JP4895067B2 - 新規フェニルアラニン誘導体 - Google Patents
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Description
発明の背景
本発明は新規なフェニルアラニン誘導体及び医薬品としてのフェニルアラニン誘導体の使用に関するものである。α４インテグリン依存性の接着過程が病態に関与する炎症性疾患、リウマチ様関節炎、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、シェーグレン症候群、喘息、乾せん、アレルギー、糖尿病、心臓血管性疾患、動脈硬化症、再狭窄、腫瘍増殖、腫瘍転移、移植拒絶などの時に、α４インテグリンの関与が示されており、本発明の化合物はそのα４インテグリンに対する阻害作用を示し、これにより上記疾患の治療薬または予防薬として有用な化合物に関する。
炎症反応において、組織が微生物の進入を受けたり損傷を受けた場合、微生物の排除や損傷組織の修復に白血球が重要な役割を果たすことは広く一般に認識されている。また、この際通常血液中を循環している白血球が血管壁を通り抜け、障害を受けた組織中へ新規に補充される必要があることも広く一般に認識されている。白血球の血管内から組織中への浸潤は、白血球上に発現される一群のヘテロ二量体タンパク質であるインテグリン分子により担われることが明らかにされている。インテグリン分子はその使用するβ鎖により少なくも８つのサブファミリー（β１〜β８サブファミリー）に分類されるが、その代表的なものとしては、主にコラーゲン、フィブロネクチン等の細胞外マトリックスへの細胞成分の接着に作用するβ１、β３サブファミリー、免疫系の細胞─細胞間接着に作用するβ２サブファミリー、そして主に粘膜系組織への白血球の浸潤に関与するβ７サブファミリーが知られている（Ｓｈｉｍｉｚｕ ｅｔ ａｌ．Ａｄｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．７２：３２５−３８０，１９９９）。前述のα４インテグリンとしては、この内β１サブファミリーに属しα４β１鎖よりなるＶＬＡ−４（ｖｅｒｙ ｌａｔｅ ａｎｔｉｇｅｎ−４）分子及びβ７サブファミリーに属しα４β７鎖よりなるＬＰＡＭ−１（ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ Ｐｅｙｅｒ’ｓ ｐａｔｃｈ ＨＥＶ ａｄｈｅｓｉｏｎ ｍｏｌｅｃｕｌｅ−１）分子の２種類が知られている。血中に循環している白血球の多くは通常、血管内皮細胞に対しての接着親和性は低く血管外へは移動出来ない。しかしながら、Ｔ細胞、Ｂ細胞を中心とするリンパ球は生理的条件下において血流中より血管壁を通過しリンパ組織へ移動後、リンパ管を経て再び血流中に戻る、いわゆるリンパ球ホーミングと言われる現象により血管外への移動を行う。ＬＰＡＭ−１分子は、パイエル板等の腸管リンパ組織へのリンパ球ホーミングに関与することが知られている（Ｂｕｔｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ．Ａｄｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．７２：２０９−２５３，１９９９）。一方、炎症時には、炎症組織より放出されるサイトカイン、ケモカインにより血管内皮細胞が活性化され、白血球の血管内皮細胞への接着に関与する一群の細胞表面抗原（接着分子）の発現が惹起され、これらの接着分子を介し多くの白血球が血管外へ浸潤し、炎症組織へ到達する。
これら、白血球の接着に関与する血管内皮細胞上の細胞表面抗原としては、主に好中球の接着に関与する接着分子Ｅ−セレクチン、主にリンパ球の接着に関与するＩＣＡＭ−１、ＶＣＡＭ−１、主にパイエル板等の腸管リンパ組織でのリンパ球の接着に関与するＭＡｄＣＡＭ−１などが知られている（Ｓｈｉｍｉｚｕ ｅｔ ａｌ．Ａｄｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．７２：３２５−３８０，１９９９）。これら接着分子の内、ＶＣＡＭ−１は、ＶＬＡ−４及びＬＰＡＭ−１の両者共通のリガンドとして、またＭＡｄＣＡＭ−１は、ＬＰＡＭ−１のリガンドとして作用することが報告されている。ＶＬＡ−４，ＬＰＡＭ−１共通のリガンドとして、細胞外マトリックスの一種であるフィブロネクチンも同様に知られている（Ｓｈｉｍｉｚｕ ｅｔ ａｌ．Ａｄｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．７２：３２５−３８０，１９９９）。ＶＬＡ−４の属するβ１インテグリンサブファミリーは、リガンドとしてフィブロネクチン、コラーゲン、ラミニン等の細胞外マトリックスを用いる少なくも６つのインテグリン（ＶＬＡ−１〜ＶＬＡ−６）より成る。ＶＬＡ−５，β３サブファミリー、β５サブファミリーなど細胞外マトリックスをリガンドとするインテグリンの多くが、フィブロネクチン、ビトロネクチン、テネイシンやオステオポンチン中に存在するアルギニン−グリシン−アスパラギン酸（ＲＧＤ）配列を認識するのに対し、ＶＬＡ−４とフィブロネクチンとの結合ではこのＲＧＤ配列は関与せず、ロイシン−アスパラギン酸−バリン（ＬＤＶ）をコア配列とするＣＳ１ペプチド部分が関与する（Ｐｕｌｉｄｏ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６６：１０２４１−１０２４５，１９９１．）。Ｃｌｅｍｅｎｔｓらは、ＶＣＡＭ−１及びＭＡｄＣＡＭ−１のアミノ酸配列中に、ＬＤＶと類似の配列を見いだした。ＶＣＡＭ−１及びＭＡｄＣＡＭ−１分子のこのＣＳ−１類似配列の一部を改変した変異体がＶＬＡ−４及びＬＰＡＭ−１と結合出来ないことが明らかにされ（Ｃｌｅｍｅｎｔｓ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｓｃｉ．１０７：２１２７−２１３５，１９９４，Ｖｏｎｄｅｒｈｅｉｄｅ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１２５：２１５−２２２，１９９４，Ｒｅｎｚ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１２５：１３９５−１４０６，１９９４，Ｋｉｌｇｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．９：２１９−２２６，１９９７．）、本ＣＳ−１類似配列がＶＬＡ−４／ＬＰＡＭ−１とＶＣＡＭ−１／ＭＡｄＣＡＭ−１との結合に重要であることが判明した。
また、ＣＳ−１類似構造を持つ同一のｃｙｃｌｉｃ ｐｅｐｔｉｄｅがＶＬＡ−４及びＬＰＡＭ−１とＶＣＡＭ−１，ＭＡｄＣＡＭ−１及びＣＳ−１ペプチドとの結合を阻害することが報告されている（Ｖａｎｄｅｒｓｌｉｃｅ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５８：１７１０−１７１８，１９９７）。以上の事実は、適切なα４インテグリン阻害剤（本文中でのα４インテグリン阻害剤とは、α４β１及び／もしくはα４β７インテグリンを阻害する物質を意味する）を用いることによりα４インテグリンとＶＣＡＭ−１，ＭＡｄＣＡＭ−１，フィブロネクチンとの全ての相互作用を遮断可能であることを示す。
血管内皮細胞におけるＶＣＡＭ−１の発現が、ＬＰＳやＴＮＦ−α、ＩＬ−１等の起炎症性物質により誘導されること、そして炎症時には白血球の血流から炎症組織への浸潤がこのＶＬＡ−４／ＶＣＡＭ−１接着機構を用い行われることも知られている（Ｅｌｉｃｅｓ，Ｃｅｌｌ ６０：５７７−５８４，１９９０，Ｏｓｂｏｒｎ ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ ５９：１２０３−１２１１，１９８９，Ｉｓｓｅｋｕｔｚ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｅｅｘ．Ｍｅｄ．１８３：２１７５−２１８４，１９９６．）。ＶＬＡ−４は、活性化リンパ球、単球、エオジン好性白血球、マスト細胞、好中球細胞表面上に発現されるので、ＶＬＡ−４／ＶＣＡＭ−１の接着機構はこれら細胞の炎症組織への浸潤に重要な役割を果たす。また、ＶＬＡ−４は、黒色腫細胞をはじめ多くの肉腫細胞上に発現することも報告されており、ＶＬＡ−４／ＶＣＡＭ−１の接着機構がこれら腫瘍の転移に関与することも明らかにされている。種々の病理学的過程にこのＶＬＡ−４／ＶＣＡＭ−１の接着機構が関与することは、種々の病理組織におけるＶＣＡＭ−１の発現を検討することにより明らかにされている。即ち、活性化された血管内皮細胞に加え、ＶＣＡＭ−１はリウマチ様滑膜（ｖａｎ Ｄｉｎｔｈｅｒ−Ｊａｎｓｓｅｎ，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４７：４２０７−４２１０，１９９１，Ｍｏｒａｌｅｓ−Ｄｕｃｒｅｔ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４９：１４２４−１４３１，１９９２．）、喘息（ｔｅｎ Ｈａｃｋｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ａｌｌｅｒｇｙ １２：１５１８−１５２５，１９９８．）及びアレルギー疾患における肺及び気道上皮（Ｒａｎｄｏｌｐｈ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０４：１０２１−１０２９，１９９９）、全身性エリテマトデス（Ｔａｋｅｕｃｈｉ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９２：３００８−３０１６，１９９３．），シェーグレン症候群（Ｅｄｗａｒｄｓ ｅｔ ａｌ．Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．５２：８０６−８１１，１９９３．）、多発性硬化症（Ｓｔｅｆｆｅｎ ｅｔ ａｌ．Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１４５：１８９−２０１，１９９４．）、乾せん（Ｇｒｏｖｅｓ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ａｃａｄ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２９：６７−７２，１９９３．）等の自己免疫疾患での炎症組織、動脈硬化斑（Ｏ’Ｂｒｉｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９２：９４５−９５１，１９９３．）、クローン病及び潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患での腸組織（Ｋｏｉｚｕｍｉ ｅｔ ａｌ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．１０３：８４０−８４７，１９９２ ａｎｄ Ｎａｋａｍｕｒａ ｅｔ ａｌ．Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．６９：７７−８５，１９９３．）、糖尿病における膵島炎組織（Ｍａｒｔｉｎ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ａｕｔｏｉｍｍｕｎ．９：６３７−６４３，１９９６）、心臓及び腎臓移植拒絶中の移植片（Ｈｅｒｓｋｏｗｉｔｚ ｅｔ ａｌ．Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１４５：１０８２−１０９４，１９９４ ａｎｄ Ｈｉｌｌ ｅｔ ａｌ．Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ．４７：１３８３−１３９１，１９９５．）などで発現の増強が見られることが報告されており、これら種々の病態においてもＶＬＡ−４／ＶＣＡＭ−１の接着機構が関与する。
事実、これら炎症性疾患における動物モデルにおいて、ＶＬＡ−４もしくは、ＶＣＡＭ−１の抗体の生体内投与が病態の改善に有効であったことが多数報告されている。具体的には、Ｙｅｄｎｏｃｋら及びＢａｒｏｎらは、多発性硬化症モデルである実験的自己免疫性脳脊髄炎モデルにおいて、α４インテグリンに対する抗体の生体内投与が発症率の抑制もしくは脳脊髄炎の抑制に効果を示すことを報告している（Ｙｅｄｎｏｃｋ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ ３５６：６３−６６，１９９２，Ｂａｒｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１７７：５７−６８，１９９３．）。Ｚｅｉｄｅｒらは、リウマチモデルであるマウスコラーゲン関節炎においてα４インテグリンに対する抗体の生体内投与が発症率を抑制することを報告している（Ｚｅｉｄｌｅｒ ｅｔ ａｌ．Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ ２１：２４５２５２，１９９５．）。また、喘息モデルにおけるα４インテグリン抗体の治療効果は、Ａｂｒａｈａｍら及びＳａｇａｒａらにより（Ａｂｒａｈａｍ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．９３：７７６−７８７，１９９４ ａｎｄ Ｓａｇａｒａ ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔ．Ａｒｃｈ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１２：２８７−２９４，１９９７．）、炎症性腸疾患モデルにおけるα４インテグリン抗体の効果は、Ｐｏｄｏｌｓｋｙら（Ｐｏｄｏｌｓｋｙ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９２：３７２−３８０，１９９３．）により、インシュリン依存型糖尿病モデルにおけるα４インテグリン抗体及びＶＣＡＭ抗体の効果は、Ｂａｒｏｎらにより（Ｂａｒｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９３：１７００−１７０８，１９９４．）報告されている。また、動脈硬化での血管形成術後の再狭窄をα４インテグリン抗体の投与が抑制可能なことも、バブーンモデルを用い明らかにされている（Ｌｕｍｓｄｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｖａｓｃ．Ｓｕｒｇ．２６：８７−９３，１９９７．）。同様に、α４インテグリンもしくはＶＣＡＭ抗体が、移植片拒絶の抑制及び癌転移の抑制に有効であることも報告されている（Ｉｓｏｂｅ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５３：５８１０−５８１８，１９９４ ａｎｄ Ｏｋａｈａｒａ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｓｅｒ Ｒｅｓ．５４：３２３３−３２３６，１９９４．）。
ＬＰＡＭ−１のリガンドであるＭＡｄＣＡＭ−１は、ＶＣＡＭ−１とは異なり腸管粘膜、腸間膜リンパ節、パイエル板、脾臓中の高内皮細静脈（Ｈｉｇｈ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｖｅｎｕｌｅ；ＨＥＶ）上に恒常的に発現し、粘膜系リンパ球のホーミングに関与することは前述した。ＬＰＡＭ−１／ＭＡｄＣＡＭ−１接着機構が、リンパ球ホーミングにおける生理的役割に加え、幾つかの病理的過程にも関与することも知られている。Ｂｒｉｓｋｉｎらは、クローン病及び潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患の腸管炎症局所でのＭＡｄＣＡＭ−１の発現増強を報告している（Ｂｒｉｓｋｉｎ ｅｔ ａｌ．Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１５１：９７−１１０，１９９７．）。また、Ｈａｎｎｉｎｅｎらはインシュリン依存性糖尿病モデルであるＮＯＤマウスの膵島炎組織中で、発現誘導が観察されることを報告している（Ｈａｎｎｉｎｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６０：６０１８−６０２５，１９９８．）。これら病態において、ＬＰＡＭ−１／ＭＡｄＣＡＭ−１接着機構が病態の進展に関与することは、抗ＭＡｄＣＡＭ抗体もしくは、抗β７インテグリン抗体の生体内投与により、炎症性腸疾患のマウスモデル（Ｐｉｃａｒｅｌｌａ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５８：２０９９−２１０６，１９９７．）や前述のＮＯＤマウスモデルにおいて病態の改善が認められる（Ｈａｎｎｉｎｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６０：６０１８−６０２５，１９９８ ａｎｄ Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ ４６：１５４２−１５４７，１９９７．）ことにより明白である。
以上の事実は、適当なアンタゴニストによるＶＬＡ−４／ＶＣＡＭ−１，ＬＰＡＭ−１／ＶＣＡＭ−１，ＬＰＡＭ−１／ＭＡｄＣＡＭ−１接着機構の遮断は、前述の慢性炎症性疾患の治療に関し有効である可能性を提供する。前述のＶＬＡ−４アンタゴニストとしての抗ＶＬＡ−４抗体の使用は、ＷＯ９３／１３７９８，ＷＯ９３／１５７６４，ＷＯ９４／１６０９４，及びＷＯ９５／１９７９０に記載されている。また、ＶＬＡ−４アンタゴニストとしてのペプチド化合物は、ＷＯ９４／１５９５８，ＷＯ９５／１５９７３，ＷＯ９６／００５８１，ＷＯ９６／０６１０８に、そしてＶＬＡ−４アンタゴニストとしてのアミノ酸誘導体は、ＷＯ９９／１０３１２、ＷＯ９９／１０３１３、ＷＯ９９／３６３９３、ＷＯ９９／３７６１８及びＷＯ９９／４３６４２に記載されている。しかしながら、経口吸収性の欠如、長期使用での免疫原性等の理由で実際に治療に用いられているものは現在のところ存在しない。
発明の開示
本発明は、α４インテグリン阻害作用を有する新規化合物を提供することを目的とする。
本発明は、又、α４インテグリン阻害剤を提供することを目的とする。
本発明は、又、上記新規化合物を含有する医薬組成物を提供することを目的とする。
本発明は、又、α４インテグリン依存性の接着過程が病態に関与する炎症性疾患、リウマチ様関節炎、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、シェーグレン症候群、喘息、乾せん、アレルギー、糖尿病、心臓血管性疾患、動脈硬化症、再狭窄、腫瘍増殖、腫瘍転移、移植拒絶のいずれかの治療剤または予防剤を提供することを目的とする。
発明者らは、上記の課題を解決するために、種々のフェニルアラニン誘導体を合成しα４インテグリン阻害活性を調べた結果、ある特定の新規フェニルアラニン誘導体に優れたα４インテグリン阻害活性を有することを見出し、本発明を完成するにいたった。
すなわち、本発明は下記一般式（１）で示されるフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩を提供する。
［Ａは下記一般式（２−１）、（２−２）又は（２−３）で表される基を表し、
ＸはＣ（＝Ｏ）、Ｃ（−Ｒ３）（−Ｒ４）のいずれかを表し、
Ｙは原子間結合、Ｃ（−Ｒ５）（−Ｒ６）、Ｃ（−Ｒ７）＝Ｃ（−Ｒ８）、低級アルキル鎖（鎖中に酸素原子又は、硫黄原子又は、芳香環のいずれか１つあるいは２つを含んでも良い）のいずれかを表し、
Ｚは原子間結合、Ｃ（−Ｒ９）（−Ｒ１０）、Ｃ（−Ｒ１１）（−Ｒ１２）−Ｃ（−Ｒ１３）（−Ｒ１４）、低級アルキル鎖（鎖中に酸素原子又は、硫黄原子又は、芳香環のいずれか１つあるいは２つを含んでも良い）、炭素数２又は３のアルキレン鎖（鎖中に酸素原子又は、硫黄原子又は、芳香環のいずれか１つあるいは２つを含んでも良い）のいずれかを表し、
ここで、Ｒ１からＲ１４及びＲ１’とＲ２’は、それぞれ、
水素原子、低級アルキル基（鎖中にヘテロ原子を含んでも良い）、低級アルケニル基（鎖中にヘテロ原子を含んでも良い）、低級アルキニル基（鎖中にヘテロ原子を含んでも良い）、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）、アリール基、ヘテロアリール基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基、低級アルコキシ基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルカルボニル基、シアノ基、ニトロ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルホニルアミノ基のいずれかを表し、
また、Ｒ１とＲ２は結合して一般式（２−１）又は（２−３）で表される環上のＣ＝Ｃと共に飽和又は不飽和の環を形成してもよく、Ｒ７とＲ８は結合して一般式（２−１）で表される環上のＣ＝Ｃと共に飽和又は不飽和の環を形成してもよく、また、Ｒ２とＲ５は結合して一般式（２−１）で表される環上のＣ−Ｃと共に環を形成してもよく、また、Ｒ１とＲ１’、Ｒ２とＲ２’、Ｒ１’とＲ２’、Ｒ７とＲ８はそれぞれ結合して一般式（２−２）で表される環上のＣ−Ｃと共に飽和又は不飽和の環を形成してもよく、また、Ｒ２とＲ５又はＲ２’とＲ５は結合して一般式（２−２）で表される環上のＣ−Ｃと共に環を形成してもよく、
ここで形成される環には置換基が１つ又は複数あってもよく（複数の場合にはこれらは同一でも異なってもよく）、該置換基は、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基（鎖中にヘテロ原子を含んでも良い）、低級アルケニル基（鎖中にヘテロ原子を含んでも良い）、低級アルキニル基（鎖中にヘテロ原子を含んでも良い）、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）、アリール基、ヘテロアリール基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基、低級アルコキシ基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルコキシ基、アリール基で置換された低級アルコキシ基、ヘテロアリール基で置換された低級アルコキシ基、環状アルキル（環中にヘテロ原子を含んでも良い）オキシ基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルケニル基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルケニル基、ニトロ基、シアノ基、置換または無置換アミノ基、カルボキシル基、低級アルキルオキシカルボニル基、置換または無置換のカルバモイル基、低級アルカノイル基、アロイル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基、置換または無置換スルホニルアミノ基、置換または無置換スルファモイル基のいずれかを表し、また、複数の置換基は、それぞれの間で環を形成してもよく、
Ｂはヒドロキシル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシルアミノ基のいずれかを表し、
Ｅは水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基のいずれかを表し、
Ｄは低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）、アリール基、ヘテロアリール基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基、低級アルコキシ基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルコキシ基、アリール基で置換された低級アルコキシ基、ヘテロアリール基で置換された低級アルコキシ基、環状アルキル（環中にヘテロ原子を含んでも良い）オキシ基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルケニル基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルケニル基、ニトロ基、シアノ基、置換または無置換アミノ基、カルボキシル基、低級アルキルオキシカルボニル基、置換または無置換のカルバモイル基、低級アルカノイル基、アロイル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基、置換または無置換スルホニルアミノ基、置換または無置換スルファモイル基のいずれかを表し、
また、Ｅ及びＤは結合して環を形成してもよく、場合により、環中に１または２個の酸素原子、窒素原子、硫黄原子を含んでいてもよく、
Ｔは原子間結合、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）、ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）、ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）のいずれかを表し、
Ｊ及びＪ’はそれぞれ同一でも異なってもよく、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルキルオキシ基、ニトロ基のいずれかを表すが、但し、下記式（３）及び（４−１）〜（４−５）で表される化合物を除く。］
本発明は、上記フェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩を有効成分とするα４インテグリン阻害剤を提供する。
本発明は、上記フェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩を含有する医薬組成物を提供する。
本発明は、又、上記フェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩を有効成分とするα４インテグリン依存性の接着過程が病態に関与する炎症性疾患、リウマチ様関節炎、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、シェーグレン症候群、喘息、乾せん、アレルギー、糖尿病、心臓血管性疾患、動脈硬化症、再狭窄、腫瘍増殖、腫瘍転移、移植拒絶のいずれかの治療剤または予防剤を提供する。
発明を実施するための最良の形態
本明細書における低級アルキル基等の「低級」という語は、炭素数が１〜６の基を意味し、好ましくは炭素数１〜４である。アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルカノイル基、アルキルアミノ基等の成分としてのアルキル基、アルケニル基、アルキニル基は直鎖若しくは分岐鎖状であることができる。アルキル基の例としてはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、セカンダリーブチル基、ターシャリーブチル基、ペンチル基、ヘキシル基などが挙げられ、炭素数１〜６が好ましく、より好ましくは、１〜４である。アルケニル基はビニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基等が挙げられ挙げられ、炭素数２〜６が好ましく、より好ましくは、２〜４である。アルキニル基としてはエチニル基、プロピニル基、ブチニル基等が挙げられ挙げられ、炭素数２〜８が好ましく、より好ましくは、２〜４である。環状アルキル基は、置換または無置換の環状アルキル基を意味し、例としてはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ノルボルニル基、アダマンチル基、シクロヘキセニル基等があげられ挙げられ、炭素数３〜８が好ましく、より好ましくは、３〜５である。アルコキシ基としてはメトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基等が挙げられ挙げられ、炭素数１〜６が好ましく、より好ましくは、１〜４である。ヘテロ原子は窒素、酸素、イオウ等が挙げられる。ハロゲン原子はフッ素、塩素、臭素、ヨウ素を示している。ハロゲノアルキル基としてはクロロメチル基、トリクロロメチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオルエチル基、ペンタフルオロメチル基等が挙げられる。ハロゲノアルコキシ基としてはトリクロロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基等が挙げられる。ヒドロキシアルキル基としては、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基等が挙げられる。環中にヘテロ原子を含んでも良い環状アルキル基は、置換または無置換のどちらでもよく、例としては、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、ウラシル基等の４〜８員環が好ましく、より好ましくは５〜７員環である。
本明細書においてアリール基は、置換または無置換のアリール基を意味し、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基等が挙げられ、好ましくはフェニル基及び置換されたフェニル基であり、ハロゲン原子、アルコキシ基、アルキル基、水酸基、ハロゲノアルキル基、ハロゲノアルコキシ基が特に置換基として好ましい。ヘテロアリール基は置換または無置換のヘテロアリール基を意味し、ピリジル基、ピラジル基、ピリミジル基、ピラゾリル基、ピロリル基、トリアジル基、フリル基、チエニル基、イソキサゾリル基、イソチアゾリル基、インドリル基、キノリル基、イソキノリル基、ベンゾイミダゾリル基等が挙げられ、好ましくはピリジル基、ピラジル基、ピリミジル基、フリル基、チエニル基及び置換されたピリジル基、フリル基、チエニル基等であり、ハロゲン原子、アルコキシ基、アルキル基、水酸基、ハロゲノアルキル基、ハロゲノアルコキシ基が特に置換基として好ましい。アリール基で置換された低級アルキル基はたとえば、置換または無置換のベンジル基、置換または無置換のフェネチル基等があげられ、ハロゲン原子、アルコキシ基、アルキル基、水酸基、ハロゲノアルキル基、ハロゲノアルコキシ基が特に置換基として好ましい。ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基の例としては例えばピリジルメチル基が挙げられハロゲン原子、アルコキシ基、アルキル基、水酸基、ハロゲノアルキル基、ハロゲノアルコキシ基が特に置換基として好ましい。アルカノイル基としては、ホルミル基、アセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基、ピバロイル基等が挙げられる。アロイル基としてはそれぞれ置換または無置換のベンゾイル基、ピリジルカルボニル基等が挙げられ、ハロゲン原子、アルコキシ基、アルキル基、水酸基、ハロゲノアルキル基、ハロゲノアルコキシ基が特に置換基として好ましい。ハロゲノアルカノイル基としては、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基等が挙げられる。アルキルスルホニル基としては、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基等があげられる。アリールスルホニル基としてはベンゼンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基等が挙げられる。ヘテロアリールスルホニル基としては、ピリジルスルホニル基等があげられる。ハロゲノアルキルスルホニル基としては、トリフルオロメタンスルホニル基等が挙げられる。アルキルオキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ターシャリーブトキシカルボニル基等、またアリール置換アルコキシカルボニル基としてはベンジルオキシカルボニル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基等があげられる。置換カルバモイル基としては、メチルカルバモイル基、フェニルカルバモイル基、置換フェニルカルバモイル基、等が挙げられ、ハロゲン原子、アルコキシ基、アルキル基、水酸基、ハロゲノアルキル基、ハロゲノアルコキシ基が特に置換基として好ましい。置換チオカルバモイル基としては、メチルチオカルバモイル基、フェニルチオカルバモイル基、置換フェニルチオカルバモイル基等が挙げられハロゲン原子、アルコキシ基、アルキル基、水酸基、ハロゲノアルキル基、ハロゲノアルコキシ基が特に置換基として好ましい。本明細書において置換アミノ基における置換基としては、低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基、低級アルカノイル基、アロイル基、ハロゲノ低級アルカノイル基、低級アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、ヘテロアリールスルホニル基、ハロゲノアルキルスルホニル基、低級アルキルオキシカルボニル基、、アリール置換低級アルキルオキシカルボニル基、置換または無置換のカルバモイル基、置換または無置換のチオカルバモイル基が挙げられる。
上記一般式（１）において、
Ａで表される基としては、一般式（２−１）が好ましく、Ｒ１とＲ２、Ｒ７とＲ８が結合して形成される環上の置換基の数が４つまでであるのが好ましい。特に、下記一般式（５−１）、（５−２）及び（６）が好ましい。
（式中、Ｍは、酸素原子、硫黄原子または窒素原子より選ばれるヘテロ原子を０、１、２、３または４個含んだ飽和又は不飽和の５〜７員環であり、
置換基Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは同一でも異なってもよく、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基（鎖中にヘテロ原子を含んでも良い）、低級アルケニル基（鎖中にヘテロ原子を含んでも良い）、低級アルキニル基（鎖中にヘテロ原子を含んでも良い）、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）、アリール基、ヘテロアリール基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基、低級アルコキシ基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルコキシ基、アリール基で置換された低級アルコキシ基、ヘテロアリール基で置換された低級アルコキシ基、環状アルキル（環中にヘテロ原子を含んでも良い）オキシ基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルケニル基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルケニル基、ニトロ基、シアノ基、置換または無置換アミノ基、カルボキシル基、低級アルキルオキシカルボニル基、置換または無置換のカルバモイル基、低級アルカノイル基、アロイル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基、置換または無置換スルホニルアミノ基、置換または無置換スルファモイル基のいずれかを表し、また、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、それぞれの間で環を形成してもよい。
Ｒ３とＲ４は、一般式（２−１）において定義した通りである。）
又、上記一般式（１）において、
ＸはＣ（＝Ｏ）、Ｃ（−Ｒ３）（−Ｒ４）の中でも、特にＣ（＝Ｏ）、メチレン基が好ましい。Ｙは原子間結合、Ｃ（−Ｒ５）（−Ｒ６）、Ｃ（−Ｒ７）＝Ｃ（−Ｒ８）、低級アルキル鎖の中でも、原子間結合、Ｃ（−Ｒ７）＝Ｃ（−Ｒ８）が好ましく、原子間結合が特に好ましい。Ｚは原子間結合が好ましい。
特に、一般式（２−１）において、Ｒ１とＲ２が一般式（２−１）で表される環上のＣ＝Ｃと共に飽和または不飽和の環を形成する一般式（５−１）及び（５−２）で表される場合が好ましく、さらに一般式（５−１）が好ましい。下記一般式（５−１）及び（５−２）において、Ｍで表される環は、酸素原子、硫黄原子または窒素原子より選ばれるヘテロ原子を０、１、２、３または４個含んだ飽和又は不飽和の５〜７員環であるのが好ましい。例えば、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピラジル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。
環Ｍの置換基Ｒａ，Ｒｂ，Ｒｃ，Ｒｄは、同一でも異なっていても良く、特に、水素原子、フルオロ基やブロモ基等のハロゲン原子、低級アルキル基、ニトロ基が好ましい。
なお、本明細書において、Ｒ１とＲ２は結合して一般式（２−１）で表される環上のＣ＝Ｃと共に飽和又は不飽和の環を形成する場合には、既に一般式（２−１）で示されるように、Ｍで表される環には２重結合が１つ存在しているので、この２重結合以外の環部分が飽和または不飽和であることをいう。
又、一般式（６）において、Ｒ３、Ｒ４は水素原子であるのが好ましい。
Ｂで表される基としてはヒドロキシル基、低級アルコキシ基が好ましく、より好ましくはヒドロキシル基である。
Ｅで表される基としては低級アルキル基又は水素原子が好ましく、より好ましくは水素原子である。
Ｄで表される基としてはアリール基、ヘテロアリール基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）が好ましい。
ここで、アリール基、ヘテロアリール基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）は置換または無置換を意味し、ここで置換基としては上記Ｒ１〜Ｒ２が結合して形成される環上の置換基Ｒａ〜Ｒｄで述べたものと同様の置換基が挙げられる。
これらの中でも、Ｄで表される基としては、特に置換又は無置換のフェニル基、置換又は無置換のピリジル基若しくはシクロヘキシル基が好ましく、特にその置換基としては、１〜３個、好ましくは、１又は２個の低級アルキル基若しくは低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、置換・無置換アミノ基、テトラゾリール基、低級アルキルスルホニルアミノ基が好ましい。
Ｊ及びＪ’で表される基としては水素原子が好ましい。
Ｔで表される基としてはＣ（＝Ｏ）が好ましい。
本発明においては、さらに、一般式（１）において、
Ａが一般式（５−１）又は（５−２）で表される基であり、式中、Ｍが酸素原子、硫黄原子または窒素原子より選ばれるヘテロ原子を０、１、２、３または４個含んだ飽和又は不飽和の５〜７員環であるのが好ましい。
また、一般式（１）中において、Ｙが原子間結合で表される基で、Ａが一般式（５−１）又は（５−２）で表される基であり、式中、Ｍが酸素原子、硫黄原子または窒素原子より選ばれるヘテロ原子を０、１、２、３または４個含んだ飽和又は不飽和の５〜７員環であるのが好ましい。
また、一般式（１）中において、ＹがＣ（−Ｒ５）（−Ｒ６）で表される基で、Ａが一般式（５−１）又は（５−２）で表される基であり、式中、Ｍが酸素原子、硫黄原子または窒素原子より選ばれるヘテロ原子を０、１、２、３または４個含んだ飽和又は不飽和の５〜７員環であるのが好ましい。
また、一般式（１）中において、Ａが一般式（６）で表される基であるのが好ましい。
本発明では、又、Ａが下記一般式（２４）で表される基、
Ｒａが水素原子、フッ素原子、クロロ原子、ブロモ原子、ニトロ基、炭素数１〜３のアルキル基、炭素数１〜３のアルコキシ基のいずれかを表し、
Ｒｂが水素原子、フッ素原子、クロロ原子、ブロモ原子、ニトロ基、炭素数１〜３のアルキル基、アミノ基、炭素数１〜３のアルキル基で１又は２置換されたアミノ基、カルバモイル基、炭素数１〜３のアルキル基で１又は２置換されたカルバモイル基のいずれかを表し、
Ｂがヒドロキシル基、低級アルコキシ基のいずれかを表し、
Ｅが水素原子、
Ｄが置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基のいずれかを表し、
ＴがＣ（＝Ｏ）で表される基、
Ｊ及びＪ’が、水素原子を表すのが好ましい。
本発明では、又、Ａが下記一般式（２５−１）、（２５−２）、（２５−３）又は（２５−４）のいずれかで表される基、
Ｂがヒドロキシル基、低級アルコキシ基のいずれかを表し、
Ｅが水素原子、
Ｄが置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基のいずれかを表し、
ＴがＣ（＝Ｏ）で表される基、
Ｊ及びＪ’が、水素原子を表すのが好ましい。
本発明では、又、Ａが一般式（２６−１）、（２６−２）又は（２６−３）のいずれかで表される基、
Ｒａ〜Ｒｄが同一でも異なってもよく、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基（鎖中にヘテロ原子を含んでも良い）、低級アルケニル基（鎖中にヘテロ原子を含んでも良い）、低級アルキニル基（鎖中にヘテロ原子を含んでも良い）、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）、アリール基、ヘテロアリール基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基、低級アルコキシ基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルコキシ基、アリール基で置換された低級アルコキシ基、ヘテロアリール基で置換された低級アルコキシ基、環状アルキル（環中にヘテロ原子を含んでも良い）オキシ基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルケニル基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルケニル基、ニトロ基、シアノ基、置換または無置換アミノ基、カルボキシル基、低級アルキルオキシカルボニル基、置換または無置換のカルバモイル基、低級アルカノイル基、アロイル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基、置換または無置換スルファモイル基のいずれかを表し、また、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、それぞれの間で環を形成してもよく、 Ｂがヒドロキシル基、低級アルコキシ基のいずれかを表し、
Ｅが水素原子、
Ｄが置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基のいずれかを表し、
ＴがＣ（＝Ｏ）で表される基、
Ｊ及びＪ’が、水素原子であるのが好ましい。
本発明では、又、Ａが下記一般式（２７）で表される基、
Ｒ２とＲ２’が一緒になった炭素数４〜６のアルキレン基、
Ｂがヒドロキシル基、低級アルコキシ基のいずれかを表し、
Ｅが水素原子、
Ｄが置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基のいずれかを表し、
ＴがＣ（＝Ｏ）で表される基、
Ｊ及びＪ’が、水素原子であるのが好ましい。
上記のいずれか場合においても、Ｄが２，６−ジクロロフェニル基、２，６−ジクロロ−４−テトラゾリールフェニル基、２，６−ジクロロ−４−低級アルキルスルフォニルアミノフェニル基、３，５−ジクロロピリジン−４−イル基のいずれかを表すのがさらに好ましい。
本発明では、特に下記の構造式で表されるフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
本発明のフェニルアラニン誘導体（１）の製造方法として、例えばＢがヒドロキシル基である場合は次に示した方法を用いることにより製造することができる。
すなわち、適切に保護されたカルボン酸（７）を常法に基づいて樹脂に導入する。この時、カルボン酸（７）の置換基Ｐについては一般式（１）の説明の中で述べられたＥの構造を持つか、または合成工程のいずれかの時点でＥへと変換可能な置換基、またはその置換基が適切な形で保護された構造をとる。また、カルボン酸（７）の置換基Ｑについては一般式（１）の説明の中で述べられたＤ−Ｔの構造を持つか、または合成工程のいずれかの時点でＤ−Ｔへと変換可能な置換基、またはその置換基が適切な形で保護された構造をとる。さらに、カルボン酸（７）の置換基Ｒについては、ＮＨ２へと変換可能な置換基、またはＮＨ２基が適切な形で保護された構造をとる。
導入の反応条件としては例えば、必要に応じてＨＯＡｔ（１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール）、ＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）、ＤＭＡＰ（ジメチルアミノピリジン）等の適切な添加剤と共にＤＩＣ（ジイソプロピルカルボジイミド）、ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＥＤＣ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）などの縮合剤を用い、ジクロロメタン、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＮＭＰ（Ｎ−メチル−２−ピロリドン）等の有機溶媒中で反応させることができる。例えば樹脂としてＷａｎｇレジンを用いた場合にはピリジンと２，６−ジクロロベンゾイルクロリドの存在下ＤＭＦ中で反応を行いエステル（８）が得られる。
エステル（８）は選択された置換基Ｒに応じて適切な条件にてアミン（９）へと導ける。例えばＲとしてニトロ基を用いた場合にはＮＭＰ、ＤＭＦ、エタノールなどの溶媒中でＳｎＣｌ２またはその水和物などの還元剤を作用されることによりアミン（９）へと導くことができる。また、Ｆｍｏｃ基（９−フルオレニルメトキシカルボニル基）により保護されたアミンの場合（ＦｍｏｃＮＨ）は、ＤＭＦなどの溶媒中でピペリジン等の塩基の作用で脱保護され、アミン（９）へ導くことができる。
一般式（１）において、Ａが一般式（２−１）であり、ＸがＣ（＝Ｏ）であるイミド（１３）は、アミン（９）とジカルボン酸無水物（１０）（塩基性条件下、あるいは、中性条件下、加温して反応させる）あるいは、アミン（９）にジカルボン酸（１１）をジイソプロピルカルボジイミドなどの試薬を作用させることで縮合させ、モノカルボン酸（１２）に導いた後、トルエンや無水酢酸などを溶媒に用い、加温して閉環させ、合成することができる。次に示す構造中の（２）ａは、一般式（２−１）中の部分構造を示すものである。
一般式（１）において、Ａが一般式（２−１）であり、ＸがＣＨ２であるラクタム（１５）は、アミン（９）とジアルデヒド（１４）をトルエンやベンゼンなどを溶媒に用い、加熱、撹拌して閉環させ、合成することができる。次に示す構造中の（２）ｂは、一般式（２−１）中の部分構造を示すものである。
一般式（１）において、Ａが一般式（２−１）であり、ＸがＣＨ２であり、一般式（２−１）中のＲ１とＲ２は、（２）で表される環上のＣ＝Ｃと共に環構造を構成しないラクタム（１９）の製造方法について記す。アミン（９）にニトロベンゼンスルフォニルクロライド等を塩基性条件下作用させニトロベンゼンスルフォンアミド（Ｎｓ）体（１６）を得る。このニトロベンゼンスルフォンアミド体（１６）にオレフィン構造を持つアルコールを福山−光延反応条件で作用させる、あるいは、オレフィン構造を持つハライドを塩基性条件下作用させて、Ｎ−アルキル体（１７）を得る。得られたＮ−アルキル体（１７）を常法に従い、脱ニトロベンゼンスルフォニル化し、さらに、オレフィン構造を持つ、カルボン酸または、酸ハライドでアシル化して、ジオレフィン（１８）を得る。このジオレフィン（１８）を、ベンゼンやジクロロメタン中、ルテニウムカルベン錯体を作用させ、目的のラクタム（１９）を合成することができる。
また、一般式（１）におけるＤ−Ｔ部分は以下のようにして構築することができる。例えば、一般式（１）においてＴがＣ（＝Ｏ）、Ｂがヒドロキシル基である場合は、エステル（２０）において、置換基ＧはＥの構造を持つか、または合成工程のいずれかの時点でＥへと変換可能な置換基、またはその置換基が適切な形で保護された構造をとるとして、置換基Ｚは（２−１）、（２−２）の構造を持つか、または合成工程のいずれかの時点でＡへと変換可能な置換基、またはその置換基が適切な形で保護された構造をとるとすると、保護基Ｅに応じて適切な条件にて脱保護を行いアミン（２１）へと導ける。例えばＥとしてＦｍｏｃ基（９−フルオレニルメトキシカルボニル基）を用いた場合にはＤＭＦなどの溶媒中でピペリジン等の塩基を作用されることにより脱保護が可能である。アミン（２１）はＤＭＦ，ＮＭＰ，ジクロロメタンなどの有機溶媒中で必要に応じてＨＯＡｔ、ＨＯＢｔ等の適切な添加剤とともにＤＩＣ等の縮合剤を用いて適当なカルボン酸を縮合させることでアミド（２２）へと導ける。
また、アミン（２１）に対しては、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ジクロロメタンなどの有機溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基あるいは炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどの無機塩基の存在下、カルボン酸ハライド、カルボン酸無水物、スルホン酸ハライド、スルホン酸無水物を作用させ対応するアミド型、スルホンアミド酸型構造を形成することができる。
さらに、アミン（２１）に対しては、ＤＭＦ，トルエン、ジクロロメタンなどの有機溶媒中、必要に応じてトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基の存在下、各種イソシアナート、イソチオシアナートと反応させることにより対応する尿素型、あるいはチオ尿素型構造を形成できる。
以上のようにして合成されたエステル（１３）、（１５）、（１９）、（２２）、（２３）などを、適切な条件で樹脂より切断することでカルボン酸（１）を得ることができる。例えば樹脂としてＷａｎｇレジンを用いた場合にはエステル（２３）においてＡ１、Ｅ１、Ｄ１をそれぞれＡ、Ｅ、Ｄであるか、または、脱樹脂条件下においてそれぞれＡ、Ｅ、Ｄに変換される基であるとすると、エステル（２３）をＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）等を含む酸性の反応液で処理することにより、カルボン酸（１）の溶液を得、溶媒を留去しカルボン酸（１）を得ることができる。得られたカルボン酸（１）はカラムクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、再結晶などの方法で精製し、純粋なカルボン酸（１）を得ることができる。
本発明の一般式（１）で示されるフェニルアラニン誘導体は、不斉炭素を含む為、光学異性体も考えられ、本発明で示している化合物はこの光学異性体も含んでいる。また、ジアテステレマーが存在する化合物については、そのジアステレオマー及びジアステレオマー混合物も含まれる。また、本発明の一般式（１）で示されるフェニルアラニン誘導体は移動性の水素原子をを含む為、種々の互変異性体も考えられ、本発明で示している化合物はこの互変異性体も含んでいる。また、本発明化合物におけるカルボキシル基は、生体内でカルボキシル基に変換される適当な置換基により置換されていてもよい。
本発明の一般式（１）で示される化合物が塩の形態を成し得る場合、その塩は医薬的に許容しうるものであればよく、例えば、式中のカルボキシル基等の酸性基に対しては、アンモニウム塩、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、アルミニウム塩、亜鉛塩、トリエチルアミン、エタノールアミン、モルホリン、ピペリジン、ジシクロヘキシルアミン等の有機アミンとの塩、アルギニン、リジン等の塩基性アミノ酸との塩が挙げることができる。式中に塩基性基が存在する場合の塩基性基に対しては、塩酸、硫酸、リン酸などの無機酸との塩、酢酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸等の有機カルボン酸との塩、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸との塩が挙げることができる。塩を形成する方法としては、一般式（１）の化合物と必要な酸または塩基とを適当な量比で溶媒、分散剤中で混合することや、他の塩の形より陽イオン交換または陰イオン交換を行うことによっても得られる。
本発明の一般式（１）で示される化合物にはその溶媒和物、例えば水和物、アルコール付加物等も含んでいる。
一般式（１）で示される化合物またはその塩は、そのままあるいは各種の医薬組成物として投与される。このような医薬組成物の剤形としては、例えば錠剤、散剤、丸剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、溶液剤、糖衣剤、デボー剤、またはシロップ剤にしてよく、普通の製剤助剤を用いて常法に従って製造することができる。
例えば錠剤は、本発明の有効成分であるフェニルアラニン誘導体を既知の補助物質、例えば乳糖、炭酸カルシウムまたは燐酸カルシウム等の不活性希釈剤、アラビアゴム、コーンスターチまたはゼラチン等の結合剤、アルギン酸、コーンスターチまたは前ゼラチン化デンプン等の膨化剤、ショ糖、乳糖またはサッカリン等の甘味剤、ペパーミント、またはチェリー等の香味剤、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはカルボキシメチルセルロース等の滑湿剤、脂肪、ワックス、半固形及び液体のポリオール、天然油または硬化油等のソフトゼラチンカプセル及び坐薬用の賦形剤、水、アルコール、グリセロール、ポリオール、スクロース、転化糖、グルコース、植物油等の溶液用賦形剤と混合することによって得られる。本発明のフェニルアラニン誘導体を有効成分として含有する医薬組成物の場合、医薬として許容される希釈剤及び／又は担体を含有するのが好ましい。
一般式（１）で示される化合物またはその塩を有効成分とする阻害剤はα４インテグリン依存性の接着過程が病態に関与する炎症性疾患、リウマチ様関節炎、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、シェーグレン症候群、喘息、乾せん、アレルギー、糖尿病、心臓血管性疾患、動脈硬化症、再狭窄、腫瘍増殖、腫瘍転移、移植拒絶のいずれかの治療剤または予防剤に利用できる。
上記目的のために用いる投与量は、目的とする治療効果、投与方法、治療期間、年齢、体重などにより決定されるが、経口もしくは非経口のルートにより、通常成人一日あたりの投与量として経口投与の場合で１μｇ〜５ｇ、非経口投与の場合で０．０１μｇ〜１ｇを用いる。
以下の実施例により本発明を詳細に説明する。これらは本発明の好ましい実施態様であり、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
実施例１ 下記一般式（１−１）中の化合物の合成
工程１ 樹脂の調整
Ｗａｎｇレジン（０．７６ｍｍｏｌ／ｇ、２．３ｇ）にＦｍｏｃ−Ｐｈｅ（４−ｎｉｔｒｏ）−ＯＨ（２．５ｇ）、２，６−ジクロロベンゾイルクロリド（０．７４５ｍＬ）、ピリジン（１．５ｍＬ）のＮＭＰ（２５ｍＬ）溶液を加え、室温で１６時間撹拌した。余分な溶媒を除きさらに樹脂をＤＭＦで３回、ジクロロメタンで３回、ＮＭＰで２回洗浄した。さらに、樹脂上の未反応の水酸基をキャッピングするために、無水酢酸（２０ｍＬ）、ピリジン（２０ｍＬ）、ＮＭＰ（２０ｍＬ）で２時間処理した後、余分な溶媒を除きさらに樹脂をＤＭＦで３回、ジクロロメタンで３回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程２ Ｆｍｏｃ基の除去
工程１で得られた樹脂に、２０％ピペリジンの溶液（２５ｍＬ）を加えて１０分間反応させた後、溶媒を除去し、さらに、２０％ピペリジンのＮＭＰ溶液（２５ｍＬ）を加えて１０分間反応させ、溶媒を除去し、ＮＭＰ、ジクロロメタンで３回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程３ アシル化反応
工程２で得られた樹脂２．０ｇに、２，６−ジクロロベンゾイルクロリド（１．１ｍＬ）、２，６−ルチジン（１．６ｍＬ）、ＮＭＰ（２６ｍＬ）を加えて１６時間反応させた後、溶媒を除去し、ＮＭＰ、ジクロロメタンで３回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程４ ニトロ基の還元
塩化第二スズ・２水和物（１５．０ｇ）のＮＭＰ（３０ｍＬ）・ＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）溶液を、工程３で得られた樹脂１．５ｇに加えて室温１６時間反応させた後、反応溶液を除き、ＮＭＰ、ジクロロメタンでそれぞれ３回ずつ樹脂を洗浄した。
工程５ イミド環の構築
工程４で得られた樹脂１００ｍｇを、フタル酸無水物（５００ｍｇ）、ベンゼン（３２ｍｌ）溶液中にて、８０度Ｃで１６時間撹拌後、反応溶液を除き、ジメチルスルホキシド、ＮＭＰ、ジクロロメタンでそれぞれ３回ずつ樹脂を洗浄した。その後、減圧下乾燥させた。
工程６ 脱樹脂
工程５で得られた樹脂を、５％の水を含有するトリフルオロ酢酸で１時間処理し、樹脂をろ別した後、減圧下にて濃縮した。その後、高圧液体クロマトグラフィ（水・アセトニトリル、それぞれ０．０５％、０．０４％トリフルオロ酢酸含有）を用いて精製を行い，
目的物を０．４ｍｇ得た。
ＭＳ（ＥＳＩ ＭＨ＋）：４８３、４８５
ＣＨＮＯ：Ｃ２４Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５
実施例２〜１２
下記表１の実施例２〜１２の化合物は、それぞれ対応する酸無水物試薬を実施例１工程５にて用い、実施例１と同様の工程を経ることで合成し、目的物を得た。
実施例１３
実施例３の合成中間体を用い、合成した。３−ニトロフタル酸無水物を用い、実施例１工程５と同様して合成した樹脂（１００ｍｇ）に、塩化第二スズ・２水和物（１．０ｇ）のＮＭＰ（１０ｍＬ）・ＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）溶液を加えて室温１６時間反応させた後、反応溶液を除き、ＮＭＰ、ジクロロメタンでそれぞれ３回ずつ樹脂を洗浄した。得られた樹脂にＮＭＰ（５．０ｍＬ）、アリルブロマイド（１．０ｍＬ）を加えて、８０度Ｃで、１６時間反応させた後、反応溶液を除き、ジメチルスルホキシド、ＮＭＰ、ジクロロメタンでそれぞれ３回ずつ樹脂を洗浄した。その後、減圧下乾燥させた。得られた樹脂を、５％の水を含有するトリフルオロ酢酸で１時間処理し、樹脂をろ別した後、減圧下にて濃縮した。その後、高圧液体クロマトグラフィ（水・アセトニトリル、それぞれ０．０５％、０．０４％トリフルオロ酢酸含有）を用いて精製を行い、目的物を０．７ｍｇ得た。
ＭＳ（ＥＳＩ ＭＨ＋）：５３８、５４０
ＣＨＮＯ：Ｃ２７Ｈ２１Ｃｌ２Ｎ３Ｏ５
実施例１４ 式（１−２）の化合物の合成
実施例１の工程４で得られた樹脂３００ｍｇに、ジフェニック酸無水物（１．０ｇ）とベンゼン（３０ｍｌ）を加え、８０度Ｃで１６時間撹拌後、反応溶液を除き、ジメチルスルホキシド、ＮＭＰ、ジクロロメタンでそれぞれ３回ずつ樹脂を洗浄した。得られた樹脂に、無水酢酸２０ｍＬを加え、９５度Ｃで１６時間撹拌後、反応溶液を除き、ジメチルスルホキシド、ＮＭＰ、ジクロロメタンでそれぞれ３回ずつ樹脂を洗浄した。その後、減圧下乾燥させた。得られた樹脂を、５％の水を含有するトリフルオロ酢酸で１時間処理し、樹脂をろ別した後、減圧下にて濃縮した。その後、高圧液体クロマトグラフィ（水・アセトニトリル、それぞれ０．０５％、０．０４％トリフルオロ酢酸含有）を用いて精製を行い，目的物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ ＭＨ＋）：５５９、５６１
ＣＨＮＯ：Ｃ３０Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５
実施例１５ 一般式（１−３）中の化合物の合成
式（１−３−１）の合成
実施例１の工程４で得られた樹脂１００ｍｇとホモフタル酸無水物を用い、実施例１と同様して合成し、目的物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ ＨＢ＋）：４９７、４９９
ＣＨＮＯ：Ｃ２５Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５
実施例１６
実施例１の工程４で得られた樹脂１００ｍｇと１，８−ナフタル酸無水物を用い、実施例１と同様して合成し、下記の構造式を有する目的物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ ＭＨ＋）：５３３、５３５
ＣＨＮＯ：Ｃ２８Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５
実施例１７ 一般式（１−４）中の化合物の合成
式（１−４−１）の合成
実施例１の工程４で得られた樹脂３００ｍｇを、オルト−フタルアルデヒド（１．０ｇ）、ベンゼン（３０ｍｌ）溶液中にて、８０度Ｃで１６時間撹拌後、反応溶液を除き、ジメチルスルホキシド、ＮＭＰ、ジクロロメタンでそれぞれ３回ずつ樹脂を洗浄した。その後、減圧下乾燥させた。得られた樹脂を、５％の水を含有するトリフルオロ酢酸で１時間処理し、樹脂をろ別した後、減圧下にて濃縮した。その後、高圧液体クロマトグラフィ（水・アセトニトリル、それぞれ０．０５％、０．０４％トリフルオロ酢酸含有）を用いて精製を行い、目的物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ ＭＨ＋）：４６９、４７１
ＣＨＮＯ：Ｃ２４Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４
実施例１８
実施例１の工程４で得られた樹脂３００ｍｇを、２，３−チオフェンジカルボキシアルデヒド（１．０ｇ）、ベンゼン（３０ｍｌ）溶液中にて、８０度Ｃで１６時間撹拌後、反応溶液を除き、ジメチルスルホキシド、ＮＭＰ、ジクロロメタンでそれぞれ３回ずつ樹脂を洗浄した。その後、減圧下乾燥させた。得られた樹脂を、５％の水を含有するトリフルオロ酢酸で１時間処理し、樹脂をろ別した後、減圧下にて濃縮した。その後、高圧液体クロマトグラフィ（水・アセトニトリル、それぞれ０．０５％、０．０４％トリフルオロ酢酸含有）を用いて精製を行い，目的の混合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ ＭＨ＋）：４７５、４７７
ＣＨＮＯＳ：Ｃ２２Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４Ｓ
実施例１９ 一般式（１−５）中の化合物の合成
実施例１の工程４で得られた樹脂１００ｍｇと２，３−ジメチルマレイン酸無水物を用い、実施例１と同様して合成し、目的物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ ＭＨ＋）：４６１、４６３
ＣＨＮＯ：Ｃ２２Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５
実施例２０〜２４
実施例２０〜２４の化合物は、実施例１の工程４で得られた樹脂１００ｍｇとそれぞれ対応する酸無水物試薬を実施例１工程５にて用い、実施例１と同様の工程を経ることで合成し、目的物を得た。
実施例２５ 一般式（１−６）中の化合物の合成
実施例１の工程４で得られた樹脂１００ｍｇに、２−ニトロベンゼンスルフォニルクロライド２００ｍｇ、２，６−ルチジン４００μｌをジクロロメタン２ｍｌ溶液中作用させ、０℃で２４時間静置した。次に、反応溶液を除き樹脂をジクロロメタン、ＮＭＰ、ジクロロメタンでそれぞれ３回ずつ樹脂を洗浄した。得られた樹脂に、アリルブロマイド２００ｕｌ，炭酸カリウム６００ｍｇ、ＮＭＰ１ｍｌを加え、この溶液を３５℃で２４時間振とうした。反応溶液を除き樹脂をジクロロメタン、ＮＭＰ、ジクロロメタンでそれぞれ３回ずつ樹脂を洗浄した。得られた樹脂は、減圧下、乾燥させた。その得られた樹脂にＤＢＵ ２００μｌ、２−メルカプトエタノール４００μｌ，ＮＭＰ５００μｌを加え、２４時間，室温で振とうした。続いて、反応溶液を除き樹脂をジクロロメタン、ＮＭＰ、ジクロロメタンでそれぞれ３回ずつ樹脂を洗浄した。得られた樹脂は、減圧下、乾燥させた。得られた樹脂に、ＮＭＰ２０ｍｌ，アクリル酸１００ｍｇ，ＨＯＡｔ６０ｍｇ，ＤＩＣ７０ｕｌの順に加え、室温で２．５時間撹拌した。次に、反応溶液を除き樹脂をＮＭＰ，ジクロロメタン、ＮＭＰ、ジクロロメタンでそれぞれ３回ずつ樹脂を洗浄した。得られた樹脂は乾燥させた。この樹脂にジクロロメタン５ｍｌを加え、そこに、（ベンジリデン）ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム（ＩＶ）ジクロリド２０ｍｇをアルゴン気流下加え、室温で２４時間撹拌した。次に、反応溶液を除き樹脂をジクロロメタン、ＮＭＰ、ジクロロメタンでそれぞれ３回ずつ樹脂を洗浄した。得られた樹脂は１００％トリフルオロ酢酸で１時間処理し、樹脂から反応に用いた液をろ別した。得られた液を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（ＳＹＭＭＥＴＲＹ １９＊５０ｍｍ移動相水：アセトニトリルそれぞれ０．１％ＴＦＡ入り）にて、精製し、目的化合物であるオレフィンメタセシス成績体を得た。
実施例２６〜２８
実施例２６〜２８の化合物は、実施例１の工程４で得られた樹脂１００ｍｇとそれぞれ対応するオレフィン構造を持つ、アルキルハライドとカルボン酸を用い、実施例２５と同様の工程を経ることで合成し、目的物を得た。
実施例２９〜３２
上記表１の実施例２９〜３２の化合物は、それぞれ対応する酸無水物試薬を実施例１工程５にて用い、実施例１と同様の工程を経ることで合成した。
実施例３３
表１の実施例３２の合成中間体を用いて合成した。トリメリット酸無水物を用い、実施例１工程５と同様して合成した樹脂（１００ｍｇ）に、ＮＭＰ２０ｍｌ，ジメチルアミン１００μｌ，ＨＯＡｔ１２０ｍｇ，ＤＩＣ１４０μｌの順に加え、室温で２．５時間撹拌した。次に、反応溶液を除き樹脂をＮＭＰ，ジクロロメタン、ＮＭＰ、ジクロロメタンでそれぞれ３回ずつ樹脂を洗浄した。得られた樹脂は乾燥させた。得られた樹脂を、５％の水を含有するトリフルオロ酢酸で１時間処理し、樹脂をろ別した後、減圧下にて濃縮した。その後、高圧液体クロマトグラフィ（水・アセトニトリル、それぞれ０．０５％、０．０４％トリフルオロ酢酸含有）を用いて精製を行い、表１に示す目的物を２．０ｍｇ得た。
実施例３４
実施例１の工程４を終了した樹脂５０ｍｇに、ＮＭＰ２０ｍｌ，対応するトリフルオロメチルフタル酸１００ｍｇ、ＨＯＡｔ１２０ｍｇ，ＤＩＣ１４０μｌの順に加え、室温で１２時間撹拌した。次に、反応溶液を除き樹脂をＮＭＰ，ジクロロメタン、ＮＭＰ、ジクロロメタンでそれぞれ３回ずつ樹脂を洗浄した。得られた樹脂は乾燥させた。得られた樹脂を、５％の水を含有するトリフルオロ酢酸で１時間処理し、樹脂をろ別した後、減圧下にて濃縮した。その後、高圧液体クロマトグラフィ（水・アセトニトリル、それぞれ０．０５％、０．０４％トリフルオロ酢酸含有）を用いて精製を行い、表１に示す目的物を１．０ｍｇ得た。
実施例３５
表１の実施例９の合成中間体を用い、合成した。４−ニトロフタル酸無水物を用い、実施例１工程５と同様して合成した樹脂（１００ｍｇ）に、塩化第二スズ・２水和物（１．０ｇ）のＮＭＰ（１０ｍＬ）・ＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）溶液を加えて室温１６時間反応させた後、反応溶液を除き、ＮＭＰ、ジクロロメタンでそれぞれ３回ずつ樹脂を洗浄した。得られた樹脂にＮＭＰ（５．０ｍＬ）、ピリジン１ｍｌ、無水酢酸１ｍｌを加えて、室温で、２時間反応させた後、反応溶液を除き、ジメチルスルホキシド、ＮＭＰ、ジクロロメタンでそれぞれ３回ずつ樹脂を洗浄した。その後、減圧下乾燥させた。得られた樹脂を、５％の水を含有するトリフルオロ酢酸で１時間処理し、樹脂をろ別した後、減圧下にて濃縮した。その後、高圧液体クロマトグラフィ（水・アセトニトリル、それぞれ０．０５％、０．０４％トリフルオロ酢酸含有）を用いて精製を行い、表１に示す目的物を３．２ｍｇ得た。
実施例３６
表１の実施例３５の合成中間体を用い、合成した。実施例３５の塩化第二スズ・２水和物処理して得られた樹脂を、５％の水を含有するトリフルオロ酢酸で１時間処理し、樹脂をろ別した後、減圧下にて濃縮した。その後、高圧液体クロマトグラフィ（水・アセトニトリル、それぞれ０．０５％、０．０４％トリフルオロ酢酸含有）を用いて精製を行い、表１に示す目的物を０．２ｍｇ得た。
実施例３７ 一般式（１−７）中の化合物の合成
工程１ 樹脂の調整
Ｗａｎｇレジン（０．７６ｍｍｏｌ／ｇ、２．３ｇ）にＦｍｏｃ−Ｐｈｅ（４−ｎｉｔｒｏ）−ＯＨ（２．５ｇ）、２，６−ジクロロベンゾイルクロリド（０．７４５ｍＬ）、ピリジン（１．５ｍＬ）のＮＭＰ（２５ｍＬ）溶液を加え、室温で１６時間撹拌した。余分な溶媒を除きさらに樹脂をＤＭＦで３回、ジクロロメタンで３回、ＮＭＰで２回洗浄した。さらに、樹脂上の未反応の水酸基をキャッピングするために、無水酢酸（２０ｍＬ）、ピリジン（２０ｍＬ）、ＮＭＰ（２０ｍＬ）で２時間処理した後、余分な溶媒を除きさらに樹脂をＤＭＦで３回、ジクロロメタンで３回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程２ Ｆｍｏｃ基の除去
工程１で得られた樹脂に、２０％ピペリジンの溶液（２５ｍＬ）を加えて１０分間反応させた後、溶媒を除去し、さらに、２０％ピペリジンのＮＭＰ溶液（２５ｍＬ）を加えて１０分間反応させ、溶媒を除去し、ＮＭＰ、ジクロロメタンで３回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程３ アシル化反応
工程２で得られた樹脂２．０ｇに、２，６−ジクロロベンゾイルクロリド（１．１ｍＬ）、２，６−ルチジン（１．６ｍＬ）、ＮＭＰ（２６ｍＬ）を加えて１６時間反応させた後、溶媒を除去し、ＮＭＰ、ジクロロメタンで３回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程４ ニトロ基の還元
塩化第二スズ・２水和物（１５．０ｇ）のＮＭＰ（３０ｍＬ）・ＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）溶液を、工程３で得られた樹脂１．５ｇに加えて室温１６時間反応させた後、反応溶液を除き、ＮＭＰ、ジクロロメタンでそれぞれ３回ずつ樹脂を洗浄した。
工程５ イミド環の構築
工程４で得られた樹脂１００ｍｇを、３，４，５，６−テトラハイドロフタル酸無水物（５００ｍｇ）、ベンゼン（３２ｍｌ）溶液中にて、８０度Ｃで１６時間撹拌後、反応溶液を除き、ジメチルスルホキシド、ＮＭＰ、ジクロロメタンでそれぞれ３回ずつ樹脂を洗浄した。その後、減圧下乾燥させた。得られた樹脂に、無水酢酸２０ｍＬを加え、９５度Ｃで１６時間撹拌後、反応溶液を除き、ジメチルスルホキシド、ＮＭＰ、ジクロロメタンでそれぞれ３回ずつ樹脂を洗浄した。その後、減圧下乾燥させた。
工程６ 脱樹脂
工程５で得られた樹脂を、５％の水を含有するトリフルオロ酢酸で１時間処理し、樹脂をろ別した後、減圧下にて濃縮した。その後、高圧液体クロマトグラフィ（水・アセトニトリル、それぞれ０．０５％、０．０４％トリフルオロ酢酸含有）を用いて精製を行い、目的物を７．８ｍｇ得た。
ＭＳ（ＥＳＩ ＭＨ＋）：４８７、４８９
ＣＨＮＯ：Ｃ２４Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５
実施例３８〜５１
実施例３８〜５１の化合物は、それぞれ対応する酸無水物試薬を実施例３７工程５にて用い、実施例３７と同様の工程を経ることで合成した。
実施例５２〜５４
実施例５２〜５４の化合物は、それぞれ対応する酸無水物試薬を用い、実施例１４と同様の工程を経ることで合成した。
実施例５５ 式（１−８）の化合物の合成
工程１ Ｂｏｃ−Ｐｈｅ（４−ＮＯ２）−ＯＥｔの合成
Ｂｏｃ−Ｐｈｅ（４−ＮＯ２）−ＯＨ ５ｇ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩３．０９ｇ、エタノール５ｍｌ、ジメチルアミノピリジン２ｇをジクロロメタン中で３日間攪拌した。１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去し、表題化合物を得た。
収量４．６ｇ
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．２５（３Ｈ，ｔ），１．４０（９Ｈ，ｓ），３．０５−３．３５（２Ｈ，ｍ），４．２０（２Ｈ，ｑ），４．６０（１Ｈ，ｍ），５．１０（１Ｈ，ｂｒ），７．３５（２Ｈ，ｄ），８．１５（２Ｈ，ｄ）．工程２ Ｂｏｃ−Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）−ＯＥｔ
Ｂｏｃ−Ｐｈｅ（４−ＮＯ２）−ＯＥｔ ４．６ｇ、１０％パラジウム炭素（５０％含水）９００ｍｇ、エタノールの混合物を水素雰囲気下一晩攪拌した後、セライトろ過、溶媒留去し表題化合物を得た。
収量４．４ｇ
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．２５（３Ｈ，ｔ），１．４０（９Ｈ，ｓ），２．９５（２Ｈ，ｂｒ），４．１５（２Ｈ，ｑ），４．４５（１Ｈ，ｍ），４．９５（１Ｈ，ｂｒ），６．６０（２Ｈ，ｄ），６．９５（２Ｈ，ｄ）．
工程３ （２Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（４−メチル−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）フェニル］プロピオン酸エチルエステル塩酸塩の合成
Ｂｏｃ−Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）−ＯＥｔ ２．７５ｇ、３−メチル無水フタル酸１．６７ｇ、ベンゼン４０ｍｌの混合物を加熱還流した。酢酸エチルを加え１Ｎ塩酸、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。残留物をヘキサンで洗浄して得た（２Ｓ）−２−（ｔ−ブトキシアミノ）−３−［４−（４−メチル−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）フェニル］プロピオン酸エチルエステルに４Ｎ塩化水素を含有するジオキサンを加え２時間攪拌した。溶媒を留去して得られた残留物を酢酸エチルで洗浄し表題化合物を得た。
収量１．９ｇ
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．１５（３Ｈ，ｍ），２．６５（３Ｈ，ｓ），３．１０−３．４０（２Ｈ，ｍ），４．１５（２Ｈ，ｍ），４．３０（１Ｈ，ｔ），７．４０（４Ｈ，ｓ），７．６５−７．８０（３Ｈ，ｍ），８．７０（３Ｈ，ｂｒ）．
工程４ （２Ｓ）−２−（２−クロロ−６−メチル−ベンゾイルアミノ）−３−［４−（４−メチル−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）フェニル］プロピオン酸 エチルエステルの合成
２−クロロ−６−メチル安息香酸８８．２ｍｇ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩９９．１ｍｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和物７９．１ｍｇ、トリエチルアミン１０７μｌ、（２Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（４−メチル−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）フェニル］プロピオン酸 エチルエステル 塩酸塩 １００ｍｇ、ジクロロメタン１ｍｌの混合物を４５℃で一晩攪拌した。この混合物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより表題化合物を得た。
収量１１０．６ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）５０３（Ｍ−Ｈ）−
工程５ （２Ｓ）−２−（２−クロロ−６−メチル−ベンゾイルアミノ）−３−［４−（４−メチル−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）フェニル］プロピオン酸の合成
（２Ｓ）−２−（２−クロロ−６−メチル−ベンゾイルアミノ）−３−［４−（４−メチル−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）フェニル］プロピオン酸エチルエステルと３Ｎ塩酸の混合物を８０℃で一晩攪拌した。溶媒を留去し、残留物を逆相ＨＰＬＣで精製し表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４７７（ＭＨ＋）
実施例５６〜６３ 一般式（１−９）中の化合物の合成
実施例５６〜６３の化合物は、それぞれ対応するカルボン酸試薬を用いて実施例５５工程４、５と同様の工程を経ることで合成した。
なお、下記表５中の置換安息香酸は、以下のようにして合成した。
参考例１ ２−クロロ−６−トリフルオロメチル安息香酸の合成
３−クロロベンゾトリフルオリド５００ｍｇとテトラヒドロフラン ３ｍｌの混合物を−５０℃に冷却し、そこへ１．６Ｍノルマルブチルリチウム ヘキサン溶液２ｍｌを加え１時間攪拌した。この混合物をドライアイスに開けたのち、１Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液で希釈した。トルエンで洗浄後、水層を塩酸で酸性とし酢酸エチルで抽出した。溶媒を留去して得られた残留物を逆相ＨＰＬＣで精製し表題化合物を得た。
収量２４４ｍｇ
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．６８（１Ｈ，ｔ），７．８０（１Ｈ，ｄ），７．８８（１Ｈ，ｄ）．
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）２２３（Ｍ−Ｈ）−
参考例２ ２−ブロモ−６−クロロ安息香酸の合成
３−ブロモクロロベンゼン５００ｍｇ、テトラヒドロフラン３ｍｌの混合物を−７８℃に冷却し、そこへ２．０Ｍリチウムジイソプロピルアミド ヘプタン／テトラヒドロフラン／エチルベンゼン溶液１．３ｍｌを加えた。２時間撹拌後、ドライアイスにあけ参考例１と同様の洗浄、抽出操作を行い粗製物を得た。この粗製物をヘキサン−酢酸エチル混合溶媒洗浄することにより表題化合物を得た。
収量 ３１７ｍｇ
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．４０（１Ｈ，ｔ），７．６０（１Ｈ，ｄ），７．７０（１Ｈ，ｄ）．
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）２３３（Ｍ−Ｈ）−
実施例６４
実施例４で得られた化合物（１０ｍｇ）をメタノール０．５ｍｌに懸濁し、２．０Ｍトリメチルシリルジアゾメタン ヘキサン溶液（０．３０３ｍｌ）を加えたのち室温で３０分放置した。反応液を減圧濃縮し表６に示す目的化合物を１０ｍｇ得た。
ＭＳ（ＥＳＩ ＭＨ＋）：５１１、５１３
ＣＨＮＯ：Ｃ２６Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５
実施例６５
実施例６で得られた化合物（１０ｍｇ）をメタノール０．５ｍｌに懸濁し、２．０Ｍトリメチルシリルジアゾメタン ヘキサン溶液（０．３０３ｍｌ）を加えたのち室温で３０分放置した。反応液を減圧濃縮後、高圧液体クロマトグラフィ（水・アセトニトリル、それぞれ０．０５％、０．０４％トリフルオロ酢酸含有）を用いて精製を行い、表６に示す目的物を３ｍｇ得た。
ＭＳ（ＥＳＩ ＭＨ＋）：５１１、５１３
ＣＨＮＯ：Ｃ２６Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５
実施例６６
実施例１で得られた化合物（１０ｍｇ）をメタノール０．５ｍｌに懸濁し、２．０Ｍトリメチルシリルジアゾメタン ヘキサン溶液（０．３０３ｍｌ）を加えたのち室温で３０分放置した。反応液を減圧濃縮後、高圧液体クロマトグラフィ（水・アセトニトリル、それぞれ０．０５％、０．０４％トリフルオロ酢酸含有）を用いて精製を行い、表６に示す目的物を３ｍｇ得た。
ＭＳ（ＥＳＩ ＭＨ＋）：４９７、４９９
ＣＨＮＯ：Ｃ２５Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５
実施例６７
実施例２９で得られた化合物（１０ｍｇ）をメタノール０．５ｍｌに懸濁し、２．０Ｍトリメチルシリルジアゾメタン ヘキサン溶液（０．３０３ｍｌ）を加えたのち室温で３０分放置した。反応液を減圧濃縮後、高圧液体クロマトグラフィ（水・アセトニトリル、それぞれ０．０５％、０．０４％トリフルオロ酢酸含有）を用いて精製を行い、表６に示す目的物を３．５ｍｇ得た。
ＭＳ（ＥＳＩ ＭＨ＋）：５１５、５１７
ＣＨＮＯ：Ｃ２５Ｈ１７Ｃｌ２ＦＮ２Ｏ５
実施例６８
実施例３８で得られた化合物（１０ｍｇ）をメタノール０．５ｍｌに懸濁し、２．０Ｍトリメチルシリルジアゾメタン ヘキサン溶液（０．３０３ｍｌ）を加えたのち室温で３０分放置した。反応液を減圧濃縮後、高圧液体クロマトグラフィ（水・アセトニトリル、それぞれ０．０５％、０．０４％トリフルオロ酢酸含有）を用いて精製を行い、表６に示す目的物を４ｍｇ得た。
ＭＳ（ＥＳＩ ＭＨ＋）：５３７、５３９
ＣＨＭＯ：Ｃ２３Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５Ｓ２
実施例６９
実施例４８で得られた化合物（９．５ｍｇ）をメタノール０．４７５ｍｌに懸濁し、２．０Ｍトリメチルシリルジアゾメタン ヘキサン溶液（０．２８８ｍｌ）を加えたのち室温で３０分放置した。反応液を減圧濃縮後、高圧液体クロマトグラフィ（水・アセトニトリル、それぞれ０．０５％、０．０４％トリフルオロ酢酸含有）を用いて精製を行い、表６に示す目的物を３ｍｇ得た。
ＭＳ（ＥＳＩ ＭＨ＋）：５１７、５１９
ＣＨＮＯ：Ｃ２６Ｈ２６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５
実施例７０
実施例３７で得られた化合物（４．４ｍｇ）をメタノール０．２２ｍｌに懸濁し、２．０Ｍトリメチルシリルジアゾメタン ヘキサン溶液（０．１３３ｍｌ）を加えたの室温で３０分放置した。反応液を減圧濃縮後、高圧液体クロマトグラフィ（水・アセトニトリル、それぞれ０．０５％、０．０４％トリフルオロ酢酸含有）を用いて精製を行い、表６に示す目的物を２ｍｇ得た。
ＭＳ（ＥＳＩ ＭＨ＋）：５０１、５０３
ＣＨＮＯ：Ｃ２５Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５
表１の実施例７１〜８１の化合物は下記の方法に合成した。
実施例７１
実施例３の合成中間体を用い、合成した。方法は、対応する試薬を用いて、実施例３６と同様にして、目的物を２．３ｍｇ得た。
実施例７２
実施例５の合成中間体であるフェノール部分構造を持つ樹脂１００ｍｇにトルエン２ｍｌ、トリ−ｎ−ブチルホスフィン２５０ｕｌ、メタノール４６ｕｌ加え、０℃で１時間撹拌後、アゾジカルボン酸ジイソプロピルエステル溶液（トルエン中４０％含有）を５０５ｕｌ加え、室温に戻して１時間撹拌した。反応溶液を除き、ジメチルスルホキシド、ＮＭＰ、ジクロロメタンでそれぞれ３回ずつ樹脂を洗浄した。その後、減圧下乾燥させた。得られた樹脂を、５％の水を含有するトリフルオロ酢酸で１時間処理し、樹脂をろ別した後、減圧下にて濃縮した。その後、高圧液体クロマトグラフィ（水・アセトニトリル、それぞれ０．０５％、０．０４％トリフルオロ酢酸含有）を用いて精製を行い、目的物を１０．０ｍｇ得た。
実施例７３〜７６
実施例３の合成中間体を用い、合成した。方法は、対応する試薬を用いて、実施例７２と同様にして、目的物を得た。
実施例７７
対応する試薬を用いて、実施例５と同様にして、目的物１３．５ｍｇを得た。
実施例７８〜８０
実施例７７の合成中間体を用い、合成した。方法は、対応する試薬を用いて、実施例７２と同様にして、目的物を得た。
実施例８１
実施例１と同様にして、対応する試薬を用いて、目的物を得た。
実施例８２
前出 表６の実施例８２の化合物は、実施例３７と同様にして、対応する試薬を用いて、目的物を１．０ｍｇ得た。
実施例８３ （２Ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−テトラゾーリル−ベンゾイルアミノ）−３−［４−（４−メチル−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）フェニル］プロピオン酸の合成
工程１ （２Ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−テトラゾーリル−ベンゾイルアミノ）−３−［４−（４−メチル−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）フェニル］プロピオン酸 エチルエステル
２，６−ジクロロ−４−テトラゾーリル安息香酸３５ｍｇ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩３０ｍｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和物２３ｍｇ、トリエチルアミン １５ｍｇ、（２Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（４−メチル−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）フェニル］プロピオン酸 エチルエステル 塩酸塩 ３５ｍｇ、ジクロロメタン５ｍｌの混合物を室温で３日間攪拌した。この混合物を濃縮した後、０．１％トリフルオロ酢酸を含有する水−アセトニトリル混合溶媒で懸濁、濾取することにより表題化合物を得た。
収量２２ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）５９１（Ｍ−Ｈ）−
工程２ （２Ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−テトラゾーリル−ベンゾイルアミノ）−３−［４−（４−メチル−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）フェニル］プロピオン酸
（２Ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−テトラゾーリル−ベンゾイルアミノ）−３−［４−（４−メチル−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）フェニル］プロピオン酸 エチルエステル２２ｍｇ、４Ｎ塩化水素を含有するジオキサン溶液１０ｍｌと水１０ｍｌの混合物を８０℃で一晩攪拌した。溶媒を留去し残留物を、逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物（表７に示す実施例８３の化合物）を得た。
収量１９ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）５６３（Ｍ−Ｈ）−
なお、２，６−ジクロロ−４−テトラゾーリル安息香酸は、以下のように合成した。
工程１ ２，６−ジクロロ−４−メトキシカルボニル安息香酸 メチルエステルの合成
２，６−ジクロロ−４−カルボキシ安息香酸（メイブリッジ）５００ｍｇとメタノール１５ｍｌの混合物に２Ｍトリメチルシリルジアゾメタンを含有するヘキサン溶液を反応の終点まで加えた。反応液を濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）で精製し表題化合物を得た。
収量 ６１２ｍｇ
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ３．９５（３Ｈ，ｓ），４．００（３Ｈ，ｓ），８．００（２Ｈ，ｓ）．
工程２ ２，６−ジクロロ−４−カルボキシ安息香酸 メチルエステルの合成
２，６−ジクロロ−４−メトキシカルボニル安息香酸 メチルエステル５６０ｍｇ、水酸化ナトリウム８５ｍｇ、水５ｍｌ、テトラヒドロフラン５ｍｌの混合物を１時間撹拌した。１Ｎ 塩酸で希釈し酢酸エチルを抽出溶媒として常法により処理し、表題化合物を得た。
収量 ５３０ｍｇ
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ４．００（３Ｈ，ｓ），８．０５（２Ｈ，ｓ）．
工程３ ２，６−ジクロロ−４−カルバモル安息香酸 メチルエステルの合成
２，６−ジクロロ−４−カルボキシ安息香酸 メチルエステル３００ｍｇ、トリエチルアミン２１０μｌとテトラヒドロフラン４ｍｌの混合物にクロロ蟻酸エチル１２６μｌを加えた。生じた沈殿を濾別し濾液に（ＮＨ４）２ＣＯ３ １３６ｍｇを加え一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒として常法により処理し、表題化合物を得た。
収量２７７ｍｇ
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ４．００（３Ｈ，ｓ），５．９０（２Ｈ，ｂｒ），７．７５（２Ｈ，ｓ）．
工程４ ２，６−ジクロロ−４−シアノ安息香酸 メチルエステルの合成
２，６−ジクロロ−４−カルバモル安息香酸メチルエステル２７７ｍｇ、トリフルオロ酢酸無水物３１５μｌ、ピリジン５４２μｌとジオキサン５ｍｌの混合物を一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒として常法により処理したのちシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）で精製し表題化合物を得た。
収量１８７ｍｇ
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ４．００（３Ｈ，ｓ），７．６０（２Ｈ，ｓ）．
工程５ ２，６−ジクロロ−４−テトラゾーリル安息香酸 メチルエステルの合成
２，６−ジクロロ−４−シアノ安息香酸メチルエステル１８５ｍｇ、アジドトリブチルチン２６６ｍｇとトルエン５ｍｌの混合物を１００℃で３日間撹拌した。反応液を濃縮した後、酢酸エチルで希釈しセライト濾過後、濾液を濃縮し残留物を、逆相ＨＰＬＣで精製し表題化合物を得た。
収量１１０ｍｇ
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ４．００（３Ｈ，ｓ），８．１５（２Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）２７１（Ｍ−Ｈ）−
工程６ ２，６−ジクロロ−４−テトラゾーリル安息香酸の合成
２，６−ジクロロ−４−テトラゾーリル安息香酸メチルエステル１１０ｍｇ、１Ｍ ＢＢｒ３を含有するジクロロメタン溶液０．５ｍｌとジクロロメタン５ｍｌの混合物を一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒として常法に従って処理し、逆相ＨＰＬＣで精製し表題化合物を得た。
収量３５ｍｇ
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．２０（２Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）２５７（Ｍ−Ｈ）−
実施例８４
対応するカルボン酸試薬を用いて実施例８３と同様の工程を経ることで、表７に示す実施例８４の化合物を合成した。
なお、２，６−ジクロロ−４−メタンスルホニルアミノ安息香酸は、以下のようにして合成した。
工程１ ２，６−ジクロロ−４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）安息香酸メチルエステルの合成
２，６−ジクロロ−４−カルボキシ安息香酸メチルエステル１５０ｍｇ、ジフェニルフォスフォリルアジド１９３ｍｇ、トリエチルアミン７１ｍｇとｔ−ブタノール５ｍｌの混合物を１００℃で３時間撹拌した。反応液を濃縮した後、酢酸エチルを抽出溶媒として常法に従って処理したのちシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）で精製し目的物を得た。
収量 １８０ｍｇ
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．５０（９Ｈ，ｓ），３．９５（３Ｈ，ｓ），６．６５（１Ｈ，ｓ），７．４０（２Ｈ，ｓ）．
工程２ ２，６−ジクロロ−４−［ビス（メタンスルホニル）アミノ］安息香酸メチルエステルの合成
２，６−ジクロロ−４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）安息香酸メチルエステル１８０ｍｇに４Ｎ塩化水素を含有するジオキサン溶液１０ｍｌを加え２時間撹拌した後、溶媒を留去した。その残留物、トリエチルアミン１００ｍｇ、メタンスルホニルクロライド７０ｍｇとジクロロメタン１０ｍｌの混合物を一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒として常法に従い処理して得られた残差を酢酸エチル−ヘキサン混合溶媒で懸濁、濾取することにより、表題化合物を得た。
収量 １００ｍｇ
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．４０（６Ｈ，ｓ），４．００（３Ｈ，ｓ），７．３５（２Ｈ，ｓ）．
工程３ ２，６−ジクロロ−４−メタンスルホニルアミノ安息香酸メチルエステルの合成
２，６−ジクロロ−４−［ビス（メタンスルホニル）アミノ］安息香酸メチルエステル１００ｍｇ、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液３ｍｌ、エタノール１０ｍｌの混合物を撹拌した。溶媒を留去し、酢酸エチルを抽出溶媒として常法に従って処理し表題化合物を得た。
収量 ６０ｍｇ
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．１０（３Ｈ，ｓ），３．９５（３Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｓ），７．２０（２Ｈ，ｓ）．
工程４ ２，６−ジクロロ−４−メタンスルホニルアミノ安息香酸の合成
２，６−ジクロロ−４−メタンスルホニルアミノ安息香酸メチルエステル１００ｍｇを実施例８３のカルボン酸合成の工程６と同様にして目的物を得た。
収量５０ｍｇ
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．２０（３Ｈ，ｓ），７．３０（２Ｈ，ｓ），１０．４０（１Ｈ，ｓ）．
実施例８５
実施例１の行程４から得られた樹脂を常法に準じて、２−ヨードベンゾイル化したものを調製した。得られた樹脂１００ｍｇにＮＭＰ２０ｍｌ、トリエチルアミン２ｍｌ、アクリル酸メチル１ｍｌ、ビス（トリフェニルフォスフィン）パラジウムジクロリド５００ｍｇを加え、８０℃にて１２時間撹拌した。反応液を除き、ＮＭＰ、ジクロロメタンでそれぞれ３回ずつ樹脂を洗浄した。その後、減圧下乾燥させた。得られた樹脂を、５％の水を含有するトリフルオロ酢酸で１時間処理し、樹脂をろ別した後、減圧下にて濃縮した。その後、高圧液体クロマトグラフィ（水・アセトニトリル、それぞれ０．０５％、０．０４％トリフルオロ酢酸含有）を用いて精製を行い、表７に示す実施例８５の化合物を２９．３ｍｇ得た。
実施例８６〜８７
それぞれ対応するオレフィン試薬を用いて実施例８５と同様の工程を経ることで合成した。表７に示す実施例８６は、目的物を１７．４ｍｇ、実施例８７は、目的物を２２．３ｍｇそれぞれ得た。
実施例８８ ＶＣＡＭ阻害活性 （ＶＣＡＭ−１／α４β１結合アッセイ）
インテグリンα４β１を発現していることが知られているヒトＴ細胞系細胞株Ｊｕｒｋａｔ（ＡＴＣＣ ＴＩＢ−１５２）のＶＣＡＭ−１への結合を阻害する試験物質の能力を測定した。９６ウェルのマイクロタイタープレート（Ｎｕｎｃ Ｍａｘｉｓｏｒｐ）に緩衝液Ａ（０．１Ｍ ＮａＨＣＯ３、ｐＨ９．６）で希釈した組換えヒトＶＣＡＭ−１（Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍｓ）溶液（５００ｎｇ／ｍｌ）を１００μｌ／ウェル加え、４℃で一晩インキュベートした。結合していないＶＣＡＭ−１はＰＢＳで１回洗浄することにより除いた。洗浄後、ブロックエース（大日本製薬）をＰＢＳで４倍に希釈した緩衝液（緩衝液Ｂ）を１５０μｌ／ウェル加え、室温で１時間インキュベートした。緩衝液Ｂの除去後に、ＰＢＳで１回洗浄を実施した。
Ｊｕｒｋａｔ細胞をダルベッコ改変イーグル培地（ＳＩＧＭＡ、以下ＤＭＥＭと呼ぶ）で２回洗浄し、１０μｇ／ｍｌのＣａｌｃｅｉｎ−ＡＭ（和光純薬）を含むＤＭＥＭ中で３７℃、３０分間、暗所にてインキュベートすることにより蛍光標識した後、結合緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、０．１％ ＢＳＡを含むＤＭＥＭ）に再懸濁した。
プレートに結合緩衝液で希釈した種々の濃度の試験物質を５０μｌ加え、直ちに蛍光標識したＪｕｒｋａｔ細胞（４×１０６細胞／ｍｌ）を５０μｌ加え（最終容量１００μｌ／ウェル）、室温で３０分間インキュベートした。プレート振盪機（ＩＫＡ ＭＴＳ−４）上で８００ｒｐｍ、３０秒間振盪し、直ちに溶液を除去することにより、結合していない細胞を除いた。蛍光プレートリーダー（Ｗａｌｌａｃ １４２０ ＡＲＶＯマルチラベルカウンター）を用いてウェルに残った結合細胞の蛍光量を定量した（フィルター 励起波長：４８５ｎｍ、発光波長：５３５ｎｍ）。ここで得られた蛍光強度はＶＣＡＭ−１に結合してプレート上に残ったＪｕｒｋａｔ細胞の数に比例する。試験物質を含まないウェルの蛍光強度を１００％とした時の種々の濃度における各試験物質の結合率を求め、５０％結合阻害をもたらす濃度ＩＣ５０を計算した。
得られた試験結果を表８に示す。
実施例８９ ＶＣＡＭ阻害活性 （ＶＣＡＭ−１／α４β７結合アッセイ）
インテグリンα４β７を発現していることが知られているヒトＢ細胞リンパ腫細胞株ＲＰＭＩ−８８６６のＶＣＡＭ−１への結合を阻害する試験物質の能力を測定した。
９６ウェルのマイクロタイタープレート（Ｎｕｎｃ Ｍａｘｉｓｏｒｐ）に緩衝液Ａ（０．１Ｍ ＮａＨＣＯ３、ｐＨ９．６）で希釈した組換えヒトＶＣＡＭ−１（Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍｓ）溶液（５００ｎｇ／ｍｌ）を１００μｌ／ウェル加え、４℃で一晩インキュベートした。結合していないＶＣＡＭ−１はＰＢＳで１回洗浄することにより除いた。洗浄後、ブロックエース（大日本製薬）をＰＢＳで４倍に希釈した緩衝液（緩衝液Ｂ）を１５０μｌ／ウェル加え、室温で１時間インキュベートした。緩衝液Ｂの除去後に、ＰＢＳで１回洗浄を実施した。
ＲＰＭＩ−８８６６細胞を１０μｇ／ｍｌのＣａｌｃｅｉｎ−ＡＭ（和光純薬）を含むダルベッコ改変イーグル培地（ＳＩＧＭＡ、以下ＤＭＥＭと呼ぶ）中で３７℃、３０分間インキュベートすることにより蛍光標識した後、４ｍＭのＭｎＣｌ２を含む結合緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、０．１％ ＢＳＡを含むＤＭＥＭ）に再懸濁した。
プレートに結合緩衝液で希釈した種々の濃度の試験物質を５０μｌ加え、直ちに蛍光標識したＲＰＭＩ−８８６６細胞（４×１０６細胞／ｍｌ）を５０μｌ加え（最終容量１００μｌ／ウェル）、室温で３０分間インキュベートした。プレート振盪機（ＩＫＡ ＭＴＳ−４）上で８００ｒｐｍ、３０秒間振盪し、直ちに溶液を除去することにより、結合していない細胞を除いた。蛍光プレートリーダー（Ｗａｌｌａｃ １４２０ ＡＲＶＯマルチラベルカウンター）を用いてウェルに残った結合細胞の蛍光量を定量した（フィルター 励起波長：４８５ｎｍ、発光波長：５３５ｎｍ）。ここで得られた蛍光強度はＶＣＡＭ−１に結合してプレート上に残ったＲＰＭＩ−８８６６細胞の数に比例する。試験物質を含まないウェルの蛍光強度を１００％とした時の種々の濃度における各試験物質の結合率を求め、５０％結合阻害をもたらす濃度ＩＣ５０を計算した。
得られた試験結果を表８に示す。
上記から明らかのごとく新規フェニルアラニン誘導体は優れたα４インテグリン阻害活性を示した。
本発明の新規フェニルアラニン誘導体は優れたα４インテグリン阻害活性を示した。従って本発明の新規フェニルアラニン誘導体はα４インテグリン依存性の接着過程が病態に関与する炎症性疾患、リウマチ様関節炎、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、シェーグレン症候群、喘息、乾せん、アレルギー、糖尿病、心臓血管性疾患、動脈硬化症、再狭窄、腫瘍増殖、腫瘍転移、移植拒絶いずれかの治療剤または予防剤を提供するものである。上記炎症性腸疾患には、クローン病及び潰瘍性大腸炎が含まれる。
本発明の化合物は、経口投与時の血中濃度あるいはバイオアベイラビリティーが高く経口剤として有用である。
又、本発明の化合物は、酸性あるいはアルカリ性溶液中での安定性に優れ、例えば種々の剤型への適用が可能である。
本発明は新規なフェニルアラニン誘導体及び医薬品としてのフェニルアラニン誘導体の使用に関するものである。α４インテグリン依存性の接着過程が病態に関与する炎症性疾患、リウマチ様関節炎、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、シェーグレン症候群、喘息、乾せん、アレルギー、糖尿病、心臓血管性疾患、動脈硬化症、再狭窄、腫瘍増殖、腫瘍転移、移植拒絶などの時に、α４インテグリンの関与が示されており、本発明の化合物はそのα４インテグリンに対する阻害作用を示し、これにより上記疾患の治療薬または予防薬として有用な化合物に関する。
炎症反応において、組織が微生物の進入を受けたり損傷を受けた場合、微生物の排除や損傷組織の修復に白血球が重要な役割を果たすことは広く一般に認識されている。また、この際通常血液中を循環している白血球が血管壁を通り抜け、障害を受けた組織中へ新規に補充される必要があることも広く一般に認識されている。白血球の血管内から組織中への浸潤は、白血球上に発現される一群のヘテロ二量体タンパク質であるインテグリン分子により担われることが明らかにされている。インテグリン分子はその使用するβ鎖により少なくも８つのサブファミリー（β１〜β８サブファミリー）に分類されるが、その代表的なものとしては、主にコラーゲン、フィブロネクチン等の細胞外マトリックスへの細胞成分の接着に作用するβ１、β３サブファミリー、免疫系の細胞─細胞間接着に作用するβ２サブファミリー、そして主に粘膜系組織への白血球の浸潤に関与するβ７サブファミリーが知られている（Ｓｈｉｍｉｚｕ ｅｔ ａｌ．Ａｄｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．７２：３２５−３８０，１９９９）。前述のα４インテグリンとしては、この内β１サブファミリーに属しα４β１鎖よりなるＶＬＡ−４（ｖｅｒｙ ｌａｔｅ ａｎｔｉｇｅｎ−４）分子及びβ７サブファミリーに属しα４β７鎖よりなるＬＰＡＭ−１（ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ Ｐｅｙｅｒ’ｓ ｐａｔｃｈ ＨＥＶ ａｄｈｅｓｉｏｎ ｍｏｌｅｃｕｌｅ−１）分子の２種類が知られている。血中に循環している白血球の多くは通常、血管内皮細胞に対しての接着親和性は低く血管外へは移動出来ない。しかしながら、Ｔ細胞、Ｂ細胞を中心とするリンパ球は生理的条件下において血流中より血管壁を通過しリンパ組織へ移動後、リンパ管を経て再び血流中に戻る、いわゆるリンパ球ホーミングと言われる現象により血管外への移動を行う。ＬＰＡＭ−１分子は、パイエル板等の腸管リンパ組織へのリンパ球ホーミングに関与することが知られている（Ｂｕｔｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ．Ａｄｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．７２：２０９−２５３，１９９９）。一方、炎症時には、炎症組織より放出されるサイトカイン、ケモカインにより血管内皮細胞が活性化され、白血球の血管内皮細胞への接着に関与する一群の細胞表面抗原（接着分子）の発現が惹起され、これらの接着分子を介し多くの白血球が血管外へ浸潤し、炎症組織へ到達する。
これら、白血球の接着に関与する血管内皮細胞上の細胞表面抗原としては、主に好中球の接着に関与する接着分子Ｅ−セレクチン、主にリンパ球の接着に関与するＩＣＡＭ−１、ＶＣＡＭ−１、主にパイエル板等の腸管リンパ組織でのリンパ球の接着に関与するＭＡｄＣＡＭ−１などが知られている（Ｓｈｉｍｉｚｕ ｅｔ ａｌ．Ａｄｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．７２：３２５−３８０，１９９９）。これら接着分子の内、ＶＣＡＭ−１は、ＶＬＡ−４及びＬＰＡＭ−１の両者共通のリガンドとして、またＭＡｄＣＡＭ−１は、ＬＰＡＭ−１のリガンドとして作用することが報告されている。ＶＬＡ−４，ＬＰＡＭ−１共通のリガンドとして、細胞外マトリックスの一種であるフィブロネクチンも同様に知られている（Ｓｈｉｍｉｚｕ ｅｔ ａｌ．Ａｄｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．７２：３２５−３８０，１９９９）。ＶＬＡ−４の属するβ１インテグリンサブファミリーは、リガンドとしてフィブロネクチン、コラーゲン、ラミニン等の細胞外マトリックスを用いる少なくも６つのインテグリン（ＶＬＡ−１〜ＶＬＡ−６）より成る。ＶＬＡ−５，β３サブファミリー、β５サブファミリーなど細胞外マトリックスをリガンドとするインテグリンの多くが、フィブロネクチン、ビトロネクチン、テネイシンやオステオポンチン中に存在するアルギニン−グリシン−アスパラギン酸（ＲＧＤ）配列を認識するのに対し、ＶＬＡ−４とフィブロネクチンとの結合ではこのＲＧＤ配列は関与せず、ロイシン−アスパラギン酸−バリン（ＬＤＶ）をコア配列とするＣＳ１ペプチド部分が関与する（Ｐｕｌｉｄｏ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６６：１０２４１−１０２４５，１９９１．）。Ｃｌｅｍｅｎｔｓらは、ＶＣＡＭ−１及びＭＡｄＣＡＭ−１のアミノ酸配列中に、ＬＤＶと類似の配列を見いだした。ＶＣＡＭ−１及びＭＡｄＣＡＭ−１分子のこのＣＳ−１類似配列の一部を改変した変異体がＶＬＡ−４及びＬＰＡＭ−１と結合出来ないことが明らかにされ（Ｃｌｅｍｅｎｔｓ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｓｃｉ．１０７：２１２７−２１３５，１９９４，Ｖｏｎｄｅｒｈｅｉｄｅ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１２５：２１５−２２２，１９９４，Ｒｅｎｚ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１２５：１３９５−１４０６，１９９４，Ｋｉｌｇｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．９：２１９−２２６，１９９７．）、本ＣＳ−１類似配列がＶＬＡ−４／ＬＰＡＭ−１とＶＣＡＭ−１／ＭＡｄＣＡＭ−１との結合に重要であることが判明した。
また、ＣＳ−１類似構造を持つ同一のｃｙｃｌｉｃ ｐｅｐｔｉｄｅがＶＬＡ−４及びＬＰＡＭ−１とＶＣＡＭ−１，ＭＡｄＣＡＭ−１及びＣＳ−１ペプチドとの結合を阻害することが報告されている（Ｖａｎｄｅｒｓｌｉｃｅ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５８：１７１０−１７１８，１９９７）。以上の事実は、適切なα４インテグリン阻害剤（本文中でのα４インテグリン阻害剤とは、α４β１及び／もしくはα４β７インテグリンを阻害する物質を意味する）を用いることによりα４インテグリンとＶＣＡＭ−１，ＭＡｄＣＡＭ−１，フィブロネクチンとの全ての相互作用を遮断可能であることを示す。
血管内皮細胞におけるＶＣＡＭ−１の発現が、ＬＰＳやＴＮＦ−α、ＩＬ−１等の起炎症性物質により誘導されること、そして炎症時には白血球の血流から炎症組織への浸潤がこのＶＬＡ−４／ＶＣＡＭ−１接着機構を用い行われることも知られている（Ｅｌｉｃｅｓ，Ｃｅｌｌ ６０：５７７−５８４，１９９０，Ｏｓｂｏｒｎ ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ ５９：１２０３−１２１１，１９８９，Ｉｓｓｅｋｕｔｚ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｅｅｘ．Ｍｅｄ．１８３：２１７５−２１８４，１９９６．）。ＶＬＡ−４は、活性化リンパ球、単球、エオジン好性白血球、マスト細胞、好中球細胞表面上に発現されるので、ＶＬＡ−４／ＶＣＡＭ−１の接着機構はこれら細胞の炎症組織への浸潤に重要な役割を果たす。また、ＶＬＡ−４は、黒色腫細胞をはじめ多くの肉腫細胞上に発現することも報告されており、ＶＬＡ−４／ＶＣＡＭ−１の接着機構がこれら腫瘍の転移に関与することも明らかにされている。種々の病理学的過程にこのＶＬＡ−４／ＶＣＡＭ−１の接着機構が関与することは、種々の病理組織におけるＶＣＡＭ−１の発現を検討することにより明らかにされている。即ち、活性化された血管内皮細胞に加え、ＶＣＡＭ−１はリウマチ様滑膜（ｖａｎ Ｄｉｎｔｈｅｒ−Ｊａｎｓｓｅｎ，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４７：４２０７−４２１０，１９９１，Ｍｏｒａｌｅｓ−Ｄｕｃｒｅｔ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４９：１４２４−１４３１，１９９２．）、喘息（ｔｅｎ Ｈａｃｋｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ａｌｌｅｒｇｙ １２：１５１８−１５２５，１９９８．）及びアレルギー疾患における肺及び気道上皮（Ｒａｎｄｏｌｐｈ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０４：１０２１−１０２９，１９９９）、全身性エリテマトデス（Ｔａｋｅｕｃｈｉ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９２：３００８−３０１６，１９９３．），シェーグレン症候群（Ｅｄｗａｒｄｓ ｅｔ ａｌ．Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．５２：８０６−８１１，１９９３．）、多発性硬化症（Ｓｔｅｆｆｅｎ ｅｔ ａｌ．Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１４５：１８９−２０１，１９９４．）、乾せん（Ｇｒｏｖｅｓ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ａｃａｄ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２９：６７−７２，１９９３．）等の自己免疫疾患での炎症組織、動脈硬化斑（Ｏ’Ｂｒｉｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９２：９４５−９５１，１９９３．）、クローン病及び潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患での腸組織（Ｋｏｉｚｕｍｉ ｅｔ ａｌ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．１０３：８４０−８４７，１９９２ ａｎｄ Ｎａｋａｍｕｒａ ｅｔ ａｌ．Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．６９：７７−８５，１９９３．）、糖尿病における膵島炎組織（Ｍａｒｔｉｎ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ａｕｔｏｉｍｍｕｎ．９：６３７−６４３，１９９６）、心臓及び腎臓移植拒絶中の移植片（Ｈｅｒｓｋｏｗｉｔｚ ｅｔ ａｌ．Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１４５：１０８２−１０９４，１９９４ ａｎｄ Ｈｉｌｌ ｅｔ ａｌ．Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ．４７：１３８３−１３９１，１９９５．）などで発現の増強が見られることが報告されており、これら種々の病態においてもＶＬＡ−４／ＶＣＡＭ−１の接着機構が関与する。
事実、これら炎症性疾患における動物モデルにおいて、ＶＬＡ−４もしくは、ＶＣＡＭ−１の抗体の生体内投与が病態の改善に有効であったことが多数報告されている。具体的には、Ｙｅｄｎｏｃｋら及びＢａｒｏｎらは、多発性硬化症モデルである実験的自己免疫性脳脊髄炎モデルにおいて、α４インテグリンに対する抗体の生体内投与が発症率の抑制もしくは脳脊髄炎の抑制に効果を示すことを報告している（Ｙｅｄｎｏｃｋ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ ３５６：６３−６６，１９９２，Ｂａｒｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１７７：５７−６８，１９９３．）。Ｚｅｉｄｅｒらは、リウマチモデルであるマウスコラーゲン関節炎においてα４インテグリンに対する抗体の生体内投与が発症率を抑制することを報告している（Ｚｅｉｄｌｅｒ ｅｔ ａｌ．Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ ２１：２４５２５２，１９９５．）。また、喘息モデルにおけるα４インテグリン抗体の治療効果は、Ａｂｒａｈａｍら及びＳａｇａｒａらにより（Ａｂｒａｈａｍ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．９３：７７６−７８７，１９９４ ａｎｄ Ｓａｇａｒａ ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔ．Ａｒｃｈ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１２：２８７−２９４，１９９７．）、炎症性腸疾患モデルにおけるα４インテグリン抗体の効果は、Ｐｏｄｏｌｓｋｙら（Ｐｏｄｏｌｓｋｙ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９２：３７２−３８０，１９９３．）により、インシュリン依存型糖尿病モデルにおけるα４インテグリン抗体及びＶＣＡＭ抗体の効果は、Ｂａｒｏｎらにより（Ｂａｒｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９３：１７００−１７０８，１９９４．）報告されている。また、動脈硬化での血管形成術後の再狭窄をα４インテグリン抗体の投与が抑制可能なことも、バブーンモデルを用い明らかにされている（Ｌｕｍｓｄｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｖａｓｃ．Ｓｕｒｇ．２６：８７−９３，１９９７．）。同様に、α４インテグリンもしくはＶＣＡＭ抗体が、移植片拒絶の抑制及び癌転移の抑制に有効であることも報告されている（Ｉｓｏｂｅ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５３：５８１０−５８１８，１９９４ ａｎｄ Ｏｋａｈａｒａ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｓｅｒ Ｒｅｓ．５４：３２３３−３２３６，１９９４．）。
ＬＰＡＭ−１のリガンドであるＭＡｄＣＡＭ−１は、ＶＣＡＭ−１とは異なり腸管粘膜、腸間膜リンパ節、パイエル板、脾臓中の高内皮細静脈（Ｈｉｇｈ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｖｅｎｕｌｅ；ＨＥＶ）上に恒常的に発現し、粘膜系リンパ球のホーミングに関与することは前述した。ＬＰＡＭ−１／ＭＡｄＣＡＭ−１接着機構が、リンパ球ホーミングにおける生理的役割に加え、幾つかの病理的過程にも関与することも知られている。Ｂｒｉｓｋｉｎらは、クローン病及び潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患の腸管炎症局所でのＭＡｄＣＡＭ−１の発現増強を報告している（Ｂｒｉｓｋｉｎ ｅｔ ａｌ．Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１５１：９７−１１０，１９９７．）。また、Ｈａｎｎｉｎｅｎらはインシュリン依存性糖尿病モデルであるＮＯＤマウスの膵島炎組織中で、発現誘導が観察されることを報告している（Ｈａｎｎｉｎｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６０：６０１８−６０２５，１９９８．）。これら病態において、ＬＰＡＭ−１／ＭＡｄＣＡＭ−１接着機構が病態の進展に関与することは、抗ＭＡｄＣＡＭ抗体もしくは、抗β７インテグリン抗体の生体内投与により、炎症性腸疾患のマウスモデル（Ｐｉｃａｒｅｌｌａ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５８：２０９９−２１０６，１９９７．）や前述のＮＯＤマウスモデルにおいて病態の改善が認められる（Ｈａｎｎｉｎｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６０：６０１８−６０２５，１９９８ ａｎｄ Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ ４６：１５４２−１５４７，１９９７．）ことにより明白である。
以上の事実は、適当なアンタゴニストによるＶＬＡ−４／ＶＣＡＭ−１，ＬＰＡＭ−１／ＶＣＡＭ−１，ＬＰＡＭ−１／ＭＡｄＣＡＭ−１接着機構の遮断は、前述の慢性炎症性疾患の治療に関し有効である可能性を提供する。前述のＶＬＡ−４アンタゴニストとしての抗ＶＬＡ−４抗体の使用は、ＷＯ９３／１３７９８，ＷＯ９３／１５７６４，ＷＯ９４／１６０９４，及びＷＯ９５／１９７９０に記載されている。また、ＶＬＡ−４アンタゴニストとしてのペプチド化合物は、ＷＯ９４／１５９５８，ＷＯ９５／１５９７３，ＷＯ９６／００５８１，ＷＯ９６／０６１０８に、そしてＶＬＡ−４アンタゴニストとしてのアミノ酸誘導体は、ＷＯ９９／１０３１２、ＷＯ９９／１０３１３、ＷＯ９９／３６３９３、ＷＯ９９／３７６１８及びＷＯ９９／４３６４２に記載されている。しかしながら、経口吸収性の欠如、長期使用での免疫原性等の理由で実際に治療に用いられているものは現在のところ存在しない。
発明の開示
本発明は、α４インテグリン阻害作用を有する新規化合物を提供することを目的とする。
本発明は、又、α４インテグリン阻害剤を提供することを目的とする。
本発明は、又、上記新規化合物を含有する医薬組成物を提供することを目的とする。
本発明は、又、α４インテグリン依存性の接着過程が病態に関与する炎症性疾患、リウマチ様関節炎、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、シェーグレン症候群、喘息、乾せん、アレルギー、糖尿病、心臓血管性疾患、動脈硬化症、再狭窄、腫瘍増殖、腫瘍転移、移植拒絶のいずれかの治療剤または予防剤を提供することを目的とする。
発明者らは、上記の課題を解決するために、種々のフェニルアラニン誘導体を合成しα４インテグリン阻害活性を調べた結果、ある特定の新規フェニルアラニン誘導体に優れたα４インテグリン阻害活性を有することを見出し、本発明を完成するにいたった。
すなわち、本発明は下記一般式（１）で示されるフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩を提供する。
Ｙは原子間結合、Ｃ（−Ｒ５）（−Ｒ６）、Ｃ（−Ｒ７）＝Ｃ（−Ｒ８）、低級アルキル鎖（鎖中に酸素原子又は、硫黄原子又は、芳香環のいずれか１つあるいは２つを含んでも良い）のいずれかを表し、
Ｚは原子間結合、Ｃ（−Ｒ９）（−Ｒ１０）、Ｃ（−Ｒ１１）（−Ｒ１２）−Ｃ（−Ｒ１３）（−Ｒ１４）、低級アルキル鎖（鎖中に酸素原子又は、硫黄原子又は、芳香環のいずれか１つあるいは２つを含んでも良い）、炭素数２又は３のアルキレン鎖（鎖中に酸素原子又は、硫黄原子又は、芳香環のいずれか１つあるいは２つを含んでも良い）のいずれかを表し、
ここで、Ｒ１からＲ１４及びＲ１’とＲ２’は、それぞれ、
水素原子、低級アルキル基（鎖中にヘテロ原子を含んでも良い）、低級アルケニル基（鎖中にヘテロ原子を含んでも良い）、低級アルキニル基（鎖中にヘテロ原子を含んでも良い）、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）、アリール基、ヘテロアリール基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基、低級アルコキシ基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルカルボニル基、シアノ基、ニトロ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルホニルアミノ基のいずれかを表し、
また、Ｒ１とＲ２は結合して一般式（２−１）又は（２−３）で表される環上のＣ＝Ｃと共に飽和又は不飽和の環を形成してもよく、Ｒ７とＲ８は結合して一般式（２−１）で表される環上のＣ＝Ｃと共に飽和又は不飽和の環を形成してもよく、また、Ｒ２とＲ５は結合して一般式（２−１）で表される環上のＣ−Ｃと共に環を形成してもよく、また、Ｒ１とＲ１’、Ｒ２とＲ２’、Ｒ１’とＲ２’、Ｒ７とＲ８はそれぞれ結合して一般式（２−２）で表される環上のＣ−Ｃと共に飽和又は不飽和の環を形成してもよく、また、Ｒ２とＲ５又はＲ２’とＲ５は結合して一般式（２−２）で表される環上のＣ−Ｃと共に環を形成してもよく、
ここで形成される環には置換基が１つ又は複数あってもよく（複数の場合にはこれらは同一でも異なってもよく）、該置換基は、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基（鎖中にヘテロ原子を含んでも良い）、低級アルケニル基（鎖中にヘテロ原子を含んでも良い）、低級アルキニル基（鎖中にヘテロ原子を含んでも良い）、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）、アリール基、ヘテロアリール基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基、低級アルコキシ基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルコキシ基、アリール基で置換された低級アルコキシ基、ヘテロアリール基で置換された低級アルコキシ基、環状アルキル（環中にヘテロ原子を含んでも良い）オキシ基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルケニル基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルケニル基、ニトロ基、シアノ基、置換または無置換アミノ基、カルボキシル基、低級アルキルオキシカルボニル基、置換または無置換のカルバモイル基、低級アルカノイル基、アロイル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基、置換または無置換スルホニルアミノ基、置換または無置換スルファモイル基のいずれかを表し、また、複数の置換基は、それぞれの間で環を形成してもよく、
Ｂはヒドロキシル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシルアミノ基のいずれかを表し、
Ｅは水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基のいずれかを表し、
Ｄは低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）、アリール基、ヘテロアリール基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基、低級アルコキシ基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルコキシ基、アリール基で置換された低級アルコキシ基、ヘテロアリール基で置換された低級アルコキシ基、環状アルキル（環中にヘテロ原子を含んでも良い）オキシ基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルケニル基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルケニル基、ニトロ基、シアノ基、置換または無置換アミノ基、カルボキシル基、低級アルキルオキシカルボニル基、置換または無置換のカルバモイル基、低級アルカノイル基、アロイル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基、置換または無置換スルホニルアミノ基、置換または無置換スルファモイル基のいずれかを表し、
また、Ｅ及びＤは結合して環を形成してもよく、場合により、環中に１または２個の酸素原子、窒素原子、硫黄原子を含んでいてもよく、
Ｔは原子間結合、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）、ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）、ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）のいずれかを表し、
Ｊ及びＪ’はそれぞれ同一でも異なってもよく、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルキルオキシ基、ニトロ基のいずれかを表すが、但し、下記式（３）及び（４−１）〜（４−５）で表される化合物を除く。］
本発明は、上記フェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩を含有する医薬組成物を提供する。
本発明は、又、上記フェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩を有効成分とするα４インテグリン依存性の接着過程が病態に関与する炎症性疾患、リウマチ様関節炎、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、シェーグレン症候群、喘息、乾せん、アレルギー、糖尿病、心臓血管性疾患、動脈硬化症、再狭窄、腫瘍増殖、腫瘍転移、移植拒絶のいずれかの治療剤または予防剤を提供する。
発明を実施するための最良の形態
本明細書における低級アルキル基等の「低級」という語は、炭素数が１〜６の基を意味し、好ましくは炭素数１〜４である。アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルカノイル基、アルキルアミノ基等の成分としてのアルキル基、アルケニル基、アルキニル基は直鎖若しくは分岐鎖状であることができる。アルキル基の例としてはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、セカンダリーブチル基、ターシャリーブチル基、ペンチル基、ヘキシル基などが挙げられ、炭素数１〜６が好ましく、より好ましくは、１〜４である。アルケニル基はビニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基等が挙げられ挙げられ、炭素数２〜６が好ましく、より好ましくは、２〜４である。アルキニル基としてはエチニル基、プロピニル基、ブチニル基等が挙げられ挙げられ、炭素数２〜８が好ましく、より好ましくは、２〜４である。環状アルキル基は、置換または無置換の環状アルキル基を意味し、例としてはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ノルボルニル基、アダマンチル基、シクロヘキセニル基等があげられ挙げられ、炭素数３〜８が好ましく、より好ましくは、３〜５である。アルコキシ基としてはメトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基等が挙げられ挙げられ、炭素数１〜６が好ましく、より好ましくは、１〜４である。ヘテロ原子は窒素、酸素、イオウ等が挙げられる。ハロゲン原子はフッ素、塩素、臭素、ヨウ素を示している。ハロゲノアルキル基としてはクロロメチル基、トリクロロメチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオルエチル基、ペンタフルオロメチル基等が挙げられる。ハロゲノアルコキシ基としてはトリクロロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基等が挙げられる。ヒドロキシアルキル基としては、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基等が挙げられる。環中にヘテロ原子を含んでも良い環状アルキル基は、置換または無置換のどちらでもよく、例としては、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、ウラシル基等の４〜８員環が好ましく、より好ましくは５〜７員環である。
本明細書においてアリール基は、置換または無置換のアリール基を意味し、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基等が挙げられ、好ましくはフェニル基及び置換されたフェニル基であり、ハロゲン原子、アルコキシ基、アルキル基、水酸基、ハロゲノアルキル基、ハロゲノアルコキシ基が特に置換基として好ましい。ヘテロアリール基は置換または無置換のヘテロアリール基を意味し、ピリジル基、ピラジル基、ピリミジル基、ピラゾリル基、ピロリル基、トリアジル基、フリル基、チエニル基、イソキサゾリル基、イソチアゾリル基、インドリル基、キノリル基、イソキノリル基、ベンゾイミダゾリル基等が挙げられ、好ましくはピリジル基、ピラジル基、ピリミジル基、フリル基、チエニル基及び置換されたピリジル基、フリル基、チエニル基等であり、ハロゲン原子、アルコキシ基、アルキル基、水酸基、ハロゲノアルキル基、ハロゲノアルコキシ基が特に置換基として好ましい。アリール基で置換された低級アルキル基はたとえば、置換または無置換のベンジル基、置換または無置換のフェネチル基等があげられ、ハロゲン原子、アルコキシ基、アルキル基、水酸基、ハロゲノアルキル基、ハロゲノアルコキシ基が特に置換基として好ましい。ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基の例としては例えばピリジルメチル基が挙げられハロゲン原子、アルコキシ基、アルキル基、水酸基、ハロゲノアルキル基、ハロゲノアルコキシ基が特に置換基として好ましい。アルカノイル基としては、ホルミル基、アセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基、ピバロイル基等が挙げられる。アロイル基としてはそれぞれ置換または無置換のベンゾイル基、ピリジルカルボニル基等が挙げられ、ハロゲン原子、アルコキシ基、アルキル基、水酸基、ハロゲノアルキル基、ハロゲノアルコキシ基が特に置換基として好ましい。ハロゲノアルカノイル基としては、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基等が挙げられる。アルキルスルホニル基としては、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基等があげられる。アリールスルホニル基としてはベンゼンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基等が挙げられる。ヘテロアリールスルホニル基としては、ピリジルスルホニル基等があげられる。ハロゲノアルキルスルホニル基としては、トリフルオロメタンスルホニル基等が挙げられる。アルキルオキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ターシャリーブトキシカルボニル基等、またアリール置換アルコキシカルボニル基としてはベンジルオキシカルボニル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基等があげられる。置換カルバモイル基としては、メチルカルバモイル基、フェニルカルバモイル基、置換フェニルカルバモイル基、等が挙げられ、ハロゲン原子、アルコキシ基、アルキル基、水酸基、ハロゲノアルキル基、ハロゲノアルコキシ基が特に置換基として好ましい。置換チオカルバモイル基としては、メチルチオカルバモイル基、フェニルチオカルバモイル基、置換フェニルチオカルバモイル基等が挙げられハロゲン原子、アルコキシ基、アルキル基、水酸基、ハロゲノアルキル基、ハロゲノアルコキシ基が特に置換基として好ましい。本明細書において置換アミノ基における置換基としては、低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基、低級アルカノイル基、アロイル基、ハロゲノ低級アルカノイル基、低級アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、ヘテロアリールスルホニル基、ハロゲノアルキルスルホニル基、低級アルキルオキシカルボニル基、、アリール置換低級アルキルオキシカルボニル基、置換または無置換のカルバモイル基、置換または無置換のチオカルバモイル基が挙げられる。
上記一般式（１）において、
Ａで表される基としては、一般式（２−１）が好ましく、Ｒ１とＲ２、Ｒ７とＲ８が結合して形成される環上の置換基の数が４つまでであるのが好ましい。特に、下記一般式（５−１）、（５−２）及び（６）が好ましい。
置換基Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは同一でも異なってもよく、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基（鎖中にヘテロ原子を含んでも良い）、低級アルケニル基（鎖中にヘテロ原子を含んでも良い）、低級アルキニル基（鎖中にヘテロ原子を含んでも良い）、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）、アリール基、ヘテロアリール基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基、低級アルコキシ基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルコキシ基、アリール基で置換された低級アルコキシ基、ヘテロアリール基で置換された低級アルコキシ基、環状アルキル（環中にヘテロ原子を含んでも良い）オキシ基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルケニル基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルケニル基、ニトロ基、シアノ基、置換または無置換アミノ基、カルボキシル基、低級アルキルオキシカルボニル基、置換または無置換のカルバモイル基、低級アルカノイル基、アロイル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基、置換または無置換スルホニルアミノ基、置換または無置換スルファモイル基のいずれかを表し、また、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、それぞれの間で環を形成してもよい。
Ｒ３とＲ４は、一般式（２−１）において定義した通りである。）
又、上記一般式（１）において、
ＸはＣ（＝Ｏ）、Ｃ（−Ｒ３）（−Ｒ４）の中でも、特にＣ（＝Ｏ）、メチレン基が好ましい。Ｙは原子間結合、Ｃ（−Ｒ５）（−Ｒ６）、Ｃ（−Ｒ７）＝Ｃ（−Ｒ８）、低級アルキル鎖の中でも、原子間結合、Ｃ（−Ｒ７）＝Ｃ（−Ｒ８）が好ましく、原子間結合が特に好ましい。Ｚは原子間結合が好ましい。
特に、一般式（２−１）において、Ｒ１とＲ２が一般式（２−１）で表される環上のＣ＝Ｃと共に飽和または不飽和の環を形成する一般式（５−１）及び（５−２）で表される場合が好ましく、さらに一般式（５−１）が好ましい。下記一般式（５−１）及び（５−２）において、Ｍで表される環は、酸素原子、硫黄原子または窒素原子より選ばれるヘテロ原子を０、１、２、３または４個含んだ飽和又は不飽和の５〜７員環であるのが好ましい。例えば、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピラジル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。
環Ｍの置換基Ｒａ，Ｒｂ，Ｒｃ，Ｒｄは、同一でも異なっていても良く、特に、水素原子、フルオロ基やブロモ基等のハロゲン原子、低級アルキル基、ニトロ基が好ましい。
なお、本明細書において、Ｒ１とＲ２は結合して一般式（２−１）で表される環上のＣ＝Ｃと共に飽和又は不飽和の環を形成する場合には、既に一般式（２−１）で示されるように、Ｍで表される環には２重結合が１つ存在しているので、この２重結合以外の環部分が飽和または不飽和であることをいう。
又、一般式（６）において、Ｒ３、Ｒ４は水素原子であるのが好ましい。
Ｂで表される基としてはヒドロキシル基、低級アルコキシ基が好ましく、より好ましくはヒドロキシル基である。
Ｅで表される基としては低級アルキル基又は水素原子が好ましく、より好ましくは水素原子である。
Ｄで表される基としてはアリール基、ヘテロアリール基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）が好ましい。
ここで、アリール基、ヘテロアリール基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）は置換または無置換を意味し、ここで置換基としては上記Ｒ１〜Ｒ２が結合して形成される環上の置換基Ｒａ〜Ｒｄで述べたものと同様の置換基が挙げられる。
これらの中でも、Ｄで表される基としては、特に置換又は無置換のフェニル基、置換又は無置換のピリジル基若しくはシクロヘキシル基が好ましく、特にその置換基としては、１〜３個、好ましくは、１又は２個の低級アルキル基若しくは低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、置換・無置換アミノ基、テトラゾリール基、低級アルキルスルホニルアミノ基が好ましい。
Ｊ及びＪ’で表される基としては水素原子が好ましい。
Ｔで表される基としてはＣ（＝Ｏ）が好ましい。
本発明においては、さらに、一般式（１）において、
Ａが一般式（５−１）又は（５−２）で表される基であり、式中、Ｍが酸素原子、硫黄原子または窒素原子より選ばれるヘテロ原子を０、１、２、３または４個含んだ飽和又は不飽和の５〜７員環であるのが好ましい。
また、一般式（１）中において、Ｙが原子間結合で表される基で、Ａが一般式（５−１）又は（５−２）で表される基であり、式中、Ｍが酸素原子、硫黄原子または窒素原子より選ばれるヘテロ原子を０、１、２、３または４個含んだ飽和又は不飽和の５〜７員環であるのが好ましい。
また、一般式（１）中において、ＹがＣ（−Ｒ５）（−Ｒ６）で表される基で、Ａが一般式（５−１）又は（５−２）で表される基であり、式中、Ｍが酸素原子、硫黄原子または窒素原子より選ばれるヘテロ原子を０、１、２、３または４個含んだ飽和又は不飽和の５〜７員環であるのが好ましい。
また、一般式（１）中において、Ａが一般式（６）で表される基であるのが好ましい。
本発明では、又、Ａが下記一般式（２４）で表される基、
Ｒｂが水素原子、フッ素原子、クロロ原子、ブロモ原子、ニトロ基、炭素数１〜３のアルキル基、アミノ基、炭素数１〜３のアルキル基で１又は２置換されたアミノ基、カルバモイル基、炭素数１〜３のアルキル基で１又は２置換されたカルバモイル基のいずれかを表し、
Ｂがヒドロキシル基、低級アルコキシ基のいずれかを表し、
Ｅが水素原子、
Ｄが置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基のいずれかを表し、
ＴがＣ（＝Ｏ）で表される基、
Ｊ及びＪ’が、水素原子を表すのが好ましい。
本発明では、又、Ａが下記一般式（２５−１）、（２５−２）、（２５−３）又は（２５−４）のいずれかで表される基、
Ｅが水素原子、
Ｄが置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基のいずれかを表し、
ＴがＣ（＝Ｏ）で表される基、
Ｊ及びＪ’が、水素原子を表すのが好ましい。
本発明では、又、Ａが一般式（２６−１）、（２６−２）又は（２６−３）のいずれかで表される基、
Ｅが水素原子、
Ｄが置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基のいずれかを表し、
ＴがＣ（＝Ｏ）で表される基、
Ｊ及びＪ’が、水素原子であるのが好ましい。
本発明では、又、Ａが下記一般式（２７）で表される基、
Ｂがヒドロキシル基、低級アルコキシ基のいずれかを表し、
Ｅが水素原子、
Ｄが置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基のいずれかを表し、
ＴがＣ（＝Ｏ）で表される基、
Ｊ及びＪ’が、水素原子であるのが好ましい。
上記のいずれか場合においても、Ｄが２，６−ジクロロフェニル基、２，６−ジクロロ−４−テトラゾリールフェニル基、２，６−ジクロロ−４−低級アルキルスルフォニルアミノフェニル基、３，５−ジクロロピリジン−４−イル基のいずれかを表すのがさらに好ましい。
本発明では、特に下記の構造式で表されるフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
すなわち、適切に保護されたカルボン酸（７）を常法に基づいて樹脂に導入する。この時、カルボン酸（７）の置換基Ｐについては一般式（１）の説明の中で述べられたＥの構造を持つか、または合成工程のいずれかの時点でＥへと変換可能な置換基、またはその置換基が適切な形で保護された構造をとる。また、カルボン酸（７）の置換基Ｑについては一般式（１）の説明の中で述べられたＤ−Ｔの構造を持つか、または合成工程のいずれかの時点でＤ−Ｔへと変換可能な置換基、またはその置換基が適切な形で保護された構造をとる。さらに、カルボン酸（７）の置換基Ｒについては、ＮＨ２へと変換可能な置換基、またはＮＨ２基が適切な形で保護された構造をとる。
導入の反応条件としては例えば、必要に応じてＨＯＡｔ（１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール）、ＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）、ＤＭＡＰ（ジメチルアミノピリジン）等の適切な添加剤と共にＤＩＣ（ジイソプロピルカルボジイミド）、ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＥＤＣ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）などの縮合剤を用い、ジクロロメタン、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＮＭＰ（Ｎ−メチル−２−ピロリドン）等の有機溶媒中で反応させることができる。例えば樹脂としてＷａｎｇレジンを用いた場合にはピリジンと２，６−ジクロロベンゾイルクロリドの存在下ＤＭＦ中で反応を行いエステル（８）が得られる。
エステル（８）は選択された置換基Ｒに応じて適切な条件にてアミン（９）へと導ける。例えばＲとしてニトロ基を用いた場合にはＮＭＰ、ＤＭＦ、エタノールなどの溶媒中でＳｎＣｌ２またはその水和物などの還元剤を作用されることによりアミン（９）へと導くことができる。また、Ｆｍｏｃ基（９−フルオレニルメトキシカルボニル基）により保護されたアミンの場合（ＦｍｏｃＮＨ）は、ＤＭＦなどの溶媒中でピペリジン等の塩基の作用で脱保護され、アミン（９）へ導くことができる。
さらに、アミン（２１）に対しては、ＤＭＦ，トルエン、ジクロロメタンなどの有機溶媒中、必要に応じてトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基の存在下、各種イソシアナート、イソチオシアナートと反応させることにより対応する尿素型、あるいはチオ尿素型構造を形成できる。
以上のようにして合成されたエステル（１３）、（１５）、（１９）、（２２）、（２３）などを、適切な条件で樹脂より切断することでカルボン酸（１）を得ることができる。例えば樹脂としてＷａｎｇレジンを用いた場合にはエステル（２３）においてＡ１、Ｅ１、Ｄ１をそれぞれＡ、Ｅ、Ｄであるか、または、脱樹脂条件下においてそれぞれＡ、Ｅ、Ｄに変換される基であるとすると、エステル（２３）をＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）等を含む酸性の反応液で処理することにより、カルボン酸（１）の溶液を得、溶媒を留去しカルボン酸（１）を得ることができる。得られたカルボン酸（１）はカラムクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、再結晶などの方法で精製し、純粋なカルボン酸（１）を得ることができる。
本発明の一般式（１）で示される化合物が塩の形態を成し得る場合、その塩は医薬的に許容しうるものであればよく、例えば、式中のカルボキシル基等の酸性基に対しては、アンモニウム塩、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、アルミニウム塩、亜鉛塩、トリエチルアミン、エタノールアミン、モルホリン、ピペリジン、ジシクロヘキシルアミン等の有機アミンとの塩、アルギニン、リジン等の塩基性アミノ酸との塩が挙げることができる。式中に塩基性基が存在する場合の塩基性基に対しては、塩酸、硫酸、リン酸などの無機酸との塩、酢酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸等の有機カルボン酸との塩、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸との塩が挙げることができる。塩を形成する方法としては、一般式（１）の化合物と必要な酸または塩基とを適当な量比で溶媒、分散剤中で混合することや、他の塩の形より陽イオン交換または陰イオン交換を行うことによっても得られる。
本発明の一般式（１）で示される化合物にはその溶媒和物、例えば水和物、アルコール付加物等も含んでいる。
一般式（１）で示される化合物またはその塩は、そのままあるいは各種の医薬組成物として投与される。このような医薬組成物の剤形としては、例えば錠剤、散剤、丸剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、溶液剤、糖衣剤、デボー剤、またはシロップ剤にしてよく、普通の製剤助剤を用いて常法に従って製造することができる。
例えば錠剤は、本発明の有効成分であるフェニルアラニン誘導体を既知の補助物質、例えば乳糖、炭酸カルシウムまたは燐酸カルシウム等の不活性希釈剤、アラビアゴム、コーンスターチまたはゼラチン等の結合剤、アルギン酸、コーンスターチまたは前ゼラチン化デンプン等の膨化剤、ショ糖、乳糖またはサッカリン等の甘味剤、ペパーミント、またはチェリー等の香味剤、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはカルボキシメチルセルロース等の滑湿剤、脂肪、ワックス、半固形及び液体のポリオール、天然油または硬化油等のソフトゼラチンカプセル及び坐薬用の賦形剤、水、アルコール、グリセロール、ポリオール、スクロース、転化糖、グルコース、植物油等の溶液用賦形剤と混合することによって得られる。本発明のフェニルアラニン誘導体を有効成分として含有する医薬組成物の場合、医薬として許容される希釈剤及び／又は担体を含有するのが好ましい。
一般式（１）で示される化合物またはその塩を有効成分とする阻害剤はα４インテグリン依存性の接着過程が病態に関与する炎症性疾患、リウマチ様関節炎、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、シェーグレン症候群、喘息、乾せん、アレルギー、糖尿病、心臓血管性疾患、動脈硬化症、再狭窄、腫瘍増殖、腫瘍転移、移植拒絶のいずれかの治療剤または予防剤に利用できる。
上記目的のために用いる投与量は、目的とする治療効果、投与方法、治療期間、年齢、体重などにより決定されるが、経口もしくは非経口のルートにより、通常成人一日あたりの投与量として経口投与の場合で１μｇ〜５ｇ、非経口投与の場合で０．０１μｇ〜１ｇを用いる。
以下の実施例により本発明を詳細に説明する。これらは本発明の好ましい実施態様であり、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
実施例１ 下記一般式（１−１）中の化合物の合成
工程１ 樹脂の調整
Ｗａｎｇレジン（０．７６ｍｍｏｌ／ｇ、２．３ｇ）にＦｍｏｃ−Ｐｈｅ（４−ｎｉｔｒｏ）−ＯＨ（２．５ｇ）、２，６−ジクロロベンゾイルクロリド（０．７４５ｍＬ）、ピリジン（１．５ｍＬ）のＮＭＰ（２５ｍＬ）溶液を加え、室温で１６時間撹拌した。余分な溶媒を除きさらに樹脂をＤＭＦで３回、ジクロロメタンで３回、ＮＭＰで２回洗浄した。さらに、樹脂上の未反応の水酸基をキャッピングするために、無水酢酸（２０ｍＬ）、ピリジン（２０ｍＬ）、ＮＭＰ（２０ｍＬ）で２時間処理した後、余分な溶媒を除きさらに樹脂をＤＭＦで３回、ジクロロメタンで３回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程２ Ｆｍｏｃ基の除去
工程１で得られた樹脂に、２０％ピペリジンの溶液（２５ｍＬ）を加えて１０分間反応させた後、溶媒を除去し、さらに、２０％ピペリジンのＮＭＰ溶液（２５ｍＬ）を加えて１０分間反応させ、溶媒を除去し、ＮＭＰ、ジクロロメタンで３回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程３ アシル化反応
工程２で得られた樹脂２．０ｇに、２，６−ジクロロベンゾイルクロリド（１．１ｍＬ）、２，６−ルチジン（１．６ｍＬ）、ＮＭＰ（２６ｍＬ）を加えて１６時間反応させた後、溶媒を除去し、ＮＭＰ、ジクロロメタンで３回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程４ ニトロ基の還元
塩化第二スズ・２水和物（１５．０ｇ）のＮＭＰ（３０ｍＬ）・ＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）溶液を、工程３で得られた樹脂１．５ｇに加えて室温１６時間反応させた後、反応溶液を除き、ＮＭＰ、ジクロロメタンでそれぞれ３回ずつ樹脂を洗浄した。
工程５ イミド環の構築
工程４で得られた樹脂１００ｍｇを、フタル酸無水物（５００ｍｇ）、ベンゼン（３２ｍｌ）溶液中にて、８０度Ｃで１６時間撹拌後、反応溶液を除き、ジメチルスルホキシド、ＮＭＰ、ジクロロメタンでそれぞれ３回ずつ樹脂を洗浄した。その後、減圧下乾燥させた。
工程６ 脱樹脂
工程５で得られた樹脂を、５％の水を含有するトリフルオロ酢酸で１時間処理し、樹脂をろ別した後、減圧下にて濃縮した。その後、高圧液体クロマトグラフィ（水・アセトニトリル、それぞれ０．０５％、０．０４％トリフルオロ酢酸含有）を用いて精製を行い，
目的物を０．４ｍｇ得た。
ＭＳ（ＥＳＩ ＭＨ＋）：４８３、４８５
ＣＨＮＯ：Ｃ２４Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５
実施例２〜１２
下記表１の実施例２〜１２の化合物は、それぞれ対応する酸無水物試薬を実施例１工程５にて用い、実施例１と同様の工程を経ることで合成し、目的物を得た。
実施例１３
実施例３の合成中間体を用い、合成した。３−ニトロフタル酸無水物を用い、実施例１工程５と同様して合成した樹脂（１００ｍｇ）に、塩化第二スズ・２水和物（１．０ｇ）のＮＭＰ（１０ｍＬ）・ＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）溶液を加えて室温１６時間反応させた後、反応溶液を除き、ＮＭＰ、ジクロロメタンでそれぞれ３回ずつ樹脂を洗浄した。得られた樹脂にＮＭＰ（５．０ｍＬ）、アリルブロマイド（１．０ｍＬ）を加えて、８０度Ｃで、１６時間反応させた後、反応溶液を除き、ジメチルスルホキシド、ＮＭＰ、ジクロロメタンでそれぞれ３回ずつ樹脂を洗浄した。その後、減圧下乾燥させた。得られた樹脂を、５％の水を含有するトリフルオロ酢酸で１時間処理し、樹脂をろ別した後、減圧下にて濃縮した。その後、高圧液体クロマトグラフィ（水・アセトニトリル、それぞれ０．０５％、０．０４％トリフルオロ酢酸含有）を用いて精製を行い、目的物を０．７ｍｇ得た。
ＭＳ（ＥＳＩ ＭＨ＋）：５３８、５４０
ＣＨＮＯ：Ｃ２７Ｈ２１Ｃｌ２Ｎ３Ｏ５
実施例１の工程４で得られた樹脂３００ｍｇに、ジフェニック酸無水物（１．０ｇ）とベンゼン（３０ｍｌ）を加え、８０度Ｃで１６時間撹拌後、反応溶液を除き、ジメチルスルホキシド、ＮＭＰ、ジクロロメタンでそれぞれ３回ずつ樹脂を洗浄した。得られた樹脂に、無水酢酸２０ｍＬを加え、９５度Ｃで１６時間撹拌後、反応溶液を除き、ジメチルスルホキシド、ＮＭＰ、ジクロロメタンでそれぞれ３回ずつ樹脂を洗浄した。その後、減圧下乾燥させた。得られた樹脂を、５％の水を含有するトリフルオロ酢酸で１時間処理し、樹脂をろ別した後、減圧下にて濃縮した。その後、高圧液体クロマトグラフィ（水・アセトニトリル、それぞれ０．０５％、０．０４％トリフルオロ酢酸含有）を用いて精製を行い，目的物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ ＭＨ＋）：５５９、５６１
ＣＨＮＯ：Ｃ３０Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５
式（１−３−１）の合成
実施例１の工程４で得られた樹脂１００ｍｇとホモフタル酸無水物を用い、実施例１と同様して合成し、目的物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ ＨＢ＋）：４９７、４９９
ＣＨＮＯ：Ｃ２５Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５
実施例１の工程４で得られた樹脂１００ｍｇと１，８−ナフタル酸無水物を用い、実施例１と同様して合成し、下記の構造式を有する目的物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ ＭＨ＋）：５３３、５３５
ＣＨＮＯ：Ｃ２８Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５
式（１−４−１）の合成
実施例１の工程４で得られた樹脂３００ｍｇを、オルト−フタルアルデヒド（１．０ｇ）、ベンゼン（３０ｍｌ）溶液中にて、８０度Ｃで１６時間撹拌後、反応溶液を除き、ジメチルスルホキシド、ＮＭＰ、ジクロロメタンでそれぞれ３回ずつ樹脂を洗浄した。その後、減圧下乾燥させた。得られた樹脂を、５％の水を含有するトリフルオロ酢酸で１時間処理し、樹脂をろ別した後、減圧下にて濃縮した。その後、高圧液体クロマトグラフィ（水・アセトニトリル、それぞれ０．０５％、０．０４％トリフルオロ酢酸含有）を用いて精製を行い、目的物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ ＭＨ＋）：４６９、４７１
ＣＨＮＯ：Ｃ２４Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４
実施例１の工程４で得られた樹脂３００ｍｇを、２，３−チオフェンジカルボキシアルデヒド（１．０ｇ）、ベンゼン（３０ｍｌ）溶液中にて、８０度Ｃで１６時間撹拌後、反応溶液を除き、ジメチルスルホキシド、ＮＭＰ、ジクロロメタンでそれぞれ３回ずつ樹脂を洗浄した。その後、減圧下乾燥させた。得られた樹脂を、５％の水を含有するトリフルオロ酢酸で１時間処理し、樹脂をろ別した後、減圧下にて濃縮した。その後、高圧液体クロマトグラフィ（水・アセトニトリル、それぞれ０．０５％、０．０４％トリフルオロ酢酸含有）を用いて精製を行い，目的の混合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ ＭＨ＋）：４７５、４７７
ＣＨＮＯＳ：Ｃ２２Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４Ｓ
実施例１の工程４で得られた樹脂１００ｍｇと２，３−ジメチルマレイン酸無水物を用い、実施例１と同様して合成し、目的物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ ＭＨ＋）：４６１、４６３
ＣＨＮＯ：Ｃ２２Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５
実施例２０〜２４
実施例２０〜２４の化合物は、実施例１の工程４で得られた樹脂１００ｍｇとそれぞれ対応する酸無水物試薬を実施例１工程５にて用い、実施例１と同様の工程を経ることで合成し、目的物を得た。
実施例１の工程４で得られた樹脂１００ｍｇに、２−ニトロベンゼンスルフォニルクロライド２００ｍｇ、２，６−ルチジン４００μｌをジクロロメタン２ｍｌ溶液中作用させ、０℃で２４時間静置した。次に、反応溶液を除き樹脂をジクロロメタン、ＮＭＰ、ジクロロメタンでそれぞれ３回ずつ樹脂を洗浄した。得られた樹脂に、アリルブロマイド２００ｕｌ，炭酸カリウム６００ｍｇ、ＮＭＰ１ｍｌを加え、この溶液を３５℃で２４時間振とうした。反応溶液を除き樹脂をジクロロメタン、ＮＭＰ、ジクロロメタンでそれぞれ３回ずつ樹脂を洗浄した。得られた樹脂は、減圧下、乾燥させた。その得られた樹脂にＤＢＵ ２００μｌ、２−メルカプトエタノール４００μｌ，ＮＭＰ５００μｌを加え、２４時間，室温で振とうした。続いて、反応溶液を除き樹脂をジクロロメタン、ＮＭＰ、ジクロロメタンでそれぞれ３回ずつ樹脂を洗浄した。得られた樹脂は、減圧下、乾燥させた。得られた樹脂に、ＮＭＰ２０ｍｌ，アクリル酸１００ｍｇ，ＨＯＡｔ６０ｍｇ，ＤＩＣ７０ｕｌの順に加え、室温で２．５時間撹拌した。次に、反応溶液を除き樹脂をＮＭＰ，ジクロロメタン、ＮＭＰ、ジクロロメタンでそれぞれ３回ずつ樹脂を洗浄した。得られた樹脂は乾燥させた。この樹脂にジクロロメタン５ｍｌを加え、そこに、（ベンジリデン）ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム（ＩＶ）ジクロリド２０ｍｇをアルゴン気流下加え、室温で２４時間撹拌した。次に、反応溶液を除き樹脂をジクロロメタン、ＮＭＰ、ジクロロメタンでそれぞれ３回ずつ樹脂を洗浄した。得られた樹脂は１００％トリフルオロ酢酸で１時間処理し、樹脂から反応に用いた液をろ別した。得られた液を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（ＳＹＭＭＥＴＲＹ １９＊５０ｍｍ移動相水：アセトニトリルそれぞれ０．１％ＴＦＡ入り）にて、精製し、目的化合物であるオレフィンメタセシス成績体を得た。
実施例２６〜２８
実施例２６〜２８の化合物は、実施例１の工程４で得られた樹脂１００ｍｇとそれぞれ対応するオレフィン構造を持つ、アルキルハライドとカルボン酸を用い、実施例２５と同様の工程を経ることで合成し、目的物を得た。
上記表１の実施例２９〜３２の化合物は、それぞれ対応する酸無水物試薬を実施例１工程５にて用い、実施例１と同様の工程を経ることで合成した。
実施例３３
表１の実施例３２の合成中間体を用いて合成した。トリメリット酸無水物を用い、実施例１工程５と同様して合成した樹脂（１００ｍｇ）に、ＮＭＰ２０ｍｌ，ジメチルアミン１００μｌ，ＨＯＡｔ１２０ｍｇ，ＤＩＣ１４０μｌの順に加え、室温で２．５時間撹拌した。次に、反応溶液を除き樹脂をＮＭＰ，ジクロロメタン、ＮＭＰ、ジクロロメタンでそれぞれ３回ずつ樹脂を洗浄した。得られた樹脂は乾燥させた。得られた樹脂を、５％の水を含有するトリフルオロ酢酸で１時間処理し、樹脂をろ別した後、減圧下にて濃縮した。その後、高圧液体クロマトグラフィ（水・アセトニトリル、それぞれ０．０５％、０．０４％トリフルオロ酢酸含有）を用いて精製を行い、表１に示す目的物を２．０ｍｇ得た。
実施例３４
実施例１の工程４を終了した樹脂５０ｍｇに、ＮＭＰ２０ｍｌ，対応するトリフルオロメチルフタル酸１００ｍｇ、ＨＯＡｔ１２０ｍｇ，ＤＩＣ１４０μｌの順に加え、室温で１２時間撹拌した。次に、反応溶液を除き樹脂をＮＭＰ，ジクロロメタン、ＮＭＰ、ジクロロメタンでそれぞれ３回ずつ樹脂を洗浄した。得られた樹脂は乾燥させた。得られた樹脂を、５％の水を含有するトリフルオロ酢酸で１時間処理し、樹脂をろ別した後、減圧下にて濃縮した。その後、高圧液体クロマトグラフィ（水・アセトニトリル、それぞれ０．０５％、０．０４％トリフルオロ酢酸含有）を用いて精製を行い、表１に示す目的物を１．０ｍｇ得た。
実施例３５
表１の実施例９の合成中間体を用い、合成した。４−ニトロフタル酸無水物を用い、実施例１工程５と同様して合成した樹脂（１００ｍｇ）に、塩化第二スズ・２水和物（１．０ｇ）のＮＭＰ（１０ｍＬ）・ＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）溶液を加えて室温１６時間反応させた後、反応溶液を除き、ＮＭＰ、ジクロロメタンでそれぞれ３回ずつ樹脂を洗浄した。得られた樹脂にＮＭＰ（５．０ｍＬ）、ピリジン１ｍｌ、無水酢酸１ｍｌを加えて、室温で、２時間反応させた後、反応溶液を除き、ジメチルスルホキシド、ＮＭＰ、ジクロロメタンでそれぞれ３回ずつ樹脂を洗浄した。その後、減圧下乾燥させた。得られた樹脂を、５％の水を含有するトリフルオロ酢酸で１時間処理し、樹脂をろ別した後、減圧下にて濃縮した。その後、高圧液体クロマトグラフィ（水・アセトニトリル、それぞれ０．０５％、０．０４％トリフルオロ酢酸含有）を用いて精製を行い、表１に示す目的物を３．２ｍｇ得た。
実施例３６
表１の実施例３５の合成中間体を用い、合成した。実施例３５の塩化第二スズ・２水和物処理して得られた樹脂を、５％の水を含有するトリフルオロ酢酸で１時間処理し、樹脂をろ別した後、減圧下にて濃縮した。その後、高圧液体クロマトグラフィ（水・アセトニトリル、それぞれ０．０５％、０．０４％トリフルオロ酢酸含有）を用いて精製を行い、表１に示す目的物を０．２ｍｇ得た。
実施例３７ 一般式（１−７）中の化合物の合成
工程１ 樹脂の調整
Ｗａｎｇレジン（０．７６ｍｍｏｌ／ｇ、２．３ｇ）にＦｍｏｃ−Ｐｈｅ（４−ｎｉｔｒｏ）−ＯＨ（２．５ｇ）、２，６−ジクロロベンゾイルクロリド（０．７４５ｍＬ）、ピリジン（１．５ｍＬ）のＮＭＰ（２５ｍＬ）溶液を加え、室温で１６時間撹拌した。余分な溶媒を除きさらに樹脂をＤＭＦで３回、ジクロロメタンで３回、ＮＭＰで２回洗浄した。さらに、樹脂上の未反応の水酸基をキャッピングするために、無水酢酸（２０ｍＬ）、ピリジン（２０ｍＬ）、ＮＭＰ（２０ｍＬ）で２時間処理した後、余分な溶媒を除きさらに樹脂をＤＭＦで３回、ジクロロメタンで３回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程２ Ｆｍｏｃ基の除去
工程１で得られた樹脂に、２０％ピペリジンの溶液（２５ｍＬ）を加えて１０分間反応させた後、溶媒を除去し、さらに、２０％ピペリジンのＮＭＰ溶液（２５ｍＬ）を加えて１０分間反応させ、溶媒を除去し、ＮＭＰ、ジクロロメタンで３回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程３ アシル化反応
工程２で得られた樹脂２．０ｇに、２，６−ジクロロベンゾイルクロリド（１．１ｍＬ）、２，６−ルチジン（１．６ｍＬ）、ＮＭＰ（２６ｍＬ）を加えて１６時間反応させた後、溶媒を除去し、ＮＭＰ、ジクロロメタンで３回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程４ ニトロ基の還元
塩化第二スズ・２水和物（１５．０ｇ）のＮＭＰ（３０ｍＬ）・ＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）溶液を、工程３で得られた樹脂１．５ｇに加えて室温１６時間反応させた後、反応溶液を除き、ＮＭＰ、ジクロロメタンでそれぞれ３回ずつ樹脂を洗浄した。
工程５ イミド環の構築
工程４で得られた樹脂１００ｍｇを、３，４，５，６−テトラハイドロフタル酸無水物（５００ｍｇ）、ベンゼン（３２ｍｌ）溶液中にて、８０度Ｃで１６時間撹拌後、反応溶液を除き、ジメチルスルホキシド、ＮＭＰ、ジクロロメタンでそれぞれ３回ずつ樹脂を洗浄した。その後、減圧下乾燥させた。得られた樹脂に、無水酢酸２０ｍＬを加え、９５度Ｃで１６時間撹拌後、反応溶液を除き、ジメチルスルホキシド、ＮＭＰ、ジクロロメタンでそれぞれ３回ずつ樹脂を洗浄した。その後、減圧下乾燥させた。
工程６ 脱樹脂
工程５で得られた樹脂を、５％の水を含有するトリフルオロ酢酸で１時間処理し、樹脂をろ別した後、減圧下にて濃縮した。その後、高圧液体クロマトグラフィ（水・アセトニトリル、それぞれ０．０５％、０．０４％トリフルオロ酢酸含有）を用いて精製を行い、目的物を７．８ｍｇ得た。
ＭＳ（ＥＳＩ ＭＨ＋）：４８７、４８９
ＣＨＮＯ：Ｃ２４Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５
実施例３８〜５１
実施例３８〜５１の化合物は、それぞれ対応する酸無水物試薬を実施例３７工程５にて用い、実施例３７と同様の工程を経ることで合成した。
実施例５２〜５４
実施例５２〜５４の化合物は、それぞれ対応する酸無水物試薬を用い、実施例１４と同様の工程を経ることで合成した。
工程１ Ｂｏｃ−Ｐｈｅ（４−ＮＯ２）−ＯＥｔの合成
Ｂｏｃ−Ｐｈｅ（４−ＮＯ２）−ＯＨ ５ｇ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩３．０９ｇ、エタノール５ｍｌ、ジメチルアミノピリジン２ｇをジクロロメタン中で３日間攪拌した。１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去し、表題化合物を得た。
収量４．６ｇ
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．２５（３Ｈ，ｔ），１．４０（９Ｈ，ｓ），３．０５−３．３５（２Ｈ，ｍ），４．２０（２Ｈ，ｑ），４．６０（１Ｈ，ｍ），５．１０（１Ｈ，ｂｒ），７．３５（２Ｈ，ｄ），８．１５（２Ｈ，ｄ）．工程２ Ｂｏｃ−Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）−ＯＥｔ
Ｂｏｃ−Ｐｈｅ（４−ＮＯ２）−ＯＥｔ ４．６ｇ、１０％パラジウム炭素（５０％含水）９００ｍｇ、エタノールの混合物を水素雰囲気下一晩攪拌した後、セライトろ過、溶媒留去し表題化合物を得た。
収量４．４ｇ
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．２５（３Ｈ，ｔ），１．４０（９Ｈ，ｓ），２．９５（２Ｈ，ｂｒ），４．１５（２Ｈ，ｑ），４．４５（１Ｈ，ｍ），４．９５（１Ｈ，ｂｒ），６．６０（２Ｈ，ｄ），６．９５（２Ｈ，ｄ）．
工程３ （２Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（４−メチル−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）フェニル］プロピオン酸エチルエステル塩酸塩の合成
Ｂｏｃ−Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）−ＯＥｔ ２．７５ｇ、３−メチル無水フタル酸１．６７ｇ、ベンゼン４０ｍｌの混合物を加熱還流した。酢酸エチルを加え１Ｎ塩酸、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。残留物をヘキサンで洗浄して得た（２Ｓ）−２−（ｔ−ブトキシアミノ）−３−［４−（４−メチル−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）フェニル］プロピオン酸エチルエステルに４Ｎ塩化水素を含有するジオキサンを加え２時間攪拌した。溶媒を留去して得られた残留物を酢酸エチルで洗浄し表題化合物を得た。
収量１．９ｇ
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．１５（３Ｈ，ｍ），２．６５（３Ｈ，ｓ），３．１０−３．４０（２Ｈ，ｍ），４．１５（２Ｈ，ｍ），４．３０（１Ｈ，ｔ），７．４０（４Ｈ，ｓ），７．６５−７．８０（３Ｈ，ｍ），８．７０（３Ｈ，ｂｒ）．
工程４ （２Ｓ）−２−（２−クロロ−６−メチル−ベンゾイルアミノ）−３−［４−（４−メチル−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）フェニル］プロピオン酸 エチルエステルの合成
２−クロロ−６−メチル安息香酸８８．２ｍｇ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩９９．１ｍｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和物７９．１ｍｇ、トリエチルアミン１０７μｌ、（２Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（４−メチル−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）フェニル］プロピオン酸 エチルエステル 塩酸塩 １００ｍｇ、ジクロロメタン１ｍｌの混合物を４５℃で一晩攪拌した。この混合物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより表題化合物を得た。
収量１１０．６ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）５０３（Ｍ−Ｈ）−
工程５ （２Ｓ）−２−（２−クロロ−６−メチル−ベンゾイルアミノ）−３−［４−（４−メチル−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）フェニル］プロピオン酸の合成
（２Ｓ）−２−（２−クロロ−６−メチル−ベンゾイルアミノ）−３−［４−（４−メチル−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）フェニル］プロピオン酸エチルエステルと３Ｎ塩酸の混合物を８０℃で一晩攪拌した。溶媒を留去し、残留物を逆相ＨＰＬＣで精製し表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４７７（ＭＨ＋）
実施例５６〜６３の化合物は、それぞれ対応するカルボン酸試薬を用いて実施例５５工程４、５と同様の工程を経ることで合成した。
なお、下記表５中の置換安息香酸は、以下のようにして合成した。
参考例１ ２−クロロ−６−トリフルオロメチル安息香酸の合成
３−クロロベンゾトリフルオリド５００ｍｇとテトラヒドロフラン ３ｍｌの混合物を−５０℃に冷却し、そこへ１．６Ｍノルマルブチルリチウム ヘキサン溶液２ｍｌを加え１時間攪拌した。この混合物をドライアイスに開けたのち、１Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液で希釈した。トルエンで洗浄後、水層を塩酸で酸性とし酢酸エチルで抽出した。溶媒を留去して得られた残留物を逆相ＨＰＬＣで精製し表題化合物を得た。
収量２４４ｍｇ
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．６８（１Ｈ，ｔ），７．８０（１Ｈ，ｄ），７．８８（１Ｈ，ｄ）．
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）２２３（Ｍ−Ｈ）−
参考例２ ２−ブロモ−６−クロロ安息香酸の合成
３−ブロモクロロベンゼン５００ｍｇ、テトラヒドロフラン３ｍｌの混合物を−７８℃に冷却し、そこへ２．０Ｍリチウムジイソプロピルアミド ヘプタン／テトラヒドロフラン／エチルベンゼン溶液１．３ｍｌを加えた。２時間撹拌後、ドライアイスにあけ参考例１と同様の洗浄、抽出操作を行い粗製物を得た。この粗製物をヘキサン−酢酸エチル混合溶媒洗浄することにより表題化合物を得た。
収量 ３１７ｍｇ
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．４０（１Ｈ，ｔ），７．６０（１Ｈ，ｄ），７．７０（１Ｈ，ｄ）．
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）２３３（Ｍ−Ｈ）−
実施例４で得られた化合物（１０ｍｇ）をメタノール０．５ｍｌに懸濁し、２．０Ｍトリメチルシリルジアゾメタン ヘキサン溶液（０．３０３ｍｌ）を加えたのち室温で３０分放置した。反応液を減圧濃縮し表６に示す目的化合物を１０ｍｇ得た。
ＭＳ（ＥＳＩ ＭＨ＋）：５１１、５１３
ＣＨＮＯ：Ｃ２６Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５
実施例６５
実施例６で得られた化合物（１０ｍｇ）をメタノール０．５ｍｌに懸濁し、２．０Ｍトリメチルシリルジアゾメタン ヘキサン溶液（０．３０３ｍｌ）を加えたのち室温で３０分放置した。反応液を減圧濃縮後、高圧液体クロマトグラフィ（水・アセトニトリル、それぞれ０．０５％、０．０４％トリフルオロ酢酸含有）を用いて精製を行い、表６に示す目的物を３ｍｇ得た。
ＭＳ（ＥＳＩ ＭＨ＋）：５１１、５１３
ＣＨＮＯ：Ｃ２６Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５
実施例６６
実施例１で得られた化合物（１０ｍｇ）をメタノール０．５ｍｌに懸濁し、２．０Ｍトリメチルシリルジアゾメタン ヘキサン溶液（０．３０３ｍｌ）を加えたのち室温で３０分放置した。反応液を減圧濃縮後、高圧液体クロマトグラフィ（水・アセトニトリル、それぞれ０．０５％、０．０４％トリフルオロ酢酸含有）を用いて精製を行い、表６に示す目的物を３ｍｇ得た。
ＭＳ（ＥＳＩ ＭＨ＋）：４９７、４９９
ＣＨＮＯ：Ｃ２５Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５
実施例６７
実施例２９で得られた化合物（１０ｍｇ）をメタノール０．５ｍｌに懸濁し、２．０Ｍトリメチルシリルジアゾメタン ヘキサン溶液（０．３０３ｍｌ）を加えたのち室温で３０分放置した。反応液を減圧濃縮後、高圧液体クロマトグラフィ（水・アセトニトリル、それぞれ０．０５％、０．０４％トリフルオロ酢酸含有）を用いて精製を行い、表６に示す目的物を３．５ｍｇ得た。
ＭＳ（ＥＳＩ ＭＨ＋）：５１５、５１７
ＣＨＮＯ：Ｃ２５Ｈ１７Ｃｌ２ＦＮ２Ｏ５
実施例６８
実施例３８で得られた化合物（１０ｍｇ）をメタノール０．５ｍｌに懸濁し、２．０Ｍトリメチルシリルジアゾメタン ヘキサン溶液（０．３０３ｍｌ）を加えたのち室温で３０分放置した。反応液を減圧濃縮後、高圧液体クロマトグラフィ（水・アセトニトリル、それぞれ０．０５％、０．０４％トリフルオロ酢酸含有）を用いて精製を行い、表６に示す目的物を４ｍｇ得た。
ＭＳ（ＥＳＩ ＭＨ＋）：５３７、５３９
ＣＨＭＯ：Ｃ２３Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５Ｓ２
実施例６９
実施例４８で得られた化合物（９．５ｍｇ）をメタノール０．４７５ｍｌに懸濁し、２．０Ｍトリメチルシリルジアゾメタン ヘキサン溶液（０．２８８ｍｌ）を加えたのち室温で３０分放置した。反応液を減圧濃縮後、高圧液体クロマトグラフィ（水・アセトニトリル、それぞれ０．０５％、０．０４％トリフルオロ酢酸含有）を用いて精製を行い、表６に示す目的物を３ｍｇ得た。
ＭＳ（ＥＳＩ ＭＨ＋）：５１７、５１９
ＣＨＮＯ：Ｃ２６Ｈ２６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５
実施例７０
実施例３７で得られた化合物（４．４ｍｇ）をメタノール０．２２ｍｌに懸濁し、２．０Ｍトリメチルシリルジアゾメタン ヘキサン溶液（０．１３３ｍｌ）を加えたの室温で３０分放置した。反応液を減圧濃縮後、高圧液体クロマトグラフィ（水・アセトニトリル、それぞれ０．０５％、０．０４％トリフルオロ酢酸含有）を用いて精製を行い、表６に示す目的物を２ｍｇ得た。
ＭＳ（ＥＳＩ ＭＨ＋）：５０１、５０３
ＣＨＮＯ：Ｃ２５Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５
実施例７１
実施例３の合成中間体を用い、合成した。方法は、対応する試薬を用いて、実施例３６と同様にして、目的物を２．３ｍｇ得た。
実施例７２
実施例５の合成中間体であるフェノール部分構造を持つ樹脂１００ｍｇにトルエン２ｍｌ、トリ−ｎ−ブチルホスフィン２５０ｕｌ、メタノール４６ｕｌ加え、０℃で１時間撹拌後、アゾジカルボン酸ジイソプロピルエステル溶液（トルエン中４０％含有）を５０５ｕｌ加え、室温に戻して１時間撹拌した。反応溶液を除き、ジメチルスルホキシド、ＮＭＰ、ジクロロメタンでそれぞれ３回ずつ樹脂を洗浄した。その後、減圧下乾燥させた。得られた樹脂を、５％の水を含有するトリフルオロ酢酸で１時間処理し、樹脂をろ別した後、減圧下にて濃縮した。その後、高圧液体クロマトグラフィ（水・アセトニトリル、それぞれ０．０５％、０．０４％トリフルオロ酢酸含有）を用いて精製を行い、目的物を１０．０ｍｇ得た。
実施例７３〜７６
実施例３の合成中間体を用い、合成した。方法は、対応する試薬を用いて、実施例７２と同様にして、目的物を得た。
実施例７７
対応する試薬を用いて、実施例５と同様にして、目的物１３．５ｍｇを得た。
実施例７８〜８０
実施例７７の合成中間体を用い、合成した。方法は、対応する試薬を用いて、実施例７２と同様にして、目的物を得た。
実施例８１
実施例１と同様にして、対応する試薬を用いて、目的物を得た。
実施例８２
前出 表６の実施例８２の化合物は、実施例３７と同様にして、対応する試薬を用いて、目的物を１．０ｍｇ得た。
実施例８３ （２Ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−テトラゾーリル−ベンゾイルアミノ）−３−［４−（４−メチル−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）フェニル］プロピオン酸の合成
工程１ （２Ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−テトラゾーリル−ベンゾイルアミノ）−３−［４−（４−メチル−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）フェニル］プロピオン酸 エチルエステル
２，６−ジクロロ−４−テトラゾーリル安息香酸３５ｍｇ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩３０ｍｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和物２３ｍｇ、トリエチルアミン １５ｍｇ、（２Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（４−メチル−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）フェニル］プロピオン酸 エチルエステル 塩酸塩 ３５ｍｇ、ジクロロメタン５ｍｌの混合物を室温で３日間攪拌した。この混合物を濃縮した後、０．１％トリフルオロ酢酸を含有する水−アセトニトリル混合溶媒で懸濁、濾取することにより表題化合物を得た。
収量２２ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）５９１（Ｍ−Ｈ）−
工程２ （２Ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−テトラゾーリル−ベンゾイルアミノ）−３−［４−（４−メチル−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）フェニル］プロピオン酸
（２Ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−テトラゾーリル−ベンゾイルアミノ）−３−［４−（４−メチル−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）フェニル］プロピオン酸 エチルエステル２２ｍｇ、４Ｎ塩化水素を含有するジオキサン溶液１０ｍｌと水１０ｍｌの混合物を８０℃で一晩攪拌した。溶媒を留去し残留物を、逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物（表７に示す実施例８３の化合物）を得た。
収量１９ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）５６３（Ｍ−Ｈ）−
なお、２，６−ジクロロ−４−テトラゾーリル安息香酸は、以下のように合成した。
工程１ ２，６−ジクロロ−４−メトキシカルボニル安息香酸 メチルエステルの合成
２，６−ジクロロ−４−カルボキシ安息香酸（メイブリッジ）５００ｍｇとメタノール１５ｍｌの混合物に２Ｍトリメチルシリルジアゾメタンを含有するヘキサン溶液を反応の終点まで加えた。反応液を濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）で精製し表題化合物を得た。
収量 ６１２ｍｇ
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ３．９５（３Ｈ，ｓ），４．００（３Ｈ，ｓ），８．００（２Ｈ，ｓ）．
工程２ ２，６−ジクロロ−４−カルボキシ安息香酸 メチルエステルの合成
２，６−ジクロロ−４−メトキシカルボニル安息香酸 メチルエステル５６０ｍｇ、水酸化ナトリウム８５ｍｇ、水５ｍｌ、テトラヒドロフラン５ｍｌの混合物を１時間撹拌した。１Ｎ 塩酸で希釈し酢酸エチルを抽出溶媒として常法により処理し、表題化合物を得た。
収量 ５３０ｍｇ
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ４．００（３Ｈ，ｓ），８．０５（２Ｈ，ｓ）．
工程３ ２，６−ジクロロ−４−カルバモル安息香酸 メチルエステルの合成
２，６−ジクロロ−４−カルボキシ安息香酸 メチルエステル３００ｍｇ、トリエチルアミン２１０μｌとテトラヒドロフラン４ｍｌの混合物にクロロ蟻酸エチル１２６μｌを加えた。生じた沈殿を濾別し濾液に（ＮＨ４）２ＣＯ３ １３６ｍｇを加え一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒として常法により処理し、表題化合物を得た。
収量２７７ｍｇ
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ４．００（３Ｈ，ｓ），５．９０（２Ｈ，ｂｒ），７．７５（２Ｈ，ｓ）．
工程４ ２，６−ジクロロ−４−シアノ安息香酸 メチルエステルの合成
２，６−ジクロロ−４−カルバモル安息香酸メチルエステル２７７ｍｇ、トリフルオロ酢酸無水物３１５μｌ、ピリジン５４２μｌとジオキサン５ｍｌの混合物を一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒として常法により処理したのちシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）で精製し表題化合物を得た。
収量１８７ｍｇ
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ４．００（３Ｈ，ｓ），７．６０（２Ｈ，ｓ）．
工程５ ２，６−ジクロロ−４−テトラゾーリル安息香酸 メチルエステルの合成
２，６−ジクロロ−４−シアノ安息香酸メチルエステル１８５ｍｇ、アジドトリブチルチン２６６ｍｇとトルエン５ｍｌの混合物を１００℃で３日間撹拌した。反応液を濃縮した後、酢酸エチルで希釈しセライト濾過後、濾液を濃縮し残留物を、逆相ＨＰＬＣで精製し表題化合物を得た。
収量１１０ｍｇ
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ４．００（３Ｈ，ｓ），８．１５（２Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）２７１（Ｍ−Ｈ）−
工程６ ２，６−ジクロロ−４−テトラゾーリル安息香酸の合成
２，６−ジクロロ−４−テトラゾーリル安息香酸メチルエステル１１０ｍｇ、１Ｍ ＢＢｒ３を含有するジクロロメタン溶液０．５ｍｌとジクロロメタン５ｍｌの混合物を一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒として常法に従って処理し、逆相ＨＰＬＣで精製し表題化合物を得た。
収量３５ｍｇ
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．２０（２Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）２５７（Ｍ−Ｈ）−
実施例８４
対応するカルボン酸試薬を用いて実施例８３と同様の工程を経ることで、表７に示す実施例８４の化合物を合成した。
なお、２，６−ジクロロ−４−メタンスルホニルアミノ安息香酸は、以下のようにして合成した。
工程１ ２，６−ジクロロ−４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）安息香酸メチルエステルの合成
２，６−ジクロロ−４−カルボキシ安息香酸メチルエステル１５０ｍｇ、ジフェニルフォスフォリルアジド１９３ｍｇ、トリエチルアミン７１ｍｇとｔ−ブタノール５ｍｌの混合物を１００℃で３時間撹拌した。反応液を濃縮した後、酢酸エチルを抽出溶媒として常法に従って処理したのちシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）で精製し目的物を得た。
収量 １８０ｍｇ
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．５０（９Ｈ，ｓ），３．９５（３Ｈ，ｓ），６．６５（１Ｈ，ｓ），７．４０（２Ｈ，ｓ）．
工程２ ２，６−ジクロロ−４−［ビス（メタンスルホニル）アミノ］安息香酸メチルエステルの合成
２，６−ジクロロ−４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）安息香酸メチルエステル１８０ｍｇに４Ｎ塩化水素を含有するジオキサン溶液１０ｍｌを加え２時間撹拌した後、溶媒を留去した。その残留物、トリエチルアミン１００ｍｇ、メタンスルホニルクロライド７０ｍｇとジクロロメタン１０ｍｌの混合物を一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒として常法に従い処理して得られた残差を酢酸エチル−ヘキサン混合溶媒で懸濁、濾取することにより、表題化合物を得た。
収量 １００ｍｇ
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．４０（６Ｈ，ｓ），４．００（３Ｈ，ｓ），７．３５（２Ｈ，ｓ）．
工程３ ２，６−ジクロロ−４−メタンスルホニルアミノ安息香酸メチルエステルの合成
２，６−ジクロロ−４−［ビス（メタンスルホニル）アミノ］安息香酸メチルエステル１００ｍｇ、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液３ｍｌ、エタノール１０ｍｌの混合物を撹拌した。溶媒を留去し、酢酸エチルを抽出溶媒として常法に従って処理し表題化合物を得た。
収量 ６０ｍｇ
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．１０（３Ｈ，ｓ），３．９５（３Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｓ），７．２０（２Ｈ，ｓ）．
工程４ ２，６−ジクロロ−４−メタンスルホニルアミノ安息香酸の合成
２，６−ジクロロ−４−メタンスルホニルアミノ安息香酸メチルエステル１００ｍｇを実施例８３のカルボン酸合成の工程６と同様にして目的物を得た。
収量５０ｍｇ
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．２０（３Ｈ，ｓ），７．３０（２Ｈ，ｓ），１０．４０（１Ｈ，ｓ）．
実施例８５
実施例１の行程４から得られた樹脂を常法に準じて、２−ヨードベンゾイル化したものを調製した。得られた樹脂１００ｍｇにＮＭＰ２０ｍｌ、トリエチルアミン２ｍｌ、アクリル酸メチル１ｍｌ、ビス（トリフェニルフォスフィン）パラジウムジクロリド５００ｍｇを加え、８０℃にて１２時間撹拌した。反応液を除き、ＮＭＰ、ジクロロメタンでそれぞれ３回ずつ樹脂を洗浄した。その後、減圧下乾燥させた。得られた樹脂を、５％の水を含有するトリフルオロ酢酸で１時間処理し、樹脂をろ別した後、減圧下にて濃縮した。その後、高圧液体クロマトグラフィ（水・アセトニトリル、それぞれ０．０５％、０．０４％トリフルオロ酢酸含有）を用いて精製を行い、表７に示す実施例８５の化合物を２９．３ｍｇ得た。
実施例８６〜８７
それぞれ対応するオレフィン試薬を用いて実施例８５と同様の工程を経ることで合成した。表７に示す実施例８６は、目的物を１７．４ｍｇ、実施例８７は、目的物を２２．３ｍｇそれぞれ得た。
インテグリンα４β１を発現していることが知られているヒトＴ細胞系細胞株Ｊｕｒｋａｔ（ＡＴＣＣ ＴＩＢ−１５２）のＶＣＡＭ−１への結合を阻害する試験物質の能力を測定した。９６ウェルのマイクロタイタープレート（Ｎｕｎｃ Ｍａｘｉｓｏｒｐ）に緩衝液Ａ（０．１Ｍ ＮａＨＣＯ３、ｐＨ９．６）で希釈した組換えヒトＶＣＡＭ−１（Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍｓ）溶液（５００ｎｇ／ｍｌ）を１００μｌ／ウェル加え、４℃で一晩インキュベートした。結合していないＶＣＡＭ−１はＰＢＳで１回洗浄することにより除いた。洗浄後、ブロックエース（大日本製薬）をＰＢＳで４倍に希釈した緩衝液（緩衝液Ｂ）を１５０μｌ／ウェル加え、室温で１時間インキュベートした。緩衝液Ｂの除去後に、ＰＢＳで１回洗浄を実施した。
Ｊｕｒｋａｔ細胞をダルベッコ改変イーグル培地（ＳＩＧＭＡ、以下ＤＭＥＭと呼ぶ）で２回洗浄し、１０μｇ／ｍｌのＣａｌｃｅｉｎ−ＡＭ（和光純薬）を含むＤＭＥＭ中で３７℃、３０分間、暗所にてインキュベートすることにより蛍光標識した後、結合緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、０．１％ ＢＳＡを含むＤＭＥＭ）に再懸濁した。
プレートに結合緩衝液で希釈した種々の濃度の試験物質を５０μｌ加え、直ちに蛍光標識したＪｕｒｋａｔ細胞（４×１０６細胞／ｍｌ）を５０μｌ加え（最終容量１００μｌ／ウェル）、室温で３０分間インキュベートした。プレート振盪機（ＩＫＡ ＭＴＳ−４）上で８００ｒｐｍ、３０秒間振盪し、直ちに溶液を除去することにより、結合していない細胞を除いた。蛍光プレートリーダー（Ｗａｌｌａｃ １４２０ ＡＲＶＯマルチラベルカウンター）を用いてウェルに残った結合細胞の蛍光量を定量した（フィルター 励起波長：４８５ｎｍ、発光波長：５３５ｎｍ）。ここで得られた蛍光強度はＶＣＡＭ−１に結合してプレート上に残ったＪｕｒｋａｔ細胞の数に比例する。試験物質を含まないウェルの蛍光強度を１００％とした時の種々の濃度における各試験物質の結合率を求め、５０％結合阻害をもたらす濃度ＩＣ５０を計算した。
得られた試験結果を表８に示す。
実施例８９ ＶＣＡＭ阻害活性 （ＶＣＡＭ−１／α４β７結合アッセイ）
インテグリンα４β７を発現していることが知られているヒトＢ細胞リンパ腫細胞株ＲＰＭＩ−８８６６のＶＣＡＭ−１への結合を阻害する試験物質の能力を測定した。
９６ウェルのマイクロタイタープレート（Ｎｕｎｃ Ｍａｘｉｓｏｒｐ）に緩衝液Ａ（０．１Ｍ ＮａＨＣＯ３、ｐＨ９．６）で希釈した組換えヒトＶＣＡＭ−１（Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍｓ）溶液（５００ｎｇ／ｍｌ）を１００μｌ／ウェル加え、４℃で一晩インキュベートした。結合していないＶＣＡＭ−１はＰＢＳで１回洗浄することにより除いた。洗浄後、ブロックエース（大日本製薬）をＰＢＳで４倍に希釈した緩衝液（緩衝液Ｂ）を１５０μｌ／ウェル加え、室温で１時間インキュベートした。緩衝液Ｂの除去後に、ＰＢＳで１回洗浄を実施した。
ＲＰＭＩ−８８６６細胞を１０μｇ／ｍｌのＣａｌｃｅｉｎ−ＡＭ（和光純薬）を含むダルベッコ改変イーグル培地（ＳＩＧＭＡ、以下ＤＭＥＭと呼ぶ）中で３７℃、３０分間インキュベートすることにより蛍光標識した後、４ｍＭのＭｎＣｌ２を含む結合緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、０．１％ ＢＳＡを含むＤＭＥＭ）に再懸濁した。
プレートに結合緩衝液で希釈した種々の濃度の試験物質を５０μｌ加え、直ちに蛍光標識したＲＰＭＩ−８８６６細胞（４×１０６細胞／ｍｌ）を５０μｌ加え（最終容量１００μｌ／ウェル）、室温で３０分間インキュベートした。プレート振盪機（ＩＫＡ ＭＴＳ−４）上で８００ｒｐｍ、３０秒間振盪し、直ちに溶液を除去することにより、結合していない細胞を除いた。蛍光プレートリーダー（Ｗａｌｌａｃ １４２０ ＡＲＶＯマルチラベルカウンター）を用いてウェルに残った結合細胞の蛍光量を定量した（フィルター 励起波長：４８５ｎｍ、発光波長：５３５ｎｍ）。ここで得られた蛍光強度はＶＣＡＭ−１に結合してプレート上に残ったＲＰＭＩ−８８６６細胞の数に比例する。試験物質を含まないウェルの蛍光強度を１００％とした時の種々の濃度における各試験物質の結合率を求め、５０％結合阻害をもたらす濃度ＩＣ５０を計算した。
得られた試験結果を表８に示す。
本発明の新規フェニルアラニン誘導体は優れたα４インテグリン阻害活性を示した。従って本発明の新規フェニルアラニン誘導体はα４インテグリン依存性の接着過程が病態に関与する炎症性疾患、リウマチ様関節炎、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、シェーグレン症候群、喘息、乾せん、アレルギー、糖尿病、心臓血管性疾患、動脈硬化症、再狭窄、腫瘍増殖、腫瘍転移、移植拒絶いずれかの治療剤または予防剤を提供するものである。上記炎症性腸疾患には、クローン病及び潰瘍性大腸炎が含まれる。
本発明の化合物は、経口投与時の血中濃度あるいはバイオアベイラビリティーが高く経口剤として有用である。
又、本発明の化合物は、酸性あるいはアルカリ性溶液中での安定性に優れ、例えば種々の剤型への適用が可能である。
Claims (11)
- 下記一般式（１）で示されるフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
[Ａは下記一般式（25-1）、（25-2）、（25-3）、（25-4）、（26-1）、（26-2）、（26-3）又は（２７）で表される基を表し、
(式中、
Ｂはヒドロキシル基、低級アルコキシ基のいずれかを表し、
Ｅは水素原子、
Ｄは置換基を有してもよいフェニル基、置換基を有してもよいピリジル基のいずれかを表し、ここで、置換基は、低級アルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、テトラゾリール基又は低級アルキルスルホニルアミノ基であり、
ＴはC(=O)で表される基、
Ｊ及びＪ’は、それぞれ同一でも異なってもよく、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルキルオキシ基、ニトロ基のいずれかを表す、
式（26-1）、（26-2）及び（26-3）中、
Ra〜Rdはいずれも水素原子を表し、
R3とR4は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基又はシアノ基を表し、
式（２７）中、
R2とR2'は一緒になった炭素数４〜６のアルキレン基を表す。） - 一般式（１）中、Ａが一般式（25-1）、（25-2）、（25-3）、（25-4）、（26-1）、（26-2）、又（26-3）で表される基を表す請求項１記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
- 一般式（１）中、Ａが一般式（２７）で表される基を表す請求項１記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
- 一般式（１）中、Ｊ及びＪ’が水素原子を表す請求項１〜３のいずれか１項記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
- 一般式（１）中、Ｄが置換基を有してもよいアリール基を表す請求項１〜４のいずれか１項記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
- 一般式（１）中、Ｄが２，６−ジクロロフェニル基、２，６−ジクロロ−４−テトラゾリールフェニル基、２，６−ジクロロ−４−低級アルキルスルフォニルアミノフェニル基、３，５−ジクロロピリジン−４−イル基のいずれかを表す請求項１〜５のいずれか１項記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
- 下記の構造式で表されるフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
- 請求項１〜７のいずれか１項記載のフェニルアラニン誘導体、またはその医薬的に許容しうる塩を有効成分とするα４インテグリン阻害剤。
- 請求項１〜７のいずれか１項記載のフェニルアラニン誘導体、またはその医薬的に許容しうる塩を含有する医薬組成物。
- 請求項１〜７のいずれか１項記載のフェニルアラニン誘導体、またはその医薬的に許容しうる塩を有効成分とするα４インテグリン依存性の接着過程が病態に関与する炎症性疾患の治療剤または予防剤。
- 請求項１〜７のいずれか１項記載のフェニルアラニン誘導体、またはその医薬的に許容しうる塩を有効成分とするリウマチ様関節炎、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、シェーグレン症候群、喘息、乾せん、アレルギー、糖尿病、心臓血管性疾患、動脈硬化症、再狭窄、腫瘍増殖、腫瘍転移、移植拒絶のいずれかの治療剤または予防剤。
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