CN103476762A - 用于生产曲前列环素的中间体的合成 - Google Patents

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Abstract

式I的化合物为合成前列环素类似物的中间体。本发明提供一种用于合成式I的化合物的有效方法。

Description

用于生产曲前列环素的中间体的合成
相关申请
本申请要求2011年3月2日提交的美国临时申请第61/448,317号的优先权，该美国临时申请的全部内容通过引用并入本文。
技术领域
本申请总体上涉及药物生产领域，更加具体而言，本申请涉及合成用于生产诸如曲前列环素（Treprostinil）之类的前列环素衍生物的中间体的方法。
发明内容
本发明的一种实施方式为合成下式I的化合物的方法。
根据所述方法，式I的化合物可通过水解下式A所表示的化合物来合成。
Figure BDA0000389885880000012
对于式A的化合物而言，“x”可为0至4（包括4）的整数。取代基R可选自：H、直链或支链(C1-C6)烷基、(C6-C14)芳基以及(C6-C14)芳基(C1-C6)亚烷基-，同时，取代基Ra，Rb和Rc分别独立地选自：H、直链或支链(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C14)芳基，(C3-C14)芳基(C1-C6)亚烷基-和(C3-C6)环烷基(C1-C6)亚烷基-。
在一些实施方式中，式A的化合物的水解可通过与水、水性无机酸或亚硫酸钠的水溶液接触来完成。
另一实施方式可为合成式A的化合物的方法。所述合成可通过使式B的化合物与有机锂试剂（例如，苯基锂或丁基锂）接触以形成邻位锂化的中间体来完成，所述邻位锂化的中间体可通过使用氰化铜而转化为铜酸盐。
Figure BDA0000389885880000021
所得到的铜酸盐随后可与烯丙基卤化物（例如烯丙基氯、烯丙基溴或烯丙基碘）接触，从而合成式A的化合物。
在一些实施方式中，Ra、Rb和Rc可分别独立地为(C1-C6)烷基，并且“x”为2。在一种实施方式中，Ra、Rb和Rc分别为甲基，并且“x”为2。
R可为醇保护基团、直链或支链(C1-C6)烷基、(C6-C14)芳基以及(C6-C14)芳基(C1-C6)亚烷基-。例如，R可选自：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基和支链己基。例如，在一种实施方式中，取代基R可为甲基。可选地，R可为(C6-C14)芳基(C1-C6)亚烷基-，例如，苄基。
烯丙基化试剂可为例如，烯丙基卤化物，例如，烯丙基溴或烯丙基碘，但还可使用其他烯丙基化试剂。
又一实施方式可为合成式I的化合物的方法，所述方法包括下列步骤：
（a）使式C所表示的醛在有机锂存在的条件下与选自Ra-NH2、RaRbN-(CHR’)x-NHRa和R’-OH的化合物接触；
Figure BDA0000389885880000022
（b）使步骤（a）的产物与有机锂接触，从而形成邻位锂化的产物，该邻位锂化的产物与氰化铜接触，从而形成铜酸盐；
（c）使步骤（b）的铜酸盐与选自烯丙基氯、烯丙基溴和烯丙基碘的烯丙基卤化物接触，从而形成式A的化合物，该式A的化合物水解生成式I的化合物。
具体实施方式
除非另有说明，不指明具体数目（“a”或“an”）是指一个（一种）或一个（一种）以上。
(+)-曲前列环素（也称为UT-15）是
Figure BDA0000389885880000032
（一种由FDA批准的用于治疗肺动脉高压（PAH）的商售药物）中的活性成分。美国专利第4,306,075号首次描述了(+)-曲前列环素。曲前列环素为前列环素（PGI2）的稳定类似物，所述前列环素（PGI2）属于一类被称为苯并茚前列环素的化合物，其为具有下述活性的有用的药物化合物，所述活性例如，抑制血小板凝聚、降低胃液分泌、抑制病变和舒张支气管。
Figure BDA0000389885880000031
美国专利第5,153,222号、第6,054,486号、第6,521,212号、第6,756,033号、第6,803,386号、第7,199,157号、第7,879,909号和第7,999,007号以及美国专利申请公开第2005/0165111号、第2008/0200449号、第2008/0280986号、第2009/0124697号、第2009/0281189号、第2009/0036465号、第2010/0076083号、第2010/0282622号、第2011/0092599号、第2011/0144204号、第2011/0224236号、第2012/0004307号和第2012/0010159号公开了曲前列环素的各种不同应用。美国专利第7,417,070号，第7,384,978号和第7,544,713号以及美国专利公开第2005/0282901号、第2007/0078095号、第2008/0249167号和第2011/0118213号描述了曲前列环素的口服剂型和其他前列环素类似物及其在治疗多种疾病中的应用。
下列参考文献提供对制备曲前列环素和/或其他前列环素衍生物可能有用的信息：Moriarty等人,J.Org.Chem.2004,69,1890-1902,Drug of the Future,2001,26(4),364-374,Aristoff等人,JACS107(26),1985,7967-74;Aristoff等人,Advances in Prostaglandin,Thromboxane and Leukotriene Research,vol.11,267,1983;美国专利第4,306,075号、第4,668,814号、第4,683,330号、第6,441,245号、第6,528,688号、第6,700,025号、第6,765,117号、第6,809,223号，美国专利公开第2009/0163738号和第2011/0319641号以及PCT公布WO2012009816。
式I的化合物可为合成(+)曲前列环素和其他前列环素衍生物的重要中间体，所述其他前列环素衍生物例如美国专利第6,441,245号、第6,528,688号、第6,700,025号、第6,765,117号、第6,809,223号和美国专利公开第2009/0163738号和第2011/0319641号以及PCT公布WO2012009816中公开的那些。
Figure BDA0000389885880000041
本发明的发明人开发了一种合成式I的化合物的新方法。具体而言，本发明的发明人提供了式I的化合物的合成方法，该方法可使用商售起始原料以一锅法（in one pot）的方式有效实施。
定义
在本发明中，“烷基”是指包括1个至约20个碳原子的直链、支链或环状烃基团。例如，烷基可具有1个至10个碳原子或1个至5个碳原子。示例性的烷基包括直链烷基并且还包括直链烷基的支链异构体，所述直链烷基例如，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基，等等，所述直链烷基的支链异构体例如但不限于：-CH(CH3)2,-CH(CH3)(CH2CH3),-CH(CH2CH3)2,-C(CH3)3,-C(CH2CH3)3,-CH2CH(CH3)2,-CH2CH(CH3)(CH2CH3),-CH2CH(CH2CH3)2,-CH2C(CH3)3,-CH2C(CH2CH3)3,-CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3),-CH2CH2CH(CH3)2,-CH2CH2CH(CH3)(CH2CH3),-CH2CH2CH(CH2CH3)2,-CH2CH2C(CH3)3,-CH2CH2C(CH2CH3)3,-CH(CH3)CH2CH(CH3)2,-CH(CH3)CH(CH3)CH(CH3)2，等等。因此，烷基包括伯烷基、仲烷基和叔烷基。
词组“取代的烷基”是指在一个或一个以上位置（例如，1个、2个、3个、4个、5个或者甚至6个位置）被取代的烷基，其中，取代基通过本文所述的取代连接于任何可利用的原子以生成稳定的化合物。“任选地取代的烷基”是指烷基或取代的烷基。
“烯”是指包括2个至约20个碳原子、具有1至3个，1至2个或至少一个碳碳双键的直链、支链或环状烃基团。“取代的烯”是指在一个或一个以上位置（例如，1个、2个、3个、4个、5个或者甚至6个位置）被取代的烯，其中，取代基通过本文所述的取代连接于任何可利用的原子以生成稳定的化合物。“任选地取代的烯”是指烯或取代的烯。术语“烯丙基”或“丙炔”属于“烯”类并且是指具有如下通式结构的化合物：CH2=CH-CH2-。合适的烯丙基化试剂包括但不限于：烯丙基氯、烯丙基溴、烯丙基碘、烯丙基碳酸酯、烯丙基醇和烯丙基二苯基氧化膦。
术语“亚烯基”是指二价烯。亚烯基的实例包括但不限于：亚乙烯基（-CH=CH-）及其所有立体异构体形式和构象异构体形式。“取代的亚烯基”是指二价取代的烯。“任选地取代的亚烯基”是指亚烯基或取代的亚烯基。
术语“卤素”、“卤化物”和“卤代”分别是指-F、-Cl、-Br或-I。
单独或组合使用的术语“芳基”是指芳香族单环或双环体系，例如，苯基或萘基。“芳基”还包括与本文所述的环烷基环任选地稠合的芳香族环体系。
“取代的芳基”为被一个或一个以上连接于任何可利用的原子的取代基独立地取代以形成稳定的化合物的芳基，其中，所述取代基为本文所述的。“任选地取代的芳基”是指芳基或取代的芳基。
“亚芳基”是指二价芳基，并且“取代的亚芳基”是指二价取代的芳基。“任选地取代的亚芳基”是指亚芳基或取代的亚芳基。
“羟基（hydroxyl或hydroxy）”是指-OH基团。
术语“烷氧基”是指具有指定数目的碳原子的-O-烷基。例如，(C1-C6)烷氧基包括：-O-甲基、-O-乙基、-O-丙基、-O-异丙基、-O-丁基、-O-仲丁基、-O-叔丁基、-O-戊基、-O-异戊基、-O-新戊基、-O-己基、-O-异己基和-O-新己基。
术语“(C3-C14)芳基-(C1-C6)亚烷基”是指二价亚烷基，其中，C1-C6亚烷基中的一个或一个以上氢原子被(C3-C14)芳基取代。(C3-C14)芳基-(C1-C6)亚烷基的实例包括但不限于：1-苯基丁烯、苯基-2-丁烯、1-苯基-2-甲基丙烯、苯基亚甲基、苯基丙烯和萘基乙烯。
本文使用的词组“保护基团”是指临时性取代基，其保护潜在的反应性官能团不受不期望的化学转化的影响。这种保护基团的实例分别包括：羧酸的酯、醇的甲硅烷基醚以及醛和酮的缩醛和缩酮。已对保护基团化学领域进行综述（Greene,T.W.;Wuts,P.G.M.Protective Groups in Organic Synthesis,第三版;Wiley:New York,1999）。合适的醇保护基团是化学领域已知的，包括但不限于：乙酰基、苯甲酰基、苄基、p-甲氧基乙氧基甲基醚、甲氧基甲基醚、二甲氧基三苯甲基、p-甲氧基苄基醚、三苯甲基、甲硅烷基醚（例如，三甲基甲硅烷基（TMS）醚、叔丁基二甲基甲硅烷基（TBMDS）醚、叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基（TOM）醚或三异丙基甲硅烷基（TIPS）醚）、四氢吡喃基（THP）、甲基醚和乙氧基乙基醚。
术语“环烷基”是指单环、双环、三环或多环、3元至14元环体系，所述单环、双环、三环或多环、3元至14元环体系为饱和的、不饱和的或芳香族的。杂环可通过任何原子连接。环烷基还包括稠合的环，其中，环烷基稠合至上述芳基或杂芳基环。环烷基的代表性实例包括但不限于：环丙基、环异丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙烯、环丁烯、环戊烯、环己烯、苯基、萘基、蒽基、苯并呋喃基和苯并苯硫基。环烷基可为未取代的或被本文下述的一个或一个以上取代基任选地取代的。
术语“环亚烷基”是指二价环亚烷基。术语“任选地取代的环亚烷基”是指被1个至3个（例如，1个、2个或3个）连接于任何可利用的原子的取代基取代以生成稳定的化合物的环亚烷基，其中，所述取代基为本文所述的。
本发明的化合物可以各种不同的异构形式存在，所述异构形式包括构型异构体、几何异构体和构象异构体，包括例如，顺式（cis-）或反式（trans-）构象。本发明的化合物还可以一种或一种以上互变异构形式存在，包括单一的互变异构体和互变异构体的混合物。术语“异构体”意在包括本发明的化合物的所有异构形式，包括化合物的互变异构形式。所有形式均包括在本发明中。
本文所述的一些化合物可具有不对称中心，因此以不同的对映异构形式和非对映异构形式存在。本发明的化合物可为光学异构体形式或非对映异构体形式。因此，本发明包括以光学异构体形式、非对映异构体形式以及它们的混合物（包括外消旋混合物）的形式存在的本发明的化合物以及本文所述的它们的应用。本发明的化合物的光学异构体可通过已知的技术获得，所述已知的技术例如非对称合成、手性层析、模拟移动床技术，或者本发明的化合物的光学异构体可使用光学活性拆分试剂，通过立体异构体的化学分离得到。
除非另有说明，“立体异构体”是指化合物的一种立体异构体，其基本不含该化合物的其他立体异构体。因此，具有一个手性中心的立体异构纯的化合物基本不含该化合物的相对的对映异构体。具有两个手性中心的立体异构纯的化合物基本不含该化合物的其它非对映异构体。典型的立体异构纯的化合物包括大于约80%（重量）的化合物的一种立体异构体和小于约20%（重量）的化合物的其它立体异构体，例如大于约90%（重量）的化合物的一种立体异构体和小于约10%（重量）的化合物的其他立体异构体，或者大于约95%（重量）的化合物的一种立体异构体和小于约5%（重量）的化合物的其他立体异构体，或者大于约97%（重量）的化合物的一种立体异构体和小于约3%（重量）的化合物的其他立体异构体。
如果所示的结构和该结构的名称之间存在差异，那么以所示的结构为准。此外，如果结构的立体化学或者结构的一部分的立体化学没有通过例如黑线或虚线显示，那么所述结构或结构的一部分被解释为包括其所有立体异构体。然而，在一些情况下，存在有一个以上的手性中心，结构和名称可表示为单个对映异构体以帮助描述相关立体化学。有机合成领域的技术人员可知晓，通过用于制备化合物的方法是否可将化合物制成单一的对映异构体。
合成式I的化合物的方法
本申请涉及式I的化合物以及制备式I的化合物的方法。
Figure BDA0000389885880000071
对于式I的化合物而言，R可为醇保护基团或者R可选自：H、直链或支链(C1-C6)烷基，(C6-C14)芳基和(C6-C14)芳基(C1-C6)亚烷基-。例如，R可为上述醇保护基团中的一种。在一些实施方式中，R可选自：乙酰基、苯甲酰基、苄基、p-甲氧基乙氧基甲基醚、甲氧基甲基醚、二甲氧基三苯甲基、p-甲氧基苄基醚、三苯甲基、甲硅烷基醚（例如，三甲基甲硅烷基（TMS）醚、叔丁基二甲基甲硅烷基（TBMDS）醚、叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基（TOM）醚或三异丙基甲硅烷基（TIPS）醚）、四氢吡喃基（THP）、甲基醚和乙氧基乙基醚。在一些实施方式中，R可为甲基、p-甲氧基苄基或苄基。
本发明还涉及式I的化合物的便捷且有效的合成方法。虽然已通过对间位取代的芳基醛（对该间位取代的芳基醛进行保护，使其成为亚胺）进行直接烯丙基化来合成式I的化合物，但是气相色谱分析显示得到的产物为三种成分的混合物，即，式I的化合物及其位置区域异构体（如下所示的化合物（A）和（B））的混合物。
Figure BDA0000389885880000081
虽然上述方法简化了式I的合成，但是得到的产物包含期望的式I的化合物以及不期望的区域异构体。为了改善产率并且消除不期望的副产物，本发明的发明人进行研究开发出了合成式I的化合物的替代方法。因此，在一种实施方式中，本发明提供一锅法合成式I的化合物。
所有的步骤在方案1中显示。根据本发明的方法合成目标化合物可从使用例如N,N,N-三甲基乙二胺，在存在苯基锂或丁基锂的条件下原位保护醛（6）开始，从而生成（6a）。对被保护的醛（6a）进行邻位锂化，随后将邻位锂化的中间体转化为相应的铜酸盐（6c），烯丙基化作用可生成中间体（6d），该中间体可被原位水解以生成目标化合物（7）。如下所示，锂化的中间体（6b）向相应的铜酸盐（6c）的转化有助于通过稳定邻位阴离子和促进烯丙基化作用而改善产率。
方案1
Figure BDA0000389885880000091
本发明的方法相对于先前用于制备式I的化合物的合成方法具有许多优势。例如，目标化合物可通过对合适的被取代的商售醛进行直接烯丙基化来合成。因为合成通过“一锅法”的方式完成，所以不需要分离和纯化中间体。因此，本发明的方法可降低总的合成步骤数，节省时间并且避免使用过多的化学品、人力和大量溶剂。本发明的方法的另一优势在于可在环境温度下进行合成（无需低温设备）并且除去了冗长的柱层析纯化。而且，所期望的产物的产率和化学纯度得到极大改善。
本发明的对芳香族醛进行邻位锂化的方法与现有技术公开的方法（例如，Comins等人.J.Org.Chem.,1984,49,1078和J.Org.Chem.,1989,54,3730）的其他不同之处在于通过氰化铜（3c，方案2）稳定邻位锂化的阴离子中间体并且使用溶剂MTBE代替THF作为溶剂。本发明的发明人还发现烯丙基碘相对于许多现有技术的方法中使用的烯丙基溴为更好的烯丙基化试剂。基于这些起初的观察结果，进行了研究，改变下表1中列出的参数以改善式I的化合物的合成。
表1：变量参数的表格总结
Figure BDA0000389885880000101
进行了总共14个实验以鉴别出提供高产率和高纯度的目标化合物的实验参数。实验细节在下表2a至表2c中列出。
表2a：实验细节
Figure BDA0000389885880000102
表2b：实验细节
表2c：实验细节：
Figure BDA0000389885880000112
Figure BDA0000389885880000121
如这些研究所示，当在30℃至35℃下，使用苯基锂或丁基锂进行邻位锂化时，式I的化合物的合成得到改善。而且，当在环境温度（例如室温）下进行烯丙基化时，目标化合物（7）获得良好的产率和高纯度。
本发明通过下面的实施例进一步举例说明，但不限于下面的实施例。
实施例
1.原位保护醛，使其成为((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)(3-甲氧基苯基)甲醇锂（6a）
在室温下，惰性气体气氛中，向装配有机械搅拌器和用于通入氩气的接管的500-mL三颈圆底烧瓶中装入N,N,N-三甲基乙二胺（2.926g）和MTBE（20mL）。向该溶液中加入苯基锂或正丁基锂（分别为16mL或11.5mL），并且在环境温度下搅拌反应混合物15分钟至30分钟。然后，在10分钟至15分钟的时间段内，将3-甲氧基苯甲醛（3，3.0g）的MTBE（5mL）溶液加入烧瓶中，并再搅拌反应混合物20分钟至30分钟，从而原位生成标题化合物((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)(3-甲氧基苯基)甲醇锂（6a）。
2.烯丙基化反应
在15分钟至30分钟的时间段内，向被保护的醛的溶液中滴加苯基锂（49mL，丁基醚中1.8M）。在35±2℃下加热反应混合物3小时至4小时，随后冷却反应混合物至室温。然后，加入氰化铜（8.5g）并在室温下搅拌反应混合物30分钟至60分钟。在20分钟至30分钟的时间间隔内，向得到的悬浮液中滴加烯丙基碘（9.1mL）。加入烯丙基碘之后，再搅拌反应混合物30分钟至60分钟并通过TLC（使用二氯甲烷:乙酸乙酯:己烷（15:85:15）的混合物作为洗脱溶剂）监测烯丙基化反应的进程。如果需要的话，将TLC板洗脱一次以上以提高分离度。
烯丙基化完成之后，用亚硫酸钠（12g，溶于水（30mL）中）淬灭反应混合物，随后加入硅藻土（10g至12g）。强力搅拌反应混合物之后，通过硅藻土垫过滤，随后使用乙酸乙酯洗涤。含有粗产物的有机层用饱和的NaHSO3（2×50mL）溶液洗涤，并在真空中浓缩。
将得到的粗产物溶于乙醇（50mL）。将亚硫酸氢钠（3.6g）加至乙醇溶液中并在40℃至60℃下加热混合物。在加热过程中加入水（25mL）和乙酸乙酯（25mL）以防止沉淀并保持反应混合物澄清。
加热之后，冷却溶液并在减压条件下除去溶剂，得到固体物质。研磨固体物质与己烷/MTBE（2:1溶液）除去TLC检测的杂质。作为目标化合物（7）的亚硫酸氢钠加合物的固体物质通过过滤进行分离，溶解于饱和碳酸氢钠（50mL）中，用乙酸乙酯或MTBE（3×50mL）萃取。用盐水洗涤合并的有机层，通过硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩，得到化合物7（2.82g，73%）。
类似的合成方案（参见方案2）用于烯丙基化3-(苄氧基)苯甲醛（8）。简言之，使用N,N,N-三甲基乙二胺保护醛，随后进行邻位锂化作用并用氰化铜处理，原位生成相应的铜酸盐。配合使用烯丙基碘进行烯丙基化，随后进行水解，得到目标化合物（9），产率为70%。
方案2
Figure BDA0000389885880000131
本发明的化合物（7）或（9）已用于合成前列环素类似物(+)-曲前列环素。
本发明说明书中引用的所有参考文献和公开出版物通过引用并入本文，如同将这些参考文献和公开出版物通过引用单独并入本文一样。
虽然上述内容涉及具体优选的实施方式，但是可理解的是，本发明不限于此。对于本领域普通技术人员来说，显然可对本发明公开的实施方式作出各种改变，并且这些改变均落入本发明的范围内。

Claims (20)

1.一种合成下式I的化合物的方法，所述方法包括水解式A所表示的化合物：
Figure FDA0000389885870000011
其中，x为0至4的整数且包括4，
R为醇保护基团或者选自：H、直链或支链(C1-C6)烷基、(C6-C14)芳基以及(C6-C14)芳基(C1-C6)亚烷基-，并且
Ra，Rb和Rc分别独立地选自：H、直链或支链(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C14)芳基、(C3-C14)芳基(C1-C6)亚烷基-和(C3-C6)环烷基(C1-C6)亚烷基-。
2.如权利要求1所述的方法，所述方法还包括合成式A的化合物的步骤：
（i）使式B的化合物与有机锂接触;
Figure FDA0000389885870000012
（ii）使用氰化铜将步骤（i）的锂化产物转化为铜酸盐；以及
（iii）使步骤（ii）的铜酸盐与选自烯丙基氯、烯丙基溴和烯丙基碘的烯丙基卤化物接触；
其中，x为0至4的整数且包括4；
R选自：H、直链或支链(C1-C6)烷基、(C6-C14)芳基以及(C6-C14)芳基(C1-C6)亚烷基-，并且
Ra，Rb和Rc分别独立地选自：H、直链或支链(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C14)芳基、(C3-C14)芳基(C1-C6)亚烷基-和(C3-C6)环烷基(C1-C6)亚烷基-。
3.如权利要求1所述的方法，其中，Ra，Rb和Rc分别独立地为(C1-C6)烷基。
4.如权利要求3所述的方法，其中，Ra，Rb和Rc为甲基。
5.如权利要求1所述的方法，其中，Ra为(C1-C6)烷基，Rb和Rc分别独立地为(C3-C6)环烷基。
6.如权利要求1所述的方法，其中，整数x为2。
7.如权利要求1所述的方法，其中，R为直链或支链(C1-C6)烷基。
8.如权利要求1所述的方法，其中，R为甲基。
9.如权利要求1所述的方法，其中，R为(C6-C14)芳基(C1-C6)亚烷基-。
10.如权利要求1所述的方法，其中，R为苄基。
11.如权利要求2所述的方法，其中，所述有机锂为苯基锂或丁基锂。
12.如权利要求2所述的方法，其中，所述烯丙基卤化物为烯丙基溴。
13.如权利要求2所述的方法，其中，所述烯丙基卤化物为烯丙基碘。
14.如权利要求1所述的方法，其中，所述水解包括使式A所表示的化合物与选自水、水性无机酸和亚硫酸钠的水溶液的试剂接触。
15.如权利要求1所述的方法，其中，所述水解包括使式A所表示的化合物与亚硫酸钠的水溶液接触。
16.一种合成式I的化合物的方法，所述方法包括：
Figure FDA0000389885870000031
（a）使式C所表示的醛在有机锂存在的条件下与选自Ra-NH2、RaRbN-(CHR’)x-NHRa和R’-OH的化合物接触；
Figure FDA0000389885870000032
（b）使步骤（a）的产物与有机锂接触以形成邻位锂化的产物，随后使该邻位锂化的产物与氰化铜接触，从而形成铜酸盐；
（c）使步骤（b）的铜酸盐与选自烯丙基氯、烯丙基溴和烯丙基碘的烯丙基卤化物接触；以及
（c）水解步骤（c）的产物，从而得到式I的化合物。
17.如权利要求16所述的方法，其中，所述有机锂为苯基锂。
18.如权利要求16所述的方法，其中，在步骤（a）中，式C的醛与RaRbN-(CHR’)x-NHRa接触。
19.如权利要求18所述的方法，其中，整数x为2，Ra、Rb和Rc为甲基。
20.如权利要求16所述的方法，其中，所述烯丙基卤化物为烯丙基碘。
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