KR20080081159A - 다환식 아미노산 유도체 및 그의 사용 방법 - Google Patents
다환식 아미노산 유도체 및 그의 사용 방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20080081159A KR20080081159A KR1020087015697A KR20087015697A KR20080081159A KR 20080081159 A KR20080081159 A KR 20080081159A KR 1020087015697 A KR1020087015697 A KR 1020087015697A KR 20087015697 A KR20087015697 A KR 20087015697A KR 20080081159 A KR20080081159 A KR 20080081159A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- amino
- phenyl
- propanoic acid
- optionally substituted
- alkyl
- Prior art date
Links
- 0 C[C@@](*CIC(N)=C)C(C)=CC Chemical compound C[C@@](*CIC(N)=C)C(C)=CC 0.000 description 7
- PHDNODRMWCAEMI-ONEGZZNKSA-N C/C(/Br)=C\N=C(/C)\N Chemical compound C/C(/Br)=C\N=C(/C)\N PHDNODRMWCAEMI-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- FKHKRDMCZJDCAR-PZPSAWLHSA-N CC1C=CC(C2=CC=C(CNc3nc(C4C=CC(C[C@@H](C(O)=O)N)=CC4)nc(N)n3)CC2)=CC1 Chemical compound CC1C=CC(C2=CC=C(CNc3nc(C4C=CC(C[C@@H](C(O)=O)N)=CC4)nc(N)n3)CC2)=CC1 FKHKRDMCZJDCAR-PZPSAWLHSA-N 0.000 description 1
- BXASOZIGJUNSJE-UHFFFAOYSA-N NC(CC1)=CCC1Br Chemical compound NC(CC1)=CCC1Br BXASOZIGJUNSJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHKRYHULUJQHN-UHFFFAOYSA-N Nc(cc1)cnc1Br Chemical compound Nc(cc1)cnc1Br XTHKRYHULUJQHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPYAUFLEMLTQAA-UHFFFAOYSA-N Nc(nc1)c(N)nc1Br Chemical compound Nc(nc1)c(N)nc1Br CPYAUFLEMLTQAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRRTXVSBTPCDOS-UHFFFAOYSA-N Nc(nc1)cnc1Br Chemical compound Nc(nc1)cnc1Br KRRTXVSBTPCDOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXTDHDQFLZNYKW-UHFFFAOYSA-N Nc(nn1)ccc1Br Chemical compound Nc(nn1)ccc1Br FXTDHDQFLZNYKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDQXGHBCDCOOSM-UHFFFAOYSA-N Nc1cncc(Br)c1 Chemical compound Nc1cncc(Br)c1 MDQXGHBCDCOOSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBBQFRYIMUUNFT-UHFFFAOYSA-N Nc1cncc(Br)n1 Chemical compound Nc1cncc(Br)n1 SBBQFRYIMUUNFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
- C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
- C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D251/14—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom
- C07D251/16—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom
- C07D251/18—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom with nitrogen atoms directly attached to the two other ring carbon atoms, e.g. guanamines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/34—One oxygen atom
- C07D239/36—One oxygen atom as doubly bound oxygen atom or as unsubstituted hydroxy radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4192—1,2,3-Triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/10—Laxatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
- C07C229/36—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings with at least one amino group and one carboxyl group bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/40—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/42—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton with carboxyl groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by saturated carbon chains
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/40—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/44—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton with carboxyl groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by unsaturated carbon chains
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C275/42—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/34—One oxygen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D241/20—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
- C07D249/06—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles with aryl radicals directly attached to ring atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
- C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
- C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D251/14—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom
- C07D251/16—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
- C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
- C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D251/14—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom
- C07D251/22—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to two ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
- C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
- C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
- C07D251/40—Nitrogen atoms
- C07D251/48—Two nitrogen atoms
- C07D251/52—Two nitrogen atoms with an oxygen or sulfur atom attached to the third ring carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Abstract
본원은 하기 화학식 I 및 II의 화합물, 뿐만 아니라 그를 포함하는 조성물 및 세로토닌 매개 질환 및 장애를 치료, 예방 및 관리하기 위한 그의 사용 방법을 개시한다.
<화학식 I>
<화학식 II>
세로토닌, 트립토판 히드록실라아제, 다환식 아미노산 유도체, 유암종 증후군, 위장 질환, 구토
Description
본 출원은 2005년 12월 29일에 출원된 미국 특허 출원 제60/754,955호를 우선권 주장한다.
1. 발명의 분야
본 발명은 다환식 화합물, 그를 포함하는 조성물, 및 질환 및 장애의 치료, 예방 및 관리에서의 그의 용도에 관한 것이다.
2. 배경
신경전달물질 세로토닌 [5-히드록시트립타민 (5-HT)]은 기분 조절에 대한 다수의 중추 신경 양상, 및 수면, 불안, 알코올 중독, 약물 남용, 음식물 섭취 및 성적 행동을 조정하는 데 관여한다. 말초 조직에서, 세로토닌은 혈관 긴장도, 장 운동, 1차 지혈 및 세포 매개 면역 반응의 조정과 관련이 있는 것으로 보고되어 있다 (문헌 [Walther, D.J., et al ., Science 299:76 (2003)]).
효소 트립토판 히드록실라아제 (TPH)는 세로토닌 생합성의 속도 제한 단계를 촉진시킨다. TPH의 2가지 이소폼이 보고되어 있다: 말초에서, 주로 위장 (GI)관에서 발현되는 TPH1; 및 뇌에서 발현되는 TPH2 (동일 문헌). 이소폼 TPH1은 tph1 유전자에 의해서 코딩되고; TPH2는 tph2 유전자에 의해서 코딩된다 (동일 문헌).
tph1 유전자가 유전학적으로 결핍된 마우스 ("넉아웃 마우스")가 보고되어 있다. 어느 한 경우에, 상기 마우스는 전통적인 세로토닌 작용성 뇌 영역에서는 정상적인 양의 세로토닌을 발현하지만 말초에서는 세로토닌이 크게 부족한 것으로 보고되었다 (동일 문헌). 또 다른 경우에, 상기 넉아웃 마우스는 비정상적인 심장 활동을 나타내었는데, 이는 말초 세로토닌의 부족에 기인하였다 (문헌 [Cote, F., et al ., PNAS 100(23):13525-13530 (2003)]).
세로토닌은 매우 많은 생화학적 과정에 관여하기 때문에, 세로토닌 수준에 영향을 주는 약물은 흔히 부작용을 수반한다. 따라서, 세로토닌에 의해 영향을 받는 질환 및 장애를 치료하는 새로운 방법에 대한 요구가 존재한다.
3. 발명의 개요
본 발명은 부분적으로, 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물에 관한 것이다.
식 중, A는 임의로 치환된 시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로사이클이고; X는 결합 (즉, A가 D에 직접 결합함), -O-, -S-, -C(O)-, -C(R4)=, =C(R4)-, -C(R3R4)-, -C(R4)=C(R4)-, -C≡C-, -N(R5)-, -N(R5)C(O)N(R5)-, -C(R3R4)N(R5)-, -N(R5)C(R3R4)-, -ONC(R3)-, -C(R3)NO-, -C(R3R4)O-, -OC(R3R4)-, -S(O2)-, -S(O2)N(R5)-, -N(R5)S(O2)-, -C(R3R4)S(O2)- 또는 -S(O2)C(R3R4)-이고; D는 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로사이클이고; R1은 수소 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴, 알킬-헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로사이클이고; R2는 수소 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴, 알킬-헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로사이클이고; R3은 수소, 알콕시, 아미노, 시아노, 할로겐, 히드록실, 또는 임의로 치환된 알킬이고; R4는 수소, 알콕시, 아미노, 시아노, 할로겐, 히드록실, 또는 임의로 치환된 알킬 또는 아릴이고; R5는 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 알킬 또는 아릴이고; n은 0 내지 3이다.
본 발명은 또한 하기 화학식 II의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물을 포함한다.
식 중, A는 임의로 치환된 시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로사이클이고; X는 결합 (즉, A가 D에 직접 결합함), -O-, -S-, -C(O)-, -C(R4)=, =C(R4)-, -C(R3R4)-, -C(R4)=C(R4)-, -C≡C-, -N(R5)-, -N(R5)C(O)N(R5)-, -C(R3R4)N(R5)-, -N(R5)C(R3R4)-, -ONC(R3)-, -C(R3)NO-, -C(R3R4)O-, -OC(R3R4)-, -S(O2)-, -S(O2)N(R5)-, -N(R5)S(O2)-, -C(R3R4)S(O2)- 또는 -S(O2)C(R3R4)-이고; D는 임의로 치환된 아릴 또 는 헤테로사이클이고; E는 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로사이클이고; R1은 수소 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴, 알킬-헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로사이클이고; R2는 수소 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴, 알킬-헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로사이클이고; R3은 수소, 알콕시, 아미노, 시아노, 할로겐, 히드록실, 또는 임의로 치환된 알킬이고; R4는 수소, 알콕시, 아미노, 시아노, 할로겐, 히드록실, 또는 임의로 치환된 알킬 또는 아릴이고; R5는 수소 또는 임의로 치환된 알킬 또는 아릴이고; n은 0 내지 3이다.
특정 화합물은 TPH (예를 들어, TPH1) 활성을 억제한다.
본 발명은 또한 제약 조성물, 및 다양한 질환 및 장애의 치료, 예방 및/또는 관리 방법에 관한 것이다.
4. 도면의 간단한 설명
본 발명의 측면들은 첨부된 도면을 참조로 이해될 수 있다. 도 1은 경구 투여 후 마우스 위장관 및 뇌에서의 본 발명의 강력한 TPH1 억제제의 효과를 나타낸다. 모든 데이터는 대조 (비히클 투여)군의 평균에 대한 백분율로서 나타낸다. 오차 막대는 S.E.M.이다. N = 군당 5. 기호가 *이면, p < 0.05 대 대조군이다. 뇌 데이터에 대해서는, p = 0.5, 일원 ANOVA.
5. 상세한 설명
본 발명은 마우스에서 tph1 유전자를 넉아웃시키면 GI 세로토닌 수준이 상당히 감소되지만, 중추 신경계 (CNS) 상에는 있다고 해도 극히 적은 효과만을 야기한다는 발견에 부분적으로 기초한다.
본 발명은 또한 TPH (예를 들어, TPH1)를 억제하는 화합물의 발견에 기초한다. 포유동물에 투여 시, 본 발명의 바람직한 화합물은 세로토닌 수준을 감소시켜, 광범위한 질환 및 장애의 치료, 예방 및 관리에 사용될 수 있다.
5.1. 정의
다른 지시가 없는 한, 용어 "알케닐"은 2 내지 20 (예를 들어, 2 내지 10 또는 2 내지 6)개의 탄소 원자를 가지며 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 직쇄형, 분지형 및/또는 환형 탄화수소를 의미한다. 대표적인 알케닐 잔기에는 비닐, 알릴, 1-부테닐, 2-부테닐, 이소부틸레닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-메틸-1-부테닐, 2-메틸-2-부테닐, 2,3-디메틸-2-부테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 1-헵테닐, 2-헵테닐, 3-헵테닐, 1-옥테닐, 2-옥테닐, 3-옥테닐, 1-노네닐, 2-노네닐, 3-노네닐, 1-데세닐, 2-데세닐 및 3-데세닐이 포함된다.
다른 지시가 없는 한, 용어 "알킬"은 1 내지 20 (예를 들어, 1 내지 10 또는 1 내지 4)개의 탄소 원자를 가지는 직쇄형, 분지형 및/또는 환형 ("시클로알킬") 탄화수소를 의미한다. 1 내지 4개의 탄소를 가지는 알킬 잔기는 "저급 알킬"이라 지칭한다. 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 4,4-디메틸펜틸, 옥틸, 2,2,4-트리메틸펜틸, 노닐, 데실, 운데실 및 도데실이 포함된다. 시클로알킬 잔기는 단환식 또는 다환식일 수 있으며, 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 아다만틸이 포함된다. 알킬 잔기의 추가 예는 선형, 분지형 및/또는 환형 부분 (예를 들어, 1-에틸-4-메틸-시클로헥실)을 갖는다. 용어 "알킬"은 포화 탄화수소 뿐만 아니라 알케닐 및 알키닐 잔기를 포함한다.
다른 지시가 없는 한, 용어 "알콕시"는 -O-알킬기를 의미한다. 알콕시기의 예에는 -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -O(CH2)3CH3, -O(CH2)4CH3 및 -O(CH2)5CH3이 포함된다.
다른 지시가 없는 한, 용어 "알킬아릴" 또는 "알킬-아릴"은 아릴 잔기에 결합된 알킬 잔기를 의미한다.
다른 지시가 없는 한, 용어 "알킬헤테로아릴" 또는 "알킬-헤테로아릴"은 헤테로아릴 잔기에 결합된 알킬 잔기를 의미한다.
다른 지시가 없는 한, 용어 "알킬헤테로사이클" 또는 "알킬-헤테로사이클"은 헤테로사이클 잔기에 결합된 알킬 잔기를 의미한다.
다른 지시가 없는 한, 용어 "알키닐"은 2 내지 20 (예를 들어, 2 내지 20 또는 2 내지 6)개의 탄소 원자를 가지며 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 직쇄형, 분지형 및/또는 환형 탄화수소를 의미한다. 대표적인 알키닐 잔기에는 아세틸레닐, 프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-메틸-1-부티닐, 4-펜티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 5-헥시닐, 1-헵티닐, 2-헵티닐, 6-헵티닐, 1-옥티닐, 2-옥티닐, 7-옥티닐, 1-노니닐, 2-노니닐, 8-노니닐, 1-데시닐, 2-데시닐 및 9-데시닐이 포함된다.
다른 지시가 없는 한, 용어 "아릴"은 탄소 및 수소 원자를 포함하는 방향족 고리 또는 방향족 또는 부분적 방향족 고리계를 의미한다. 아릴 잔기는 함께 결합되거나 융합된 다중 고리를 포함할 수 있다. 아릴 잔기의 예로는 안트라세닐, 아줄레닐, 비페닐, 플루오레닐, 인단, 인데닐, 나프틸, 페난트레닐, 페닐, 1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌 및 톨릴이 포함된다.
다른 지시가 없는 한, 용어 "아릴알킬" 또는 "아릴-알킬"은 알킬 잔기에 결합된 아릴 잔기를 의미한다.
다른 지시가 없는 한, 용어 "생가수분해성 아미드", "생가수분해성 에스테르", "생가수분해성 카르바메이트", "생가수분해성 카르보네이트", "생가수분해성 우레이도" 및 "생가수분해성 포스페이트"는 1) 화합물의 생물학적 활성을 방해하지 않고 흡수, 작용의 지속 또는 작용의 개시와 같은 유리한 생체내 성질을 화합물에 부여할 수 있거나; 2) 생물학적으로 불활성이지만 생체내에서 생물학적으로 활성인 화합물로 전환되는 화합물의 아미드, 에스테르, 카르바메이트, 카르보네이트, 우레이도 또는 포스페이트를 각각 의미한다. 생가수분해성 에스테르의 예에는 저급 알킬 에스테르, 알콕시아실옥시 에스테르, 알킬 아실아미노 알킬 에스테르 및 콜린 에스테르가 포함된다. 생가수분해성 아미드의 예에는 저급 알킬 아미드, α-아미노산 아미드, 알콕시아실 아미드 및 알킬아미노알킬-카르보닐 아미드가 포함된다. 생가수분해성 카르바메이트의 예에는 저급 알킬아민, 치환된 에틸렌디아민, 아미노산, 히드록시알킬아민, 헤테로시클릭 및 헤테로방향족 아민, 및 폴리에테르 아민이 포함된다.
다른 지시가 없는 한, 구절 "말초 세로토닌에 의해 매개되는 질환 또는 장애" 및 "말초 세로토닌에 의해 매개되는 질환 및 장애"는 그의 중증도가 말초 세로토닌 수준에 의해 영향을 받는 하나 이상의 증상을 갖는 질환 및/또는 장애를 의미한다.
다른 지시가 없는 한, 용어 "할로겐" 및 "할로"는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
다른 지시가 없는 한, 용어 "헤테로알킬"은 1개 이상의 탄소 원자가 헤테로원자 (예를 들어, N, O 또는 S)로 대체된 알킬 잔기 (예를 들어, 선형, 분지형 또는 환형)를 지칭한다.
다른 지시가 없는 한, 용어 "헤테로아릴"은 1개 이상의 탄소 원자가 헤테로원자 (예를 들어, N, O 또는 S)로 대체된 아릴 잔기를 의미한다. 예로는 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조이소티아졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤조퀴나졸리닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 푸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 프탈라지닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리미딜, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 테트라졸릴, 티아졸릴 및 트리아지닐이 포함된다.
다른 지시가 없는 한, 용어 "헤테로아릴알킬" 또는 "헤테로아릴-알킬"은 알킬 잔기에 결합된 헤테로아릴 잔기를 의미한다.
다른 지시가 없는 한, 용어 "헤테로사이클"은 탄소, 수소 및 1개 이상의 헤테로원자 (예를 들어, N, O 또는 S)를 포함하는 방향족, 부분적 방향족 또는 비방향족 단환식 또는 다환식 고리 또는 고리계를 지칭한다. 헤테로사이클은 함께 융합되거나 결합된 다중 (즉, 2 이상) 고리를 포함할 수 있다. 헤테로사이클에는 헤테로아릴이 포함된다. 예로는 벤조[1,3]디옥솔릴, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐, 시놀리닐, 푸라닐, 히단토이닐, 모르폴리닐, 옥세타닐, 옥시라닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디노닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로피리디닐, 테트라히드로피리미디닐, 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로티오피라닐 및 발레로락타밀이 포함된다.
다른 지시가 없는 한, 용어 "헤테로사이클알킬" 또는 "헤테로사이클-알킬"은 알킬 잔기에 결합된 헤테로사이클 잔기를 의미한다.
다른 지시가 없는 한, 용어 "헤테로시클로알킬"은 비방향족 헤테로사이클을 지칭한다.
다른 지시가 없는 한, 용어 "헤테로시클로알킬알킬" 또는 "헤테로시클로알킬-알킬"은 알킬 잔기에 결합된 헤테로시클로알킬 잔기를 의미한다.
다른 지시가 없는 한, 용어 "관리하다", "관리하는" 및 "관리"는 질환 또는 장애를 이미 앓고 있는 환자에서 특정 질환 또는 장애, 또는 하나 이상의 그의 증상의 재발을 예방하고/거나, 질환 또는 장애를 앓고 있는 환자가 완화 상태를 유지하는 시간을 연장시키는 것을 포함한다. 상기 용어는 질환 또는 장애의 역치, 발달 및/또는 지속시간을 조절하거나, 환자가 질환 또는 장애에 반응하는 방식을 변화시키는 것을 포함한다.
다른 지시가 없는 한, 용어 "제약상 허용되는 염"은 무기 산 및 염기 및 유기 산 및 염기를 비롯한 제약상 허용되는 비독성 산 또는 염기로부터 제조된 염을 지칭한다. 적합한 제약상 허용되는 염기 부가염에는 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연으로부터 제조된 금속 염, 또는 리신, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민 (N-메틸글루카민) 및 프로카인으로부터 제조된 유기 염이 포함된다. 적합한 비독성 산에는 무기 및 유기 산, 예컨대 아세트산, 알긴산, 안트라닐산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포술폰산, 시트르산, 에텐술폰산, 포름산, 푸마르산, 푸로산, 갈락투론산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글리콜산, 브롬화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄술폰산, 무크산, 질산, 파모산, 판토텐산, 페닐아세트산, 인산, 프로피온산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 술파닐산, 황산, 타르타르산 및 p-톨루엔술폰산이 포함된다. 특정 비독성 산에는 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 메탄술폰산이 포함된다. 따라서, 특정 염의 예로는 히드로클로라이드 및 메실레이트 염이 포함된다. 다른 것들이 당업계에 익히 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed. (Mack Publishing, Easton PA: 1990)] 및 [Remington : The Science and Practice of Pharmacy, 19th ed. (Mack Publishing, Easton PA: 1995)] 참조).
다른 지시가 없는 한, 용어 "강력한 TPH1 억제제"는 약 10 μM 미만의 TPH1_IC50을 갖는 화합물이다.
다른 지시가 없는 한, 용어 "예방하다", "예방하는" 및 "예방(prevention)"은 질환 또는 장애, 또는 하나 이상의 그의 증상을 억제하거나 그 중증도를 감소시키는, 환자가 특정 질환 또는 장애를 앓기 전에 일어나는 작용을 말한다. 상기 용어는 예방(prophylaxis)을 포함한다.
다른 지시가 없는 한, 용어 "프로드러그"는 본원에 개시된 화합물의 제약상 허용되는 에스테르, 카르보네이트, 티오카르보네이트, N-아실 유도체, N-아실옥시알킬 유도체, 3차 아민의 4차 유도체, N-만니히 염기, 시프 염기, 아미노산 콘쥬게이트, 포스페이트 에스테르, 금속염 및 술포네이트 에스테르를 포함한다. 프로드러그의 예에는 생가수분해성 잔기 (예를 들어, 생가수분해성 아미드, 생가수분해성 카르바메이트, 생가수분해성 카르보네이트, 생가수분해성 에스테르, 생가수분해성 포스페이트 또는 생가수분해성 우레이드 유사체)를 포함하는 화합물이 포함된다. 본원에 개시된 화합물의 프로드러그는 당업자에 의해 용이하게 추정되고 제조될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Design of Prodrugs, Bundgaard, A. Ed., Elseview, 1985]; [Bundgaard, H., "Design and Application of Prodrugs," A Textbook of Drug Design and Development, Krosgaard-Larsen and H. Bundgaard, Ed., 1991, Chapter 5, p. 113-191]; 및 [Bundgaard, H., Advanced Drug Delivery Review, 1992, 8, 1-38] 참조).
다른 지시가 없는 한, 화합물의 "예방 유효량"은 질환 또는 상태, 또는 상기 질환 또는 상태와 관련된 하나 이상의 증상을 예방하거나 그의 재발을 예방하는 데 충분한 양이다. 화합물의 예방 유효량은 질환의 예방에서 예방적 이점을 제공하는, 치료제 단독의 양, 또는 다른 작용제와의 조합에서의 양이다. 용어 "예방 유효량"은 예방 전반을 개선하거나 다른 예방제의 예방적 효능을 향상시키는 양을 포함할 수 있다.
다른 지시가 없는 한, 용어 "보호기" 또는 "보호성기"는 화학 반응에 가해진 분자의 부분을 지칭하기 위해 사용되는 경우, 그 화학 반응의 조건 하에서 반응하지 않고, 제거되어 그 조건 하에서 반응하는 잔기를 제공할 수 있는 화학적 잔기를 의미한다. 보호기는 당업계에 익히 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Greene, T.W. and Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis (3rd ed., John Wiley ＆ Sons: 1999)]; [Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations (2nd ed., John Wiley ＆ Sons: 1999)] 참조). 일부 예에는 벤질, 디페닐메틸, 트리틸, Cbz, Boc, Fmoc, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 및 프탈이미도가 포함된다.
다른 지시가 없는 한, 용어 "슈도할로겐"은 그의 산-염기, 치환 및 산화환원 화학에서 할라이드 이온과 유사하고, 일반적으로 낮은 염기도를 갖고, 원자 이동 라디칼 중합 조건 하에서 자유 라디칼을 형성하는 다원자 음이온을 지칭한다. 슈도할로겐의 예에는 아지드 이온, 시아나이드, 시아네이트, 티오시아네이트, 티오술페이트, 술포네이트 및 술포닐 할라이드가 포함된다.
다른 지시가 없는 한, 용어 "선택적인 TPH1 억제제"는 그의 TPH1_IC50보다 약 10배 이상 큰 TPH2_IC50을 갖는 화합물이다.
다른 지시가 없는 한, 화합물의 "입체이성질체적으로 풍부한 조성물"이라는 용어는 지정된 화합물을 그의 입체이성질체(들)보다 많이 함유한, 지정된 화합물 및 그의 입체이성질체(들)의 혼합물을 지칭한다. 예를 들어, (S)-부탄-2-올의 입체이성질체적으로 풍부한 조성물은 (S)-부탄-2-올 및 (R)-부탄-2-올의 혼합물을, 예를 들어 약 60/40, 70/30, 80/20, 90/10, 95/5 및 98/2의 비율로 포함한다.
다른 지시가 없는 한, 용어 "입체이성질체적 혼합물"은 입체이성질체적으로 풍부한 혼합물뿐만 아니라 라세미 혼합물도 포함한다 (예를 들어, R/S = 30/70, 35/65, 40/60, 45/55, 55/45, 60/40, 65/35 및 70/30).
다른 지시가 없는 한, 용어 "입체이성질체적으로 순수한"은 화합물의 1종의 입체이성질체를 포함하고 그 화합물의 다른 입체이성질체는 실질적으로 존재하지 않는 조성물을 의미한다. 예를 들어, 1개의 입체중심을 갖는 화합물의 입체이성질체적으로 순수한 조성물에는 그 화합물의 반대 입체이성질체는 실질적으로 존재하지 않을 것이다. 2개의 입체중심을 갖는 화합물의 입체이성질체적으로 순수한 조성물에는 그 화합물의 다른 부분입체이성질체는 실질적으로 존재하지 않을 것이다. 전형적인 입체이성질체적으로 순수한 화합물은 화합물의 한 입체이성질체 약 80 중량％ 초과와 그 화합물의 다른 입체이성질체 약 20 중량％ 미만, 화합물의 한 입체이성질체 약 90 중량％ 초과와 그 화합물의 다른 입체이성질체 약 10 중량％ 미만, 화합물의 한 입체이성질체 약 95 중량％ 초과와 그 화합물의 다른 입체이성질체 약 5 중량％ 미만, 화합물의 한 입체이성질체 약 97 중량％ 초과와 그 화합물의 다른 입체이성질체 약 3 중량％ 미만, 또는 화합물의 한 입체이성질체 약 99 중량％ 초과와 그 화합물의 다른 입체이성질체 약 1 중량％ 미만을 포함한다.
다른 지시가 없는 한, 용어 "치환된"은 화학적 구조 또는 잔기를 기재하기 위해 사용되는 경우, 하나 이상의 수소 원자가 원자, 화학적 잔기 또는 관능기, 예컨대 알코올, 알데히드, 알콕시, 알카노일옥시, 알콕시카르보닐, 알케닐, 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, t-부틸), 알키닐, 알킬카르보닐옥시 (-OC(O)알킬), 아미드 (-C(O)NH-알킬- 또는 -알킬NHC(O)알킬), 아미디닐 (-C(NH)NH-알킬 또는 -C(NR)NH2), 아민 (1차, 2차 및 3차 아민, 예컨대 알킬아미노, 아릴아미노, 아릴알킬아미노), 아로일, 아릴, 아릴옥시, 아조, 카르바모일 (-NHC(O)O-알킬- 또는 -OC(O)NH-알킬), 카르바밀 (예를 들어, CONH2, 뿐만 아니라 CONH-알킬, CONH-아릴 및 CONH-아릴알킬), 카르보닐, 카르복실, 카르복실산, 카르복실산 무수물, 카르복실산 클로라이드, 시아노, 에스테르, 에폭시드, 에테르 (예를 들어, 메톡시, 에톡시), 구아니디노, 할로, 할로알킬 (예를 들어, -CCl3, -CF3, -C(CF3)3), 헤테로알킬, 헤미아세탈, 이민 (1차 및 2차), 이소시아네이트, 이소티오시아네이트, 케톤, 니트릴, 니트로, 산소 (즉, 옥소기를 제공하기 위한), 포스포디에스테르, 술피드, 술폰아미도 (예를 들어, SO2NH2), 술폰, 술포닐 (알킬술포닐, 아릴술포닐 및 아릴알킬술포닐 포함), 술폭시드, 티올 (예를 들어, 술프히드릴, 티오에테르) 및 우레아 (-NHCONH-알킬-) (이에 제한되지 않음)로 치환된 그 구조 또는 잔기의 유도체를 지칭한다.
다른 지시가 없는 한, 화합물의 "치료 유효량"은 질환 또는 상태의 치료 또는 관리에서 치료 이점을 제공하거나, 상기 질환 또는 상태와 관련된 하나 이상의 증상을 지연시키거나 최소화하기에 충분한 양이다. 화합물의 치료 유효량은 질환 또는 상태의 치료 또는 관리에서 치료 이점을 제공하는, 치료제 단독의 양, 또는 다른 치료제와의 조합에서의 양이다. 용어 "치료 유효량"은 치료요법 전반을 개선하거나, 질환 또는 상태의 증상 또는 원인을 감소시키거나 회피시키거나, 다른 치료제의 치료 효능을 향상시키는 양을 포함할 수 있다.
다른 지시가 없는 한, 용어 "TPH1_IC50"은 하기 실시예에 기재된 시험관내 억제율 분석을 이용하여 결정되는 TPH1에 대한 화합물의 IC50이다.
다른 지시가 없는 한, 용어 "TPH2_IC50"은 하기 실시예에 기재된 시험관내 억제율 분석을 이용하여 결정되는 TPH2에 대한 화합물의 IC50이다.
다른 지시가 없는 한, 용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 질환 또는 장애, 또는 하나 이상의 그의 증상의 중증도를 감소시키거나, 질환 또는 장애의 진행을 지연시키거나 늦추는, 환자가 특정 질환 또는 장애를 앓는 동안 일어나는 작용을 말한다.
다른 지시가 없는 한, 용어 "포함하다"는 "포함되나, 이에 제한되지 않는다"와 동일한 의미를 갖는다. 유사하게, 용어 "예컨대"는 "예컨대, 그러나 이에 제한되지 않는다"와 동일한 의미를 갖는다.
다른 지시가 없는 한, 일련의 명사 바로 앞에 있는 하나 이상의 형용사는 명사 각각에 적용되도록 해석되어야 한다. 예를 들어, 구절 "임의로 치환된 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴"은 "임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴"과 동일한 의미를 갖는다.
보다 큰 화합물의 부분을 형성하는 화학적 잔기는 그것이 단일 분자로서 존재하는 경우에 통상적으로 일치되는 명칭 또는 그의 라디칼과 통상적으로 일치되는 명칭을 사용하여 본원에서 기재될 수 있다는 것을 주의해야 한다. 예를 들어, 용어 "피리딘" 및 "피리딜"은 다른 화학적 잔기에 부착된 잔기를 기재하기 위해 사용되는 경우에 동일한 의미를 갖는다. 따라서, 두 구절 "XOH (여기서, X는 피리딜임)" 및 "XOH (여기서, X는 피리딘임)"은 동일한 의미를 가지며, 화합물 피리딘-2-올, 피리딘-3-올 및 피리딘-4-올을 포함한다.
또한, 구조 또는 구조의 일부의 입체화학을, 예를 들어 진한 선 또는 점선으로 나타내지 않은 경우에는, 그 구조 또는 구조의 일부는 그것의 모든 입체이성질체를 포함하는 것으로 해석되어야 함에 주의해야 한다. 유사하게, 그들 키랄 중심의 입체화학을 특정하지 않은 하나 이상의 키랄 중심을 갖는 화합물의 명칭은 순수한 입체이성질체 및 그의 혼합물을 포함한다. 또한, 도면에 나타낸 임의의 원자가 불충분한 원자가를 갖는 경우에는 원자가를 충족시키는 데 충분하도록 수소 원자가 부착된 것으로 가정해야 한다. 또한, 하나의 실선이 하나의 점선과 평행하게 묘사된 화학적 결합은 원자가가 허용된다면 단일 및 이중 (예를 들어, 방향족) 결합 둘 다를 포함한다.
5.2. 화합물
본 발명은 무엇보다도 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물을 포함한다.
<화학식 I>
식 중, A는 임의로 치환된 시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로사이클이고; X는 결합, -O-, -S-, -C(O)-, -C(R4)=, =C(R4)-, -C(R3R4)-, -C(R4)=C(R4)-, -C≡C-, -N(R5)-, -N(R5)C(O)N(R5)-, -C(R3R4)N(R5)-, -N(R5)C(R3R4)-, -ONC(R3)-, -C(R3)NO-, -C(R3R4)O-, -OC(R3R4)-, -S(O2)-, -S(O2)N(R5)-, -N(R5)S(O2)-, -C(R3R4)S(O2)- 또는 -S(O2)C(R3R4)-이고; D는 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로사이클이고; R1은 수소 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴, 알킬-헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로사이클이고; R2는 수소 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴, 알킬-헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로사이클이고; R3은 수소, 알콕시, 아미노, 시아노, 할로겐, 히드록실, 또는 임의로 치환된 알킬이고; R4는 수소, 알콕시, 아미노, 시아노, 할로겐, 히드록실, 또는 임의로 치환된 알킬 또는 아릴이고; R5는 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 알킬 또는 아릴이고; n은 0 내지 3이다.
구체적인 화합물은 하기 화학식 I(A)의 화합물이다.
<화학식 I(A)>
또한 본 발명에는 하기 화학식 II의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물이 포함된다.
<화학식 II>
식 중, A는 임의로 치환된 시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로사이클이고; X는 결합, -O-, -S-, -C(O)-, -C(R4)=, =C(R4)-, -C(R3R4)-, -C(R4)=C(R4)-, -C≡C-, -N(R5)-, -N(R5)C(O)N(R5)-, -C(R3R4)N(R5)-, -N(R5)C(R3R4)-, -ONC(R3)-, -C(R3)NO-, -C(R3R4)O-, -OC(R3R4)-, -S(O2)-, -S(O2)N(R5)-, -N(R5)S(O2)-, -C(R3R4)S(O2)- 또는 -S(O2)C(R3R4)-이고; D는 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로사이클이고; E는 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로사이클이고; R1은 수소 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴, 알킬-헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로사이클이고; R2는 수소 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴, 알킬-헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로사이클이고; R3은 수소, 알콕시, 아미노, 시아노, 할로겐, 히드록실, 또는 임의로 치환된 알킬이고; R4는 수소, 알콕시, 아미노, 시아노, 할로겐, 히드록실, 또는 임의로 치환된 알킬 또는 아릴이고; R5는 수소 또는 임의로 치환된 알킬 또는 아릴이고; n은 0 내지 3이다.
구체적인 화합물은 하기 화학식 II(A)의 화합물이다.
<화학식 II(A)>
본원에 개시된 화학식과 관련하여 (예를 들어, I, I(A), II 및 II(A)), 구체적인 화합물에는 A가 임의로 치환된 시클로알킬 (예를 들어, 6-원 및 5-원)인 것이 포함된다. 일부 경우에, A는 임의로 치환된 아릴 (예를 들어, 페닐 또는 나프틸)이다. 다른 경우에, A는 임의로 치환된 헤테로사이클 (예를 들어, 6-원 및 5-원)이다. 6-원 헤테로사이클의 예에는 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 및 트리아진이 포함된다. 5-원 헤테로사이클의 예에는 피롤, 이미다졸, 트리아졸, 티아졸, 티오펜, 및 푸란이 포함된다. 일부 화합물에서, A는 방향족이다. 다른 경우에, A는 방향족이 아니다. 일부 경우에, A는 임의로 치환된 이환식 잔기 (예를 들어, 인돌, 이소-인돌, 피롤로-피리딘, 또는 나프틸렌)이다.
구체적인 화합물은 하기 화학식의 화합물이다.
식 중, A1 및 A2는 각각 독립적으로 임의로 치환된 단환식 시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로사이클이다. 상기 화학식에 의해 포함되는 화합물에는 A1 및/또는 A2가 임의로 치환된 시클로알킬 (예를 들어, 6-원 및 5-원)인 것이 포함된다. 일부 경우에, A1 및/또는 A2는 임의로 치환된 아릴 (예를 들어, 페닐 또는 나프틸)이다. 다른 경우에, A1 및/또는 A2는 임의로 치환된 헤테로사이클 (예를 들어, 6-원 및 5-원)이다. 6-원 헤테로사이클의 예에는 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 및 트리아진이 포함된다. 5-원 헤테로사이클의 예에는 피롤, 이미다졸, 트리아졸, 티아졸, 티오펜, 및 푸란이 포함된다. 일부 화합물에서, A1 및/또는 A2는 방향족이다. 다른 경우에, A1 및/또는 A2는 방향족이 아니다.
본원에 개시된 화학식과 관련하여, 구체적인 화합물에는 D가 임의로 치환된 아릴 (예를 들어, 페닐 또는 나프틸)인 것이 포함된다. 다른 경우에, D는 임의로 치환된 헤테로사이클 (예를 들어, 6-원 및 5-원)이다. 6-원 헤테로사이클의 예에는 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 및 트리아진이 포함된다. 5-원 헤테로사이클의 예에는 피롤, 이미다졸, 트리아졸, 티아졸, 티오펜, 및 푸란이 포함된다. 일부 화합물에서, D는 방향족이다. 다른 경우에, D는 방향족이 아니다. 일부 경우에, D는 임의로 치환된 이환식 잔기 (예를 들어, 인돌, 이소-인돌, 피롤로-피리딘, 또는 나프틸렌)이다.
본원에 개시된 화학식과 관련하여, 구체적인 화합물에는 E가 임의로 치환된 아릴 (예를 들어, 페닐 또는 나프틸)인 것이 포함된다. 다른 경우에, E는 임의로 치환된 헤테로사이클 (예를 들어, 6-원 및 5-원)이다. 6-원 헤테로사이클의 예에는 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 및 트리아진이 포함된다. 5-원 헤테로사이클의 예에는 피롤, 이미다졸, 트리아졸, 티아졸, 티오펜, 및 푸란이 포함된다. 일부 화합물에서, E는 방향족이다. 다른 경우에, E는 방향족이 아니다. 일부 경우에, E는 임의로 치환된 이환식 잔기 (예를 들어, 인돌, 이소-인돌, 피롤로-피리딘, 또는 나프틸렌)이다.
본원에 개시된 다양한 화학식과 관련하여, 구체적인 화합물에는 R1이 수소 또는 임의로 치환된 알킬인 것이 포함된다.
일부 경우에, R2는 수소 또는 임의로 치환된 알킬이다.
일부 경우에, n은 1 또는 2이다.
일부 경우에, X는 결합 또는 S이다. 다른 경우에, X는 -C(R4)=, =C(R4)-, -C(R3R4)-, -C(R4)=C(R4)- 또는 -C≡C-이고, 예를 들어 R4는 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 알킬이다. 다른 경우에, X는 -O-, -C(R3R4)O- 또는 -OC(R3R4)-이고, 예를 들어 R3은 수소 또는 임의로 치환된 알킬이고, R4는 수소 또는 임의로 치환된 알킬이다. 일부 경우에, R3은 수소이고, R4는 트리플루오로메틸이다. 일부 화합물에서, X는 -S(O2)-, -S(O2)N(R5)-, -N(R5)S(O2)-, -C(R3R4)S(O2)- 또는 -S(O2)C(R3R4)-이고, 예를 들어 R3은 수소 또는 임의로 치환된 알킬이고, R4는 수소 또는 임의로 치환된 알킬이고, R5는 수소 또는 임의로 치환된 알킬이다. 다른 경우에, X는 -N(R5)-, -N(R5)C(O)N(R5)-, -C(R3R4)N(R5)- 또는 -N(R5)C(R3R4)-이고, 예를 들어 R3은 수소 또는 임의로 치환된 알킬이고, R4는 수소 또는 임의로 치환된 알킬이고, R5는 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 알킬이다.
본 발명의 일부 화합물은 하기 화학식에 의해 포함된다.
또는
식 중, 예를 들어 R3은 트리플루오로메틸이다. 다른 경우는 하기 화학식에 의해 포함된다.
또는
식 중, 예를 들어 R3은 수소이다.
일부 화합물은 하기 화학식에 의해 포함된다.
식 중, Z1, Z2, Z3, 및 Z4는 각각 독립적으로 N 또는 CR6이고; R6은 각각 독립적으로 수소, 시아노, 할로겐, OR7, NR8R9, 아미노, 히드록실, 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴 또는 알킬-헤테로사이클이고; R7은 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴 또는 알킬-헤테로사이클이고; R8은 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴 또는 알킬-헤테로사이클이고; R9는 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴 또는 알킬-헤테로사이클이고; m은 1 내지 4이다. 특정한 이러한 화합물은 하기 화학식의 화합물이다.
다른 경우는 하기 화학식의 화합물이다.
또는
식 중, 예를 들어 R3은 트리플루오로메틸이다. 다른 경우는 하기 화학식의 화합물이다.
또는
식 중, 예를 들어 R3은 수소이다.
상기 다양한 화학식과 관련하여, 일부 화합물은 Z1, Z2, Z3, 및 Z4가 모두 N인 것이다. 다른 경우에는, Z1, Z2, Z3, 및 Z4 중 3개만 N이다. 다른 경우에는, Z1, Z2, Z3, 및 Z4 중 2개만 N이다. 다른 경우에는, Z1, Z2, Z3, 및 Z4 중 1개만 N이다. 다른 경우에는, Z1, Z2, Z3, 및 Z4가 모두 N이 아니다.
일부 화합물은 하기 화학식의 화합물이다.
식 중, Z'1, Z'2, 및 Z'3은 각각 독립적으로 N, NH, S, O 또는 CR6이고; R6은 각각 독립적으로 아미노, 시아노, 할로겐, 수소, OR7, SR7, NR8R9, 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴 또는 알킬-헤테로사이클이고; R7은 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴 또는 알킬-헤테로사이클이고; R8은 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴 또는 알킬-헤테로사이클이고; R9는 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴 또는 알킬-헤테로사이클이고; p는 1 내지 3이다. 특정한 이러한 화합물은 하기 화학식의 화합물이다.
다른 경우는 하기 화학식의 화합물이다.
또는
식 중, 예를 들어 R3은 트리플루오로메틸이다. 다른 경우는 하기 화학식의 화합물이다.
또는
식 중, 예를 들어 R3은 수소이다.
상기 다양한 화학식과 관련하여, 일부 화합물은 Z'1, Z'2, 및 Z'3이 모두 N 또는 NH인 것이다. 다른 경우에는, Z'1, Z'2, 및 Z'3 중 2개만 N 또는 NH이다. 다른 경우에는, Z'1, Z'2, 및 Z'3 중 1개만 N 또는 NH이다. 다른 경우에는, Z'1, Z'2, 및 Z'3이 모두 N 또는 NH가 아니다.
일부 화합물은 하기 화학식에 의해 포함된다.
식 중, Z"1, Z"2, Z"3, 및 Z"4는 각각 독립적으로 N 또는 CR10이고; R10은 각각 독립적으로 아미노, 시아노, 할로겐, 수소, OR11, SR11, NR12R13, 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴 또는 알킬-헤테로사이클이고; R11은 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴 또는 알킬-헤테로사이클이고; R12는 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴 또는 알킬-헤테로사이클이고; R13은 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴 또는 알킬-헤테로사이클이다. 특정한 이러한 화합물은 하기 화학식의 화합물이다.
다른 경우는 하기 화학식의 화합물이다.
또는
식 중, 예를 들어 R3은 트리플루오로메틸이다. 다른 경우는 하기 화학식의 화합물이다.
또는
식 중, 예를 들어 R3은 수소이다.
상기 다양한 화학식과 관련하여, 일부 화합물은 Z"1, Z"2, Z"3, 및 Z"4가 모두 N인 것이다. 다른 경우에는, Z"1, Z"2, Z"3, 및 Z"4 중 3개만 N이다. 다른 경우에는, Z"1, Z"2, Z"3, 및 Z"4 중 2개만 N이다. 다른 경우에는, Z"1, Z"2, Z"3, 및 Z"4 중 1개만 N이다. 다른 경우에는, Z"1, Z"2, Z"3, 및 Z"4가 모두 N이 아니다.
일부 화합물은 하기 화학식의 화합물이다.
식 중, Z"1, Z"2, Z"3, 및 Z"4는 각각 독립적으로 N 또는 CR10이고; R10은 각각 독립적으로 아미노, 시아노, 할로겐, 수소, OR11, SR11, NR12R13, 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴 또는 알킬-헤테로사이클이고; R11은 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴 또는 알킬-헤테로사이클이고; R12는 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴 또는 알킬-헤테로사이클이고; R13은 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴 또는 알킬-헤테로사이클이다. 특정한 이러한 화합물은 하기 화학식의 화합물이다.
다른 경우는 하기 화학식의 화합물이다.
또는
식 중, 예를 들어 R3은 트리플루오로메틸이다. 다른 경우는 하기 화학식의 화합물이다.
또는
식 중, 예를 들어 R3은 수소이다.
상기 다양한 화학식과 관련하여, 일부 화합물은 Z"1, Z"2, Z"3, 및 Z"4가 모두 N인 것이다. 다른 경우에는, Z"1, Z"2, Z"3, 및 Z"4 중 3개만 N이다. 다른 경우에는, Z"1, Z"2, Z"3, 및 Z"4 중 2개만 N이다. 다른 경우에는, Z"1, Z"2, Z"3, 및 Z"4 중 1개만 N이다. 다른 경우에는, Z"1, Z"2, Z"3, 및 Z"4가 모두 N이 아니다.
일부 경우는 하기 화학식의 화합물이다.
식 중, 치환기는 본원에 정의되어 있다. 다른 경우는 하기 화학식의 화합물이다.
식 중, 치환기는 본원에 정의되어 있다. 다른 경우는 하기 화학식의 화합물이다.
식 중, 치환기는 본원에 정의되어 있다. 다른 경우는 하기 화학식의 화합물이다.
식 중, 치환기는 본원에 정의되어 있다.
본원에 개시된 다양한 화학식과 관련하여, 구체적인 화합물에는 A 및 E가 둘 다 임의로 치환된 페닐이고, 예를 들어 X는 -O-, -C(R3R4)O- 또는 -OC(R3R4)-이고, 예를 들어 R3은 수소이고, R4는 트리플루오로메틸이고, 예를 들어 n은 1인 것이 포함된다.
본원에 기재된 다양하고 일반적인 화학 구조와 관련하여, 본 발명의 특정 실시양태는 하나 이상의 하기 조건이 적용되는 것이다.
1) E 및 D가 둘 다 임의로 치환된 페닐은 아니다 (즉, E는 D 및 -[CH2]n- 잔기 이외의 하나 이상의 잔기로 임의로 치환된 페닐이 아니고, D는 E 및 X 이외의 하나 이상의 잔기로 임의로 치환된 페닐이 아님).
2) A가 임의로 치환된 페닐인 경우 (즉, A는 X 이외의 하나 이상의 잔기로 임의로 치환된 페닐임), E 및 D가 둘 다 임의로 치환된 페닐은 아니다.
3) E 및 D가 둘 다 페닐은 아니다.
4) A가 임의로 치환된 페닐인 경우, E 및 D가 둘 다 페닐은 아니다.
5) E, D 및 A가 모두 페닐은 아니다.
6) E가 파라-페닐이고 (즉, D는 -[CH2]n- 잔기에 대한 파라 위치에 부착됨), n이 1인 경우, D는 임의로 치환된 피리다진-3(2H)-온이 아니다. 특정 실시양태에서, E가 파라-페닐이고, n이 1이고, R1이 -C(O)(임의로 치환된 페닐)이고, R2가 H인 경우, D는 임의로 치환된 피리다진-3(2H)-온이 아니다. 보다 특정한 실시양태는 국제 특허 출원 WO 05/077915에 개시된 화합물을 포함하지 않는다.
7) A는 임의로 치환된 피롤리딘이 아니다. 특정 실시양태에서, E가 파라-페닐이고, n이 1인 경우, D는 임의로 치환된 2,6-디메톡시페닐이 아니다. 또 다른 특정 실시양태에서, E가 파라-페닐이고, n이 1이고, X가 -CH2-이고, A가 피롤리딘인 경우, D는 임의로 치환된 피리다진-3(2H)-온이 아니다. 보다 특정한 실시양태는 국제 특허 출원 WO 05/068415에 개시된 화합물을 포함하지 않는다.
8) E가 파라-페닐이고, n이 1인 경우, D는 임의로 치환된 퀴나졸린이 아니다. 특정 실시양태에서, E가 파라-페닐이고, n이 1이고, X가 -NH- 또는 -CH2-인 경우, D는 임의로 치환된 퀴나졸린이 아니다. 또 다른 특정 실시양태에서, E가 파라-페닐이고, n이 1인 경우, D는 임의로 치환된 퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온이 아니다. 또 다른 특정 실시양태에서, E가 파라-페닐이고, n이 1이고, R1이 -C(O)(임의로 치환된 페닐)인 경우, D는 임의로 치환된 퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온이 아니다. 보다 특정한 실시양태는 국제 특허 출원 WO 05/061466에 개시된 화합물을 포함하지 않는다.
9) E가 임의로 치환된 페닐이고 (즉, E는 D 및 -[CH2]n- 잔기 이외의 잔기로 임의로 치환된 페닐임), D가 임의로 치환된 페닐이고 (즉, D는 X 및 E 이외의 잔기로 임의로 치환된 페닐임), n이 1이고, X가 -OCH2-인 경우, A는 페닐이 아니다. 특정 실시양태에서, E가 메타-(임의로 치환된 페닐)이고 (즉, E는 D 및 -[CH2]n- 잔기 이외의 잔기로 임의로 치환된 페닐이고, D는 -[CH2]n- 잔기에 대한 메타 위치에 부착됨), D가 임의로 치환된 페닐이고, n이 1이고, X가 -OCH2-인 경우, A는 페닐이 아니다. 또 다른 특정 실시양태에서, E가 메타-(임의로 치환된 페닐)이고, D가 임의로 치환된 페닐이고, n이 1이고, X가 -OCH2-이고, R2가 임의로 치환된 알킬 또는 알킬-아릴인 경우, A는 페닐이 아니다. 또 다른 특정 실시양태에서, E가 메타-(치환된 페닐)이고 (즉, E는 D 및 -[CH2]n- 잔기 이외의 하나 이상의 잔기로 치환된 페닐이고, D는 -[CH2]n- 잔기에 대한 메타 위치에 부착됨), D가 치환된 페닐이고 (즉, D는 X 및 E 이외의 하나 이상의 잔기로 임의로 치환된 페닐임), n이 1이고, X가 -OCH2-인 경우, A는 페닐이 아니다. 보다 특정한 실시양태는 국제 특허 출원 WO 05/058943, WO 05/033129, WO 04/012816, 또는 WO 03/106480에 개시된 화합물을 포함하지 않는다.
10) E가 파라-페닐이고, D가 페닐이고, n이 1인 경우, X는 O 또는 -OCH2-가 아니다. 특정 실시양태에서, E가 파라-페닐이고, D가 페닐이고, n이 1이고, X가 O 또는 -OCH2-인 경우, A는 시클로알킬 또는 임의로 치환된 페닐 (즉, X 이외의 하나 이상의 잔기로 임의로 치환된 페닐)이 아니다. 또 다른 특정 실시양태에서, E가 파라-페닐이고, D가 파라-페닐 (즉, X는 E에 대한 파라 위치에 부착됨) 또는 오르토-페닐 (즉, X는 E에 대한 오르토 위치에 부착됨)이고, n이 1이고, X가 O 또는 -OCH2-인 경우, A는 시클로알킬 또는 임의로 치환된 페닐이 아니다. 또 다른 특정 실시양태에서, E가 파라-페닐이고, D가 페닐이고, n이 1이고, X가 O 또는 -OCH2-이고, R1이 H가 아닌 경우, A는 시클로알킬 또는 임의로 치환된 페닐이 아니다. 또 다른 특정 실시양태에서, E가 파라-페닐이고, D가 페닐이고, n이 1이고, X가 O 또는 -OCH2-이고, R1이 H가 아니고, R2가 메틸 또는 H인 경우, A는 시클로알킬 또는 임의로 치환된 페닐이 아니다. 보다 특정한 실시양태는 국제 특허 출원 WO 05/014534, WO 05/014533, WO 05/014532, 또는 WO 04/014844에 개시된 화합물을 포함하지 않는다.
11) E가 파라-페닐이고, D가 오르토-페닐이고, n이 1이고, X가 -CH2-인 경우, A는 피페리딘이 아니다. 보다 특정한 실시양태는 국제 특허 출원 WO 04/014844에 개시된 화합물을 포함하지 않는다.
12) E가 파라-페닐이고, D가 임의로 치환된 퓨린이고, n이 1이고, X가 -CH2-인 경우, A는 페닐이 아니다. 특정 실시양태에서, E가 파라-페닐이고, D가 임의로 치환된 퓨린이고, n이 1이고, X가 -CH2-이고, 하나 이상의 R1 및 R2가 H인 경우, A는 페닐이 아니다. 보다 특정한 실시양태는 국제 특허 출원 WO 04/094426에 개시된 화합물을 포함하지 않는다.
13) E가 파라-페닐이고, D가 임의로 치환된 퓨린이고, n이 1이고, X가 결합인 경우, A는 임의로 치환된 테트라히드로푸란이 아니다. 특정 실시양태에서, E가 파라-페닐이고, D가 임의로 치환된 퓨린이고, n이 1이고, X가 -CH2-이고, R1 및 R2 중 어느 것도 H가 아닌 경우, A는 임의로 치환된 테트라히드로푸란이 아니다. 보다 특정한 실시양태는 국제 특허 출원 WO 04/094426에 개시된 화합물을 포함하지 않는다.
14) E가 페닐이고, D가 임의로 치환된 프탈라진 (즉, E 및 X 이외의 하나 이상의 잔기로 임의로 치환된 프탈라진)이고, X가 -CH2-인 경우, A는 임의로 치환된 피리딘 (즉, X 이외의 잔기로 임의로 치환된 피리딘)이 아니다. 특정 실시양태에서, E가 페닐이고, D가 임의로 치환된 프탈라진이고, X가 -CH2-인 경우, A는 치환된 피리딘이 아니다. 보다 특정한 실시양태는 국제 특허 출원 WO 04/056798에 개시된 화합물을 포함하지 않는다.
15) E가 파라-(임의로 치환된 페닐)이고, D가 메타-(임의로 치환된 페닐)이고, n이 1인 경우, X는 결합, -CH2-, -CH2O-, -NR5- 또는 -CH2NR5-가 아니다. 보다 특정한 실시양태는 국제 특허 출원 WO 04/046091에 개시된 화합물을 포함하지 않는다.
16) E는 이속사졸이 아니다. 특정 실시양태에서, E가 이속사졸이고, D가 파라-페닐이고, n이 1인 경우, X는 -OCH2-가 아니다. 또 다른 특정 실시양태에서, E가 이속사졸이고, D가 파라-페닐이고, n이 1이고, X가 -OCH2-인 경우, A는 임의로 치환된 퀴놀린 (즉, X 이외의 하나 이상의 잔기로 임의로 치환된 퀴놀린)이 아니다. 보다 특정한 실시양태는 국제 특허 출원 WO 04/043349에 개시된 화합물을 포함하지 않는다.
17) E가 파라-(임의로 치환된 페닐)이고, n이 1인 경우, D는 임의로 치환된 1,4-피페라진 (즉, 1 및 4 위치에서 질소 원자에 결합된 E 및 X 이외의 하나 이상의 잔기로 임의로 치환된 피페라진)이 아니다. 특정 실시양태에서, E가 파라-(임의로 치환된 페닐)이고, n이 1이고, D가 임의로 치환된 1,4-피페라진인 경우, X는 결합 또는 -CH2-가 아니다. 보다 특정한 실시양태는 국제 특허 출원 WO 03/089410에 개시된 화합물을 포함하지 않는다.
18) D는 임의로 치환된 1,1-디옥소-1,2,5-티아디아졸리딘이 아니다. 특정 실시양태에서, E가 파라-페닐인 경우, D는 임의로 치환된 1,1-디옥소-1,2,5-티아디아졸리딘이 아니다. 또 다른 특정 실시양태에서, E가 파라-페닐이고, n이 1이고, D가 임의로 치환된 1,1-디옥소-1,2,5-티아디아졸리딘인 경우, X는 -CH2-가 아니다. 또 다른 특정 실시양태에서, E가 파라-페닐이고, n이 1이고, D가 1,1-디옥소-1,2,5-티아디아졸리딘-3-온이고, X가 -CH2-인 경우, A는 임의로 치환된 페닐이 아니다. 보다 특정한 실시양태는 국제 특허 출원 WO 03/082841에 개시된 화합물을 포함하지 않는다.
19) E가 파라-페닐이고, n이 1인 경우, D는 임의로 치환된 퀴나졸린 또는 1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린 (예를 들어, E 및 X 이외의 잔기로 임의로 치환될 수 있는 3,4-디히드로퀴나졸린-2(1H)-온, 퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온, 2-티옥소-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온, 퀴나졸린-4(3H)-온 또는 1H-벤조[c][1,2,6]티아디아진-4(3H)-온)이 아니다. 특정 실시양태에서, E가 파라-페닐이고, n이 1이고, R1이 2,6-디클로로벤조일인 경우, D는 임의로 치환된 퀴나졸린 또는 1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린이 아니다. 보다 특정한 실시양태는 국제 특허 출원 WO 03/070709 또는 WO 02/016329에 개시된 화합물을 포함하지 않는다.
20) D는 임의로 치환된 피페리딘이 아니다. 특정 실시양태에서, E가 임의로 치환된 피리미딘-2(1H)-온 (즉, D 및 -[CH2]n- 잔기 이외의 잔기로 임의로 치환된 피리미딘-2(1H)-온)이고, n이 1인 경우, D는 임의로 치환된 피페리딘이 아니다. 또 다른 특정 실시양태에서, E가 임의로 치환된 피리미딘-2(1H)-온이고, n이 1이고, D가 임의로 치환된 피페리딘인 경우, X는 -CH2- 또는 -CH2NH-가 아니다. 보다 특정한 실시양태는 국제 특허 출원 WO 03/066624에 개시된 화합물을 포함하지 않는다.
21) E가 -[CH2]n- 잔기에 대한 파라 위치에서 OH로 치환된 메타-페닐이고, n이 1이고, D가 임의로 치환된 오르토-페닐인 경우, X는 -O-가 아니다. 특정 실시양태에서, E가 메타-(임의로 치환된 페닐)이고, n이 1이고, D가 임의로 치환된 오르토-페닐이고, X가 -O-인 경우, A는 치환된 테트라히드로-2H-피란 (즉, X 이외의 하나 이상의 잔기로 치환된 테트라히드로-2H-피란)이 아니다. 보다 특정한 실시양태는 미국 특허 6,951,840에 개시된 화합물을 포함하지 않는다.
22) E는 임의로 치환된 퀴나졸린-4(3H)-온이 아니다. 특정 실시양태에서, E가 임의로 치환된 퀴나졸린-4(3H)-온이고, n이 1이고, D가 페닐인 경우, X는 -NH-가 아니다. 또 다른 실시양태에서, E가 임의로 치환된 퀴나졸린-4(3H)-온이고, n이 1이고, D가 페닐이고, X가 -NH-인 경우, A는 4,5-디히드로-1H-이미다졸이 아니다. 보다 특정한 실시양태는 국제 특허 출원 WO 02/081467에 개시된 화합물을 포함하지 않는다.
23) E가 파라-페닐이고, n이 1인 경우, D는 임의로 치환된 이소인돌린-1,3-디온이 아니다. 특정 실시양태에서, E가 파라-페닐이고, n이 1이고, D가 임의로 치환된 이소인돌린-1,3-디온인 경우, X는 -OCH2-가 아니다. 또 다른 특정 실시양태에서, E가 파라-페닐이고, n이 1이고, D가 이소인돌린-1,3-디온이고, X가 -OCH2-이고, R2가 H인 경우, A는 페닐이 아니다. 보다 특정한 실시양태는 국제 특허 출원 WO 02/028830에 개시된 화합물을 포함하지 않는다.
24) D는 피페리딘이 아니다. 특정 실시양태에서, E가 퓨린이고, n이 1이고, D가 피페리딘인 경우, X는 결합이 아니다. 또 다른 특정 실시양태에서, E가 퓨린이고, n이 1이고, D가 피페리딘이고, X가 결합인 경우, A는 1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘이 아니다. 보다 특정한 실시양태는 국제 특허 출원 WO 02/018384에 개시된 화합물을 포함하지 않는다.
25) E가 메타-(임의로 치환된 페닐)이고, n이 1이고, D가 임의로 치환된 페닐이고, X가 O인 경우, A는 치환된 페닐이 아니다. 특정 실시양태에서, E가 메타-(임의로 치환된 페닐)이고, n이 1이고, D가 임의로 치환된 페닐이고, R1이 아세틸이고, R2가 에틸이고, X가 O인 경우, A는 치환된 페닐이 아니다. 보다 특정한 실시양태는 국제 특허 출원 WO 02/000245에 개시된 화합물을 포함하지 않는다.
26) E가 파라-페닐이고, n이 1이고, D가 페닐인 경우, X는 -NH-, -CH2NH- 또는 -NHCH2-가 아니다. 특정 실시양태에서, E가 파라-페닐이고, n이 1이고, D가 메타-페닐인 경우, X는 -NH-, -CH2NH- 또는 -NHCH2-가 아니다. 또 다른 특정 실시양태에서, E가 파라-페닐이고, n이 1이고, D가 메타-페닐이고, R2가 H인 경우, X는 -NH-, -CH2NH- 또는 -NHCH2-가 아니다. 보다 특정한 실시양태는 미국 특허 6,677,360 또는 국제 특허 출원 WO 00/035864에 개시된 화합물을 포함하지 않는다.
27) E가 임의로 치환된 페닐이고, n이 1이고, D가 임의로 치환된 페닐이고, X가 -O-인 경우, A는 임의로 치환된 페닐이 아니다. 특정 실시양태에서, E이 메타-(치환된 페닐)이고, n이 1이고, D가 메타-(치환된 페닐)이고, X가 -O-인 경우, A는 임의로 치환된 페닐이 아니다. 또 다른 특정 실시양태에서, E가 메타-(치환된 페닐)이고, n이 1이고, D가 메타-(치환된 페닐)이고, R1이 H이고, R2가 H이고, X가 -O인 경우, A는 임의로 치환된 페닐이 아니다. 보다 특정한 실시양태는 국제 특허 출원 WO 01/054486에 개시된 화합물을 포함하지 않는다.
28) E가 파라-페닐이고, n이 1이고, D가 임의로 치환된 이미다졸리딘-4-온 (즉, X 및 A 이외의 하나 이상의 잔기로 임의로 치환된 이미다졸리딘-4-온)인 경우, X는 -CH2-가 아니다. 특정 실시양태에서, E는 파라-페닐이고, n은 1이고, D는 임의로 치환된 이미다졸리딘-4-온 (즉, X 및 A 이외의 하나 이상의 잔기로 임의로 치환된 이미다졸리딘-4-온)이고, X는 -CH2-이고, A는 피리딘이 아니다. 보다 특정한 실시양태는 미국 특허 6,903,128에 개시된 화합물을 포함하지 않는다.
29) E가 파라-(임의로 치환된 페닐)이고, n이 1이고, D가 임의로 치환된 피리딘-2(1H)-온인 경우, X는 -CH2-가 아니다. 특정 실시양태에서, E가 파라-(임의로 치환된 페닐)이고, n이 1이고, D가 임의로 치환된 피리딘-2(1H)-온이고, X가 -CH2-인 경우, A는 페닐이 아니다. 보다 특정한 실시양태는 미국 특허 6,916,933에 개시된 화합물을 포함하지 않는다.
30) E가 파라-페닐이고, n이 1인 경우, D는 퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 또는 2,4-디메틸렌이미다졸리딘이 아니다. 특정 실시양태에서, E가 파라-페닐이고, n이 1이고, X가 -CH2-인 경우, D는 퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 또는 2,4-디메틸렌이미다졸리딘이 아니다. 보다 특정한 실시양태는 미국 특허 6,855,706에 개시된 화합물을 포함하지 않는다.
31) A는 임의로 치환된 피페리딘이 아니다. 또 다른 실시양태에서, E가 파라-페닐이고, n이 1인 경우, D는 오르토-페닐이 아니다. 특정 실시양태에서, E가 파라-페닐이고, n이 1이고, D가 오르토-페닐인 경우, X는 -CH2-가 아니다. 또 다른 특정 실시양태에서, E가 파라-페닐이고, n이 1이고, D가 오르토-페닐, X가 -CH2-인 경우, A는 임의로 치환된 피페리딘이 아니다. 보다 특정한 실시양태는 미국 특허 6,469,047에 개시된 화합물을 포함하지 않는다.
32) E가 파라-페닐이고, n이 1인 경우, D는 임의로 치환된 페닐이 아니다. 특정 실시양태에서, E가 파라-페닐이고, n이 1이고, D가 임의로 치환된 페닐인 경우, X는 -CH2-, -O- 또는 -OCH2-가 아니다. 보다 특정한 실시양태는 미국 특허 6,420,418에 개시된 화합물을 포함하지 않는다.
33) E가 파라-페닐이고, n이 1인 경우, D는 임의로 치환된 페닐이 아니다. 특정 실시양태에서, E가 파라-페닐이고, n이 1이고, D가 임의로 치환된 페닐인 경우, X는 -CH2-, -OCH2-, -NH- 또는 -CH2NH-가 아니다. 보다 특정한 실시양태는 일본 특허 2001089368에 개시된 화합물을 포함하지 않는다.
34) E는 임의로 치환된 피리미딘-2(1H)-온 (즉, D 및 -[CH2]n- 잔기 이외의 하나 이상의 잔기로 임의로 치환된 피리미딘-2(1H)-온)이 아니다. 특정 실시양태에서, E가 임의로 치환된 피리미딘-2(1H)-온이고, n이 1인 경우, D는 피페리딘 또는 피페라진이 아니다. 또 다른 특정 실시양태에서, E가 임의로 치환된 피리미딘-2(1H)-온이고, n이 1인 경우, X는 -CH2-, -NH- 또는 -CH2NH-가 아니다. 보다 특정한 실시양태는 국제 특허 출원 WO 00/061551에 개시된 화합물을 포함하지 않는다.
35) D는 임의로 치환된 이미다졸리딘-4-온이 아니다. 특정 실시양태에서, E가 파라-페닐이고, n은 1인 경우, D는 임의로 치환된 이미다졸리딘-4-온이 아니다. 또 다른 특정 실시양태에서, E가 파라-페닐이고, n이 1이고, D가 임의로 치환된 이미다졸리딘-4-온인 경우, X는 -CH2- 또는 결합이 아니다. 보다 특정한 실시양태는 미국 특허 6,423,728; 6,806,365 또는 6,229,011에 개시된 화합물을 포함하지 않는다.
36) D는 임의로 치환된 페닐이 아니다. 특정 실시양태에서, D는 페닐 또는 2,6-디메톡시페닐 (즉, E 및 X에 의한 그의 치환기 이외에 메톡시에 의해 2 및 6 위치에서 치환된 페닐)이 아니다. 또 다른 특정 실시양태에서, E가 파라-페닐이고, n이 1인 경우, D는 임의로 치환된 페닐이 아니다. 또 다른 특정 실시양태에서, E가 파라-페닐이고, n이 1이고, D가 임의로 치환된 페닐인 경우, X는 -CH2-, -OCH2- 또는 -CH2NH-가 아니다. 보다 특정한 실시양태는 미국 특허 6,855,843에 개시된 화합물을 포함하지 않는다.
37) E는 임의로 치환된 인돌이 아니다. 특정 실시양태에서, E가 임의로 치환된 인돌이고, n이 1인 경우, D는 치환된 테트라히드로-2H-피란이 아니다. 보다 특정한 실시양태는 미국 특허 6,610,502에 개시된 화합물을 포함하지 않는다.
38) E는 임의로 치환된 이속사졸 (즉, D 및 -[CH2]n- 이외의 하나 이상의 잔기로 임의로 치환된 이속사졸)이 아니다. 특정 실시양태에서, E가 이속사졸이고, n이 1인 경우, D는 페닐이 아니다. 또 다른 특정 실시양태에서, E가 이속사졸이고, n이 1이고, D가 페닐인 경우, X는 -OCH2- 또는 -CH2-가 아니다. 보다 특정한 실시양태는 미국 특허 6,114,328 또는 5,849,736, 또는 국제 특허 출원 WO 95/14683에 개시된 화합물을 포함하지 않는다.
39) E가 페닐이고, n이 1이고, D가 페닐인 경우, X는 -OCH2-가 아니다. 특정 실시양태에서, E가 페닐이고, n이 1이고, D가 페닐이고, X가 -OCH2-인 경우, A는 페닐이 아니다. 보다 특정한 실시양태는 일본 특허 09118662에 개시된 화합물을 포함하지 않는다.
40) E는 임의로 치환된 이미다졸리딘-2,4-디온 (즉, D 및 -[CH2]n- 이외의 하나 이상의 잔기로 임의로 치환된 이미다졸리딘-2,4-디온)이 아니다. A는 임의로 치환된 벤조이미다졸 (즉, X 이외의 하나 이상의 잔기로 임의로 치환된 벤조이미다졸)이 아니다. 특정 실시양태에서, E가 임의로 치환된 이미다졸리딘-2,4-디온인 경우, n은 2가 아니다. 또 다른 특정 실시양태에서, E가 임의로 치환된 이미다졸리딘-2,4-디온이고, n이 2인 경우, D는 페닐이 아니다. 또 다른 특정 실시양태에서, E가 임의로 치환된 이미다졸리딘-2,4-디온이고, n이 2이고, D가 페닐인 경우, A는 벤조이미다졸이 아니다. 보다 특정한 실시양태는 미국 특허 6,620,820에 개시된 화합물을 포함하지 않는다.
41) E는 임의로 치환된 모르폴린이 아니다. 특정 실시양태에서, E가 임의로 치환된 모르폴린이고, n이 1인 경우, D는 임의로 치환된 페닐이 아니다. 또 다른 특정 실시양태에서, E가 임의로 치환된 모르폴린이고, n이 1이고, D가 임의로 치환된 페닐인 경우, X는 -OCH2-가 아니다. 보다 특정한 실시양태는 미국 특허 3,658,806에 개시된 화합물을 포함하지 않는다.
42) E가 임의로 치환된 페닐이고, n이 1인 경우, D는 임의로 치환된 페닐이 아니다. 특정 실시양태에서, E가 임의로 치환된 페닐이고, n이 1이고, D가 임의로 치환된 페닐인 경우, A는 임의로 치환된 페닐이 아니다. 또 다른 특정 실시양태에서, E가 임의로 치환된 페닐이고, n이 1이고, D가 임의로 치환된 페닐이고, X가 -O-인 경우, A는 임의로 치환된 페닐이 아니다. 특정 실시양태는 디이소디티로신을 포함하지 않는다. 보다 특정한 실시양태는 미국 특허 출원 2005/233964 또는 2005/074838, 또는 국제 특허 출원 WO 05/076972, WO 05/069845 또는 WO 04/094590에 개시된 화합물을 포함하지 않는다.
43) E가 페닐이고, n이 1인 경우, D는 임의로 치환된 페닐이 아니다. 특정 실시양태에서, E가 페닐이고, n이 1이고, D가 임의로 치환된 페닐인 경우, X는 -O-가 아니다. 또 다른 실시양태에서, E가 페닐인 경우, A는 임의로 치환된 페닐이 아니다. 보다 특정한 실시양태는 미국 특허 출원 2005/059705에 개시된 화합물을 포함하지 않는다.
44) E가 임의로 치환된 피리미딘-2(1H)-온이고, n이 1인 경우, D는 피페리딘 또는 피페라진이 아니다. 또 다른 실시양태에서, D가 피페리딘이고, n이 1인 경우, X는 -NH- 또는 -NHCH2-가 아니다. 또 다른 실시양태에서, D가 피페라진인 경우, X는 -CH2-가 아니다. 보다 특정한 실시양태는 미국 특허 출원 2004/077638 또는 2004/063934에 개시된 화합물을 포함하지 않는다.
45) E가 임의로 치환된 페닐이고, n이 1인 경우, D는 임의로 치환된 페닐이 아니다. 특정 실시양태에서, E가 임의로 치환된 페닐이고, n이 1이고, D가 임의로 치환된 페닐인 경우, A는 페닐이 아니다. 또 다른 특정 실시양태에서, E가 임의로 치환된 페닐이고, n이 1이고, D가 임의로 치환된 페닐인 경우, X는 -OCH2-가 아니다. 보다 특정한 실시양태는 문헌 [Skaff, O., et al ., JOC 70(18):7353-7363 (2005)]에 개시된 화합물을 포함하지 않는다.
46) D는 임의로 치환된 인돌린이 아니다. 특정 실시양태에서, E가 임의로 치환된 페닐이고, n이 1인 경우, D는 임의로 치환된 인돌린이 아니다. 또 다른 특정 실시양태에서, E가 임의로 치환된 페닐이고, n이 1이고, D가 임의로 치환된 인돌린인 경우, X는 결합이 아니다. 보다 특정한 실시양태는 문헌 [Nicolaou, K.C., et al ., JACS 126(40):12897-12906 (2004)] 또는 [Nicolaou, K.C., et al ., Angew . Chemie, Int . Ed . 42(15):1753-1758 (2003)]에 개시된 화합물을 포함하지 않는다.
47) E는 임의로 치환된 트리아졸이 아니다. 또 다른 실시양태에서, D는 임의로 치환된 테트라히드로-2H-피란이 아니다. 특정 실시양태에서, E는 트리아졸이 아니다. 또 다른 특정 실시양태에서, E가 임의로 치환된 트리아졸인 경우, D는 임의로 치환된 테트라히드로-2H-피란이 아니다. 또 다른 특정 실시양태에서, E가 임의로 치환된 트리아졸인 경우, A는 페닐이 아니다. 또 다른 특정 실시양태에서, E가 임의로 치환된 트리아졸인 경우, X는 -O- 또는 -OCH2-가 아니다. 보다 특정한 실시양태는 문헌 [Kuijpers, B.H.M., et al ., Organic Let . 6(18):3123-3126 (2004)]에 개시된 화합물을 포함하지 않는다.
48) E는 임의로 치환된 트리아졸 또는 이속사졸이 아니다. 또 다른 실시양태에서, D는 임의로 치환된 테트라히드로-2H-피란이 아니다. 특정 실시양태에서, E가 트리아졸 또는 이속사졸이고, n이 1인 경우, D는 임의로 치환된 테트라히드로-2H-피란이 아니다. 또 다른 특정 실시양태에서, E가 트리아졸 또는 이속사졸이고, n이 1이고, D가 임의로 치환된 테트라히드로-2H-피란인 경우, X는 -OCH2-가 아니다. 보다 특정한 실시양태는 문헌 [Dondoni, A., et al ., Organic Let . 6(17):2929-2932]에 개시된 화합물을 포함하지 않는다.
49) E가 임의로 치환된 페닐이고, n이 1이고, D가 임의로 치환된 페닐인 경우, A는 페닐이 아니다. 특정 실시양태에서, E가 임의로 치환된 페닐이고, n이 1이고, D가 임의로 치환된 페닐이고, X가 -OCH2-인 경우, A는 페닐이 아니다. 보다 특정한 실시양태는 문헌 [Hutton, C.A. and Skaff, O., Tetrahedron Let . 44(26):4895-4898 (2003)] 및 [Yoburn, J.C. or Van Vranken, D.L., Organic Let . 5(16):2817-2820 (2003)]에 개시된 화합물을 포함하지 않는다.
50) E가 페닐이고, n이 1이고, D가 임의로 치환된 페닐이고, X가 -CH2-인 경우, A는 피롤리딘이 아니다. 보다 특정한 실시양태는 문헌 [Doherty, G.A., et al., Bioorg . Med . Chem . Let . 13(11):1891-1895 (2003)]에 개시된 화합물을 포함하지 않는다.
51) E는 임의로 치환된 피리미딘-2(1H)-온 또는 5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-2(3H)-온이 아니다. 또 다른 실시양태에서, D는 피페리딘이 아니다. 특정 실시양태에서, E가 임의로 치환된 피리미딘-2(1H)-온이고, n이 1인 경우, D는 피페리딘이 아니다. 또 다른 특정 실시양태에서, E가 임의로 치환된 피리미딘-2(1H)-온이고, n이 1이고, D가 피페리딘인 경우, X는 -NH-, -CH2- 또는 CH2NH-가 아니다. 보다 특정한 실시양태는 문헌 [Zechel, C., et al ., Bioorg . Med . Chem . Let . 13(2):165-169 (2003)]에 개시된 화합물을 포함하지 않는다.
52) A는 임의로 치환된 피페라진이 아니다. 특정 실시양태에서, E가 페닐이고, n이 1이고, D가 페닐이고, X가 -CH2-인 경우, A는 임의로 치환된 피페라진이 아니다. 보다 특정한 실시양태는 문헌 [Castanedo, G.M., et al ., Bioorg . Med . Chem. Let . 12(20):2913-2917 (2002)]에 개시된 화합물을 포함하지 않는다.
53) E는 임의로 치환된 인돌이 아니다. 특정 실시양태에서, E가 임의로 치환된 인돌이고, n이 1이고, D가 임의로 치환된 테트라히드로-2H-피란인 경우, X는 -CH2O-가 아니다. 또 다른 특정 실시양태에서, E가 임의로 치환된 인돌이고, n이 1이고, D가 임의로 치환된 테트라히드로-2H-피란이고, X가 -CH2O-인 경우, A는 페닐이 아니다. 보다 특정한 실시양태는 문헌 [Nishikawa, T., et al ., Bioscience, Biotech . and Biochem . 66(10):2273-2278 (2002)] 또는 [Nishikawa, T., et al ., Org . Biomol . Chem . 3(4):687-700 (2005)]에 개시된 화합물을 포함하지 않는다.
54) E, D 및 A가 모두 페닐은 아니다. 특정 실시양태에서, E, D 및 A가 모두 페닐인 경우, X는 -CH2-가 아니다. 보다 특정한 실시양태는 문헌 [Sircar, I., et al ., Bioorg . Med . Chem . 10(6):2051-2066 (2002)]에 개시된 화합물을 포함하지 않는다.
55) A는 시클로프로필이 아니다. 특정 실시양태에서, E가 페닐이고, n이 1이고, D가 임의로 치환된 페닐이고, X가 -O-인 경우, A는 시클로프로필이 아니다. 또 다른 실시양태에서, D는 2H-이미다졸-2-온이 아니다. 특정 실시양태에서, E가 페닐이고, n이 1이고, D가 2H-이미다졸-2-온이고, X가 -CH2-인 경우, A는 페닐이 아니다. 보다 특정한 실시양태는 문헌 [Yang, G.X., et al ., Bioorg . Med . Chem . Let. 12(11):1497-1500 (2002)]에 개시된 화합물을 포함하지 않는다.
56) E는 퓨린이 아니다. 또 다른 실시양태에서, D는 피페리딘이 아니다. 특정 실시양태에서, E가 퓨린이고, n이 1이고, D가 피페리딘이고, X가 -CH2NH-인 경우, A는 이미다졸이 아니다. 보다 특정한 실시양태는 문헌 [Peyman, A., et al ., Angew. Chemie 39(16):2874-2877 (2000)]에 개시된 화합물을 포함하지 않는다.
57) E가 임의로 치환된 페닐이고, n이 1이고, D가 임의로 치환된 페닐인 경우, X는 -O-가 아니다. 특정 실시양태에서, E가 임의로 치환된 페닐이고, n이 1이고, D가 임의로 치환된 페닐이고, X가 -O-인 경우, A는 임의로 치환된 페닐이 아니다. 보다 특정한 실시양태는 문헌 [Wu, W., et al ., J. Biol . Chem . 274(36):25933-25944 (1999)] 또는 [Jacob, J.S., et al ., J. Biol . Chem . 271(33):19950-19956 (1996)]에 개시된 화합물을 포함하지 않는다.
58) E는 4,5-디히드로이속사졸 (즉, D 및 -[CH2]n- 잔기에 연결된 4,5-디히드로이속사졸)이 아니다. 특정 실시양태에서, E가 4,5-디히드로이속사졸이고, n이 1이고, A가 페닐인 경우, X는 -OCH2-가 아니다. 또 다른 특정 실시양태에서, E가 4,5-디히드로이속사졸이고, n이 1이고, A가 페닐이고, X가 -OCH2-인 경우, A는 임의로 치환된 피페리딘이 아니다. 보다 특정한 실시양태는 문헌 [Wityak, J., et al., J. Med . Chem . 40(1)50-60 (1997)]에 개시된 화합물을 포함하지 않는다.
59) E가 이미다졸이고, n이 1이고, D가 임의로 치환된 페닐인 경우, X는 -OCH2-가 아니다. 특정 실시양태에서, E가 이미다졸이고, n이 1이고, D가 임의로 치환된 페닐이고, X가 -OCH2-인 경우, A는 페닐이 아니다. 보다 특정한 실시양태는 문헌 [Feldman, K.S., et al ., JOC 61(19):6656-6665 (1996)]에 개시된 화합물을 포함하지 않는다.
60) E는 임의로 치환된 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]티아진이 아니다. 또 다른 실시양태에서, D는 임의로 치환된 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]티아진이 아니다. 또 다른 실시양태에서, A는 임의로 치환된 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]티아진이 아니다. 특정 실시양태에서, E, D 및 A가 모두 임의로 치환된 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]티아진은 아니다. 보다 특정한 실시양태는 문헌 [Napolitano, A., et al ., JOC 61(2):598-604 (1996)]에 개시된 화합물을 포함하지 않는다.
61) E는 디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온이 아니다. 특정 실시양태에서, E가 디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온이고, n이 2인 경우, D는 임의로 치환된 테트라히드로푸란이 아니다. 보다 특정한 실시양태는 문헌 [Nawrot, B., et al ., Nucleosides ＆ Nucleotides 14(1＆2):143-165 (1995)]에 개시된 화합물을 포함하지 않는다.
62) E는 인돌린이 아니다. 특정 실시양태에서, E가 인돌린이고, n이 1이고, D가 임의로 치환된 페닐인 경우, A는 임의로 치환된 페닐이 아니다. 또 다른 특정 실시양태에서, E가 인돌린이고, n이 1이고, D가 임의로 치환된 페닐이고, A가 임의로 치환된 페닐인 경우, X는 -O-가 아니다. 보다 특정한 실시양태는 문헌 [Naruse, N., et al ., J. Antibiotics 46(12):1812-1818 (1993)]에 개시된 화합물을 포함하지 않는다.
63) E, A 및 D가 모두 임의로 치환된 페닐인 경우, X는 -O-가 아니다. 보다 특정한 실시양태는 문헌 [Fetterer, R.H., et al ., J. Parasit . 79(2):160-166 (1993)]에 개시된 화합물을 포함하지 않는다.
64) E, A 및 D가 모두 임의로 치환된 페닐인 경우, X는 -OCH2-가 아니다. 보다 특정한 실시양태는 문헌 [Schmidt, U., et al ., Synthesis 12:1248-54 (1992)], [Schmidt, U., et al ., JACS , Chem . Comm . 13:951-953 (1992)] 또는 [Schmidt, U., et al ., JACS , Chem . Comm . 5:275-277 (1991)]에 개시된 화합물을 포함하지 않는다.
65) E가 퀴나졸린이고, n이 1인 경우, D는 페닐이 아니다. 보다 특정한 실시양태에서, E가 퀴나졸린이고, n이 1이고, D가 페닐인 경우, X는 -NH-가 아니다. 보다 특정한 실시양태는 문헌 [Lawson, E.C., et al ., Letters Drug Design ＆ Disc . 1(1):14-18 (2004)]에 개시된 화합물을 포함하지 않는다.
66) E가 페닐이고, n이 1이고, D가 임의로 치환된 페닐인 경우, X는 -CH2-가 아니다. 보다 특정한 실시양태에서, E가 페닐이고, n이 1이고, D가 임의로 치환된 페닐이고, X가 -CH2-인 경우, A는 피롤리딘이 아니다. 보다 특정한 실시양태는 문헌 [Doherty, G.A., et al ., Bioorg . Med . Chem . Let . 13(17):2937-2938 (2003)]에 개시된 화합물을 포함하지 않는다.
67) D는 붕소를 포함하지 않는다. 보다 특정한 실시양태는 문헌 [Shull, B.K., et al ., J. Pharm . Sci . 89(2):215-222 (2000)]에 개시된 화합물을 포함하지 않는다.
68) E가 페닐이고, n이 1인 경우, D는 2,5-디옥소-피롤리딘이 아니다. 특정 실시양태에서, E가 페닐이고, n이 1이고, D가 2,5-디옥소-피롤리딘인 경우, A는 페닐이 아니다. 보다 특정한 실시양태는 문헌 [Tilley, J.W., et al ., Bioorg . Med. Chem . Let . 11(1):1-4 (2001)]에 개시된 화합물을 포함하지 않는다.
69) D는 임의로 치환된 테트라히드로-2H-피란이 아니다. 특정 실시양태에서, A가 페닐이고, n이 1인 경우, D는 임의로 치환된 테트라히드로-2H-피란이 아니다. 보다 특정한 실시양태는 문헌 [Manabe, S. and Ito, Y., Tennen Yuki Kagobutsu Toronkai Koen Yoshishu 41:139-143 (1999)]에 개시된 화합물을 포함하지 않는다.
70) E는 이속사졸이 아니다. 특정 실시양태에서, E가 이속사졸이고, n이 1이고, D가 페닐인 경우, X는 -OCH2-가 아니다. 보다 특정한 실시양태는 문헌 [Wityak, G, et al ., JMC 40(8):1292 (1997)]에 개시된 화합물을 포함하지 않는다.
71) E, D 및 A가 모두 임의로 치환된 인돌은 아니다. 보다 특정한 실시양태는 문헌 [Humphries, K.A., et al ., J. Electro . Chem . 346(1-2):377-403 (1993)]에 개시된 화합물을 포함하지 않는다.
72) E가 치환된 페닐이고, n이 1이고, D가 치환된 페닐인 경우, A는 페닐이 아니다. 보다 특정한 실시양태는 문헌 [Schmidt, U., et al ., Synthesis 10:1025-1030 (1992)]; [Schmidt, U., et al ., JACS Chem . Comm . 10:744 (1991)] 또는 [Schmidt, U., et al ., Angewandte Chemie 101(7):946-948 (1989)]에 개시된 화합물을 포함하지 않는다.
73) E가 옥사디아졸이고, n이 1인 경우, D는 페닐이 아니다. 특정 실시양태에서, E가 옥사디아졸이고, n이 1이고, D가 페닐인 경우, A는 페닐이 아니다. 보다 특정한 실시양태는 문헌 [Moussebois, C., et al ., Helv . Chimica Acta 60(1):237-242 (1977)]에 개시된 화합물을 포함하지 않는다.
74) D는 1H-이미다졸-2(3H)-온이 아니다. 보다 특정한 실시양태에서, E가 페닐이고, n이 1이고, A가 페닐인 경우, D는 1H-이미다졸-2(3H)-온이 아니다.
75) A는 시클로프로필이 아니다. 특정 실시양태에서, E가 페닐이고, n이 1이고, X가 -O-인 경우, A는 시클로프로필이 아니다.
76) D는 임의로 치환된 퓨린이 아니다. 특정 실시양태에서, E가 페닐이고, n이 1이고, A가 페닐인 경우, D는 퓨린이 아니다.
77) X가 -CH2-인 경우, A는 페닐이 아니다. 특정 실시양태에서, E가 페닐이고, n이 1이고, X가 -CH2-인 경우, D는 임의로 치환된 이미다졸 (예를 들어, 1H-이미다졸-2(3H)-온)이 아니다.
78) D는 임의로 치환된 프탈라진이 아니다. 특정 실시양태에서, E가 페닐이고, n이 1이고, X가 -CH2-인 경우, D는 임의로 치환된 프탈라진이 아니다.
79) D는 임의로 치환된 2-옥소-피리딘이 아니다. 특정 실시양태에서, E가 페닐이고, n이 1이고, X가 -CH2-인 경우, D는 임의로 치환된 2-옥소-피리딘이 아니다.
80) A는 임의로 치환된 모르폴린이 아니다. 특정 실시양태에서, E가 페닐이고, n이 1이고, X가 -CH2-인 경우, A는 임의로 치환된 모르폴린이 아니다.
81) E, A 또는 D는 모두 임의로 치환된 피페리딘 또는 피페라진이 아니다.
82) E가 이미다졸이고, n이 1이고, D가 임의로 치환된 트리아졸인 경우, X는 -NH-가 아니다. 특정 실시양태에서, E가 이미다졸이고, n이 1이고, D가 임의로 치환된 트리아졸이고, X가 -NH-인 경우, A는 임의로 치환된 페닐이 아니다.
본 발명은 입체이성질체적으로 순수한 화합물 및 그의 입체이성질체적으로 풍부한 조성물을 포함한다. 입체이성질체는 키랄 컬럼, 키랄 분해제 또는 효소 분해와 같은 표준 기술을 사용하여 비대칭적으로 합성하거나 분해할 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Jacques, J., et al ., Enantiomers , Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981)]; [Wilen, S. H., et al ., Tetrahedron 33:2725 (1977)]; [Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw Hill, NY, 1962)]; 및 [Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions, p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972)] 참조).
본 발명의 특정 화합물은 강력한 TPH1 억제제이다. 구체적인 화합물은 약 10, 5, 2.5, 1, 0.75, 0.5, 0.4, 0.3, 0.2, 0.1 또는 0.05 μM 미만의 TPH1_IC50을 갖는다.
특정 화합물은 선택적인 TPH1 억제제이다. 구체적인 화합물은 그의 TPH2_IC50보다 약 10, 25, 50, 100, 250, 500 또는 1000배 작은 TPH1_IC50을 갖는다.
특정 화합물은 인간 티로신 히드록실라아제 (TH)를 유의적으로 억제하지 않는다. 예를 들어, 구체적인 화합물은 약 100, 250, 500 또는 1000 μM 초과의 TH에 대한 IC50을 갖는다.
특정 화합물은 인간 페닐알라닌 히드록실라아제 (PAH)를 유의적으로 억제하지 않는다. 예를 들어, 구체적인 화합물은 약 100, 250, 500 또는 1000 μM 초과의 PAH에 대한 IC50을 갖는다.
본 발명의 특정 화합물은 하나 이상의 앤지오텐신 전환 효소, 에리트로포이에틴 (EPO) 수용체, 인자 IX, 인자 XI, 인테그린 (예를 들어, α4), 이속사졸린 또는 이속사졸 피브리노겐 수용체, 메탈로프로테아제, 중성 엔도펩티다아제 (NEP), 포스파타아제 (예를 들어, 티로신 포스파타아제), 포스포디에스테라아제 (예를 들어, PDE-4), 폴리머라아제, PPARγ, TNF-α, 혈관 세포 접착 분자-1 (VCAM-1) 또는 비트로넥틴 수용체에 유의적으로 결합하지 않는다 (예를 들어, 약 10, 25, 50, 100, 250, 500, 750 또는 1000 μM 초과의 IC50으로 억제함). 이들 표적 중 임의의 것에 대한 화합물의 결합 (예를 들어, 억제) 능력은 앞서 언급한 참조문헌에 기재된 바와 같은 당업계에 공지된 방법을 사용하여 용이하게 측정할 수 있다. 본 발명의 특정 화합물은 세포 접착을 억제하지 않는다.
포유동물 (예를 들어, 마우스, 래트, 개, 원숭이 또는 인간)에 투여 시, 본 발명의 특정 화합물은 혈액/뇌 장벽을 쉽게 횡단하지 않는다 (예를 들어, 혈액 내 화합물의 약 5, 2.5, 2, 1.5, 1, 0.5 또는 0.01％ 미만이 뇌로 넘어감). 화합물이 혈액/뇌 장벽을 횡단하는 능력 또는 무능력은 당업계에 공지된 방법에 의해 측정할 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Riant, P. et al ., Journal of Neurochemistry 51:421-425 (1988)]; [Kastin, A.J., Akerstrom, V., J. Pharmacol . Exp . Therapeutics 294:633-636 (2000)]; [W. A. Banks, W.A., et al., J. Pharmacol . Exp . Therapeutics 302:1062-1069 (2002)] 참조).
5.3. 화합물의 합성
본 발명의 화합물은 당업계에 공지된 방법 및 본원에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다.
예를 들어, 화학식 I을 참조로, E가 페닐이고 D가 임의로 치환된 피라진, 피리디아진, 피리딘 또는 페닐인 화합물은 일반적으로 하기 반응식 1에 나타낸 방법에 의해 제조할 수 있다.
식 중, 예를 들어
X가 -OCR3-인 화합물은 일반적으로 하기 반응식 2 (식 중, R3은 CF3이고, D는 피리미딘임)에 나타낸 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
식 중, 예를 들어 A는 임의로 치환된 페닐, 비페닐 또는 나프틸이다.
본 발명의 화합물은 또한 하기 반응식 3에 나타낸 접근법을 사용하여 제조할 수 있다.
식 중, P1은 R1 또는 보호기이고; P2는 보호기이고; P3은 OR2 또는 보호기이고; X'는, 예를 들어 O 또는 N이고; Y1 및 Y3은 할로겐 (예를 들어, Br, Cl) 또는 적당한 슈도할라이드 (예를 들어, 트리플레이트)이고; R'는 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴, 알킬-헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로사이클이거나, 그것이 부착된 산소 원자와 함께 시클릭 디옥사보롤란 (예를 들어, 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란)을 제공한다. 기 A, R1, R2, R3, R6 및 m은 본원의 다른 곳에 정의되어 있다. 잔기 Z"1, Z"2, Z"3, 및 Z"4 또한 본원에 정의되어 있지만, 앞서 나타낸 반응식과 관련하여 그들 중 하나는 페닐 고리에 부착되는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, Z"1 및 Z"4는 독립적으로 CR10 (본원에 정의되어 있음)인 한편, Z"2는 N이고 Z"3은 인접한 페닐 고리에 결합된 탄소 원자이다.
앞서 나타낸 개개의 반응은 당업계에 공지된 조건을 사용하여 수행할 수 있다. 예를 들어, 붕소 및 할로겐 함유 잔기의 스즈끼 커플링에 적합한 조건 및 팔라듐 촉매는 익히 공지되어 있고, 그 예는 이하에 제공된다. 또한, 보호기의 유형 및 적당한 용도와, 그의 제거 및 예컨대 수소이지만 이에 제한되지 않는 잔기로의 대체 방법 (예를 들어, 산성 또는 염기성 조건 하에서의 가수분해)도 익히 공지되어 있다.
A 잔기는 이환식 (예를 들어, 임의로 치환된 비페닐)일 수 있다. 이러한 경우, A를 함유한 출발 물질은 이하에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.
식 중, Y2는 할로겐 또는 슈도할로겐이고, R은 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴, 알킬-헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로사이클이거나, 그것이 부착된 산소 원자와 함께 시클릭 디옥사보롤란 (예를 들어, 4,4,5,5-테 트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란)을 제공한다.
D가 임의로 치환된 피리미딘 또는 트리아진인 화합물의 제조에 대한 또 다른 접근법을 하기 반응식 4에 나타낸다.
식 중, 예를 들어 X는 N, O 또는 S이고, FG는 이하에 정의한다.
E가 임의로 치환된 페닐인 경우, FG = B(OH)2
E가 
인 경우,
FG = 
E가 
인 경우, FG = H
이들 및 다른 본 발명의 화합물의 에스테르 유도체는 하기 반응식 5 (식 중, E는 임의로 치환된 페닐임)에 나타낸 바와 같은 방법을 사용하여 용이하게 제조할 수 있다.
트리아진계 화합물의 제조에 대한 대안적인 접근법을 하기 반응식 6에 나타낸다.
시클릭 잔기 D는 본 발명의 화합물에 용이하게 혼입되는 각종 구조 중 임의의 것일 수 있다. 예를 들어, D가 옥사졸인 화합물은 하기 반응식 7에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.
당업계에 공지된 방법을 사용하여, 앞서 나타낸 합성 접근법을 용이하게 변형시킴으로써 광범위한 화합물을 얻을 수 있다. 예를 들어, 키랄 크로마토그래피 및 당업계에 공지된 다른 기술을 사용하여 최종 생성물의 입체이성질체를 분리할 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Jacques, J., et al ., Enantiomers , Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981)]; [Wilen, S. H., et al ., Tetrahedron 33:2725 (1977)]; [Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon Compound (McGraw Hill, NY, 1962)]; 및 [Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions, p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972)] 참조). 또한, 상기 반응식 중 일부에 나타낸 바와 같이, 합성에는 입체이성질체적으로 풍부한 또는 순수한 생성물을 수득하기 위해 키랄 출발 물질을 이용할 수도 있다.
5.4. 사용 방법
본 발명은 TPH를 본 발명의 화합물 (즉, 본원에 개시된 화합물)과 접촉시키는 것을 포함하는, TPH의 억제 방법을 포함한다. 특정 방법에서, TPH는 TPH1이다. 또 다른 방법에서, TPH는 TPH2이다. 특정 방법에서, 억제는 시험관내에서 이루어진다. 또 다른 방법에서, 억제는 생체내에서 이루어진다.
한 실시양태는 포유동물에 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서의 TPH1 억제 방법을 포함한다. 특정 방법에서, TPH2는 유의적으로 억제되지 않는다. 한 방법에서, 화합물은 혈액/뇌 장벽을 쉽게 횡단하지 않는다. 또 다른 방법에서, 화합물은 TPH1의 선택적인 억제제이다.
본 발명은 말초 세로토닌에 이해 매개되는 다양한 질환 및 장애의 치료, 예방 및 관리가 필요한 환자에서 TPH1 활성을 억제하는 것을 포함하는, 상기 질환 및 장애의 치료, 예방 및 관리 방법을 포함한다. 특정 실시양태에서, 억제는 환자에게 치료 또는 예방 유효량의 강력한 TPH1 억제제를 투여함으로써 이루어진다. 강 력한 TPH1 억제제의 예는 본원에 개시되어 있다.
특정 질환 및 장애에는 유암종 증후군, 및 위장 질환 및 장애가 포함된다. 구체적인 질환 및 장애의 예에는 복통 (예를 들어, 갑상선의 수질성 암종과 관련된 것), 불안, 유암종 증후군, 셀리악병, 변비 (예를 들어, 의원성 원인을 갖는 변비 및 특발성 변비), 크론병, 우울증, 당뇨병, 설사 (예를 들어, 담즙산 설사, 장독소 유도 분비성 설사, 의원성 원인을 갖는 설사, 특발성 설사 (예를 들어, 특발 분비성 설사) 및 여행자 설사), 구토, 기능성 복통, 기능성 소화불량, 과민성 대장 증후군 (IBS), 유당 불내증, MEN I형 및 II형, 오길비 증후군 (Ogilvie's syndrome), 췌장 콜레라 증후군, 췌장 기능부전, 크롬친화세포종, 경피증, 신체화 장애 및 졸링거-엘리슨 증후군 (Zollinger-Ellison Syndrome)이 포함된다.
본 발명의 특정 방법에서, 질환 또는 장애의 치료, 관리 및/또는 예방은 중추 신경계 (CNS) 세로토닌 수준의 변동과 관련한 부작용을 회피하면서 달성된다. 이러한 부작용의 예에는 흥분, 불안 장애, 우울증 및 수면 장애 (예를 들어, 불면증 및 수면 장해)가 포함된다.
5.5. 제약 조성물
본 발명은 하나 이상의 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 포함한다. 특정 제약 조성물은 환자에게 경구, 점막 (예를 들어, 비강, 설하, 질, 협측 또는 직장), 비경구 (예를 들어, 피하, 정맥내, 볼루스 주사, 근육내 또는 동맥내) 또는 경피 투여하기에 적합한 단일 단위 투여 형태이다. 투여 형태의 예로는 정제; 캐플릿; 캡슐, 예컨대 연질 탄력성 젤라틴 캡슐; 카셰제; 트로키제; 로젠지제; 분산액제; 좌제; 연고; 카타플라즘 (습포); 페이스트; 산제; 드레싱; 크림제; 플라스터; 용액제; 패치; 에어로졸 (예를 들어, 비강 분무 또는 흡입기); 겔; 현탁액 (예를 들어, 수성 또는 비수성 액체 현탁액, 수중유 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼), 용액 및 엘릭시르를 비롯한 환자에게 경구 또는 점막 투여하기에 적합한 액체 투여 형태; 환자에게 비경구 투여하기에 적합한 액체 투여 형태; 및 재구성되어 환자에게 비경구 투여용으로 적합한 액체 투여 형태를 제공할 수 있는 무균 고체 (예를 들어, 결정성 또는 무정형 고체)가 포함되나, 이에 제한되지 않는다.
제형은 투여 방식에 적합해야 한다. 예를 들어, 위에서 분해되기 쉬운 화합물의 경구 투여는 장용 코팅을 사용하여 달성할 수 있다. 유사하게, 제형은 활성 성분(들)의 작용 부위로의 전달을 촉진하는 성분을 함유할 수 있다. 예를 들어, 화합물은 분해 효소로부터 보호하기 위해, 순환계에서의 수송을 촉진하기 위해, 그리고 세포막을 통한 전달을 수행하기 위해 리포솜 제형으로 투여될 수 있다.
이와 유사하게, 난용성 화합물은 용해제, 유화제 및 계면활성제, 예컨대 시클로덱스트린 (예를 들어, α-시클로덱스트린, β-시클로덱스트린, Captisol® 및 Encapsin™ (예를 들어, 문헌 [Davis and Brewster, Nat . Rev . Drug Disc . 3:1023-1034 (2004)] 참조)), Labrasol®. Labrafil®, Labrafac®, 크레마포르 (이에 제한되지 않음), 및 비-수성 용매, 예컨대 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸 포름아미드, 디메틸 술폭시드 (DMSO), 생체적합성 오일 (예 를 들어, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참기름), 글리세롤, 테트라히드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 소르비탄의 지방산 에스테르 및 이들의 혼합물 (예를 들어, DMSO:옥수수유) (이에 제한되지 않음)의 도움으로 액체 투여 형태 (및 재구성에 적합한 투여 형태)로 혼입될 수 있다.
난용성 화합물은 또한 당업계에 공지된 다른 기술을 사용하여 현탁액으로 혼입될 수 있다. 예를 들어, 화합물의 나노입자를 액체에 현탁시켜 나노현탁액을 제공할 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Rabinow, Nature Rev . Drug Disc . 3:785-796 (2004)] 참조). 본원에 기재된 화합물의 나노입자 형태는 미국 특허 공개 번호 2004-0164194, 2004-0195413, 2004-0251332, 2005-0042177 A1, 2005-0031691 A1, 및 미국 특허 번호 5,145,684, 5,510,118, 5,518,187, 5,534,270, 5,543,133, 5,662,883, 5,665,331, 5,718,388, 5,718,919, 5,834,025, 5,862,999, 6,431,478, 6,742,734, 6,745,962 (이들 각각의 전체내용은 본원에 참조문헌으로 포함된다)에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다. 한 실시양태에서, 나노입자 형태는 약 2000 nm 미만, 약 1000 nm 미만 또는 약 500 nm 미만의 평균 입자 크기를 갖는 입자를 포함한다.
투여 형태의 조성, 형상 및 유형은 전형적으로 용도에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 질환의 급성 치료에서 사용되는 투여 형태는 동일한 질환의 만성 치료에서 사용되는 투여 형태보다 다량의 하나 이상의 활성 성분을 함유할 수 있다. 유사하게, 비경구 투여 형태는 동일한 질환을 치료하는 데 사용되는 경구 투여 형태보다 소량의 하나 이상의 활성 성분을 함유할 수 있다. 이러한 차이를 설명하는 방법은 당업자에게 명백할 것이다 (예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990)] 참조).
5.5.1. 경구 투여 형태
경구 투여에 적합한 본 발명의 제약 조성물은 예컨대 정제 (예를 들어, 츄어블 정제), 캐플릿, 캡슐 및 액체 (예를 들어, 향 시럽)이지만 이에 제한되는 것은 아닌 분리된 투여 형태로 제공될 수 있다. 이러한 투여 형태는 소정량의 활성 성분을 함유하며, 당업자에게 익히 공지되어 있는 제약 방법에 의해 제조할 수 있다 (일반적으로, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990)] 참조).
전형적인 경구 투여 형태는 활성 성분(들)을 통상적인 제약상 조제 기술에 따라 하나 이상의 부형제와 균질한 혼합물로 배합함으로써 제조된다. 부형제는 투여에 알맞은 제조 형태에 따라 광범위한 형태를 취할 수 있다.
정제 및 캡슐은 그들의 투여 용이성으로 인해, 가장 유리한 경구 투여 단위 형태를 제공한다. 필요에 따라, 정제를 표준 수성 또는 비-수성 기술에 의해 코팅할 수 있다. 이러한 투여 형태는 통상적인 제약 방법에 의해 제조할 수 있다. 일반적으로, 제약 조성물 및 투여 형태는 활성 성분을 액체 담체, 미분 고체 담체 또는 둘 다와 함께 일정하고 균질하게 혼합한 다음, 필요에 따라 생성물을 목적한 형태로 형성시킴으로써 제조된다. 빠른 용해를 촉진하기 위해 고체 투여 형태에 붕해제를 혼입시킬 수도 있다. 또한, 투여 형태 (예를 들어, 정제)의 제조를 용이하 게 하기 위해 윤활제를 첨가할 수도 있다.
5.5.2. 비경구 투여 형태
비경구 투여 형태는 피하, 정맥내 (볼루스 주사 포함), 근육내 및 동맥내를 비롯한 다양한 경로에 의해 환자에게 투여될 수 있다. 비경구 투여 형태는 그의 투여가 전형적으로 오염물질에 대한 환자의 자연적인 방어를 우회하기 때문에, 특별하게 멸균된 상태이거나 환자에게 투여하기 전에 멸균될 수 있다. 비경구 투여 형태의 예에는 주사 준비가 된 용액, 주사를 위한 제약상 허용되는 비히클 내에 용해 또는 현탁시킬 준비가 된 건조 생성물, 주사 준비가 된 현탁액, 및 에멀젼이 포함된다.
본 발명의 비경구 투여 형태를 제공하기 위해 사용할 수 있는 적합한 비히클은 당업자에게 익히 공지되어 있다. 예에는 주사용수 (USP); 염화나트륨 주사액, 링거 주사액, 덱스트로오스 주사액, 덱스트로오스 및 염화 나트륨 주사액, 및 유산 함유 링거 주사액과 같은 수성 비히클; 에틸 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜과 같은 수혼화성 비히클; 및 옥수수유, 면실유, 땅콩유, 참기름, 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트 및 벤질 벤조에이트와 같은 비-수성 비히클이 포함된다.
6. 실시예
6.1. tph1 유전자 파괴 마우스의 제조
쥐 TPH1 유전자의 엑손 3을 본질적으로는 문헌 [Wattler et al ., Biotechniques 26(6):1150-6 (1999)]에 기재된 바와 같은 유전자 표적법에 의해 제 거하였다. 제조된 넉아웃 동물은 뇌에서는 정상적인 TPH 활성을 나타내었지만 장에서는 TPH 발현이 극히 감소되었다.
6.2. tph1 유전자 파괴의 생리학적 효과
tph1의 파괴에 대한 동형접합 (-/-) 마우스를 유전자의 파괴에 대한 이형접합 (+/-) 마우스와 관련시켜서, 야생형 (+/+) 한배 자손과 함께 연구하였다. 상기 분석 동안, 포유동물 대상체에서의 주요 장기 시스템의 기능을 평가하기 위해 설계된 의학적 진단 절차의 통합적 도구를 사용하여 마우스에 의학적 처리를 실시하였다. 기재된 수의 동형접합 (-/-) 넉아웃 마우스를 이형접합 (+/-) 및 야생형 (+/+) 한배 자손과 관련시켜 연구함으로써, 보다 신뢰할 수 있고 반복가능한 데이터가 얻어졌다.
tph1 유전자의 파괴는 주로 TPH의 GI관 이소폼 (TPH1)에 영향을 주고, TPH의 뇌 이소폼 (TPH2)에 대해서는 거의 또는 전혀 효과를 갖지 않았다. 유전자의 파괴는 중추 신경계 상에는 측정가능한 부작용을 야기시키지 않았다. 이는 위, 십이지장, 공장, 회장, 맹장 및 결장에서는 세로토닌이 크게 감소되거나 부재하는 반면, 봉선 뉴런에서는 세로토닌 수준이 영향을 받지 않은 것으로 나타난 세로토닌 면역화학에 의해 확인되었다.
tph1 유전자의 파괴에 대한 동형접합 (-/-) 마우스는 출혈이나 다른 부정적인 징후의 유의적인 증가 없이 혈전 형성의 감소를 나타내었다.
6.3. HPLC 특성화
하기 합성예의 일부에 대하여, 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 체류 시 간을 제공하였다. 다른 지시가 없는 한, 이 체류 시간을 얻기 위해 사용된 다양한 조건은 이하에 기재된 바와 같다.
방법 A: YMC-PACK ODS-A 3.0 x 50 mm; 용매 A = 90％ 물, 10％ MeOH, 0.1％ TFA; 용매 B = 90％ MeOH, 10％ 물, 0.1％ TFA; 4분에 걸쳐 B％ 0 내지 100％; 유속 = 2 ml/min.; 관찰 파장 = 220 nm.
방법 B: YMC-PACK ODS-A 3.0 x 50 mm; 용매 A = 90％ 물, 10％ MeOH, 0.1％ TFA; 용매 B = 90％ MeOH, 10％ 물, 0.1％ TFA; 4분에 걸쳐 ％B 10 내지 100％; 유속 = 3 ml/min.; 관찰 파장 = 220 nm.
방법 C: YMC-PACK ODS-A 3.0 x 50 mm; 용매 A = 90％ 물, 10％ MeOH, 0.1％ TFA; 용매 B = 90％ MeOH, 10％ 물, 0.1％ TFA; 5분에 걸쳐 B％ 0 내지 100％; 유속 = 2 ml/min.; 관찰 파장 = 220 nm.
방법 D: Shim VP ODS 4.6 x 50 mm; 용매 A = 90％ 물, 10％ MeOH, 0.1％ TFA; 용매 B = 90％ MeOH, 10％ 물, 0.1％ TFA; 4분에 걸쳐 B％ 0 내지 100％; 유속 = 3 ml/min.; 관찰 파장 = 220 nm.
방법 E: Shim VP ODS 4.6 x 50 mm; 용매 A = 90％ 물, 10％ MeOH, 0.1％ TFA; 용매 B = 90％ MeOH, 10％ 물, 0.1％ TFA; 4분에 걸쳐 B％ 0 내지 100％; 유속 = 3 ml/min.; 관찰 파장 = 254 nm.
방법 F: YMC-PACK ODS-A 4.6 x 33 mm; 용매 A = 90％ 물, 10％ MeOH, 0.1％ TFA; 용매 B = 90％ MeOH, 10％ 물, 0.1％ TFA; 4분에 걸쳐 B％ 0 내지 100％; 유속 = 3 ml/min.; 관찰 파장 = 220 nm.
방법 G: YMC-PACK ODS-A 4.6 x 50 mm; 용매 A = 90％ 물, 10％ MeOH, 0.1％ TFA; 용매 B = 90％ MeOH, 10％ 물, 0.1％ TFA; 2분에 걸쳐 B％ 0 내지 100％; 유속 = 2.5 ml/min.; 관찰 파장 = 220 nm.
방법 H: C18 4.6 x 20 mm; 용매 A = 90％ 물, 10％ MeOH, 0.1％ TFA; 용매 B = 90％ MeOH, 10％ 물, 0.1％ TFA; 2분에 걸쳐 B％ 0 내지 100％; 유속 = 2 ml/min.; 관찰 파장 = 220 nm.
방법 I: YMC PACK ODS-A 3.0 x 50 mm; 용매 A = 90％ 물, 10％ MeOH, 0.1％ TFA; 용매 B = 90％ MeOH, 10％ 물, 0.1％ TFA; 4분에 걸쳐 B％ 10 내지 100％; 유속 = 2 ml/min.; 관찰 파장 = 220 nm.
방법 J: YMC Pack ODS-A 3.0 x 50 mm; 용매 A = H2O, 0.1％ TFA; 용매 B = MeOH, 0.1％ TFA; 4분에 걸쳐 ％B 약 10 내지 약 90％; 유속 = 2 ml/min.; 관찰 파장 = 220 nm.
방법 K: Sunfire C18 50 mm x 4.6 mm x 3.5 ㎛; 용매 A = 수중 10 mM NH4OAc; 용매 B = MeCN; 2분에 걸쳐 B％ 10 내지 95％; 유속 = 4.5 ml/min.; 관찰 파장 = 220 nm.
방법 L: Sunfire C18 50 mm x 4.6 mm x 3.5 ㎛; 용매 A = 10 mM NH4OAc; 용매 B = MeCN; 0.8분에 걸쳐 B％ 2 내지 20％에 이어, 2분에 걸쳐 95％ B로; 유속 = 4.5 ml/min.; 관찰 파장 = 220 nm.
방법 M: YMC-PACK ODS-A 4.6 x 33 mm; 용매 A = 90％ 물, 10％ MeOH, 0.1％ TFA; 용매 B = 90％ MeOH, 10％ 물, 0.1％ TFA; 5분에 걸쳐 B％ 0 내지 100％; 유속 = 2.5 ml/min.; 관찰 파장 = 254 nm.
방법 N: YMC-PACK ODS-A 3.0 x 50 mm; 용매 A = H2O, 0.1％ TFA; 용매 B = MeOH, 0.1％ TFA; 4분에 걸쳐 B％ 10 내지 90％; 유속 = 2 ml/min.; 관찰 파장 = 220 및 254 nm.
방법 O: YMC-PACK ODS-A 3.0 x 50 mm; 용매 A = 90％ 물, 10％ MeOH와 0.1％ TFA; 용매 B = 90％ MeOH, 10％ 물과 0.1％ TFA; 4분에 걸쳐 B％ 0 내지 100％; 유속 = 2 ml/min.; 관찰 파장 = 220 및 254 nm.
방법 P: ShimPack VP ODS 4.6 x 50 mm; 용매 A = 90％ H2O, 10％ MeOH, 1％TFA; 용매 B = 10％ H2O, 90％ MeOH, 1％TFA; 2분에 걸쳐 B％ 0 내지 100％; 유속 = 3.5 ml/min.; 관찰 파장 = 220 및 254 nm.
방법 Q: Shim VP ODS 4.6 x 50 mm; 용매 A = H2O와 0.1％ TFA; 용매 B = MeOH와 0.1％ TFA; 4분에 걸쳐 B％ 0 내지 100％; 유속 = 3 ml/min.; 관찰 파장 = 254 nm.
방법 R: YMC Pack ODS-A 4.6 x 33 mm; 용매 A = H2O, 0.1％ TFA; 용매 B = MeOH와 0.1％ TFA; 3분에 걸쳐 B％ 10 내지 90％; 유속 2 ml/min.; 관찰 파장 220 및 254 nm.
방법 S: YMC-Pack ODS-A 3.0 x 50 mm; 용매 A = 90％ H2O, 10％ MeOH, 1％ TFA; 용매 B = 10％ H2O, 90％ MeOH, 1％ TFA; 4분에 걸쳐 B％ 10 내지 90％; 유속 = 2 ml/min. 관찰 파장 = 220 및 254 nm.
6.4. (S)-2-아미노-3-(4-(4-아미노-6-((R)-1-(나프탈렌-2-일)에틸아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)프로판산의 합성
2-아미노-4,6-디클로로-[1,3,5]트리아진 (200 mg, 1.21 mmol), (R)-(+)-1-(2-나프틸)에틸아민 (207 mg, 1.21 mmol) 및 디이소프로필-에틸아민 (3.63 mmol)의 혼합물을 1,4-디옥산 150 ml에 용해시켰다. 용액을 90℃에서 3시간 동안 환류시켰다. 반응의 완료 후 (LCMS에 의해 모니터링함), 용매를 제거하고, 반응 혼합물을 CH2Cl2 (100 ml) 및 H2O (100 ml)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, H2O (2 x 100 ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 농축시켜, 조 중간체를 얻었다. 조 화합물을 20 ml 마이크로웨이브 반응 바이알 내에서 MeCN 5 ml 및 H2O 5 ml에 용해시켰다. 이 용액에 L-p-보로노-페닐알라닌 (253 mg, 1.21 mmol), 탄산나트륨 (256 mg, 2.42 mmol) 및 촉매량의 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) (42.1 mg, 0.06 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밀봉시키고, 마이크로웨이브 반응기 내에서 5분 동안 150℃에서 교반한 데 이어, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시키고, MeOH 및 H2O (1:1)에 용해시키고, MeOH/H2O/TFA 용매계를 사용하여 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 합한 순수 분획을 진공 증발시키고, 동결건조기 상에서 추가로 건조시켜, 2-아미노-3-{4-[4-아미노-6-(1-나프탈렌-2-일)-에틸아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-페닐}-프로피온산 238 mg을 얻었다 (수율: 46％, LC: 컬럼: YMC Pack ODS-A 3.0 x 50 mm,％B = 0~100％, 구배 시간 = 4 min., 유속 = 2 ml/min., 파장 = 220, 용매 A = 90:10 물:MeOH w/0.1％ TFA, 용매 B = 90:10 MeOH:물 w/0.1％ TFA, RT = 2.785 min., MS: M+1 = 429).
6.5. (S)-2-아미노-3-(4-(4-아미노-6-((R)-1-(나프탈렌-2-일)에틸아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)프로판산의 대안적인 합성
n-BuOH:H2O (1:1) 중 나프탈렌 아민 (1 당량), 나트륨 디시아나이드 (0.95 eq.) 및 5 N HCl (1 eq.)의 혼합물을 형성함으로써 (R)-1-(1-(나프탈렌-2-일)에틸)시아노구아니딘을 제조하였다. 혼합물을 1일 동안 밀봉된 튜브 내에서 160℃에서 환류시키고, 반응의 진행을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 용매 (n-BuOH)를 감압 하에 제거하고, 1 N HCl을 첨가하여 pH를 3-5 범위로 조정하였다. 수용액을 EtOAc (2 x 100)로 추출하고, 합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공 제거하여 조 생성물을 얻었다. 화합물을 용매계로서 EtOAc:헥산 (7:3 및 1:1)을 사용하여 ISCO 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 1 g 내지 22.5 g 규모로 48-71％ 수율의 백색 고체를 얻었다.
LCMS: RT 1.69, M+1: 239, 수율: 71％.
반응식 6에 나타낸 방법에 따라 (R)-1-(1-(나프탈렌-2-일)에틸)시아노구아니딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
6.6 (S)-2-아미노-3-(4-(4-아미노-6-((4'-메틸비페닐-4-일)메틸아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)프로판산의 합성
2-아미노-4,6-디클로로-[1,3,5]트리아진 (100 mg, 0.606 mmol), 4'-메틸-비페닐-4-일-메틸아민 (142 mg, 0.606 mmol) 및 탄산세슘 (394 mg, 1.21 mmol)의 혼합물을 5 ml 마이크로웨이브 바이알 내에서 1,4-디옥산 (1.5 ml) 및 H2O (1.5 ml)에 용해시켰다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기 내에서 15분 동안 100℃에서 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2 (20 ml)에 용해시키고, H2O (2 x 20 ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 진공 제거하였다. 그 다음, 조 중간체를 5 ml 마이크로웨이브 바이알 내에서 MeCN 1.5 ml 및 H2O 1.5 ml에 용해시켰다. 이 용액에 L-p-보로노-페닐알라닌 (126 mg, 0.606 mmol), 탄산나트륨 (128 mg, 1.21 mmol) 및 촉매량의 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) (21.1 mg, 0.03 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밀봉시키고, 마이크로웨이브 반응기 내에서 5분 동안 150℃에서 교반한 데 이어, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시키고, MeOH 및 H2O (1:1)에 용해시키고, MeOH/H2O/TFA 용매계를 사용하여 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 합한 순수 분획을 진공 증발시키고, 동결건조기 상에서 추가로 건조시켜, 2-아미노-3-(4-{4-아미노-6-[(4'-메틸-비페닐-4-일메틸)-아미노]-[1,3,5]트리아진-2-일}-페닐)-프로피온산 21.6 mg을 얻었다 (LC: 컬럼: YMC Pack ODS-A 3.0 x 50 mm,％B = 0~100％, 구배 시간 = 4 min., 유속 = 2 ml/min., 파장 = 220, 용매 A = 90:10 물:MeOH w/0.1％ TFA, 용매 B = 90:10 MeOH:물 w/0.1％ TFA, RT = 3.096 min., MS: M+1 = 455).
6.7. (S)-2-아미노-3-(4-(4-모르폴리노-6-(나프탈렌-2-일메틸아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)프로판산의 합성
2,4-디클로로-6-모르폴린-4-일-[1,3,5]트리아진 (121 mg, 0.516 mmol), C-나프탈렌-2-일-메틸아민 히드로클로라이드 (100 mg, 0.516 mmol), 탄산세슘 (336 mg, 1.03 mmol)의 혼합물을 5 ml 마이크로웨이브 바이알 내에서 1,4-디옥산 (1.5 ml) 및 H2O (1.5 ml)에 용해시켰다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기 내에서 600초 동안 180℃에서 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2 (10 ml)에 용해시키고, H2O (2 x 10 ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 진공 건조시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여, 중간체 20 mg을 얻었다 (수율 11％, M+1 = 356). 그 다음, 중간체를 2 ml 마이크로웨이브 바이알 내에서 MeCN 0.5 ml 및 H2O 0.5 ml에 용해시켰다. 이 용액에 L-p-보로노-페닐알라닌 (11.7 mg, 0.0562 mmol), 탄산나트륨 (11.9 mg, 0.112 mmol) 및 촉매량의 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) (2.0 mg, 5％)를 첨가하였다. 혼합물을 밀봉시키고, 마이크로웨이브 반응기 내에서 5분 동안 150℃에서 교반한 데 이어, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시키고, MeOH 및 H2O (1:1)에 용해시키고, MeOH/H2O/TFA 용매계를 사용하여 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 합한 순수 분획을 진공 증발시키고, 동결건조기 상에서 추가로 건조시켜, 2-아미노-3-(4-{4-모르폴린-4-일-6-[(나프탈렌-2-일메틸)-아미노]-[1,3,5]트리아진-2-일}-페닐)-프로피온산 17 mg을 얻었다 (수율: 63％, LC: 방법 B, RT = 3.108 min., MS: M+1 = 486).
6.8. (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(2,2,2-트리플루오로-1-(2-(트리플루 오로메틸)페닐)에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산의 합성
테트라부틸암모늄 플루오라이드 (0.1 ml; 테트라히드로푸란 중 1.0 M 용액)를 THF 10 ml 중 2-트리플루오로메틸-벤즈알데히드 (1.74 g, 10 mmol) 및 트리플루오로메틸트리메틸실란 (TMSCF3) (1.8 ml, 12 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 형성된 혼합물을 실온까지 가온하고, 4시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 1 N HCl 12 ml로 처리하고, 밤새 교반하였다. 생성물을 에틸 아세테이트 (3 x 20 ml)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 유기 용매를 증발시켜, 1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2,2,2-트리플루오로-에탄올 2.2 g을 수율 90％로 얻었다.
NaH (80 mg, 60％, 3.0 mmol)를 무수 THF 10 ml 중 1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2,2,2-트리플루오로-에탄올 (244 mg, 1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반하고, 2-아미노-4,6-디클로로-피리미딘 (164 mg, 1 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 물 5 ml를 첨가하고, 에틸 아세테이트 (20 ml)를 사용하여 생성물을 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 회전증발기에 의해 제거하여, 4-클로로-6-[2,2,2-트리플루오로-1-(2-트리플루오로메틸페닐)-에톡시]-피리미딘-2-일아민 267 mg을 수율 71％로 얻었다.
마이크로웨이브 바이알에, 4-클로로-2-아미노-6-[1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2,2,2-트리플루오로-에톡시]-피리미딘 (33 mg, 0.1 mmol), 4-보로노-L-페닐알라닌(31 mg, 0.15 mmol) 및 아세토니트릴 1 ml, 물 0.7 ml를 충전하였다. 1 N 수성 탄산나트륨 0.3 ml를 상기 용액에 첨가한 데 이어, 5 mol％ 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)를 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉시키고, 150℃에서 5분 동안 마이크로웨이브 조사로 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 증발 건조시켰다. 잔류물을 메탄올 2.5 ml에 용해시킨 다음, 분취용 LC에 의해 정제하여, 2-아미노-3-(4-{2-아미노-6-[2,2,2-트리플루오로-1-(2-트리플루오로메틸페닐)-에톡시]-피리미딘-4-일}-페닐)-프로피온산 5.6 mg을 얻었다.
6.9. (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(2,2,2-트리플루오로-1-p-톨릴에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산의 합성
테트라부틸암모늄 플루오라이드 (0.1 ml; 테트라히드로푸란 중 1.0 M 용액)를 THF 10 ml 중 4-메틸-벤즈알데히드 (1.2 g, 10 mmol) 및 TMSCF3 (1.8 ml, 12 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 형성된 혼합물을 실온까지 가온하고, 4시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 1 N HCl 12 ml로 처리하고, 밤새 교반하였다. 생성물을 에틸 아세테이트 (3 x 20 ml)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 유기 용매를 증발시켜, 1-(4-메틸페닐)-2,2,2-트리플루오로-에탄올 1.6 g을 수율 86％로 얻었다.
NaH (80 mg, 60％, 3.0 mmol)를 무수 THF 10 ml 중 1-(4-메틸페닐)-2,2,2-트리플루오로-에탄올 (190 mg, 1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반하고, 2-아미노-4,6-디클로로-피리미딘 (164 mg, 1 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 물 5 ml를 첨가하고, 에틸 아세테이트 (20 ml)를 사용하여 생성물을 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 회전증발기에 의해 제거하여, 4-클로로-6-[1-(4-메틸페닐)-2,2,2-트리플루오로-에톡시]-피리미딘-2-일아민 209 mg을 수율 66％로 얻었다.
마이크로웨이브 바이알을 4-클로로-2-아미노-6-[1-(4-메틸페닐)-2,2,2-트리플루오로-에톡시]-피리미딘 (33 mg, 0.1 mmol), 4-보로노-L-페닐알라닌 (31 mg, 0.15 mmol) 및 아세토니트릴 1 ml, 물 0.7 ml로 충전하였다. 수성 탄산나트륨 (0.3 ml, 1 N)을 상기 용액에 첨가한 데 이어, 5 mol％ 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)를 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉시키고, 마이크로웨이브로 5분 동안 150℃로 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 증발 건조시켰다. 잔류물을 메탄올 2.5 ml에 용해시킨 다음, 분취용 LC에 의해 정제하여, 2-아미노-3-(4-{2-아미노-6-[2,2,2-트리플루오로-1-(4-메틸페닐)-에톡시]-피리미딘-4-일}-페닐)-프로피온 산 14.6 mg을 얻었다.
6.10. (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(1-시클로헥실-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산의 합성
시클로헥산카르브알데히드 (0.9 g, 5 mmol)를 수성 1,4-디옥산 10 ml에 용해시키고, 여기에 나트륨 보로히드라이드 200 mg (10 mmol)을 첨가하였다. 밤새 실온에서 반응을 실행하였다. 반응의 완료 후, 10％ HCl 용액 5 ml를 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 유기 용매를 증발시켜, 1-시클로헥실- 2,2,2-트리플루오로-에탄올 0.8 g을 수율 88％로 얻었다.
NaH (80 mg, 60％, 3.0 mmol)를 무수 THF 10 ml 중 1-시클로헥실-2,2,2-트리플루오로-에탄올 (182 mg, 1 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 교반하고, 2-아미노-4,6-디클로로-피리미딘 (164 mg, 1 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 물 5 ml를 첨가하고, 에틸 아세테이트 (20 ml)를 사용하여 생성물을 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건 조시켰다. 용매를 회전증발기에 의해 제거하여, 4-클로로-6-[1-시클로헥실-2,2,2-트리플루오로-에톡시]-피리미딘-2-일아민 202 mg을 수율 65％로 얻었다.
마이크로웨이브 바이알에, 4-클로로-2-아미노-6-[1-시클로헥산-2,2,2-트리플루오로-에톡시]-피리미딘 (33 mg, 0.1 mmol), 4-보로노-L-페닐알라닌 (31 mg, 0.15 mmol) 및 아세토니트릴 1 ml를 충전하고, 물 0.7 ml, 수성 탄산나트륨 (1 M) 0.3 ml를 상기 용액에 첨가한 데 이어, 5 mol％ 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)를 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉시키고, 마이크로웨이브로 5분 동안 150℃로 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 잔류물을 메탄올 2.5 ml에 용해시키고, 생성물을 분취용 LC에 의해 정제하여, 2-아미노-3-{4-[2-아미노-6-(1-시클로헥실-2,2,2-트리플루오로-에톡시]-피리미딘-4-일}-페닐)-프로피온산 4.9 mg을 얻었다.
6.11. (S)-2-아미노-3-(4-(6-(2-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산의 합성
NaH (80 mg, 60％, 3.0 mmol)를 무수 THF 10 ml 중 2-플루오로페놀 (112 mg, 1 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 교반하고, 4,6-디클로로-피리미딘 (149 mg, 1 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 물 5 ml를 첨가하고, 에틸 아세테이트 (20 ml)를 사용하여 생성물을 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 회전증발기에 의해 제거하여, 4-클로로-6-(2-플루오로페녹시)-피리미딘 146 mg을 수율 65％로 얻었다.
마이크로웨이브 바이알 (2 ml)을 4-클로로-6-[2-플루오로페녹시]-피리미딘 (33 mg, 0.1 mmol), 4-보로노-L-페닐알라닌 (31 mg, 0.15 mmol) 및 아세토니트릴 1 ml로 충전하고, 물 0.7 ml, 수성 탄산나트륨 (1 M) 0.3 ml를 상기 용액에 첨가한 데 이어, 5 mol％ 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)를 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉시키고, 마이크로웨이브에 의해 5분 동안 150℃로 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 증발 건조시켰다. 잔류물을 메탄올 2.5 ml에 용해시키고, 생성물을 분취용 LC로 정제하여, 2-아미노-3-{4-[2-아미노-6-(1-2-플루오로페닐-2,2,2-트리플루오로-에톡시]-피리미딘-4-일}-페닐)-프로피온산 4.9 mg을 얻었다.
6.12. (2S)-2-아미노-3-(4-(4-(3-(4-클로로페닐)피페리딘-1-일)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)프로판산의 합성
3-(4-클로로페닐)피페리딘 (232 mg, 1 mmol)을 10 ml THF 중 2,4-디클로로트리아진 (149.97 mg, 1 mmol) 및 디이소프로필에틸 아민 300 mg의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 형성된 혼합물을 실온까지 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 생성물을 에틸 아세테이트 (3 x 20 ml)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 유기 용매를 증발시켜, 2-클로로-4-[3-(4-클로로페닐)-피페리딘-1-일]-[1,3,5]트리아진 328 mg을 얻었다.
마이크로웨이브 바이알을 2-클로로-4-[3-(4-클로로페닐)-피페리딘-1-일]-[1,3,5]트리아진 (62 mg, 0.2 mmol), 4-보로노-L-페닐알라닌 (60 mg, 0.3 mmol), 아세토니트릴 1 ml, 및 물 0.7 ml로 충전하였다. 수성 탄산나트륨 (0.6 ml; 1 M)을 용액에 첨가한 데 이어, 5 mol％ 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)를 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉시키고, 마이크로웨이브로 5분 동안 150℃로 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 증발 건조시켰다. 잔류물을 메탄올 2.5 ml에 용해시킨 다음, 분취용 LC에 의해 정제하여, 2-아미노-3-(4-{4-[3-(4-클로로페닐)-피페리딘-1-일]-[1,3,5]트리아진-2-일}-페닐)-프로피온산 5.1 mg을 얻었다.
6.13. (2S)-2-아미노-3-(4-(4-아미노-6-(2,2,2-트리플루오로-1-페닐에톡시)- 1,3,5-트리아진-2-일)페닐)프로판산의 합성
NaH (80 mg, 60％, 3.0 mmol)를 무수 1,4-디옥산 10 ml 중 2,2,2-트리플루오로-1-페닐-에탄올 (176 mg, 1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반한 다음, 1,4-디옥산 30 ml 중 2-아미노-4,6-디클로로-트리아진 (164 mg, 1 mmol)의 용액에 0℃에서 1시간 동안 첨가하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 실온까지 가온하였다. 반응의 완료 후, 물 5 ml를 첨가하고, 에틸 아세테이트 (20 ml)를 사용하여 생성물을 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 회전증발기에 의해 제거하여, 4-클로로-6-[2,2,2-트리플루오로-1-페닐-에톡시]-[1,3,5]트리아진-2-일아민 198 mg을 수율 65％로 얻었다.
마이크로웨이브 바이알을 4-클로로-6-[2,2,2-트리플루오로-1-페닐-에톡시]-[1,3,5]트리아진-2-일아민 (33 mg, 0.1 mmol), 4-보로노-L-페닐알라닌 (31 mg, 0.15 mmol), 아세토니트릴 1 ml, 및 물 0.7 ml로 충전하였다. 수성 탄산나트륨 (0.3 ml, 1 M)을 상기 용액에 첨가한 데 이어, 5 mol％ 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)를 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉시키고, 마이크로웨이브에 의해 5분 동안 150℃로 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 증발 건조시켰다. 잔류물을 메탄올 2.5 ml에 용해시킨 다음, 분취용 LC로 정제하여, 2-아미노-3-{4-[4-아미 노-6-(1-페닐-2,2,2-트리플루오로-에톡시]-[1,3,5]트리아진-2-일]-페닐)-프로피온산 3.2 mg를 얻었다.
6.14. (S)-2-아미노-3-(5-(4-아미노-6-((R)-1-(나프탈렌-2-일)에틸아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)피리딘-2-일)프로판산의 합성
마이크로웨이브 바이알을 6-클로로-N-[1-나프탈렌-2-일-에틸]-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민 (30 mg, 0.1 mmol), 2-boc 보호-아미노-3-{5-[4,4,5,5,-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-2-일]-프로피온산 (50 mg, 0.15 mmol), 아세토니트릴 1 ml, 및 물 0.7 ml로 충전하였다. 수성 탄산나트륨 (0.3 ml; 1 N)을 용액에 첨가한 데 이어, 5 mol％ 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)를 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉시키고, 마이크로웨이브에 의해 5분 동안 150℃로 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 증발 건조시켰다. 잔류물을 메탄올 2.5 ml에 용해시킨 다음, 분취용 LC에 의해 정제하여, boc 보호 2-아미노-3-{5-[4-아미노-6-(1-나프탈렌-2-일-에틸아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-피리딘-2-일}프로피온산 7 mg을 얻었다.
상기 생성물 (7.0 mg)을 10％ TFA/DCM 용액 0.1 ml에 2시간 동안 용해시켜, 2-아미노-3-{3-[4-아미노-6-(1-나프탈렌-2-일-에틸아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-피리딘-2-일}프로피온산 1.1 mg을 제공하였다.
6.15. (S)-2-아미노-3-(3-(4-아미노-6-((R)-1-(나프탈렌-2-일)에틸아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-1H-피라졸-1-일)프로판산의 합성
마이크로웨이브 바이알을 6-클로로-N-[1-나프탈렌-2-일-에틸]-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민 (30 mg, 0.1 mmol), 2-boc-보호 아미노-3-{3-[4,4,5,5,-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피라졸-1-일]-프로피온산 (50 mg, 0.15 mmol), 아세토니트릴 1 ml, 및 물 0.7 ml로 충전하였다. 수성 탄산나트륨 (0.3 ml 및 1 N)을 마이크로웨이브 바이알에 첨가한 데 이어, 5 mol％ 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)를 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉시키고, 마이크로웨이브로 5분 동안 150℃로 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 잔류물을 메탄올 2.5 ml에 용해시킨 다음, 분취용 LC로 정제하여, boc 보호 2-아미노-3-{3-[4-아미노-6-(1-나프탈렌-2-일-에틸아미노)[1,3,5]트리아진-2-일]-피라졸-1-일}프로피온산 6.8 mg을 얻었다.
상기 생성물 (6.8 mg)을 10％ TFA/DCM 용액 0.1 ml 중에서 2시간 동안 교반 하여, 2-아미노-3-{3-[4-아미노-6-(1-나프탈렌-2-일-에틸아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일]-피라졸-1-일}프로피온산 3 mg을 제공하였다.
6.16. (S)-2-아미노-3-(4'-(3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시벤질아미노)비페닐-4-일)프로판산의 합성
나트륨 트리아세톡실-보로히드라이드 (470 mg, 2.21 mmol)를 1,2-디클로로에탄 (DCE) 10 ml 중 4-브로모-페닐아민 (252 mg, 1.47 mmol) 및 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-벤즈알데히드 (324 mg, 1.47 mmol)의 용액에 첨가하고, HOAc 0.5 ml를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 데 이어, DCE 15 ml를 첨가하였다. 유기상을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 회전증발기에 의해 제거하여, 조 (4-브로모-페닐)-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질)-아민 656 mg를 얻었다. 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
마이크로웨이브용 엠리스 (Emrys) 프로세스 바이알 (2-5 ml)을 (4-브로모-페닐)-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질)-아민 (84 mg, 0.22 mmol), 4-보로노-L-페닐 알라닌(46 mg, 0.22 mmol) 및 아세토니트릴 2 ml로 충전하였다. 수성 탄산나트륨 (2 ml, 1 M)을 상기 용액에 첨가한 데 이어, 5 mol％ 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)를 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉시키고, 마이크로웨이브에 의해 5분 동안 150℃로 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 증발 건조시켰다. 잔류물을 메탄올 2.5 ml에 용해시키고, 분취용 LC로 정제하여, 2-아미노-3-[4'-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질아미노)-비페닐-4-일]-프로피온산 5 mg을 수율 5％로 얻었다.
6.17 (S)-2-아미노-3-(4-(6-(3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시벤질아미노)피리미딘-4-일)페닐)프로판산의 합성
나트륨 트리아세톡실-보로히드라이드 (985 mg, 4.65 mmol)를 DCE 25 ml 중 6-클로로-피리미딘-4-일아민 (200 mg, 1.55 mmol) 및 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-벤즈알데히드 (682 mg, 3.1 mmol)의 용액에 첨가하였다. HOAc 1 ml를 첨가하고, 혼합물을 밤새 50℃에서 교반한 데 이어, DCE 25 ml를 첨가하였다. 유기상을 물로 세척하고, 생성물을 컬럼 (실라카 겔, 헥산:EtOAc 5:1)으로 정제하여, (6-클로로- 피리미딘-4-일)-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질)-아민 64 mg을 수율 12％로 얻었다.
마이크로웨이브용 엠리스 프로세스 바이알 (2-5 ml)을 (6-클로로-피리미딘-4-일)-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질)-아민 (64 mg, 0.19 mmol), 4-보로노-L-페닐알라닌 (40 mg, 0.19 mmol) 및 아세토니트릴 2 ml로 충전하였다. 수성 탄산나트륨 (2 ml, 1 M)을 상기 용액에 첨가한 데 이어, 5 mol％ 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)를 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉시키고, 마이크로웨이브로 5분 동안 150℃로 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 증발 건조시켰다. 잔류물을 메탄올 2.5 ml에 용해시키고, 분취용 LC로 정제하여, 2-아미노-3-{4-[6-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질아미노)-피리미딘-4-일]-페닐}-프로피온산 5.3 mg을 수율 6％로 얻었다.
6.18. (S)-2-아미노-3-(4-(6-(3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시벤질아미노)피라진-2-일)페닐)프로판산의 합성
나트륨 트리아세톡실-보로히드라이드 (1315 mg, 6.2 mmol)를 DCE 50 ml 중 6-클로로-피라진-2-일-아민 (400 mg, 3.10 mmol) 및 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-벤즈알데히드 (818 mg, 3.7 mmol)의 용액에 첨가하고, HOAc 1 ml를 첨가하고, 혼합물을 밤새 50℃에서 가열한 데 이어, DCE 50 ml를 추가로 첨가하였다. 유기상을 물로 세척하고, 생성물을 컬럼 (실라카 겔, 헥산:EtOAc 6:1)으로 정제하여, (6-클로로-피라진-2-일)-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질)-아민 50 mg을 수율 10％로 얻었다.
마이크로웨이브용 엠리스 프로세스 바이알 (2-5 ml)을 (6-클로로-피라진-2-일)-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질)-아민 (50 mg, 0.15 mmol), 4-보로노-L-페닐알라닌 (31 mg, 0.15 mmol) 및 아세토니트릴 2 ml로 충전하였다. 수성 탄산나트륨 (2 ml, 1 M)을 용액에 첨가한 데 이어, 5 mol％ 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)를 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉시키고, 마이크로웨이브에 의해 5분 동안 150℃로 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 증발 건조시켰다. 잔류물을 메탄올 2.5 ml에 용해시키고, 생성물을 분취용 LC로 정제하여, 2-아미노-3-{4-[6-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질아미노)-피라진-2-일]-페닐}-프로피온산 5.5 mg을 수율 6％로 얻었다.
6.19. (S)-2-아미노-3-(4-(5-((4'-메틸비페닐-2-일)메틸아미노)피라진-2-일) 페닐)프로판산의 합성
나트륨 트리아세톡실 보로히드라이드 (215 mg, 1.02 mmol)를 DCE 5 ml 중 4'-메틸-비페닐-2-카르브알데히드 및 5-브로모-피라진-2-일아민의 용액에 첨가하고, HOAc 0.1 ml를 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 데 이어, DCE 5 ml를 첨가하였다. 유기상을 물로 세척하고, 컬럼 (실라카 겔, 헥산:EtOAc 6:1)으로 정제하여, (5-브로모-피라진-2-일)-(4'-메틸-비페닐-2-일메틸)-아민 100 mg을 수율 55％로 얻었다.
마이크로웨이브용 엠리스 프로세스 바이알 (2-5 ml)을 (5-브로모-피라진-2-일)-(4'-메틸-비페닐-2-일메틸)-아민 (25 mg, 0.071 mmol), 4-보로노-L-페닐알라닌 (22 mg, 0.11 mmol) 및 아세토니트릴 1 ml로 충전하였다. 수성 탄산나트륨 (1 ml, 1 M)을 용액에 첨가한 데 이어, 5 mol％ 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)를 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉시키고, 마이크로웨이브에 의해 5분 동안 150℃로 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 증발 건조시켰다. 잔류물을 메탄올 2.5 ml에 용해시키고, 생성물을 분취용 LC로 정제하여, 2-아미노-3-{4-[6-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질아미노)-피라진-2-일]-페닐}-프로피온산 19 mg을 수율 63％로 얻었다.
6.20. (2S)-2-아미노-3-(4-(6-(2,2,2-트리플루오로-1-페닐에톡시)-피리미딘-4-일)페닐)프로판산의 합성
NaH (60％, 120 mg, 3.0 mmol)를 THF 5 ml 중 2,2,2-트리플루오로-1-페닐-에탄올 (350 mg, 2.03 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 실온에서 교반하였다. 4,6-디클로로-피리미딘 (300 mg, 2.03 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 냉각 후, THF를 증발시켜 잔류물을 제공하고, 이것을 EtOAc 15 ml에 용해시킨 다음, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 회전증발기에 의해 제거하여, 4-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로-1-페닐-에톡시)-피리미딘 550 mg을 수율 95％로 얻었다.
마이크로웨이브용 엠리스 프로세스 바이알 (2-5 ml)을 4-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로-1-페닐-에톡시)-피리미딘 (30 mg, 0.11 mmol), 4-보로노-L-페닐알라닌 (32 mg, 0.16 mmol), 아세토니트릴 1 ml 및 물 0.6 ml로 충전하였다. 수성 탄산나트륨 (0.42 ml, 1 M)을 상기 용액에 첨가한 데 이어, 10 mol％ POPd2 (이수소 디-μ-클로로디클로로비스(디-tert-부틸포스피나이토-κP)디팔라데이트를 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉시키고, 마이크로웨이브에 의해 30분 동안 120℃로 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 증발 건조시켰다. 잔류물을 메탄올 2.5 ml에 용해시키고, 생성물을 분취용 LC로 정제하여, 2-아미노-3-{4-[6-(2,2,2-트리플루오로-1-페닐-에톡시)-피리미딘-4-일]-페닐}-프로피온산 4.8 mg을 수율 11％로 얻었다.
6.21. (2S)-2-아미노-3-(4-(6-(1-(3,4-디플루오로페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산의 합성
THF 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (TBAF: 0.1 ml, 1 M)를 THF 10 ml 중 3,4-디플루오로-벤즈알데히드 (1.42 g, 10 mmol) 및 (트리플루오로메틸)트리메틸실란 (1.70 g, 12 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 가온하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M HCl 12 ml로 처리하고, 밤새 교반하였다. 생성물을 디클로로메탄 (3 x 20 ml)으로 추출하고, 유기층을 합하고, 실라카 겔의 패드에 통과시켰다. 유기 용매를 증발시켜, 1-(3,4-디플루오로-페닐)-2,2,2-트리플루오로-에탄올 1.9 g을 수율 90％로 얻었다.
NaH (80 mg, 60％, 3.0 mmol)를 THF 5 ml 중 1-(3,4-디플루오로-페닐)-2,2,2-트리플루오로-에탄올 (212 mg, 1 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 실온에서 교반하였다. 4,6-디클로로-피리미딘 (149 mg, 1 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 냉각 후, THF를 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc 15 ml에 용해시킨 다음, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 회전증발기에 의해 제거하여, 4-클로로-6-[1-(3,4-디플루오로-페닐)-2,2,2-트리플루오로-에톡시]-피리미딘 230 mg을 수율 70％로 얻었다.
마이크로웨이브용 엠리스 프로세스 바이알 (2-5 ml)을 4-클로로-6-[1-(3,4-디플루오로-페닐)-2,2,2-트리플루오로-에톡시]-피리미딘 (33 mg, 0.1 mmol), 4-보로노-L-페닐알라닌 (31 mg, 0.15 mmol), 아세토니트릴 1 ml 및 물 0.7 ml로 충전하였다. 수성 탄산나트륨 (0.3 ml, 1 M)을 상기 용액에 첨가한 데 이어, 5 mol％ 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)를 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉시키고, 마이크로웨이브에 의해 5분 동안 150℃로 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 증발 건조시켰다. 잔류물을 메탄올 2.5 ml에 용해시킨 다음, 분취용 LC로 정제하여, 2-아미노-3-(4-{6-[1-(3,4-디플루오로-페닐)-2,2,2-트리플루오로-에톡시]-피리딘-4-일}-페닐)-프로피온산 10 mg을 수율 21％로 얻었다.
6.22. (S)-2-아미노-3-(4-(5-(3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시벤질아미노)-피라 진-2-일)페닐)프로판산의 합성
디클로로메탄 (10 ml) 중 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-벤즈알데히드 (417 mg, 1.895 mmol), 2-아미노-5-브로모피라진 (300 mg, 1.724 mmol), 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (1.5 eq.) 및 빙초산 (3 eq.)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시켜, 조 생성물을 얻고, 이를 ISCO (SiO2 플래시 컬럼 크로마토그래피) (헥산/에틸 아세테이트 = 100/0 내지 3/2)에 의해 정제하여, (6-브로모-피라진-2-일)-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질)-아민 약 400 mg을 수율 61％로 얻었다.
5 ml 마이크로웨이브 바이알에, 상기 (6-브로모-피라진-2-일)-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질)-아민 (50 mg, 0.132 mmol), 4-보로노-L-페닐알라닌 (30 mg, 0.144 mmol), Na2CO3 (31 mg, 0.288 mmol), 아세토니트릴 (2 ml) 및 물 (2 ml)을 충전하였다. 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐 (5 mg, 0.007 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 캡핑하고, 150℃에서 5분 동안 마이크로웨이브 조사 하에 교반하였 다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 시린지 필터를 통해 여과한 다음, YMC-Pack ODS 100 x 30 mm ID 컬럼 (MeOH/H2O/TFA 용매계)을 사용하여 역상 분취용 HPLC에 의해 분리하였다. 순수 분획을 진공 농축시켰다. 그 다음, 생성물을 물 5 ml에 현탁시키고, 냉동시키고, 동결건조시켜, 표제 화합물을 트리플루오로 염으로서 얻었다 (12 mg, 20％).
6.23. (S)-2-아미노-3-(4-(5-((3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시벤질)-(메틸)아미노)피라진-2-일)페닐)프로판산의 합성
아세토니트릴 (10 ml) 중 (6-브로모-피라진-2-일)-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질)-아민 (70 mg, 0.185 mmol)의 용액에 포름알데히드 (18.5 mmol) 및 나트륨 시아노보로히드라이드 (17 mg, 0.278 mmol)를 첨가하였다. 그 다음, 농축 수성 HCl을 pH ≒ 2까지 적가하였다. 혼합물을 약 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 다음, 이것을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고 (3 x 5 ml), MgSO4 상 에서 건조시켰다. 용매를 진공에 의해 제거하여, 조 생성물 5-(브로모-피라진-2-일)-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질)-메틸-아민 70 mg (95％ 조 수율)을 얻고, 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
5-(브로모-피라진-2-일)-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질)-메틸-아민 (37 mg, 0.094 mmol)을 앞서 기재한 바와 같은 스즈끼 커플링 반응에 가하여, 표제 화합물 6 mg을 산출하였다. 수율: 13％.
6.24. (S)-2-아미노-3-(4-(5-((1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸아미노)피라진-2-일)페닐)프로판산의 합성
무수 메탄올 (3 ml) 중 1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (142 mg, 1.145 mmol), 2-아미노-5-브로모피라진 (200 mg, 1.149 mmol), 보란 트리메틸아민 착체 (126 mg, 1.73 mmol) 및 빙초산 (137 mg, 2.29 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시켜, (5-브로모-피라진-2-일)-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)아민 300 mg을 조 생성물로서 얻고, 이 것을 추가 정제 없이 다음 단계 반응에 사용하였다. 조 수율: 93％.
(5-브로모-피라진-2-일)-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일메틸)아민 (40 mg, 0.142 mmol)을 앞서 기재한 바와 같은 스즈끼 커플링 반응에 사용하여, 표제 화합물 19 mg을 산출하였다. 수율: 36.5％.
6.25. (S)-2-아미노-3-(4-(4-아미노-6-((S)-1-(나프탈렌-2-일)에틸아미노)-1,3,5-트리아진-2-일옥시)페닐)프로판산의 합성
250 ml 플라스크에, R-(+)-1-(2-나프틸)에틸아민 (400 mg, 2.424 mmol), 2-아미노-4,6-디클로로 트리아진 (373 mg, 2.181 mmol), 무수 1,4-디옥산 (40 ml), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (1 ml, 5.732 mmol)을 첨가하고, 온건한 환류로 약 4시간 동안 가열하였다. 이중치환 생성물의 형성을 피하기 위해 반응을 주의 깊게 모니터링하였다 (반응이 길어질수록 보다 많은 이중치환 생성물이 형성되는 것이 관찰되었음). 4시간 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 물을 잔류물에 첨가하고, 용액을 2-3분 동안 초음파 처리하였다. 그 다음, 용매를 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜, 모노-클로라이드인 6-클로로-N-(1-나 프탈렌-2-일-에틸)-[1,3,5]트리아진-2,2-디아민 540 mg (83％ 조 수율)을 얻고, 이것을 추가 정제 없이 다음 단계 반응에 사용하였다.
이소프로판올 (8 ml) 중 6-클로로-N-(1-나프탈렌-2-일-에틸)-[1,3,5]트리아진-2,2-디아민 (90 mg, 0.300 mmol), 2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(4-히드록시-페닐)-프로피온산 tert-부틸 에스테르 (102 mg, 0.303 mmol) 및 탄산칼륨 (82 mg, 0.594 mmol)의 혼합물을 밤새 환류시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 현탁시켰다. 고체를 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과물을 농축시킨 다음, 메탄올/물 (90:10)의 혼합물에 재용해시키고, Sunfire C18 OBD 100 x 30 mm ID 컬럼 (MeOH/H2O/TFA 용매계)을 사용하여 분취용 LC에 의해 정제하였다. 순수 분획을 합하고, 농축시켜, 순수 생성물 3-{4-[4-아미노-6-(1-나프탈렌-2-일-에틸아미노)-[1,3,5]트리아진-2-일옥시]-페닐}2-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피온산 tert-부틸 에스테르 50 mg을 얻었다 (28％ 수율).
상기 생성물 (50 mg, 0.083 mmol)을 트리플루오로 아세트산/디클로로메탄 (8 ml/2 ml)에 용해시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 그 다음, 잔류물을 메탄올/물 (90:10)의 혼합물에 재용해시키고, Sunfire C18 OBD 100 x 30 mm ID 컬럼 (MeOH/H2O/TFA 용매계)을 사용하여 분취용 LC에 의해 정제하였다. 순수 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 약 4 ml를 산출하고, 이를 냉동시키고, 동결건조시켜, 표제 화합물 4 mg을 TFA 염으로서 얻었다 (11％ 수율).
6.26. (S)-2-아미노-3-(4-(4-아미노-6-((R)-1-(비페닐-2-일)-2,2,2-트리플루오로에톡시)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)프로판산의 합성
THF (8 ml) 중 1-비페닐-2-일-2,2,2-트리플루오로-에타논 (300 mg, 1.2 mmol), 보란 테트라히드로푸란 착체 (1.2 ml, THF 중 1 M, 1.2 mmol) 및 S-2-메틸-CBS-옥사자보롤리딘 (0.24 ml, 톨루엔 중 1 M, 0.24 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 농축 HCl 몇 방울을 적가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 생성물을 SiO2 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 = 100/0 내지 3/1)에 의해 정제하여, 1-비페닐-2-일-2,2,2-트리플루오로-에탄올 290 mg을 얻었다 (96％ 수율).
상기 알코올 (290 mg, 1.151 mmol)을 무수 THF (10 ml)에 용해시켰다. 나트륨 히드라이드 (55 mg, 1.375 mmol)를 한번에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 그 다음, 용액을 THF (20 ml) 중 2-아미노-4,6-디클로로-트리아진 (190 mg, 1.152 mmol)의 현탁액을 함유한 플라스크로 이동시켰다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가한 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시킨 다음, 농축시켜, 조 생성물 2-아미노-4-(1-비페닐-2-일-2,2,2-트리플루오로-에톡시-6-클로로-트리아진 400 mg을 얻었다.
2-아미노-4-(1-비페닐-2-일-2,2,2-트리플루오로-에톡시-6-클로로-트리아진 (40 mg, 0.105 mmol)을 앞서 기재한 바와 동일한 스즈끼 커플링 반응에 가하여, 표제 화합물 5 mg을 산출하였다. 수율: 9.4％.
6.27. (2S)-2-아미노-3-(4-(4-아미노-6-(1-(6,8-디플루오로나프탈렌-2-일)에틸아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)프로판산의 합성
3목 플라스크에서, 요오드화구리 (CuI) (299 mg, 1.515 mmol) 및 염화리튬 (LiCl) (145 mg, 3.452 mmol)을 질소 하에 무수 THF (60 ml)에 첨가하였다. 혼합물을 담황색 용액이 얻어질 때까지 실온에서 교반하였다. 0℃로 냉각 후, 메틸 비닐 케톤 및 클로로트리메틸실란을 첨가하고, 혼합물을 오렌지색이 관찰될 때까지 교반하였다 (~20분). 약 -40℃로 냉각 후, THF (0.5 M) 중 3,5-디플루오로페닐마그네슘 브로마이드 (27.65 ml, 13.8 mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 -40℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 냉욕을 제거하고, 온도가 서서히 실온까지 상승하도록 하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 헥산 (4 x 20 ml)으로 추출하였다. 수집한 추출물을 냉 10％ 수성 NaHCO3로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압에서 증발시켜, 3,5-디플루오로페닐-1-트리메틸실릴옥시알켄 (2.03 g, 7.929 mmol, 57％ 조 수율)을 산출하고, 이것을 추가 정제 없이 이어지는 반응에 사용하였다.
분말 탄산칼슘 (3.806 g, 38.06 mmol) 및 에틸 비닐 에테르 (2.184 g, 30.329 mmol)를 메탄올 (40 ml) 중 세륨 함유 암모늄 니트레이트 (10.430 g, 19.033 mmol)의 용액에 질소 대기 하에서 첨가하였다. 생성된 현탁액에 에틸 비닐 (6 ml, 4.518 g, 62.75 mmol) 중 앞서 제조한 3,5-디플루오로페닐-1-트리메틸실릴옥시알켄 (2.03 g, 7.929 mmol)의 용액을 격렬한 교반 하에 적가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 셀라이트층을 통해 여과하고, 여과물을 그의 초기 부피의 1/4까지 농축시켰다. 생성된 진한 혼합물을 격렬한 교반 하에 1:1 v/v 디에틸 에테르-10％ 수성 NaHCO3에 서서히 부었다. 침전물을 여과 제거하고, 에테르성 용액을 분리하고, 용매를 감압에서 증발시켜, 투명한 액체를 얻었다. 메탄올 (4 ml) 중 생성된 액체 (비환식 및 환식 아세테이트의 혼합물)의 용액을 80％ 수성 황산 중 디클로로디시아노벤조퀴논 (1.77 g, 7.797 mmol)의 현탁액에 0℃에서 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 빙욕을 제거하고, 교반을 30분 동안 지속하였다. 혼합물을 얼음물에 붓고, 생성된 갈색 침전물을 여과하고, 아세톤에 용해시켰다. 실라카 겔을 첨가하여 플러그를 제조하고, 조 생성물을 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 = 100/0 내지 3/1)에 의해 정제하여, 1-(5,7-디플루오로-나프탈렌-2- 일)-에타논 760 mg (2단계 수율에서 48％)을 밝은 황색 고체로서 얻었다.
상기 케톤 (760 mg, 3.689 mmol)을 메탄올 (40 ml)에 용해시켰다. 그 다음, 암모늄 아세테이트 (2.841 g, 36.896 mmol), 나트륨 시아노보로히드라이드 (232 mg, 3.389 mmol) 및 분자 체 (3 Å, 7.6 g)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고, 농축 수성 HCl을 pH ≒ 2까지 적가하였다. 그 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하여, 미반응 케톤 및 다른 부산물을 제거하였다. 수층을 수성 나트륨 히드록시드 (1 M)로 pH ≒ 10까지 염기성화하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 합하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켜, 1-(5,7-디플루오로-나프탈렌-2-일)-에틸아민 290 mg을 얻었다 (38％ 수율).
새로 제조한 아민 (290 mg, 1.401 mmol)을 무수 1,4-디옥산 (60 ml) 중 2-아미노-4,6-디클로로 트리아진 (277 mg, 1.678 mmol)의 현탁액에 직접 첨가한 데 이어, N,N-디이소프로필에틸아민 (1 ml, 5.732 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 온건한 환류로 약 3시간 동안 가열하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 냉각시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물에 물을 첨가하고, 혼합물을 2-3분 동안 초음파 처리하였다. 생성된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜, 6-클로로-N-[1-(6,8-디플루오로-나프탈렌-2-일-에틸]-[1,3,5]트리아진-2,4-디아민 395 mg (60％ 조 수율)을 얻고, 이것을 추가 정제 없이 다음 단계 반응에 직접 사용하였다.
앞서 제조한 모노-클로라이드 (48 mg, 0.144 mmol)를 앞서 기재한 바와 동일한 스즈끼 커플링 반응에 가하여, 표제 생성물 12 mg을 산출하였다. 수율: 17.9 ％.
6.28. (2S)-2-아미노-3-(4-(4-아미노-6-(2,2,2-트리플루오로-1-(3'-메틸비페닐-2-일)에톡시)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)프로판산의 합성
THF (3 ml) 중 3'-메틸-1-비페닐-2-카르브알데히드 (500 mg, 2.551 mmol) 및 트리플루오로메틸 트리메틸실란 (435 mg, 3.061 mmol)의 혼합물에 테트라부틸 암모늄 플루오라이드 (13 mg, 0.05 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 온도가 실온까지 가온되도록 하였다. 혼합물을 5시간 동안 실온에서 교반한 다음, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4에 의해 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여, 2,2,2-트리플루오로-1-(3'-메틸-비페닐-2-일)-에탄올 660 mg (97％ 조 수율)을 조 생성물로서 얻고, 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
앞서 제조한 알코올 (660 mg, 2.481 mmol)을 무수 1,4-디옥산 (10 ml)에 용해시켰다. 나트륨 히드라이드 (119 mg, 미네랄 오일 중 60％, 2.975 mmol)를 한번에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용액을 1,4-디옥산 (70 ml) 중 2-아미노-4,6-디클로로-트리아진 (491 mg, 2.976 mmol)의 현탁액을 함유한 플라스크에 이동시켰다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 현탁시키고, 이것을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시킨 다음, 농축시켜, 조 생성물 790 mg을 얻었고, 이것은 목적 생성물 2-아미노-4-(1-(3'-메틸-비페닐-2-일-2,2,2-트리플루오로-에톡시-6-클로로-트리아진 약 57％ 및 부산물 (이중치환 생성물) 약 43％를 함유하였다. 조 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다.
2-아미노-4-(1-(3'-메틸-비페닐-2-일-2,2,2-트리플루오로-에톡시-6-클로로-트리아진 (98 mg, 57％ 순도, 0.142 mmol)을 사용하여 앞서 기재한 바와 동일한 스즈끼 커플링 반응을 실행하여, 표제 화합물 9 mg을 얻었다. 수율: 12.0％.
6.29. (S)-2-아미노-3-(4-(5-(3,4-디메톡시페닐카르바모일)-피라진-2-일)페닐)프로판산의 합성
디클로로메탄 (20 ml) 중 3,4-디메톡시 페닐아민 (0.306 g, 2 mmol) 및 트리에틸아민 (0.557 ml, 4 mmol)의 혼합물에 5-클로로-피라진-2-카르보닐 클로라이드 (0.354 g, 2 mmol)를 0-5℃에서 첨가하였다. 혼합물이 실온에서 3시간 동안 교반되도록 하였다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (20 ml)로 희석하고, 포화 NaHCO3 (20 ml), 염수 (20 ml)로 세척하고, 건조시키고 (무수 Na2SO4), 농축시켜, 조 5-클로로-피라진-2 카르복실산 (3,4-디메톡시-페닐)-아미드 0.42 g을 얻고, 이것을 다음 반응에 직접 사용하였다.
5-클로로-피라진-2 카르복실산 (3,4-디메톡시-페닐)-아미드 (0.18 g, 0.61 mmol), L-p-보로노 페닐알라닌 (0.146 g, 0.70 mmol), CH3CN (2.5 ml), H2O (2.5 ml), Na2CO3 (0.129 g, 1.22 mmol)를 마이크로웨이브 바이알 내에서 합하였다. 혼합물을 밀봉시키고, 150℃에서 5분 동안 유지시켰다. 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 메탄올/물 (1:1)에 용해시키고, 용매계로서 MeOH/H2O/TFA를 사용하여 분취용 HPLC에 의해 정제하여, 2-아미노-3-{4-[5-(3,4-디메톡시페닐카르바모일)-피라진-2-일]-페닐}-프로피온산을 TFA 염으로서 산출하였다 (HPLC: 방법 A, 체류 시간 = 2.846 min., LCMS M+1 423).
6.30 (S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(4-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-피페리 딘-1-일)피리미딘-4-일)페닐)프로판산의 합성
2-아미노 4,6-디클로로 피리미딘 (0.164 g, 1 mmol), 4-(2-트리플루오로메틸-페닐)-피페리딘 히드로클로라이드 (0.266 g, 1 mmol), 및 탄산세슘 (0.684 g, 2.1 mmol)을 20 ml 마이크로웨이브 바이알 내에서 1,4-디옥산 (5 ml) 및 H2O (5 ml)의 혼합물에 용해시켰다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기 내에서 20분 동안 210℃에서 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2 (20 ml) 중 5％ 메탄올에 용해시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, 조 중간체 4-클로로-6-[4-(2-트리플루오로메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-피리미딘-2-일아민 (0.42 g)을 얻고, 이를 다음 반응에 직접 사용하였다.
조 중간체 (0.42 g), L-p-보로노-페닐알라닌 (0.209 g, 1 mmol), 탄산나트륨 (0.210 g, 2 mmol), 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) (35 mg, 0.05 mmol)를 10 ml 마이크로웨이브 바이알 내에서 MeCN (2.5 ml) 및 H2O (2.5 ml)의 혼합물에 용해시켰다. 바이알을 밀봉시키고, 마이크로웨이브 반응기 내에서 6분 동안 150℃에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 MeOH 및 H2O (1:1)에 용해시키고, 용매계로서 MeOH/H2O/TFA를 사용하여 분취용 HPLC 에 의해 정제하여, 2-아미노-3-(4-{4-(2-트리플루오로메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-피리미딘-4-일}-페닐)-프로피온산을 TFA 염으로서 산출하였다. HPLC: 방법 A, 체류 시간 = 3.203 min. LCMS M+1 486.
6.31. (S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(나프탈렌-2-일)에틸아미노)피리미딘-4-일)페닐)프로판산의 합성
2-아미노 4,6-디클로로 피리미딘 (0.164 g, 1 mmol), (R)-(+)-1-(2-나프틸)-에틸아민 (0.171 g, 1 mmol), 및 탄산세슘 (0.358 g, 1.1 mmol)을 20 ml 마이크로웨이브 바이알 내에서 1,4-디옥산 (4 ml) 및 H2O (4 ml)의 혼합물에 용해시켰다. 바이알을 밀봉시키고, 마이크로웨이브 반응기 내에서 20분 동안 210℃에서 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2 (50 ml)에 용해시키고, 물 (20 ml), 염수 (20 ml)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켜, 조 중간체 6-클로로-N-4-(나프탈렌-2-일-에틸)-피리미딘-2,4-디아민 (0.270 g)을 산출하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
조 중간체 (0.27 g), L-p-보로노-페닐알라닌 (0.210 g, 1 mmol), 탄산나트륨 (0.210 g, 2 mmol), 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) (25 mg, 0.036 mmol)를 마이크로웨이브 바이알 내에서 MeCN (2.5 ml) 및 H2O (2.5 ml)의 혼합물에 용해시켰다. 바이알을 밀봉시키고, 마이크로웨이브 반응기 내에서 6분 동안 150℃에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 MeOH 및 H2O (1:1)에 용해시키고, 용매계로서 MeOH/H2O/TFA를 사용하여 분취용 HPLC에 의해 정제하여, 2-아미노-3-{4-[2-아미노-6-(1-나프탈렌-2-일-에틸아미노)-피리미딘-4-일]-페닐}-프로피온산을 TFA 염으로서 산출하였다. HPLC: 방법 A, 체류 시간 = 3.276 min. LCMS M+1 428.
6.32. (S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(메틸((R)-1-(나프탈렌-2-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)페닐)프로판산의 합성
2-아미노 4,6-디클로로 피리미딘 (0.327 g, 2 mmol), 메틸-(1-나프탈렌-2-일-에틸)-아민 (0.360 g, 2 mmol), 및 탄산세슘 (0.717 g, 2.2 mmol)을 20 ml 마이크로웨이브 바이알 내에서 1,4-디옥산 (7.5 ml) 및 H2O (7.5 ml)의 혼합물에 용해시켰다. 바이알을 밀봉시키고, 마이크로웨이브 반응기 내에서 20분 동안 210℃에서 교 반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2 (50 ml)에 용해시키고, 물 (20 ml), 염수 (20 ml)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켜, 조 중간체 6-클로로-N-4-메틸-N-4-(1-나프탈렌-2-일-에틸)-피리미딘-2,4-디아민 (0.600 g)을 얻고, 이것을 다음 단계에 직접 사용하였다.
조 중간체 (0.30 g), L-p-보로노-페닐알라닌 (0.210 g, 1 mmol), 탄산나트륨 (0.210 g, 2 mmol), 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) (25 mg, 0.036 mmol)를 마이크로웨이브 바이알 내에서 MeCN (2.5 ml) 및 H2O (2.5 ml)의 혼합물에 용해시켰다. 바이알을 밀봉시키고, 마이크로웨이브 반응기 내에서 6분 동안 150℃에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 MeOH 및 H2O (1:1)에 용해시키고, 용매계로서 MeOH/H2O/TFA를 사용하여 분취용 HPLC에 의해 정제하여, 2-아미노-3-(4-{2-아미노-6-[메틸-(1-나프탈렌-2-일-에틸)아미노]-피리미딘-4-일}-페닐)-프로피온산을 TFA 염으로서 산출하였다 (HPLC: 방법 C, 체류 시간 = 2.945 min., LCMS M+1 442).
6.33. (S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((S)-2,2,2-트리플루오로-1-(6-메톡시 나프탈렌-2-일)에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산의 합성
2-아미노 4,6-디클로로 피리미딘 (0.096 g, 0.6 mmol), 2,2,2-트리플루오로-1-(6-메톡시-나프탈렌-2-일)-에탄올 (0.140 g, 0.55 mmol), 및 NaH (96 mg, 0.60 mmol)를 질소 대기 하에 무수 디옥산 (20 ml)에 첨가하였다. 반응을 80℃에서 12시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 물 (0.2 ml)로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 CH2Cl2 (50 ml)에 용해시키고, 물 (20 ml), 염수 (20 ml)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켜, 조 중간체 4-클로로-6-[2,2,2-트리플루오로-1-(6-메톡시-나프탈렌-2-일)-에톡시]-피리미딘-2-일아민 (0.22 g)을 산출하고, 이것을 다음 단계에 직접 사용하였다.
조 중간체 (0.22 g), L-p-보로노-페닐알라닌 (0.126 g, 0.6 mmol), 탄산나트륨 (0.126 g, 1.2 mmol), 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) (15 mg, 0.021 mmol)를 마이크로웨이브 바이알 내에서 MeCN (2.0 ml) 및 H2O (2.0 ml)의 혼합물에 용해시켰다. 바이알을 밀봉시키고, 마이크로웨이브 반응기 내에서 6분 동안 150℃에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 MeOH 및 H2O (1:1)에 용해시키고, 용매계로서 MeOH/H2O/TFA를 사용하여 분취용 HPLC 에 의해 정제하여, 2-아미노-3-(4-{2-아미노-6-[2,2,2-트리플루오로-1-(6-메톡시-나프탈렌-2-일)-에톡시]-피리미딘-4-일]-페닐)-프로피온산을 TFA 염으로서 산출하였다 (HPLC: 방법 C, 체류 시간 = 3.190 min. LCMS M+1 513).
6.34. (S)-2-아미노-3-(4-(5-(비페닐-4-일메틸아미노)피라진-2-일)페닐)프로판산의 합성
4-페닐벤즈알데히드 (0.3 g, 1.65 mmol) 및 2-아미노-5-브로모피라진 (0.24 g, 1.37 mmol)을 디클로로에탄 (7.0 ml) 및 아세트산 (0.25 ml) 중 Na(OAc)3BH (0.44 g, 2.06 mmol)로 18시간 동안 실온에서 처리하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 1.0 N NaOH로 세척하고, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 크로마토그래피 (SiO2, EtOAc:Hex, 1:1)로 N-(비페닐-4-일메틸)-5-브로모피라진-2-아민 0.18 g을 얻었다.
N-(비페닐-4-일메틸)-5-브로모피라진-2-아민 (60 mg, 0.176 mmol), L-p-보로노페닐알라닌 (37 mg, 0.176 mmol), 팔라듐트리페닐포스핀 디클로라이드 (3.6 mg, 0.0052 mmol), Na2CO3 (37 mg, 0.353 mmol), 아세토니트릴 (1.25 ml) 및 물 (1.25 ml)을 마이크로웨이브 반응기 내에서 5분 동안 150℃에서 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 1.0 N HCl에 용해시키고, 에테르로 2회 세척하고, 농축시키고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물 41 mg을 얻었다. M+1 = 425.
6.35. (S)-2-아미노-3-(4-(5-(나프탈렌-2-일메틸아미노)피라진-2-일)페닐)프로판산의 합성
2-나프트알데히드 (0.6 g, 3.84 mmol) 및 2-아미노-5-브로모피라진 (0.56 g, 3.201 mmol)을 디클로로에탄 (15.0 ml) 및 아세트산 (0.5 ml) 중 Na(OAc)3BH (1.02 g, 4.802 mmol)로 18시간 동안 실온에서 처리하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 1.0 N NaOH로 세척하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 크로마토그래피 (SiO2, EtOAc:Hex, 1:1)로 5-브로모-N-(나프탈렌-2-일메틸)피라진-2-아민 0.49 g을 얻었다.
5-브로모-N-(나프탈렌-2-일메틸)피라진-2-아민 (0.2 g, 0.637 mmol), L-p-보로노페닐알라닌 (0.13 g, 0.637 mmol), 팔라듐트리페닐포스핀 디클로라이드 (13 mg, 0.019 mmol), Na2CO3 (0.13 g, 1.27 mmol), 아세토니트릴 (5 ml) 및 물 (5 ml)을 마이크로웨이브 반응기 내에서 5분 동안 150℃에서 가열하였다. 혼합물을 농축사키고, 1.0 N HCl에 용해시키고, 에테르로 2회 세척하고, 농축시키고, 메탄올에 용해시키고, 여과하고, 농축시켜, 표제 화합물 0.12 g을 수득하였다. M+1 = 399.
6.36. (S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(4-(5-(나프탈렌-2-일메틸아미노)피라진-2-일)페닐)프로판산의 합성
(S)-2-아미노-3-(4-(5-(나프탈렌-2-일메틸아미노)피라진-2-일)페닐)프로판산 (0.15 g, 0.345 mmol)을 디옥산 (3 ml) 및 H2O (3 ml) 중 boc-무수물 (84 mg, 0.379) 및 트리에틸아민 (87 mg, 0.862 mmol)으로 0℃에서 처리하였다. 혼합물을 실온까지 가온하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, EtOAc 및 H2O로 나누었다. 수성상을 1.0 N HCl로 pH = 1까지 산성화하고, EtOAc로 추출하였다. 유기물을 합하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, 표제 화합물 48 mg을 수득하였다.
6.37. (S)-2-모르폴리노에틸 2-아미노-3-(4-(5-(나프탈렌-2-일메틸아미노)피라진-2-일)페닐)프로파노에이트의 합성
디클로로메탄 (3.0 ml) 중 (S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(4-(5-(나프탈렌-2-일메틸아미노)피라진-2-일)페닐)프로판산 (48 mg, 0.090 mmol), 4-(2-히드록시에틸)모르폴린 (12 mg, 0.090 mmol), 트리에틸아민 (18 mg, 0.180 mmol), 및 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP, 18 mg, 0.090 mmol)를 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 추가의 트리에틸아민 (18 mg, 0.180 mmol) 및 BOP (18 mg, 0.090 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 분취용 HPLC를 통해 정제하여, 표제 화합물 2 mg을 얻었다.
6.38. (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(2,2,2-트리플루오로-1-(3'-플루오로비페닐-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산의 합성
0℃에서 THF (50 ml) 중 4'-브로모-2,2,2-트리플루오로아세토페논 (5.0 g, 19.76 mmol)에 NaBH4 (1.5 g, 39.52 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC (CH2Cl2)에 의해 완료하였다. 혼합물을 H2O로 켄칭하고, 회전 증발시켜 대부분의 THF를 제거하고, CH2Cl2로 2회 추출하였다. 유기물을 합하고, 염수로 세척하고, 소량으로 농축하고, 실라카 겔의 플러그를 통해 여과하였다. 실리카를 CH2Cl2로 세척하여 생성물을 용리시키고, 생성된 용액을 농축하여, 1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에탄올 4.65 g을 얻었다. 수율 92％.
Pd(PPh3)4 (2.1 g, 1.823 mmol)에 3-플루오로페닐마그네슘 브로마이드 (55 ml, THF 중 1.0 M, 55 mmol)를 0℃에서 15분에 걸쳐 첨가하였다. 빙욕을 제거하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. THF (50 ml) 중 1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에탄올 (4.65 g, 18.23 mmol)을 10분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 환류로 3시간 동안 가열하고, LC (Sunfire 컬럼, TFA)에 의해 완료를 확인하였다. 혼합물을 냉각시키고, H2O로 켄칭시키고, 회전 증발시켜 대부분의 THF를 제거하고, CH2Cl2로 3회 추출하였다. 유기물을 합하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 크로마토그래피 (SiO2, CH2Cl2)로 2,2,2-트리플루오로-1-(3'-플루오로비페닐-4-일)에탄올 4.64 g을 얻었다. 수율 94％.
0℃에서 THF (50 ml) 중 2,2,2-트리플루오로-1-(3'-플루오로비페닐-4-일)에 탄올 (1.4 g, 5.18 mmol)에 NaH (미네랄 오일 중 60％, 0.31 g, 7.77 mmol)를 첨가하였다. 빙욕을 제거하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. THF (25 ml) 중 2-아미노-4,6-디클로로피리미딘 (1.0 g, 6.22 mmol)을 한번에 첨가하였다. 혼합물을 50℃로 5시간 동안 가열하였다. 반응을 LCMS (Sunfire, TFA)에 의해 완료하였다. 혼합물을 냉각시키고, 염수로 켄칭하고, CH2Cl2로 3회 추출하였다. 유기물을 합하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 크로마토그래피 (SiO2, CH2Cl2)로 4-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로-1-(3'-플루오로비페닐-4-일)에톡시)피리미딘-2-아민 1.48 g을 산출하였다. 수율 73％.
4-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로-1-(3'-플루오로비페닐-4-일)에톡시)피리미딘-2-아민 (0.75 g, 1.89 mmol), L-p-보로노페닐알라닌 (0.47 g, 2.26 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (79 mg, 0.113 mmol), Na2CO3 (0.44 g, 4.15 mmol), 아세토니트릴 (10 ml), 및 H2O (10 ml)를 20 ml 마이크로웨이브 반응기 내에서 합하고, 마이크로웨이브 내에서 7분 동안 150℃에서 가열하였다. 반응을 LCMS (Sunfire, 중성)에 의해 완료하였다. 혼합물을 농축시키고, NaOH (20 ml, 0.5 N)에 용해시키고, 여과하고, 에테르로 3회 추출하고, 0℃로 냉각시켰다. 0℃에서, 1.0 N HCl을 pH가 6.5에 이를 때까지 서서히 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 생성물을 여과하고, 공기 중에서 건조시키고, 에테르 중 과량의 2.0 N HCl로 처리하고, 농축시킨 다음, CH2Cl2와 함께 분쇄하여, 1.12 g, 99％ (95.5％ 순도)를 얻었다. 385 mg을 분취용 HPLC (Sunfire, TFA)를 통해 정제하고, 농축시키고, 과량의 1.0 N HCl (aq.)로 처리하고, 소량으로 농축하고, 동결건조시켜, 표제 화합물 240 mg을 얻었다. M+1 = 527.
6.39. (S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(벤질티오)피리미딘-4-일)페닐)프로판산의 합성
벤질메르캅탄 (0.14 g, 1.11 mmol)을 건조 THF (15 ml) 중 NaH (미네랄 오일 중 60％, 67 mg, 1.66 mmol)로 30분 동안 처리하였다. 2-아미노-4,6-디클로로피리미딘 (0.2 g, 1.22 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 물에 이어 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, 4-(벤질티오)-6-클로로피리미딘-2-아민 0.11 g을 얻었다.
4-(벤질티오)-6-클로로피리미딘-2-아민 (0.1 g, 0.397 mmol), L-p-보로노페닐알라닌 (0.1 g, 0.477 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (17 mg, 0.024 mmol), Na2CO3 (93 mg, 0.874 mmol), MeCN (2.5 ml) 및 물 (2.5 ml)을 마이크로웨이브 내에서 5분 동안 150℃에서 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 분취용 HPLC를 통해 정제하여, 표제 화합물 0.42 g을 얻었다. M+1 = 381.
6.40. (S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(나프탈렌-2-일메틸티오)피리미딘-4-일)페닐)프로판산의 합성
2-메르캅토나프탈렌 (0.2 g, 1.148)을 건조 THF (10 ml) 중 NaH (미네랄 오일 중 60％, 92 mg, 2.30 mmol)로 30분 동안 처리하였다. 2-아미노-4,6-디클로로피리미딘 (0.21 g, 1.26 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 물에 이어 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, 4-클로로-6-(나프탈렌-2-일메틸티오)피리미딘-2-아민 0.18 g을 얻었다.
4-클로로-6-(나프탈렌-2-일메틸티오)피리미딘-2-아민 (0.1 g, 0.331 mmol), L-p-보로노페닐알라닌 (83 mg, 0.397 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (14 mg, 0.020 mmol), Na2CO3 (77 mg, 0.729 mmol), MeCN (2.5 ml) 및 물 (2.5 ml)을 마이크로웨이브 내에서 5분 동안 150℃에서 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 분취용 HPLC를 통해 정제하여, 표제 화합물 57 mg을 얻었다. M+1 = 431.
6.41. (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(1-(3,4-디플루오로페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산의 합성
3,5-디플루오로페닐-트리플루오로메틸 케톤을 THF (5 ml) 중 NaBH4 (0.18 g, 4.76 mmol)로 2시간 동안 처리하였다. 혼합물을 물로 켄칭하고, 메틸렌 클로라이드 (2 x)로 추출하였다. 유기물을 합하고, 실라카 겔을 통해 여과하고, 농축시켜, 1-(3,4-디플루오로페닐)-2,2,2-트리플루오로에탄올 0.46 g을 얻었다.
1-(3,4-디플루오로페닐)-2,2,2-트리플루오로에탄올 (0.1 g, 0.471 mmol)을 건조 THF (3 ml) 중 NaH (미네랄 오일 중 60％, 38 mg, 0.943 mmol)로 30분 동안 처리하였다. 2-아미노-4,6-디클로로피리미딘 (77 mg, 0.471 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 켄칭하고, 메틸렌 클로라이드 (2 x)로 추출하였다. 유기물을 합하고, 물에 이어 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, 4-클로로-6-(1-(3,4-디플루오로페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)-피리미딘-2-아민 0.14 g을 얻었다.
4-클로로-6-(1-(3,4-디플루오로페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-2- 아민 (0.14 g, 0.421 mmol), L-p-보로노페닐알라닌 (110 mg, 0.505 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (18 mg, 0.025 mmol), Na2CO3 (98 mg, 0.926 mmol), MeCN (2.5 ml) 및 물 (2.5 ml)을 마이크로웨이브 내에서 5분 동안 150℃에서 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 분취용 HPLC를 통해 정제하여, 표제 화합물 74 mg을 얻었다. M+1 = 469.
6.42. (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(2,2,2-트리플루오로-1-(3'-메틸비페닐-2-일)에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산의 합성
0℃에서 THF (50 ml) 중 4'-브로모-2,2,2-트리플루오로아세토페논 (5.0 g, 19.76 mmol)에 NaBH4 (1.5 g, 39.52 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC (CH2Cl2)에 의해 완료하였다. 혼합물을 H2O로 켄칭하고, 회전 증발시켜 대부분의 THF를 제거하고, CH2Cl2로 2회 추출하였다. 유기물을 합하고, 염수로 세척하고, 소량으로 농축시키고, 실라카 겔의 플러그를 통해 여과하였다. 실리카를 CH2Cl2로 세척하여 생성물을 용리시키고, 생성된 용액을 농축시켜, 1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에탄올 4.65 g을 얻었다. 수율: 92％.
1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에탄올 (0.13 g, 0.525 mmol), m-톨릴붕소산 (0.1 g, 0.736 mmol), 파이버캣 (Fibercat; 4.28％ Pd, 47 mg, 0.0157 mmol Pd), K2CO3 (0.22 g, 1.576 mmol), EtOH (3 ml), 및 H2O (0.5 ml)를 합하고, 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응은 TLC (CH2Cl2)에 의해 완료를 나타내었다. 혼합물을 냉각시키고, 여과하고, 농축시키고, CH2Cl2 중에서 슬러리화하고, 실라카 겔 (CH2Cl2) 상에서 크로마토그래피를 하여, 2,2,2-트리플루오로-1-(3'-메틸비페닐-2-일)에탄올 0.1 g을 얻었다. 수율: 72％.
별법으로, 1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에탄올 (0.98 g, 3.86 mmol), m-톨릴붕소산 (0.63 g, 4.63 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (0.16 g, 0.232 mmol Pd), Na2CO3 (0.90 g, 8.49 mmol), AcCN (10 ml), 및 H2O (10 ml)를 합하고, 마이크로웨이브 내에서 10분 동안 150℃에서 가열하였다. 반응은 TLC (CH2Cl2)에 의해 완료를 나타내었다. 혼합물을 냉각시키고, 농축시키고, CH2Cl2 중에서 슬러리화하고, 여과하고, 실라카 겔 (CH2Cl2) 상에서 크로마토그래피를 하여, 2,2,2-트리플루오로-1-(3'-메틸비페닐-2-일)에탄올 0.80 g을 얻었다. 수율: 79％.
별법으로, 테트라부틸암모늄플루오라이드 (THF 13 μL 중 TBAF 1.0 N, 3.3 mg, 0.013 mmol)를 THF (1.5 ml) 중 3-메틸-비페닐-2-카르복스알데히드 (0.25 g, 1.27 mmol) 및 트리플루오로메틸트리메틸 실란 (0.25 g, 1.53 mmol)의 혼합물에 0℃에서 첨가하였다. 반응을 실온까지 가온하고, 4시간 동안 교반하였다. HCl (3.0 N, 2.0 ml)을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 실라카 겔을 통해 여과하고, 농축시켜, 2,2,2-트리플루오로-1-(3'-메틸비페닐-2-일)에탄올 0.15 g을 얻었다.
2,2,2-트리플루오로-1-(3'-메틸비페닐-2-일)에탄올 (0.15 g, 0.563 mmol)을 건조 THF (5 ml) 중 NaH (미네랄 오일 중 60％, 45 mg, 1.12 mmol)로 30분 동안 처리하였다. 2-아미노-4,6-디클로로피리미딘 (92 mg, 0.5633 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 켄칭하고, 메틸렌 클로라이드 (2 x)로 추출하였다. 유기물을 합하고, 물에 이어 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, 4-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로-1-(3'-메틸비페닐-2-일)에톡시)피리미딘-2-아민 0.16 g을 얻었다.
4-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로-1-(3'-메틸비페닐-2-일)에톡시)피리미딘-2-아민 (0.16 g, 0.406 mmol), L-p-보로노페닐알라닌 (10 mg, 0.487 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (17 mg, 0.024 mmol), Na2CO3 (95 mg, 0.894 mmol), MeCN (2.5 ml) 및 물 (2.5 ml)을 마이크로웨이브 내에서 5분 동안 150℃에서 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 분취용 HPLC를 통해 정제하여, 표제 화합물 105 mg을 얻었다. M+1 = 523.
6.43. (S)-2-아미노-3-(4-(5-(3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시벤질아미노)피리딘-3-일)페닐)프로판산의 합성
나트륨 트리아세톡실-보로히드라이드 (245 mg, 1.16 mmol)를 1,2-디클로로에탄 (DCE) 10 ml 중 5-브로모-피리딘-3-아민(100 mg, 0.57 mmol) 및 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-벤즈알데히드 (127 mg, 0.57 mmol)의 용액에 첨가하고, HOAc (66 μL, 2 eq., 1.16 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 데 이어, DCE 15 ml를 첨가하였다. 유기상을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압에 의해 제거하여, 조 5-브로모-N-(3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시벤질) 피리딘-3-아민 200 mg을 얻고, 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
마이크로웨이브용 엠리스 프로세스 바이알 (2-5 ml)을 5-브로모-N-(3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시벤질)피리딘-3-아민 (40 mg, 0.106 mmol), 4-보로노-L-페닐알라닌 (22 mg, 0.106 mmol) 및 아세토니트릴 2 ml로 충전하였다. 수성 탄산나트륨 (2 ml, 1 M)을 상기 용액에 첨가한 데 이어, 10 mol％ 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)를 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉시키고, 마이크로웨이브로 10분 동안 180℃로 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 증발 건조시켰다. 잔류물을 메탄올 2.5 ml에 용해시키고, 분취용 LC로 정제하여, (S)-2-아미노-3-(4-(5-3-(시클로펜틸옥시-4-메톡시-벤질아미노)피리딘-3-일)페닐)-프로판산 20 mg을 얻었다.
6.44. 2-아미노-3-(3-(4-아미노-6-((R)-1-(나프탈렌-2-일)에틸아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)프로판산의 합성
THF (25 ml) 중 tert-부틸 2-(디페닐메틸렌-아미노)아세테이트 (400 mg, 1.35 mmol)의 용액에 LDA의 용액 (THF 중 1.8 M, 2 eq., 2.7 mmol, 알드리치 (Aldrich)로부터 새로 입수한 병)을 5분에 걸쳐 -78℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 20분 동안 교반하였다. THF (10 ml) 중 2-(3-(브로모메틸)페닐)-5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난 (460 mg, 1.2 eq., 1.62 mmol)의 용액을 5분에 걸쳐 반응 혼합물에 적가하였다. 반응을 동일한 온도 (-78℃)에서 30분 동안 지속하고, 3시간 동안 실온에 두었다. 반응을 포화 NH4Cl로 켄칭한 데 이어, 물 (30 ml)을 첨가하고, EtOAc (2 x 40 ml)로 추출하였다. 유기 분획을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 그 다음, 용매를 감압에서 농축시키고, 조 tert-부틸-3-(3-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)페닐)-2-(디페닐메틸렌아미노)프로피오네이트를 컬럼 크로마토그래 피에 의해 정제하여, 생성물을 반고체로서 제공하였다.
마이크로웨이브용 엠리스 프로세스 바이알 (20 ml)을 (R)-6-클로로-N2-(1-(나프탈렌-2-일)에틸)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민 (100 mg, 0.33 mmol), tert-부틸-3-(3-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)페닐)-2-(디페닐메틸렌아미노)프로파노에이트 (248 mg, 0.5 mmol, 1.5 eq.) 및 아세토니트릴 6 ml로 충전하고, 수성 탄산나트륨 (1 M) 6 ml를 상기 용액에 첨가한 데 이어, 10 mol％ 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)를 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉시키고, 마이크로웨이브로 10분 동안 190℃로 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 증발 건조시켰다. 잔류물을 THF 10 ml에 용해시키고, 여기에 5 N HCl (5 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류시켜 벤조폰 및 tert-부틸기를 탈보호하였다. 생성된 반응 혼합물을 농축시키고, 메탄올 (8 ml)에 용해시키고, 분취용 LC로 정제하여, 2-아미노-3-(4-(4-아미노-6-((R)-1-(나프탈렌-2-일)에틸아미노)-1,3,5-트리진-2-일)페닐)프로판산 15 mg을 산출하였다.
6.45. 2-아미노-3-(4-(4-아미노-6-((R)-1-(나프탈렌-2-일)에틸아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-플루오로페닐)프로판산의 합성
THF (30 ml) 중 tert-부틸 2-(디페닐메틸렌-아미노)아세테이트 (1.1 g, 3.73 mmol)의 용액에 LDA의 용액 (THF 중 1.8 M, 1 eq., 3.73 mmol, 알드리치로부터 새로 입수한 병)을 5분에 걸쳐 -78℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 20분 동안 교반하였다. THF (10 ml) 중 4-브로모-1-(브로모메틸)-2-플루오로벤젠 (1 g, 3.74 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 5분에 걸쳐 적가하였다. 반응을 -78℃에서 30분 동안 지속한 후, 이것을 실온에 3시간 동안 두었다. 반응을 포화 NH4Cl로 켄칭한 후, 물 (30 ml)을 첨가하였다. 생성물을 EtOAc (2 x 40 ml)로 추출하고, 유기 분획을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압에서 농축시키고, 조 tert-부틸 3-(4-브로모-2-플루오로페닐)-2-(디페닐메틸렌아미노)-프로파노에이트를 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 고체로서 얻었다.
마이크로웨이브용 엠리스 프로세스 바이알 (20 ml)을 tert-부틸 3-(4-브로모-2-플루오로페닐)-2-(디페닐메틸렌-아미노)프로파노에이트 (600 mg, 1.24 mmol), Pd(dba)2 (71 mg, 0.124 mmol), PCy3 (35 mg, 0.124 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란 (346 mg, 1.1 eq., 1.36 mmol) 및 KOAc (182 mg, 1.5 eq., 1.86 mmol), DMF 20 ml로 충전하였다. 반응 용기를 밀봉시키고, 마이크로웨이브에 의해 160℃로 20분 동안 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 감 압 하에 증발 건조시켰다. 잔류물을 H2O (30 ml)에 용해시키고, EtOAc (2 x 40 ml)로 추출하고, 분취용 LC로 정제하여, tert-부틸 2-(디페닐메틸렌아미노)-3-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트 220 mg을 얻었다.
마이크로웨이브용 엠리스 프로세스 바이알 (5 ml)을 (R)-6-클로로-N2-(1-(나프탈렌-2-일)에틸)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민 (67 mg, 0.22 mmol), tert-부틸-2-(디페닐메틸렌아미노)-3-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트 (120 mg, 0.22 mmol) 및 아세토니트릴 2 ml로 충전하였다. 수성 탄산나트륨 (2 ml, 1 M)을 상기 용액에 첨가한 데 이어, 10 mol％ 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)를 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉시키고, 마이크로웨이브에 의해 190℃로 10분 동안 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 증발 건조시켰다. 잔류물을 THF 10 ml에 용해시킨 다음, 여기에 5 N HCl (2 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다 (벤조폰 및 tert-부틸기의 탈보호화). 2종의 기의 탈보호화 후, 혼합물을 농축시키고, 메탄올 (5 ml)에 용해시키고, 분취용 LC로 정제하여, 2-아미노-3-(4-(4-아미노-6-((R)-1-(나프탈렌-2-일)에틸아미노)-1,3,5-트리진-2-일)-2-플루오로페닐)프로판산 10 mg를 산출하였다.
6.46. (2S)-2-아미노-3-(4-(4-아미노-6-(1-(아다만틸)에틸아미노)-1,3,5-트 리아진-2-일)페닐)프로판산의 합성
무수 1,4-디옥산 중 아다만틴 아민 (1 당량), 2-아미노-4,6-디클로로-[1,3,5]트리아진 (1 당량) 및 디이소프로필 에틸 아민 (5 당량, 알드리치)의 용액을 130℃에서 3시간 동안 환류시켰다. 반응의 완료 후, 디옥산을 감압 하에 제거하였다. 그 다음, 반응을 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하고, 생성물을 디클로로메탄 (2 x 40 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 용액을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, 생성물을 산출하고, 이것을 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
마이크로웨이브용 엠리스 프로세스 바이알 (20 ml)을 아다만틴 트리진 클로라이드 (200 mg, 0.65 mmol), 4-보로노-L-페닐알라닌 (135 mg, 0.65 mmol) 및 아세토니트릴 5 ml로 충전하였다. 수성 탄산나트륨 (5 ml, 1 M)을 상기 용액에 첨가한 데 이어, 5 mol％ 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)를 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉시키고, 마이크로웨이브에 의해 190℃로 20분 동안 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 증발 건조시켰다. 잔류물을 메탄올 4 ml에 용해시키고, 분취용 LC로 정제하여, 커플링된 생성물 60 mg (수율 21％)을 얻었다.
6.47. (2S)-2-아미노-3-(4-(4-아미노-6-(1-(아다만틸)에틸아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)프로판산의 대안적인 합성
건조 n-BuOH 중 시아노구아니딘 (1 당량), (S)-2-아미노-3-(4-시아노페닐프로판산 (1 당량) 및 칼륨 tert-부톡시드 (3.5 당량, 알드리치)의 용액을 형성함으로써 아다만탄 (2-일) 에틸 시아노구아니딘을 제조하여, 이것을 밀봉된 튜브 내에서 2일 동안 160℃에서 격렬하게 환류시켰다. 반응의 완료 후, 혼합물이 실온까지 냉각되도록 하고, 반응을 물로 켄칭하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 다시, 실온까지 냉각되도록 한 후, 1 N NaOH를 첨가함으로써 반응 혼합물을 pH 12-14로 만들었다. 그 다음, 에테르:EtOAc (9:1, 2 x 100 ml)로 추출하면서 불순물을 제거하였다. 수용액을 0℃로 냉각시킨 다음, 1 N HCl을 첨가하여 pH를 7로 조정하였다. 담황색 생성물을 H2O에 서서히 붓고, 혼합물을 냉장고 내에서 30분 동안 유지시키고, 여과에 의해 순도 92％의 고체를 얻었다. 화합물을 MeOH로부터 결정화시켜 백색 고체를 산출하였다 (>98％ 순도, 48-78％ 수율).
반응식 6에 나타낸 방법을 사용하여 아다만탄 (2-일) 에틸 시아노구아니딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
6.48. (S)-2-아미노-3-(4-(5-플루오로-4-((R)-1-(나프탈렌-2-일)에틸아미노) 피리미딘-2-일)페닐)프로판산의 합성
(R)-(+)-1-(2-나프틸)에틸아민 (102.6 mg, 0.599 mmol), 2,4-디클로로-5-플루오로피리미딘 (100 mg, 0.599 mmol) 및 탄산세슘 (390 mg, 1.2 mmol)의 혼합물을 10 ml 마이크로웨이브 바이알 내에서 1,4-디옥산 (3 ml) 및 H2O (3 ml)에 용해시켰다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기 내에서 10분 동안 80℃에서 교반하였다. 잔류물을 CH2Cl2 (50 ml)에 용해시키고, 물 (20 ml), 염수 (20 ml)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켜, 조 중간체 2-클로로-5-플루오로-피리미딘-4-일)-(1-나프탈렌-2-일-에틸)-아민을 얻었다.
그 다음, 조 중간체 (250 mg, 0.83 mmol)를 20 ml 마이크로웨이브 바이알 내에서 MeCN 6.0 ml 및 H2O 6 ml에 용해시켰다. 이 용액에 L-p-보로노-페닐알라닌 (173.6 mg, 0.83 mmol), 탄산나트륨 (173.6 mg, 1.66 mmol) 및 촉매량의 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) (11.6 mg, 0.0166 mmol)를 첨가하였다. 그 다음, 반응 바이알을 밀봉시키고, 마이크로웨이브 반응기 내에서 7분 동안 150℃에서 교반하였다. 그 다음, 내용물을 여과하고, 여과물을 농축시키고, MeOH 및 H2O (1:1)에 용해시키고, 용매계로서 MeOH/H2O/TFA를 사용하여 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 합한 순수 분획을 진공 증발시키고, 동결건조기 상에서 추가로 건조시켜, 2-아미노-3-{4-[5-플루오로-4-(1-나프탈렌-2-일-에틸아미노)-피리미딘-2-일]-페닐}-프로피온산 154 mg을 얻었다.
6.49. (S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(4-(트리플루오로메틸)-벤질아미노)피리미딘-4-일)페닐)프로판산의 합성
트리플루오로메틸 벤질아민 (106.8 mg, 0.610 mmol), 2-아미노-4,6-디클로로피리미딘 (100 mg, 0.610 mmol) 및 탄산세슘 (217 mg, 1.2 mmol)의 혼합물을 20 ml 마이크로웨이브 바이알 내에서 1,4-디옥산 (6 ml) 및 H2O (6 ml)에 용해시켰다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기 내에서 25분 동안 210℃에서 교반하였다. 그 다음, 용매를 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2 (50 ml)에 용해시키고, 물 (20 ml), 염수 (20 ml)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켜, 조 중간체 6-클로로-N-4'-(트리플 루오로메틸-벤질)-피리미딘-2-4-디아민을 얻었다.
그 다음, 조 중간체 (150 mg, 0.497 mmol)를 10 ml 마이크로웨이브 바이알 내에서 MeCN 3.0 ml 및 H2O 3 ml에 용해시켰다. 이 용액에 L-p-보로노-페닐알라닌 (104 mg, 0.497 mmol), 탄산나트륨 (150 mg, 0.994 mmol) 및 촉매량의 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) (6.9 mg, 0.00994 mmol)를 첨가하였다. 그 다음, 반응 바이알을 밀봉시키고, 마이크로웨이브 반응기 내에서 5분 동안 150℃에서 교반하였다. 내용물을 여과하고, 여과물을 농축시키고, MeOH 및 H2O (1:1)에 용해시키고, MeOH/H2O/TFA 용매계를 사용하여 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 합한 순수 분획을 진공 증발시키고, 동결건조기 상에서 추가로 건조시켜, 2-아미노-3-{4-[2-아미노-6-(4-트리플루오로메틸-벤질아미노)-피리미딘-4-일]-페닐}-프로피온산을 산출하였다.
6.50. 2-아미노-3-(5-(5-페닐티오펜-2-일)-1H-인돌-3-일)프로판산의 합성
2-아미노-3-(5-브로모-1H-인돌-3-일)-프로피온산 (0.020 g, 0.071 mmol)을 5-페닐-티오펜-2-붕소산 (0.016 g, 0.078 mmol), Na2CO3 (0.015 g, 0.142 mmol), 아 세토니트릴 (1.5 ml) / 물 (1.5 ml) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐 (3 mg, 0.003 mmol)을 함유한 5 ml 마이크로웨이브 바이알에 첨가하였다. 마이크로웨이브 바이알을 캡핑하고, 마이크로웨이브 조사 하에 150℃에서 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 시린지 필터를 통해 여과한 다음, YMC-Pack ODS 100 x 30 mm ID 컬럼 (MeOH/H2O/TFA 용매계)을 사용하여 역상 분취용 HPLC에 의해 분리하였다. 순수 분획을 진공 농축시켰다. 그 다음, 생성물을 물 5 ml에 현탁시키고, 냉동시키고, 동결건조시켜, 순수 생성물 2-아미노-3-[5-(5-페닐-티오펜-2-일)-1H-인돌-3-일]-프로피온산 5 mg을 얻었다.
6.51. (S)-2-아미노-3-(4-(4-(4-페녹시페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)프로판산의 합성
H2O:디옥산 (5:1) 중 1-에티닐-4-페녹시-벤젠 (126 mg, 0.65 mmol) 및 (S)-3-(4-아지도-페닐)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피온산 (200 mg, 0.65 mg)의 혼합물을 밀봉된 튜브 내에서 밤새 100℃에서 가열하였다. 반응의 완료 후, 3 N HCl (5 ml)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 50℃에서 교반하였다. 용매를 제거하고 조 생성물을 얻어, MeOH에 용해시키고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여, 목적 생성물 45 mg을 얻었다 (수율: 29％).
6.52. (S)-2-아미노-3-(4-(4-(4-(티오펜-2-카르복사미도)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)프로판산 및 (S)-2-아미노-3-(4-(5-(4-(티오펜-2-카르복사미도)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)프로판산의 합성
H2O:디옥산 (5:1) 5 ml 중 티오펜-2-카르복실산 (4-에틸-페닐) 아미드 (117 mg, 0.49 mmol) 및 (S)-3-(4-아지도-페닐)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피온산 (150 mg, 0.49 mg)의 혼합물을 밀봉된 튜브 내에서 밤새 100℃에서 가열하였다. 반응의 완료 후, 3 N HCl (5 ml)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 50℃에서 교반하였다. 용매를 제거하고 조 생성물을 얻어, MeOH에 용해시키고, 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. LCMS (체류 시간) 및 NMR에 따라, 2종의 위치 이성질체를 얻었다 (전체 수율: 70 mg, 66％). 주 생성물은 (S)-2-아미노-3-(4-(4-(4-(티오펜-2- 카르복사미도)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)프로판산이다.
부 생성물은 (S)-2-아미노-3-(4-(5-(4-(티오펜-2-카르복사미도)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)프로판산이다.
6.53. (S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(페닐에티닐)피리미딘-4-일)페닐)프로판산의 합성
2-아미노 4,6-디클로로 피리미딘 (0.180 g, 1.1 mmol), 트리메틸-페닐에티닐-스탄난 (0.264 g, 1 mmol)을 THF (20 ml)에 용해시키고, 혼합물을 65℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응의 완료를 나타내었다. 용매를 제거하고, 잔류물을 다음 단계에 직접 사용하였다.
조 중간체 (0.42 g), L-p-보로노-페닐알라닌 (0.210 g, 1 mmol), 탄산나트륨 (0.210 g, 2 mmol), 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) (25 mg, 0.036 mmol)를 10 ml 마이크로웨이브 바이알 내에서 MeCN (3 ml) 및 H2O (3 ml)의 혼합물 에 용해시켰다. 바이알을 밀봉시키고, 마이크로웨이브 반응기 내에서 6분 동안 150℃에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 용매계로서 MeOH/H2O/TFA를 사용하여 분취용 HPLC에 의해 정제하여, (S)-2-아미노-3-[4-(2-아미노-6-페닐에티닐-피리미딘-4-일)-페닐]-프로피온산을 TFA 염으로서 얻었다.
6.54. 추가 화합물
당업계에 공지되고/거나 본원에 기재된 방법을 사용하여 제조한 추가 화합물을 이하에 기입하였다.
| 화합물 | L CMS (M+1) | HPLC 방법 (시간 (분)) |
| (S)-2-아미노-3-(4-(5-(2-플루오로-4,5-디메톡시벤질아미노)피라진-2-일)페닐)프로판산 | 426 | C (3.04) |
| (S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(4-(2-메톡시페닐)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 | 448 | I (3.03) |
| (S)-2-아미노-3-(4-(6-(3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시벤질아미노)-2-(디메틸아미노)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 | 507 | J (3.21) |
| (S)-2-아미노-3-(4-(5-(3,4-디메틸벤질아미노)피라진-2-일)페닐)프로판산 | 377 | C (3.15) |
| (S)-2-아미노-3-(4-(5-(비페닐-2-일메틸아미노)피라진-2-일)페닐)프로판산 | 425 | D (4.00) |
| (S)-에틸 2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(4-(트리플루오로메틸)벤질아미노)피리미딘-4-일)페닐)프로파노에이트 | 460 | F (2.52) |
| (S)-2-아미노-3-(4-(5-(시클로펜틸메틸아미노)피라진-2-일)페닐)프로판산 | 341 | C (2.77) |
| (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 | 472 | A (2.87) |
| (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일아미노)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 | 404 | A (2.65) |
| (S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(나프탈렌-2-일)에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 | 429 | A (2.73) |
| (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(1,2-디페닐에틸아미노)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 | 454 | K (1.34) |
| (S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-(벤조[b]티오펜-3-일)페닐)에틸아미노)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 | 510 | D (2.02) |
| (S)-2-아미노-3-(4-(4-아미노-6-((R)-1-(4'-메톡시비페닐-4-일)에틸아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)프로판산 | 485 | J (2.99) |
| 2-아미노-3-(1-(4-아미노-6-((R)-1-(나프탈렌-2-일)에틸아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)피페리딘-4-일)프로판산 | 436 | B (2.25) |
| (2S)-2-아미노-3-(4-(4-아미노-6-(1-(4-플루오로나프탈렌-1-일)에틸아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)프로판산 | 447 | H (1.68) |
| (S)-2-아미노-3-(4-(4-아미노-6-((3'-플루오로비페닐-4-일)메틸아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)프로판산 | 459 | J (2.89) |
| 2-아미노-3-(4-(4-아미노-6-((R)-1-(나프탈렌-2-일)에틸아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-플루오로페닐)프로판산 | 447 | A (2.88) |
| (S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-(3'-메톡시비페닐-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 | 539 | M (3.83) |
| (2S)-2-아미노-3-(4-(4-아미노-6-(2,2,2-트리플루오로-1-(3'-플루오로비페닐-2-일)에톡시)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)프로판산 | 528 | F (3.41) |
| (2S)-2-아미노-3-(4-(4-아미노-6-(1-(4-tert-부틸페닐)에틸아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)프로판산 | 435 | J (1.82) |
| (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(2,2,2-트리플루오로-1-(3'-플루오로비페닐-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 | 527 | D (2.09) |
| (2S)-2-아미노-3-(4-(4-아미노-6-(6,7-디히드록시-1-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)프로판산 | 437 | B (2.47) |
| (2S)-2-아미노-3-(4-(4-아미노-6-(2,2,2-트리플루오로-1-(3'-메틸비페닐-4-일)에톡시)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)프로판산 | 524 | D (2.22) |
| (S)-2-아미노-3-(4-(4-아미노-6-((R)-1-(나프탈렌-2-일)에틸아미노)피리미딘-2-일)페닐)프로판산 | 428 | A (2.90) |
| (S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(벤질티오)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 | 379 | E (1.66) |
| (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(2,2,2-트리플루오로-1-(4'-플루오로비페닐-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 | 527 | E (2.07) |
| (2S)-2-아미노-3-(4-(6-(3-(4-클로로페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 | 453 | A (2.67) |
| (S)-3-(4-(4-아미노-6-((R)-1-(나프탈렌-2-일)에틸아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)-2-(2-아미노아세트아미도)프로판산 | 486 | J (2.83) |
| (S)-2-아미노-3-(4-(6-((R)-1-(나프탈렌-2-일)에틸아미노)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 | 481 | A (3.70) |
| (S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 | 453 | L (0.72) |
| (S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-페닐에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 | 433 | E (1.77) |
| (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(1,4-디페닐부틸아미노)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 | 482 | A (3.15) |
| (2S)-2-아미노-3-(4-(6-(1-(3'-클로로비페닐-2-일)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 | 528 | E (2.35) |
| (2S)-2-아미노-3-(4-(4-아미노-6-(1-(비페닐-4-일)-2,2,2-트리플루오로에톡시)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)프로판산 | 510 | D (2.14) |
| (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)프로폭시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 | 515 | N (3.34) |
| (S)-에틸 2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-(3'-메톡시비페닐-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로파노에이트 | 567 | N (2.17) |
| (S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((S)-2,2,2-트리플루오로-1-(3'-메톡시비페닐-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 | 539 | N (3.36) |
| (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(2,2,2-트리플루오로-1-(3-플루오로-3'-메톡시비페닐-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 | 557 | O (3.52) |
| (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(1-(3'-(디메틸아미노)비페닐-2-일)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 | 552 | Q (3.00) |
| (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(2,2,2-트리플루오로-1-(3'-메톡시-5-메틸비페닐-2-일)에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 | 553 | N (3.63) |
| (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(2,2,2-트리플루오로-1-(4'-메톡시-5-메틸비페닐-2-일)에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 | 553 | N (3.61) |
| (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(2,2,2-트리플루오로-1-(3'-메톡시-3-(메틸술포닐)비페닐-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 | 617 | O (3.28) |
| (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(1-(2-(시클로프로필메톡시)-4-플루오로페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 | 521 | N (1.57) |
| (2S)-2-아미노-3-(4-(6-(1-(2-(시클로프로필메톡시)-4-플루오로페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 | 507 | N (1.62) |
| (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(2,2,2-트리플루오로-1-(2-(이소펜틸옥시)페닐)에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 | 520 | N (1.69) |
| (2S)-2-아미노-3-(4-(5-(2,2,2-트리플루오로-1-(3'-플루오로비페닐-4-일)에톡시)피라진-2-일)페닐)프로판산 | 512 | -- |
| (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(2,2,2-트리플루오로-1-(4'-메톡시비페닐-2-일)에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 | 539 | N (3.50) |
| (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(1-(3'-카르바모일비페닐-2-일)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 | 552 | N (3.14) |
| (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(1-(4'-카르바모일비페닐-2-일)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 | 552 | N (3.05) |
| (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(2,2,2-트리플루오로-1-(4-(2-메톡시페녹시)페닐)에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 | 555 | N (1.55) |
| (2S)-2-아미노-3-(4-(6-(2,2,2-트리플루오로-1-(4-(2-메톡시페녹시)페닐)에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 | 541 | N (1.59) |
| (2S)-2-아미노-3-(4-(6-(2,2,2-트리플루오로-1-(2-(이소펜틸옥시)페닐)에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 | 505 | N (1.74) |
| (2S)-3-(4-(6-(1-(3'-아세트아미도비페닐-2-일)-2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-아미노피리미딘-4-일)페닐)-2-아미노프로판산 | 566 | N (3.18) |
| (2S)-3-(4-(6-(1-(4'-아세트아미도비페닐-2-일)-2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-아미노피리미딘-4-일)페닐)-2-아미노프로판산 | 566 | N (3.23) |
| (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(1-(4-시아노페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 | 458 | -- |
| (S)-에틸 2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-p-톨릴에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로파노에이트 | 475 | -- |
| (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(2,2,2-트리플루오로-1-(1-메톡시바이시클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 | 493 | O (2.97) |
| (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(1-(4-(시클로펜틸옥시)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 | 517 | N (1.61) |
| (2S)-2-아미노-3-(4-(6-(1-(4-(시클로펜틸옥시)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 | 503 | N (1.67) |
| (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(2,2,2-트리플루오로-1-(4-(3-메톡시페녹시)페닐)에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 | 556 | N (1.59) |
| (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(1-(4,5-디메톡시비페닐-2-일)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 | 569 | S (3.34) |
| (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(1-(4,5-디메톡시-3'-메틸비페닐-2-일)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 | 583 | S (3.50) |
| (2S)-2-아미노-3-(4-(5-(2,2,2-트리플루오로-1-(2'-메틸비페닐-2-일)에톡시)피라진-2-일)페닐)프로판산 | 508 | -- |
| (2S)-2-아미노-3-(4-(6-(2,2,2-트리플루오로-1-(4-(3-메톡시페녹시)페닐)에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 | 541 | N (1.64) |
| (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(1-(2-(3,5-디플루오로페녹시)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 | 561 | N (1.64) |
| (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(2,2,2-트리플루오로-1-(4-(4-메톡시페녹시)페닐)에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 | 556 | N (1.58) |
| (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(1-(4'-((S)-2-아미노-2-카르복시에틸)비페닐-2-일)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 | 596 | -- |
| (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(1-(2-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 | 513 | -- |
| (2S)-2-아미노-3-(4-(5-(2,2,2-트리플루오로-1-(3'-메틸비페닐-2-일)에톡시)피라진-2-일)페닐)프로판산 | 508 | -- |
| (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(2,2,2-트리플루오로-1-(4-메톡시비페닐-2-일)에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 | 539 | S (3.51) |
| (2S)-2-아미노-3-(4-(5-(2,2,2-트리플루오로-1-(2-(4-메틸티오펜-3-일)페닐)에톡시)피라진-2-일)페닐)프로판산 | 514 | -- |
| (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(2,2,2-트리플루오로-1-(4-메톡시-3'-메틸비페닐-2-일)에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 | 553 | S (3.66) |
| (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(2,2,2-트리플루오로-1-(3'-(히드록시메틸)비페닐-2-일)에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 | 539 | -- |
| (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(1-(3'-시아노비페닐-2-일)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 | 534 | -- |
| (2S)-2-아미노-3-(4-(6-(1-(2-(3,5-디플루오로페녹시)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 | 547 | N (1.69) |
| (2S)-2-아미노-3-(4-(6-(2,2,2-트리플루오로-1-(4-(4-메톡시페녹시)페닐)에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 | 541 | N (1.63) |
| (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(2,2,2-트리플루오로-1-(2-(4-메틸티아졸-2-일)티오펜-3-일)에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 | 536 | -- |
| (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(2,2,2-트리플루오로-1-(5-(4-메톡시페닐)이속사졸-3-일)에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 | 530 | O (3.14) |
| (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(2,2,2-트리플루오로-1-(1-페닐-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 | 567 | O (3.24) |
| (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(1-(2-(시클로헥실옥시)-4-메틸페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 | 545 | N (1.76) |
| (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(1-(2-(시클로펜틸옥시)-4-메틸페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 | 532 | N (1.71) |
| (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(1-(벤조[d]티아졸-6-일)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 | 490 | O (2.66) |
| (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(2,2,2-트리플루오로-1-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 | 437 | -- |
| (2S)-2-아미노-3-(4-(6-(1-(2-(시클로펜틸옥시)-4-메틸페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 | 517 | N (1.78) |
| (2S)-2-아미노-3-(4-(6-(1-(2-(시클로헥실옥시)-4-메틸페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 | 531 | N (1.87) |
| (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(2,2,2-트리플루오로-1-(피리딘-3-일)에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 | 434 | -- |
| (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 | 451 | -- |
| (S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(3-히드록시페닐)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 | 351 | -- |
| (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(2,2,2-트리플루오로-1-(3'-히드록시비페닐-2-일)에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 | 526 | -- |
| (S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(3,5-디플루오로페닐)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 | 371 | -- |
| (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(1-(3',5'-디플루오로비페닐-2-일)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 | 546 | -- |
| (2S)-2-아미노-3-(4-(6-(2,2,2-트리플루오로-1-(3'-플루오로비페닐-3-일)에톡시)피라진-2-일)페닐)프로판산 | 512 | -- |
| (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(1-(5-에톡시-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란-6-일)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 | 533 | O (3.16) |
| (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(1-(벤조푸란-5-일)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 | 473 | -- |
| (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(2,2,2-트리플루오로-1-(2-m-톨릴푸란-3-일)에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 | 513 | -- |
| (S)-에틸 3-(4-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-(3'-메톡시비페닐-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)페닐)-2-(2-아미노아세트아미도)프로파노에이트 | 596 | N (3.55) |
| (2S)-2-아미노-3-(4-(6-(2,2,2-트리플루오로-1-(2-(4-메틸티오펜-3-일)페닐)에톡시)피라진-2-일)페닐)프로판산 | 514 | -- |
| (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(2,2,2-트리플루오로-1-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 | 514 | N (3.12) |
| (S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(3-(메틸티오)페닐)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 | 381 | -- |
| (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(2,2,2-트리플루오로-1-(3'-(메틸티오)비페닐-2-일)에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 | 555 | -- |
| (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(1-(3'-((디메틸아미노)메틸)비페닐-2-일)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 | 566 | -- |
| (S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 | 419 | -- |
| (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(2,2,2-트리플루오로-1-(3'-(트리플루오로메톡시)비페닐-2-일)에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 | 593 | -- |
| (S)-3-(4-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-(3'-메톡시비페닐-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)페닐)-2-(2-아미노아세트아미도)프로판산 | 596 | N (1.51) |
| (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(2,2,2-트리플루오로-1-(1-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 | 513 | N (2.88) |
| (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(2,2,2-트리플루오로-1-(4-(메틸술포닐)페닐)에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 | 511 | -- |
| (S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(3'-(디메틸아미노)비페닐-2-일)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 | 552 | S (3.09) |
| (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(1-(2-클로로-4-(메틸술포닐)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 | 545 | -- |
| (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(2,2,2-트리플루오로-1-(3-(푸란-2-일)티오펜-2-일)에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 | 505 | -- |
| (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(1-(2-(시클로펜틸옥시)-4-플루오로페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 | 543 | N (1.66) |
| (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(2,2,2-트리플루오로-1-(2-(3-메톡시페닐)시클로헥스-1-에닐)에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 | 543 | O (3.59) |
| (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(2,2,2-트리플루오로-1-(피리미딘-5-일)에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 | 435 | -- |
| (2S)-2-아미노-3-(4-(5-(2,2,2-트리플루오로-1-(3'-메톡시비페닐-3-일)에톡시)피라진-2-일)페닐)프로판산 | 524 | -- |
| (S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((S)-1-(3'-(디메틸아미노)비페닐-2-일)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 | 552 | N (3.08) |
| (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(2,2,2-트리플루오로-1-(2-(푸란-2-카르복사미도)페닐)에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 | 542 | N (2.61) |
| (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(1-(4-클로로-2-(메틸술포닐)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 | 545 | -- |
| (S)-이소프로필 2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-(3'-메톡시비페닐-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로파노에이트 | 581 | -- |
| (2S)-2-아미노-3-(4-(6-(1-(2-(시클로펜틸옥시)-4-플루오로페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 | 520 | N (1.73) |
| (2S)-2-아미노-3-(4-(6-(1-(2-(시클로헥실옥시)-4-플루오로페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 | 534 | N (1.81) |
| (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(2,2,2-트리플루오로-1-(1-(티오펜-2-일)시클로헥실)에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 | 521 | O (3.36) |
| (2S)-2-아미노-3-(4-(2-(2,2,2-트리플루오로-1-(3'-메톡시비페닐-4-일)에톡시)티아졸-5-일)페닐)프로판산 | 529 | Q (2.30) |
| (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(1-(2-(시클로헥실옥시)-4-플루오로페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 | 549 | N (1.70) |
| (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(2,2,2-트리플루오로-1-(1-(4-메톡시페닐)시클로헥실)에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 | 545 | O (3.41) |
| (2S)-2-아미노-3-(4-(6-(2,2,2-트리플루오로-1-(4-플루오로-2-메틸페닐)에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 | 450 | N (1.50) |
| (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(2,2,2-트리플루오로-1-(4-플루오로-2-메틸페닐)에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 | 465 | N (1.45) |
| (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(옥사졸-2-일(페닐)메톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 | 432 | O (1.76) |
| (S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(1-시클로헥실-2,2,2-트리플루오로에틸리덴아미노옥시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 | 452 | O (3.47) |
| (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(1-(2-(3-(디메틸아미노)페닐)푸란-3-일)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 | 543 | N (3.02) |
| (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(2,2,2-트리플루오로-1-(5-페닐티오펜-2-일)에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 | 515 | N (3.39) |
| (S)-페닐 2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-(3'-메톡시비페닐-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로파노에이트 | 615 | Q (3.00) |
| (S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(3'-((디메틸아미노)메틸)비페닐-4-일)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 | 566 | N (2.60) |
| (S)-2-아미노-3-(4-(1-(3-메톡시벤조일)-1H-피라졸-4-일)페닐)프로판산 | 366 | O (2.55) |
| (2S)-2-아미노-3-(4-(6-(2,2,2-트리플루오로-1-(5-페닐푸란-2-일)에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 | 484 | N (3.65) |
| (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 | 486 | N (3.14) |
| (S,E)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(4-(트리플루오로메틸)스티릴)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 | 429 | N (2.94) |
| (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(1-(3,4-디클로로페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 | 502 | N (3.31) |
| (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 | 486 | N (3.13) |
| (S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(3'-(디메틸아미노)비페닐-4-일)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 | 552 | N (2.66) |
| (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(1-클로로-2,2,2-트리플루오로-1-(4-메톡시비페닐-2-일)에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 | 573 | N (3.77) |
| (2S)-2-아미노-3-(4-(6-(2,2,2-트리플루오로-1-(5-페닐티오펜-2-일)에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 | 500 | N (3.75) |
| (S)-2-아미노-3-(4-(5-(4-페녹시페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)프로판산 | 401 | O (3.20) |
| (S,E)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(2-(비페닐-4-일)비닐)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 | 437 | N (3.17) |
| (S)-2-아미노-3-(4-(4-아미노-6-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-(3'-메톡시비페닐-4-일)에톡시)피리미딘-2-일)페닐)프로판산 | 539 | -- |
| (S)-2-아미노-3-(4-(4'-메톡시비페닐-4-일술폰아미도)페닐)프로판산 | 428 | N (2.78) |
| (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(2,2,2-트리플루오로-1-(6-(3-메톡시페닐)피리딘-3-일)에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 | 540 | N (3.09) |
| (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(2,2,2-트리플루오로-1-(6-(2-플루오로-3-메톡시페닐)피리딘-3-일)에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 | 558 | N (3.00) |
| 2-아미노-3-(5-(4'-메틸비페닐-4-일)-1H-인돌-3-일)프로판산 | 371 | N (1.48) |
| 2-아미노-3-(5-m-톨릴-1H-인돌-3-일)프로판산 | 295 | N (1.19) |
| (2S)-2-아미노-3-(4-(2-(2-메톡시페닐)푸란-3-카르복사미도)페닐)프로판산 | 358 | O (2.68) |
| 2-아미노-3-(5-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-3-일)프로판산 | 361 | N (1.10) |
| (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(2,2,2-트리플루오로-1-(6-(티오펜-2-일)피리딘-3-일)에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 | 516 | N (1.42) |
| 2-아미노-3-(6-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-3-일)프로판산 | 361 | N (1.09) |
| (S)-2-아미노-3-(4-((2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-4-일)메틸아미노)페닐)프로판산 | 422 | O (3.00) |
| (S)-2-아미노-3-(4-((4'-메톡시비페닐-4-일술폰아미도)메틸)페닐)프로판산 | 441 | O (2.94) |
| (S)-2-아미노-3-(4-(3-(2-메톡시디벤조[b,d]푸란-3-일)우레이도)페닐)프로판산 | 420 | O (3.36) |
| (S)-2-아미노-3-(4-(3-(2,2-디페닐에틸)우레이도)페닐)프로판산 | 404 | O (2.97) |
| (S)-2-아미노-3-(4-(페닐에티닐)페닐)프로판산 | 266 | N (2.91) |
| (S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((5-(1-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)티오펜-2-일)메톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 | 410 | N (1.39) |
| (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(1,1,1-트리플루오로-3-((R)-2,2,3-트리메틸시클로펜트-3-에닐)프로판-2-일옥시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 | 479 | O (3.42) |
| (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(3-(2-히드록시에틸카르바모일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 | 429 | N (1.53) |
| (2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(3-(피리딘-2-일옥시)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 | 435 | N (2.11) |
| (S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(4-클로로-3-(피페리딘-1-카르보닐)페닐)피리미딘-4-일)페닐)프로판산 | 480 | N (2.75) |
6.55. 시험관내 억제율 분석
인간 TPH1, TPH2, 티로신 히드록실라아제 (TH) 및 페닐알라닌 히드록실라아제 (PH)는 모두 각각 X52836, AY098914, X05290 및 U49897의 등록 번호를 갖는 유 전자를 사용하여 생성시켰다.
인간 TPH1의 전장 코딩 서열을 박테리아 발현 벡터 pET24 (Novagen, Madison, WI, USA)에 클로닝하였다. 발현 벡터를 함유하는 BL21(DE3) 세포의 단독 콜로니를 L 브로쓰 (LB) - 카나마이신 배지 50 ml에 심고 37℃에서 밤새 진탕하면서 성장시켰다. 그 다음, 배양물의 절반 (25 ml)을 1.5％ 효모 추출물, 2％ 박토 펩톤, 0.1 mM 트립토판, 0.1 mM 황산 제1철 암모늄 및 50 mM 포스페이트 완충액 (pH 7.0)을 함유한 배지 3 L에 이동시키고, 산소를 40％로 보충하고, pH를 7.0으로 유지하고, 글루코오스를 첨가하면서, 37℃에서 OD600 = 6까지 성장시켰다. 10시간의 기간에 걸쳐 25℃에서 15％ D-락토오스에 의해 TPH1의 발현을 유도하였다. 세포를 스핀 다운시키고, 포스페이트 완충 식염수 (PBS)로 1회 세척하였다.
TPH1을 그의 프테린에 대한 결합에 기초한 친화성 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 세포 펠릿을 50 mM Tris-Cl, pH 7.6, 0.5 M NaCl, 0.1％ Tween-20, 2 mM EDTA, 5 mM DTT, 프로테아제 억제제 혼합물 (Roche Applied Science, Indianapolis, IN, USA) 및 1 mM 페닐메탄술포닐 플루오라이드 (PMSF)를 함유한 용해 완충액 (100 ml/20 g)에 재현탁시키고, 세포를 마이크로플루이다이저로 용해하였다. 용해물을 원심분리하고, 상청액을 50 mM Tris, pH 8.0, 2 M NaCl, 0.1％ Tween-20, 0.5 mM EDTA 및 2 mM DTT를 함유한 완충액과 평형을 이루는, 프테린이 커플링된 세파로오스 4B 컬럼에 로딩하였다. 컬럼을 상기 완충액 50 ml로 세척하고, 30 mM NaHCO3, pH 10.5, 0.5 M NaCl, 0.1％ Tween-20, 0.5 mM EDTA, 2 mM DTT 및 10％ 글리세롤을 함유한 완충액으로 TPH1을 용리시켰다. 용리된 효소를 200 mM KH2PO4, pH 7.0, 0.5 M NaCl, 20 mM DTT, 0.5 mM EDTA 및 10％ 글리세롤로 즉시 중화시키고, -80℃에 보관하였다.
인간 트립토판 히드록실라아제 유형 II (TPH2), 티로신 히드록실라아제 (TH) 및 페닐알라닌 히드록실라아제 (PAH)를 발현시키고, 성장 동안 세포에 TH에 대해서는 티로신을 보충하고, PAH에 대해서는 페닐알라닌을 보충한 것을 제외하고는 본질적으로는 동일한 방식으로 정제하였다.
50 mM 4-모르폴린프로판술폰산 (MOPS), pH 7.0, 60 μM 트립토판, 100 mM 황산암모늄, 100 μM 황산 제1철 암모늄, 0.5 mM 트리스(2-카르복시에틸)포스핀 (TCEP), 0.3 mM 6-메틸 테트라히드로프테린, 0.05 mg/ml 카탈라아제 및 0.9 mM DTT를 함유한 반응 혼합물 내에서 TPH1 및 TPH2 활성을 측정하였다. TPH1을 7.5 nM의 최종 농도에 첨가함으로써 반응을 개시하였다. 360 nm (여기 파장 = 300 nm)에서의 형광 변화에 따라 초기 반응 속도를 측정하였다. TPH1 및 TPH2 억제율을 다양한 화합물 농도에서의 그들의 활성을 측정함으로써 결정하고, 주어진 화합물의 효능을 하기 식을 사용하여 계산하였다.
식 중, v는 주어진 화합물 농도 C에서의 초기 속도이고, v0는 C = 0인 경우의 v이고, b는 배경 신호이고, D는 대략 1과 동등한 기울기이고, Ic50은 최대 효소 활성의 절반을 억제하는 화합물의 농도이다.
인간 TH 및 PAH 활성을 각각 L-[3,4-3H]-티로신 및 L-[4-3H]-페닐알라닌을 사용하여 생성된 3H2O의 양을 측정함으로써 결정하였다. 효소 (100 nM)를 먼저 그의 기질 0.1 mM과 함께 약 10분 동안 인큐베이션하고, 50 mM MOPS, pH 7.2, 100 mM 황산암모늄, 0.05％ Tween-20, 1.5 mM TCEP, 100 μM 황산 제1철, 0.1 mM 티로신 또는 페닐알라닌, 0.2 mM 6-메틸 테트라히드로프테린, 카탈라아제 0.05 mg/ml 및 2 mM DTT를 함유한 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응이 10-15분 동안 진행되도록 하고, 2 M HCl을 첨가함으로써 중지시켰다. 그 다음, 혼합물을 활성탄을 통해 여과하고, 여과물 내의 방사능을 섬광 계수에 의해 측정하였다. 상기 분석을 사용하여 TH 및 PAH에 대한 화합물의 활성을 측정하고, TPH1 및 TPH2에 대한 것과 동일한 방법으로 계산하였다.
6.56. 세포 기반 억제율 분석
2개 유형의 세포주를 스크리닝에 사용하였다: RBL2H3은 TPH1을 함유하고 자발적으로 5-히드록시트립타민 (5HT)을 제조하는 래트 비만세포종 세포주이고; BON은 TPH1을 함유하고 5-히드록시트립토판 (5HTP)을 제조하는 인간 유암종 세포주이다. CBA는 96-웰 플레이트 포맷에서 수행하였다. HPLC에 사용된 이동상은 97％의 100 mM 나트륨 아세테이트, pH 3.5 및 3％ 아세토니트릴을 함유하였다. Waters C18 컬럼 (4.6 x 50 mm)을 Waters HPLC (모델 2795)와 함께 사용하였다. 다채널 플루오로미터 (모델 2475)를 사용하여, 여기 파장으로서 280 nm를, 방출 파장으로 서 360 nm를 설정함으로써 통과 흐름을 모니터링하였다.
RBL CBA: 세포를 완전 배지 (5％ 소 혈청 함유) 내에서 3-4시간 동안 성장시켜 세포가 플레이트 웰에 부착되도록 하였다 (7K 세포/웰). 그 다음, 화합물을 각 웰에 0.016 μM 내지 11.36 μM의 농도 범위로 첨가하였다. 대조군은 임의의 화합물이 존재하지 않는 완전 배지 내의 세포였다. 세포를 37℃에서의 인큐베이션 3일 후에 수집하였다. 세포는 화합물의 존재 없이 >95％ 전면생장을 나타내었다. 플레이트로부터 배지를 제거하고, 세포를 동일 부피의 0.1 N NaOH로 용해시켰다. 다량의 세포 용해물을 동일 부피의 1 M TCA와 혼합함으로써 처리한 다음, 유리 섬유를 통해 여과하였다. 여과물을 5HT 농도 분석을 위해 역상 HPLC 상에 로딩하였다. 또한, 소량의 세포 용해물을 취하여, 사용된 농도의 화합물의 세포독성을 반영하는 세포의 단백질 농도를 측정하였다. BCA 방법을 사용함으로써 단백질 농도를 측정하였다.
처리된 화합물이 없는 세포에서의 평균 5HT 수준을 앞서 제공된 식에 따른 IC50 유도에서의 최대값으로 사용하였다. 5HT의 최소값은 0으로 또는 세포독성을 나타내지 않는 최대 농도의 화합물로 처리한 세포로부터 설정하였다.
BON CBA: 세포를 5％ 소 혈청을 포함한 동일 부피의 DMEM 및 F12K 내에서 3-4시간 동안 성장시키고 (20K 세포/웰), 화합물을 0.07 μM 내지 50 μM의 농도 범위로 첨가하였다. 세포를 37℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 그 다음, 배양 상청액 50 μM을 5HTP 측정용으로 취하였다. 상청액을 동일 부피의 1 M TCA와 혼합 한 다음, 유리 섬유를 통해 여과하였다. 여과물을 5HTP 농도 분석을 위해 역상 HPLC 상에 로딩하였다. 잔존 세포를 프로메가 셀타이터-글로 루미네슨트 셀 바이어빌러티 어세이 (Promega Celltiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay)로 처리함으로써 세포 생존력을 측정하였다. 그 다음, 화합물 효능을 RBL CBA에서와 동일한 방식으로 계산하였다.
6.57. 생체내 효과
본 발명의 강력한 TPH1 억제제의 생체내 효과를 몇몇 연구에서 화합물의 경구 투여에 따른 마우스의 장 및 뇌에서의 5-HT 수준 변화를 측정함으로써 평가하였다.
화합물을 상이한 비히클 내에 제형화하여 현탁액 또는 용액을 제공하였다. 일반적으로는, 14주령 수컷 C57 알비노 마우스에 5 ml/kg을 경구 공급에 의해서 4일 연속으로 1일 1회 투여하였다. 최종 투여 5시간 후에, 동물을 신속하게 희생시켰다. 장관의 다양한 영역 및 전뇌를 채취하여 즉시 냉동시켰다. 조직으로부터 5-HT를 추출하여 HPLC에 의해 측정하였다. 노출 분석을 위해 혈액 샘플을 채취하였다.
강력한 TPH1 억제제는 소장 및 대장 둘 다에서는 5-HT 수준을 감소시키지만 뇌에서는 그렇지 않은 것으로 밝혀졌다. 한 연구에서는, 화합물을 H2O 중에 제형화하여 마우스에 15, 50, 150 및 500 mg/kg의 4가지 상이한 투여량 수준으로 경구 공급에 의해서 1일 1회 투여하였다. 도 1에 나타낸 바와 같이, 화합물은 공장 및 회 장에서는 투여량 의존적인 방식으로 5-HT의 유의적인 감소를 야기시켰다. 결장에서는, 50, 150 및 500 mg/kg/일 투여량 수준에서 5-HT의 통계상 유의적인 감소가 나타났다. 뇌에서는 어느 투여량 수준에서도 5-HT 수준의 유의적인 변화가 관찰되지 않았다.
Claims (202)
- 하기 화학식 I의 강력한 TPH1 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.<화학식 I>
식 중,A는 임의로 치환된 시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로사이클이고;X는 결합, -O-, -S-, -C(O)-, -C(R4)=, =C(R4)-, -C(R3R4)-, -C(R4)=C(R4)-, -C≡C-, -N(R5)-, -N(R5)C(O)N(R5)-, -C(R3R4)N(R5)-, -N(R5)C(R3R4)-, -ONC(R3)-, -C(R3)NO-, -C(R3R4)O-, -OC(R3R4)-, -S(O2)-, -S(O2)N(R5)-, -N(R5)S(O2)-, -C(R3R4)S(O2)- 또는 -S(O2)C(R3R4)-이고;D는 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로사이클이고;R1은 수소 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴, 알킬-헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로사이클이고;R2는 수소 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴, 알킬-헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로사이클이고;R3은 수소, 알콕시, 아미노, 시아노, 할로겐, 히드록실, 또는 임의로 치환된 알킬이고;R4는 수소, 알콕시, 아미노, 시아노, 할로겐, 히드록실, 또는 임의로 치환된 알킬 또는 아릴이고;R5는 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 알킬 또는 아릴이고;n은 0 내지 3이다. - 제1항에 있어서, 하기 화학식 I(A)의 강력한 TPH1 억제제.<화학식 I(A)>
- 하기 화학식 II의 강력한 TPH1 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.<화학식 II>
식 중,A는 임의로 치환된 시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로사이클이고;X는 결합, -O-, -S-, -C(O)-, -C(R4)=, =C(R4)-, -C(R3R4)-, -C(R4)=C(R4)-, -C≡C-, -N(R5)-, -N(R5)C(O)N(R5)-, -C(R3R4)N(R5)-, -N(R5)C(R3R4)-, -ONC(R3)-, -C(R3)NO-, -C(R3R4)O-, -OC(R3R4)-, -S(O2)-, -S(O2)N(R5)-, -N(R5)S(O2)-, -C(R3R4)S(O2)- 또는 -S(O2)C(R3R4)-이고;D는 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로사이클이고;E는 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로사이클이고;R1은 수소 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴, 알킬-헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로사이클이고;R2는 수소 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴, 알킬-헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로사이클이고;R3은 수소, 알콕시, 아미노, 시아노, 할로겐, 히드록실, 또는 임의로 치환된 알킬이고;R4는 수소, 알콕시, 아미노, 시아노, 할로겐, 히드록실, 또는 임의로 치환된 알킬 또는 아릴이고;R5는 수소 또는 임의로 치환된 알킬 또는 아릴이고;n은 0 내지 3이다. - 제3항에 있어서, 하기 화학식 II(A)의 강력한 TPH1 억제제.<화학식 II(A)>
- 제1항 또는 제3항에 있어서, A가 임의로 치환된 시클로알킬인 강력한 TPH1 억제제.
- 제5항에 있어서, 시클로알킬이 6-원인 강력한 TPH1 억제제.
- 제5항에 있어서, 시클로알킬이 5-원인 강력한 TPH1 억제제.
- 제1항 또는 제3항에 있어서, A가 임의로 치환된 아릴인 강력한 TPH1 억제제.
- 제8항에 있어서, 아릴이 페닐 또는 나프틸인 강력한 TPH1 억제제.
- 제1항 또는 제3항에 있어서, A가 임의로 치환된 헤테로사이클인 강력한 TPH1 억제제.
- 제10항에 있어서, 헤테로사이클이 6-원인 강력한 TPH1 억제제.
- 제11항에 있어서, 헤테로사이클이 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 또는 트리아진인 강력한 TPH1 억제제.
- 제10항에 있어서, 헤테로사이클이 5-원인 강력한 TPH1 억제제.
- 제13항에 있어서, 헤테로사이클이 피롤, 이미다졸, 트리아졸, 티아졸, 티오펜, 또는 푸란인 강력한 TPH1 억제제.
- 제1항 또는 제3항에 있어서, A가 방향족인 강력한 TPH1 억제제.
- 제1항 또는 제3항에 있어서, A가 방향족이 아닌 것인 강력한 TPH1 억제제.
- 제1항 또는 제3항에 있어서, A가 임의로 치환된 이환식 잔기인 강력한 TPH1 억제제.
- 제17항에 있어서, 이환식 잔기가 인돌, 이소-인돌, 피롤로-피리딘, 또는 나프틸렌인 강력한 TPH1 억제제.
- 제3항에 있어서, 하기 화학식의 강력한 TPH1 억제제.
식 중, A1 및 A2는 각각 독립적으로 임의로 치환된 단환식 시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로사이클이다. - 제19항에 있어서, A1이 임의로 치환된 시클로알킬인 강력한 TPH1 억제제.
- 제20항에 있어서, 시클로알킬이 6-원인 강력한 TPH1 억제제.
- 제20항에 있어서, 시클로알킬이 5-원인 강력한 TPH1 억제제.
- 제19항에 있어서, A1이 임의로 치환된 아릴인 강력한 TPH1 억제제.
- 제23항에 있어서, 아릴이 페닐인 강력한 TPH1 억제제.
- 제19항에 있어서, A1이 임의로 치환된 헤테로사이클인 강력한 TPH1 억제제.
- 제25항에 있어서, 헤테로사이클이 6-원인 강력한 TPH1 억제제.
- 제26항에 있어서, 헤테로사이클이 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 또는 트리아진인 강력한 TPH1 억제제.
- 제25항에 있어서, 헤테로사이클이 5-원인 강력한 TPH1 억제제.
- 제28항에 있어서, 헤테로사이클이 피롤, 이미다졸, 트리아졸, 티아졸, 티오펜, 또는 푸란인 강력한 TPH1 억제제.
- 제19항에 있어서, A1이 방향족인 강력한 TPH1 억제제.
- 제19항에 있어서, A1이 방향족이 아닌 것인 강력한 TPH1 억제제.
- 제19항에 있어서, A2가 임의로 치환된 시클로알킬인 강력한 TPH1 억제제.
- 제32항에 있어서, 시클로알킬이 6-원인 강력한 TPH1 억제제.
- 제32항에 있어서, 시클로알킬이 5-원인 강력한 TPH1 억제제.
- 제19항에 있어서, A2가 임의로 치환된 아릴인 강력한 TPH1 억제제.
- 제35항에 있어서, 아릴이 페닐인 강력한 TPH1 억제제.
- 제19항에 있어서, A2가 임의로 치환된 헤테로사이클인 강력한 TPH1 억제제.
- 제37항에 있어서, 헤테로사이클이 6-원인 강력한 TPH1 억제제.
- 제38항에 있어서, 헤테로사이클이 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 또는 트리아진인 강력한 TPH1 억제제.
- 제37항에 있어서, 헤테로사이클이 5-원인 강력한 TPH1 억제제.
- 제40항에 있어서, 헤테로사이클이 피롤, 이미다졸, 트리아졸, 티아졸, 티오펜, 또는 푸란인 강력한 TPH1 억제제.
- 제19항에 있어서, A2가 방향족인 강력한 TPH1 억제제.
- 제19항에 있어서, A2가 방향족이 아닌 것인 강력한 TPH1 억제제.
- 제1항 또는 제3항에 있어서, D가 임의로 치환된 아릴인 강력한 TPH1 억제제.
- 제44항에 있어서, 아릴이 페닐 또는 나프틸인 강력한 TPH1 억제제.
- 제1항 또는 제3항에 있어서, D가 임의로 치환된 헤테로사이클인 강력한 TPH1 억제제.
- 제46항에 있어서, 헤테로사이클이 6-원인 강력한 TPH1 억제제.
- 제47항에 있어서, 헤테로사이클이 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 또는 트리아진인 강력한 TPH1 억제제.
- 제46항에 있어서, 헤테로사이클이 5-원인 강력한 TPH1 억제제.
- 제49항에 있어서, 헤테로사이클이 피롤, 이미다졸, 트리아졸, 티아졸, 티오펜, 또는 푸란인 강력한 TPH1 억제제.
- 제1항 또는 제3항에 있어서, D가 방향족인 강력한 TPH1 억제제.
- 제1항 또는 제3항에 있어서, D가 방향족이 아닌 것인 강력한 TPH1 억제제.
- 제1항 또는 제3항에 있어서, D가 임의로 치환된 이환식 잔기인 강력한 TPH1 억제제.
- 제53항에 있어서, 이환식 잔기가 인돌, 이소-인돌, 피롤로-피리딘, 또는 나프틸렌인 강력한 TPH1 억제제.
- 제3항에 있어서, E가 임의로 치환된 아릴인 강력한 TPH1 억제제.
- 제55항에 있어서, 아릴이 페닐 또는 나프틸인 강력한 TPH1 억제제.
- 제3항에 있어서, E가 임의로 치환된 헤테로사이클인 강력한 TPH1 억제제.
- 제57항에 있어서, 헤테로사이클이 6-원인 강력한 TPH1 억제제.
- 제58항에 있어서, 헤테로사이클이 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 또 는 트리아진인 강력한 TPH1 억제제.
- 제57항에 있어서, 헤테로사이클이 5-원인 강력한 TPH1 억제제.
- 제60항에 있어서, 헤테로사이클이 피롤, 이미다졸, 트리아졸, 티아졸, 티오펜, 또는 푸란인 강력한 TPH1 억제제.
- 제3항에 있어서, E가 방향족인 강력한 TPH1 억제제.
- 제3항에 있어서, E가 방향족이 아닌 것인 강력한 TPH1 억제제.
- 제3항에 있어서, E가 임의로 치환된 이환식 잔기인 강력한 TPH1 억제제.
- 제64항에 있어서, 이환식 잔기가 인돌, 이소-인돌, 피롤로-피리딘, 또는 나프틸렌인 강력한 TPH1 억제제.
- 제1항 또는 제3항에 있어서, R1이 수소 또는 임의로 치환된 알킬인 강력한 TPH1 억제제.
- 제1항 또는 제3항에 있어서, R2가 수소 또는 임의로 치환된 알킬인 강력한 TPH1 억제제.
- 제1항 또는 제3항에 있어서, n이 1 또는 2인 강력한 TPH1 억제제.
- 제68항에 있어서, n이 1인 강력한 TPH1 억제제.
- 제1항 또는 제3항에 있어서, X가 결합 또는 S인 강력한 TPH1 억제제.
- 제1항 또는 제3항에 있어서, X가 -C(R4)=, =C(R4)-, -C(R3R4)-, -C(R4)=C(R4)- 또는 -C≡C-인 강력한 TPH1 억제제.
- 제71항에 있어서, R4가 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 알킬인 강력한 TPH1 억제제.
- 제1항 또는 제3항에 있어서, X가 -O-, -C(R3R4)O- 또는 -OC(R3R4)-인 강력한 TPH1 억제제.
- 제73항에 있어서, R3이 수소 또는 임의로 치환된 알킬이고, R4가 수소 또는 임의로 치환된 알킬인 강력한 TPH1 억제제.
- 제74항에 있어서, R3이 수소이고, R4가 트리플루오로메틸인 강력한 TPH1 억제제.
- 제1항 또는 제3항에 있어서, X가 -S(O2)-, -S(O2)N(R5)-, -N(R5)S(O2)-, -C(R3R4)S(O2)- 또는 -S(O2)C(R3R4)-인 강력한 TPH1 억제제.
- 제76항에 있어서, R3이 수소 또는 임의로 치환된 알킬이고, R4가 수소 또는 임의로 치환된 알킬이고, R5가 수소 또는 임의로 치환된 알킬인 강력한 TPH1 억제제.
- 제1항 또는 제3항에 있어서, X가 -N(R5)-, -N(R5)C(O)N(R5)-, -C(R3R4)N(R5)- 또는 -N(R5)C(R3R4)-인 강력한 TPH1 억제제.
- 제78항에 있어서, R3이 수소 또는 임의로 치환된 알킬이고, R4가 수소 또는 임의로 치환된 알킬이고, R5가 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 알킬인 강력한 TPH1 억제제.
- 제3항에 있어서, 하기 화학식의 입체이성질체적으로 순수한 강력한 TPH1 억제제.
또는
- 제80항에 있어서, R3이 트리플루오로메틸인 강력한 TPH1 억제제.
- 제3항에 있어서, 하기 화학식의 입체이성질체적으로 순수한 강력한 TPH1 억제제.
또는
- 제82항에 있어서, R3이 수소인 강력한 TPH1 억제제.
- 제3항에 있어서, 하기 화학식의 강력한 TPH1 억제제.
식 중,Z1, Z2, Z3, 및 Z4는 각각 독립적으로 N 또는 CR6이고;R6은 각각 독립적으로 수소, 시아노, 할로겐, OR7, NR8R9, 아미노, 히드록실, 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴 또는 알킬-헤테로사이클이고;R7은 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴 또는 알킬-헤테로사이클이고;R8은 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴 또는 알킬-헤테로사이클이고;R9는 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴 또는 알킬-헤테로사이클이고;m은 1 내지 4이다. - 제84항에 있어서, 하기 화학식의 강력한 TPH1 억제제.
- 제84항에 있어서, 하기 화학식의 입체이성질체적으로 순수한 강력한 TPH1 억제제.
또는
- 제86항에 있어서, R3이 트리플루오로메틸인 강력한 TPH1 억제제.
- 제84항에 있어서, 하기 화학식의 입체이성질체적으로 순수한 강력한 TPH1 억제제.
또는
- 제88항에 있어서, R3이 수소인 강력한 TPH1 억제제.
- 제84항에 있어서, Z1, Z2, Z3, 및 Z4가 모두 N인 강력한 TPH1 억제제.
- 제84항에 있어서, Z1, Z2, Z3, 및 Z4 중 3개만 N인 강력한 TPH1 억제제.
- 제84항에 있어서, Z1, Z2, Z3, 및 Z4 중 2개만 N인 강력한 TPH1 억제제.
- 제84항에 있어서, Z1, Z2, Z3, 및 Z4 중 1개만 N인 강력한 TPH1 억제제.
- 제84항에 있어서, Z1, Z2, Z3, 및 Z4가 모두 N이 아닌 것인 강력한 TPH1 억제제.
- 제3항에 있어서, 하기 화학식의 강력한 TPH1 억제제.
식 중,Z'1, Z'2, 및 Z'3은 각각 독립적으로 N, NH, S, O 또는 CR6이고;R6은 각각 독립적으로 아미노, 시아노, 할로겐, 수소, OR7, SR7, NR8R9, 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴 또는 알킬-헤테로사이클이고;R7은 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴 또는 알킬-헤테로사이클이고;R8은 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴 또는 알킬-헤테로사이클이고;R9는 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴 또는 알킬-헤테로사이클이고;p는 1 내지 3이다. - 제95항에 있어서, 하기 화학식의 강력한 TPH1 억제제.
- 제95항에 있어서, 하기 화학식의 입체이성질체적으로 순수한 강력한 TPH1 억제제.
또는
- 제97항에 있어서, R3이 트리플루오로메틸인 강력한 TPH1 억제제.
- 제95항에 있어서, 하기 화학식의 입체이성질체적으로 순수한 강력한 TPH1 억제제.
또는
- 제99항에 있어서, R3이 수소인 강력한 TPH1 억제제.
- 제95항에 있어서, Z'1, Z'2, 및 Z'3이 모두 N 또는 NH인 강력한 TPH1 억제제.
- 제95항에 있어서, Z'1, Z'2, 및 Z'3 중 2개만 N 또는 NH인 강력한 TPH1 억제제.
- 제95항에 있어서, Z'1, Z'2, 및 Z'3 중 1개만 N 또는 NH인 강력한 TPH1 억제제.
- 제95항에 있어서, Z'1, Z'2, 및 Z'3이 모두 N 또는 NH가 아닌 것인 강력한 TPH1 억제제.
- 제3항에 있어서, 하기 화학식의 강력한 TPH1 억제제.
식 중,Z"1, Z"2, Z"3, 및 Z"4는 각각 독립적으로 N 또는 CR10이고;R10은 각각 독립적으로 아미노, 시아노, 할로겐, 수소, OR11, SR11, NR12R13, 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴 또는 알킬-헤테로사이클이고;R11은 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴 또는 알킬-헤테로사이클이고;R12는 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴 또는 알킬-헤테로사이클이고;R13은 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴 또는 알킬 -헤테로사이클이다. - 제105항에 있어서, 하기 화학식의 강력한 TPH1 억제제.
- 제105항에 있어서, 하기 화학식의 입체이성질체적으로 순수한 강력한 TPH1 억제제.
또는
- 제107항에 있어서, R3이 트리플루오로메틸인 강력한 TPH1 억제제.
- 제105항에 있어서, 하기 화학식의 입체이성질체적으로 순수한 강력한 TPH1 억제제.
또는
- 제109항에 있어서, R3이 수소인 강력한 TPH1 억제제.
- 제105항에 있어서, Z"1, Z"2, Z"3, 및 Z"4가 모두 N인 강력한 TPH1 억제제.
- 제105항에 있어서, Z"1, Z"2, Z"3, 및 Z"4 중 3개만 N인 강력한 TPH1 억제제.
- 제105항에 있어서, Z"1, Z"2, Z"3, 및 Z"4 중 2개만 N인 강력한 TPH1 억제제.
- 제105항에 있어서, Z"1, Z"2, Z"3, 및 Z"4 중 1개만 N인 강력한 TPH1 억제제.
- 제105항에 있어서, Z"1, Z"2, Z"3, 및 Z"4가 모두 N이 아닌 것인 강력한 TPH1 억제제.
- 제3항에 있어서, 하기 화학식의 강력한 TPH1 억제제.
식 중,Z"1, Z"2, Z"3, 및 Z"4는 각각 독립적으로 N 또는 CR10이고;R10은 각각 독립적으로 아미노, 시아노, 할로겐, 수소, OR11, SR11, NR12R13, 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴 또는 알킬-헤테로사이클이고;R11은 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴 또는 알킬-헤테로사이클이고;R12는 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴 또는 알킬-헤테로사이클이고;R13은 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴 또는 알킬-헤테로사이클이다. - 제116항에 있어서, 하기 화학식의 강력한 TPH1 억제제.
- 제116항에 있어서, 하기 화학식의 입체이성질체적으로 순수한 강력한 TPH1 억제제.
또는
- 제118항에 있어서, R3이 트리플루오로메틸인 강력한 TPH1 억제제.
- 제116항에 있어서, 하기 화학식의 입체이성질체적으로 순수한 강력한 TPH1 억제제.
또는
- 제120항에 있어서, R3이 수소인 강력한 TPH1 억제제.
- 제116항에 있어서, Z"1, Z"2, Z"3, 및 Z"4가 모두 N인 강력한 TPH1 억제제.
- 제116항에 있어서, Z"1, Z"2, Z"3, 및 Z"4 중 3개만 N인 강력한 TPH1 억제제.
- 제116항에 있어서, Z"1, Z"2, Z"3, 및 Z"4 중 2개만 N인 강력한 TPH1 억제제.
- 제116항에 있어서, Z"1, Z"2, Z"3, 및 Z"4 중 1개만 N인 강력한 TPH1 억제제.
- 제116항에 있어서, Z"1, Z"2, Z"3, 및 Z"4가 모두 N이 아닌 것인 강력한 TPH1 억제제.
- 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
식 중,A는 임의로 치환된 시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로사이클이고;X는 결합, -O-, -S-, -C(O)-, -C(R4)=, =C(R4)-, -C(R3R4)-, -C(R4)=C(R4)-, -C≡C-, -N(R5)-, -N(R5)C(O)N(R5)-, -C(R3R4)N(R5)-, -N(R5)C(R3R4)-, -ONC(R3)-, -C(R3)NO-, -C(R3R4)O-, -OC(R3R4)-, -S(O2)-, -S(O2)N(R5)-, -N(R5)S(O2)-, -C(R3R4)S(O2)- 또는 -S(O2)C(R3R4)-이고;E는 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로사이클이고;R1은 수소 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴, 알킬-헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로사이클이고;R2는 수소 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴, 알킬-헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로사이클이고;R3은 수소, 알콕시, 아미노, 시아노, 할로겐, 히드록실, 또는 임의로 치환된 알킬이고;R4는 수소, 알콕시, 아미노, 시아노, 할로겐, 히드록실, 또는 임의로 치환된 알킬 또는 아릴이고;R5는 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 알킬 또는 아릴이고;R10은 각각 독립적으로 아미노, 시아노, 할로겐, 수소, OR11, SR11, NR12R13, 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴 또는 알킬-헤테로사이클이고;R11은 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴 또는 알킬-헤테로사이클이고;R12는 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴 또는 알킬-헤테로사이클이고;R13은 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴 또는 알킬-헤테로사이클이고;n은 0 내지 3이고;q는 1 내지 2이다. - 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
식 중,A는 임의로 치환된 시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로사이클이고;X는 결합, -O-, -S-, -C(O)-, -C(R4)=, =C(R4)-, -C(R3R4)-, -C(R4)=C(R4)-, -C≡C-, -N(R5)-, -N(R5)C(O)N(R5)-, -C(R3R4)N(R5)-, -N(R5)C(R3R4)-, -ONC(R3)-, -C(R3)NO-, -C(R3R4)O-, -OC(R3R4)-, -S(O2)-, -S(O2)N(R5)-, -N(R5)S(O2)-, -C(R3R4)S(O2)- 또는 -S(O2)C(R3R4)-이고;E는 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로사이클이고;R1은 수소 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴, 알킬-헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로사이클이고;R2는 수소 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴, 알킬-헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로사이클이고;R3은 수소, 알콕시, 아미노, 시아노, 할로겐, 히드록실, 또는 임의로 치환된 알킬이고;R4는 수소, 알콕시, 아미노, 시아노, 할로겐, 히드록실, 또는 임의로 치환된 알킬 또는 아릴이고;R5는 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 알킬 또는 아릴이고;R10은 각각 독립적으로 아미노, 시아노, 할로겐, 수소, OR11, SR11, NR12R13, 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴 또는 알킬-헤테로사이클이고;R11은 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴 또는 알킬-헤테로사이클이고;R12는 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴 또는 알킬-헤테로사이클이고;R13은 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴 또는 알킬-헤테로사이클이고;n은 0 내지 3이고;q는 1 내지 2이다. - 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
식 중,A는 임의로 치환된 시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로사이클이고;X는 결합, -O-, -S-, -C(O)-, -C(R4)=, =C(R4)-, -C(R3R4)-, -C(R4)=C(R4)-, -C≡C-, -N(R5)-, -N(R5)C(O)N(R5)-, -C(R3R4)N(R5)-, -N(R5)C(R3R4)-, -ONC(R3)-, -C(R3)NO-, -C(R3R4)O-, -OC(R3R4)-, -S(O2)-, -S(O2)N(R5)-, -N(R5)S(O2)-, -C(R3R4)S(O2)- 또는 -S(O2)C(R3R4)-이고;E는 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로사이클이고;R1은 수소 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴, 알킬-헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로사이클이고;R2는 수소 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴, 알킬-헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로사이클이고;R3은 수소, 알콕시, 아미노, 시아노, 할로겐, 히드록실, 또는 임의로 치환된 알킬이고;R4는 수소, 알콕시, 아미노, 시아노, 할로겐, 히드록실, 또는 임의로 치환된 알킬 또는 아릴이고;R5는 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 알킬 또는 아릴이고;R10은 각각 독립적으로 아미노, 시아노, 할로겐, 수소, OR11, SR11, NR12R13, 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴 또는 알킬-헤테로사이클이고;R11은 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴 또는 알킬 -헤테로사이클이고;R12는 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴 또는 알킬-헤테로사이클이고;R13은 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴 또는 알킬-헤테로사이클이고;n은 0 내지 3이고;r은 1 내지 3이다. - 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
식 중,A는 임의로 치환된 시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로사이클이고;X는 결합, -O-, -S-, -C(O)-, -C(R4)=, =C(R4)-, -C(R3R4)-, -C(R4)=C(R4)-, -C≡C-, -N(R5)-, -N(R5)C(O)N(R5)-, -C(R3R4)N(R5)-, -N(R5)C(R3R4)-, -ONC(R3)-, -C(R3)NO-, -C(R3R4)O-, -OC(R3R4)-, -S(O2)-, -S(O2)N(R5)-, -N(R5)S(O2)-, -C(R3R4)S(O2)- 또는 -S(O2)C(R3R4)-이고;E는 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로사이클이고;R1은 수소 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴, 알킬-헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로사이클이고;R2는 수소 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴, 알킬-헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로사이클이고;R3은 수소, 알콕시, 아미노, 시아노, 할로겐, 히드록실, 또는 임의로 치환된 알킬이고;R4는 수소, 알콕시, 아미노, 시아노, 할로겐, 히드록실, 또는 임의로 치환된 알킬 또는 아릴이고;R5는 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 알킬 또는 아릴이고;R10은 각각 독립적으로 아미노, 시아노, 할로겐, 수소, OR11, SR11, NR12R13, 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴 또는 알킬-헤테로사이클이고;R11은 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴 또는 알킬-헤테로사이클이고;R12는 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴 또는 알킬-헤테로사이클이고;R13은 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴 또는 알킬-헤테로사이클이고;n은 0 내지 3이다. - 제127항 내지 제130항 중 어느 한 항에 있어서, A가 임의로 치환된 시클로알킬인 화합물.
- 제131항에 있어서, 시클로알킬이 6-원인 화합물.
- 제131항에 있어서, 시클로알킬이 5-원인 화합물.
- 제127항 내지 제130항 중 어느 한 항에 있어서, A가 임의로 치환된 아릴인 화합물.
- 제134항에 있어서, 아릴이 페닐 또는 나프틸인 화합물.
- 제127항 내지 제130항 중 어느 한 항에 있어서, A가 임의로 치환된 헤테로사이클인 화합물.
- 제136항에 있어서, 헤테로사이클이 6-원인 화합물.
- 제137항에 있어서, 헤테로사이클이 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 또 는 트리아진인 화합물.
- 제136항에 있어서, 헤테로사이클이 5-원인 화합물.
- 제139항에 있어서, 헤테로사이클이 피롤, 이미다졸, 트리아졸, 티아졸, 티오펜, 또는 푸란인 화합물.
- 제127항 내지 제130항 중 어느 한 항에 있어서, A가 방향족인 화합물.
- 제127항 내지 제130항 중 어느 한 항에 있어서, A가 방향족이 아닌 것인 화합물.
- 제127항 내지 제130항 중 어느 한 항에 있어서, A가 임의로 치환된 이환식 잔기인 화합물.
- 제143항에 있어서, 이환식 잔기가 인돌, 이소-인돌, 피롤로-피리딘, 또는 나프틸렌인 화합물.
- 제127항 내지 제130항 중 어느 한 항에 있어서, E가 임의로 치환된 헤테로사이클인 화합물.
- 제145항에 있어서, 헤테로사이클이 6-원인 화합물.
- 제146항에 있어서, 헤테로사이클이 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 또는 트리아진인 화합물.
- 제145항에 있어서, 헤테로사이클이 5-원인 화합물.
- 제148항에 있어서, 헤테로사이클이 피롤, 이미다졸, 트리아졸, 티아졸, 티오펜, 또는 푸란인 화합물.
- 제127항 내지 제130항 중 어느 한 항에 있어서, E가 방향족인 화합물.
- 제127항 내지 제130항 중 어느 한 항에 있어서, E가 방향족이 아닌 것인 화합물.
- 제127항 내지 제130항 중 어느 한 항에 있어서, E가 임의로 치환된 이환식 잔기인 화합물.
- 제152항에 있어서, 이환식 잔기가 인돌, 이소-인돌, 피롤로-피리딘, 또는 나 프틸렌인 화합물.
- 제127항 내지 제130항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 수소 또는 임의로 치환된 알킬인 화합물.
- 제127항 내지 제130항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 수소 또는 임의로 치환된 알킬인 화합물.
- 제127항 내지 제130항 중 어느 한 항에 있어서, n이 1 또는 2인 화합물.
- 제156항에 있어서, n이 1인 화합물.
- 제127항 내지 제130항 중 어느 한 항에 있어서, X가 결합 또는 S인 화합물.
- 제127항 내지 제130항 중 어느 한 항에 있어서, X가 -C(R4)=, =C(R4)-, -C(R3R4)-, -C(R4)=C(R4)- 또는 -C≡C-인 화합물.
- 제159항에 있어서, R4가 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 알킬인 화합물.
- 제127항 내지 제130항 중 어느 한 항에 있어서, X가 -O-, -C(R3R4)O- 또는 -OC(R3R4)-인 화합물.
- 제161항에 있어서, R3이 수소 또는 임의로 치환된 알킬이고, R4가 수소 또는 임의로 치환된 알킬인 화합물.
- 제162항에 있어서, R3이 수소이고, R4가 트리플루오로메틸인 화합물.
- 제127항 내지 제130항 중 어느 한 항에 있어서, X가 -S(O2)-, -S(O2)N(R5)-, -N(R5)S(O2)-, -C(R3R4)S(O2)- 또는 -S(O2)C(R3R4)-인 화합물.
- 제168항에 있어서, R3이 수소 또는 임의로 치환된 알킬이고, R4가 수소 또는 임의로 치환된 알킬이고, R5가 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 알킬인 화합물.
- 제127항 내지 제130항 중 어느 한 항에 있어서, X가 -N(R5)-, -N(R5)C(O)N(R5)-, -C(R3R4)N(R5)- 또는 -N(R5)C(R3R4)-인 화합물.
- 제166항에 있어서, R3이 수소 또는 임의로 치환된 알킬이고, R4가 수소 또는 임의로 치환된 알킬이고, R5가 수소 또는 임의로 치환된 알킬인 화합물.
- 제127항 내지 제130항 중 어느 한 항에 있어서, A 및 E가 둘 다 임의로 치환된 페닐인 화합물.
- 제168항에 있어서, X가 -O-, -C(R3R4)O- 또는 -OC(R3R4)-인 화합물.
- 제169항에 있어서, R3이 수소이고, R4가 트리플루오로메틸인 화합물.
- 제170항에 있어서, n이 1인 화합물.
- 제171항에 있어서, 입체이성질체적으로 순수한 화합물.
- 제127항 내지 제130항 중 어느 한 항에 있어서, 약 1 μM 미만의 TPH1_IC50 을 갖는 화합물.
- 제173항에 있어서, 약 500 nM 미만의 IC50으로 TPH1을 억제하는 화합물.
- 제174항에 있어서, 약 250 nM 미만의 TPH1_IC50을 갖는 화합물.
- (S)-2-아미노-3-(4-(4-아미노-6-((R)-1-(나프탈렌-2-일)에틸아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)프로판산;(S)-2-아미노-3-(4-(4-아미노-6-((4'-메틸비페닐-4-일)메틸아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)프로판산;(S)-2-아미노-3-(4-(4-모르폴리노-6-(나프탈렌-2-일메틸아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)프로판산;(2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(2,2,2-트리플루오로-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산;(2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(2,2,2-트리플루오로-1-p-톨릴에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산;(2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(1-시클로헥실-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산;(S)-2-아미노-3-(4-(6-(2-플루오로페녹시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산;(2S)-2-아미노-3-(4-(4-(3-(4-클로로페닐)피페리딘-1-일)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)프로판산;(2S)-2-아미노-3-(4-(4-아미노-6-(2,2,2-트리플루오로-1-페닐에톡시)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)프로판산;(S)-2-아미노-3-(5-(4-아미노-6-((R)-1-(나프탈렌-2-일)에틸아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)피리딘-2-일)프로판산;(S)-2-아미노-3-(3-(4-아미노-6-((R)-1-(나프탈렌-2-일)에틸아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-1H-피라졸-1-일)프로판산;(S)-2-아미노-3-(4'-(3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시벤질아미노)비페닐-4-일)프로판산;(S)-2-아미노-3-(4-(6-(3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시벤질아미노)피리미딘-4-일)페닐)프로판산;(S)-2-아미노-3-(4-(6-(3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시벤질아미노)피라진-2-일)페닐)프로판산;(S)-2-아미노-3-(4-(5-((4'-메틸비페닐-2-일)메틸아미노)피라진-2-일)페닐)프로판산;(2S)-2-아미노-3-(4-(6-(2,2,2-트리플루오로-1-페닐에톡시)-피리미딘-4-일)페닐)프로판산;(2S)-2-아미노-3-(4-(6-(1-(3,4-디플루오로페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산;(S)-2-아미노-3-(4-(5-(3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시벤질아미노)-피라진-2-일)페닐)프로판산;(S)-2-아미노-3-(4-(5-((3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시벤질)-(메틸)아미노)피라진-2-일)페닐)프로판산;(S)-2-아미노-3-(4-(5-((1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸아미노)피라진-2-일)페닐)프로판산;(S)-2-아미노-3-(4-(4-아미노-6-((S)-1-(나프탈렌-2-일)에틸아미노)-1,3,5-트리아진-2-일옥시)페닐)프로판산;(S)-2-아미노-3-(4-(4-아미노-6-((R)-1-(비페닐-2-일)-2,2,2-트리플루오로에톡시)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)프로판산;(2S)-2-아미노-3-(4-(4-아미노-6-(1-(6,8-디플루오로나프탈렌-2-일)에틸아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)프로판산;(2S)-2-아미노-3-(4-(4-아미노-6-(2,2,2-트리플루오로-1-(3'-메틸비페닐-2-일)에톡시)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)프로판산;(S)-2-아미노-3-(4-(5-(3,4-디메톡시페닐카르바모일)-피라진-2-일)페닐)프로판산;(S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(4-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)페닐)프로판산;(S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(나프탈렌-2-일)에틸아미노)피리미딘-4-일)페닐)프로판산;(S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(메틸((R)-1-(나프탈렌-2-일)에틸)아미노)피리미딘-4-일)페닐)프로판산;(S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((S)-2,2,2-트리플루오로-1-(6-메톡시나프탈렌-2-일)에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산;(S)-2-아미노-3-(4-(5-(비페닐-4-일메틸아미노)피라진-2-일)페닐)프로판산;(S)-2-아미노-3-(4-(5-(나프탈렌-2-일메틸아미노)피라진-2-일)페닐)프로판산;(S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(4-(5-(나프탈렌-2-일메틸아미노)피라진-2-일)페닐)프로판산;(S)-2-모르폴리노에틸 2-아미노-3-(4-(5-(나프탈렌-2-일메틸아미노)피라진-2-일)페닐)프로파노에이트;(2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(2,2,2-트리플루오로-1-(3'-플루오로비페닐-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산;(S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(벤질티오)피리미딘-4-일)페닐)프로판산;(S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(나프탈렌-2-일메틸티오)피리미딘-4-일)페닐)프로판산;(2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(1-(3,4-디플루오로페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산;(2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(2,2,2-트리플루오로-1-(3'-메틸비페닐-2-일)에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산;(S)-2-아미노-3-(4-(5-(3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시벤질아미노)피리딘-3-일)페닐)프로판산;2-아미노-3-(3-(4-아미노-6-((R)-1-(나프탈렌-2-일)에틸아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)프로판산;2-아미노-3-(4-(4-아미노-6-((R)-1-(나프탈렌-2-일)에틸아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-플루오로페닐)프로판산;(2S)-2-아미노-3-(4-(4-아미노-6-(1-(아다만틸)에틸아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)프로판산;(S)-2-아미노-3-(4-(5-플루오로-4-((R)-1-(나프탈렌-2-일)에틸아미노)피리미딘-2-일)페닐)프로판산;(S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(4-(트리플루오로메틸)-벤질아미노)피리미딘-4-일)페닐)프로판산;2-아미노-3-(5-(5-페닐티오펜-2-일)-1H-인돌-3-일)프로판산;(S)-2-아미노-3-(4-(4-(4-페녹시페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)프로판산;(S)-2-아미노-3-(4-(4-(4-(티오펜-2-카르복사미도)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)프로판산;(S)-2-아미노-3-(4-(5-(4-(티오펜-2-카르복사미도)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)프로판산;(S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(페닐에티닐)피리미딘-4-일)페닐)프로판산;(S)-2-아미노-3-(4-(5-(2-플루오로-4,5-디메톡시벤질아미노)피라진-2-일)페닐)프로판산;(S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(4-(2-메톡시페닐)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)페닐)프로판산;(S)-2-아미노-3-(4-(6-(3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시벤질아미노)-2-(디메틸아미노)피리미딘-4-일)페닐)프로판산;(S)-2-아미노-3-(4-(5-(3,4-디메틸벤질아미노)피라진-2-일)페닐)프로판산;(S)-2-아미노-3-(4-(5-(비페닐-2-일메틸아미노)피라진-2-일)페닐)프로판산;(S)-에틸 2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(4-(트리플루오로메틸)벤질아미노)피리미딘-4-일)페닐)프로파노에이트;(S)-2-아미노-3-(4-(5-(시클로펜틸메틸아미노)피라진-2-일)페닐)프로판산;(2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일)페닐)프로판산;(2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일아미노)피리미딘-4-일)페닐)프로판산;(S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(나프탈렌-2-일)에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산;(2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(1,2-디페닐에틸아미노)피리미딘-4-일)페닐)프로판산;(S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(4-(벤조[b]티오펜-3-일)페닐)에틸아 미노)피리미딘-4-일)페닐)프로판산;(S)-2-아미노-3-(4-(4-아미노-6-((R)-1-(4'-메톡시비페닐-4-일)에틸아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)프로판산;2-아미노-3-(1-(4-아미노-6-((R)-1-(나프탈렌-2-일)에틸아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)피페리딘-4-일)프로판산;(2S)-2-아미노-3-(4-(4-아미노-6-(1-(4-플루오로나프탈렌-1-일)에틸아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)프로판산;(S)-2-아미노-3-(4-(4-아미노-6-((3'-플루오로비페닐-4-일)메틸아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)프로판산;2-아미노-3-(4-(4-아미노-6-((R)-1-(나프탈렌-2-일)에틸아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-플루오로페닐)프로판산;(S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-(3'-메톡시비페닐-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산;(2S)-2-아미노-3-(4-(4-아미노-6-(2,2,2-트리플루오로-1-(3'-플루오로비페닐-2-일)에톡시)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)프로판산;(2S)-2-아미노-3-(4-(4-아미노-6-(1-(4-tert-부틸페닐)에틸아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)프로판산;(2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(2,2,2-트리플루오로-1-(3'-플루오로비페닐-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산;(2S)-2-아미노-3-(4-(4-아미노-6-(6,7-디히드록시-1-메틸-3,4-디히드로이소 퀴놀린-2(1H)-일)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)프로판산;(2S)-2-아미노-3-(4-(4-아미노-6-(2,2,2-트리플루오로-1-(3'-메틸비페닐-4-일)에톡시)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)프로판산;(S)-2-아미노-3-(4-(4-아미노-6-((R)-1-(나프탈렌-2-일)에틸아미노)피리미딘-2-일)페닐)프로판산;(S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(벤질티오)피리미딘-4-일)페닐)프로판산;(2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(2,2,2-트리플루오로-1-(4'-플루오로비페닐-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산;(2S)-2-아미노-3-(4-(6-(3-(4-클로로페녹시)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)페닐)프로판산;(S)-3-(4-(4-아미노-6-((R)-1-(나프탈렌-2-일)에틸아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)-2-(2-아미노아세트아미도)프로판산;(S)-2-아미노-3-(4-(6-((R)-1-(나프탈렌-2-일)에틸아미노)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)페닐)프로판산;(S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)피리미딘-4-일)페닐)프로판산;(S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-페닐에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산;(2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(1,4-디페닐부틸아미노)피리미딘-4-일)페닐)프로판산;(2S)-2-아미노-3-(4-(6-(1-(3'-클로로비페닐-2-일)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산;(2S)-2-아미노-3-(4-(4-아미노-6-(1-(비페닐-4-일)-2,2,2-트리플루오로에톡시)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)프로판산;(2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)프로폭시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산;(S)-에틸 2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-(3'-메톡시비페닐-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로파노에이트;(S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((S)-2,2,2-트리플루오로-1-(3'-메톡시비페닐-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산;(2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(2,2,2-트리플루오로-1-(3-플루오로-3'-메톡시비페닐-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산;(2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(1-(3'-(디메틸아미노)비페닐-2-일)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산;(2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(2,2,2-트리플루오로-1-(3'-메톡시-5-메틸비페닐-2-일)에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산;(2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(2,2,2-트리플루오로-1-(4'-메톡시-5-메틸비페닐-2-일)에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산;(2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(2,2,2-트리플루오로-1-(3'-메톡시-3-(메틸술포닐)비페닐-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산;(2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(1-(2-(시클로프로필메톡시)-4-플루오로페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산;(2S)-2-아미노-3-(4-(6-(1-(2-(시클로프로필메톡시)-4-플루오로페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산;(2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(2,2,2-트리플루오로-1-(2-(이소펜틸옥시)페닐)에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산;(2S)-2-아미노-3-(4-(5-(2,2,2-트리플루오로-1-(3'-플루오로비페닐-4-일)에톡시)피라진-2-일)페닐)프로판산;(2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(2,2,2-트리플루오로-1-(4'-메톡시비페닐-2-일)에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산;(2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(1-(3'-카르바모일비페닐-2-일)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산;(2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(1-(4'-카르바모일비페닐-2-일)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산;(2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(2,2,2-트리플루오로-1-(4-(2-메톡시페녹시)페닐)에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산;(2S)-2-아미노-3-(4-(6-(2,2,2-트리플루오로-1-(4-(2-메톡시페녹시)페닐)에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산;(2S)-2-아미노-3-(4-(6-(2,2,2-트리플루오로-1-(2-(이소펜틸옥시)페닐)에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산;(2S)-3-(4-(6-(1-(3'-아세트아미도비페닐-2-일)-2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-아미노피리미딘-4-일)페닐)-2-아미노프로판산;(2S)-3-(4-(6-(1-(4'-아세트아미도비페닐-2-일)-2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-아미노피리미딘-4-일)페닐)-2-아미노프로판산;(2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(1-(4-시아노페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산;(S)-에틸 2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-p-톨릴에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로파노에이트;(2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(2,2,2-트리플루오로-1-(1-메톡시바이시클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일)에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산;(2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(1-(4-(시클로펜틸옥시)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산;(2S)-2-아미노-3-(4-(6-(1-(4-(시클로펜틸옥시)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산;(2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(2,2,2-트리플루오로-1-(4-(3-메톡시페녹시)페닐)에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산;(2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(1-(4,5-디메톡시비페닐-2-일)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산;(2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(1-(4,5-디메톡시-3'-메틸비페닐-2-일)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산;(2S)-2-아미노-3-(4-(5-(2,2,2-트리플루오로-1-(2'-메틸비페닐-2-일)에톡시)피라진-2-일)페닐)프로판산;(2S)-2-아미노-3-(4-(6-(2,2,2-트리플루오로-1-(4-(3-메톡시페녹시)페닐)에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산;(2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(1-(2-(3,5-디플루오로페녹시)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산;(2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(2,2,2-트리플루오로-1-(4-(4-메톡시페녹시)페닐)에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산;(2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(1-(4'-((S)-2-아미노-2-카르복시에틸)비페닐-2-일)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산;(2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(1-(2-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산;(2S)-2-아미노-3-(4-(5-(2,2,2-트리플루오로-1-(3'-메틸비페닐-2-일)에톡시)피라진-2-일)페닐)프로판산;(2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(2,2,2-트리플루오로-1-(4-메톡시비페닐-2-일)에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산;(2S)-2-아미노-3-(4-(5-(2,2,2-트리플루오로-1-(2-(4-메틸티오펜-3-일)페닐)에톡시)피라진-2-일)페닐)프로판산;(2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(2,2,2-트리플루오로-1-(4-메톡시-3'-메틸비페닐-2-일)에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산;(2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(2,2,2-트리플루오로-1-(3'-(히드록시메틸)비페닐-2-일)에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산;(2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(1-(3'-시아노비페닐-2-일)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산;(2S)-2-아미노-3-(4-(6-(1-(2-(3,5-디플루오로페녹시)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산;(2S)-2-아미노-3-(4-(6-(2,2,2-트리플루오로-1-(4-(4-메톡시페녹시)페닐)에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산;(2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(2,2,2-트리플루오로-1-(2-(4-메틸티아졸-2-일)티오펜-3-일)에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산;(2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(2,2,2-트리플루오로-1-(5-(4-메톡시페닐)이속사졸-3-일)에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산;(2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(2,2,2-트리플루오로-1-(1-페닐-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산;(2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(1-(2-(시클로헥실옥시)-4-메틸페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산;(2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(1-(2-(시클로펜틸옥시)-4-메틸페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산;(2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(1-(벤조[d]티아졸-6-일)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산;(2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(2,2,2-트리플루오로-1-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산;(2S)-2-아미노-3-(4-(6-(1-(2-(시클로펜틸옥시)-4-메틸페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산;(2S)-2-아미노-3-(4-(6-(1-(2-(시클로헥실옥시)-4-메틸페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산;(2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(2,2,2-트리플루오로-1-(피리딘-3-일)에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산;(2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(1-(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산;(S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(3-히드록시페닐)피리미딘-4-일)페닐)프로판산;(2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(2,2,2-트리플루오로-1-(3'-히드록시비페닐-2-일)에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산;(S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(3,5-디플루오로페닐)피리미딘-4-일)페닐)프로판산;(2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(1-(3',5'-디플루오로비페닐-2-일)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산;(2S)-2-아미노-3-(4-(6-(2,2,2-트리플루오로-1-(3'-플루오로비페닐-3-일)에톡시)피라진-2-일)페닐)프로판산;(2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(1-(5-에톡시-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란-6-일)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산;(2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(1-(벤조푸란-5-일)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산;(2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(2,2,2-트리플루오로-1-(2-m-톨릴푸란-3-일)에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산;(S)-에틸 3-(4-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-(3'-메톡시비페닐-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)페닐)-2-(2-아미노아세트아미도)프로파노에이트;(2S)-2-아미노-3-(4-(6-(2,2,2-트리플루오로-1-(2-(4-메틸티오펜-3-일)페닐)에톡시)피라진-2-일)페닐)프로판산;(2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(2,2,2-트리플루오로-1-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산;(S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(3-(메틸티오)페닐)피리미딘-4-일)페닐)프로판산;(2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(2,2,2-트리플루오로-1-(3'-(메틸티오)비페닐-2-일)에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산;(2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(1-(3'-((디메틸아미노)메틸)비페닐-2-일)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산;(S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)피리미딘-4-일)페닐)프로판산;(2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(2,2,2-트리플루오로-1-(3'-(트리플루오로메톡시)비페닐-2-일)에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산;(S)-3-(4-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-(3'-메톡시비페닐-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)페닐)-2-(2-아미노아세트아미도)프로판산;(2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(2,2,2-트리플루오로-1-(1-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산;(2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(2,2,2-트리플루오로-1-(4-(메틸술포닐)페닐)에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산;(S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(3'-(디메틸아미노)비페닐-2-일)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산;(2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(1-(2-클로로-4-(메틸술포닐)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산;(2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(2,2,2-트리플루오로-1-(3-(푸란-2-일)티오펜-2-일)에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산;(2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(1-(2-(시클로펜틸옥시)-4-플루오로페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산;(2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(2,2,2-트리플루오로-1-(2-(3-메톡시페닐)시클로헥스-1-에닐)에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산;(2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(2,2,2-트리플루오로-1-(피리미딘-5-일)에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산;(2S)-2-아미노-3-(4-(5-(2,2,2-트리플루오로-1-(3'-메톡시비페닐-3-일)에톡시)피라진-2-일)페닐)프로판산;(S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((S)-1-(3'-(디메틸아미노)비페닐-2-일)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산;(2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(2,2,2-트리플루오로-1-(2-(푸란-2-카르복사미도)페닐)에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산;(2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(1-(4-클로로-2-(메틸술포닐)페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산;(S)-이소프로필 2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-(3'-메톡시비페닐-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로파노에이트;(2S)-2-아미노-3-(4-(6-(1-(2-(시클로펜틸옥시)-4-플루오로페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산;(2S)-2-아미노-3-(4-(6-(1-(2-(시클로헥실옥시)-4-플루오로페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산;(2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(2,2,2-트리플루오로-1-(1-(티오펜-2-일)시클로헥실)에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산;(2S)-2-아미노-3-(4-(2-(2,2,2-트리플루오로-1-(3'-메톡시비페닐-4-일)에톡시)티아졸-5-일)페닐)프로판산;(2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(1-(2-(시클로헥실옥시)-4-플루오로페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산;(2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(2,2,2-트리플루오로-1-(1-(4-메톡시페닐)시클로헥실)에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산;(2S)-2-아미노-3-(4-(6-(2,2,2-트리플루오로-1-(4-플루오로-2-메틸페닐)에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산;(2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(2,2,2-트리플루오로-1-(4-플루오로-2-메틸페닐)에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산;(2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(옥사졸-2-일(페닐)메톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산;(S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(1-시클로헥실-2,2,2-트리플루오로에틸리덴아미노옥시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산;(2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(1-(2-(3-(디메틸아미노)페닐)푸란-3-일)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산;(2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(2,2,2-트리플루오로-1-(5-페닐티오펜-2-일)에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산;(S)-페닐 2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-(3'-메톡시비페닐-4-일)에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로파노에이트;(S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(3'-((디메틸아미노)메틸)비페닐-4-일)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산;(S)-2-아미노-3-(4-(1-(3-메톡시벤조일)-1H-피라졸-4-일)페닐)프로판산;(2S)-2-아미노-3-(4-(6-(2,2,2-트리플루오로-1-(5-페닐푸란-2-일)에톡시)피 리미딘-4-일)페닐)프로판산;(2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산;(S,E)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(4-(트리플루오로메틸)스티릴)피리미딘-4-일)페닐)프로판산;(2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(1-(3,4-디클로로페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산;(2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산;(S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((R)-1-(3'-(디메틸아미노)비페닐-4-일)-2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산;(2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(1-클로로-2,2,2-트리플루오로-1-(4-메톡시비페닐-2-일)에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산;(2S)-2-아미노-3-(4-(6-(2,2,2-트리플루오로-1-(5-페닐티오펜-2-일)에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산;(S)-2-아미노-3-(4-(5-(4-페녹시페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)프로판산;(S,E)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(2-(비페닐-4-일)비닐)피리미딘-4-일)페닐)프로판산;(S)-2-아미노-3-(4-(4-아미노-6-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-(3'-메톡시비페 닐-4-일)에톡시)피리미딘-2-일)페닐)프로판산;(S)-2-아미노-3-(4-(4'-메톡시비페닐-4-일술폰아미도)페닐)프로판산;(2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(2,2,2-트리플루오로-1-(6-(3-메톡시페닐)피리딘-3-일)에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산;(2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(2,2,2-트리플루오로-1-(6-(2-플루오로-3-메톡시페닐)피리딘-3-일)에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산;2-아미노-3-(5-(4'-메틸비페닐-4-일)-1H-인돌-3-일)프로판산;2-아미노-3-(5-m-톨릴-1H-인돌-3-일)프로판산;(2S)-2-아미노-3-(4-(2-(2-메톡시페닐)푸란-3-카르복사미도)페닐)프로판산;2-아미노-3-(5-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-3-일)프로판산;(2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(2,2,2-트리플루오로-1-(6-(티오펜-2-일)피리딘-3-일)에톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산;2-아미노-3-(6-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-3-일)프로판산;(S)-2-아미노-3-(4-((2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-4-일)메틸아미노)페닐)프로판산;(S)-2-아미노-3-(4-((4'-메톡시비페닐-4-일술폰아미도)메틸)페닐)프로판산;(S)-2-아미노-3-(4-(3-(2-메톡시디벤조[b,d]푸란-3-일)우레이도)페닐)프로판산;(S)-2-아미노-3-(4-(3-(2,2-디페닐에틸)우레이도)페닐)프로판산;(S)-2-아미노-3-(4-(페닐에티닐)페닐)프로판산;(S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-((5-(1-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)티오펜-2-일)메톡시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산;(2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(1,1,1-트리플루오로-3-((R)-2,2,3-트리메틸시클로펜트-3-에닐)프로판-2-일옥시)피리미딘-4-일)페닐)프로판산;(2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(3-(2-히드록시에틸카르바모일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)페닐)프로판산;(2S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(3-(피리딘-2-일옥시)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)페닐)프로판산; 또는(S)-2-아미노-3-(4-(2-아미노-6-(4-클로로-3-(피페리딘-1-카르보닐)페닐)피리미딘-4-일)페닐)프로판산인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
- 제176항에 있어서, 입체이성질체적으로 순수한 화합물.
- 제1항 또는 제3항의 강력한 TPH1 억제제의 입체이성질체적으로 풍부한 조성물.
- 제1항 또는 제3항의 강력한 TPH1 억제제를 포함하는 제약 제제.
- 제179항의 제약 제제를 포함하는 단일 단위 투여 형태.
- TPH1을 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물과 접촉시키는 것을 포함하는, TPH1 활성의 억제 방법.<화학식 I>
식 중,A는 임의로 치환된 시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로사이클이고;X는 결합, -O-, -S-, -C(O)-, -C(R4)=, =C(R4)-, -C(R3R4)-, -C(R4)=C(R4)-, -C≡C-, -N(R5)-, -N(R5)C(O)N(R5)-, -C(R3R4)N(R5)-, -N(R5)C(R3R4)-, -ONC(R3)-, -C(R3)NO-, -C(R3R4)O-, -OC(R3R4)-, -S(O2)-, -S(O2)N(R5)-, -N(R5)S(O2)-, -C(R3R4)S(O2)- 또는 -S(O2)C(R3R4)-이고;D는 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로사이클이고;R1은 수소 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴, 알킬-헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로사이클이고;R2는 수소 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴, 알킬-헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로사이클이고;R3은 수소, 알콕시, 아미노, 시아노, 할로겐, 히드록실, 또는 임의로 치환된 알킬이고;R4는 수소, 알콕시, 아미노, 시아노, 할로겐, 히드록실, 또는 임의로 치환된 알킬 또는 아릴이고;R5는 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 알킬 또는 아릴이고;n은 0 내지 3이다. - 제181항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 I(A)의 화합물인 방법.<화학식 I(A)>
- TPH1을 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물과 접촉시키는 것을 포함하는, TPH1 활성의 억제 방법.<화학식 II>
식 중,A는 임의로 치환된 시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로사이클이고;X는 결합, -O-, -S-, -C(O)-, -C(R4)=, =C(R4)-, -C(R3R4)-, -C(R4)=C(R4)-, -C≡C-, -N(R5)-, -N(R5)C(O)N(R5)-, -C(R3R4)N(R5)-, -N(R5)C(R3R4)-, -ONC(R3)-, -C(R3)NO-, -C(R3R4)O-, -OC(R3R4)-, -S(O2)-, -S(O2)N(R5)-, -N(R5)S(O2)-, -C(R3R4)S(O2)- 또는 -S(O2)C(R3R4)-이고;D는 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로사이클이고;E는 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로사이클이고;R1은 수소 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴, 알킬-헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로사이클이고;R2는 수소 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴, 알킬-헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로사이클이고;R3은 수소, 알콕시, 아미노, 시아노, 할로겐, 히드록실, 또는 임의로 치환된 알킬이고;R4는 수소, 알콕시, 아미노, 시아노, 할로겐, 히드록실, 또는 임의로 치환된 알킬 또는 아릴이고;R5는 수소 또는 임의로 치환된 알킬 또는 아릴이고;n은 0 내지 3이다. - 제183항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 II(A)의 화합물인 방법.<화학식 II(A)>
- 환자에서의 TPH1 활성을 억제하는 것을 포함하는, 환자에서의 말초 세로토닌에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료, 예방 또는 관리 방법.
- 제185항에 있어서, 환자에게 치료 또는 예방 유효량의 강력한 TPH1 억제제를 투여함으로써 억제를 야기시키는 방법.
- 제185항에 있어서, 환자에게 치료 또는 예방 유효량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 투여함으로써 억제를 야기시키는 방법.<화학식 I>
식 중,A는 임의로 치환된 시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로사이클이고;X는 결합, -O-, -S-, -C(O)-, -C(R4)=, =C(R4)-, -C(R3R4)-, -C(R4)=C(R4)-, -C≡C-, -N(R5)-, -N(R5)C(O)N(R5)-, -C(R3R4)N(R5)-, -N(R5)C(R3R4)-, -ONC(R3)-, -C(R3)NO-, -C(R3R4)O-, -OC(R3R4)-, -S(O2)-, -S(O2)N(R5)-, -N(R5)S(O2)-, -C(R3R4)S(O2)- 또는 -S(O2)C(R3R4)-이고;D는 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로사이클이고;R1은 수소 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴, 알킬-헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로사이클이고;R2는 수소 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴, 알킬-헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로사이클이고;R3은 수소, 알콕시, 아미노, 시아노, 할로겐, 히드록실, 또는 임의로 치환된 알킬이고;R4는 수소, 알콕시, 아미노, 시아노, 할로겐, 히드록실, 또는 임의로 치환된 알킬 또는 아릴이고;R5는 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 알킬 또는 아릴이고;n은 0 내지 3이다. - 제187항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 I(A)의 화합물인 방법.<화학식 I(A)>
- 제185항에 있어서, 환자에게 치료 또는 예방 유효량의 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 투여함으로써 억제를 야기시키는 방법.<화학식 II>
식 중,A는 임의로 치환된 시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로사이클이고;X는 결합, -O-, -S-, -C(O)-, -C(R4)=, =C(R4)-, -C(R3R4)-, -C(R4)=C(R4)-, -C≡C-, -N(R5)-, -N(R5)C(O)N(R5)-, -C(R3R4)N(R5)-, -N(R5)C(R3R4)-, -ONC(R3)-, -C(R3)NO-, -C(R3R4)O-, -OC(R3R4)-, -S(O2)-, -S(O2)N(R5)-, -N(R5)S(O2)-, -C(R3R4)S(O2)- 또는 -S(O2)C(R3R4)-이고;D는 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로사이클이고;E는 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로사이클이고;R1은 수소 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴, 알킬-헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로사이클이고;R2는 수소 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴, 알킬-헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로사이클이고;R3은 수소, 알콕시, 아미노, 시아노, 할로겐, 히드록실, 또는 임의로 치환된 알킬이고;R4는 수소, 알콕시, 아미노, 시아노, 할로겐, 히드록실, 또는 임의로 치환된 알킬 또는 아릴이고;R5는 수소 또는 임의로 치환된 알킬 또는 아릴이고;n은 0 내지 3이다. - 제189항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 II(A)의 화합물인 방법.<화학식 II(A)>
- 제185항에 있어서, 질환 또는 장애가 유암종 증후군인 방법.
- 제185항에 있어서, 질환 또는 장애가 위장 질환 또는 장애인 방법.
- 제185항에 있어서, 질환 또는 장애가 구토인 방법.
- 위장 질환 또는 장애의 치료, 예방 또는 관리가 필요한 환자에게 치료 또는 예방 유효량의 제1항 또는 제3항의 강력한 TPH1 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 위장 질환 또는 장애의 치료, 예방 또는 관리 방법.
- 제194항에 있어서, 질환 또는 장애가 설사, 변비 또는 과민성 대장 증후군인 방법.
- 구토의 치료, 예방 또는 관리가 필요한 환자에게 치료 또는 예방 유효량의 제1항 또는 제3항의 강력한 TPH1 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 구토의 치료, 예방 또는 관리 방법.
- 하기 화학식 1(a)의 화합물의 형성에 충분한 조건 하에서 하기 화학식 2의 화합물을 하기 화학식 3의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 화학식 1(a)의 화합물의 제조 방법.<화학식 1(a)>
<화학식 2>
<화학식 3>
식 중,A는 임의로 치환된 시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로사이클이고;X'는 O, S, 또는 NR5이고;Y1은 할로겐 또는 슈도할로겐이고;Z"1, Z"2, Z"3, 및 Z"4 중 1개는 인접한 임의로 치환된 페닐 잔기에 부착된 탄소 원자이고, 다른 것들은 각각 독립적으로 CR10 또는 N이고;P1은 R1 또는 보호기이고;P2는 보호기이고;R1은 수소 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴, 알킬-헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로사이클이고;R3은 수소, 시아노, 또는 임의로 치환된 알킬이고;R6은 각각 독립적으로 수소, 시아노, 할로겐, OR7, NR8R9, 아미노, 히드록실, 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴 또는 알킬-헤테로사이클이고;R7은 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴 또는 알킬-헤테로사이클이고;R8은 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴 또는 알킬-헤테로사이클이고;R9는 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴 또는 알킬-헤테로사이클이고;R10은 각각 독립적으로 수소, 시아노, 할로겐, OR11, NR12R13, 아미노, 히드록실, 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴 또는 알킬-헤테로사이클이고;R11은 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴 또는 알킬-헤테로사이클이고;R12는 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴 또는 알킬-헤테로사이클이고;R13은 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴 또는 알킬-헤테로사이클이고;m은 1 내지 4이다. - 제197항에 있어서, 화학식 2의 화합물이, 화학식 2의 화합물의 형성에 충분한 조건 하에서 하기 화학식 4의 화합물을 하기 화학식 5의 화합물과 접촉시킴으로써 제조된 것인 방법.<화학식 4>
<화학식 5>
식 중,A1은 임의로 치환된 시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로사이클이고;A2는 임의로 치환된 시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로사이클이고;Y2는 할로겐 또는 슈도할로겐이고;R은 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴, 알킬-헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로사이클이거나, 그것이 부착된 산소 원자와 함께 시클릭 디 옥사보롤란을 제공한다. - 제197항에 있어서, 화학식 3의 화합물이, 하기 화학식 3(a)의 화합물의 형성에 충분한 조건 하에서 하기 화학식 6의 화합물을 하기 화학식 7의 화합물과 접촉시키고, P3을 탈보호하여 화학식 3의 화합물을 제공함으로써 제조된 것인 방법.<화학식 3(a)>
<화학식 6>
<화학식 7>
식 중,Y3은 할로겐 또는 슈도할로겐이고;P3은 OR2 또는 보호기이고;R2는 수소 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴, 알킬-헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로사이클이고;R'는 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 알킬, 알킬-아릴, 알킬-헤테로사이클, 아릴, 또는 헤테로사이클이거나, 그것이 부착된 산소 원자와 함께 시클릭 디옥사보롤란을 제공한다. - 제197항에 있어서, 화학식 2의 화합물의 형성에 충분한 조건이 전이 금속 촉매, 염기, 및 용매 또는 물과의 용매 혼합물을 포함하는 것인 방법.
- 제199항에 있어서, 화학식 3(a)의 화합물의 형성에 충분한 조건이 전이 금속 촉매, 염기, 및 용매 또는 물과의 용매 혼합물을 포함하는 것인 방법.
- 제197항에 있어서, 화학식 1(a)의 화합물을 탈보호하여 하기 화학식 1(b)의 화합물을 제공하는 것을 추가로 포함하는 방법.<화학식 1(b)>
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US75495505P | 2005-12-29 | 2005-12-29 | |
| US60/754,955 | 2005-12-29 | ||
| PCT/US2006/047579 WO2007089335A2 (en) | 2005-12-29 | 2006-12-12 | Multicyclic amino acid derivatives and methods of their use |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20080081159A true KR20080081159A (ko) | 2008-09-08 |
| KR101360621B1 KR101360621B1 (ko) | 2014-02-07 |
Family
ID=38327831
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020087015697A KR101360621B1 (ko) | 2005-12-29 | 2006-12-12 | 다환식 아미노산 유도체 및 그의 사용 방법 |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US7723345B2 (ko) |
| EP (2) | EP2386547B1 (ko) |
| JP (1) | JP5483883B2 (ko) |
| KR (1) | KR101360621B1 (ko) |
| CN (2) | CN103265495B (ko) |
| AU (1) | AU2006337137B2 (ko) |
| BR (1) | BRPI0620756B1 (ko) |
| CA (1) | CA2635531C (ko) |
| DK (1) | DK1984344T3 (ko) |
| EA (1) | EA019879B1 (ko) |
| EC (1) | ECSP088590A (ko) |
| ES (2) | ES2684821T3 (ko) |
| HK (1) | HK1124841A1 (ko) |
| IL (1) | IL191998A (ko) |
| NO (1) | NO344848B1 (ko) |
| NZ (1) | NZ568946A (ko) |
| PL (1) | PL1984344T3 (ko) |
| PT (1) | PT1984344E (ko) |
| UA (1) | UA96936C2 (ko) |
| WO (1) | WO2007089335A2 (ko) |
| ZA (1) | ZA200805192B (ko) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20190022416A (ko) * | 2017-08-24 | 2019-03-06 | 광주과학기술원 | 신규한 트립토판 수산화효소 저해제 및 이를 포함하는 약학적 조성물 |
Families Citing this family (56)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL377847A1 (pl) | 2003-01-14 | 2006-02-20 | Arena Pharmaceuticals Inc. | 1,2,3-Tripodstawione pochodne arylowe i heteroarylowe jako modulatory metabolizmu oraz profilaktyka i leczenie związanych z nim zaburzeń takich jak cukrzyca i hiperglikemia |
| AR045047A1 (es) | 2003-07-11 | 2005-10-12 | Arena Pharm Inc | Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos |
| EA010023B1 (ru) | 2003-07-14 | 2008-06-30 | Арена Фармасьютикалз, Инк. | Конденсированные арильные и гетероарильные производные в качестве модуляторов метаболизма и для профилактики и лечения расстройств, связанных с нарушением метаболизма |
| MY148521A (en) | 2005-01-10 | 2013-04-30 | Arena Pharm Inc | Substituted pyridinyl and pyrimidinyl derivatives as modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto |
| NZ590359A (en) | 2005-01-25 | 2012-08-31 | Synta Pharmaceuticals Corp | Pyrazine compounds for inflammation and immune-related uses |
| ES2684821T3 (es) * | 2005-12-29 | 2018-10-04 | Lexicon Pharmaceuticals, Inc. | Derivados de aminoácidos multicíclicos y métodos de su uso |
| US7897763B2 (en) * | 2005-12-29 | 2011-03-01 | Lexicon Pharmaceuticals, Inc. | Process for the preparation of substituted phenylalanines |
| US7855291B2 (en) * | 2005-12-29 | 2010-12-21 | Lexicon Pharmaceuticals, Inc. | Process for the preparation of substituted phenylalanines |
| AU2007321719B2 (en) | 2006-11-15 | 2013-11-21 | Ym Biosciences Australia Pty Ltd | Inhibitors of kinase activity |
| UA99270C2 (en) * | 2006-12-12 | 2012-08-10 | Лексикон Фармасьютикалз, Инк. | 4-phenyl-6-(2,2,2-trifluoro-1-phenylethoxy)pyrimidine-based compounds and methods of their use |
| GB0705400D0 (en) * | 2007-03-21 | 2007-05-02 | Univ Aberdeen | Therapeutic compounds andm their use |
| AU2008268409B2 (en) * | 2007-06-26 | 2013-12-05 | Lexicon Pharmaceuticals, Inc. | Compositions comprising tryptophan hydroxylase inhibitors |
| MX2009013990A (es) * | 2007-06-26 | 2010-03-30 | Lexicon Pharmaceuticals Inc | Metodos para tratar enfermedades y trastornos mediados por serotonina. |
| BRPI0814105A2 (pt) * | 2007-07-11 | 2015-02-03 | Lexicon Pharmaceuticals Inc | Métodos e composições para o tratamento de hipertensão pulmonar e doenças e distúrbios relacionados |
| CA2694443A1 (en) * | 2007-07-26 | 2009-01-29 | Lexicon Pharmaceuticals, Inc. | Methods of affecting gastrointestinal transit and gastric emptying, and compounds useful therein |
| RU2493156C2 (ru) * | 2007-08-24 | 2013-09-20 | Лексикон Фармасьютикалз, Инк. | Способы получения соединений на основе 4-фенил-6-(2,2,2-трифтор-1-фенилэтокси)пиримидина |
| TWI439457B (zh) * | 2007-09-28 | 2014-06-01 | Lexicon Pharmaceuticals Inc | （ｓ）－２－胺基－３－（４－（２－胺基－６－（（ｒ）－１－（４－氯－２－（３－甲基－１ｈ－吡唑－１－基）苯基）－２，２，２－三氟乙氧）－嘧啶－４－基）苯基）丙酸乙酯之固體形式與其使用方法 |
| US20100260772A1 (en) * | 2007-09-28 | 2010-10-14 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Methods for treating or preventing diseases associated with low bone mass |
| TW200932729A (en) * | 2007-10-08 | 2009-08-01 | Lexicon Pharmaceuticals Inc | Solid forms of (S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3'-methoxybiphenyl-4-yl)ethoxy)pyrimidin-4-yl)phenyl)propanoic acid and methods of their use |
| US8273744B2 (en) * | 2008-02-04 | 2012-09-25 | Mercury Therapeutics, Inc. | AMPK modulators |
| EP2282756A4 (en) | 2008-03-31 | 2012-05-02 | Univ Columbia | METHOD FOR DIAGNOSIS, PREVENTION AND TREATMENT OF DISEASES OF BONE MEASURES |
| US20100022549A1 (en) * | 2008-07-23 | 2010-01-28 | The Scripps Research Institute | Alpha-helix mimetic with functionalized pyridazine |
| GB0817208D0 (en) * | 2008-09-19 | 2008-10-29 | Pimco 2664 Ltd | Therapeutic apsap compounds and their use |
| GB0817207D0 (en) | 2008-09-19 | 2008-10-29 | Pimco 2664 Ltd | therapeutic apsac compounds and their use |
| CA2739263A1 (en) * | 2008-10-03 | 2010-04-08 | Lexicon Pharmaceuticals, Inc. | Tryptophan hydroxylase inhibitors and methods of their use |
| BRPI0823136A2 (pt) * | 2008-10-24 | 2015-06-16 | Lexicon Pharmaceuticals Inc | Processo para a preparação de fenilalaninas substituídas |
| WO2010062829A1 (en) * | 2008-11-28 | 2010-06-03 | Lexicon Pharmaceuticals, Inc. | Tryptophan hydroxylase inhibitors for treating osteoporosis |
| WO2010065333A1 (en) * | 2008-12-01 | 2010-06-10 | Lexicon Pharmaceuticals, Inc. | 4-phenyl-6-(2,2,2-trifluoro-1-phenylethoxy)pyrimidine-based compounds for the treatment of osteoporosis |
| WO2011053977A1 (en) | 2009-11-02 | 2011-05-05 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Compounds and methods for inhibiting serotonin synthesis |
| US20120316171A1 (en) * | 2009-11-05 | 2012-12-13 | Tamas Oravecz | Tryptophan Hydroxylase Inhibitors for the Treatment of Cancer |
| EP2501684A2 (en) | 2009-11-19 | 2012-09-26 | Lexicon Pharmaceuticals, Inc. | Process for the preparation of substituted phenylalanines |
| US20120077831A1 (en) * | 2009-11-23 | 2012-03-29 | Philip Manton Brown | Methods and assays for the treatment of irritable bowel syndrome |
| EP2504008A1 (en) * | 2009-11-23 | 2012-10-03 | Lexicon Pharmaceuticals, Inc. | Methods and assays for the treatment of irritable bowel syndrome |
| JP2013519673A (ja) | 2010-02-10 | 2013-05-30 | レクシコン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 転移性骨疾患の治療のためのトリプトファンヒドロキシラーゼ阻害剤 |
| TWI513694B (zh) | 2010-05-11 | 2015-12-21 | Amgen Inc | 抑制間變性淋巴瘤激酶的嘧啶化合物 |
| JP2013530180A (ja) | 2010-06-16 | 2013-07-25 | パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ | アリール置換インドールおよびその使用 |
| BR112013008100A2 (pt) | 2010-09-22 | 2016-08-09 | Arena Pharm Inc | "moduladores do receptor de gpr19 e o tratamento de distúrbios relacionados a eles." |
| TW201245183A (en) * | 2010-11-05 | 2012-11-16 | Lexicon Pharmaceuticals Inc | Solid forms of (S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-((R)-1-(4-chloro-2-(3-methyl-1H-pyrazol-1-yl)phenyl)-2,2,2-trifluoroethoxy)pyrimidin-4-yl)phenyl)propanoic acid |
| GB201203793D0 (en) * | 2012-03-05 | 2012-04-18 | Ge Healthcare Ltd | Imaging neural activity |
| US20130303763A1 (en) | 2012-03-30 | 2013-11-14 | Michael D. Gershon | Methods and compositions for the treatment of necrotizing enterocolitis |
| WO2014195847A2 (en) | 2013-06-03 | 2014-12-11 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Novel use of stable isotope labeled l-tryptophan |
| GB201311361D0 (en) | 2013-06-26 | 2013-08-14 | Pimco 2664 Ltd | Compounds and their therapeutic use |
| UA119247C2 (uk) | 2013-09-06 | 2019-05-27 | РОЙВЕНТ САЙЕНСИЗ ҐмбГ | Спіроциклічні сполуки як інгібітори триптофангідроксилази |
| WO2015075025A1 (en) | 2013-11-19 | 2015-05-28 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Tricyclic imidazole compounds as inhibitors of tryptophan hydroxylase |
| AR098436A1 (es) * | 2013-11-19 | 2016-05-26 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Compuestos tricíclicos de piperidina |
| WO2015089137A1 (en) * | 2013-12-11 | 2015-06-18 | Karos Pharmaceuticals, Inc. | Acylguanidines as tryptophan hydroxylase inhibitors |
| JPWO2015163435A1 (ja) | 2014-04-24 | 2017-04-20 | 田辺三菱製薬株式会社 | 新規２−アミノ−ピリジン及び２−アミノ−ピリミジン誘導体及びその医薬用途 |
| US10308648B2 (en) * | 2014-10-16 | 2019-06-04 | Syros Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (CDK7) |
| LT3262028T (lt) | 2014-12-17 | 2022-01-10 | Pimco 2664 Limited | N-(4-hidroksi-4-metil-cikloheksil)-4-fenil-benzensulfonamido ir n-(-4-hidroksi-4-metil-cikloheksil)-4-(2-piridil)-benzensulfonamido junginiai ir jų terapinis panaudojimas |
| WO2016109501A1 (en) * | 2014-12-30 | 2016-07-07 | Karos Pharmaceuticals, Inc. | Amide compounds as tryptophan hydroxylase inhibitors |
| AU2016205361C1 (en) | 2015-01-06 | 2021-04-08 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating conditions related to the S1P1 receptor |
| US9611201B2 (en) | 2015-03-05 | 2017-04-04 | Karos Pharmaceuticals, Inc. | Processes for preparing (R)-1-(5-chloro-[1,1′-biphenyl]-2-yl)-2,2,2-trifluoroethanol and 1-(5-chloro-[1,1′-biphenyl]-2-yl)-2,2,2-trifluoroethanone |
| JP2016204314A (ja) * | 2015-04-23 | 2016-12-08 | 国立研究開発法人理化学研究所 | 化合物及び４−ボロノフェニルアラニン誘導体の製造方法 |
| MA42034A (fr) | 2015-05-04 | 2018-03-14 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Composés pipéridiniques tricycliques |
| SI3310760T1 (sl) | 2015-06-22 | 2023-02-28 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Kristalinična L-argininska sol (R)-2-(7-(4-ciklopentil-3-(trifluorometil)benziloksi)-1,2,3,4- tetrahidrociklo-penta(b)indol-3-il)ocetne kisline za uporabo pri motnjah, povezanih z receptorjem S1P1 |
| KR20190116416A (ko) | 2017-02-16 | 2019-10-14 | 아레나 파마슈티칼스, 인크. | 원발 담즙성 담관염을 치료하기 위한 화합물 및 방법 |
Family Cites Families (109)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH471146A (de) | 1966-03-16 | 1969-04-15 | Geigy Ag J R | Verfahren zur Herstellung von neuen Morpholinderivaten |
| US4866181A (en) * | 1986-08-29 | 1989-09-12 | Aldrich-Boranes, Inc. | Process for producing optically active alcohols |
| US4916074A (en) * | 1986-10-30 | 1990-04-10 | Chisso Corporation | Process for producing optically active compounds |
| US5145684A (en) | 1991-01-25 | 1992-09-08 | Sterling Drug Inc. | Surface modified drug nanoparticles |
| ES2121776T3 (es) * | 1991-03-21 | 1998-12-16 | Solutia Europ Nv Sa | Procedimiento catalitico mejorado para la alquilacion selectiva de hidrocarburos aromaticos. |
| DE4131924A1 (de) * | 1991-09-25 | 1993-07-08 | Hoechst Ag | Substituierte 4-alkoxypyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als schaedlingsbekaempfungsmittel |
| AU660852B2 (en) | 1992-11-25 | 1995-07-06 | Elan Pharma International Limited | Method of grinding pharmaceutical substances |
| US5849736A (en) | 1993-11-24 | 1998-12-15 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Isoxazoline and isoxazole fibrinogen receptor antagonists |
| JPH09505590A (ja) | 1993-11-24 | 1997-06-03 | ザ・デュポン・メルク・ファーマシュウティカル・カンパニー | 新規なイソオキサゾリンおよびイソオキサゾールフィブリノーゲン受容体拮抗剤 |
| TW384224B (en) | 1994-05-25 | 2000-03-11 | Nano Sys Llc | Method of preparing submicron particles of a therapeutic or diagnostic agent |
| US5718388A (en) | 1994-05-25 | 1998-02-17 | Eastman Kodak | Continuous method of grinding pharmaceutical substances |
| US5665331A (en) | 1995-01-10 | 1997-09-09 | Nanosystems L.L.C. | Co-microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents with crystal growth modifiers |
| US5662883A (en) | 1995-01-10 | 1997-09-02 | Nanosystems L.L.C. | Microprecipitation of micro-nanoparticulate pharmaceutical agents |
| US5534270A (en) | 1995-02-09 | 1996-07-09 | Nanosystems Llc | Method of preparing stable drug nanoparticles |
| US5510118A (en) | 1995-02-14 | 1996-04-23 | Nanosystems Llc | Process for preparing therapeutic compositions containing nanoparticles |
| US5543133A (en) | 1995-02-14 | 1996-08-06 | Nanosystems L.L.C. | Process of preparing x-ray contrast compositions containing nanoparticles |
| US5718919A (en) | 1995-02-24 | 1998-02-17 | Nanosystems L.L.C. | Nanoparticles containing the R(-)enantiomer of ibuprofen |
| GB9518553D0 (en) | 1995-09-11 | 1995-11-08 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New urea derivatives processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
| US5834025A (en) | 1995-09-29 | 1998-11-10 | Nanosystems L.L.C. | Reduction of intravenously administered nanoparticulate-formulation-induced adverse physiological reactions |
| ES2171768T3 (es) | 1996-03-20 | 2002-09-16 | Hoechst Ag | Inhibidores de la resorcion osea y antagonistas de receptores de vitronectina. |
| US5958957A (en) * | 1996-04-19 | 1999-09-28 | Novo Nordisk A/S | Modulators of molecules with phosphotyrosine recognition units |
| US7378506B2 (en) | 1997-07-21 | 2008-05-27 | Ohio University | Synthetic genes for plant gums and other hydroxyproline-rich glycoproteins |
| ATE343570T1 (de) | 1997-08-20 | 2006-11-15 | Kyowa Medex Co Ltd | Neue verbindung, 2-amino-3-(2-(aplpha- mannopyranosyl) indol-3-yl) propionsäure, verfahren zur herstellung und methoden zur in vivo untersuchung mit der neuen verbindung |
| US6455550B1 (en) * | 1997-08-22 | 2002-09-24 | Hoffmann-La Roche Inc. | N-alkanoylphenylalanine derivatives |
| US6229011B1 (en) * | 1997-08-22 | 2001-05-08 | Hoffman-La Roche Inc. | N-aroylphenylalanine derivative VCAM-1 inhibitors |
| MY153569A (en) | 1998-01-20 | 2015-02-27 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Inhibitors of ?4 mediated cell adhesion |
| BR9908953A (pt) * | 1998-03-27 | 2000-12-05 | Upjohn Co | Utilização de cabergolina no tratamento da sìndrome de pernas agitadas (sìndrome de ekbom) |
| US6423727B1 (en) * | 1998-04-23 | 2002-07-23 | Novartis Ag | Certain thiol inhibitors of endothelin-converting enzyme |
| WO2000019994A1 (en) | 1998-10-02 | 2000-04-13 | Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Estrogen receptor ligands |
| JP2000204085A (ja) | 1998-11-13 | 2000-07-25 | Nippon Bayer Agrochem Co Ltd | イソチアゾ―ルカルボン酸誘導体および病害防除剤 |
| US6677360B2 (en) * | 1998-12-16 | 2004-01-13 | Bayer Aktiengesellschaft | Biphenyl and biphenyl-analogous compounds as integrin antagonists |
| AU761407B2 (en) * | 1998-12-16 | 2003-06-05 | Bayer Aktiengesellschaft | New biphenyl and biphenyl-analogous compounds as integrin antagonists |
| WO2001054486A1 (en) | 2000-01-26 | 2001-08-02 | Kansas State University Research Foundation | Preparation and use of polymers crosslinked with tyrosine-containing peptides |
| SI1154993T1 (en) * | 1999-02-18 | 2004-12-31 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Thioamide derivatives |
| CZ20013678A3 (cs) | 1999-04-13 | 2002-07-17 | Basf Aktiengesellschaft | Ligandy integrinového receptoru |
| US7045532B2 (en) * | 1999-04-30 | 2006-05-16 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | ACE-2 modulating compounds and methods of use thereof |
| ATE271922T1 (de) | 1999-06-01 | 2004-08-15 | Elan Pharma Int Ltd | Kleinmühle und verfahren dafür |
| EP1065208A1 (en) * | 1999-07-02 | 2001-01-03 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Substituted purine derivatives as inhibitors of cell adhesion |
| JP3795305B2 (ja) | 1999-07-19 | 2006-07-12 | 田辺製薬株式会社 | 医薬組成物 |
| WO2001012183A1 (en) * | 1999-08-16 | 2001-02-22 | Merck & Co., Inc. | Heterocycle amides as cell adhesion inhibitors |
| CA2385882C (en) * | 1999-09-24 | 2009-11-24 | Genentech, Inc. | Tyrosine derivatives |
| DE10028575A1 (de) | 2000-06-14 | 2002-03-14 | Basf Ag | Integrinliganden |
| ES2299436T3 (es) * | 1999-10-06 | 2008-06-01 | ABBOTT GMBH & CO. KG | Composicion que comprende un inhibidor de tnf-alfa y un antagonista de receptor de integrina alfavbeta3. |
| CN1390122A (zh) * | 1999-10-27 | 2003-01-08 | 苏诺尔分子公司 | 组织因子拮抗剂及其使用方法 |
| EP1233013B1 (en) | 1999-11-18 | 2007-02-28 | Ajinomoto Co., Inc. | Novel phenylalanine derivatives |
| US6388084B1 (en) | 1999-12-06 | 2002-05-14 | Hoffmann-La Roche Inc. | 4-pyridinyl-n-acyl-l-phenylalanines |
| SK8692002A3 (en) * | 1999-12-28 | 2003-06-03 | Pfizer Prod Inc | Non-peptidyl inhibitors of VLA-4 dependent cell binding useful in treating inflammatory, autoimmune, and respiratory diseases |
| FR2804427B1 (fr) * | 2000-01-27 | 2002-09-06 | Rhodia Chimie Sa | Procede de preparation de cetones alpha-halogenees |
| AU2001273040A1 (en) | 2000-06-27 | 2002-01-08 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Factor xa inhibitors |
| ES2389811T3 (es) * | 2000-06-28 | 2012-10-31 | Prana Biotechnology Limited | Oligómeros de amiloide beta para uso en el tratamiento, el alivio o la prevención de la enfermedad de Alzheimer |
| US6448281B1 (en) * | 2000-07-06 | 2002-09-10 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Viral polymerase inhibitors |
| US7015216B2 (en) * | 2000-07-21 | 2006-03-21 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Heteroaryl-β-alanine derivatives as alpha 4 integrin inhibitors |
| AU2001278986A1 (en) * | 2000-07-21 | 2002-02-05 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | 3-amino-2-(4-aminocarbonyloxy)phenyl-propionic acid derivatives as alpha-4- integrin inhibitors |
| SI1288205T1 (sl) * | 2000-08-18 | 2011-05-31 | Ajinomoto Kk | Novi derivati fenilalanina |
| MY129000A (en) * | 2000-08-31 | 2007-03-30 | Tanabe Seiyaku Co | INHIBITORS OF a4 MEDIATED CELL ADHESION |
| DE10042655A1 (de) | 2000-08-31 | 2002-03-14 | Aventis Pharma Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Inhibitoren der Zell-Adhäsion |
| JP4895067B2 (ja) | 2000-09-29 | 2012-03-14 | 味の素株式会社 | 新規フェニルアラニン誘導体 |
| DE10112768A1 (de) * | 2001-03-16 | 2002-09-19 | Merck Patent Gmbh | Phenylderivate 3 |
| JP4250423B2 (ja) * | 2001-03-19 | 2009-04-08 | 大日本住友製薬株式会社 | アリール置換脂環式化合物及びそれを含有する医薬組成物 |
| JP2004529918A (ja) | 2001-04-09 | 2004-09-30 | オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド | インテグリンに由来する疾患の治療のためのキナゾリンおよびキナゾリン類似化合物 |
| AU2002303879B2 (en) * | 2001-05-29 | 2007-08-09 | Lexicon Pharmaceuticals, Inc. | Novel human hydroxylases and polynucleotides encoding the same |
| US6976647B2 (en) | 2001-06-05 | 2005-12-20 | Elan Pharma International, Limited | System and method for milling materials |
| DK1392441T3 (da) | 2001-06-05 | 2010-01-25 | Elan Pharma Int Ltd | System og fremgangsmåde til fræsning af materialer |
| US6951840B2 (en) | 2001-08-31 | 2005-10-04 | Eli Lilly And Company | Lipoglycopeptide antibiotics |
| WO2003053926A1 (fr) * | 2001-12-13 | 2003-07-03 | Ajinomoto Co.,Inc. | Nouveau derive de phenylalanine |
| US20030171368A1 (en) * | 2002-02-06 | 2003-09-11 | Werner Seitz | Pyrimidinonesulfamoylureas` |
| WO2003070709A1 (fr) | 2002-02-20 | 2003-08-28 | Ajinomoto Co.,Inc. | Nouveau derive de phenylalanine |
| EP2341049A1 (en) | 2002-04-03 | 2011-07-06 | Novartis AG | 5-substituted 1,1-dioxo-[1,2,5]thiazolidine-3-one derivatives as PTPASE 1B inhibitors |
| JPWO2003089410A1 (ja) | 2002-04-19 | 2005-08-25 | 協和醗酵工業株式会社 | フェニルアラニン誘導体 |
| AU2003232941A1 (en) | 2002-06-07 | 2003-12-22 | Glaxo Group Limited | N-mercaptoacyl phenyalanine derivatives, process for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them |
| GB0213122D0 (en) | 2002-06-07 | 2002-07-17 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| DE10226921A1 (de) | 2002-06-17 | 2003-12-24 | Bayer Ag | Antibakterielle Amid-Makrozyklen |
| DE10234422A1 (de) | 2002-07-29 | 2004-02-12 | Bayer Ag | Antibakterielle Ester-Makrozyklen |
| WO2004014844A2 (en) | 2002-08-09 | 2004-02-19 | Transtech Pharma, Inc. | Aryl and heteroaryl compounds and methods to modulate coagulation |
| AU2003261834A1 (en) * | 2002-08-30 | 2004-05-04 | Bf Research Institute, Inc. | Diagnostic probes and remedies for diseases with accumulation of prion protein, and stains for prion protein |
| US7713551B2 (en) | 2002-09-11 | 2010-05-11 | Elan Pharma International Ltd. | Gel stabilized nanoparticulate active agent compositions |
| US7125870B2 (en) | 2002-11-06 | 2006-10-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Isoxazoline derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases and/or TNF-α converting enzyme |
| MXPA05005171A (es) | 2002-11-19 | 2005-10-26 | Galderma Res & Dev | Compuestos bi-aromaticos activadores de los receptores de tipo ppar-gama y su uso en composiciones cosmeticas o farmaceuticas. |
| CA2510298A1 (en) * | 2002-12-20 | 2004-07-15 | Pharmacia Corporation | Acyclic pyrazole compounds |
| ITMI20022738A1 (it) | 2002-12-23 | 2004-06-24 | Zambon Spa | Derivati ftalazinici inibitori della fosfodiesterasi 4. |
| AU2003294142A1 (en) | 2002-12-24 | 2004-07-22 | Astrazeneca Ab | Therapeutic quinazoline derivatives |
| JPWO2004080943A1 (ja) * | 2003-03-11 | 2006-06-08 | 小野薬品工業株式会社 | シンナミルアルコール誘導体化合物およびその化合物を有効成分として含有する薬剤 |
| US20050187266A1 (en) * | 2003-04-15 | 2005-08-25 | Pfizer Inc | Alpha substituted carboxylic acids |
| US20050234066A1 (en) * | 2004-04-15 | 2005-10-20 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Alpha substituted carboxylic acids |
| AU2004232392A1 (en) | 2003-04-21 | 2004-11-04 | Ustav Organicke Chemie A Biochemie Akademie Ved Ceske Republiky | (Purin-6-yl) amino acid and production method thereof |
| US7244739B2 (en) * | 2003-05-14 | 2007-07-17 | Torreypines Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof in modulating amyloid beta |
| AU2004249430B2 (en) * | 2003-06-20 | 2011-08-18 | Galderma Research & Development, S.N.C. | Novel compounds that modulate PPARgamma type receptors, and use thereof in cosmetic or pharmaceutical compositions |
| US20050042177A1 (en) | 2003-07-23 | 2005-02-24 | Elan Pharma International Ltd. | Novel compositions of sildenafil free base |
| US7501538B2 (en) | 2003-08-08 | 2009-03-10 | Transtech Pharma, Inc. | Aryl and heteroaryl compounds, compositions and methods of use |
| JP2007501844A (ja) | 2003-08-08 | 2007-02-01 | トランス テック ファーマ，インコーポレイテッド | アリール及びヘテロアリール化合物、組成物並びに使用方法 |
| JP2008502583A (ja) * | 2003-10-01 | 2008-01-31 | バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト | 抗細菌性アミド大員環 |
| US7141596B2 (en) * | 2003-10-08 | 2006-11-28 | Incyte Corporation | Inhibitors of proteins that bind phosphorylated molecules |
| RU2367659C2 (ru) * | 2003-11-05 | 2009-09-20 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Гетероарильные производные в качестве активаторов рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом (ppar) |
| DE10358824A1 (de) * | 2003-12-16 | 2005-07-21 | Bayer Healthcare Ag | Antibakterielle Makrozyklen mit substituiertem Biphenyl |
| BRPI0418026A (pt) * | 2003-12-22 | 2007-04-17 | Ajinomoto Kk | derivados de fenilalanina ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, composição farmacêutica, antagonista de alfa4 integrina, e, agente terapêutico ou agente preventivo para doenças |
| CA2553257A1 (en) * | 2004-01-14 | 2005-08-04 | Ohio University | Methods of producing peptides/proteins in plants and peptides/proteins produced thereby |
| JP2007126358A (ja) | 2004-01-20 | 2007-05-24 | Fujiyakuhin Co Ltd | フェニルアラニン誘導体 |
| ES2617062T3 (es) | 2004-02-05 | 2017-06-15 | The Ohio State University Research Foundation | Péptidos VEGF quiméricos |
| KR20070004676A (ko) * | 2004-02-10 | 2007-01-09 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | 알파４ 인테그린의 길항제로서의 피리다지논 |
| EP1746985A4 (en) * | 2004-05-21 | 2010-08-11 | Univ Duke | METHOD FOR INCREASING THE EFFECT OF SEROTONINE RECOVERY INHIBITORS |
| EP1778214A4 (en) * | 2004-07-27 | 2010-04-14 | Glaxosmithkline Llc | NEW BIPHENYL COMPOUNDS AND THEIR USE |
| WO2006021886A1 (en) * | 2004-08-26 | 2006-03-02 | Pfizer Inc. | Aminoheteroaryl compounds as protein tyrosine kinase inhibitors |
| ES2684821T3 (es) * | 2005-12-29 | 2018-10-04 | Lexicon Pharmaceuticals, Inc. | Derivados de aminoácidos multicíclicos y métodos de su uso |
| US7897763B2 (en) * | 2005-12-29 | 2011-03-01 | Lexicon Pharmaceuticals, Inc. | Process for the preparation of substituted phenylalanines |
| UA99270C2 (en) * | 2006-12-12 | 2012-08-10 | Лексикон Фармасьютикалз, Инк. | 4-phenyl-6-(2,2,2-trifluoro-1-phenylethoxy)pyrimidine-based compounds and methods of their use |
| AU2008268409B2 (en) * | 2007-06-26 | 2013-12-05 | Lexicon Pharmaceuticals, Inc. | Compositions comprising tryptophan hydroxylase inhibitors |
| BRPI0814105A2 (pt) * | 2007-07-11 | 2015-02-03 | Lexicon Pharmaceuticals Inc | Métodos e composições para o tratamento de hipertensão pulmonar e doenças e distúrbios relacionados |
| TWI439457B (zh) * | 2007-09-28 | 2014-06-01 | Lexicon Pharmaceuticals Inc | （ｓ）－２－胺基－３－（４－（２－胺基－６－（（ｒ）－１－（４－氯－２－（３－甲基－１ｈ－吡唑－１－基）苯基）－２，２，２－三氟乙氧）－嘧啶－４－基）苯基）丙酸乙酯之固體形式與其使用方法 |
| TW200932729A (en) * | 2007-10-08 | 2009-08-01 | Lexicon Pharmaceuticals Inc | Solid forms of (S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3'-methoxybiphenyl-4-yl)ethoxy)pyrimidin-4-yl)phenyl)propanoic acid and methods of their use |
-
2006
- 2006-12-12 ES ES11005146.3T patent/ES2684821T3/es active Active
- 2006-12-12 AU AU2006337137A patent/AU2006337137B2/en active Active
- 2006-12-12 ES ES06849951T patent/ES2395392T3/es active Active
- 2006-12-12 KR KR1020087015697A patent/KR101360621B1/ko active IP Right Grant
- 2006-12-12 WO PCT/US2006/047579 patent/WO2007089335A2/en active Application Filing
- 2006-12-12 NZ NZ568946A patent/NZ568946A/en unknown
- 2006-12-12 JP JP2008548561A patent/JP5483883B2/ja active Active
- 2006-12-12 PL PL06849951T patent/PL1984344T3/pl unknown
- 2006-12-12 DK DK06849951.6T patent/DK1984344T3/da active
- 2006-12-12 BR BRPI0620756-1A patent/BRPI0620756B1/pt active IP Right Grant
- 2006-12-12 CN CN201310082551.2A patent/CN103265495B/zh active Active
- 2006-12-12 ZA ZA200805192A patent/ZA200805192B/xx unknown
- 2006-12-12 CA CA2635531A patent/CA2635531C/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-12-12 EP EP11005146.3A patent/EP2386547B1/en active Active
- 2006-12-12 UA UAA200809740A patent/UA96936C2/uk unknown
- 2006-12-12 EA EA200870127A patent/EA019879B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-12-12 EP EP06849951A patent/EP1984344B1/en active Active
- 2006-12-12 US US11/638,677 patent/US7723345B2/en active Active
- 2006-12-12 PT PT68499516T patent/PT1984344E/pt unknown
- 2006-12-12 CN CN2006800499070A patent/CN101351451B/zh active Active
-
2008
- 2008-06-05 IL IL191998A patent/IL191998A/en active IP Right Grant
- 2008-06-30 EC EC2008008590A patent/ECSP088590A/es unknown
- 2008-07-28 NO NO20083324A patent/NO344848B1/no unknown
-
2009
- 2009-03-11 HK HK09102308.4A patent/HK1124841A1/xx unknown
-
2010
- 2010-03-30 US US12/750,278 patent/US8063057B2/en active Active
-
2011
- 2011-11-07 US US13/290,261 patent/US8629156B2/en active Active
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20190022416A (ko) * | 2017-08-24 | 2019-03-06 | 광주과학기술원 | 신규한 트립토판 수산화효소 저해제 및 이를 포함하는 약학적 조성물 |
| US11407763B2 (en) | 2017-08-24 | 2022-08-09 | Gwangju Institute Of Science And Technolgy | Tryptophan hydroxylase inhibitor and pharmaceutical composition including same |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101360621B1 (ko) | 다환식 아미노산 유도체 및 그의 사용 방법 | |
| US8410121B2 (en) | Methods of treating pulmonary hypertension | |
| US20090005381A1 (en) | Methods of treating serotonin-mediated diseases and disorders | |
| US8093291B2 (en) | Methods of using and compositions comprising tryptophan hydroxylase inhibitors | |
| EP2533778A1 (en) | Tryptophan hydroxylase inhibitors for the treatment of metastatic bone disease | |
| US20100317664A1 (en) | Methods of affecting gastrointestinal transit and gastric emptying, and compounds useful therein | |
| CA2779681A1 (en) | Tryptophan hydroxylase inhibitors for the treatment of cancer | |
| MX2008008483A (en) | Multicyclic amino acid derivatives and methods of their use |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant | ||
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20170102 Year of fee payment: 4 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20180103 Year of fee payment: 5 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20190116 Year of fee payment: 6 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20200115 Year of fee payment: 7 |