preferably bromine from the viewpoint of availability.
  • the halogenating reagent to be used includes N-bromosuccinimide, dibromoisocyanuric acid, 1,3-diiodo-5,5'-dimethylhydantoin, N-iodosuccinimide and the like.
  • the catalyst used is a radical polymerization agent such as peroxide or AIBN.
  • the solvent to be used is not particularly limited, benzene, chloroform, carbon tetrachloride can be mentioned, and particularly preferably carbon tetrachloride can be mentioned.
  • the reaction temperature is preferably room temperature to 120 ° C., more preferably 70 to 100 ° C.
  • the reaction time is preferably 1 hour to 24 hours, more preferably 6 hours to 18 hours.
  • Step A-2 is a step of reacting the compound (3) with a phase transfer catalyst generally used for the Maruoka reaction and a modified amino acid in the presence of a base to produce a compound (4).
  • the modified amino acid in the Maruoka reaction to be used is not limited, but preferably, N-diphenylmethylene glycine methyl ester, N-diphenyl methylene glycine ethyl ester, N-diphenyl methylene glycine N-diphenyl methylene glycine t-butyl ester, Examples thereof include 4-chlorobenzylideneglycine t-butyl ester and N-diphenylmethyleneglycine benzyl ester ester. Among them, N-diphenylmethylene glycine t-butyl ester is particularly preferable.
  • the base to be used is not limited, lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, further triethylamine and the like are preferably used. From the reaction rate, potassium hydroxide is particularly preferred.
  • Preferred examples of the modified amino acid in the Maruoka reaction to be used include O-allyl-N- (9-anthracenylmethyl) cinchonidinium bromide, (S)-(+)-4,4-dibutyl l-2 And 6,6-bis (3,4,5-trifluorophenyl) -4,5-dihydro-3H-dinaphtho [7,6,1,2-cde] azemipium bromide and the like.
  • the solvent used is preferably toluene, dichloromethane, chloroform and the like. Particularly preferred is toluene from the environmental point of view.
  • the reaction temperature is preferably ⁇ 20 ° C. to 100 ° C., more preferably ⁇ 4 ° C. to room temperature.
  • the reaction time is preferably 30 minutes to 24 hours, more preferably 1 to 18 hours.
  • the obtained compound may be purified, but can also proceed to the next step without purification.
  • the step A-3 is a step of desorbing the amino group protected form of the compound (4) in an acidic aqueous solution.
  • the solvent to be used include citric acid or a mixed solvent of oxalic acid water and acetone, acetonitrile, THF, DMF, or DMSO, and more preferable examples include citric acid or oxalic acid from the viewpoint of evaporation of the solvent. It is a mixed solvent of acid water and acetone, acetonitrile or THF.
  • the reaction temperature is preferably room temperature to 100 ° C., and more preferably room temperature to 80 ° C.
  • the reaction time is preferably 30 minutes to 24 hours, more preferably 1 to 3 hours.
  • Step A-4 is a step of protecting the amino group of the compound (5) under basic conditions using a protecting reagent.
  • protecting reagents used include, but are not limited to, benzyl chloroformate, di-t-butyl dicarbonate and the like.
  • the base to be used is preferably lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, triethylamine, etc., but not limited thereto. In particular, mild sodium carbonate and potassium carbonate are preferred.
  • the solvent used is preferably an amphiphilic solvent.
  • acetone, acetonitrile, THF, DMF, DMSO can be mentioned, and preferably acetone, acetonitrile, THF from the viewpoint of solvent evaporation.
  • the reaction temperature is preferably ⁇ 20 ° C. to 100 ° C., more preferably ⁇ 4 ° C. to room temperature.
  • the reaction time is preferably 30 minutes to 24 hours, more preferably 3 hours to 18 hours.
  • Process A-5 is a process for producing a pinacol boric acid derivative using a pinacol borate reagent in the presence of a palladium catalyst and a ligand for compound (6).
  • the catalyst used includes, but is not limited to, palladium catalysts generally used in Suzuki-Miyaura coupling reaction, such as palladium cinnamyl complex, palladium acetate, trisdibenzylideneacetone dipalladium, etc. Absent.
  • phosphorus-based ligands generally used in Suzuki-Miyaura coupling reaction, such as tricyclohexylphosphine, 2-dicyclohexylphosphino-2,4,6-triiso-propylbiphenyl, 2- Dicyclohexylphosphino-2,-(N, N) -dimethylaminobiphenyl, 3,5-dimethoxy-2-dicyclohexylphosphino-2,4,6-triisopropylbiphenyl, 3,5-dimethoxy-2-ditert -Butylphosphino-2,4,6-triisopropylbiphenyl etc. but not limited thereto.
  • lithium hydroxide sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, triethylamine and the like are used, but it is not limited. Particularly preferred are mild sodium carbonate and potassium carbonate.
  • the solvent used is preferably toluene, dioxane or the like.
  • the reaction temperature is preferably room temperature to 150 ° C., more preferably 80 ° C. to 120.
  • the reaction time is preferably 1 hour to 24 hours, more preferably 2 hours to 18 hours.
  • Process A-6 is a process for producing aniline derivative (8) by hydrogenating and reducing compound (7).
  • a catalyst to be used palladium hydroxide, palladium carbon and the like are used, but it is not limited thereto.
  • the solvent to be used includes acetone, acetonitrile, THF, methanol, ethanol and the like, preferably methanol and ethanol inert to the reduction reaction are preferable.
  • the reaction temperature is preferably ⁇ 20 ° C. to 100 ° C., more preferably room temperature to 50 ° C.
  • the reaction time is preferably 30 minutes to 24 hours, more preferably 3 to 18 hours.
  • Process A-7 is a process for producing a halogen derivative (9) by passing the compound (8) through diazonium.
  • diazonium reaction reagent sodium nitrite, potassium nitrite, and further, alkyl nitrite such as isobutyl nitrite and the like are used.
  • alkyl nitrite such as isobutyl nitrite and the like
  • iodinating reagent known sodium iodide, potassium iodide, iodine and the like can be mentioned.
  • the solvent to be used may be water, acetone, acetonitrile, THF, methanol, ethanol or the like, or a mixed solvent of two or more of them. Among them, acetone inert to the diazotization reaction is preferable.
  • the reaction temperature is preferably ⁇ 20 ° C. to room temperature, more preferably ⁇ 10 ° C. to 5 ° C.
  • the reaction time is preferably 30 minutes to 2 hours, more preferably 30 minutes to 1 hour.
  • the step A-8 is a step of producing a trialkyltin compound (10) by a Suzuki-Miyaura coupling reaction of the compound (9).
  • reaction reagents include tributyltin and trimethyltin.
  • a palladium catalyst generally used in Suzuki-Miyaura coupling reaction such as palladium cinnamyl complex, palladium acetate, trisdibenzylideneacetone dipalladium, tetrakistriphenylphenyl phosphinopalladium etc. These include, but are not limited to. Among them, preferred is tetrakistriphenylphenyl phosphino palladium.
  • lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium acetate, potassium acetate and triethylamine are used, but more mild sodium acetate and potassium acetate are preferable. .
  • the solvent used is preferably toluene, dioxane or the like.
  • the reaction temperature is preferably room temperature to 150 ° C., more preferably 80 ° C. to 120 ° C.
  • the reaction time is preferably 1 hour to 48 hours, more preferably 2 hours to 24 hours.
  • Step A-9 is a step of producing triazene derivative (11) by passing compound (8) through diazonium.
  • diazonium reaction reagent sodium nitrite, potassium nitrite, and further, alkyl nitrite such as isobutyl nitrite and the like are used. Further, as a reaction reagent, known dimethylamine, cyclopentylamine, cyclohexylamine and the like can be mentioned.
  • the solvent to be used may be water, acetone, acetonitrile, THF, methanol, ethanol or the like, or a mixed solvent of two or more of them. Among them, acetone inert to the diazotization reaction is preferable.
  • the reaction temperature is preferably ⁇ 20 ° C. to room temperature, more preferably ⁇ 10 ° C. to 5 ° C.
  • the reaction time is preferably 30 minutes to 2 hours, more preferably 30 minutes to 1 hour.
  • the X-9 step of converting the compound (10) into the compound (101) is exemplified by, but not limited to, the following.
  • Compound (10) is dissolved in a solvent, and iodonium such as Koser's reagent is added under nitrogen stream.
  • Examples of the solvent used include water, dichloromethane, acetone, acetonitrile, THF, methanol, ethanol, trifluoroethanol and the like, or a mixed solvent of two or more of them, among which dichloromethane is preferable.
  • the reaction temperature is preferably ⁇ 20 ° C. to room temperature, more preferably ⁇ 10 ° C. to 5 ° C.
  • the reaction time is preferably 30 minutes to 2 hours.
  • the reagent used in the step X-12 for converting the compound (101) to the compound (102) includes hydrogen halides and hydrogen halides such as hydrogen chloride.
  • the solvent to be used may be water, dichloromethane, acetone, acetonitrile, THF, methanol, ethanol or the like, or a mixed solvent of two or more of them. Among them, a combination of water and dichloromethane is preferable.
  • the reaction temperature is preferably 0 ° C. to 60 ° C., more preferably room temperature (20 to 30 ° C.).
  • the reaction time is preferably 30 minutes to 24 hours, more preferably 1 hour to 12 hours.
  • the reagent used in the X-13 step of converting the compound (102) to the compound (103) includes hydrogen fluoride.
  • Examples of the solvent used include water, dichloromethane, acetone, acetonitrile, THF, methanol, ethanol, DMF, DMSO and the like, or a mixed solvent of two or more of them, among which dichloromethane alone or acetonitrile, DMF, A combination of DMSO is preferred.
  • the reaction temperature is preferably ⁇ 20 ° C. to 180 ° C., more preferably 80 ° C. to 160 ° C.
  • the reaction time is preferably 5 minutes to 2 hours, more preferably 10 minutes to 1 hour.
  • the reagent includes alkali fluoride.
  • Examples of the solvent used include water, dichloromethane, acetone, acetonitrile, THF, methanol, ethanol and the like, or a mixed solvent of two or more of them, among which dichloromethane alone or a combination of water and dichloromethane is preferable. is there.
  • the reaction temperature is preferably ⁇ 20 ° C. to room temperature, more preferably ⁇ 10 ° C. to 5 ° C.
  • the reaction time is preferably 30 minutes to 2 hours, more preferably 30 minutes to 1 hour.
  • Examples of the reagent include alkali halides.
  • Examples of the solvent used include water, dichloromethane, acetone, acetonitrile, THF, methanol, ethanol and the like, or a mixed solvent of two or more of them, among which dichloromethane alone or a combination of water and dichloromethane is preferable. It is.
  • the reaction temperature is preferably 0 ° C. to 60 ° C., more preferably room temperature (20 ° C. to 30 ° C.).
  • the reaction time is preferably 30 minutes to 2 hours, more preferably 30 minutes to 1 hour.
  • Step B-1 is a step of producing a halogen derivative (13) by passing a known compound (12) through diazonium.
  • sodium nitrite, potassium nitrite, and further, alkyl nitrite such as isobutyl nitrite and the like are used as the diazonium reaction reagent.
  • X 3 represents halogen, in particular iodine, bromine or chlorine.
  • the halogenation reagent include Sandmeyer reagent, known sodium iodide, potassium iodide, iodine and the like. Among them, copper bromide which is a stable Sandmeyer reagent is a suitable example.
  • the solvent to be used includes water, acetone, acetonitrile, THF, methanol, ethanol, etc., or a mixed solvent of two or more of them. Among them, acetone inert to the diazotization reaction is preferred. is there.
  • the reaction temperature is preferably ⁇ 20 ° C. to room temperature, more preferably ⁇ 10 ° C. to 5 ° C.
  • the reaction time is preferably 30 minutes to 2 hours, more preferably 30 minutes to 1 hour.
  • Process B-2 is a process for producing a compound (14) obtained by protecting the hydroxy group of the compound (13).
  • a protecting group methyl group, benzyl group, methoxybenzyl group, tert-butyl group, methoxymethyl group, 2-tetrahydropyranyl group, ethoxyethyl group, ethoxy group, acetyl group, pivaloyl group, benzoyl group, trimethylsilyl group, triethylsilyl group There may be used, but not limited to, tert-butyldimethylsilyl group, triisopropylsilyl group, tert-butyldiphenylsilyl group and the like.
  • the solvent to be used a mixed solvent of water and acetone, acetonitrile, THF, methanol, ethanol and the like can be mentioned, and among them, acetone inert to the diazotization reaction is preferable.
  • the reaction temperature is preferably ⁇ 20 ° C. to room temperature, more preferably ⁇ 10 ° C. to 5 ° C.
  • the reaction time is preferably 30 minutes to 2 hours, more preferably 30 minutes to 1 hour.
  • Step B-3 is a step of producing a compound (15) obtained by appropriately halogenating the benzylic position of the compound (14).
  • the reaction reagents, conditions and the like are the same as in the above-mentioned (Step A-1).
  • Step B-4 is a step of producing an amino acid derivative (16) obtained by subjecting compound (15) to Maruoka reaction.
  • the reaction reagents, conditions and the like are the same as in the above-mentioned (Step A-2).
  • Process B-5 is a process for producing an amine derivative (17) obtained by dediphenylmethylation of compound (16).
  • the reaction reagents, conditions and the like are the same as in (A-3 step).
  • Process B-6 is a process for producing an amine derivative (18) obtained by introducing a protective group into compound (17).
  • the reaction reagents, conditions and the like are the same as in (A-4 step).
  • Process B-7 is a process for producing a pinacol boric acid derivative (19) obtained by introducing pinacol boron into compound (18).
  • the reaction reagents, conditions, etc. are the same as in (A-5 step).
  • Process B-8 is a process for producing a phenol derivative (20) by removing the hydroxyl-protecting group of compound (19).
  • Deprotection reagents include aqueous solutions of citric acid, oxalic acid, trifluoroacetic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid in methanol, ethanol, dioxane, ethyl acetate and the like, and aqueous solutions, sulfuric acid, methanesulfonic acid, trifluoro And acidic components such as lomethanesulfonic acid or fluoride ions.
  • the solvent to be used may be water, acetone, acetonitrile, THF, methanol, ethanol or the like, or a mixed solvent of two or more of them. Among them, acetone inert to the diazotization reaction is preferable.
  • the reaction temperature is preferably ⁇ 20 ° C. to room temperature, more preferably ⁇ 10 ° C. to 5 ° C.
  • the reaction time is preferably 30 minutes to 2 hours, more preferably 30 minutes to 1 hour.
  • the obtained compound can be easily purified by silica gel column chromatography.
  • Step B-9 is a step of producing an alkyl or allylsulfonyloxy derivative (21) of a phenol derivative (20).
  • reaction reagent examples include methylsulfonyl chloride, trifluoromethanesulfonyl chloride and p-toluenesulfonyl chloride.
  • the solvent to be used includes dioxane, ether solvents such as THF, dichloromethane and the like.
  • the reaction temperature is preferably ⁇ 20 ° C. to 100 ° C., more preferably ⁇ 10 ° C. to room temperature.
  • the reaction time is preferably 30 minutes to 2 hours, more preferably 30 minutes to 1 hour.
  • the obtained compound can be easily purified by silica gel column chromatography.
  • Step C-1 is a production step in which the fluorine of the known compound (22) is reacted with a secondary amine to form a tertiary amine derivative.
  • the reaction reagent includes, but is not limited to, dimethylamine, diethylamine, aziridine, azetidine, pyrrolidine, piperidine and the like.
  • the solvent to be used includes dioxane, ether solvents such as THF, dichloromethane and the like.
  • the reaction temperature is preferably room temperature to 100 ° C., more preferably room temperature to 80 ° C.
  • the reaction time is preferably 30 minutes to 24 hours, more preferably 1 hour to 6 hours.
  • Step C-2 is a step of reacting compound (23) with Wittig's reagent to produce olefin (24).
  • reaction reagent [2- (1,3-dioxolan-2-yl) ethyl] triphenylphosphonium bromide, (1,3-dioxolan-2-yl-methyl) triphenylphosphonium bromide, (methoxy Alkyl phosphonoacetic acid alkyl esters such as methyl) triphenyl phosphonium chloride, (bromomethyl) triphenyl phosphonium bromide, isoamyl triphenyl phosphonium bromide, dimethyl phosphonoacetic acid methyl ester, dimethyl phosphonoacetic acid ethyl ester, or And dialkyl phosphonoacetic acid benzyl ester or substituted benzyl ester.
  • the solvent to be used includes dioxane, ether solvents such as THF, dichloromethane and the like.
  • the reaction temperature is preferably ⁇ 78 ° C. to 100 ° C., more preferably ⁇ 20 ° C. to 100 ° C.
  • the reaction time is preferably 30 minutes to 24 hours, more preferably 1 hour to 6 hours.
  • Process C-3 is a process for producing a pinacol boric acid derivative (26) obtained by introducing pinacol boron into a compound (24).
  • reaction reagents, conditions and the like are the same as in the above-mentioned (Step A-5).
  • Step C-4 is a step of producing a pinacol boric acid derivative (25) obtained by introducing pinacol boron into a compound (23).
  • the reaction reagents, conditions and the like are the same as in the above-mentioned (Step A-5).
  • Step C-5 is a step of reacting the compound (25) with a Wittig reagent to produce an olefin (26).
  • the reaction reagents, conditions and the like are the same as in the above-mentioned (Step C-2).
  • Step C-6 is a process of producing compound (27) by subjecting compound (26) to reductive hydrogenation.
  • the reaction reagents, conditions and the like are the same as in the above-mentioned (Step C-2).
  • the reaction catalyst may, for example, be a palladium catalyst such as palladium hydroxide or palladium-carbon, or a ruthenium complex.
  • solvent to be used examples include ether solvents such as dioxane and THF, and alcohol solvents such as methyl alcohol.
  • the reaction temperature is preferably ⁇ 20 ° C. to 100 ° C., more preferably room temperature to 80 ° C.
  • the reaction time is preferably 30 minutes to 120 hours, more preferably 1 hour to 24 hours.
  • accelerated protons are irradiated to H 2 18 O to synthesize H 18 F-hydrofluoric acid by 18 O (p, n) reaction, which is passed through an ion exchange resin column and adsorbed, It separates from H 2 18 O which is a non-adsorbed raw material.
  • K + 18 F The column was eluted with aqueous K 2 CO 3 - give, which can be used in the nucleophile
  • the labeled compound is obtained by heating the obtained 18 F anion as a nucleophile in an organic solvent together with a phase transfer catalyst.
  • the target compound can be obtained by a known method.
  • Y is NH 2
  • labeling is achieved by reaction with H 18 F via a diazonium salt.
  • Y can be obtained by I or OSO 2 R 9 also by a known method, but can be obtained in a short time by the method of Donald et al. (Non-patent literature Science, 325, 1661, 2009.). That is, by reacting the nucleophile 18 F ⁇ in the presence of a palladium catalyst and a ligand such as 2-dicyclohexylphosphino-2,4,6-triiso-propylbiphenyl, a labeled form is obtained in a short time (see Reference Example 1).
  • a ligand such as 2-dicyclohexylphosphino-2,4,6-triiso-propylbiphenyl
  • Y: Sn (R 6 ) 3 is obtained by the method of Ermert et al. (Non-patent literature J. Label. Compd. Radiopharm., 47, 429, 2004.). That, is reacted with hydroxyl (tosyloxy) Iodoarene such Koser's reagent, once created diallyl iodide salt, to, the nucleophile 18 F - by reacting the efficiency on preferred label is obtained (Reference Example 2)
  • reaction solvent includes, but is not limited to, chloroform, benzene, toluene, xylene, acetonitrile, tetrahydrofuran, dimethylsulfoxide, dimethylformamide, ethyl acetate, acetone and the like.
  • Phase transfer catalysts include, but are not limited to, crown ethers, cryptofixes, salts with long chain alkyl ammonium cations such as tetrabutyl ammonium salts, trioctyl methyl ammonium salts, benzyl dimethyl octadecyl ammonium salts, etc. .
  • a base as a trap agent, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium carbonate, rubidium carbonate and the like can be mentioned, but it is not limited thereto.
  • the reaction temperature may be from room temperature to the boiling point of the solvent, preferably 60 ° C. to 180 ° C., more preferably 90 ° C. to 160 ° C., but there is a preferable temperature than the substituent, and the range is limited is not.
  • the 18 F-labeled BPA thus obtained refers to the following compounds.
  • Example 5 (S)-(2- (3-tert-butoxy-2- (tert-butoxycarbonylamino) -3-oxopropyl) -5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2- Preparation of dioxaborane-2-yl) phenyl) (3-methoxyphenyl) iodonium tosylate To 168 mg (0.228 mmol) of the compound obtained in Example 4 is added trifluoroethanol (2 mL), and the mixture is stirred in an ice-water bath under a nitrogen stream for 1 Stir for hours.
  • Example 7 (S)-(2- (3-tert-butoxy-2- (tert-butoxycarbonylamino) -3-oxopropyl) -5- (potassium trifluoro-2-yl) phenyl) (3-methoxyphenyl)
  • iodonium tosylate Compound 107 (79 mg, 0.093 mmol) was dissolved in MeCN (1 mL), an aqueous solution (100 ⁇ L) of KF (22 mg, 0.372 mmol) was added to the solution and stirred. Next, L-tartaric acid (28 mg, 0.186 mmol) is dissolved in THF (0.5 mL) and added dropwise to the reaction solution.
  • Example 9 Using the compound of Example 1 and the compound of Example 3, a confirmation test as to whether or not fluorine substitution is actually performed is carried out.
  • Reference Example 1 Fluorine labeling reaction using a fluorine substitution reaction of an iodo compound
  • the compound (0.10 mmol) obtained in Example 1 is dissolved in toluene, and under a nitrogen stream, palladium chloride cinnamyl complex (5.0 mol%), further 2-dicyclohexyl After phosphino-2,4,6-triiso-propylbiphenyl (6.0 mol%) is added, a fluorination reagent is added, and reaction is performed at 100 ° C. for 1 hour under a nitrogen stream.
  • the HPLC analysis of the obtained fluorine labeled compound is performed.

Abstract

　新規であるキラルな４－ボロノフェニルアラニン（ＢＰＡ）の誘導体、その製造方法、およびその誘導体を用いた１８Ｆ標識化ＢＰＡ（１８Ｆ－２－フルオロ－４－ボロノ－L－フェニルアラニン; １８Ｆ‐ＢＰＡ）の製造方法を提供する。　下記式で表わされる化合物を調製する。 ここで、Ｒは、ＢＲ３Ｒ４、ＢＸ３ -、またはＢＸ３ -Ｍ＋（ここでＸはハロゲンを表わし、Ｍ＋は、１価の単原子陽イオン、多原子陽イオン、または錯陽イオンを表わす）を示し、Ｒ１は、水素または保護基ＰＧ１を示し、Ｒ２は、水素または保護基ＰＧ２を示し、Ｒ３ およびＲ４は、それぞれ、ＯＨを表わすか、共に、Ｂと一緒になって保護基としての環を形成し、Ｙは、ハロゲン、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｓｎ（Ｒ６）３、Ｎ＝Ｎ－ＮＲ７Ｒ８、ＯＳＯ２Ｒ９、ＮＲ１０Ｒ１１ 、あるいは置換または無置換のフェニルヨード、置換または無置換の複素環基ヨードいずれかを表わす（ここで、Ｒ６は、炭素数１～７のアルキル基を表わし；Ｒ７およびＲ８は、同一または異なって、水素、炭素数１～７のアルキル基、ハロゲンで置換された炭素数１～７のアルキル基、任意に置換されたフェニル基を表わすか、Ｎとともに３～７個のメンバーを有する環構造を形成し；Ｒ９は、炭素数１～７のアルキル基、ハロゲンで置換された炭素数１～７のアルキル基、または任意に置換されたフェニル基を表わし；Ｒ１０およびＲ１１は、同一または異なって、炭素数１～７のアルキル基、ハロゲンで置換された炭素数１～７のアルキル基、任意に置換されたフェニル基を表わすか、Ｎとともに３～７個のメンバーを有する環構造を形成する；但し、ここでＹがFの場合、Ｒ１とＲ２が共に水素でＲ３とＲ４が共にＯＨを表わすことはないものとする）を表わす。さらに、このような化合物にフッ素化試薬を反応させて、１８Ｆ標識されたＢＰＡを調製する。

Description

キラルな４－ボロノフェニルアラニン（BPA）誘導体と製造方法、およびその誘導体を用いた18F標識化BPAの製造方法
　本発明は、新規であるキラルな4－ボロノフェニルアラニン（BPA；4-Boronophenylalanine）の誘導体、その製造方法、およびその誘導体を用いた18F標識化BPA（18F－2－フルオロ－４－ボロノ－L－フェニルアラニン; 18F‐BPA、 18F-2-Fluoro-4-Borono-L-phenylalanine）の製造方法に関する。
　現在、陽電子断層撮影法(Positron Emission Tomography : PET)は、その原理から、感度が高く定量性に優れ、画像化が容易な技術として、注目され、広く用いられている。診断に用いるPET診断薬（トレーサ）の半減期は短く、微量投与のため生体被曝が少なく、低侵襲性の検査法であることも、PETの大きな利点と考えられる。しかも、PETは、CT（コンピュータ断層撮影）やMRI（磁気共鳴画像撮影）では判定が難しい腫瘍に対しても、高感度で、癌組織の画像評価が可能になっている。
　BNCT（ホウ素中性子捕捉療法）のホウ素薬剤として用いられているホウ素化アミノ酸であるBPAに、18F-フッ素原子が導入された18F標識化BPAは、1991年、石渡によりPETの分子プローブとして開発された(非特許文献1)。以来、本プローブを用いて行う18Ｆ標識化BPA によるPET検査は、BNCTを支える重要な技術の一つとなっている。すなわち、臨床や研究の現場で、対象に対して事前に測定された18F‐BPA・PET画像により、BPAの体内集積分布、腫瘍組織／正常組織存在比（T／N 比）等の情報を得ることができ、これらの情報を基にBNCTの治療効果を事前に想定し、研究または治療計画を策定することが可能となっている。
　石渡の合成方法では、BPAを直接フッ素化して18F標識化BPAを得るもので、18Fプラスを求電子試薬とする。サイクロトロンで加速した重水素（D）とネオン（Ne）から、18Fガスを調製し、酢酸ナトリウムを充填したカラムに通塔させることにより、CH3COO-18F+　に変換した後、これをBPAのトリフルオロ酢酸溶液に、バブリング導入して、目的とする18F標識化BPA合成が達成される。
　18F標識化BPA の合成方法としては、さらに、このような従来法を一部改善したVahataloら(非特許文献２)も提案されている。大量に得られるH18Fを用い、18F2の中間体としてCH3 18Fを経由する手法であり、H2 18Oにプロトンを照射[18O(p,n)18F反応]したH18FをCH3Iと反応させることにより、いったんCH3 18Fを合成し、得られたCH3 18Fを放電させることによりC-F結合を解離させ18F2とし、これを用いて、石渡らの合成法と同じく、18F標識化BPAを合成する手法である。
Appl. Radiat. Isot., 42, 325, 1991. J. Label. Compd. Radiopharm., 45, 697, 2002
　しかしながら、従来の石渡らの合成方法により得られる18F標識化BPA では、その比放射能活性が低く、かつ収量が極端に少ない。改良法によっても、得られる18F標識化BPAの比放射能活性は高くはなるものの、収量は少ない状態である。
　本発明は18F標識化BPA の合成の為の中間体となり得る新たなBPA誘導体を提供することを目的とする。
　本発明はまた、このような新たなBPA誘導体を製造する方法、およびそれを用いた18F標識化BPAの製造方法を提供することを目的とする。
　本発明者らは前記課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、18F標識化BPA の新たな合成法を見出し、本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明は、下記式で表わされる化合物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 ここで、Rは、BR3R4、BX3 -、またはBX3 -M＋（ここでXはハロゲンを表わし、M+は、1価の単原子陽イオン、多原子陽イオン、または錯陽イオンを表わす）を示し、R１は、水素または保護基PG１を示し、R2は、水素または保護基PG2を示し、R３ およびR４は、それぞれ、OHを表わすか、R３ およびR４は、共に、Bと一緒になって保護基としての環を形成し、Yは、ハロゲン、NO２、NH２、Sn (R６)３、N=N-NR７R８、OSO2R9、N R10R11、あるいは置換または無置換のフェニルヨード、置換または無置換の複素環基ヨードのいずれかを表わす（ここで、R６は、炭素数１～７のアルキル基を表わし；R７およびR８は、同一または異なって、水素、炭素数１～７のアルキル基、ハロゲンで置換された炭素数１～７のアルキル基、任意に置換されたフェニル基を表わすか、Nとともに３～７個のメンバーを有する環構造を形成し；R９は、炭素数１～７のアルキル基、ハロゲンで置換された炭素数１～７のアルキル基、または任意に置換されたフェニル基を表わし；R10  およびR11は、同一または異なって、炭素数１～７のアルキル基、ハロゲンで置換された炭素数１～７のアルキル基、任意に置換されたフェニル基を表わすか、Nとともに３～７個のメンバーを有する環構造を形成する；但し、ここでYがFの場合、R1とR2が共に水素でR３とR４が共にOHを表わすことはないものとする）、に関する。
　上記化合物において、好ましくは、Yは、I、F、NO２、NH２、Sn (R６)３、N=N-NR７R８、OSO2R9、N R10  R11、I＋R13、(R14-)I＋R13のいずれかを表わす（ここで、R６は、メチルまたはｎ-ブチルを表わし；R７およびR８は、同一または異なって、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヘプチル、トリフルオロメチル、または任意に置換されたフェニル基を表わすか、Nとともにアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンを形成し；R９は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヘプチル、トリフルオロメチル、または任意に置換されたフェニル基を表わし；R10  およびR11は、同一または異なって、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヘプチル、トリフルオロメチル、または任意に置換されたフェニル基を表わすか、Nとともにアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジンを形成する;R13は、C1-6アルキル置換フェニル基、C1-6アルコキシ置換フェニル基、またはフェニル基を表わすか、Ｎ、Ｓ、またはＯの１または２以上を含む、５～７員の複素環基を表わし、R14は、ハロゲン、テトラフルボレート基、二トレート基、トリフレート基、スルホニルオキシ基、トルエンスルホニルオキシ基、または、パークロレート基を表わす）。
　上記化合物において、好ましくは、Rは、BR3R4、BX3 -、またはBX3M（ここでXはFを表わし、M+は、アルカリ金属イオン、アンモニウムイオン、テトラアルキルアンモニウムイオン、テトラアリールアンモニウムイオン、テトラアルキルフォスフォニウムイオン、テトラアリールフォスフォニウムイオン、またはイミダゾリウムイオンを表わす）を示し、R３およびR４は、それぞれ、OHを表わすか、Bと一緒になって保護基としての環を形成する。ここで、Bと一緒になって保護基としての環を形成する基は、ピナコール、3,3－ジメチル1,3-プロパンジオール、N-メチルジエタノールアミン、1,8-ジアミノナフタレン、N-メチルイミノ2-酢酸、1,1,1-トリスハイドロキシメチルエタン、およびカテコールからなる群より選択され得る。
　本発明の化合物は、下記いずれかの化合物であり得る。
tert-ブチル 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(2-ニトロ-4-(4,4,5,5-tetraメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)プロパノエート；
tert-ブチル 3-(2-アミノ-4-(4,4,5,5-tetraメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)プロパノエート；
tert-ブチル 2-（tert-ブチルオキシカルボニルアミノ）-3-（2-ヨード-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル) プロパノエート；
tert-ブチル 2-（tert-ブチルオキシカルボニルアミノ）-3-（4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-（トリn-ブチルスタニル）フェニル) プロパノエート；
tert-ブチル 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)プロパノエート；
（2-（3-tert-ブトキシ-2-（tert-ブトキシカルボニルアミノ）-3-オキソプロピル）-5-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル）フェニル）（3-メトキシフェニル）ヨードニウム　トシレート；
tert-ブチル 2-（tert-ブチルオキシカルボニルアミノ）-3-（2-ニトロ-4-(ポタッジウムトリフルオロ-2-イル)-2-ニトロフェニル) プロパノエート；
（2-（3-tert-ブトキシ-2-（tert-ブトキシカルボニルアミノ）-3-オキソプロピル）-5-（ポタッジウムトリフルオロ-2-イル）フェニル）（3-メトキシフェニル）ヨードニウム　トシレート。
　本発明はまた、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 （ここでＸ１およびＸ２は、同一または異なるハロゲンを表わす）
　を使用する工程を含む、
　下記式で表わされる化合物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 ここで、Rは、BR3R4、BX3 -、またはBX3 -M＋（ここでXはハロゲンを表わし、M+は、1価の単原子陽イオン、多原子陽イオン、または錯陽イオンを表わす）を示し、R１は、水素または保護基PG１を示し、R2は、水素または保護基PG2を示し、R３ およびR４は、それぞれ、OHを表わすか、共に、Bと一緒になって保護基としての環を形成し、Yは、ハロゲン、NO２、NH２、Sn (R６)３、N=N-NR７R８、OSO2R9、N R10R11、置換または無置換のフェニルヨード、置換または無置換の複素環基ヨードのいずれかを表わす（ここで、R６は、炭素数１～７のアルキル基を表わし；R７およびR８は、同一または異なって、水素、炭素数１～７のアルキル基、ハロゲンで置換された炭素数１～７のアルキル基、任意に置換されたフェニル基を表わすか、Nとともに３～７個のメンバーを有する環構造を形成し；R９は、炭素数１～７のアルキル基、ハロゲンで置換された炭素数１～７のアルキル基、または任意に置換されたフェニル基を表わし；R10  およびR11は、同一または異なって、炭素数１～７のアルキル基、ハロゲンで置換された炭素数１～７のアルキル基、任意に置換されたフェニル基を表わすか、Nとともに３～７個のメンバーを有する環構造を形成する；但し、ここでＹがFの場合、R1とR2が共に水素でR３とR４が共にOHを表わすことはないものとする）の製造方法、に関する。
　上記製造方法は、下記式で示される化合物
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 （ここでＸ１およびＸ２は、同一または異なるハロゲンを表わす）に、
　塩基性触媒の存在下において、N-ジフェニルメチレングリシンメチルエステル、N-ジフェニルメチレングリシンエチルエステル、N-ジフェニルメチレングリシンおよびN-ジフェニルメチレングリシンｔ-ブチルエステル、N-ジフェニルメチレングリシンベンジルエステルからなる群より選択される１種の試薬を反応させる工程を含むことが好ましい。
　本発明はまた、下記式で表わされる化合物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 ここで、Rは、BR3R4、BX3 -、またはBX3 -M＋（ここでXはハロゲンを表わし、M+は、1価の単原子陽イオン、多原子陽イオン、または錯陽イオンを表わす）を示し、R１は、水素または保護基PG１を示し、R2は、水素または保護基PG2を示し、R３ およびR４は、それぞれ、OHを表わすか、共に、Bと一緒になって保護基としての環を形成し、Yは、ハロゲン、NO２、NH２、Sn(R６)３、N=N-NR７R８、OSO2R9、N R10R11、あるいは置換または無置換のフェニルヨード、置換または無置換の複素環基ヨードのいずれかを表わす（ここで、R６は、炭素数１～７のアルキル基を表わし；R７およびR８は、同一または異なって、水素、炭素数１～７のアルキル基、ハロゲンで置換された炭素数１～７のアルキル基、任意に置換されたフェニル基を表わすか、Ｎとともに３～７個のメンバーを有する環構造を形成し；R９は、炭素数１～７のアルキル基、ハロゲンで置換された炭素数１～７のアルキル基、または任意に置換されたフェニル基を表わし；R10  およびR11は、同一または異なって、炭素数１～７のアルキル基、ハロゲンで置換された炭素数１～７のアルキル基、任意に置換されたフェニル基を表わすか、Ｎとともに３～７個のメンバーを有する環構造を形成する；但し、ここでＹがFの場合、R1とR2が共に水素でR３とR４が共にOHを表わすことはないものとする）
と、
　フッ素化試薬とを反応させる工程を含む、18 F標識化BPA の製造方法、に関する。
　本発明はまた、下記式で表わされる化合物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 （ここで、X１は、ハロゲンを表わし、R１は、水素または保護基PG１を示し、R12は、NH２、NH PG2(PG2は保護基)、またはアミノメチレンジフェニルを表わす）、に関する。
　本発明の新規なBPA誘導体は、特に、18F標識化BPAの製造において、好都合に使用することができる。
　18F標識化BPA を合成する既存の方法は、BPAを直接フッ素化する方法であり、特には18Fを求電子試薬として求電子反応を行うことで達成される。発明者らは、そのような既存の合成経路において、18F2ガスのサイクロトロン内での調製工程や得られる18F2ガスからFプラスとして利用する工程などにおいて、それぞれ問題があり、さらには混在する19F2分子による反応生成物の発生等から、最終的に得られる18 F標識化BPA の比放射能活性は低下していること、1回の合成でPET診断に使用できる18Ｆ標識化BPA は数名分程度の量であることに着目した。本発明の新規な18F標識化BPA合成方法は、従来の方法とは全く異なり、18Fアニオンを利用し得る合成方法であり、装置への負荷が少なく、これまでの合成方法による収量より多い量の18 F標識化BPAの合成が可能となる。
　本発明では、まず、新規なBPA誘導体が得られる。この新規なBPA誘導体は、求核置換反応により、簡便かつ高収量で18F標識され、これにより、18F標識化BPAを簡易かつ効率的に得ることができる。
　本発明において、BPA誘導体とは、下記式で表わされるピナコールホウ素誘導体と同意義である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 ここで、Rは、BR3R4、BX3 -、またはBX3 -M＋（ここでXはハロゲンを表わし、M+は、1価の単原子陽イオン、多原子陽イオン、または錯陽イオンを表わす）を示し、R１は、水素または保護基PG１を示し、R2は、水素または保護基PG2を示し、R３ およびR４は、それぞれ、OHを表わすか、共に、Bと一緒になって保護基としての環を形成し、Yは、ハロゲン、NO２、NH２、Sn (R６)３、N=N-NR７R８、OSO2R9、N R10R11 、あるいは置換または無置換のフェニルヨード、置換または無置換の複素環基ヨードのいずれかを表わす（ここで、R６は、炭素数１～７のアルキル基を表わし；R７およびR８は、同一または異なって、水素、炭素数１～７のアルキル基、ハロゲンで置換された炭素数１～７のアルキル基、任意に置換されたフェニル基を表わすか、Nとともに３～７個のメンバーを有する環構造を形成し；R９は、炭素数１～７のアルキル基、ハロゲンで置換された炭素数１～７のアルキル基、または任意に置換されたフェニル基を表わし；R10  およびR11は、同一または異なって、炭素数１～７のアルキル基、ハロゲンで置換された炭素数１～７のアルキル基、任意に置換されたフェニル基を表わすか、Nとともに３～７個のメンバーを有する環構造を形成する；但し、ここでＹがFの場合、R1とR2が共に水素でR３とR４が共にOHを表わすことはないものとする）。
　ここで、RのBX3 -、またはBX3 -M＋において、Xは、ハロゲンを表わし、特には、Fであることが好ましい。M+は、1価の単原子陽イオン、多原子陽イオン、または錯陽イオンを表わす。特には、限定はされないが、K+、Na+、Li+等のアルカリ金属イオン、アンモニウムイオン、テトラアルキルアンモニウムイオン、テトラアリールアンモニウムイオン、テトラアルキルフォスフォニウムイオン、テトラアリールフォスフォニウムイオン、またはイミダゾリウムイオンであることが好ましい。ここでの「アルキル」は、限定はされないが、Ｃ１～６アルキルであることが好ましい。テトラアルキルアンモニウムイオンの特に好ましい例としては、テトラメチルアンモニウムイオン、テトラエチルアンモニウムイオン、テトラブチルアンモニウムイオン、テトラプロピルアンモニウムイオンなどが挙げられる。ここでの「アリール」は置換または無置換のフェニル基であることが好ましい。
　ここで、「Nとともに３～７個のメンバーを有する環構造を形成する」とは、飽和または不飽和の炭素および窒素を有する環を指す。
　上記化合物において、好ましくは、Yは、I、F、NO２、NH２、Sn (R６)３、N=N-NR７R８、OSO2R9、N R10  R11、I＋R13、(R14-)I＋R13のいずれかを表わす。ここで、R６は、メチルまたはｎ-ブチルを表わし；R７およびR８は、同一または異なって、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヘプチル、トリフルオロメチル、または任意に置換されたフェニル基を表わすか、Nとともにアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジンを形成し；R９は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヘプチル、トリフルオロメチル、または任意に置換されたフェニル基を表わし；R10  およびR11は、同一または異なって、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヘプチル、トリフルオロメチル、または任意に置換されたフェニル基を表わすか、NとともにNとともにアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンを形成する; R13は、C1-6アルキル置換フェニル基、C1-6アルコキシ置換フェニル基、またはフェニル基を表わすか、Ｎ、Ｓ、またはＯの１または２以上を含む、置換または無置換の５～７員の複素環基を表わすことが好ましい。ここで、複素環基とは、特には、チエニル基、フラニル基、ピリジニル基、ピペリジニル基、またはピペラジニル基などが好ましい。R14は、ハロゲン、テトラフルボレート基、二トレート基、トリフレート基、スルホニルオキシ基、トルエンスルホニルオキシ基、または、パークロレート基を表わすことが好ましい。
　上記化合物において、好ましくは、Rは、BR3R4、BX3 -、またはBX3 -M+（ここでXはFを表わし、M+は、アルカリ金属イオンまたはアンモニウムイオンを表わす）を示す。R３およびR４は、それぞれ、OHを表わすか、共に、Bと一緒になって保護基としての環を形成する。
　R１は、水素、またはカルボン酸の保護基ＰＧ１を表し、ここで、ＰＧ１は、特には限定されず、当業者に公知のすべてのカルボン酸の保護基を示す。例えば、グリーン・ワッツ著、「プロテクティブグループス イン オーガニック シンセシス第3版(Protective groups in organic synthesis )」（米国、Wiley-Interscience社）に記載の保護基が挙げられる。代表的には、エステル縮合条件やアルキル化条件を用いて、エステル型にして保護することができる。ＰＧ１には、例えば、炭素数１～７個のアルキル基、ベンジル基などの芳香族基が挙げられる。すなわち、メチル基、エチル基、n-プロピル基、iso-プロキル基、n-ブチル基、iso-ブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、n-ペンチル基などのアルキル基、ベンジル基、p-メトキシベンジル基、p-ニトロベンジル基などの芳香族基が挙げられる。特に好ましくは、脱保護の際、ラセミ化の影響を受けにくいtert-ブチル基もしくはベンジル基である。
　R２は、水素、またはアミノ基の保護基PG2を表す。アミノ酸の保護基としては、当業者に公知のすべての保護基が含まれる。例えば、グリーン・ワッツ著、「プロテクティブグループス イン オーガニック シンセシス第3版(Protective groups in organic synthesis )」（米国、Wiley-Interscience社）に記載の保護基が挙げられる。好ましくは、ベンジルオキシカルボニル基、アセチル基、トリフルオロエチルカルボオキシ基、tert-ブチルオキシカルボニル基、フルオレニルメチルオキシカルボニル基、トリクロロエトキシカルボニル基、トリフルオロアセチル基、アリルオキシカルボニル基、ベンジル基、プロパルギルオキシカルボニル基、ベンゾイル基、フタロイル基、トルエンスルホニル基、ニトロベンゼンスルホニル基等が挙げられるがこれらに限定するものではない。中でも、短時間で脱保護が可能なベンジルオキシカルボニル基、tert-ブチルオキシカルボニル基が好適である。
　R３およびR４が、共に、B（ホウ素原子）と一緒になってBの保護基としての環を形成している場合、置換されていてもよい飽和または不飽和の３～１０員環を形成する基が好ましい。ここでの環構造は、スピロ環や縮合環をも含む。環を形成し得る基としては、ピナコール、2，2－ジメチル－1,3-プロパンジオール、N-メチルジエタノールアミン、1,8-ジアミノナフタレン、N-メチルイミノ二酢酸、1,1,1-トリスハイドロキシメチルエタン、カテコール、等が挙げられるが限定はされない。特には、O-R5-O（－R5－は、炭素数２個から７個の、置換されていてもよいアルキレンを表わす）で表わされる基が好ましく、その中でもピナコールが好適である。ここで、置換されていてもよいアルキレンとは、Ｃ１－６アルキル基、またはＣ１－６アルコキシ基置換アルキレンを言う。
　本発明において、炭素数１～７のアルキル基とは、特には、メチル基、エチル基、n-プロピル基、iso-プロキル基、n-ブチル基、iso-ブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、n-ペンチル基が好ましい。ハロゲンで置換されたアルキル基とは、炭素数１～７のアルキル基で、任意の数の水素原子がハロゲンに置換されているアルキル基を指す。好ましくは、トリフルオロメチル基であるが、限定はされない。置換されているフェニル基とは、フェニル基、またはフェニル基の１～３個の位置で、それぞれ独立して、置換基を有するフェニル基を指す。置換されている３～１０員環とは、３～１０員環、または３～１０員環の１～３個の位置で、それぞれ独立して、置換基を有する３～１０員環を指す。置換されている複素環基とは、複素環、または複素環の１～３個の位置で、それぞれ独立して、置換基を有する複素環基を有する。このようなフェニル基、３～１０員環、または複素環の置換基には、限定はされないが、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシル基、ヒドロキシル基、アミノ基、またはニトロ基などが含まれる。
　本発明のBPA誘導体は、例えば、以下のＡ工程、Ｂ工程、またはＣ工程により合成することができる。ここで、下記反応式において用いられる保護基は、適宜変更することができ、この例に限定されるものではない。
工程Ａ
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
工程Ａ
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 工程Ｂ
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
工程Ｃ
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
　工程ＡからＣの各工程の反応において、反応温度は、溶媒、出発原料、試薬等により異なり、適宜選択される。また、反応時間は、溶媒、出発原料、試薬、反応温度等により異なり、適宜選択される。
　各工程の反応において、反応終了後、各工程の目的化合物は、常法にしたがって反応混合物から単離され得る。
　目的化合物は、例えば、（i）必要に応じて触媒等の不溶物を濾去し、（ii）反応混合物に水、および、水と混和しない溶媒（例えば、酢酸エチル、クロロホルム等）を加えて目的化合物を抽出し、（iii）有機層を水洗して、必要に応じて無水硫酸マグネシウムのような乾燥剤を用いて乾燥させ、（iv）溶媒を留去することによって得られる。得られた目的化合物は、必要に応じて、公知の方法（例えば、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等）により、さらに精製することができる。また、各工程の目的化合物は精製することなく次の反応に提供することも可能である。
　なお、工程中、記号の意味は他の定義に同じであり、R100は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヘプチル、トリフルオロメチル、などのアルキル基やハロゲン置換アルキル基、水素、任意に置換されたフェニル基、もしくは、置換シリル基などのフェノール性ＯＨの保護基を表わし、R101は、C１-6アルキル基、C１-6アルコキシル基、ヒドロキシル基、アミノ基、またはニトロ基を表わす。
（Ａ－１工程）
　すなわち、Ａ－１工程は、化合物（２）を触媒存在下にてハロゲン化試薬と反応させて、化合物（３）を製造する工程である。化合物（２）は公知であり、市販されているが、市販の化合物から合成により得ることもできる。
　Ｘ１およびＸ２は、独立して、ハロゲンを表わす。特に好ましくは、ヨウ素または臭素を表す。なかでも、Ｘが臭素であることが、入手性から好ましい。
　用いられるハロゲン化試薬は、Ｎ－ブロモコハク酸イミド、ジブロモイソシアヌル酸、1,3-ジヨード-5,5’-ジメチルヒダントイン、N-ヨードスクシンイミド等が挙げられる。一方、使用される触媒は、過酸化物やAIBN等のラジカル重合剤である。
　使用される溶媒は、特に限定されないが、ベンゼン、クロロホルム、四塩化炭素が挙げられ、特に好適には、四塩化炭素が挙げられる。
　反応温度は、好適には、室温～１２０℃であり、より好適には、７０～１００℃である。
　反応時間は、好適には、１時間～２４時間であり、より好適には、６時間～１８時間である。
（Ａ－２工程）
　Ａ－２工程は、化合物（３）を塩基の存在下にて、一般的に丸岡反応に用いられる相間移動触媒および修飾アミノ酸と反応させて、化合物（４）を製造する工程である。
　使用される丸岡反応における修飾アミノ酸としては、限定はされないが、好ましくは、N-ジフェニルメチレングリシンメチルエステル、N-ジフェニルメチレングリシンエチルエステル、N-ジフェニルメチレングリシンN-ジフェニルメチレングリシンｔ-ブチルエステル、４－クロロベンジリデングリシンｔ－ブチルエステル、N-ジフェニルメチレングリシンベンジルエステルエステルがあげられる。中でも、N-ジフェニルメチレングリシンt-ブチルエステルが特に好ましい。
　使用される塩基は、限定はされないが、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、さらにはトリエチルアミン等が好ましく用いられる。反応速度から、水酸化カリウムが特に好ましい。
　使用される丸岡反応における修飾アミノ酸としては、好例には、O-アリル-N-(9-アントラセニルメチル)シンコニジニウムブロミド、(S)-(+)-4,4-ジブチルl-2,6-ビス(3,4,5-トリフルオロフェニル)-4,5-ジハイドロ-3H-ジナフト[7,6,1,2-cde]アゼミピウム ブロミドなどが、あげられる。
　使用される溶媒は、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルムなどが好ましい。特に好ましくは、環境面から、トルエンである。
　反応温度は、好適には、－２０℃～１００℃であり、より好適には、－４℃～室温である。
　反応時間は、好適には、３０分間～２４時間であり、より好適には、１～１８時間である。
　得られた化合物は、精製してもよいが、精製せずに次の工程に進むこともできる。
（Ａ－３工程）
　Ａ－３工程は、化合物（４）を酸性水溶液中にて、アミノ基保護体を脱離する工程である。使用される溶媒としては、クエン酸、もしくはシュウ酸水とアセトン、アセトニトリル、THF、DMF、DMSOとの混合溶媒があげられるが、より好ましい例は、溶媒留去の点から、クエン酸、もしくはシュウ酸水とアセトン、アセトニトリルもしくはTHFの混合溶媒である。
　ここで、反応温度は、好適には、室温～１００℃であり、より好適には、室温～８０℃である。反応時間は、好適には、３０分間～２４時間であり、より好適には、１～３時間である。
（Ａ－４工程）
　Ａ－４工程は、化合物（５）を塩基性条件下、保護化試薬を使用し、アミノ基を保護する工程である。使用される保護化試薬は、ベンジルクロロフォルメート、ジ-t-ブチルジカルボネートなどが挙げられるが限定はされない。
　使用される塩基は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、さらにはトリエチルアミン等が好ましいが、限定はされない。特には、緩和な炭酸ナトリウム、炭酸カリウムが好適である。
　使用される溶媒は、両親媒性溶媒が望ましい。特に、アセトン、アセトニトリル、THF、DMF、DMSOが挙げられるが、好ましくは、溶媒留去の点から、アセトン、アセトニトリル、THFである。
　反応温度は、好適には、－２０℃～１００℃であり、より好適には、－４℃～室温である。反応時間は、好適には、３０分間～２４時間であり、より好適には、３時間～１８時間である。
　（Ａ－５工程）
　Ａ－５工程は、化合物（６）をパラジウム触媒およびリガンド存在下、ピナコールホウ素化試薬を使用し、ピナコールホウ酸誘導体を製造する工程である。使用される触媒としては、鈴木-宮浦カップリング反応で一般的に使用されるパラジウム触媒、例えば塩化パラジウムシンナミル錯体、酢酸パラジウム、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウムなどが挙げられるがこれらに限定するものではない。
　配位子としては、鈴木-宮浦カップリング反応で一般的に使用されるリン系配位子、例えばトリシクロヘキシルホスフィン、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2,4,6-トリiso-プロピルビフェニル、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2,-(N,N)-ジメチルアミノビフェニル、3,5-ジメトキシ-2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2,4,6-トリisoプロピルビフェニル、3,5-ジメトキシ-2-ジtert-ブチルホスフィノ-2,4,6-トリisoプロピルビフェニルなどが挙げられるがこれらに限定するものではない。
　使用される塩基は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、さらにはトリエチルアミン等が用いられるが、限定されない。特には緩和な炭酸ナトリウム、炭酸カリウムが好適である。
　使用される溶媒は、トルエン、ジオキサンなどが好適である。反応温度は、好適には、室温～１５０℃であり、より好適には、８０℃～１２０である。反応時間は、好適には、１時間～２４時間であり、より好適には、２時間～１８時間である。
　（Ａ－６工程）
　Ａ－６工程は、化合物（７）を水素化還元することにより、アニリン誘導体（８）を製造する工程である。使用される触媒としては、水酸化パラジウム、パラジウム炭素等が用いられるが、これに限定するものではない。
　使用される溶媒は、アセトン、アセトニトリル、THF、メタノール、エタノールなどが挙げられるが、好ましくは、還元反応に不活性なメタノール、エタノールが好適である。
　反応温度は、好適には、－２０℃～１００℃であり、より好適には、室温乃50℃である。反応時間は、好適には、３０分間～２４時間であり、より好適には、３～１８時間である。
（Ａ－７工程）
　Ａ－７工程は、化合物（８）をジアゾニウムを経て、ハロゲン誘導体（９）を製造する工程である。ジアゾニウム反応試薬としては、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム、さらには亜硝酸イソブチルなど亜硝酸アルキル等が用いられる。またヨウ素化試薬としては、公知のヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ素などがあげられる。
　使用される溶媒は、水、アセトン、アセトニトリル、THF、メタノール、エタノールなど、あるいはこれらのうち２種以上の混合溶媒が挙げられるが、なかでも、ジアゾ化反応に不活性なアセトンが好適である。
　反応温度は、好適には、－２０℃～室温であり、より好適には、－１０℃乃５℃である。反応時間は、好適には、３０分間～２時間であり、より好適には、３０分～１時間である。
（Ａ－８工程）
　Ａ－８工程は、化合物（９）を鈴木-宮浦カップリング反応にて、トリアルキルスズ化合物（１０）を製造する工程である。反応試薬としては、トリブチルスズ、トリメチルスズなどがあげられる。また使用される触媒としては、鈴木-宮浦カップリング反応で一般的に使用されるパラジウム触媒、例えば塩化パラジウムシンナミル錯体、酢酸パラジウム、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム、テトラキストリフェニルフェニルホスフィノパラジウムなどが挙げられるがこれらに限定するものではない。なかでも、好ましくはテトラキストリフェニルフェニルホスフィノパラジウムである。
　使用される塩基は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウムさらにはトリエチルアミン等が用いられるが、より緩和な酢酸ナトリウム、酢酸カリウムが好適である。
　使用される溶媒は、トルエン、ジオキサンなどが好適である。反応温度は、好適には、室温～１５０℃であり、より好適には、８０℃～１２０℃である。反応時間は、好適には、１時間～４８時間であり、より好適には、２時間～２４時間である。
（Ａ－９工程）
　Ａ－９工程は、化合物（８）をジアゾニウムを経て、トリアゼン誘導体（１１）を製造する工程である。
　ジアゾニウム反応試薬としては、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム、さらには亜硝酸イソブチルなど亜硝酸アルキル等が用いられる。また反応試薬としては、公知のジメチルアミン、シクロペンチルアミン、シクロヘキシルアミンなどがあげられる。
　使用される溶媒は、水、アセトン、アセトニトリル、THF、メタノール、エタノールなど、あるいはこれらの２種以上の混合溶媒が挙げられるが、なかでも、ジアゾ化反応に不活性なアセトンが好適である。
　反応温度は、好適には、－２０℃～室温であり、より好適には、－１０℃～５℃である。反応時間は、好適には、３０分間～２時間であり、より好適には、３０分～１時間である。
　さらに、化合物（１０）を化合物（１０１）にするＸ－９工程は、限定はされないが以下のようなものが例示される。
　化合物（１０）を溶媒に溶解し、Koser's reagent等のヨードニウムを窒素気流下、添加する。
　使用される溶媒は、水、ジクロロメタン、アセトン、アセトニトリル、THF、メタノール、エタノール、トリフルオロエタノールなど、あるいはこれらの２種以上の混合溶媒が挙げられるが、なかでも、ジクロロメタンが好適である。
　反応温度は、好適には、－２０℃～室温であり、より好適には、－１０℃～５℃である。反応時間は、好適には、３０分間～２時間である。
　化合物（１０１）を化合物（１０２）にするＸ－１２工程において使用される試薬としては、フッ化水素、塩化水素などのハロゲン化水素があげられる。
　使用される溶媒は、水、ジクロロメタン、アセトン、アセトニトリル、THF、メタノール、エタノールなど、あるいはこれらの２種以上の混合溶媒が挙げられるが、なかでも、水とジクロロメタンの組み合わせが好適である。
　反応温度は、好適には、０℃～６０℃であり、より好適には、室温（２０～３０℃）である。反応時間は、好適には、３０分間～２４時間であり、より好適には、１時間～１２時間である。
　化合物（１０２）を化合物（１０３）にするＸ－１３工程において使用される試薬としては、フッ化水素があげられる。
　使用される溶媒は、水、ジクロロメタン、アセトン、アセトニトリル、THF、メタノール、エタノール、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなど、あるいはこれらの２種以上の混合溶媒が挙げられるが、なかでも、ジクロロメタン単独、またはアセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯの組み合わせが好適である。
　反応温度は、好適には、－２０℃～１８０℃であり、より好適には、８０℃～１６０℃である。反応時間は、好適には、５分間～２時間であり、より好適には、１０分～１時間である。
　化合物（１０）を化合物（１０４）にするＸ－１０工程
　試薬としては、フッ化アルカリがあげられる。
　使用される溶媒は、水、ジクロロメタン、アセトン、アセトニトリル、THF、メタノール、エタノールなど、あるいはこれらの２種以上の混合溶媒が挙げられるが、なかでも、ジクロロメタン単独、または水とジクロロメタンの組み合わせが好適である。
　反応温度は、好適には、－２０℃～室温であり、より好適には、－１０℃～５℃である。反応時間は、好適には、３０分間～２時間であり、より好適には、３０分～１時間である。
　化合物（７）を化合物（１０４）にするＸ－１１工程
　試薬としては、ハロゲン化アルカリがあげられる。
　使用される溶媒は、水、ジクロロメタン、アセトン、アセトニトリル、THF、メタノール、エタノールなど、あるいはこれらの２種以上の混合溶媒が挙げられるが、なかでも、ジクロロメタン単独、あるいは、水とジクロロメタンの組み合わせが好適である。
　反応温度は、好適には、０℃～６０℃であり、より好適には、室温（２０℃～３０℃）である。反応時間は、好適には、３０分間～２時間であり、より好適には、３０分～１時間である。
（Ｂ－１工程）
　Ｂ－１工程は、公知の化合物（１２）をジアゾニウムを経て、ハロゲン誘導体（１３）を製造する工程である。
　ジアゾニウム反応試薬としては、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム、さらには亜硝酸イソブチルなど亜硝酸アルキル等が用いられる。
　Ｘ３は、ハロゲン、特には、ヨウ素、臭素、または塩素を表わす。ハロゲン化試薬としては、ザンドマイヤー試薬、公知のヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ素などがあげられる。中でも安定なザンドマイヤー試薬である臭化銅が適例である。使用される溶媒は、水、アセトン、アセトニトリル、THF、メタノール、エタノール、など、またはこれらのうちの２種以上の混合溶媒が挙げられるが、なかでも、ジアゾ化反応に不活性なアセトンが好適である。反応温度は、好適には、－２０℃～室温であり、より好適には、－１０℃乃５℃である。反応時間は、好適には、３０分間～２時間であり、より好適には、３０分～１時間である。
（Ｂ－２工程）
　Ｂ－２工程は、化合物（１３）のヒドロキシ基を保護して得られる化合物（１４）を製造する工程である。
　保護基としては、メチル基、ベンジル基、メトキシベンジル基、tert-ブチル基、メトキシメチル基、2-テトラヒドロピラニル基、エトキシエチル基、アセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、tert-ブチルジメチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、tert-ブチルジフェニルシリル基などが用いられるが限定はされない。
　使用される溶媒は、水とアセトン、アセトニトリル、THF、メタノール、エタノールなどのとの混合溶媒が挙げられるが、なかでも、ジアゾ化反応に不活性なアセトンが好適である。
　反応温度は、好適には、－２０℃～室温であり、より好適には、－１０℃乃５℃である。
　反応時間は、好適には、３０分間～２時間であり、より好適には、３０分～１時間である。
（Ｂ－３工程）Ｂ－３工程は、化合物（１４）のベンジル位を適切なハロゲン化をして得られる化合物（１５）を製造する工程である。
　反応試薬、条件などは、既述の（Ａ－１工程）と同様である。
（Ｂ－４工程）Ｂ－４工程は、化合物（１５）を丸岡反応にて得られるアミノ酸誘導体（１６）を製造する工程である。
　反応試薬、条件などは、既述の（Ａ－２工程）と同様である。
（Ｂ－５工程）
　Ｂ－５工程は、化合物（１６）を脱ジフェニルメチル化にて得られるアミン誘導体（１７）を製造する工程である。反応試薬、条件などは、（Ａ－３工程）と同様である。
（Ｂ－６工程）
　Ｂ－６工程は、化合物（１７）に保護基を導入して得られるアミン誘導体（１８）を製造する工程である。反応試薬、条件などは、（Ａ－４工程）と同様である。
（Ｂ－７工程）
　Ｂ－７工程は、化合物（１８）にピナコールホウ素を導入して得られるピナコールホウ酸誘導体（１９）を製造する工程である。反応試薬、条件などは、（Ａ－５工程）と同様である。
（Ｂ－８工程）
　Ｂ－８工程は、化合物（１９）の水酸基の保護基を脱離し、フェノール誘導体（２０）を製造する工程である。脱保護試薬としては、クエン酸水溶液、シュウ酸水溶液、トリフルオロ酢酸、塩酸、臭化水素酸のメタノール、エタノール、ジオキサン、酢酸エチルなどの有機溶媒溶液ならびに水溶液、さらに、硫酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの酸性成分またはフッ化物イオンなどが挙げられる。
　使用される溶媒は、水、アセトン、アセトニトリル、THF、メタノール、エタノールなど、あるいはこれらの２種以上の混合溶媒が挙げられるが、なかでも、ジアゾ化反応に不活性なアセトンが好適である。
　反応温度は、好適には、－２０℃～室温であり、より好適には、－１０℃～５℃である。反応時間は、好適には、３０分間～２時間であり、より好適には、３０分～１時間である。
　得られた化合物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて容易に精製することができる。
（Ｂ－９工程）
　Ｂ－９工程は、フェノール誘導体（２０）をアルキルもしくはアリルスルフォニルオキシ誘導体（２１）を製造する工程である。
　反応試薬としては、メチルスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホニルクロリド、p-トルエンスルホニルクロリドがあげられる。
　使用される溶媒は、ジオキサン、THFなどのエーテル系溶媒、ジクロロメタンなどがあげられる。
　反応温度は、好適には、－２０℃～１００℃であり、より好適には、－１０℃乃室温である。反応時間は、好適には、３０分間～２時間であり、より好適には、３０分～１時間である。
　得られた化合物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて容易に精製することができる。
（Ｃ－１工程）
　すなわち、Ｃ－１工程は、公知の化合物（２２）のフッ素を２級アミンと反応させ、３級アミン誘導体とする製造工程である。反応試薬としては、ジメチルアミン、ジエチルアミン、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンなどがあげられるが、これらに限定されない。
　使用される溶媒は、ジオキサン、THFなどのエーテル系溶媒、ジクロロメタンなどがあげられる。
　反応温度は、好適には、室温～１００℃であり、より好適には、室温～８０℃である。
　反応時間は、好適には、３０分間～２４時間であり、より好適には、１時間～６時間である。
（Ｃ－２工程）
　Ｃ－２工程は、化合物（２３）にウィティッヒ試薬と反応させ、オレフィン（２４）を製造する工程である。
　反応試薬としては、[2-(1,3-ジオキソラン-２-イル)エチル]トリフェニルフォスフォニウムブロミド、(1,3-ジオキソラン-２-イル‐メチル)トリフェニルフォスフォニウムブロミド、（メトキシメチル）トリフェニルフォスフォニウムクロリド、（ブロモメチル）トリフェニルフォスフォニウムブロミド、イソアミルトリフェニルフォスフォニウムブロミド、ジメチルホスホノ酢酸メチルエステル、ジメチルホスホノ酢酸エチルエステルなどのアルキルホスホノ酢酸アルキルエステル、もしくは、ジアルキルホスホノ酢酸ベンジルエステルあるいは置換ベンジルエステルなどがあげられる。
　使用される溶媒は、ジオキサン、THFなどのエーテル系溶媒、ジクロロメタンなどがあげられる。
　反応温度は、好適には、－７８℃～１００℃であり、より好適には、－２０℃～１００℃である。反応時間は、好適には、３０分間～２４時間であり、より好適には、１時間～６時間である。
（Ｃ－３工程）
　Ｃ－３工程は、化合物（２４）にピナコールホウ素を導入して得られるピナコールホウ酸誘導体（２６）を製造する工程である。
　反応試薬、条件などは、既述の（Ａ－５工程）と同様である。
（Ｃ－４工程）Ｃ－４工程は、化合物（２３）にピナコールホウ素を導入して得られるピナコールホウ酸誘導体（２５）を製造する工程である。反応試薬、条件などは、既述の（Ａ－５工程）と同様である。
（Ｃ－５工程）Ｃ－５工程は、化合物（２５）にウィティッヒ試薬と反応させ、オレフィン（２６）を製造する工程である。反応試薬、条件などは、既述の（Ｃ－２工程）と同様である。
（Ｃ－６工程）
　Ｃ－６工程は、化合物（２６）に還元水素化させ、（２７）を製造する工程である。反応試薬、条件などは、既述の（Ｃ－２工程）と同様である。
　反応触媒としては、水酸化パラジウム、パラジウム－炭素などのパラジウム触媒、さらにはルテニウム錯体などがあげられる。
　使用される溶媒は、ジオキサン、THFなどのエーテル系溶媒、メチルアルコールなどのアルコール系溶媒などがあげられる。
　反応温度は、好適には、－２０℃～１００℃であり、より好適には、室温～８０℃である。反応時間は、好適には、３０分間～１２０時間であり、より好適には、１時間～２４時間である。
　このようにして得られる本発明のＢＰＡ誘導体を、さらにフッ素置換することによって、18F標識化ＢＰＡを製造することができる。
　例えば、加速したプロトンをH2 18Oに照射して、18O (p, n) 反応によりH18F－フッ化水素酸を合成し、これをイオン交換樹脂カラムに通塔して吸着させ、非吸着の原料であるH2 18O と分離する。このカラムをK2CO3水溶液で溶出してK+ 18F-を得、これを求核剤に用いることができる
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
　本発明におけるBPA誘導体のうち、Ｙが、NO２、N=N-NR７R８の場合は、公知の方法により１８F標識化が達せられる。すなわち、得られた18Fアニオンを求核剤として、有機溶媒中、相間移動触媒とともに加温することにより、標識体が得られる。また、Ｙが、N R10 R11では、いったんヨウ化メチルなどと反応させ、得られた四級アミンを作成した後、公知の方法により目的化合物が得られる。
　一方、Ｙが、NH２の場合では、ジアゾニウム塩を経由して、H18Fと反応させることにより、標識化が達成される。ＹがIまたはOSO2R9においては、公知の方法でも得られるが、Donaldらの手法により短時間で得られる（非特許文献　Science, 325, 1661, 2009.）。すなわち、パラジウム触媒および2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2,4,6-トリiso-プロピルビフェニルなどのリガンド存在下、求核剤18F-を反応させることにより、短時間で標識体が得られる（参考例１）。
　さらに、Ｙ：Sn (R６)３では、Ermertらの手法により得られる（非特許文献　J. Label. Compd. Radiopharm., 47, 429, 2004.）。つまり、Koser’s 試薬などのhydroxyl(tosyloxy)Iodoareneと反応させ、いったんジアリルヨウドニウム塩を作成し、これに、求核剤18F-を反応させることにより、効率上好ましく標識体が得られる（参考例２）
　本前駆体1mg～100mgを反応溶媒に溶解し、相間移動触媒およびトラップ剤としての塩基を加え、加熱し目的物を合成する。前駆体の置換基より触媒、配位子を加え反応する。反応溶媒としてはクロロホルム、ベンゼン、トルエン、キシレン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、アセトン、などが挙げられるがこれらに限定するものではない。相間移動触媒としては、クラウンエーテル、クリプトフィックス、長鎖アルキルアンモニウムカチオンを持つ塩、例えばテトラブチルアンモニウム塩、トリオクチルメチルアンモニウム塩、ベンジルジメチルオクタデシルアンモニウム塩などが挙げられるがこれらに限定するものではない。トラップ剤としての塩基としては、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸ルビジウムなどが挙げられるがこれらに限定するものではない。反応温度としては、室温から溶媒の沸点、好ましくは、60℃～180℃、更に好ましくは90℃～160℃で反応することができるが、置換基より好ましい温度があり、この範囲に限定するものではない。
このようにして得られる18Ｆ標識化BPAとは、以下の化合物を指す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
　本発明の方法を用いることによって、このような18Ｆ標識化BPAを比較的収率良く、かつ比活性の良好な状態で得ることができる。
　以下の実施例により、本発明をさらに詳述するが、かかる発明はこれに限定されるものではない。
　なお、下記実施例において、化合物の分析および分離精製には以下の機種や試薬を用いて行った。・ＮＭＲスペクトル：（日本電子社製、ＪＮＭ－ＡＬ　ｓｅｒｉｅｓ　ＡＬ４００　４００ＭＨｚ）
　実施例　１
（１）4-ブロモ-1-(ブロモメチル)-2-ニトロベンゼンの製造
　2-ニトロ-6-ブロモトルエン (25.0 g, 116 mmol)、N-ブロモスクシンイミド (28.2 g, 162 mmol)および2,2-azobis(2-メチルプロピオニトリル) (1.90 mg, 11.6 mmol)を四塩化炭素（100mL）に加え、還流下18時間反応をさせた。その後、反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮させる。そして、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（AcOEt/n-Hexane = 1/9）により精製すると、目的物18.5g（54 %）を得た。1H-NMR (CDCl3); 4.78 (s, 2H, CH2), 7.46 (d, J=8.0, 1H, Ar), 7.74 (dd, J =2.0, 8.1, 1H, Ar), 8.18 (d, J =1.7, 1H, Ar).
（２）(S)-tert-ブチル3-(4-ブロモ-2-ニトロフェニル)-2-(ジフェニルメチレン-アミノ)-プロパノエートの製造
　N-(ジフェニルメチレン)glycinate (10.0 g, 33.9 mmol),およびO-allイル-N-9-anthracenイルメチルcinchonidium bromide (2.05 g, 3.39 mmol, 0.1 equiv)を9.0 M水酸化カリウム溶液（100 mL）とトルエン（100 mL)との２層混合溶液に添加した。0℃に冷却後、上記合成化合物（10.0 g, 33.9 mmol）のトルエン（30 mL)溶液を滴下していった。滴下終了後、そのまま18時間攪拌させた。その後、反応溶液をエーテル（50 mL）にて２回抽出し、さらにこのエーテル溶液を飽和食塩水にて洗浄した後、硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧濃縮すると、粗目的物（17.6 g）を得た。なお、精製せず次の工程に進ませた。
（３）(S)-tert-ブチル 2-アミノ-3-(4-ブロモ-2-ニトロフェニル)プロパノエートの製造
　前工程で得られた化合物（17.6 g, 34.6 mmol）をTHF（176mL）に溶解し、さらにそこに、30 %クエン酸水溶液（88 mL）を加えた。この混合溶液を1時間還流反応させた。反応終了後、エーテル（80mL）にて洗浄後、炭酸カリウムにて中和した。その後、EtOAc（80mL）にて、２回抽出し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮させると、粗目的物（5.44 g）を得た。収率はベンジルブロマイド体からの収率が47.0%であった。なお、精製せず次の工程に進めた。1H-NMR (CDCl3); 1.45 (s, 9H, t-Bu), 3.08 (dd, J=8.8, 13.6, 1H, CH2-α), 3.29 (dd, J=5.6, 13.6, 1H, CH2-β), 3.62 (dd, J=5.6, 8.5, 1H, CH), 7.31 (d, J=8.4, 1H, Ar), 7.66 (dd, J=2.0, 8.4, 1H, Ar), 8.10 (d, J=2.0, 1H, Ar).
（４）(S)-tert-ブチル3-(4-ブロモ-2-ニトロフェニル)-2-(tert-ブトキシカルボニル-アミノ)-プロパノエートの製造
　前工程にて得られた化合物’（2.72 g, 7.88 mmol）をアセトン（27 mL）に溶解させ、Boc2O（2.06 g, 9.46 mmol）を加えた。その後、炭酸ナトリウム水溶液（1.25 g, 11.8 mmol）を添加し、室温にて18時間反応させた。その後、減圧濃縮により、アセトンを留去させ、残渣にAcOEt（40mL）にて溶解させる。これを飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥させた後、減圧濃縮させた。その後、シリカゲルカラムにより精製すると（AcOEt/n-hexane : 1/7）、目的物（2.80 g, 80 %）が得られた。1H-NMR (CDCl3); 1.75(s, 12H), 1.44 (s, 9H, t-Bu), 3.08 (dd, J=8.0, 13.2, 1H, CH2-α), 3.29 (dd, J=5.2, 13.5, 1H, CH2-β), 4.54 (m, 1H, CH), 5.15 (d, J=8.0, 1H, NH), 7.29 (d, J=8.4, 1H, Ar), 7.65 (dd, J=1.7, 8.0, 1H, Ar), 8.11 (d, J=1.7, 1H, Ar).
（５）(S)-tert-ブチル 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(2-ニトロ-4-(4,4,5,5-tetraメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)プロパノエートの製造
　窒素気流下、PdCl2(dba)（246 mg, 0.38 mmol）およびtricyclophosphine（246 mg, 0.88 mmol）をジオキサン（50 ml）にけん濁させ、３０分間攪拌させた。その後、bis(pinacolate)diborane（3.84 g, 13.8 mmol）およびKOAc（1.86 g, 18.9 mmol）を添加し、さらに、化合物３（5.60 g, 12.6 mmol）、その後、100℃まで昇温させ、窒素気流下、この温度にて、終夜攪拌させた。その後、シリカゲルカラム（AcOEt/ n-hexane=1/7）により精製すると、目的物（11.0 g, 87 %）が得られた。1H-NMR (CDCl3); 1.43 (s, 21H), 1.45 (s, 9H, t-Bu), 3.18 (dd, J=8.8, 13.6, 1H, CH2-α), 3.52 (dd, J=5.2, 13.6, 1H, CH2-β), 4.55 (m, 1H, CH), 5.15 (d, J=8.0, 1H, NH), 7.40 (d, J=7.6, 1H, Ar), 7.91 (dd, J=1.4, 7.6, 1H, Ar), 8.34 (d, J=1.2, 1H, Ar).
　実施例２
（６）　(S)-tert-ブチル3-(2-アミノ-4-(4,4,5,5-tetraメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)プロパノエートの製造
　上記ニトロ化合物（5.5 g, 11.2 mmol）のメタノール溶液 (20 mL) および10% パラジウム炭素 (0.55 g) の混合物を中圧水添用フラスコに入れ、水素加圧下（0.2 MPa），室温で18時間攪拌した。TLCで反応の進行を確認した後、溶媒を減圧留去して無色油状物のアミノ化合物 (3.72 g, 72 %) を得た。なお、精製せず次の工程に進めた。1H-NMR (CDCl3); 1.30-1.43 (m, 30H, pinacol(CH3)4,-Boc,-t-Bu), 2.89 (dd, J=8.0, 14.0, 1H, CH2-α), 3.03 (dd, J=4.4, 14.0, 1H, CH2-β), 4.36 (m, 1H, CH), 5.36 (d, J=7.2, 1H, NH), 6.96 (d, J=7.6, 1H, Ar), 7.09-7.11 (m, 2H, Ar), 8.34 (d, J=1.2, 1H, Ar).
実施例３
（７）（S）－tert-ブチル 2-（tert-ブチルオキシカルボニルアミノ）-3-（2-ヨード-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル) プロパノエートの製造
水（25 mL）に57 % HI（5.0 g）を加え、さらにCuI(I)（480 mg, 2.52 mmol）を加えた。ここに上記アミノ体 (2.50 g, 5.04 mmol) をアセトニトリル（25 mL）に溶解させた溶液を、氷冷下，亜硝酸ナトリウム (365 mg, 5.29 mmol) の水溶液（5 mL）を滴下ロートからゆっくりと滴下した。0℃で30分間攪拌させ、その後室温下でさらに30分間攪拌した。その後、酢酸エチルで３回抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で1回洗浄，硫酸マグネシウムで乾燥，減圧濃縮した。その後、シリカゲルカラム（AcOEt/ n-hexane=1/9）により精製すると、目的物（1.40 g, 46 %）が得られた。
1H-NMR (CDCl3); 1.33 (s, 12H, pinacol(CH3)4), 1.37 (s, 9H, t-Bu), 1.43 (s, 9H, t-Bu), 2.97 (dd, J=9.2, 14.0, 1H, CH2-α), 3.05 (dd, J=4.8, 13.6, 1H, CH2-β), 4.50 (m, 1H, CH), 5.06 (d J=8.8, 1H, NH), 6.96 (d, J=8.0, 1H, Ar), 7.57 (dd, J=1.6, 8.0, 1H, Ar), 8.16 (d, J=1.6, 1H, Ar).
実施例４
（８）（S）－tert-ブチル 2-（tert-ブチルオキシカルボニルアミノ）-3-（4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-（トリn-ブチルスタニル）フェニル) プロパノエートの製造
ナス型フラスコに、上記化合物（371mg, 0.705mmol)をアルゴン雰囲気下でトルエン(30mL)に溶解し、Pd(PPh)4と(SnBu3)2を加え、２４時間加熱還流を行った。反応溶液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（n-hexane / AcOEt=19 : 1）により精製を行い、目的化合物を無色油状物として得た（175mg, 34%）。
1H-NMR (CDCl3); 0.89 (t, J=7.6, 9H, -CH2CH2 CH 3 ×3), 1.11 (m, 6H, -CH 2 CH2CH3×3), 1.31-1.37 (m, 21H, -CH2 CH 2 CH3×3, pinacol-CH3×4, t-Bu), 1.44 (s, 9H, t-Bu), 2.93 (dd, J=9.2, 14.4, 1H, CH2-α), 3.05 (dd, J=4.4, 14.4, 1H, CH2-β), 4.41 (m, 1H, CH), 4.73 (d, J=8.4, 1H, NH), 7.23 (d, J=7.6, 1H, Ar), 7.68 (dd, J=7,4, 1.2, 1H, Ar), 7.84 (m, J=1.2, 1H, Ar).
実施例５
（S）-（2-（3-tert-ブトキシ-2-（tert-ブトキシカルボニルアミノ）-3-オキソプロピル）-5-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル）フェニル）（3-メトキシフェニル）ヨードニウム　トシレートの製造
実施例４で得られた化合物168mg（0.228 mmol）にトリフルオロエタノール(2mL)を加え、窒素気流下、氷水浴中で1時間撹拌した。氷冷下、ヒドロキシ（３－メトキシフェニル）ヨードニウムトシレート96.1mg（0.228 mmol）を加え、氷水浴中で15分撹拌した。反応混合液を室温にて溶媒留去し、得られた混合物にヘキサン（10　mL）を加えて洗浄、デキャンテーションにて溶液部を除いた。同様の操作を2回行い、得られた混合物の残留溶媒を完全留去し、目的物167mgを得た（収率86 ％）。
1H-NMR (DMSO-d6); 1.31 (s, 12H, pinacol-CH3×4), 1.39 (s, 9H, t-Bu), 1.54 (s, 9H, t-Bu), 2.29 (s, 3H, TsOH-CH3), 3.15 (dd, J=10.8, 14.8, 1H, CH2-α), 3.19 (m, 1H, CH2-β, overlapped with water), 3.80 (s, 3H, -OCH3), 4.18 (m, 1H, CH), 7.12 (d, J=8.0, 2H, TsOH-Ar), 7.22 (dd, J=2.8, 8.8, 1H, Ar), 7.11-7.47 (m, 2H, Ar), 7.47 (d, J=8.0, 2H, TsOH-Ar), 7.60-7.71 (m, 2H, Ar), 7.83-7.87 (m, 3H, Ar).
実施例６
（S）－tert-ブチル 2-（tert-ブチルオキシカルボニルアミノ）-3-（2-ニトロ-4-(ポタッジウムトリフルオロ-2-イル)-2-ニトロフェニル) プロパノエートの製造
　化合物６(104mg, 0.211mmol)をMeCN(2mL)に溶解し、その溶液へKF(49mg, 0.844mmol)の水溶液(200μL)を加え、基質が完全に溶解するまで撹拌した。次にL-酒石酸(65mg, 0.433mmol)をTHF(1mL)に溶解し、これを反応溶液へ滴下する。30分撹拌後、MeCNで洗浄しながら生じた沈殿物をろ過し、ろ液を完全に濃縮することで目的物を淡黄色油状物として得た（78.2mg, 78%）。
1H-NMR (CDCl3); 1.25 (s, 12H, pinacol(CH3)4), 1.35 (s, 9H, t-Bu), 3.00 (dd, J=9.6, 13.6, 1H, CH2-α), 3.27 (dd, J=5.6, 14.0, 1H, CH2-β), 4.22 (m, 1H, CH), 5.53 (d, J=8.0, 1H, NH), 7.13 (d, J=7.2, 6H, Ar), 7.57 (dd, J=1.2, 7.6, 1H, Ar), 7.86 (d, J=1.2, 1H, Ar).
実施例７
（S）-（2-（3-tert-ブトキシ-2-（tert-ブトキシカルボニルアミノ）-3-オキソプロピル）-5-（ポタッジウムトリフルオロ-2-イル）フェニル）（3-メトキシフェニル）ヨードニウム　トシレートの製造
　化合物１０７ (79mg, 0.093mmol)をMeCN(1mL)に溶解し、その溶液へKF(22mg, 0.372mmol)の水溶液(100μL)を加え、撹拌した。次にL-酒石酸(28mg, 0.186mmol)をTHF(0.5mL)に溶解し、これを反応溶液へ滴下する。30分撹拌後、MeCNで洗浄しながら生じた沈殿物をろ過し、ろ液を完全に濃縮した後に、Et2O（20ｍL）を加え終夜撹拌した。生じた沈殿物を濾取することで目的物を無色結晶として得た（35.1mg, 45%）。
1H-NMR (DMSO-d6); 1.31 (s, 9H, t-Bu), 1.44 (s, 9H, t-Bu), 2.29 (s, 3H, TsOH-CH3), 3.06 (dd, J=9.6, 14.8, 1H, CH2-α), 3.20 (m, 1H, CH2-β, overlapped with water), 3.78 (s, 3H, -OCH3), 4.13 (m, 1H, CH), 7.11 (d, J=8.0, 2H, TsOH-Ar), 7.19 (dd, J=2.8, 8.8, 1H, Ar), 7.34-7.49 (m, 3H, Ar), 7.48 (d, J=8.0, 2H, TsOH-Ar), 7.59-7.74 (m, 2H, Ar), 8.21 (m, 1H, Ar).
実施例８
（９）(S)-tert-ブチル2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)プロパノエートの製造
　定法により、FBPAに保護基を導入した。1H-NMR (CDCl3); 1.33 (s, 9H, -Boc), 1.40 (s, 21H, t-Bu, pinacol(CH3)4), 3.06 (dd, J=8.8, 13.6, 1H, CH2-α), 3.16 (dd, J=5.2, 13.6, 1H, CH2-β), 4.45 (m, 1H, CH), 5.04 (d, J=8.0, 1H, NH), 7.20 (m,  1H, Ar), 7.42-7.50 (m, 2H, Ar).
実施例９
　実施例１の化合物および実施例３の化合物を用いて、実際にフッ素置換がなされるかの確認試験を実施する。
参考例　１
　ヨウド化合物のフッ素置換反応を利用したフッ素標識化反応
　実施例１で得られた化合物（0.10mmol）をトルエンに溶解させ、窒素気流下、塩化パラジウムシンナミル錯体（5.0 mol%）、さらに2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2,4,6-トリiso-プロピルビフェニル（6.0mol%）を加えた後、フッ素化試薬を添加させる、窒素気流下、１００℃にて、１時間反応させる。得られたフッ素標識化合物のHPLC分析を行う。
参考例　２
　ジアリルヨウドニウム塩を経由したフッ素標識化反応
　実施例３で得られた化合物（2.0 mmol）をジクロロメタンにて溶解させた後、Koser’s reagent (0.81 g, 2.0 mmol)を窒素気流下、添加する。室温にて、２時間攪拌させた後、溶媒を減圧留去させる。残渣をジエチルエーテルにて、固化させ、これを精製せずに、次の工程に供する。これにフッ素化試薬を窒素気流下加え、８０℃にて反応させる。得られたフッ素標識化合物のHPLC分析を行う。
参考例　３
　ポタジウムトリフルオロ置換化合物を経由したフッ素標識化反応
　実施例５で得られた化合物（2.0 mmol）をDMFにて溶解させた後、これにフッ素化試薬を窒素気流下加え、８０℃にて反応させる。得られたフッ素標識化合物のHPLC分析を行う。
 

Claims (8)

  1. 　下記式で表わされる化合物：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ここで、Rは、BR3R4、BX3 -、またはBX3 -M＋（ここでXはハロゲンを表わし、M+は、1価の単原子陽イオン、多原子陽イオン、または錯陽イオンを表わす）を示し、R１は、水素または保護基PG１を示し、R2は、水素または保護基PG2を示し、R３ およびR４は、それぞれ、OHを表わすか、R３およびR４が、共に、B（ホウ素原子）と一緒になってBの保護基としての環を形成しており、Yは、ハロゲン、NO２、NH２、Sn (R６)３、N=N-NR７R８、OSO2R9、N R10  R11 、あるいは置換または無置換のフェニルヨード、置換または無置換の複素環基ヨードのいずれかを表わす（ここで、R６は、炭素数１～７のアルキル基を表わし；R７およびR８は、同一または異なって、水素、炭素数１～７のアルキル基、ハロゲンで置換された炭素数１～７のアルキル基、任意に置換されたフェニル基を表わすか、Nとともに３～７個のメンバーを有する環構造を形成し；R９は、炭素数１～７のアルキル基、ハロゲンで置換された炭素数１～７のアルキル基、または任意に置換されたフェニル基を表わし；R10  およびR11は、同一または異なって、炭素数１～７のアルキル基、ハロゲンで置換された炭素数１～７のアルキル基、任意に置換されたフェニル基を表わすか、Nとともに３～７個のメンバーを有する環構造を形成する；但し、ここでYがFの場合、R1とR2が共に水素でR３とR４が共にOHを表わすことはないものとする）。
  2. 　Yが、I、F、NO２、NH２、Sn (R６)３、N=N-NR７R８、OSO2R9、N R10R11、I＋R13、(R14-)I＋R13のいずれかを表わす（ここで、R６は、メチルまたはｎ-ブチルを表わし；R７およびR８は、同一または異なって、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヘプチル、トリフルオロメチル、または任意に置換されたフェニル基を表わすか、Ｎとともにアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンを形成し；R９は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヘプチル、トリフルオロメチル、または任意に置換されたフェニル基を表わし；R10  およびR11は、同一または異なって、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヘプチル、トリフルオロメチル、または任意に置換されたフェニル基を表わすか、ＮとともにＮとともにアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンを形成する;R13は、C1-6アルキル置換フェニル基、C1-6アルコキシ置換フェニル基、またはフェニル基を表わすか、N、S、またはOの１または２以上を含む、５～７員の複素環基を表わし、R14は、ハロゲン、テトラフルボレート基、二トレート基、トリフレート基、スルホニルオキシ基、トルエンスルホニルオキシ基、または、パークロレート基を表わす）、請求項１記載の化合物。
  3. 　Rは、BR3R4、BX3 -、またはBX3M（ここでXはFを表わし、M+は、アルカリ金属イオン、アンモニウムイオン、テトラアルキルアンモニウムイオン、テトラアリールアンモニウムイオン、テトラアルキルフォスフォニウムイオン、テトラアリールフォスフォニウムイオン、またはイミダゾリウムイオンを表わす）を示し、R３およびR４は、それぞれ、OHを表わすか、R３およびR４が、共に、B（ホウ素原子）と一緒になってBの保護基としての環を形成しており、ここで、環は、ピナコール、2，2－ジメチル－1,3-プロパンジオール、N-メチルジエタノールアミン、1,8-ジアミノナフタレン、N-メチルイミノ二酢酸、1,1,1-トリスハイドロキシメチルエタン、およびカテコールからなる群より選択される、請求項１または２記載の化合物。
  4. tert-ブチル 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(2-ニトロ-4-(4,4,5,5-tetraメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)プロパノエート；
    tert-ブチル 3-(2-アミノ-4-(4,4,5,5-tetraメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)プロパノエート；
    ブチル 2-（tert-ブチルオキシカルボニルアミノ）-3-（2-ヨード-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル) プロパノエート；
    tert-ブチル 2-（tert-ブチルオキシカルボニルアミノ）-3-（4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-（トリn-ブチルスタニル）フェニル) プロパノエート；
    tert-ブチル 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)プロパノエート；
    （2-（3-tert-ブトキシ-2-（tert-ブトキシカルボニルアミノ）-3-オキソプロピル）-5-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル）フェニル）（3-メトキシフェニル）ヨードニウム　トシレート；
    tert-ブチル 2-（tert-ブチルオキシカルボニルアミノ）-3-（2-ニトロ-4-(ポタッジウムトリフルオロ-2-イル)-2-ニトロフェニル) プロパノエート；または
    （2-（3-tert-ブトキシ-2-（tert-ブトキシカルボニルアミノ）-3-オキソプロピル）-5-（ポタッジウムトリフルオロ-2-イル）フェニル）（3-メトキシフェニル）ヨードニウム　トシレート
    からなる群より選択される、請求項１～３のいずれか１項記載の化合物。
  5. Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （ここでX１およびX２は、同一または異なるハロゲンを表わす）
    　を使用する工程を含む、
    　下記式で表わされる化合物：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     ここで、Rは、BR3R4、BX3 -、またはBX3 -M＋（ここでXはハロゲンを表わし、M+は、1価の単原子陽イオン、多原子陽イオン、または錯陽イオンを表わす）を示し、R１は、水素または保護基PG１を示し、R2は、水素または保護基PG2を示し、R３ およびR４は、それぞれ、OHを表わすか、共に、Bと一緒になって保護基としての環を形成し、Yは、ハロゲン、NO２、NH２、Sn (R６)３、N=N-NR７R８、OSO2R9、N R10R11 、あるいは置換または無置換のフェニルヨード、置換または無置換の複素環基ヨードのいずれかを表わす（ここで、R６は、炭素数１～７のアルキル基を表わし；R７およびR８は、同一または異なって、水素、炭素数１～７のアルキル基、ハロゲンで置換された炭素数１～７のアルキル基、任意に置換されたフェニル基を表わすか、Nとともに３～７個のメンバーを有する環構造を形成し；R９は、炭素数１～７のアルキル基、ハロゲンで置換された炭素数１～７のアルキル基、または任意に置換されたフェニル基を表わし；R10  およびR11は、同一または異なって、炭素数１～７のアルキル基、ハロゲンで置換された炭素数１～７のアルキル基、任意に置換されたフェニル基を表わすか、Ｎとともに３～７個のメンバーを有する環構造を形成する；但し、ここでYがFの場合、R1とR2が共に水素でR３とR４が共にOHを表わすことはないものとする）の製造方法。
  6. 　下記式で示される化合物
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     （ここでX１およびX２は、同一または異なるハロゲンを表わす）に、
    　塩基性触媒の存在下において、N-ジフェニルメチレングリシンメチルエステル、N-ジフェニルメチレングリシンエチルエステル、N-ジフェニルメチレングリシンおよびN-ジフェニルメチレングリシンｔ-ブチルエステル、N-ジフェニルメチレングリシンベンジルエステルエステルからなる群より選択される１種の試薬を反応させる工程を含む、請求項５記載の製造方法。
  7. 　下記式で表わされる化合物：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     ここで、Rは、BR3R4、BX3 -、またはBX3 -M＋（ここでXはハロゲンを表わし、M+は、1価の単原子陽イオン、多原子陽イオン、または錯陽イオンを表わす）を示し、R１は、水素または保護基PG１を示し、R2は、水素または保護基PG2を示し、R３ およびR４は、それぞれ、OHを表わすか、共に、Bと一緒になって保護基としての環を形成し、Yは、ハロゲン、NO２、NH２、Sn (R６)３、N=N-NR７R８、OSO2R9、N R10R11 、あるいは置換または無置換のフェニルヨード、置換または無置換の複素環基ヨードのいずれかを表わす（ここで、R６は、炭素数１～７のアルキル基を表わし；R７およびR８は、同一または異なって、水素、炭素数１～７のアルキル基、ハロゲンで置換された炭素数１～７のアルキル基、任意に置換されたフェニル基を表わすか、Nとともに３～７個のメンバーを有する環構造を形成し；R９は、炭素数１～７のアルキル基、ハロゲンで置換された炭素数１～７のアルキル基、または任意に置換されたフェニル基を表わし；R10  およびR11は、同一または異なって、炭素数１～７のアルキル基、ハロゲンで置換された炭素数１～７のアルキル基、任意に置換されたフェニル基を表わすか、Ｎとともに３～７個のメンバーを有する環構造を形成する；但し、ここでＹがＦの場合、R1とR2が共に水素でR３とR４が共にOHを表わすことはないものとする）
    と、
    　フッ素化試薬とを反応させる工程を含む、18F標識化BPA の製造方法。
  8. 　下記式で表わされる化合物：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     （ここで、X１は、ハロゲンを表わし、R１は、水素または保護基PG１を示し、R12は、NH２、NH PG2(PG2は保護基)、またはアミノメチレンジフェニルを表わす）。
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