TWI624472B - 掌性４－硼苯丙胺酸（ｂｐａ）衍生物與製造方法、及使用該衍生物之ｆ標記化ｂｐａ之製造方法 - Google Patents

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Abstract

本發明提供一種新穎之掌性4-硼苯丙胺酸(BPA)之衍生物、其製造方法、及使用該衍生物之18F標記化BPA(18F-2-氟-4-硼-L-苯丙胺酸；18F-BPA)之製造方法。
本發明係調製下述式所示之化合物。
此處，R表示BR3R4、BX3 -、或BX3 -M+(此處X表示鹵素，M+表示1價之單原子陽離子、多原子陽離子、或錯陽離子)；R1表示氫或保護基PG1；R2表示氫或保護基PG2；R3及R4分別表示OH，或與B(硼原子)共同形成作為B的保護基之環；Y表示鹵素、NO2、NH2、Sn(R6)3、N=N-NR7R8、OSO2R9、NR10R11或取代或無取代之苯基碘、取代或無取代之雜環基碘之任一者(此處，R6表示碳數1~7之烷基；R7及R8可相同或相異，表示氫、碳數1~7之烷基、被鹵素取代之碳數1~7之烷基、被任意取代之苯基，或與N共同形成具有3~7員之環構造；R9表示碳數1~7之烷基、被鹵素取代之碳數1~7之烷基、或被任意取代之苯基；R10及R11可相同或相異，表示碳數1~7之烷基、被鹵素取代之碳數1~7之烷基、被任意取代之苯基，或與N共同形成具有3~7員之環構造；其中，此處當Y為F時，若R1與R2同時為氫，則R3與R4不同時為OH)。進而，將上述化合物與氟化試藥反應，調製被18F標記之BPA。

Description

掌性4-硼苯丙胺酸(BPA)衍生物與製造方法、及使用該衍生物之 18 F標記化BPA之製造方法
本發明係有關一種新穎的掌性4-硼苯丙胺酸(BPA；4-Boronophenylalanine)之衍生物、其製造方法、及使用該衍生物之18F標記化BPA(18F-2-氟-4-硼-L-苯丙胺酸；18F-BPA、18F-2-Fluoro-4-Borono-L-phenylalanine)之製造方法。
目前，正子斷層造影法(Positron Emission Tomography：PET)因其原理而作為一種靈敏度高定量性優異、影像化容易之技術，因此受到矚目而被廣為運用。此外，包括診斷所用之PET診斷藥(追蹤劑)的半衰期短、由於微量投與故對活體的曝射少、為一種低侵襲性之檢查法，均被認為是PET的主要優點。而且PET對於CT(電腦斷層造影)或MRI(核磁共振造影)難以判定之腫瘤，亦能夠以高靈敏度評估癌組織的影像。
1991年石渡所開發之PET分子探針，係在BNCT(硼中子捕捉療法)中用作硼藥劑之硼化胺基酸BPA中導入18F-氟原子之18F標記化BPA(非專利文獻1)。以往，使用本探針進行藉由18F標記化BPA之PET檢查，為支持BNCT之 重要技術之一。換言之，在臨床或研究的現場，藉由對象事前所測定之18F-BPA‧PET影像，可獲得BPA在體內的堆積分布、腫瘤組織/正常組織存在比(T/N比)等資訊，根據該等資訊可事前推定BNCT的治療效果以決定研究或治療計畫。
石渡的合成方法中，係將BPA直接氟化而獲得18F標記化BPA，因此係以18F plus作為親電子試藥。從被迴旋加速器加速之氘(D)與氖(Ne)調製出18F氣體，然後使其通過填充醋酸鈉之管柱，藉此轉換成CH3COO-18F+後，再將其通氣導入BPA的三氟醋酸溶液中，而完成目的之18F標記化BPA合成。
作為18F標記化BPA之合成方法，Vahatalo等人已提案將如上所述之以往方法進一步部分改善(非專利文獻2)。其手法係使用大量獲得之H18F，經由CH3 18F作為18F2的中間體，於H2 18O中使照射過質子[18O(p,n)18F反應]之H18F與CH3I反應，藉此暫時合成CH3 18F，然後使所得之CH3 18F放電讓C-F鍵結解離而成為18F2，再使用它，以與石渡等人之合成法相同的方式，合成18F標記化BPA。
先行技術文獻
非專利文獻1：Appl. Radiat. Isot., 42, 325, 1991.
非專利文獻2：J. Label. Compd. Radiopharm., 45, 697, 2002
然而，藉由以往石渡等之合成方法獲得之18F標記化BPA，其比放射能活性低，且產量極少。即使藉由改良法，獲得之18F標記化BPA的比放射能活性雖然提高，但產量仍然稀少。
本發明之目的在於提供一種可作為18F標記化BPA合成的中間體之新穎BPA衍生物。
本發明之另一目的在於提供一種製造此類新穎BPA衍生物之方法、及使用其之18F標記化BPA之製造方法。
本案發明者為了解決上述課題而經過致力研究，結果發現18F標記化BPA的新穎合成法，而完成本發明。
亦即，本發明係關於一種下述式所示之化合物：
此處，R表示BR3R4、BX3 -、或BX3 -M+(此處X表示鹵素，M+表示1價之單原子陽離子、多原子陽離子、或錯陽離子)；R1表示氫或保護基PG1；R2表示氫或保護基PG2；R3及R4分別表示OH，或與B共同形成作為保護基之環；Y表示鹵素、NO2、NH2、Sn(R6)3、N=N-NR7R8、OSO2R9、NR10R11、或取代或無取代之苯基碘、取代或無取代之雜環基碘之任一者(此處，R6表示碳數1~7之烷基；R7及R8可相同或相異，表示氫、碳數1~7之烷基、被鹵素取代之碳數1~7之烷基、被任意取代之苯基，或與N共同形成具有3~7員之環構造；R9表示碳數1~7之烷基、被鹵素取代之碳數1~7之烷基、或 被任意取代之苯基；R10及R11可相同或相異，表示碳數1~7之烷基、被鹵素取代之碳數1~7之烷基、被任意取代之苯基，或與N共同形成具有3~7員之環構造；其中，此處當Y為F時，若R1與R2同時為氫，則R3與R4不同時為OH)。
上述化合物中，較佳為：Y表示I、F、NO2、NH2、Sn(R6)3、N=N-NR7R8、OSO2R9、NR10R11、I+R13、(R14-)I+R13之任一者(此處，R6表示甲基或正丁基；R7及R8可相同或相異，表示氫、甲基、乙基、丙基、丁基、庚基、三氟甲基、或被任意取代之苯基，或與N共同形成氮雜環丙烷、氮雜環丁烷、氮雜環戊烷、氮雜環己烷；R9表示甲基、乙基、丙基、丁基、庚基、三氟甲基、或被任意取代之苯基；R10及R11可相同或相異，表示甲基、乙基、丙基、丁基、庚基、三氟甲基、或被任意取代之苯基，或與N共同形成氮雜環丙烷、氮雜環丁烷、氮雜環戊烷、氮雜環己烷、高氮雜環己烷；R13表示C1-6烷基取代苯基、C1-6烷氧基取代苯基、或苯基，或含有1或2以上N、S、或O之5~7員之雜環基；R14表示鹵素、四氟硼酸鹽基、硝酸鹽基、三氟甲磺酸鹽基、磺醯氧基、甲苯磺醯氧基、或過氯酸鹽基)。
上述化合物中，較佳為：R表示BR3R4、BX3 -、或BX3M(此處X表示F，M+表示鹼金屬離子、銨離子、四烷基銨離子、四芳基銨離子、四烷基鏻離子、四芳基鏻離子、或咪唑鎓離子)；R3及R4分別表示OH，或與B共同形成作為保護基之環。此處，與B共同形成作為保護基之環之基可選自頻哪醇、3,3-二甲基-1,3-丙烷二醇、N-甲基二乙醇胺、1,8-二胺基萘、N-甲亞胺基二醋酸、1,1,1-參羥甲基乙烷、及兒茶酚所構成之群。
本發明之化合物可為下述任一之化合物。
第三丁基2-(第三丁氧羰胺基)-3-(2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)苯基)丙酸酯；第三丁基3-(2-胺基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)苯基)-2-(第三丁氧羰胺基)丙酸酯；第三丁基2-(第三丁氧羰胺基)-3-(2-碘-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)苯基)丙酸酯；第三丁基2-(第三丁氧羰胺基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-2-(三正-丁錫烷基)苯基)丙酸酯；第三丁基2-(第三丁氧羰胺基)-3-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)苯基)丙酸酯；(2-(3-第三丁氧基-2-(第三丁氧羰胺基)-3-氧丙基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)(3-甲氧苯基)錪鎓甲苯磺酸酯；第三丁基2-(第三丁氧羰胺基)-3-(2-硝-4-鉀三氟硼苯基)丙酸酯；(2-(3-第三丁氧基-2-(第三丁氧羰胺基)-3-氧丙基)-5-(鉀三氟硼苯基)(3-甲氧苯基)錪鎓甲苯磺酸酯。
又，本發明係關於一種製造方法，係製造下述式所示之化合物：
此處，R表示BR3R4、BX3 -、或BX3 -M+(此處X表示鹵素，M+表示1價之單原子陽離子、多原子陽離子、或錯陽離子)；R1表示氫或保護基PG1；R2表示氫或保護基PG2；R3及R4分別表示OH，或與B共同形成作為保護基之環；Y表示鹵素、NO2、NH2、Sn(R6)3、N=N-NR7R8、OSO2R9、NR10R11、取代或無取代之苯基碘、取代或無取代之雜環基碘之任一者(此處，R6表示碳數1~7之烷基；R7及R8可相同或相異，表示氫、碳數1~7之烷基、被鹵素取代之碳數1~7之烷基、被任意取代之苯基，或與N共同形成具有3~7員之環構造；R9表示碳數1~7之烷基、被鹵素取代之碳數1~7之烷基、或被任意取代之苯基；R10及R11可相同或相異，表示碳數1~7之烷基、被鹵素取代之碳數1~7之烷基、被任意取代之苯基，或與N共同形成具有3~7員之環構造；其中，此處當Y為F時，若R1與R2同時為氫，則R3與R4不同時為OH)。
其包含使用下述式所示之化合物之步驟。
(此處X1及X2表示相同或相異之鹵素)。
又，上述製造方法，較佳為：包含將下述式所示之化合物在鹼性觸媒存在下與選自N-二苯亞甲基甘胺酸甲酯、N-二苯亞甲基甘胺酸乙酯、N-二苯亞甲基甘胺酸及N-二苯亞甲基甘胺酸第三丁酯、N-二苯亞甲基甘胺酸苄酯 所構成之群中之1種試藥反應之步驟。
(此處X1及X2表示相同或相異之鹵素)。
又，本發明係關於一種18F標記化BPA之製造方法，其包含將下述式所示之化合物與氟化試藥反應之步驟。
此處，R表示BR3R4、BX3 -、或BX3 -M+(此處X表示鹵素，M+表示1價之單原子陽離子、多原子陽離子、或錯陽離子)；R1表示氫或保護基PG1；R2表示氫或保護基PG2；R3及R4分別表示OH，或與B共同形成作為保護基之環；Y表示鹵素、NO2、NH2、Sn(R6)3、N=N-NR7R8、OSO2R9、NR10R11、或取代或無取代之苯基碘、取代或無取代之雜環基碘之任一者(此處，R6表示碳數1~7之烷基；R7及R8可相同或相異，表示氫、碳數1~7之烷基、被鹵素取代之碳數1~7之烷基、被任意取代之苯基，或與N共同形成具有3~7 員之環構造；R9表示碳數1~7之烷基、被鹵素取代之碳數1~7之烷基、或被任意取代之苯基；R10及R11可相同或相異，表示碳數1~7之烷基、被鹵素取代之碳數1~7之烷基、被任意取代之苯基，或與N共同形成具有3~7員之環構造；其中，此處當Y為F時，若R1與R2同時為氫，則R3與R4不同時為OH)。
又，本發明係關於一種下述式所示之化合物：
(此處，X1表示鹵素；R1表示氫或保護基PG1；R12表示NH2、NHPG2(PG2為保護基)、或胺亞甲二苯基)。
本發明之新穎BPA衍生物特別適用於18F標記化BPA之製造。
合成18F標記化BPA之既存方法，係將BPA直接氟化之方法，特別是藉由將18F作為親電子試藥進行親電子反應而達成。發明人意識到上述既存的合成路徑中、18F2氣體在迴旋加速器內之調製步驟或由所得之18F2氣體以Fplus的形態利用之步驟等中分別有各種問題，此外由於混在之19F2分子之反 應生成物的產生等，最終獲得之18F標記化BPA的比放射能活性降低、且1次合成可用於PET診斷之18F標記化BPA僅數人份左右的量。本發明之新穎18F標記化BPA合成方法與以往之方法完全不同，係一種可利用18F陰離子之合成方法，對裝置的負擔少，可實現較目前為止之合成方法的產量更多量的18F標記化BPA的合成。
本發明，首先獲得新穎BPA衍生物。該新穎BPA衍生物利用求核取代反應，簡便且高產量地被18F標記，藉此可簡單且有效率地獲得18F標記化BPA。
本發明中，BPA衍生物係與下述式所示之頻哪醇硼衍生物相同意義。
此處，R表示BR3R4、BX3 -、或BX3 -M+(此處X表示鹵素，M+表示1價單原子陽離子、多原子陽離子、或錯陽離子)；R1表示氫或保護基PG1；R2表示氫或保護基PG2；R3及R4分別表示OH，或與B共同形成作為保護基之環；Y表示鹵素、NO2、NH2、Sn(R6)3、N=N-NR7R8、OSO2R9、NR10R11或取代或無取代之苯基碘、取代或無取代之雜環基碘之任一者(此處，R6表示碳數1~7之烷基；R7及R8可相同或相異，表示氫、碳數1~7之烷基、被鹵素取代之碳數1~7之烷基、被任意取代之苯基，或與N共同形成具有3~7員之環構造；R9表示碳數1~7之烷基、被鹵素取代之碳數1~7之烷基、或被任意取 代之苯基；R10及R11可相同或相異，表示碳數1~7之烷基、被鹵素取代之碳數1~7之烷基、被任意取代之苯基，或與N共同形成具有3~7員之環構造；其中，此處當Y為F時，若R1與R2同時為氫，則R3與R4不同時為OH)。
此處，R之BX3 -、或BX3 -M+中，X表示鹵素，特別是以F為宜。M+表示1價之單原子陽離子、多原子陽離子、或錯陽離子。雖無特別限定，但較佳為K+、Na+、Li+等鹼金屬離子、銨離子、四烷基銨離子、四芳基銨離子、四烷基鏻離子、四芳基鏻離子、或咪唑鎓離子。此處之「烷基」並無限定，較佳為C1~6烷基。四烷基銨離子之特佳例可列舉四甲基銨離子、四乙基銨離子、四丁基銨離子、四丙基銨離子等。此處之「芳基」較佳為取代或無取代之苯基。
此處，「與N共同形成具有3~7員之環構造」意指具有飽和或不飽和之碳及氮之環。
上述化合物中，較佳為Y表示I、F、NO2、NH2、Sn(R6)3、N=N-NR7R8、OSO2R9、NR10R11、I+R13、(R14-)I+R13之任一者。此處，較佳為R6表示甲基或正丁基；R7及R8可相同或相異，表示氫、甲基、乙基、丙基、丁基、庚基、三氟甲基、或被任意取代之苯基，或與N共同形成氮雜環丙烷、氮雜環丁烷、氮雜環戊烷、氮雜環己烷、高氮雜環己烷；R9表示甲基、乙基、丙基、丁基、庚基、三氟甲基、或被任意取代之苯基；R10及R11可相同或相異，表示甲基、乙基、丙基、丁基、庚基、三氟甲基、或被任意取代之苯基，或與N共同形成氮雜環丙烷、氮雜環丁烷、氮雜環戊烷、氮雜環己烷；R13表示C1-6烷基取代苯基、C1-6烷氧基取代苯基、或苯基，或含有1或2以上N、S、或O之取代或無取代之5~7員之雜環基。此處，雜環基特別是以噻吩基、 呋喃基、吡啶基、哌啶基、或哌嗪基等較佳。R14較佳表示鹵素、四氟硼酸鹽基、硝酸鹽基、三氟甲磺酸鹽基、磺醯氧基、甲苯磺醯氧基、或過氯酸鹽基。
上述化合物中，較佳為R表示BR3R4、BX3 -、或BX3 -M+(此處X表示F，M+表示鹼金屬離子或銨離子)。R3及R4分別表示OH，或與B共同形成作為保護基之環。
R1表示氫、或羧酸的保護基PG1，此處，PG1並無特別限定，表示業界公知之所有羧酸的保護基。例如可舉出Greene．Watts著「有機合成之保護基第3版(Protective groups in organic synthesis)」(美國Wiley-Interscience公司)記載的保護基。代表上可利用酯縮合條件或烷化條件使成為酯型以進行保護。PG1可列舉例如碳數1~7之烷基、苄基等芳香族基。亦即，可列舉甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基等烷基、苄基、對甲氧苄基、對硝苄基等芳香族基。特佳為脫保護之際不易受消旋化影響之第三丁基或苄基。
R2表示氫、或胺基的保護基PG2。胺基酸的保護基係包含業界公知之所有的保護基。例如可舉出Greene．Watts著「有機合成之保護基第3版(Protective groups in organic synthesis)」(美國Wiley-Interscience公司)記載的保護基。較佳可列舉苄氧羰基、乙醯基、三氟乙基羰氧基、第三丁氧羰基、茀甲氧羰基、三氯乙氧羰基、三氟乙醯基、烯丙氧羰基、苄基、炔丙氧羰基、苯甲醯基、酞醯基、甲苯磺醯基、硝基苯磺醯基等，但並未限定於此。其中又以可於短時間脫保護之苄氧羰基、第三丁氧羰基為宜。
當R3及R4與B(硼原子)共同形成作為B的保護基之環時，較佳為形成亦 可被取代之飽和或不飽和之3~10員環之基。此處之環構造亦包含螺環或縮合環。可形成環之基可列舉頻哪醇、2,2-二甲基-1,3-丙烷二醇、N-甲基二乙醇胺、1,8-二胺基萘、N-甲亞胺基二醋酸、1,1,1-參羥甲基乙烷、兒茶酚等，但並未被限定。特別是以O-R5-O(-R5-表示碳數2至7之亦可被取代之伸烷基)所示之基較佳，其中又以頻哪醇為宜。此處，亦可被取代之伸烷基為C1-6烷基、或C1-6烷氧基取代伸烷基。
本發明中，碳數1~7之烷基特別是以甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基較佳。被鹵素取代之烷基意指碳數1~7之烷基中，任意數之氫原子被鹵素取代之烷基。較佳為三氟甲基，但並未被限定。被取代之苯基意指苯基、或苯基的1~3個位置各自獨立具有取代基之苯基。被取代之3~10員環意指3~10員環、或3~10員環的1~3個位置各自獨立具有取代基之3~10員環。被取代之雜環基意指雜環、或雜環的1~3個位置各自獨立具有取代基之雜環基。上述之苯基、3~10員環、或雜環之取代基並無限定，包含C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、胺基、或硝基等。
本發明之BPA衍生物可藉由例如以下之A步驟、B步驟、或C步驟合成。此處，下述反應式中使用的保護基可適當變更，並未限定於該例。
步驟A
步驟A
步驟B
步驟C
步驟A至C各步驟之反應中，反應溫度隨著溶劑、起始原料、試藥等而異，可適當選擇。又反應時間隨著溶劑、起始原料、試藥、反應溫度等而異，可適當選擇。
各步驟之反應中，反應結束後，各步驟的目的化合物可依照常法自反應混合物中分離獲得。
目的化合物可藉由例如以下方式獲得：(i)視需要將觸媒等不溶物過濾去除；(ii)於反應混合物中添加水及不與水混合之溶劑(例如醋酸乙酯、氯仿 等)以萃取目的化合物；(iii)水洗有機層，視需要使用如無水硫酸鎂等乾燥劑進行乾燥；(iv)餾除溶劑。所得之目的化合物可視需要利用公知的方法(例如矽膠管柱色層分析法等)進一步純化。此外，各步驟之目的化合物亦可不純化即提供至次一反應。
其中，步驟中記號的意思與其他的定義相同，R100表示甲基、乙基、丙基、丁基、庚基、三氟甲基等烷基或被鹵素取代之烷基、氫、被任意取代之苯基、或、取代矽基等酚性OH的保護基；R101表示C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、胺基、或硝基。
(A-1步驟)
亦即，A-1步驟係於觸媒存在下將化合物(2)與鹵化試藥反應，製造化合物(3)的步驟。化合物(2)可為公知市售者，亦可從市售之化合物合成而得。
X1及X2各自獨立表示鹵素。特佳表示碘或溴。其中從取得性而言X較佳為溴。
使用之鹵化試藥可列舉N-溴化琥珀醯亞胺、二溴化異三聚氰酸、1,3-二碘-5,5’-二甲基乙內醯脲、N-碘化琥珀醯亞胺等。另一方面，使用之觸媒為過氧化物或AIBN等自由基聚合劑。
使用之溶劑並無特別限定，可列舉苯、氯仿、四氯化碳，特佳可舉出四氯化碳。
反應溫度較佳為室溫~120℃，更佳為70~100℃。
反應時間較佳為1小時~24小時，更佳為6小時~18小時。
(A-2步驟)
A-2步驟係於鹼存在下將化合物(3)與一般丸岡反應所用之相間移動觸 媒及修飾胺基酸反應，製造化合物(4)的步驟。
使用之丸岡反應中的修飾胺基酸並未限定，較佳可列舉N-二苯亞甲基甘胺酸甲酯、N-二苯亞甲基甘胺酸乙酯、N-二苯亞甲基甘胺酸N-二苯亞甲基甘胺酸第三丁酯、4-氯苯亞甲基甘胺酸第三丁酯、N-二苯亞甲基甘胺酸苄酯。其中又以N-二苯亞甲基甘胺酸第三丁酯特佳。
使用之鹼並無限定，較佳可使用氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、以及三乙胺等。從反應速度考量，特佳為氫氧化鉀。
使用之丸岡反應中的修飾胺基酸，較佳例可列舉溴化O-烯丙基-N-(9-蒽甲基)辛可尼汀、溴化(S)-(+)-4,4-二丁基1-2,6-雙(3,4,5-三氟苯基)-4,5-二氫-3H-二萘[7,6,1,2-cde]氮雜環庚烷鎓等。
使用之溶劑較佳為甲苯、二氯甲烷、氯仿等。從環境面考量，特佳為甲苯。
反應溫度較佳為-20℃~100℃，更佳為-4℃~室溫。
反應時間較佳為30分鐘~24小時，更佳為1~18小時。
所得之化合物可純化，亦可不純化即進入次一步驟。
(A-3步驟)
A-3步驟係於酸性水溶液中將化合物(4)中的胺基保護體脫離的步驟。使用之溶劑可列舉檸檬酸、或草酸水與丙酮、乙腈、THF、DMF、DMSO之混合溶劑，從餾除溶劑的觀點考量，更佳之例為檸檬酸、或草酸水與丙酮、乙腈或THF之混合溶劑。
此處，反應溫度較佳為室溫~100℃，更佳為室溫~80℃。反應時間較佳為30分鐘~24小時，更佳為1~3小時。
(A-4步驟)
A-4步驟係將化合物(5)於鹼性條件下，使用保護化試藥保護胺基的步驟。使用之保護化試藥可列舉氯甲酸芐酯、二碳酸二第三丁酯等，但並未限定。
使用之鹼較佳為氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、以及三乙胺等，但並未限定。特別是以緩和的碳酸鈉、碳酸鉀為宜。
使用之溶劑較佳為兩親媒性溶劑。特別可列舉丙酮、乙腈、THF、DMF、DMSO，從餾除溶劑的觀點考量，較佳為丙酮、乙腈、THF。
反應溫度較佳為-20℃~100℃，更佳為-4℃~室溫。反應時間較佳為30分鐘~24小時，更佳為3小時~18小時。
(A-5步驟)
A-5步驟係化合物(6)於鈀觸媒及配位子存在下，使用頻哪醇硼化試藥，製造頻哪醇硼酸衍生物的步驟。使用之觸媒可列舉鈴木-宮浦偶合反應中一般使用之鈀觸媒，例如肉桂基氯化鈀錯合物、醋酸鈀、參(二苯亞甲基)丙酮二鈀等，但並未限定於此。
配位子為鈴木-宮浦偶合反應中一般所使用的磷系配位子，例如可列舉三環己膦、2-二環己膦基-2,4,6-三異丙基聯苯、2-二環己膦基-2,-(N,N)-二甲胺基聯苯、3,5-二甲氧基-2-二環己膦基-2,4,6-三異丙基聯苯、3,5-二甲氧基-2-二第三丁膦基-2,4,6-三異丙基聯苯等，但並未限定於此。
使用之鹼可使用氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、以及三乙胺等，但並未限定。特別是以緩和的碳酸鈉、碳酸鉀為宜。
使用之溶劑較佳為甲苯、二噁烷等。反應溫度較佳為室溫~150℃，更 佳為80~120℃。反應時間較佳為1小時~24小時，更佳為2小時~18小時。
(A-6步驟)
A-6步驟係化合物(7)藉由氫化還原製造苯胺衍生物(8)的步驟。使用之觸媒可用氫氧化鈀、鈀碳等，但並未限定於此。
使用之溶劑可列舉丙酮、乙腈、THF、甲醇、乙醇等，較佳為對還原反應無活性之甲醇、乙醇。
反應溫度較佳為-20℃~100℃，更佳為室溫至50℃。反應時間較佳為30分鐘~24小時，更佳為3~18小時。
(A-7步驟)
A-7步驟係使化合物(8)經由重氮鎓製造鹵素衍生物(9)的步驟。重氮鎓反應試藥可列舉亞硝酸鈉、亞硝酸鉀、以及亞硝酸異丁酯等亞硝酸烷酯等。又碘化試藥可列舉公知的碘化鈉、碘化鉀、碘等。
使用之溶劑可列舉水、丙酮、乙腈、THF、甲醇、乙醇等，或該等當中2種以上的混合溶劑，其中又以對重氮化反應無活性之丙酮為宜。
反應溫度較佳為-20℃~室溫，更佳為-10℃至5℃。反應時間較佳為30分鐘~2小時，更佳為30分鐘~1小時。
(A-8步驟)
A-8步驟係使化合物(9)以鈴木-宮浦偶合反應製造三烷錫化合物(10)的步驟。反應試藥可列舉三丁錫、三甲錫等。又使用之觸媒可列舉鈴木-宮浦偶合反應中一般使用之鈀觸媒，例如肉桂基氯化鈀錯合物、醋酸鈀、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀、肆(三苯苯基膦)鈀等，但並未限定於此。其中又以四(三苯苯基膦)鈀較佳。
使用之鹼可使用氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、醋酸鈉、醋酸鉀、以及三乙胺等，其中以較緩和的醋酸鈉、醋酸鉀為宜。
使用之溶劑較佳為甲苯、二噁烷等。反應溫度較佳為室溫~150℃，更佳為80℃~120℃。反應時間較佳為1小時~48小時，更佳為2小時~24小時。
(A-9步驟)
A-9步驟係使化合物(8)經由重氮鎓製造三氮烯衍生物(11)的步驟。
重氮鎓反應試藥可使用亞硝酸鈉、亞硝酸鉀、以及亞硝酸異丁酯等亞硝酸烷酯等。又反應試藥可列舉公知的二甲胺、環戊胺、環己胺等。
使用之溶劑可列舉水、丙酮、乙腈、THF、甲醇、乙醇等，或該等之2種以上的混合溶劑，其中又以對重氮化反應無活性之丙酮為宜。
反應溫度較佳為-20℃~室溫，更佳為-10℃~5℃。反應時間較佳為30分鐘~2小時，更佳為30分鐘~1小時。
此外，使化合物(10)成為化合物(101)之X-9步驟並未限定，可例示如以下者。
將化合物(10)溶解於溶劑中，在氮氣流下添加Koser's reagent等錪鎓。
使用之溶劑可列舉水、二氯甲烷、丙酮、乙腈、THF、甲醇、乙醇、三氟乙醇等，或該等之2種以上的混合溶劑，其中又以二氯甲烷較佳。
反應溫度較佳為-20℃~室溫，更佳為-10℃~5℃。反應時間較佳為30分鐘~2小時。
使化合物(101)成為化合物(102)之X-12步驟中使用的試藥，可列舉氟化氫、氯化氫等鹵化氫。
使用之溶劑可列舉水、二氯甲烷、丙酮、乙腈、THF、甲醇、乙醇等， 或該等之2種以上的混合溶劑，其中又以水與二氯甲烷之組合較佳。
反應溫度較佳為0℃~60℃，更佳為室溫(20~30℃)。反應時間較佳為30分鐘~24小時，更佳為1小時~12小時。
使化合物(102)成為化合物(103)之X-13步驟中所用的試藥，可舉出氟化氫。
使用之溶劑可列舉水、二氯甲烷、丙酮、乙腈、THF、甲醇、乙醇、DMF、DMSO等，或該等之2種以上的混合溶劑，其中又以二氯甲烷單獨、或乙腈、DMF、DMSO之組合較佳。
反應溫度較佳為-20℃~180℃，更佳為80℃~160℃。反應時間較佳為5分鐘~2小時，更佳為10分鐘~1小時。
使化合物(10)成為化合物(104)之X-10步驟
試藥可舉出氟化鹼。
使用之溶劑可列舉水、二氯甲烷、丙酮、乙腈、THF、甲醇、乙醇等，或該等之2種以上的混合溶劑，其中又以二氯甲烷單獨、或水與二氯甲烷之組合較佳。
反應溫度較佳為-20℃~室溫，更佳為-10℃~5℃。反應時間較佳為30分鐘~2小時，更佳為30分鐘~1小時。
使化合物(7)成為化合物(104)之X-11步驟
試藥可舉出鹵化鹼。
使用之溶劑可列舉水、二氯甲烷、丙酮、乙腈、THF、甲醇、乙醇等，或該等之2種以上的混合溶劑，其中又以二氯甲烷單獨、或水與二氯甲烷之組合較佳。
反應溫度較佳為0℃~60℃，更佳為室溫(20℃~30℃)。反應時間較佳為30分鐘~2小時，更佳為30分鐘~1小時。
(B-1步驟)
B-1步驟係使公知化合物(12)經由重氮鎓製造鹵素衍生物(13)的步驟。
重氮鎓反應試藥可使用亞硝酸鈉、亞硝酸鉀、進而亞硝酸異丁酯等亞硝酸烷酯等。
X3表示鹵素，特別是碘、溴、或氯。鹵化試藥可列舉山德邁耳試藥、公知之碘化鈉、碘化鉀、碘等。其中又以穩定的山德邁耳試藥之溴化銅為較佳。使用之溶劑可列舉水、丙酮、乙腈、THF、甲醇、乙醇等，或該等當中之2種以上的混合溶劑，其中又以對重氮化反應無活性之丙酮為宜。反應溫度較佳為-20℃~室溫，更佳為-10℃至5℃。反應時間較佳為30分鐘~2小時，更佳為30分鐘~1小時。
(B-2步驟)
B-2步驟係保護化合物(13)之羥基以製造化合物(14)的步驟。
保護基可使用甲基、苄基、甲氧苄基、第三丁基、甲氧甲基、2-四氫哌喃基、乙氧乙基、乙醯基、三甲基乙醯基、苯甲醯基、三甲矽基、三乙矽基、第三丁二甲矽基、三異丙矽基、第三丁二苯矽基等，但並未限定。
使用之溶劑可列舉水與丙酮、乙腈、THF、甲醇、乙醇等之混合溶劑，其中又以對重氮化反應無活性之丙酮為宜。
反應溫度較佳為-20℃~室溫，更佳為-10℃至5℃。
反應時間較佳為30分鐘~2小時，更佳為30分鐘~1小時。
(B-3步驟)
B-3步驟係將化合物(14)之苄位適當鹵化以製造化合物(15)的步驟。
反應試藥、條件等係與既述之(A-1步驟)相同。
(B-4步驟)
B-4步驟係將化合物(15)進行丸岡反應以製造胺基酸衍生物(16)的步驟。
反應試藥、條件等係與既述之(A-2步驟)相同。
(B-5步驟)
B-5步驟係將化合物(16)脫二苯甲基化以製造胺衍生物(17)的步驟。反應試藥、條件等係與(A-3步驟)相同。
(B-6步驟)
B-6步驟係將保護基導入至化合物(17)中以製造胺衍生物(18)的步驟。反應試藥、條件等係與(A-4步驟)相同。
(B-7步驟)
B-7步驟係將頻哪醇硼導入至化合物(18)中以製造頻哪醇硼酸衍生物(19)的步驟。反應試藥、條件等係與(A-5步驟)相同。
(B-8步驟)
B-8步驟係將化合物(19)中羥基的保護基脫離以製造酚衍生物(20)的步驟。脫保護試藥可列舉檸檬酸水溶液、草酸水溶液、三氟醋酸、鹽酸、溴化氫酸之甲醇、乙醇、二噁烷、醋酸乙酯等有機溶劑溶液及水溶液，以及硫酸、甲烷磺酸、三氟甲烷磺酸等酸性成分或氟化物離子等。
使用之溶劑可列舉水、丙酮、乙腈、THF、甲醇、乙醇等，或該等之2種以上的混合溶劑，其中又以對重氮化反應無活性之丙酮為宜。
反應溫度較佳為-20℃~室溫，更佳為-10℃~5℃。反應時間較佳為30 分鐘~2小時，更佳為30分鐘~1小時。
所得之化合物可利用矽膠管柱色層分析法簡單地純化。
(B-9步驟)
B-9步驟係從酚衍生物(20)製造烷基或烯丙基磺醯氧基衍生物(21)的步驟。
反應試藥可列舉甲磺醯氯、三氟甲烷磺醯氯、對甲苯磺醯氯。
使用之溶劑可列舉二噁烷、THF等醚系溶劑、二氯甲烷等。
反應溫度較佳為-20℃~100℃，更佳為-10℃至室溫。反應時間較佳為30分鐘~2小時，更佳為30分鐘~1小時。
所得之化合物可利用矽膠管柱色層分析法簡單地純化。
(C-1步驟)
亦即，C-1步驟係將公知化合物(22)之氟與二級胺反應以製造三級胺衍生物的步驟。反應試藥可列舉二甲胺、二乙胺、氮雜環丙烷、氮雜環丁烷、氮雜環戊烷、氮雜環己烷等，但並未限定於此。
使用之溶劑可列舉二噁烷、THF等醚系溶劑、二氯甲烷等。
反應溫度較佳為室溫~100℃，更佳為室溫~80℃。
反應時間較佳為30分鐘~24小時，更佳為1小時~6小時。
(C-2步驟)
C-2步驟係化合物(23)與威悌試藥反應，製造烯烴(24)的步驟。
反應試藥可列舉[2-(1,3-二氧戊環烷-2-基)乙基]三苯基溴化鏻、(1,3-二氧戊環烷-2-基-甲基)三苯基溴化鏻、(甲氧甲基)三苯基氯化鏻、(溴甲基)三苯基溴化鏻、異戊基三苯基溴化鏻、二甲基膦醯基醋酸甲酯、二甲基膦醯基 醋酸乙酯等烷膦醯基醋酸烷酯、或二烷膦醯基醋酸苄酯或取代苄酯等。
使用之溶劑可列舉二噁烷、THF等醚系溶劑、二氯甲烷等。
反應溫度較佳為-78℃~100℃，更佳為-20℃~100℃。反應時間較佳為30分鐘~24小時，更佳為1小時~6小時。
(C-3步驟)
C-3步驟係將頻哪醇硼導入至化合物(24)中以製造頻哪醇硼酸衍生物(26)的步驟。
反應試藥、條件等係與既述之(A-5步驟)相同。
(C-4步驟)
C-4步驟係將頻哪醇硼導入至化合物(23)中以製造頻哪醇硼酸衍生物(25)的步驟。反應試藥、條件等係與既述之(A-5步驟)相同。
(C-5步驟)
C-5步驟係化合物(25)與威悌試藥反應以製造烯烴(26)的步驟。反應試藥、條件等係與既述之(C-2步驟)相同。
(C-6步驟)
C-6步驟係使化合物(26)還原氫化以製造化合物(27)的步驟。反應試藥、條件等係與既述之(C-2步驟)相同。
反應觸媒可列舉氫氧化鈀、鈀碳等鈀觸媒，以及釕錯合物等。
使用之溶劑可列舉二噁烷、THF等醚系溶劑、甲醇等醇系溶劑等。
反應溫度較佳為-20℃~100℃，更佳為室溫~80℃。反應時間較佳為30分鐘~120小時，更佳為1小時~24小時。
如此進行所獲得之本發明之BPA衍生物，藉由進一步進行氟取代，可製 造18F標記化BPA。
例如，將加速之質子照射H2 18O，利用18O(p,n)反應合成H18F-氟化氫酸，再將其通過離子交換樹脂管柱使吸附，與未吸附之原料之H2 18O分離。接著將該管柱以K2CO3水溶液析出獲得K+18F-，可將其用於求核劑。
本發明之BPA衍生物之中，當Y為NO2、N=N-NR7R8時，可藉由公知的方法達成18F標記化。亦即，將所得之18F陰離子作為求核劑，在有機溶劑中與相間移動觸媒一起加溫，藉此得到標記體。又，當Y為NR10R11時，則與碘甲烷等反應，製成所得之四級胺後，再藉由公知的方法得到目的化合物。
另一方面，當Y為NH2時，可經由重氮鎓鹽，與H18F反應，藉此達成標記化。當Y為I或OSO2R9時，雖公知的方法亦可獲得，但利用Donald之方法可於較短時間獲得(非專利文獻Science,325,1661,2009.)。亦即，在鈀觸媒及2-二環己膦-2,4,6-三異丙基聯苯等配位子存在下與求核劑18F-反應，藉此可於短時間得到標記體(參考例1)。
此外，當Y為Sn(R6)3時，可利用Ermert等之方法獲得(非專利文獻J.Label.Compd.Radiopharm.,47,429,2004.)。也就是與Koser’s試藥等之羥基甲苯磺醯碘芳香烴(hydroxyl(tosyloxy)Iodoarene)反應，製成二烯丙基碘鎓鹽，再將其與求核劑18F-反應，藉此可有效得到標記體(參考例2)。
將本前驅物1mg~100mg溶解於反應溶劑中，添加相間移動觸媒及作為捕捉劑之鹼，加熱合成目的物。配合前驅物之取代基添加觸媒、配位子進 行反應。反應溶劑可列舉氯仿、苯、甲苯、二甲苯、乙腈、四氫呋喃、二甲基亞碸、二甲基甲醯胺、醋酸乙酯、丙酮等，但並未限定於此。相間移動觸媒可列舉冠醚、穴醚(Kryptofix)、具有長鏈烷銨陽離子之鹽、例如四丁銨鹽、三辛基甲銨鹽、苄基二甲基十八烷銨鹽等，但並未限定於此。作為捕捉劑之鹼可列舉碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鈉、碳酸銣等，但並未限定於此。反應溫度可在室溫至溶劑的沸點，較佳為60℃~180℃，更佳為90℃~160℃進行反應，但隨著取代基而有較佳的溫度，並未限定於該範圍內。
如此進行而獲得之18F標記化BPA，意指以下之化合物。
藉由使用本發明之方法，可以相對收率良好、且比活性良好的狀態獲得上述18F標記化BPA。
實施例
藉由以下之實施例進一步詳述本發明，但該發明並未限定於此。
其中，下述實施例中化合物的分析及分離純化係使用以下機種或試藥進行。NMR質譜：(日本電子公司製，JNM-AL series AL400 400MHz)
實施例1
(1)4-溴-1-(溴甲基)-2-硝基苯的製造
將2-硝-6-溴甲苯(25.0g，116mmol)、N-溴琥珀醯亞胺(28.2g，162mmol)及2,2-偶氮雙(2-甲基丙腈)(1.90mg，11.6mmol)加入四氯化碳(100mL)中，迴流下使反應18小時。然後，過濾反應液，並使濾液減壓濃縮。接著，利用矽膠管柱色層分析法(AcOEt/n-Hexane=1/9)進行純化，獲得目的物18.5g(54%)。
1H-NMR(CDCl3)；4.78(s,2H,CH2),7.46(d,J=8.0,1H,Ar),7.74(dd,J=2.0,8.1,1H,Ar),8.18(d,J=1.7,1H,Ar).
(2)(S)-第三丁基3-(4-溴-2-硝苯基)-2-(二苯亞甲基-胺基)-丙酸酯的製造
將N-(二苯亞甲基)甘胺酸酯(10.0g，33.9mmol)及溴化O-烯丙基-N-9-蒽基甲基辛可尼汀(2.05g，3.39mmol，0.1equiv)添加至9.0M氫氧化鉀溶液(100mL)與甲苯(100mL)之2層混合溶液中。冷卻至0℃後，滴入上述合成化合物(10.0g，33.9mmol)之甲苯(30mL)溶液。滴入結束後，繼續攪拌18小時。然後，以醚類(50mL)粹取反應溶液2次，再將該醚類溶液以飽和食鹽水洗淨，然後再以硫酸鎂進行乾燥，減壓濃縮，獲得粗目的物(17.6g)。其中，不進行純化即進入下一個步驟。
(3)(S)-第三丁基2-胺基-3-(4-溴-2-硝苯基)丙酸酯的製造
將前步驟所得之化合物(17.6g，34.6mmol)溶解於THF(176mL)中，進而於其中添加30%檸檬酸水溶液(88mL)。使該混合溶液迴流反應1小時。反應結束後，以醚類(80mL)洗淨，然後再以碳酸鉀中和。然後，以EtOAc(80mL) 粹取2次，再以硫酸鎂進行乾燥後，減壓濃縮，獲得粗目的物(5.44g)。從溴甲苯體來看收率為47.0%。其中，不進行純化即進入下一個步驟。
1H-NMR(CDCl3)；1.45(s,9H,t-Bu),3.08(dd,J=8.8,13.6,1H,CH2-α),3.29(dd,J=5.6,13.6,1H,CH2-β),3.62(dd,J=5.6,8.5,1H,CH),7.31(d,J=8.4,1H,Ar),7.66(dd,J=2.0,8.4,1H,Ar),8.10(d,J=2.0,1H,Ar).
(4)(S)-第三丁基3-(4-溴-2-硝苯基)-2-(第三丁氧羰胺基)-丙酸酯的製造
將前步驟所得之化合物(2.72g，7.88mmol)溶解於丙酮(27mL)中，添加Boc2O(2.06g，9.46mmol)。然後，添加碳酸鈉水溶液(1.25g，11.8mmol)，於室溫反應18小時。然後，藉由減壓濃縮，將丙酮餾除，並將殘渣以AcOEt(40mL)溶解。將其以飽和食鹽水洗淨，然後以硫酸鎂進行乾燥後，減壓濃縮。然後，利用矽膠管柱進行純化(AcOEt/n-hexane：1/7)，獲得目的物(2.80g，80%)。
1H-NMR(CDCl3)；1.75(s,12H),1.44(s,9H,t-Bu),3.08(dd,J=8.0,13.2,1H,CH2-α),3.29(dd,J=5.2,13.5,1H,CH2-β),4.54(m,1H,CH),5.15(d,J=8.0,1H,NH),7.29(d,J=8.4,1H,Ar),7.65(dd,J=1.7,8.0,1H,Ar),8.11(d,J=1.7,1H,Ar).
(5)(S)-第三丁基2-(第三丁氧羰胺基)-3-(2-硝-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)苯基)丙酸酯的製造
氮氣流下，使PdCl2(dba)(246mg，0.38mmol)及三環膦(tricyclophosphine)(246mg，0.88mmol)懸浮於二噁烷(50ml)中，並攪拌30分鐘。然後，添加雙硼酸頻哪醇酯(3.84g，13.8mmol)及KOAc(1.86g，18.9mmol)，接著添加化合物3(5.60g，12.6mmol)，然後升溫至100℃，並在氮 氣流下於該溫度進行徹夜攪拌。然後，利用矽膠管柱(AcOEt/n-hexane=1/7)進行純化，獲得目的物(11.0g，87%)。
1H-NMR(CDCl3)；1.43(s,21H),1.45(s,9H,t-Bu),3.18(dd,J=8.8,13.6,1H,CH2-α),3.52(dd,J=5.2,13.6,1H,CH2-β),4.55(m,1H,CH),5.15(d,J=8.0,1H,NH),7.40(d,J=7.6,1H,Ar),7.91(dd,J=1.4,7.6,1H,Ar),8.34(d,J=1.2,1H,Ar).
實施例2
(6)(S)-第三丁基3-(2-胺基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)苯基)-2-(第三丁氧羰胺基)丙酸酯的製造
將上述硝基化合物(5.5g，11.2mmol)之甲醇溶液(20mL)及10%鈀碳(0.55g)之混合物置入中壓氫化用燒瓶中，氫加壓下(0.2MPa)，於室溫攪拌18小時。藉由TLC確認反應進行之後，將溶劑減壓餾除而獲得無色油狀物之胺基化合物(3.72g，72%)。其中，不進行純化即進入下一個步驟。
1H-NMR(CDCl3)；1.30-1.43(m,30H,pinacol(CH3)4,-Boc,-t-Bu),2.89(dd,J=8.0,14.0,1H,CH2-α),3.03(dd,J=4.4,14.0,1H,CH2-β),4.36(m,1H,CH),5.36(d,J=7.2,1H,NH),6.96(d,J=7.6,1H,Ar),7.09-7.11(m,2H,Ar),8.34(d,J=1.2,1H,Ar).
實施例3
(7)(S)-第三丁基2-(第三丁氧羰胺基)-3-(2-碘-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)苯基)丙酸酯的製造
於水(25mL)中添加57% HI(5.0g)，再添加CuI(I)(480mg，2.52mmol)。於其中以滴液漏斗緩慢滴加溶解有上述胺基體(2.50g，5.04mmol)之乙腈 (25mL)溶液，再於冰冷下緩慢滴加亞硝酸鈉(365mg，5.29mmol)之水溶液(5mL)。於0℃攪拌30分鐘，然後於室溫下再攪拌30分鐘。然後，以醋酸乙酯粹取3次。將醋酸乙酯層以飽和食鹽水洗淨1次，再以硫酸鎂進行乾燥，並減壓濃縮。然後，利用矽膠管柱(AcOEt/n-hexane=1/9)進行純化，獲得目的物(1.40g，46%)。
1H-NMR(CDCl3)；1.33(s,12H,pinacol(CH3)4),1.37(s,9H,t-Bu),1.43(s,9H,t-Bu),2.97(dd,J=9.2,14.0,1H,CH2-α),3.05(dd,J=4.8,13.6,1H,CH2-β),4.50(m,1H,CH),5.06(d J=8.8,1H,NH),6.96(d,J=8.0,1H,Ar),7.57(dd,J=1.6,8.0,1H,Ar),8.16(d,J=1.6,1H,Ar).
實施例4
(8)(S)-第三丁基2-(第三丁氧羰胺基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-2-(三正丁錫烷基)苯基)丙酸酯的製造
茄型燒瓶中，在氬氛圍下將上述化合物(371mg，0.705mmol)溶解於甲苯(30mL)中，再添加Pd(PPh)4與(SnBu3)2，加熱迴流24小時。將反應溶液濃縮，利用矽膠色層分析法(n-hexane/AcOEt=19：1)進行純化，獲得無色油狀物之目的化合物(175mg，34%)。
1H-NMR(CDCl3)；0.89(t,J=7.6,9H,-CH2CH2 CH 3 ×3),1.11(m,6H,-CH 2 CH2CH3×3),1.31-1.37(m,21H,-CH2 CH 2 CH3×3,pinacol-CH3×4,t-Bu),1.44(s,9H,t-Bu),2.93(dd,J=9.2,14.4,1H,CH2-α),3.05(dd,J=4.4,14.4,1H,CH2-β),4.41(m,1H,CH),4.73(d,J=8.4,1H,NH),7.23(d,J=7.6,1H,Ar),7.68(dd,J=7,4,1.2,1H,Ar),7.84(m,J=1.2,1H,Ar).
實施例5
(S)-(2-(3-第三丁氧基-2-(第三丁氧羰胺基)-3-氧丙基)-5-(4,4,5,5-四甲基 -1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)(3-甲氧苯基)錪鎓甲苯磺酸酯的製造
於實施例4所得之化合物168mg(0.228mmol)中添加三氟乙醇(2mL)，氮氣流下在冰水浴中攪拌1小時。然後在冰冷下添加羥基(3-甲氧苯基)錪鎓甲苯磺酸酯96.1mg(0.228mmol)，冰水浴中攪拌15分鐘。將反應混合液於室溫餾除溶劑，並於所得之混合物中添加己烷(10mL)洗淨，利用傾析法去除溶液部分。進行2次同樣的操作，將所得之混合物的殘留溶劑完全餾除，獲得目的物167mg(收率86%)。
1H-NMR(DMSO-d6)；1.31(s,12H,pinacol-CH3×4),1.39(s,9H,t-Bu),1.54(s,9H,t-Bu),2.29(s,3H,TsOH-CH3),3.15(dd,J=10.8,14.8,1H,CH2-α),3.19(m,1H,CH2-β,overlapped with water),3.80(s,3H,-OCH3),4.18(m,1H,CH),7.12(d,J=8.0,2H,TsOH-Ar),7.22(dd,J=2.8,8.8,1H,Ar),7.11-7.47(m,2H,Ar),7.47(d,J=8.0,2H,TsOH-Ar),7.60-7.71(m,2H,Ar),7.83-7.87(m,3H,Ar).
實施例6
(S)-第三丁基2-(第三丁氧羰胺基)-3-(2-硝-4-鉀三氟硼苯基)丙酸酯的製造
將化合物(6)(104mg，0.211mmol)溶解於MeCN(2mL)中，於該溶液中添加KF(49mg，0.844mmol)的水溶液(200μL)，攪拌至基質完全溶解為止。接著將L-酒石酸(65mg，0.433mmol)溶解於THF(1mL)中，再將其滴加至反應溶液中。攪拌30分鐘後，以MeCN洗淨並將生成之沉澱物過濾，將濾液完全濃縮而獲得淡黃色油狀物之目的物(78.2mg，78%)。
1H-NMR(CDCl3)；1.25(s,12H,pinacol(CH3)4),1.35(s,9H,t-Bu),3.00 (dd,J=9.6,13.6,1H,CH2-α),3.27(dd,J=5.6,14.0,1H,CH2-β),4.22(m,1H,CH),5.53(d,J=8.0,1H,NH),7.13(d,J=7.2,6H,Ar),7.57(dd,J=1.2,7.6,1H,Ar),7.86(d,J=1.2,1H,Ar).
實施例7
(S)-(2-(3-第三丁氧基-2-(第三丁氧羰胺基)-3-氧丙基)-5-(鉀三氟硼苯基)(3-甲氧苯基)錪鎓甲苯磺酸酯的製造
將化合物107(79mg，0.093mmol)溶解於MeCN(1mL)中，於該溶液中添加KF(22mg，0.372mmol)的水溶液(100μL)並攪拌。接著將L-酒石酸(28mg，0.186mmol)溶解於THF(0.5mL)中，再將其滴加於反應溶液中。攪拌30分鐘後，以MeCN洗淨並將生成之沉澱物過濾，待濾液完全濃縮之後，添加Et2O(20mL)徹夜攪拌。然後濾取生成之沉澱物而獲得無色結晶之目的物(35.1mg，45%)。
1H-NMR(DMSO-d6)；1.31(s,9H,t-Bu),1.44(s,9H,t-Bu),2.29(s,3H,TsOH-CH3),3.06(dd,J=9.6,14.8,1H,CH2-α),3.20(m,1H,CH2-β,overlapped with water),3.78(s,3H,-OCH3),4.13(m,1H,CH),7.11(d,J=8.0,2H,TsOH-Ar),7.19(dd,J=2.8,8.8,1H,Ar),7.34-7.49(m,3H,Ar),7.48(d,J=8.0,2H,TsOH-Ar),7.59-7.74(m,2H,Ar),8.21(m,1H,Ar).
實施例8
(9)(S)-第三丁基2-(第三丁氧羰胺基)-3-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)苯基)丙酸酯的製造
利用既定方法，將保護基導入FBPA。
1H-NMR(CDCl3)；1.33(s,9H,-Boc),1.40(s,21H,t-Bu,pinacol(CH3)4), 3.06(dd,J=8.8,13.6,1H,CH2-α),3.16(dd,J=5.2,13.6,1H,CH2-β),4.45(m,1H,CH),5.04(d,J=8.0,1H,NH),7.20(m,1H,Ar),7.42-7.50(m,2H,Ar).
實施例9
使用實施例1的化合物及實施例3的化合物，實施氟實際上是否被取代的確認試驗。
參考例1
碘化合物之利用氟取代反應之氟標記化反應
將實施例1所得之化合物(0.10mmol)溶解於甲苯中，於氮氣流下添加肉桂基氯化鈀錯合物(5.0mol%)，再添加2-二環己膦基-2,4,6-三異丙基聯苯(6.0mol%)，然後添加氟化試藥，於氮氣流下以100℃反應1小時。所得之氟標記化合物進行HPLC分析。
參考例2
經由二烯丙基碘鎓鹽之氟標記化反應
將實施例3所得之化合物(2.0mmol)以二氯甲烷溶解後，氮氣流下添加Koser’s reagent(0.81g，2.0mmol)。於室溫攪拌2小時後，將溶劑減壓餾除。 利用二乙醚使殘渣固化，對其不進行純化即提供至次一步驟。氮氣流下於其中添加氟化試藥，在80℃使其反應。所得之氟標記化合物進行HPLC分析。
參考例3
經由鉀三氟取代化合物之氟標記化反應
將實施例5所得之化合物(2.0mmol)以DMF溶解後，氮氣流下於其中添加氟化試藥，在80℃使其反應。所得之氟標記化合物進行HPLC分析。

Claims (6)

  1. 一種化合物，係如下述式所示：此處，R表示BR3R4、BX3 -、或BX3 -M+；此處X表示鹵素，M+表示1價之單原子陽離子、多原子陽離子、或錯陽離子；R1表示氫或保護基PG1；R2表示氫或保護基PG2；R3及R4分別表示OH，或R3及R4與B(硼原子)共同形成作為B的保護基之環；此處，作為B的保護基之環選自頻哪醇、2,2-二甲基-1,3-丙烷二醇、N-甲基二乙醇胺、1,8-二胺基萘、N-甲亞胺基二醋酸、1,1,1-參羥甲基乙烷、及兒茶酚所構成之群；Y表示I、F、Br、NO2、NH2、Sn(R6)3、N=N-NR7R8、OSO2R9、NR10R11或無取代或被C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、胺基、或硝基取代之苯基碘、無取代或被C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、胺基、或硝基取代之雜環基碘之任一者；此處，R6表示碳數1~7之烷基；R7及R8可相同或相異，表示氫、碳數1~7之烷基、被鹵素取代之碳數1~7之烷基、被任意之C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、胺基、或硝基取代之苯基，或與N共同形成具有3~7員之環構造；R9表示碳數1~7之烷基、被鹵素取代之碳數1~7之烷基、或被任意之C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、胺基、或硝基取代之苯基；R10及R11可相同或相異，表示碳數1~7之烷基、被鹵素取代之碳數1~7之烷基、被任意之C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、胺基、或硝基取代之苯基，或與N共同形成具有3~7員之環構造；其中，此處當Y為F時，若R1與R2同時為氫，則R3與R4不同時為OH。
  2. 如請求項1所記載之化合物，其中Y表示I、F、NO2、NH2、Sn(R6)3、N=N-NR7R8、OSO2R9、NR10R11、I+R13、(R14-)I+R13之任一者；此處，R6表示甲基或正丁基；R7及R8可相同或相異，表示氫、甲基、乙基、丙基、丁基、庚基、三氟甲基、或被任意之C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、胺基、或硝基取代之苯基，或與N共同形成氮雜環丙烷、氮雜環丁烷、氮雜環戊烷、氮雜環己烷；R9表示甲基、乙基、丙基、丁基、庚基、三氟甲基、或被任意之C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、胺基、或硝基取代之苯基；R10及R11可相同或相異，表示甲基、乙基、丙基、丁基、庚基、三氟甲基、或被任意之C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、胺基、或硝基取代之苯基，或與N共同形成氮雜環丙烷、氮雜環丁烷、氮雜環戊烷、氮雜環己烷；R13表示C1-6烷基取代苯基、C1-6烷氧基取代苯基、或苯基，或含有1或2以上N、S、或O之5~7員之雜環基；R14表示鹵素、四氟硼酸鹽基、硝酸鹽基、三氟甲磺酸鹽基、磺醯氧基、甲苯磺醯氧基、或過氯酸鹽基。
  3. 如請求項1所記載之化合物，其中R表示BR3R4、BX3 -、或BX3M；此處X表示F，M+表示鹼金屬離子、銨離子、四烷基銨離子、四芳基銨離子、四烷基鏻離子、四芳基鏻離子、或咪唑鎓離子；R3及R4分別表示OH，或R3及R4與B(硼原子)共同形成作為B的保護基之環；此處，與B共同形成作為保護基之環之基選自頻哪醇、2,2-二甲基-1,3-丙烷二醇、N-甲基二乙醇胺、1,8-二胺基萘、N-甲亞胺基二醋酸、1,1,1-參羥甲基乙烷、及兒茶酚所構成之群。
  4. 如請求項1所記載之化合物，係選自：第三丁基2-(第三丁氧羰胺基)-3-(2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)苯基)丙酸酯；第三丁基3-(2-胺基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)苯基)-2-(第三丁氧羰胺基)丙酸酯；第三丁基2-(第三丁氧羰胺基)-3-(2-碘-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)苯基)丙酸酯；第三丁基2-(第三丁氧羰胺基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-2-(三正丁錫烷基)苯基)丙酸酯；第三丁基2-(第三丁氧羰胺基)-3-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)苯基)丙酸酯；(2-(3-第三丁氧基-2-(第三丁氧羰胺基)-3-氧丙基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)(3-甲氧苯基)錪鎓甲苯磺酸酯；第三丁基2-(第三丁氧羰胺基)-3-(2-硝-4-鉀三氟硼苯基)丙酸酯；或(2-(3-第三丁氧基-2-(第三丁氧羰胺基)-3-氧丙基)-5-(鉀三氟硼苯基)(3-甲氧苯基)錪鎓甲苯磺酸酯所構成之群。
  5. 一種製造方法，其包含將下述式所示之化合物在鹼性觸媒存在下與選自N-二苯亞甲基甘胺酸甲酯、N-二苯亞甲基甘胺酸乙酯、N-二苯亞甲基甘胺酸及N-二苯亞甲基甘胺酸第三丁酯、N-二苯亞甲基甘胺酸苄酯所構成之群中之1種試藥反應之步驟：此處，R表示BR3R4、BX3 -、或BX3 -M+；此處X表示鹵素，M+表示1價之單原子陽離子、多原子陽離子、或錯陽離子；R1表示氫或保護基PG1；R2表示氫或保護基PG2；R3及R4分別表示OH，或R3及R4與B(硼原子)共同形成作為B的保護基之環；Y表示鹵素、NO2、NH2、Sn(R6)3、N=N-NR7R8、OSO2R9、NR10R11或無取代或被C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、胺基、或硝基取代之苯基碘、或無取代或被C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、胺基、或硝基取代之雜環基碘之任一者；此處，R6表示碳數1~7之烷基；R7及R8可相同或相異，表示氫、碳數1~7之烷基、被鹵素取代之碳數1~7之烷基、被任意之C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、胺基、或硝基取代之苯基，或與N共同形成具有3~7員之環構造；R9表示碳數1~7之烷基、被鹵素取代之碳數1~7之烷基、或被任意之C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、胺基、或硝基取代之苯基；R10及R11可相同或相異，表示碳數1~7之烷基、被鹵素取代之碳數1~7之烷基、被任意之C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、胺基、或硝基取代之苯基，或與N共同形成具有3~7員之環構造；其中，此處當Y為F時，若R1與R2同時為氫，則R3與R4不同時為OH；其包含使用下述式所示化合物之步驟：此處X1及X2表示相同或相異之鹵素。
  6. 一種18F標記化BPA之製造方法，其包含將以下化合物與氟化試藥反應之步驟：此處，R表示BR3R4、BX3 -、或BX3 -M+；此處X表示鹵素，M+表示1價之單原子陽離子、多原子陽離子、或錯陽離子；R1表示氫或保護基PG1；R2表示氫或保護基PG2；R3及R4分別表示OH，或R3及R4與B(硼原子)共同形成作為B的保護基之環；Y表示鹵素、NO2、NH2、Sn(R6)3、N=N-NR7R8、OSO2R9、NR10R11或無取代或被C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、胺基、或硝基取代之苯基碘、或無取代或被C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、胺基、或硝基取代之雜環基碘之任一者；此處，R6表示碳數1~7之烷基；R7及R8可相同或相異，表示氫、碳數1~7之烷基、被鹵素取代之碳數1~7之烷基、被任意之C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、胺基、或硝基取代之苯基，或與N共同形成具有3~7員之環構造；R9表示碳數1~7之烷基、被鹵素取代之碳數1~7之烷基、或被任意之C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、胺基、或硝基取代之苯基；R10及R11可相同或相異，表示碳數1~7之烷基、被鹵素取代之碳數1~7之烷基、被任意之C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、胺基、或硝基取代之苯基，或與N共同形成具有3~7員之環構造；其中，此處當Y為F時，若R1與R2同時為氫，則R3與R4不同時為OH。
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