JPWO2014061508A1 - キラルな4−ボロノフェニルアラニン(bpa)誘導体と製造方法、およびその誘導体を用いた18f標識化bpaの製造方法 - Google Patents
キラルな4−ボロノフェニルアラニン(bpa)誘導体と製造方法、およびその誘導体を用いた18f標識化bpaの製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JPWO2014061508A1 JPWO2014061508A1 JP2014542066A JP2014542066A JPWO2014061508A1 JP WO2014061508 A1 JPWO2014061508 A1 JP WO2014061508A1 JP 2014542066 A JP2014542066 A JP 2014542066A JP 2014542066 A JP2014542066 A JP 2014542066A JP WO2014061508 A1 JPWO2014061508 A1 JP WO2014061508A1
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- alkyl group
- halogen
- substituted
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 14
- NFIVJOSXJDORSP-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-amino-3-(4-boronophenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(B(O)O)C=C1 NFIVJOSXJDORSP-QMMMGPOBSA-N 0.000 title abstract description 46
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 86
- -1 phenyliodo Chemical group 0.000 claims abstract description 80
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 60
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 60
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 55
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 54
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 52
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims abstract description 44
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 43
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 42
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 42
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 23
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 35
- IVDFJHOHABJVEH-UHFFFAOYSA-N pinacol Chemical compound CC(C)(O)C(C)(C)O IVDFJHOHABJVEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 14
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 229910004013 NO 2 Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 11
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 10
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 10
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 10
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical group [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 7
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 7
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N catechol Chemical compound OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000006633 tert-butoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 6
- RRTIHICTXUYTFO-UHFFFAOYSA-N 1-iodo-3-methoxybenzene 4-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound COC1=CC=CC(I)=C1.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 RRTIHICTXUYTFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 4
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- YFOOEYJGMMJJLS-UHFFFAOYSA-N 1,8-diaminonaphthalene Chemical compound C1=CC(N)=C2C(N)=CC=CC2=C1 YFOOEYJGMMJJLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-O Imidazolium Chemical compound C1=C[NH+]=CN1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QUGJYNGNUBHTNS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(benzhydrylideneamino)acetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=NCC(=O)OCC)C1=CC=CC=C1 QUGJYNGNUBHTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PQTOLHHWLUCKSB-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(benzhydrylideneamino)acetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=NCC(=O)OC)C1=CC=CC=C1 PQTOLHHWLUCKSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CRVGTESFCCXCTH-UHFFFAOYSA-N methyl diethanolamine Chemical compound OCCN(C)CCO CRVGTESFCCXCTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical group OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- YSHDPXQDVKNPKA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(benzhydrylideneamino)acetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=NCC(=O)OC(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 YSHDPXQDVKNPKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002827 triflate group Chemical group FC(S(=O)(=O)O*)(F)F 0.000 claims description 3
- BLOBPFFXHQZDGL-UHFFFAOYSA-N 2-(benzhydrylideneamino)acetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=NCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 BLOBPFFXHQZDGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SLCVBVWXLSEKPL-UHFFFAOYSA-N neopentyl glycol Chemical compound OCC(C)(C)CO SLCVBVWXLSEKPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QXJQHYBHAIHNGG-UHFFFAOYSA-N trimethylolethane Chemical compound OCC(C)(CO)CO QXJQHYBHAIHNGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- SNHMUERNLJLMHN-UHFFFAOYSA-N iodobenzene Chemical class IC1=CC=CC=C1 SNHMUERNLJLMHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 238000003682 fluorination reaction Methods 0.000 abstract 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 65
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 31
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 10
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 8
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 7
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O diazynium Chemical compound [NH+]#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 6
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 6
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 6
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 5
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 5
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006161 Suzuki-Miyaura coupling reaction Methods 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 description 4
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 4
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 4
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- AZFNGPAYDKGCRB-XCPIVNJJSA-M [(1s,2s)-2-amino-1,2-diphenylethyl]-(4-methylphenyl)sulfonylazanide;chlororuthenium(1+);1-methyl-4-propan-2-ylbenzene Chemical compound [Ru+]Cl.CC(C)C1=CC=C(C)C=C1.C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)[N-][C@@H](C=1C=CC=CC=1)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 AZFNGPAYDKGCRB-XCPIVNJJSA-M 0.000 description 3
- LRIUKPUCKCECPT-UHFFFAOYSA-N [hydroxy(phenyl)-$l^{3}-iodanyl] 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OI(O)C1=CC=CC=C1 LRIUKPUCKCECPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- LFLVWJRUOWNNAC-UHFFFAOYSA-N dicyclohexyl-[2-phenyl-1,3,5-tri(propan-2-yl)cyclohexa-2,4-dien-1-yl]phosphane Chemical group C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1(C(C)C)CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1 LFLVWJRUOWNNAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- APNSGVMLAYLYCT-UHFFFAOYSA-N isobutyl nitrite Chemical compound CC(C)CON=O APNSGVMLAYLYCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004304 potassium nitrite Substances 0.000 description 3
- 235000010289 potassium nitrite Nutrition 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 3
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical compound C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 125000006244 carboxylic acid protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 2
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 2
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004654 triazenes Chemical class 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- RPAJSBKBKSSMLJ-DFWYDOINSA-N (2s)-2-aminopentanedioic acid;hydrochloride Chemical class Cl.OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O RPAJSBKBKSSMLJ-DFWYDOINSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHBCEKAWSILOOP-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromo-1,3,5-triazinane-2,4,6-trione Chemical compound BrN1C(=O)NC(=O)N(Br)C1=O HHBCEKAWSILOOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRHRVQQUICVJDG-UHFFFAOYSA-M 1,3-dioxolan-2-ylmethyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)CC1OCCO1 FRHRVQQUICVJDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MKZHJJQCUIZEDE-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-hydroxy-3-naphthalen-1-yloxypropyl)-propan-2-ylamino]-3-naphthalen-1-yloxypropan-2-ol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CN(CC(O)COC=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)C(C)C)=CC=CC2=C1 MKZHJJQCUIZEDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCJKBPSRKLHANV-UHFFFAOYSA-M 2-(1,3-dioxolan-2-yl)ethyl-triphenylphosphanium;bromide Chemical compound [Br-].O1CCOC1CC[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZCJKBPSRKLHANV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HYNPRDPHTXQIGZ-UHFFFAOYSA-N 2-(benzhydrylideneamino)acetic acid Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C(=NCC(=O)O)C1=CC=CC=C1.C1(=CC=CC=C1)C(=NCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 HYNPRDPHTXQIGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWSGEVNYFYKXCP-UHFFFAOYSA-N 2-[carboxymethyl(methyl)amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(C)CC(O)=O XWSGEVNYFYKXCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004361 3,4,5-trifluorophenyl group Chemical group [H]C1=C(F)C(F)=C(F)C([H])=C1* 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- XPFCZYUVICHKDS-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutane-1,3-diol Chemical group CC(C)(O)CCO XPFCZYUVICHKDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZLGTVRDLCJQTO-UHFFFAOYSA-M 3-methylbutyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCC(C)C)C1=CC=CC=C1 GZLGTVRDLCJQTO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JORMZLCKCZMVJM-UHFFFAOYSA-N 4'-(4-fluorophenyl)acetanilide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1 JORMZLCKCZMVJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N AIBN Substances N#CC(C)(C)\N=N\C(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M Aminoacetate Chemical compound NCC([O-])=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010068561 Fructose-Bisphosphate Aldolase Proteins 0.000 description 1
- 101100208721 Mus musculus Usp5 gene Proteins 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012327 Ruthenium complex Substances 0.000 description 1
- SLOFWNGDXFZDGJ-UHFFFAOYSA-M S(=O)(=O)([O-])C1=CC=C(C)C=C1.O[I+]C1=CC(=CC=C1)OC Chemical compound S(=O)(=O)([O-])C1=CC=C(C)C=C1.O[I+]C1=CC(=CC=C1)OC SLOFWNGDXFZDGJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000002597 Solanum melongena Nutrition 0.000 description 1
- 244000061458 Solanum melongena Species 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IWTYTFSSTWXZFU-QPJJXVBHSA-N [(e)-3-chloroprop-1-enyl]benzene Chemical compound ClC\C=C\C1=CC=CC=C1 IWTYTFSSTWXZFU-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 1
- FAGJWYMBUBYKDN-UHFFFAOYSA-N [N+](=O)([O-])C1=C(C)C(=CC=C1)Br.BrC1=CC(=C(C=C1)CBr)[N+](=O)[O-] Chemical compound [N+](=O)([O-])C1=C(C)C(=CC=C1)Br.BrC1=CC(=C(C=C1)CBr)[N+](=O)[O-] FAGJWYMBUBYKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000005456 alcohol based solvent Substances 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- KFNIDRLZPBRDNJ-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-(benzhydrylideneamino)acetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)CN=C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KFNIDRLZPBRDNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWLORMQUOWCQPO-UHFFFAOYSA-N benzyl-dimethyl-octadecylazanium Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 FWLORMQUOWCQPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M bromocopper(1+) Chemical compound Br[Cu+] ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YFTMLUSIDVFTKU-UHFFFAOYSA-M bromomethyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CBr)C1=CC=CC=C1 YFTMLUSIDVFTKU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- XUYJLQHKOGNDPB-UHFFFAOYSA-N carboxymethyl phosphonic acid Natural products OC(=O)CP(O)(O)=O XUYJLQHKOGNDPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007809 chemical reaction catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentanamine Chemical compound NC1CCCC1 NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 1
- JBUQBQAYRTZJIX-UHFFFAOYSA-N dicyclohexyl-[4,6-dimethoxy-2-phenyl-1,3,5-tri(propan-2-yl)cyclohexa-2,4-dien-1-yl]phosphane Chemical group COC1C(C(=C(C(=C1C(C)C)OC)C(C)C)C1=CC=CC=C1)(C(C)C)P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 JBUQBQAYRTZJIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000007350 electrophilic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HUNISAHOCCASGM-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-dimethoxyphosphorylacetate Chemical compound CCOC(=O)CP(=O)(OC)OC HUNISAHOCCASGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000005519 fluorenylmethyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 230000026045 iodination Effects 0.000 description 1
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002497 iodine compounds Chemical class 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGFYSGNNHQQTJW-UHFFFAOYSA-N iodonium Chemical compound [IH2+] MGFYSGNNHQQTJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- SIGOIUCRXKUEIG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-dimethoxyphosphorylacetate Chemical compound COC(=O)CP(=O)(OC)OC SIGOIUCRXKUEIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRPRIOOKPZSVFN-UHFFFAOYSA-M methyl(triphenyl)phosphanium;chloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C)C1=CC=CC=C1 QRPRIOOKPZSVFN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZUZLIXGTXQBUDC-UHFFFAOYSA-N methyltrioctylammonium Chemical class CCCCCCCC[N+](C)(CCCCCCCC)CCCCCCCC ZUZLIXGTXQBUDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 1
- 229910052754 neon Inorganic materials 0.000 description 1
- GKAOGPIIYCISHV-UHFFFAOYSA-N neon atom Chemical compound [Ne] GKAOGPIIYCISHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- ZDYUUBIMAGBMPY-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C(O)=O ZDYUUBIMAGBMPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 1
- XMGMFRIEKMMMSU-UHFFFAOYSA-N phenylmethylbenzene Chemical group C=1C=CC=CC=1[C]C1=CC=CC=C1 XMGMFRIEKMMMSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012985 polymerization agent Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 238000010526 radical polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- WPFGFHJALYCVMO-UHFFFAOYSA-L rubidium carbonate Chemical compound [Rb+].[Rb+].[O-]C([O-])=O WPFGFHJALYCVMO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000026 rubidium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCNYUSYAAYSWLK-QFIPXVFZSA-N tert-butyl (2S)-2-(benzhydrylideneamino)-3-(4-bromo-2-nitrophenyl)propanoate Chemical compound BrC1=CC(=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)OC(C)(C)C)N=C(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)[N+](=O)[O-] UCNYUSYAAYSWLK-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N tetraethylammonium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)CC CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005147 toluenesulfonyl group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)*)C 0.000 description 1
- PIILXFBHQILWPS-UHFFFAOYSA-N tributyltin Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)CCCC PIILXFBHQILWPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N tricyclohexylphosphine Chemical compound C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- GRGCWBWNLSTIEN-UHFFFAOYSA-N trifluoromethanesulfonyl chloride Chemical compound FC(F)(F)S(Cl)(=O)=O GRGCWBWNLSTIEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LYRCQNDYYRPFMF-UHFFFAOYSA-N trimethyltin Chemical compound C[Sn](C)C LYRCQNDYYRPFMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/22—Tin compounds
- C07F7/2208—Compounds having tin linked only to carbon, hydrogen and/or halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
- C07B59/001—Acyclic or carbocyclic compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
- C07C229/08—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to hydrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
- C07C229/36—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings with at least one amino group and one carboxyl group bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
- C07C251/02—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups
- C07C251/24—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/027—Organoboranes and organoborohydrides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/04—Esters of boric acids
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Description
tert-ブチル 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(2-ニトロ-4-(4,4,5,5-tetraメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)プロパノエート;
tert-ブチル 3-(2-アミノ-4-(4,4,5,5-tetraメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)プロパノエート;
tert-ブチル 2-(tert-ブチルオキシカルボニルアミノ)-3-(2-ヨード-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル) プロパノエート;
tert-ブチル 2-(tert-ブチルオキシカルボニルアミノ)-3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-(トリn-ブチルスタニル)フェニル) プロパノエート;
tert-ブチル 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)プロパノエート;
(2-(3-tert-ブトキシ-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-オキソプロピル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル)フェニル)(3-メトキシフェニル)ヨードニウム トシレート;
tert-ブチル 2-(tert-ブチルオキシカルボニルアミノ)-3-(2-ニトロ-4-(ポタッジウムトリフルオロ-2-イル)-2-ニトロフェニル) プロパノエート;
(2-(3-tert-ブトキシ-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-オキソプロピル)-5-(ポタッジウムトリフルオロ-2-イル)フェニル)(3-メトキシフェニル)ヨードニウム トシレート。
を使用する工程を含む、
下記式で表わされる化合物:
塩基性触媒の存在下において、N-ジフェニルメチレングリシンメチルエステル、N-ジフェニルメチレングリシンエチルエステル、N-ジフェニルメチレングリシンおよびN-ジフェニルメチレングリシンt-ブチルエステル、N-ジフェニルメチレングリシンベンジルエステルからなる群より選択される1種の試薬を反応させる工程を含むことが好ましい。
と、
フッ素化試薬とを反応させる工程を含む、18 F標識化BPA の製造方法、に関する。
工程A
すなわち、A−1工程は、化合物(2)を触媒存在下にてハロゲン化試薬と反応させて、化合物(3)を製造する工程である。化合物(2)は公知であり、市販されているが、市販の化合物から合成により得ることもできる。
A−2工程は、化合物(3)を塩基の存在下にて、一般的に丸岡反応に用いられる相間移動触媒および修飾アミノ酸と反応させて、化合物(4)を製造する工程である。
A−3工程は、化合物(4)を酸性水溶液中にて、アミノ基保護体を脱離する工程である。使用される溶媒としては、クエン酸、もしくはシュウ酸水とアセトン、アセトニトリル、THF、DMF、DMSOとの混合溶媒があげられるが、より好ましい例は、溶媒留去の点から、クエン酸、もしくはシュウ酸水とアセトン、アセトニトリルもしくはTHFの混合溶媒である。
A−4工程は、化合物(5)を塩基性条件下、保護化試薬を使用し、アミノ基を保護する工程である。使用される保護化試薬は、ベンジルクロロフォルメート、ジ-t-ブチルジカルボネートなどが挙げられるが限定はされない。
A−5工程は、化合物(6)をパラジウム触媒およびリガンド存在下、ピナコールホウ素化試薬を使用し、ピナコールホウ酸誘導体を製造する工程である。使用される触媒としては、鈴木-宮浦カップリング反応で一般的に使用されるパラジウム触媒、例えば塩化パラジウムシンナミル錯体、酢酸パラジウム、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウムなどが挙げられるがこれらに限定するものではない。
A−6工程は、化合物(7)を水素化還元することにより、アニリン誘導体(8)を製造する工程である。使用される触媒としては、水酸化パラジウム、パラジウム炭素等が用いられるが、これに限定するものではない。
A−7工程は、化合物(8)をジアゾニウムを経て、ハロゲン誘導体(9)を製造する工程である。ジアゾニウム反応試薬としては、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム、さらには亜硝酸イソブチルなど亜硝酸アルキル等が用いられる。またヨウ素化試薬としては、公知のヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ素などがあげられる。
A−8工程は、化合物(9)を鈴木-宮浦カップリング反応にて、トリアルキルスズ化合物(10)を製造する工程である。反応試薬としては、トリブチルスズ、トリメチルスズなどがあげられる。また使用される触媒としては、鈴木-宮浦カップリング反応で一般的に使用されるパラジウム触媒、例えば塩化パラジウムシンナミル錯体、酢酸パラジウム、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム、テトラキストリフェニルフェニルホスフィノパラジウムなどが挙げられるがこれらに限定するものではない。なかでも、好ましくはテトラキストリフェニルフェニルホスフィノパラジウムである。
A−9工程は、化合物(8)をジアゾニウムを経て、トリアゼン誘導体(11)を製造する工程である。
B−1工程は、公知の化合物(12)をジアゾニウムを経て、ハロゲン誘導体(13)を製造する工程である。
B−2工程は、化合物(13)のヒドロキシ基を保護して得られる化合物(14)を製造する工程である。
使用される溶媒は、水とアセトン、アセトニトリル、THF、メタノール、エタノールなどのとの混合溶媒が挙げられるが、なかでも、ジアゾ化反応に不活性なアセトンが好適である。
反応試薬、条件などは、既述の(A−1工程)と同様である。
反応試薬、条件などは、既述の(A−2工程)と同様である。
B−5工程は、化合物(16)を脱ジフェニルメチル化にて得られるアミン誘導体(17)を製造する工程である。反応試薬、条件などは、(A−3工程)と同様である。
B−6工程は、化合物(17)に保護基を導入して得られるアミン誘導体(18)を製造する工程である。反応試薬、条件などは、(A−4工程)と同様である。
B−7工程は、化合物(18)にピナコールホウ素を導入して得られるピナコールホウ酸誘導体(19)を製造する工程である。反応試薬、条件などは、(A−5工程)と同様である。
B−8工程は、化合物(19)の水酸基の保護基を脱離し、フェノール誘導体(20)を製造する工程である。脱保護試薬としては、クエン酸水溶液、シュウ酸水溶液、トリフルオロ酢酸、塩酸、臭化水素酸のメタノール、エタノール、ジオキサン、酢酸エチルなどの有機溶媒溶液ならびに水溶液、さらに、硫酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの酸性成分またはフッ化物イオンなどが挙げられる。
B−9工程は、フェノール誘導体(20)をアルキルもしくはアリルスルフォニルオキシ誘導体(21)を製造する工程である。
すなわち、C−1工程は、公知の化合物(22)のフッ素を2級アミンと反応させ、3級アミン誘導体とする製造工程である。反応試薬としては、ジメチルアミン、ジエチルアミン、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンなどがあげられるが、これらに限定されない。
反応時間は、好適には、30分間〜24時間であり、より好適には、1時間〜6時間である。
C−2工程は、化合物(23)にウィティッヒ試薬と反応させ、オレフィン(24)を製造する工程である。
C−3工程は、化合物(24)にピナコールホウ素を導入して得られるピナコールホウ酸誘導体(26)を製造する工程である。
C−6工程は、化合物(26)に還元水素化させ、(27)を製造する工程である。反応試薬、条件などは、既述の(C−2工程)と同様である。
なお、下記実施例において、化合物の分析および分離精製には以下の機種や試薬を用いて行った。・NMRスペクトル:(日本電子社製、JNM−AL series AL400 400MHz)
(1)4-ブロモ-1-(ブロモメチル)-2-ニトロベンゼンの製造
2-ニトロ-6-ブロモトルエン (25.0 g, 116 mmol)、N-ブロモスクシンイミド (28.2 g, 162 mmol)および2,2-azobis(2-メチルプロピオニトリル) (1.90 mg, 11.6 mmol)を四塩化炭素(100mL)に加え、還流下18時間反応をさせた。その後、反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮させる。そして、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/n-Hexane = 1/9)により精製すると、目的物18.5g(54 %)を得た。1H-NMR (CDCl3); 4.78 (s, 2H, CH2), 7.46 (d, J=8.0, 1H, Ar), 7.74 (dd, J =2.0, 8.1, 1H, Ar), 8.18 (d, J =1.7, 1H, Ar).
N-(ジフェニルメチレン)glycinate (10.0 g, 33.9 mmol),およびO-allイル-N-9-anthracenイルメチルcinchonidium bromide (2.05 g, 3.39 mmol, 0.1 equiv)を9.0 M水酸化カリウム溶液(100 mL)とトルエン(100 mL)との2層混合溶液に添加した。0℃に冷却後、上記合成化合物(10.0 g, 33.9 mmol)のトルエン(30 mL)溶液を滴下していった。滴下終了後、そのまま18時間攪拌させた。その後、反応溶液をエーテル(50 mL)にて2回抽出し、さらにこのエーテル溶液を飽和食塩水にて洗浄した後、硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧濃縮すると、粗目的物(17.6 g)を得た。なお、精製せず次の工程に進ませた。
前工程で得られた化合物(17.6 g, 34.6 mmol)をTHF(176mL)に溶解し、さらにそこに、30 %クエン酸水溶液(88 mL)を加えた。この混合溶液を1時間還流反応させた。反応終了後、エーテル(80mL)にて洗浄後、炭酸カリウムにて中和した。その後、EtOAc(80mL)にて、2回抽出し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮させると、粗目的物(5.44 g)を得た。収率はベンジルブロマイド体からの収率が47.0%であった。なお、精製せず次の工程に進めた。1H-NMR (CDCl3); 1.45 (s, 9H, t-Bu), 3.08 (dd, J=8.8, 13.6, 1H, CH2-α), 3.29 (dd, J=5.6, 13.6, 1H, CH2-β), 3.62 (dd, J=5.6, 8.5, 1H, CH), 7.31 (d, J=8.4, 1H, Ar), 7.66 (dd, J=2.0, 8.4, 1H, Ar), 8.10 (d, J=2.0, 1H, Ar).
前工程にて得られた化合物’(2.72 g, 7.88 mmol)をアセトン(27 mL)に溶解させ、Boc2O(2.06 g, 9.46 mmol)を加えた。その後、炭酸ナトリウム水溶液(1.25 g, 11.8 mmol)を添加し、室温にて18時間反応させた。その後、減圧濃縮により、アセトンを留去させ、残渣にAcOEt(40mL)にて溶解させる。これを飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥させた後、減圧濃縮させた。その後、シリカゲルカラムにより精製すると(AcOEt/n-hexane : 1/7)、目的物(2.80 g, 80 %)が得られた。1H-NMR (CDCl3); 1.75(s, 12H), 1.44 (s, 9H, t-Bu), 3.08 (dd, J=8.0, 13.2, 1H, CH2-α), 3.29 (dd, J=5.2, 13.5, 1H, CH2-β), 4.54 (m, 1H, CH), 5.15 (d, J=8.0, 1H, NH), 7.29 (d, J=8.4, 1H, Ar), 7.65 (dd, J=1.7, 8.0, 1H, Ar), 8.11 (d, J=1.7, 1H, Ar).
窒素気流下、PdCl2(dba)(246 mg, 0.38 mmol)およびtricyclophosphine(246 mg, 0.88 mmol)をジオキサン(50 ml)にけん濁させ、30分間攪拌させた。その後、bis(pinacolate)diborane(3.84 g, 13.8 mmol)およびKOAc(1.86 g, 18.9 mmol)を添加し、さらに、化合物3(5.60 g, 12.6 mmol)、その後、100℃まで昇温させ、窒素気流下、この温度にて、終夜攪拌させた。その後、シリカゲルカラム(AcOEt/ n-hexane=1/7)により精製すると、目的物(11.0 g, 87 %)が得られた。1H-NMR (CDCl3); 1.43 (s, 21H), 1.45 (s, 9H, t-Bu), 3.18 (dd, J=8.8, 13.6, 1H, CH2-α), 3.52 (dd, J=5.2, 13.6, 1H, CH2-β), 4.55 (m, 1H, CH), 5.15 (d, J=8.0, 1H, NH), 7.40 (d, J=7.6, 1H, Ar), 7.91 (dd, J=1.4, 7.6, 1H, Ar), 8.34 (d, J=1.2, 1H, Ar).
(6) (S)-tert-ブチル3-(2-アミノ-4-(4,4,5,5-tetraメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)プロパノエートの製造
上記ニトロ化合物(5.5 g, 11.2 mmol)のメタノール溶液 (20 mL) および10% パラジウム炭素 (0.55 g) の混合物を中圧水添用フラスコに入れ、水素加圧下(0.2 MPa),室温で18時間攪拌した。TLCで反応の進行を確認した後、溶媒を減圧留去して無色油状物のアミノ化合物 (3.72 g, 72 %) を得た。なお、精製せず次の工程に進めた。1H-NMR (CDCl3); 1.30-1.43 (m, 30H, pinacol(CH3)4,-Boc,-t-Bu), 2.89 (dd, J=8.0, 14.0, 1H, CH2-α), 3.03 (dd, J=4.4, 14.0, 1H, CH2-β), 4.36 (m, 1H, CH), 5.36 (d, J=7.2, 1H, NH), 6.96 (d, J=7.6, 1H, Ar), 7.09-7.11 (m, 2H, Ar), 8.34 (d, J=1.2, 1H, Ar).
(7)(S)−tert-ブチル 2-(tert-ブチルオキシカルボニルアミノ)-3-(2-ヨード-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル) プロパノエートの製造
水(25 mL)に57 % HI(5.0 g)を加え、さらにCuI(I)(480 mg, 2.52 mmol)を加えた。ここに上記アミノ体 (2.50 g, 5.04 mmol) をアセトニトリル(25 mL)に溶解させた溶液を、氷冷下,亜硝酸ナトリウム (365 mg, 5.29 mmol) の水溶液(5 mL)を滴下ロートからゆっくりと滴下した。0℃で30分間攪拌させ、その後室温下でさらに30分間攪拌した。その後、酢酸エチルで3回抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で1回洗浄,硫酸マグネシウムで乾燥,減圧濃縮した。その後、シリカゲルカラム(AcOEt/ n-hexane=1/9)により精製すると、目的物(1.40 g, 46 %)が得られた。
1H-NMR (CDCl3); 1.33 (s, 12H, pinacol(CH3)4), 1.37 (s, 9H, t-Bu), 1.43 (s, 9H, t-Bu), 2.97 (dd, J=9.2, 14.0, 1H, CH2-α), 3.05 (dd, J=4.8, 13.6, 1H, CH2-β), 4.50 (m, 1H, CH), 5.06 (d J=8.8, 1H, NH), 6.96 (d, J=8.0, 1H, Ar), 7.57 (dd, J=1.6, 8.0, 1H, Ar), 8.16 (d, J=1.6, 1H, Ar).
(8)(S)−tert-ブチル 2-(tert-ブチルオキシカルボニルアミノ)-3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-(トリn-ブチルスタニル)フェニル) プロパノエートの製造
ナス型フラスコに、上記化合物(371mg, 0.705mmol)をアルゴン雰囲気下でトルエン(30mL)に溶解し、Pd(PPh)4と(SnBu3)2を加え、24時間加熱還流を行った。反応溶液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(n-hexane / AcOEt=19 : 1)により精製を行い、目的化合物を無色油状物として得た(175mg, 34%)。
1H-NMR (CDCl3); 0.89 (t, J=7.6, 9H, -CH2CH2 CH 3 ×3), 1.11 (m, 6H, -CH 2 CH2CH3×3), 1.31-1.37 (m, 21H, -CH2 CH 2 CH3×3, pinacol-CH3×4, t-Bu), 1.44 (s, 9H, t-Bu), 2.93 (dd, J=9.2, 14.4, 1H, CH2-α), 3.05 (dd, J=4.4, 14.4, 1H, CH2-β), 4.41 (m, 1H, CH), 4.73 (d, J=8.4, 1H, NH), 7.23 (d, J=7.6, 1H, Ar), 7.68 (dd, J=7,4, 1.2, 1H, Ar), 7.84 (m, J=1.2, 1H, Ar).
(S)-(2-(3-tert-ブトキシ-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-オキソプロピル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル)フェニル)(3-メトキシフェニル)ヨードニウム トシレートの製造
実施例4で得られた化合物168mg(0.228 mmol)にトリフルオロエタノール(2mL)を加え、窒素気流下、氷水浴中で1時間撹拌した。氷冷下、ヒドロキシ(3−メトキシフェニル)ヨードニウムトシレート96.1mg(0.228 mmol)を加え、氷水浴中で15分撹拌した。反応混合液を室温にて溶媒留去し、得られた混合物にヘキサン(10 mL)を加えて洗浄、デキャンテーションにて溶液部を除いた。同様の操作を2回行い、得られた混合物の残留溶媒を完全留去し、目的物167mgを得た(収率86 %)。
1H-NMR (DMSO-d6); 1.31 (s, 12H, pinacol-CH3×4), 1.39 (s, 9H, t-Bu), 1.54 (s, 9H, t-Bu), 2.29 (s, 3H, TsOH-CH3), 3.15 (dd, J=10.8, 14.8, 1H, CH2-α), 3.19 (m, 1H, CH2-β, overlapped with water), 3.80 (s, 3H, -OCH3), 4.18 (m, 1H, CH), 7.12 (d, J=8.0, 2H, TsOH-Ar), 7.22 (dd, J=2.8, 8.8, 1H, Ar), 7.11-7.47 (m, 2H, Ar), 7.47 (d, J=8.0, 2H, TsOH-Ar), 7.60-7.71 (m, 2H, Ar), 7.83-7.87 (m, 3H, Ar).
(S)−tert-ブチル 2-(tert-ブチルオキシカルボニルアミノ)-3-(2-ニトロ-4-(ポタッジウムトリフルオロ-2-イル)-2-ニトロフェニル) プロパノエートの製造
化合物6(104mg, 0.211mmol)をMeCN(2mL)に溶解し、その溶液へKF(49mg, 0.844mmol)の水溶液(200μL)を加え、基質が完全に溶解するまで撹拌した。次にL-酒石酸(65mg, 0.433mmol)をTHF(1mL)に溶解し、これを反応溶液へ滴下する。30分撹拌後、MeCNで洗浄しながら生じた沈殿物をろ過し、ろ液を完全に濃縮することで目的物を淡黄色油状物として得た(78.2mg, 78%)。
1H-NMR (CDCl3); 1.25 (s, 12H, pinacol(CH3)4), 1.35 (s, 9H, t-Bu), 3.00 (dd, J=9.6, 13.6, 1H, CH2-α), 3.27 (dd, J=5.6, 14.0, 1H, CH2-β), 4.22 (m, 1H, CH), 5.53 (d, J=8.0, 1H, NH), 7.13 (d, J=7.2, 6H, Ar), 7.57 (dd, J=1.2, 7.6, 1H, Ar), 7.86 (d, J=1.2, 1H, Ar).
(S)-(2-(3-tert-ブトキシ-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-オキソプロピル)-5-(ポタッジウムトリフルオロ-2-イル)フェニル)(3-メトキシフェニル)ヨードニウム トシレートの製造
化合物107 (79mg, 0.093mmol)をMeCN(1mL)に溶解し、その溶液へKF(22mg, 0.372mmol)の水溶液(100μL)を加え、撹拌した。次にL-酒石酸(28mg, 0.186mmol)をTHF(0.5mL)に溶解し、これを反応溶液へ滴下する。30分撹拌後、MeCNで洗浄しながら生じた沈殿物をろ過し、ろ液を完全に濃縮した後に、Et2O(20mL)を加え終夜撹拌した。生じた沈殿物を濾取することで目的物を無色結晶として得た(35.1mg, 45%)。
1H-NMR (DMSO-d6); 1.31 (s, 9H, t-Bu), 1.44 (s, 9H, t-Bu), 2.29 (s, 3H, TsOH-CH3), 3.06 (dd, J=9.6, 14.8, 1H, CH2-α), 3.20 (m, 1H, CH2-β, overlapped with water), 3.78 (s, 3H, -OCH3), 4.13 (m, 1H, CH), 7.11 (d, J=8.0, 2H, TsOH-Ar), 7.19 (dd, J=2.8, 8.8, 1H, Ar), 7.34-7.49 (m, 3H, Ar), 7.48 (d, J=8.0, 2H, TsOH-Ar), 7.59-7.74 (m, 2H, Ar), 8.21 (m, 1H, Ar).
(9)(S)-tert-ブチル2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)プロパノエートの製造
定法により、FBPAに保護基を導入した。1H-NMR (CDCl3); 1.33 (s, 9H, -Boc), 1.40 (s, 21H, t-Bu, pinacol(CH3)4), 3.06 (dd, J=8.8, 13.6, 1H, CH2-α), 3.16 (dd, J=5.2, 13.6, 1H, CH2-β), 4.45 (m, 1H, CH), 5.04 (d, J=8.0, 1H, NH), 7.20 (m, 1H, Ar), 7.42-7.50 (m, 2H, Ar).
実施例1の化合物および実施例3の化合物を用いて、実際にフッ素置換がなされるかの確認試験を実施する。
ヨウド化合物のフッ素置換反応を利用したフッ素標識化反応
実施例1で得られた化合物(0.10mmol)をトルエンに溶解させ、窒素気流下、塩化パラジウムシンナミル錯体(5.0 mol%)、さらに2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2,4,6-トリiso-プロピルビフェニル(6.0mol%)を加えた後、フッ素化試薬を添加させる、窒素気流下、100℃にて、1時間反応させる。得られたフッ素標識化合物のHPLC分析を行う。
ジアリルヨウドニウム塩を経由したフッ素標識化反応
実施例3で得られた化合物(2.0 mmol)をジクロロメタンにて溶解させた後、Koser’s reagent (0.81 g, 2.0 mmol)を窒素気流下、添加する。室温にて、2時間攪拌させた後、溶媒を減圧留去させる。残渣をジエチルエーテルにて、固化させ、これを精製せずに、次の工程に供する。これにフッ素化試薬を窒素気流下加え、80℃にて反応させる。得られたフッ素標識化合物のHPLC分析を行う。
ポタジウムトリフルオロ置換化合物を経由したフッ素標識化反応
実施例5で得られた化合物(2.0 mmol)をDMFにて溶解させた後、これにフッ素化試薬を窒素気流下加え、80℃にて反応させる。得られたフッ素標識化合物のHPLC分析を行う。
Claims (8)
- 下記式で表わされる化合物:
- Yが、I、F、NO2、NH2、Sn (R6)3、N=N-NR7R8、OSO2R9、N R10R11、I+R13、(R14-)I+R13のいずれかを表わす(ここで、R6は、メチルまたはn-ブチルを表わし;R7およびR8は、同一または異なって、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヘプチル、トリフルオロメチル、または任意に置換されたフェニル基を表わすか、Nとともにアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンを形成し;R9は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヘプチル、トリフルオロメチル、または任意に置換されたフェニル基を表わし;R10 およびR11は、同一または異なって、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヘプチル、トリフルオロメチル、または任意に置換されたフェニル基を表わすか、NとともにNとともにアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンを形成する;R13は、C1-6アルキル置換フェニル基、C1-6アルコキシ置換フェニル基、またはフェニル基を表わすか、N、S、またはOの1または2以上を含む、5〜7員の複素環基を表わし、R14は、ハロゲン、テトラフルボレート基、二トレート基、トリフレート基、スルホニルオキシ基、トルエンスルホニルオキシ基、または、パークロレート基を表わす)、請求項1記載の化合物。
- Rは、BR3R4、BX3 -、またはBX3M(ここでXはFを表わし、M+は、アルカリ金属イオン、アンモニウムイオン、テトラアルキルアンモニウムイオン、テトラアリールアンモニウムイオン、テトラアルキルフォスフォニウムイオン、テトラアリールフォスフォニウムイオン、またはイミダゾリウムイオンを表わす)を示し、R3およびR4は、それぞれ、OHを表わすか、R3およびR4が、共に、B(ホウ素原子)と一緒になってBの保護基としての環を形成しており、ここで、環は、ピナコール、2,2−ジメチル−1,3-プロパンジオール、N-メチルジエタノールアミン、1,8-ジアミノナフタレン、N-メチルイミノ二酢酸、1,1,1-トリスハイドロキシメチルエタン、およびカテコールからなる群より選択される、請求項1または2記載の化合物。
- tert-ブチル 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(2-ニトロ-4-(4,4,5,5-tetraメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)プロパノエート;
tert-ブチル 3-(2-アミノ-4-(4,4,5,5-tetraメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)プロパノエート;
ブチル 2-(tert-ブチルオキシカルボニルアミノ)-3-(2-ヨード-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル) プロパノエート;
tert-ブチル 2-(tert-ブチルオキシカルボニルアミノ)-3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-(トリn-ブチルスタニル)フェニル) プロパノエート;
tert-ブチル 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)プロパノエート;
(2-(3-tert-ブトキシ-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-オキソプロピル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル)フェニル)(3-メトキシフェニル)ヨードニウム トシレート;
tert-ブチル 2-(tert-ブチルオキシカルボニルアミノ)-3-(2-ニトロ-4-(ポタッジウムトリフルオロ-2-イル)-2-ニトロフェニル) プロパノエート;または
(2-(3-tert-ブトキシ-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-オキソプロピル)-5-(ポタッジウムトリフルオロ-2-イル)フェニル)(3-メトキシフェニル)ヨードニウム トシレート
からなる群より選択される、請求項1〜3のいずれか1項記載の化合物。 -
を使用する工程を含む、
下記式で表わされる化合物:
- 下記式で表わされる化合物:
と、
フッ素化試薬とを反応させる工程を含む、18F標識化BPA の製造方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2012228053 | 2012-10-15 | ||
JP2012228053 | 2012-10-15 | ||
PCT/JP2013/077366 WO2014061508A1 (ja) | 2012-10-15 | 2013-10-08 | キラルな4-ボロノフェニルアラニン(bpa)誘導体と製造方法、およびその誘導体を用いた18f標識化bpaの製造方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPWO2014061508A1 true JPWO2014061508A1 (ja) | 2016-09-05 |
JP6248042B2 JP6248042B2 (ja) | 2017-12-13 |
Family
ID=50488077
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014542066A Active JP6248042B2 (ja) | 2012-10-15 | 2013-10-08 | キラルな4−ボロノフェニルアラニン(bpa)誘導体と製造方法、およびその誘導体を用いた18f標識化bpaの製造方法 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9409926B2 (ja) |
EP (1) | EP2907818B1 (ja) |
JP (1) | JP6248042B2 (ja) |
RU (1) | RU2660433C2 (ja) |
TW (1) | TWI624472B (ja) |
WO (1) | WO2014061508A1 (ja) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SG11201604993WA (en) * | 2013-12-17 | 2016-07-28 | Stella Pharma Corp | A method for producing 2-fluoro-4-borono-l-phenylalanine, and precursor of 2-fluoro-4-borono-l-phenylalanine |
JP6405573B2 (ja) * | 2014-02-28 | 2018-10-17 | ステラファーマ株式会社 | 18f原子が導入された4‐ボロノ−l−フェニルアラニンの製造方法および18f原子が導入された4‐ボロノ−l−フェニルアラニンの前駆体 |
JP2016204314A (ja) * | 2015-04-23 | 2016-12-08 | 国立研究開発法人理化学研究所 | 化合物及び4−ボロノフェニルアラニン誘導体の製造方法 |
CN105348309B (zh) * | 2015-11-19 | 2017-05-17 | 中国原子能科学研究院 | F‑bpa的亲核合成方法 |
CN109384806B (zh) * | 2017-08-03 | 2021-04-27 | 王璐 | 一种[18f]fbpa新型制备方法 |
JP6996443B2 (ja) * | 2018-07-19 | 2022-02-04 | Jfeエンジニアリング株式会社 | 4-ボロノフェニルアラニン前駆体、2-[18f]フルオロ-4-ボロノフェニルアラニン前駆体の製造方法、2-[18f]フルオロ-4-ボロノフェニルアラニンの製造方法 |
CN110835310B (zh) | 2018-08-17 | 2022-09-20 | 南京中硼联康医疗科技有限公司 | 一种中间体、及制备方法和用途 |
CN112979684B (zh) * | 2019-12-13 | 2023-11-03 | 南京江原安迪科正电子研究发展有限公司 | 制备18f-bpa的方法 |
CN113045592A (zh) * | 2019-12-26 | 2021-06-29 | 南京江原安迪科正电子研究发展有限公司 | 18f-bpa的制备方法 |
CN111729622A (zh) * | 2020-04-22 | 2020-10-02 | 上海交通大学医学院附属第九人民医院 | 一种苯丙氨酸衍生的手性超分子水凝胶及其应用 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2000212185A (ja) * | 1999-01-14 | 2000-08-02 | Ajinomoto Co Inc | パラボロノフェニルアラニン誘導体の製造方法 |
JP2008214319A (ja) * | 2007-03-07 | 2008-09-18 | Stella Chemifa Corp | フェニルホウ素誘導体およびそれを用いたp−ボロノフェニルアラニンの製造方法 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2395489C2 (ru) * | 2006-11-01 | 2010-07-27 | Институт элементоорганических соединений имени А.Н.Несмеянова Российской академии наук (ИНЭОС РАН) | [f-18] меченная l-глютаминовая кислота, [f-18] меченный l-глютамин, их производные и их применение, а также способ их получения |
JP5037971B2 (ja) * | 2007-02-28 | 2012-10-03 | オムロン株式会社 | 監視装置および方法、並びにプログラム |
-
2013
- 2013-10-08 RU RU2015118150A patent/RU2660433C2/ru active
- 2013-10-08 WO PCT/JP2013/077366 patent/WO2014061508A1/ja active Application Filing
- 2013-10-08 US US14/435,678 patent/US9409926B2/en active Active
- 2013-10-08 JP JP2014542066A patent/JP6248042B2/ja active Active
- 2013-10-08 EP EP13846717.0A patent/EP2907818B1/en active Active
- 2013-10-14 TW TW102136954A patent/TWI624472B/zh active
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2000212185A (ja) * | 1999-01-14 | 2000-08-02 | Ajinomoto Co Inc | パラボロノフェニルアラニン誘導体の製造方法 |
JP2008214319A (ja) * | 2007-03-07 | 2008-09-18 | Stella Chemifa Corp | フェニルホウ素誘導体およびそれを用いたp−ボロノフェニルアラニンの製造方法 |
Non-Patent Citations (5)
Title |
---|
APPLIED RADIATION AND ISOTOPES, vol. 67(7-8S), JPN6017028822, 2009, pages 365 - 368, ISSN: 0003668359 * |
CHEMICAL & PHARMACEUTICAL BULLETIN, vol. 44(5), JPN6017028827, 1996, pages 1138 - 1140, ISSN: 0003668362 * |
JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, vol. 76(9), JPN6017028825, 2011, pages 3484 - 3497, ISSN: 0003668361 * |
ORGANIC LETTERS, vol. 12(17), JPN6017028821, 2010, pages 3870 - 3873, ISSN: 0003668358 * |
TETRAHEDRON LETTERS, vol. 52(41), JPN6017028823, 2011, pages 5211 - 5213, ISSN: 0003668360 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US9409926B2 (en) | 2016-08-09 |
TWI624472B (zh) | 2018-05-21 |
US20150329564A1 (en) | 2015-11-19 |
TW201427984A (zh) | 2014-07-16 |
EP2907818A4 (en) | 2016-05-04 |
RU2015118150A (ru) | 2016-12-10 |
RU2660433C2 (ru) | 2018-07-06 |
EP2907818B1 (en) | 2018-08-15 |
JP6248042B2 (ja) | 2017-12-13 |
EP2907818A1 (en) | 2015-08-19 |
WO2014061508A1 (ja) | 2014-04-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6248042B2 (ja) | キラルな4−ボロノフェニルアラニン(bpa)誘導体と製造方法、およびその誘導体を用いた18f標識化bpaの製造方法 | |
JP6455572B2 (ja) | 2−フルオロ−4−ボロノ−l−フェニルアラニンの製造方法および2−フルオロ−4−ボロノ−l−フェニルアラニンの前駆体 | |
JP6405573B2 (ja) | 18f原子が導入された4‐ボロノ−l−フェニルアラニンの製造方法および18f原子が導入された4‐ボロノ−l−フェニルアラニンの前駆体 | |
JP6790222B2 (ja) | エストロゲン受容体ダウンレギュレーターとしての置換インドール化合物 | |
JP5441060B2 (ja) | 創薬のためのpetスクリーニング用分子プローブを製造するためのキット | |
Grosse-Gehling et al. | 1-(3-[18F] fluoropropyl) piperazines as model compounds for the radiofluorination of pyrido [2, 3-d] pyrimidines | |
CN111954543A (zh) | 转位蛋白过表达相关疾病的正电子发射断层摄影放射性示踪剂、用于荧光成像诊断及光动力治疗的转位蛋白靶向配体及其制备方法 | |
US20240058481A1 (en) | Radiolabelled compounds for diagnosing cholinergic neurodegenerative diseases | |
NZ720609B2 (en) | Production method for 2-fluoro-4-borono-l-phenylalanine, and precursor of 2-fluoro-4-borono-l-phenylalanine |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20160606 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20170802 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170928 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20171026 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20171120 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6248042 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313115 |
|
R360 | Written notification for declining of transfer of rights |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R360 |
|
R360 | Written notification for declining of transfer of rights |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R360 |
|
R371 | Transfer withdrawn |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R371 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313115 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |