KR101433690B1 - 프로스타글란딘 제조를 위한 방법 및 중간체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 프로스타글란딘의 제조에 유용한, 화학식 Ⅱ의 사이클로펜타논 및 화학식 I의 락톤의 신규 제조 방법을 제공한다:
여기서 Z, R2, R3, X1, X2, 및 
은 명세서에 정의된 바와 같다.
본 발명은 또한 거울상 이성질체적으로 강화된 신규 화합물을 제공한다.
락톤, 사이크로펜타논, 프로스타글란딘
Description
본 발명은 프로스타글란딘과 이의 유도체 제조를 위한 신규 방법 및 중간체에 관한 것이다.
프로스타글란딘과 이의 유도체는 혈관확장 작용, 예방 작용, 혈소판 응집 억제 작용, 자궁 근육 수축 작용, 장 수축 작용 및 안압 저하 작용과 같은 생물학적 작용을 갖고 있으며, 인체 뿐만 아니라 가축 적용에도 가치가 있는, 심근 경색(myocardial infarction), 협심증(angina pectoris), 동맥경화증(arteriosclerosis), 고혈압(hypertension), 또는 십이지장궤양(duodenal ulcer)의 치료 또는 예방용 약제의 제조에 사용될 수 있다.
지난 몇십년 동안, 많은 대학 연구자들 및 산업 단체들은 효과적이고 비용절감적인 프로스타글란딘의 합성을 위한 혁신적 방법 뿐만 아니라 다양한 중요 중간체를 찾아내기 위해 많은 노력을 기울여왔다(Collines, P. W. et. al., 1993, Chem. Rev. 93, 1533).
특히, 화학식 I의 락톤은 프로스타글란딘 2α 화합물의 합성을 위한 매우 중요한 후기 단계 중간체이다.
예를 들면, 화학식 I-1 또는 I-2의 락톤(여기서 R2는 메틸렌이고 R3는 n-부틸)은, "E.J.Corey, et al, J.Am.Chem.Soc. 1970, 92, 397; 및 J.Am.Chem.Soc. 1977, 99, 2006"에서 보고된 천연 프로스타글란딘 F2α, E2 및 I2의 합성을 위한 중요 중간체이다.
화학식 I-1 또는 I-2의 락톤(여기서 R2는 메틸렌이고 R3는 벤질)은, USP 2005/0209337에 개시된 바와 같은, 비마토프로스트(Bimatoprost)의 합성을 위한 진행 중간체이다.
화학식 I-1 또는 I-2의 락톤(여기서 R2는 -CH20- 이고 R3는 치환된 페닐)은, EP 0362686 및 USP 2005/0209337에 개시된 바와 같은, (+)-클로프로스테놀(Cloprostenol), 트라보프로스트(Travoprost) 및 (+)-플루프로스테놀(Fluprostenol)의 합성을 위한 중간체이다.
화학식 I-3의 락톤(여기서 R2는 메틸렌이고 R3는 벤질)은, USP 5,359,095호에 개시된 바와 같은, 락타노프로스트(Lactanoprost)의 합성을 위한 중간체이다.
산업계에서, 상기 언급된 화학식 I의 락톤은 하기 도식 1에 묘사된 루트를 통해 유명한 중간체 Ⅲ[소위 코레이 알데하이드(Corey aldehyde)]로부터 제조되어 왔다:
<도식 1>
여기서, P는 보호기; R2 및 R3는 상기 정의된 바와 같다.
코레이 알데하이드 Ⅲ의 합성(코레이의 방법)은 개시 물질로서 사이클로펜타디엔을 사용하는 선형 루트내 12개 이상의 반응 단계로 이루어져 있다. 코레이 방법에서, 재연적으로 생산을 계속하는 것이 어려울 뿐만 아니라 최종 목표 화합물은 일반적으로 낮은 수율로 수득된다. 또한, 코레이 방법의 주요 결점은 종종 주요 불순물로서 생산되는 15β-이성체의 상당한 양을 초래하는, ω-측쇄 상의 15-케톤 관능기(도식 1)의 환원에 대한 불충분한 선택성과 관련이 있다는 것이다[Corey, et. al., 1987, J. Am. Chem. Soc., 109, 7925; Corey, et. al.,1972, J. Am. Chem. Soc., 94, 8616; Corey, et. al., 1971, J. Am. Chem. Soc., 93, 1491; 및 Noyori, et. al., 1979, J. Am. Chem. Soc.,101, 5843 참조]. 15β-이성체의 제거를 위해서는, 산업적으로 도움이되지 않는, 원하는 산물로부터 Rf 값에서의 최소 차이를 갖는 이성체의 분리를 위하여 코레이 방법내에서 컬럼 크로마토그라피를 이용하는 것이 요구된다.
칼닌 A 등[Zhurnal Organicheskoi Khimii(1988), 24(4), 742]은 화학식 Ⅳ-a의 라세미 사이클로펜테논 및 화학식 Ⅴ-1a의 라세미 비닐 할라이드로부터 유래된 큐프레이트(cuprate)의 결합 부가에 의한 화학식 Ⅱ-1a의 이중 라세미 사이클로펜타논의 제조를 보고하였다. 이렇게 수득된 화학식 Ⅱ-1a의 사이클로펜타논은 화학식 과량의 Ⅱ-1b의 15β-이성체의 제거를 위해 컬럼 크로마토그라피에 의해 추가로 정제외고, 이어서 화학식 I-1a의 라세미 락톤을 수득하기 위해 환원/락톤화 반응이 일어나게 한다.
상기 언급된 과정은 사이클로펜타논과 이의 락톤, 프로스타글란딘 합성을 위한 진행 중간체의 합성을 위한 지름길로 보여진다. 불행하게도, 보고된 수율은 낮았고(~27%), 상당한 양의 15β-이성체(~24%)가 발견되었다. 결합 부가 반응(conjugate addition reaction)에서, 8-이성체 및 11-이성체와 같은 다양한 부분입체 이성질체(diastereomer)의 생산과 관련된 문제점은 간과되었고 토론되지 않고 남아 있다. 보다 중요하게는, 화학식 Ⅱ-1a의 모든 15α 이성체, 화학식 Ⅱ-1b의 15β-이성체, 및 하기 화학식 Ⅱ-2a의 탈보호 화합물은 결정체가 아니기 때문에(Latvijas PSR Zinatnu Akademijas Vestis, Kimijas Serija 1990, 1, 78; Zhurnal Analiticheskoi Khimii 1985, 40, 872; Journal of Organic Chemistry 1984, 49, 5279; Latvijas PSR Zinatnu Akademijas Vestis, Kimijas Serija 1983, 5, 556),
결정화와 같은 산업적으로 편리한 정제 방법이 원하지 않는 이성체의 제거를 위해 이용될 수 없고, 이성체의 함량을 더 낮추기 위한 정제는 상업적 생산을 위해서는 어려움을 초래하는 컬럼 크로마토그라피에 의해서만 진행될 수 있다.
약학적 적용을 위한, 특히 인체 목적을 위한 프로스타글란딘 산물의 추가 합성을 위해 사용되는 화학식 Ⅱ의 사이클로펜타논은 높은 거울상 이성질체 순도 뿐만 아니라 부분입체 이성질체 순도이어야만 한다. 그러나, 종래 기술의 어떠한 참조문헌도 광학적으로 강화된 화학식 Ⅳ의 사이클로펜타논 및 화학식 Ⅴ-1의 비닐 할라이드의 결합 부가(conjugate addition)를 통한 높은 부분입체 이성질체 순도 뿐만 아니라 높은 거울상 이성질체 순도를 갖는 화학식 Ⅱ의 사이클로펜타논 제조에 대해서는 초점이 맞춰져 있지 않다.
비대칭 방법으로부터 발생되리라 예상되는 몇가지 문제점들은 다음과 같다;
(1) 키랄성(chirality) 전달의 매커니즘.
어떠한 연구 노력도 화학식 Ⅱ의 사이클로펜타논의 비대칭 합성에 대해 발표되지 않았기 때문에, 어떻게 키랄성이 화학식 Ⅳ의 사이클로펜타논으로부터 화학식 Ⅱ의 사이클로펜타논으로 전달될 것인가 알려지지 않았다. 광학적 순도를 더 증가시키기 위해 최종 과정(화학식 Ⅱ의 사이클로펜타논으로부터 시작하여 최종 프로스타글란딘으로)에서 수행되는 광학 분해 단계가 추가로 없기 때문에, 최종 목표되는 프로스타글란딘의 거울상 이성질체 순도는 화학식 Ⅱ의 사이클로펜타논의 순도에 의해 완전하게 결정된다. 따라서, 높은 거울상 이성질체 순도로 생산되는 프로스타글란딘 산물을 수득하기 위해서 별도의 높은 광학 순도의 화학식 Ⅱ의 사이클로펜타논을 수득하는 것이 중요하다. 이것은 결합 부가 반응의 기질로서 화학식 Ⅳ의 사이클로펜타논이 높은 광학적 순도를 갖고 있을 뿐만 아니라 100%의 키랄성은 화학식 Ⅳ의 사이클로펜타논으로부터 화학식 Ⅱ의 사이클로펜타논으로 전달되야함을 의미한다. 그러나, 종래 기술은 비대칭 결합 부가 반응 동안 키랄성 전달 매커니즘의 연구에 대해서는 초점이 맞추워져 있지 않다.
(2) 화학식 Ⅱ의 사이클로펜타논 제조시 15β-이성체 생산의 제거 또는 최소화.
15β-이성체는 프로스타글란딘 산물 또는 관련 중간체로부터 제거되기에 가장 어려운 부분입체 이성질체 중 하나로 여겨지고 있다. 이것은 다른 부분입체 이성질체는 원하는 산물과 비교하여 사이클로펜탄 고리상에 다른 방향을 갖고 있는 반면, 15β-이성체는 측쇄의 구조에서만 차이가 있기 때문이다. 약전에서 보여지는 최근의 경향에 따라, 15β-이성체의 함량을 0.10% 이하로 낮추는 것이 바람직하다(Pharmacopeial Forum 31(4), [July-Aug. 2005], 1119). 비록 화학식 Ⅱ의 사이클로펜타논 제조시 생산되는 15β-이성체의 함량은 화학식 Ⅴ-1의 비닐 할라이드의 광학적 순도와 직접적으로 관련될 수 있지만, 100% 거울상 이성질체 선택성 수율(enantiomeric excess; e.e.)의 화학식 Ⅴ-1의 비닐 할라이드로부터 제조된 화학 식 Ⅱ의 사이클로펜타논이 확실히 15β-이성체가 배제되었다고 보여지는 증거는 없다.
(3) 화학식 Ⅱ의 사이클로펜타논 제조시 8-이성체 및 11-이성체의 제거.
8-이성체와 11-이성체가 결합 부가 반응시 또한 생산되는 것은 당연하다. 어떻게 이러한 두 이성체를 효과적으로 제거하는 가와 관련된 문제가 남아있다.
언급된 바와 같이, 칼린 A 등은 화학식 Ⅱ-1a의 라세미 사이클로펜타논의 환원/락톤화를 통한 라세미 락톤 I-1a의 제조를 보고하였다:
유사한 환원/락톤화 반응이 또한 보고되었다:
"Marino, J. P. et al, J. Org. Chem. 1984, 49, 5279."는 하기 반응을 보고하였다:
하기는 또한 "Beraldi, P. G., et al., Tetrahedron, 1987, 43, 4669"에 의해 보고되었다:
상기 언급된 반응에서, 환원 반응으로부터 얻어지는 부산물인 화학식 Ⅶ의 9β-이성체는 입체 장애(steric hindrance)로 인하여 락톤화될 수 없으며, 따라서 원하는 락톤으로부터 쉽게 제거될 수 있다. 종래 기술에서 보고된 반응은 R1이 저급 알킬일 때에만 수행된 반면, 본 발명(R1이 거대한 것이 바람직)은 다른 결과가 기대된다. 거대한 R1을 갖고 있는 경우, 환원 산물, 즉 하이드록실 에스테르는 쉽게 락톤화될 수 없으며, 추가로 하이드록실 에스테르의 9α-이성체로부터 9β-이성체를 제거하는데 있어 어려움을 초래한다. 그러나, R1이 거대한 알킬, 아랄킬 또는 아릴인 경우, 화학식 Ⅱ의 사이클로펜타논의 환원/락톤화를 통한 화학식 I의 락톤의 제조에 대해 보고된 관련 연구는 없었다.
상기 제공된 바와 같이, 화학식 I의 락톤을 제조하기 위한 통상적인 과정은 해결해야하는 문제에 직면해있다. 본 발명의 목적은, 긴 합성 루트의 관점에서 또는 원하지 않는 이성체 제거의 필요성 면에서, 통상적인 방법과 관련된 문제점들을 제거하기 위한, 간단할 뿐만 아니라 비용면에서 효과적인 화학식 I의 락톤을 위한 합성 루트를 제공하는 것이다.
발명의 요약
본 발명은 화학식 I의 락톤의 합성을 위한 비대칭 방법을 제공하는 것이다. 본 발명에서 관찰된 두가지 뜻밖의 발견이 있다. 하나는 결합 부가 산물인 화학식 Ⅱ의 사이클로펜타논의 거울상 이성질체 순도가 반응 동안 화학식 Ⅳ 및 Ⅴ의 기질의 순도 보다 높게 매우 증가되었다는 것이다. 반응 동안 키랄성의 증가를 보여주는 이러한 현상은, 화학식 Ⅳ 및 Ⅴ의 기질이 높은 광학적 순도에 필요한 것이 아니라, 약 90% e.e. 또는 그 이상의 순도가 높은 거울상 이성질체 순도, 바람직하게는 96% e.e. 이상, 보다 바람직하게는 99.8% e.e. 이상 순도의 화학식 Ⅱ의 사이클로펜타논의 제조를 위해 충분하다는 것이다.
다른 발견은, 종래 기술에서는 화학식 Ⅱ-1a의 탈보호 라세미 사이클로펜타논
(여기서, R1은 메틸, R2는 메틸렌이고 R3는 n-부틸)이 오일 형태로 보고되었지만, 단지 메틸로부터 에틸로 R1을 변화시키는 것에 의해 생산된 사이클로펜타논이 보다 우수한 결정도(mp 62℃)를 보여줌이 관찰되었다는 것이다. 또한, 이러한 결정도는 R1을 아랄킬 또는 아릴기 또는 치환기(들)를 갖는 이들 기와 같은 보다 거대한 구조로 대체할 때 더 증가될 수 있음을 보여준다. 동일한 발견은 또한 R2 및 R3가 각각 메틸렌과 n-부틸과 차이가 있을 때 관찰된다. 우수한 결정도는 결합 부가 반응으로부터 초래하는 원하지 않는 부분입체 이성질체, 특히 15β-이성체를 보다 효과적으로 제거하는데 도움이 된다.
이러한 발견을 기초로 하여, 본 발명은 높은 거울상 이성질체 순도 뿐만 아니라 높은 부분입체 이성질체 순도를 갖는 화학식 I 락톤의 상업적 생산을 위해 유리한 신규 비대칭 방법을 제공한다. 특히, 이에 따라 생산된 화학식 I의 락톤은 1% 보다 낮은, 바람직하게는 0.5% 보다 낮은, 보다 바람직하게는 0.1% 보다 낮은 거울상 이성질체 및 15β-이성체를 함유하고 있다.
다른 태양에서, 본 발명은 바람직하게는 95% e.e. 및 보다 바람직하게는 99% e.e.을 갖는 화학식 Ⅱ의 신규 거울상 이성질체적으로 강화된 사이클로펜타논;
(화학식 II)
(여기서, Z은 결합 및 탈보호 반응에 참여하지 않고 환원/락톤화 반응에서 이탈기(leaving group)로 작용하는 임의기(arbitrary group)이고; R2, R3, X1, X2 및 
는 상기 정의되어 있다) 및 이를 제조하는 방법을 제공한다.
발명의 상세한 설명
정의
본문에서 사용된 용어 "알킬(alkyl)"은 메틸(methyl), 에틸(ethyl), 이소프로필(isopropyl), tert-부틸(tert-butyl) 등과 같은 1 내지 30개의 탄소원자를 함유하는 직쇄형 또는 가지형 탄화수소 기; 또는 사이클로프로필(cyclopropyl), 사이클로펜틸(cyclopentyl), 사이클로헥실(cyclohexyl), 멘틸(menthyl) 등과 같은 3 내지 10개의 탄소원자를 갖는 지환족 포화 탄화수소 기를 의미한다.
본문에서 사용된 용어 "저급 알킬(lower alkyl)"은 메틸, 에틸, 프로필 등과 같은 1 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 알킬을 의미한다.
본문에서 사용된 용어 "알케닐(alkenyl)"은 펜타닐(pentenyl), 프로페닐(propenyl) 등과 같은 3 내지 20개의 탄소원자 및 하나 이상의 탄소 대 탄소 이중 결합을 함유하는 직쇄형 또는 가지형 탄화수소 기; 또는 사이클로펜테 닐(cyclopentenyl), 사이클로헥세닐(cyclohexenyl) 등과 같은 5 내지 20개의 탄소원자 및 하나 이상의 탄소 대 탄소 이중 결합을 갖는 지환족 불포화 탄화수소 기를 의미한다.
본문에서 사용된 용어 "알키닐(alkynyl)"은 펜티닐(pentynyl), 프로피닐(propynyl) 등과 같은 3 내지 20개의 탄소원자 및 하나 이상의 탄소 대 탄소 삼중 결합을 함유하는 직쇄형 또는 가지형 탄화수소 기; 또는 6 내지 20개의 탄소원자 및 하나 이상의 탄소 대 탄소 삼중 결합을 갖는 지화족 불포화 탄화수소 기를 의미한다.
본문에서 사용된 용어 "아릴(aryl)"은 페닐(phenyl), 나프틸(naphthyl), 안트릴(anthryl), 페난트릴(phenanthryl) 등과 같은 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 방향족 탄화수소 라디칼(monocyclic or polycyclic aromatic hydrocarbon radical)을 의미한다. 상기 아릴은, 할로겐(halogen), 알콕실(alkoxyl), 티오알콕실(thioalkoxyl), 알킬(alkyl), 및 아릴(aryl)을 포함하는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
본문에서 사용된 용어 "아랄킬(aralkyl)"은 상기 기재된 벤질(benzyl), 벤즈하이드릴(benzhydryl), 플루오레닐메틸(fluorenylmethyl) 등과 같은 하나 이상의 아릴 기 및 1 내지 20개의 탄소원자를 함유하는 직쇄형 또는 가지형 탄화수소 기를 의미한다.
상기 언급된 각 알킬(alkyl), 알케닐(alkenyl), 알키닐(alkynyl), 아릴(aryl), 및 아랄킬(aralkyl)은 선택적으로 할로겐(halogen), 알킬(alkyl), 아 릴(aryl), 알콕실(alkoxyl), 아릴옥시(aryloxy), 티오알콕실(thioalkoxyl), 티오아릴옥시(thioaryloxy), 알킬아미노(alkylamino), 아릴아미노(arylamino), 시아노(cyano), 알코시카르보닐(alkoxycarbonyl), 아릴카르보닐(arylcarbonyl), 아릴아미노카르보닐(arylaminocarbonyl), 알킬아미노카르보닐(alkylaminocarbonyl), 및 카르보닐(carbonyl)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기 또는 피리디닐(pyridinyl), 티오페닐(thiophenyl), 퓨라닐(furanyl), 이미다졸릴(imidazolyl), 몰포리닐(morpholinyl), 옥사졸리닐(oxazolinyl), 피페리디닐(piperidinyl), 피페라지닐(piperazinyl), 테트라하이드로피라닐(tetrahydropyranyl), 피롤리디닐(pyrrolidinyl), 피롤리디노닐(pyrrolidinonyl) 등으로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로사이클릭 기로 치환될 수 있다.
용어 "보호기(protective group)" 유기 합성 화학 분야에서 통상적으로 정의되는 의미, 즉, 화학 반응의 공격에 대해 화합물의 일부분 또는 관능기를 보호할 수 있는 기를 의미한다. 이러한 보호기의 예는, 메톡시메틸(methoxymethyl), 메톡시티오메틸(methoxythiomethyl), 2-메톡시에톡시메틸(2-methoxyethoxymethyl), 비스(2-클로로에톡시)메틸[bis(2-chloroethoxy)methyl], 테트라하이드로피라닐(tetrahydropyranyl), 테트라하이드로티오피라닐(tetrahydrothiopyranyl), 4-메톡시테트라하이드로피라닐(4-methoxytetrahydropyranyl), 4-메톡시테트라하이드로티오피라닐(4-methoxytetrahydrothiopyranyl), 테트라하이드로퓨라닐(tetrahydrofuranyl), 테트라하이드로티오퓨라닐(tetrahydrothiofuranyl), 1-에톡시에틸(1-ethoxyethyl), 1-메틸-1-메톡시에틸(1-methyl-1-methoxyethyl), 트리페 닐메틸(triphenylmethyl), 알릴(allyl), 벤질(benzyl), 치환된 벤질(substituted benzyl), 및 SiRaRbRc(여기서 Ra, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 C1-4 알킬, 페닐, 벤질, 치환된 페닐, 또는 치환된 벤질)을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서를 통하여 제공되는 화합물의 묘사에서, 진한 점감선(thickened taper line)(
)은 베타-배향으로 있는 치환기(분자 또는 페이지 표면의 위)를 의미하고, 깨진 프레어 라인(broken flare line)(
)은 알파-배향에 있는 치환기(분자 면의 아래)를 의미하며, 파도모양 라인(wavy line)(
)은 알파- 또는 베타-배향에 있거나 또는 이러한 방향의 혼합으로 있는 치환기를 의미한다.
발명의 태양
본 발명에서, 화학식 I 락톤의 합성을 위한 신규 과정이 도식 2에 묘사된다. 모든 반응물들은 이들의 거울상 이성질체적으로 강화된, 특히 90% e.e. 보다 높은 광학적 순도를 갖는 형태로 사용된다.
<도식 2>
A. 신규한 화학식 Ⅱ-1의 사이클로펜타논 제조
도식 2의 단계 (a)에 나타낸 바와 같이, 화학식 Ⅱ-1의 사이클로펜타논(여기서 Z은 결합 및 탈보호 반응에 참여하지 않고 환원/락톤화 반응에서 이탈기로 작용하는 임의기이고; R2는 단일 결합 또는 C1-4-알킬렌 또는 화학식 -CH2O- 의 기이며; R3는 C1-7-알킬 또는 아릴 또는 아랄킬 기이고 여기서 각각은 C1-4-알킬, 할로겐 또는 트리할로메틸에 의해 비치환되거나 치환되어 있으며; 바람직하게는 R2 및 R3는
(i) R2는 메틸렌이고 R3는 n-부틸;
(ii) R2는 에틸렌이고 R3는 페닐; 및
(iii) R2는 -CH20- 이고 R3는 할로겐 또는 트리할로메틸로부터 선택된 치환기에 의해 치환되는 페닐:
로 이루어진 군으로부터 선택되고; P1 및 P2는 하이드록시기에 대한 동일하거나 또는 다른 보호기이다)은, 화학식 V-1의 비닐 할라이드, 화학식 V-2의 비닐 스테난 또는 화학식 V-3의 알킨
(화학식 V-1)
(화학식 V-2)
(화학식 V-3)
(여기서 Y는 할로겐; R6는 저급 알킬; R2, R3, 및 P2는 "Chen, et. al., 1978, J. Org. Chem., 43, 3450, USP 4,233,231, USP 4,415,501 및 USP 6,294,679"에 개시된 바와 같은, 상기 정의되 바와 같다)
으로부터 유래된 화학식 V의 큐프레이트(cuprate)의 거울상 이성질체적으로 강화된 ω-측쇄 단위(여기서 R2, R3, 및 P2는 상기 정의된 바와 같고; R4는 비간섭기이며; X는 -CN, -SCN, -OSO2CF3, 또는 -S-페닐-)와 화학식 Ⅳ의 광학적으로 활성인 사이클로펜테논의 결합 반응(바람직하게는 -100℃ 내지 40℃ 범위의 온도에서 수행됨)에 의해 제조되며, 상기 제조는 동일한 날짜에 출원되고 "PROCESSES FOR THE PREPARATIONS OF OPTICALLY ACTIVE CYCLOPENTENONES AND CYCLOPENTENONES PREPARED THEREFROM."의 표제를 갖는 동시진행(co-pending) 특허출원에 개시되어 있다.
이어서, 반응은 염기, 예를 들면 암모니움 하이드록사이드 등으로 정지되고, 통상적인 방식으로 수행되는 정리 과정(work-up procedure)으로 들어간다. 수득된 추출액은 컬럼 크로마토그라피와 같은 통상적인 방법에 의해 정제될 수 있고, 또는 정제되지 않은 산물은 직접 다음 반응에서 사용될 수 있다.
본 발명의 실시태양에 따르면, 상기 언급된 화학식들에서 치환기 Z은 -OR1, -N(R1)2, 또는 -SR1이고, 각각에서 R1은 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 아랄킬기이며, 여기서 각각은 할로겐(halogen), 알킬(alkyl), 아릴(aryl), 알콕실(alkoxyl), 아릴옥시(aryloxy), 티오알콕실(thioalkoxyl), 티오아릴옥시(thioaryloxy), 알킬아미노(alkylamino), 아릴아미노(arylamino), 시아노(cyano), 알콕시카르보닐페닐(alkoxycarbonylphenyl), 알콕시카르보닐(alkoxycarbonyl), 아릴카르보닐(arylcarbonyl), 아릴아미노카르보닐(arylaminocarbonyl), 알킬아미노카르보닐(alkylaminocarbonyl), 및 카르보닐(carbonyl)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기, 또는 피리디닐(pyridinyl), 티오페닐(thiophenyl), 퓨라닐(furanyl), 이미다졸릴(imidazolyl), 몰포리닐(morpholinyl), 옥사졸리닐(oxazolinyl), 피페리디닐(piperidinyl), 피페라지닐(piperazinyl), 테트라하이드로피라닐(tetrahydropyranyl), 피롤리디닐(pyrrolidinyl) 및 피롤리디노닐(pyrrolidinonyl)로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로사이클릭기로 치환되거나 비치환되며, Z이 -OR1인 경우, R1은 카르복실기에 대한 보호기이다. 바람직하게는, Z은 -OR1이다.
B. 화학식 I 락톤의 제조
도식 2의 단계 (d)에 나타낸 바와 같이, 화학식 Ⅱ-1 또는 Ⅱ-2의 사이클로펜타논은 화학식 I-1 또는 I-2의 락톤을 형성하기 위해 화학식 Y의 환원제로 환원/락톤화된다:
M1M2(R5)nH Y
여기서, 적당한 용매내에서, M1은 Li, K, 또는 Na 또는 결여되어 있고; M2는 Al 또는 B; n은 2 또는 3; 및 R5는 수소, 알킬 또는 알콕시이다. 본 발명에 따르면, 환원제는 소디움 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드[sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride], 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(diisobutylaluminum hydride), 리튬 트리-tert-부톡시알루미노하이드라이드(lithium tri-tert-butoxyaluminohydride), 리튬 트리-알킬 보로하이드라이드(lithium tri-alkyl borohydride), 포타슘 트리-알킬 보로하이드라이드(potassium tri-alkyl borohydride) 또는 소디움 트리-알킬 보로하이드라이드(sodium tri-alkyl borohydride) 또는 이들의 혼합물로 부터 선택된다. 바람직하게는, 환원제는 리튬 트리-sec-부틸보로하이드라이드(lithium tri-sec- butylborohydride), 리튬 트리-아밀보로하이드라이드(lithium tri-amylborohydride), 소디움 트리-sec-부틸보로하이드라이드(sodium tri-sec-butylborohydride), 포타슘 트리-sec-부틸보로하이드라이드(potassium tri-sec-butylborohydride), 또는 포타슘 트리-아밀보로하이드라이드(potassium tri-amylborohydride) 또는 이들의 혼합물이다. 보다 바람직하게는, 환원제는 리튬 트리-sec-부틸보로하이드라이드이다. 상기 반응에서 사용되는 비제한적이고 적절한 용매는 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran), 에테르(ether), 톨루엔(toluene), 헥산(hexane), 또는 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 상기 반응은 -120℃ 내지 실온, 바람직하게는 -100℃ 내지 -40℃ 범위의 온도에서 수행된다. 환원제는 기질 또는 반응물이 박층 크로마토그래피(Thin Layer Chromatography; TLC)에 의해 모니터된 바와 같이 완전하게 반응되는 양으로 사용된다. 반응이 완료되면, 화학식 I-1 또는 I-2의 락톤은 과량의 환원제 제거, 추출, 탈수, 농축 등과 같은 정리 과정에 의해 반응 혼합물로부터 분리될 수 있다. 산물은 컬럼 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 추가로 정제될 수 있다.
C. 화학식 Ⅱ-1의 사이클로펜타논 또는 화학식 I-1의 락톤의 탈보호
도식 2의 단계 (b)에 나타낸 바와 같이, 화학식 Ⅱ-2의 사이클로펜타논과 화학식 I-2의 락톤은 각각 화학식 Ⅱ-1의 사이클로펜타논 및 화학식 I-1의 락톤을 탈보호하는 것에 의해 제조된다. 이러한 탈보호 반응을 수행하기 위한 조건은 당업 자에게는 명백하다. 예를 들면, 긱 P1 및 P2가 트리에틸실릴 보호기인 화학식 Ⅱ-1의 사이클로펜타논을 아세톤과 물이 5:1의 부피비로 혼합된 용매 혼합물과 같은 적절한 용매에 용해하고, 염화수소, p-톨루엔술폰산 또는 피리디늄 p-톨루엔술포네이트와 같은 탈보호제로 처리하며, 실온에서 10분 내지 10시간 동안 혼합하여 화학식 Ⅱ-2의 탈보호된 산물을 수득한다.
화학식 Ⅱ-2의 추출 사이클로펜타논 산물은 결합 부가 반응[결합 반응(coupling reaction)])으로부터 생산된 적은량의 입체 이성체를 함유하고 있으며, 이것은 단일 용매 또는 헥산, 헵탄, 에틸 아세톤, 톨루엔, 에테르 및 이소프로필 알코올 중 둘 이상의 혼합물로 용출된 컬럼 크로마토그래피에 의해 추가로 제거될 수 있다.
즉, 추출물 Ⅱ-2에 존재하는 입체 이성체는 추출물의 결정화에 의해 제거될 수 있다. 결정화는 바람직하게는 에틸 에테르(ethyl ether), 페트롤륨 에테르(petroleum ether), 이소프로필 에틸 에테르(isopropyl ethyl ether), 부틸 메틸 에테르(butyl methyl ether), 에틸 아세테이트(ethyl acetate), 톨루엔(toluene), 이소프로필 에틸 케톤(isopropyl ethyl ketone), 메틸 에소부틸 케톤(methyl isobutyl ketone), 헥산(hexane), 헵탄(heptane), 이소프로필 알코올(isopropyl alcohol), 메탄올(methanol), 에탄올(ethanol), 또는 아세트산(acetic acid), 또는 이들의 혼합물로부터 선택된 적절한 유기 용매에서 수행된다.
D. 화학식 Ⅱ-2의 사이클로펜타논 또는 화학식 I-2의 락톤의 보호
도식 2에 나타낸 바와 같이, 보호된 락톤 I-1 또는 탈보호된 락톤 I-2 모두는 최종 목표 프로스타글란딘을 수득하기 위해 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(DIBAL)와의 환원 반응 뿐만 아니라 위티그(Wittig) 반응을 추가로 수행할 수 잇다. 그러나, DIBAL 뿐만 아니라 하이드록실 기와의 반응을 위한 위티그 시약의 과량 소모를 피하기 위해 보호된 락톤 I-1를 사용하는 것이 바람직하다.
도식 2에 나타낸 바와 같이, 단계 (c)는 화학식 Ⅱ-2의 사이클로펜타논 또는 화학식 I-2의 락톤을 보호하기 위해 수행된다. 사용된 적절한 보호기는 트리알킬실릴(trialkylsilyl), 테트라하이드로피라닐(tetrahydropyranyl(THP)) 등이다. 적절한 반응 조건은 당업자에게는 명백하다. 예를 들면, 테트라하이드로퓨란, 에틸 아세테이트, 톨루엔 또는 디메틸포름아미드 또는 이들의 혼합물로부터 선택된 적합한 용매에 용해된 화학식 I-2의 락톤은 약 0 내지 80℃ 범위의 온도에서 트리알킬아민 또는 이미다졸과 같은 염기 2mol.eq. 이상 뿐만 아니라 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 약 2mol.eq.와 함께 반응될 수 있다. 이어서, 여과, 추출, 탈수, 및 농축과 같은 정리 과정을 수행하여 화학식 I-1의 보호된 락톤을 수득한다. 본 발명에 따르면, 결정체 형태내에서 높은 순도를 갖는 화학식 I-1a의 락톤이 예상외로 놀랍게도 수득되었다:
E. 화학식 I-3의 13,14-디하이드로락톤의 합성
하기 도식 3에 나타낸 바와 같은, 13,14-디하이드로-프로스타글란딘 F2알파의 합성, 특히 라타노프로스트(Latanoprost)의 합성에 유용한 화학식 I-3의 락톤은 하기 기재되고 도식 3에 나타낸 루드들 중 하나를 통해 제조될 수 있다:
(i) 화학식 Ⅱ-3의 보호된 사이클로펜타논을 수득하기 위해, USP 6,852,880에 개시된 방법에 따라 제조될 수 있는 화학식 Ⅵ 큐프레이트의 ω-측쇄 단위와 화학식 Ⅳ의 사이클로펜타논의 결합 반응을 수행하고, 화학식 Ⅱ-3의 보호된 사이클로펜타논은 탈보호 및 환원/락톤화 반응에 추가로 도입되어 화학식 I-3의 탈보호된 락톤을 수득;
(ii) 화학식 Ⅳ의 사이클로펜타논을 화학식 Ⅴ의 큐프레이트와 반응시켜 화학식 Ⅱ의 사이클로펜타논을 수득하고, 화학식 Ⅱ의 사이클로펜타논은 단계 (e) 및 (d)에 묘사된 바와 같이 탈보호, 수소화 및 환원/락톤화 반응에 추가로 도입되어 화학식 I-3의 탈보호된 락톤을 수득; 또는
(iii) 상기 (ii) 항목에 기술된 루트에 따라 수득된 화학식 Ⅱ의 사이클로펜타논을 화학식 I-의 보호된 락톤으로 전환시키고, 화학식 I-의 보호된 락톤은 추가 로 탈보호되고 수소화되거나 또는 탈보호 과정 없이 수소화되어 화학식 I-3 의 탈보호되거나 또는 보호된 락톤을 수득.
<도식 3>
여기서 Z, R4, R5, M1, M2, n, P1, P2, X1 및 X2는 상기 정의된 바와 같다.
도식 3에서 단계 (e)의 수소화 반응은 적절한 용매내에서 수소화 촉매 및 적절한 염기/일렉트로파일(electrophile) 시약의 존재하에 수소하에서 수행된다. 적절한 수소화 촉매는 팔라듐(palladium), 플라티늄(platinum), 로듐(rhodium), 및 니켈(nickel) 및 이들의 혼합물로 부터 선택된 금속을 함유한다. 촉매의 예는 Pd- C, Pt-C, 및 Ni를 포함한다. 적절한 용매는 테트라하이드로퓨란, 에틸 아세테이트, 에탄올 또는 톨루엔, 또는 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다.
화학식 I-의 락톤은 이후 단계 (e)에 나타낸 바와 같이 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드(DIBAL)와 함께 반환원 반응(semi-reductive reaction)에 도입되고, 이후 위티그 반응을 수행하여 프로스타글란딘, 특히 PGE2 및 PGF2α 시리즈를 생산한다. DIBAL 및 위티그 반응에 대한 자세한 내용은 "Lee et. al., 1978, J. Chem. Soc., Perkin trans I 1179; EP-A-0639563; Corey et. al., 1969, J. Am. Chem. Soc., 91, 5675; 및 J. Am. Chem. Soc., 1972, 94, 8616"과 같은 종래 기술 문헌으로부터 입수가능하다.
본 발명은 프로스타글란딘의 합성을 위한 간단하고 쉬운 과정을 제공할 뿐만 아니라 코레이 방법에서 직면하고 있는 최종 정제시 어려움을 초래하는 과량의 15β-이성체의 생산과 관련된 문제점을 해결하는 것을 제공한다. 보다 중요하게는, 도식 3에 따라 제조된 화학식 Ⅱ의 사이클로펜타논은 15β-이성체를 완전하게 제거하도록 결정화 또는 간단한 컬럼 크로마토그래피에 의해 추가로 정제될 수 있다. 요약하면, 본 발명은 β-이성체가 배제된 프로스타글란딘의 합성을 위한 지름길을 제공한다.
F. 화학식 Ⅱ의 신규 화합물
본 발명은 95% e.e.(enantiomeric excess; 이성체 선택성 수율) 이상의 광학 적 순도를 갖는 화학식 Ⅱ의 신규한 거울상 이성질체적으로 강화된 화합물을 추가로 제공하며,
여기서 Z은 OR1, 및 R1, X1, X2, 
, R2 및 R3는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 일 실시태양에 따르면, 화학식 Ⅱ에서 X1 및 X2는 모두 수소 원자이고; R1은 할로겐(halogen), 티오알콕실(thioalkoxyl), 티오아릴옥시(thioaryloxy), 알킬아미노(alkylamino), 및 시아노(cyano)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기, 또는 몰포리닐(morpholinyl), 옥사졸리닐(oxazolinyl), 피페리디닐(piperidinyl), 피페라지닐(piperazinyl), 테트라하이드로피라닐(tetrahydropyranyl), 피롤리디닐(pyrrolidinyl) 및 피롤리디노닐(pyrrolidinonyl)로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로사이클릭기로 치환되거나 또는 비치환되는 알킬, 알케닐 또는 알키닐; 또는 R1은 할로겐(halogen), 알킬(alkyl), 아릴(aryl), 알콕실(alkoxyl), 아릴옥시(aryloxy), 티오알콕실(thioalkoxyl), 티오아릴옥시(thioaryloxy), 알킬아미노(alkylamino), 아릴아미노(arylamino), 시아노(cyano), 알콕시카르보닐(alkoxycarbonyl), 아릴카르보닐(arylcarbonyl), 알킬아미노카르보닐(alkylaminocarbonyl), 아릴아미노카르보닐(arylaminocarbonyl) 및 카르보닐(carbonyl)로 이루어진 군으로부터 선택되는 하 나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 아릴; 또는 R1은 할로겐(halogen), 알킬(alkyl), 아릴(aryl), 알콕실(alkoxyl), 아릴옥시(aryloxy), 티오알콕실(thioalkoxyl), 티오아릴옥시(thioaryloxy), 알킬아미노(alkylamino), 시아노(cyano), 알콕시카르보닐(alkoxycarbonyl), 아릴카르보닐(arylcarbonyl), 알킬아미노카르보닐(alkylaminocarbonyl), 아릴아미노카르보닐(arylaminocarbonyl) 및 카르보닐(carbonyl)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 또는 비치환된 아랄킬이다. 본 발명의 보다 바람직한 실시태양에 따르면, R1은 할로겐(halogen), 알킬(alkyl), 아릴(aryl), 알콕실(alkoxyl), 아릴옥시(aryloxy), 티오알콕실(thioalkoxyl), 티오아릴옥시(thioaryloxy), 알킬아미노(alkylamino), 시아노(cyano), 알콕시카르보닐(alkoxycarbonyl), 알킬아미노카르보닐(alkylaminocarbonyl), 및 몰포리닐(morpholinyl)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 또는 비치환된 C1-C10 알킬, 벤질, 나프틸, 또는 페닐이다.
본 발명의 가장 바람직한 실시태양에 따르면, 화학식 Ⅱ의 화합물은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된다:
에틸 (1R,2R,3R)-3-하이드록시-2-[(3S)-하이드록시-(1E)-옥테닐]-5-옥소-사이클로펜탄 아세테이트;
벤질 (1R,2R,3R)-3-하이드록시-2-[(3S)-하이드록시-(1E)-옥테닐]-5-옥소-사이클로펜탄 아세테이트;
2-나프틸 (1R,2R,3R)-3-하이드록시-2-[(3S)-하이드록시-(1E)-옥테닐]-5-옥소-사이클로펜탄 아세테이트;
(1'R,2'S,5'R)-메테닐 (1R,2R,3R)-3-하이드록시-2-[(3S)-하이드록시-(1E)-옥테닐]-5-옥소-사이클로펜탄 아세테이트;
2-시아노에틸 (1R,2R,3R)-3-하이드록시-2-[(3S)-하이드록시-(1E)-옥테닐]-5-옥소-사이클로펜탄 아세테이트;
3-에톡시카르보닐페닐 ((1R,2R,3R)-3-하이드록시-2-[(3S)-하이드록시-(1E)-옥테닐]-5-옥소-사이클로펜탄 아세테이트;
4-몰포린에틸 (1R,2R,3R)-3-하이드록시-2-[(3S)-하이드록시-(1E)-옥테닐]-5-옥소-사이클로펜탄 아세테이트;
벤질 (1R,2R,3R)-3-하이드록시-2-[5-페닐-(3S)-하이드록시-(1E)-펜테닐]-5-옥소-사이클로펜탄 아세테이트;
2-나프틸 (1R,2R,3R)-3-하이드록시-2-[5-페닐-(3S)-하이드록시-(1E)-펜테닐]-5-옥소-사이클로펜탄 아세테이트;
(1'R,2'S,5'R)-멘틸 (1R,2R,3R)-3-하이드록시-2-[5-페닐-(3S)-하이드록시-(1E)-펜테닐]-5-옥소-사이클로펜탄 아세테이트;
에틸 (1R,2R,3R)-3-하이드록시-2-[5-페닐-(3S)-하이드록시-(1E)-펜테닐]-5-옥소-사이클로펜탄 아세테이트;
에틸 (1R,2R,3R)-3-하이드록시-2-[(3R)-하이드록시-4-(3-트리플루오로메틸)페녹시-(1E)-부테닐]-5-옥소-사이클로펜탄 아세테이트; 및
에틸 (1R,2R,3R) 3-하이드록시-2-[5-페닐-(3R)-하이드록시-펜타닐]-5-옥소-사이클로펜탄 아세테이트.
실시예
[실시예 1]
4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]-(3R)-트리에틸실릴옥시-1-부틴
(3R)-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]-3-하이드록시-1-부틴(6.7 g, 29mmol) 및 이미다졸(2.96g, 44 mmol)을 100ml 에틸 아세테이트에 용해시켰고, 상기 용액을 약 5℃로 냉각시켰다. 클로로트리에틸실란(6.3ml, 38mmol)은 첨가하는 동안 계쏙 5-10℃가 유지된 온도에서 30분 내에 상기 용액에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 천천히 실온으로 회복시켰다. 침전물은 여과에 의해 제거하였다. 이어사, 반응 혼합물을 50ml 포화 수성 소디움 바이카보네이트 용액으로 2회 세척하였고, 식염수(50ml)로 추가로 세척하였으며, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰고, 여과 및 농축하여 조추출물(crude extract)(13.2 g)을 수득하였다. 조추출물을 증류에 의해 정제하여 (R)-실릴 에테르를 무색 오일로 수득하였다(9.1 g, 91%).
1H-NMR(CDCl3/TMS): δ7.18(m, 1H), 6.93(m, 2H), 6.80(m, 1H), 4.71(m, 1H), 4.04(m, 2H), 2.45(d, 1H), 0.98(t, 9H), 0.67(q, 6H).
[
실시예
2]
5-페닐-(3S)-트리에틸실릴옥시-1-펜틴
실시예 1에 기재된 동일한 방법에 따라, 5-페닐-(3S)-하이드록시-1-펜틴으로부터 상기 표제 화합물을 88%의 수율로 오일로서 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3/TMS): δ7.39(m, 2H), 7.29(m, 3H), 4.47(m, 1H), 2.89(m, 2H), 2.53(d, 1H), 2.12(m, 2H), 1.08(t, 9H), 0.77(q, 6H).
[실시예 3]
(3S)-트리에틸실릴옥시-1-옥틴
실시예 1에 기재된 동일한 방법에 따라, (3S)-하이드록시-1-옥틴으로부터 상기 표제 화합물을 95%의 수율로 오일로서 수득하였다.
[
실시예
4]
(1E)-트리부틸스타닐-(3S)-트리에틸실릴옥시-1-옥탄
20g(78.6mmol)의 (3S)-트리에틸실릴옥시-1-옥틴 및 150mg의 아조-비스(이소부티로니트릴)의 혼합물에 30ml(113 mmol)의 트리-n-부틸틴 하이드라이드를 질소 분위기 하에서 시린지(syringe)를 이용하여 첨가하였다. 혼합물을 약 130℃로 가열하였고, 2시간 동안 교반하였으며, 이후 실온으로 냉각시켰다. 과량의 트리-n-부틸틴 하이드라이드는 약 70℃(0.05 mmHg)에서 진공 증류에 의해 제거되었다. 이후 산물은 진공 증류하에서 약 165℃(0.05 mmHg)에서 87% 수율로 36.5g의 무색 액체로서 수득되었다.
1H NMR: δ4.05(br m, 1H, C-3 H), 6.0(m, 2H, 올레핀); 13C NMR: δ152.2, 126.6, 77.0, 38.2, 32, 29.3, 27.4, 25.1, 22.8, 14.1, 13.7, 9.6, 6.9, 5.1.
[실시예 5]
5-페닐-(1E)-트리부틸스타닌-(3S)-트리에틸실릴옥시-1-펜텐
실시예 4에 기재된 동일한 방법에 따라, 5-페닐-(3S)-트리에틸실릴옥시-1-펜틴으로부터 상기 표제 화합물을 82%의 수율로 오일로서 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3/TMS): δ7.33(m, 2H), 7.23(m,3H), 5.90~6.21(m, 2H), 4.15(q, 1H), 2.74(m, 2H), 1.88(m, 2H), 1.57(m,2H), 1.30~1.80(m, 12H), 0.90~1.08(m, 24H), 0.67(q, 6H).
[실시예 6]
(1E)-트리부틸스타닐-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]-(3R)-트리에틸실릴옥시-1-부텐
실시예 4에 기재된 동일한 방법에 따라, 4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]-(3R)-트리에틸실릴옥시-1-부틴으로부터 상기 표제 화합물을 74%의 수율로 오일로서 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3/TMS): δ7.22(m, 1H), 6.96(m, 2H), 6.81(m, 1H), 5.90~6.21(m, 2H), 4.49(m, 1H), 3.90(d, 2H).
[실시예 7]
(1E)-아이오도-(3S)-트리에틸실릴옥시-1-옥텐
75ml 에테르 내 5.3g의 (1E)-트리부틸스타닐-(3S)-트리에틸실릴옥시-1-옥텐 혼합 용액에 2.5g의 요오드(iodine)를 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 약 2시간 동안 혼합시켯고, 진공 증착하에서 건조물로 농축시켰다. 조추출물은 경사 용출액으로 헥산과 에테르의 혼합물을 이용하여 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 추가로 정제되었다. 상기 표제 화합물의 수율은 2.2g(63%)이었다.
1H-NMR(CDCl3/TMS): δ6.49(dd, 1H), 6.19(d, 1H), 4.04(q, 1H), 1.20~1.70(m, 8H), 0.93(t, 9H), 0.83(t, 3H), 0.57(q, 6H).
[실시예 8]
에틸 (1R,2R,3R)-3-하이드록시-2-[(3S)-하이드록시-(1E)-옥테닐]-5-옥소-사이클로펜탄 아세테이트
250ml 삼목 플라스크(three-necked flask)를 불꽃 건조시키고 냉각되도록 하였다. 시안화 구리(Copper cyanide)(2.7 g, 30 mmol)와 40ml 무수 테트라하이드로퓨란(THF)을 반응 플라스크에 첨가하였고, 이후 약 -10℃에서 40ml 메틸리튬(에틸 에테르 내 1.5M)을 한방울 씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 20ml 무수 테트라하이드로퓨란 내 (1E)-트리부틸스타닐-(3S)-트리에틸실릴옥시-1-옥텐(15.9g, 30mmol) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 이후, 반응 혼합물을 -70℃가 되게 하였다. 20ml 무수 테트라하이드로퓨란 내 에틸 (3R)-트리에틸실릴옥시-5-옥소-1-사이클로펜텐-1-아세테이트(6.3g, 21mmol) 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -70℃에서 30분 동안 교반하였고 50ml 암모늄 하이드록사이드를 함유하는 500ml 포화 수성 암모늄 클로라이드로 정지시켰다. 반응 혼합물을 상 분리시켰고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 혼합하였고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 고체를 여과하여 제거하였다. 용매는 진공하에서 증발시켜 제거하였다. 잔류물은 100ml 아세톤과 20ml 물에서 추가로 용해시켰고, 이어서 0.5g p-톨루엔술폰산 모노하이드레이트(p-toluenesulfonic acid monohydrate)를 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였고, 추가로 두개의 분리된 층이 형성될때까지 진공 증발시켰다. 150ml 에틸 아세테이트를 반응물에 첨가하였고, 반응물이 상 분리되게 하였다. 유기 층을 포화 소디움 바이카보네이트 용액과 식염수로 세척하였고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰으며, 건조상태가 되도록 증발시켰다. 조추출물은 경사 용출액으로 헥산과 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제되었다. 상기 표제 화합물의 수율은 적은량의 15-에피머(epimer)를 함유하는 5.83g(89%)이었다. 상기 15-에피머는 에테르/헥산으로부터 상기 표제 화합물을 결정화하는 것에 의해 제거될 수 있다. 4.2g의 상기 표제 화합물이 결정체 형태로 수득되었다(흰색 내지 오프 화이트 분말). MP: 62℃.
1H-NMR (CDCl3/TMS): δ5.69(m,1H), 5.57(m,1H), 4.15(m, 4H), 3.38(br, 1H), 2.80(dd, 1H), 2.15~2.65(m, 6H), 1.20~1.84(m, 10H), 0.90(t, 3H); 13C-NMR (CDCl3/TMS): δ213.22, 172.31, 138.26, 131.06, 73.42, 72.86, 61.55, 54.85, 51.64, 45.96, 37.95, 32.36, 32.35, 25.79, 23.24, 14.81, 14.68.
[실시예 9]
벤질 (1R,2R,3R)-3-하이드록시-2-[(3S)-하이드록시-(1E)-옥테닐]-5-옥소-사이클로펜탄 아세테이트
200ml 에테르 내 (1E)-아이오도-(3S)-트리에틸실릴옥시-1-옥텐(35.4 g) 용액을 -70℃로 냉각시켰고 60ml의 1.6M n-부틸리튬 용액을 첨가하였다. 이렇게 수득된 용액을 용액 A로 표지하고, -70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 플라스크를 건조시키기 위하여 CuCN(8.3g) 및 에테르(50ml)를 첨가하였다. 용액을 -20℃로 냉각시켰고, 에테르(61ml) 내 1.5M 메틸리튬 용액을 첨가하였다. 용액 혼합물을 용액 B로 표지하고 다른 30분 동안 교반하였다. 이어서, 용액 B를 -70℃로 냉각시켰고, 미리 준비된 비닐리튬 용액(용액 A)를 첨가하였다. 혼합물을 약 -70℃에서 온도가 유지되게 하면서 1시간 동안 교반하였다. 50ml의 에테르 내 벤질 (3R)-트리에틸실릴옥시-5-옥소-1-사이클로펜텐-1-아세테이트(26.2g)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 다른 20분 동안 교반한 후, 상 분리가 되도록 반응 혼합물을 9/1(v/v) 포화 수성 NH4Cl/NH4OH 용액에 부었다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층들은 혼합되고 무수 마그네슘 설페이트로 건조되었다. 고체를 여과하여 제거하였고, 용매는 진공하에서 증발시켜 제거하였다. 잔류물은 300ml 아세톤과 50ml 물에서 용해시켰고, 이어서 2g p-톨루엔술폰산 모노하이드레이트(p-toluenesulfonic acid monohydrate)를 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였고, 두개의 분리된 층이 발견될때까지 농축시켰다. 150ml 에틸 아세테이트를 추출물에 첨 가하였다. 유기 층을 포화 소디움 바이카보네이트 용액과 식염수로 추가로 세척하였고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰으며, 건조상태가 되도록 증발시켰다. 액체 잔류물은 경사 용출액으로 헥산과 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제되었다. 상기 표제 화합물은 결정체 형태로 수득되었다. 수율: 74%. MP: 74℃
1H-NMR(CDCl3/TMS): δ7.39(m, 5H), 5.52~5.71(m, 2H), 5.12(dd, 2H), 4.05~4.20(m, 2H), 3.36(s, 1H), 2.79(dd, 1H), 2.64(m, 2H), 2.38~2.55(m, 3H), 2.34(dd, 1H), 1.10~1.80(m, 7H), 0.89(t, 3H). 13C-NMR(CDCl3/TMS): δ213.05, 172.11, 138.37, 136.24, 130.24, 129.29, 129.08, 128.70, 73.37, 72.62, 67.35, 54.81, 51.63, 45.93, 37.93, 32.35, 25.80, 23.29, 14.60.
[실시예 10]
2-나프틸 (1R,2R,3R)-3-하이드록시-2-[(3S)-하이드록시-(1E)-옥테닐]-5-옥소-사이클로펜탄 아세테이트
반응에 사용된 등몰 기질이 벤질 (3R)-트리에틸실릴옥시-5-옥소-1-사이클로펜텐-1-아세테이트 대신 2-나프틸 (3R)-테트라하이드로피라닐옥시-5-옥소-1-사이클 로펜텐-1-아세테이트인 것을 제외하고는 상기 실시예 9에 기재된 동일한 방법을 수행하였다. 상기 표제 화합물은 결정체 형태로 제조되고 수득되었다. 수율: 63 %.
1H-NMR(CDCl3/TMS): δ7.87(m, 3H), 7.58(s, 1H), 7.50(m, 2H), 7.25(m, 1H), 5.76(m, 2H), 4.21(m, 2H), 2.87(m, 3H), 2.61(m, 2H), 2.42(m, 1H), 1.20~1.80(m, 8H), 0.87(t, 3H).
[실시예 11]
벤질 (1R,2R,3R)-3-하이드록시-2-[5-페닐-(3S)-하이드록시-(1E)-펜테닐]- 5-옥소-사이클로펜탄 아세테이트
교반 바가 설치된 100ml 플라스크를 지르코노센 클로라이드 하이드라이드(zirconocene chloride hydride)(1.29g, 5mmol)로 채웠고, 격막으로 봉합하였다. 플라스크를 진공 펌프로 비워지게 하고 아르곤으로 불순물을 제거하였으며, 이러한 과정을 3회 반복하였다. 이어서 THF(15 ml)를 플라스크에 첨가하였고, 백색 슬러리가 생기도록 혼합물을 교반하였으며, 여기에 5-페닐-(3S)-트리에틸실릴옥시-1-펜텐(1.37 g, 5 mmol, 94% e.e.)을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하였고 -70℃로 냉각시켰다. 에테르성의 MeLi(3.5 ml, 5 mmol)을 첨가시, 밝은 황색 용 액이 형성되었다. 동시에, 리튬 2-티에닐시아노큐프레이트(20 ml, 0.25M in THF)를 지르코늄 용액에 첨가하였다. 혼합물을 -70℃에서 15분 동안 교반하였고, 에테르(5 ml) 내 벤질 (3R)-트리에틸실릴옥시-5-옥소-1-사이클로펜텐-1-아세테이트(0.90 g, 2.5 mmol, 95% e.e.)을 첨가하였다. 10분 후, 혼합물은 포화 NH4Cl 수성 용액 내 40ml의 10% NH4OH로 정지되었다. 산물은 50ml의 에테르로 3회 동안 추출되었고 MgSO4로 건조되었다. 상기 용액은 이후 여과되었고 용매는 진공 증발에 의해 제거되었다. 액체 잔류물은 20ml 아세톤과 4ml 물에서 용해시켰고, 이어서 0.2g p-톨루엔술폰산 모노하이드레이트(p-toluenesulfonic acid monohydrate)를 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였고, 두개의 분리된 층이 발견될때까지 농축시켰다. 30ml 에틸 아세테이트를 추출과 층 분리를 위해 첨가하였다. 유기 층을 포화 소디움 바이카보네이트 용액과 식염수로 세척하였고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰으며, 건조상태가 될때까지 용매의 제거를 위해 진공 증발시켰다. 액체 잔류물은 경사 용출액으로 헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물을 이용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제되었다. 상기 표제 화합물은 결정체 형태로 수득되었다. 수율: 82%(>99.9% e.e 키랄 컬럼에 의한 락톤 유도체를 통해 결정됨). MP: 81℃
1H-NMR(CDCl3/TMS): δ7.17~7.42(m, 10H), 5.56~5.78(m, 2H), 5.1(dd, 2H), 4.13(m, 2H), 2.16~2.87(m, 6H), 1.80~2.10(m, 2H);
13C-NMR(CDCl3/TMS): δ212.87, 172.07, 142.13, 138.15, 135.63, 129.28, 129.17, 129.09, 129.06, 128.83, 126.70, 72.70, 72.39, 67.39, 54.71, 51.62, 46.04, 39.52, 32.43, 32.42.
[실시예 12]
(1'R,2'S,5'R)-멘틸 (1R,2R,3R)-3-하이드록시-2-[(3S)-하이드록시-(1E)-옥테닐]-5-옥소-사이클로펜탄 아세테이트
반응에 사용된 등몰 기질이 에틸 (3R)-트리에틸실릴옥시-5-옥소-1-사이클로펜텐-1-아세테이트 대신 (1'R,2'S,5'R)-멘틸 (3R)-트리에틸실릴옥시-5-옥소-1-사이클로펜텐-1-아세테이트인 것을 제외하고는 상기 실시예 8에 기재된 동일한 방법을 수행하였다. 상기 표제 화합물은 결정체 형태로 제조되고 수득되었다. 수율: 62%. MP:96℃.
1H-NMR(CDCl3/TMS): δ5.59(m, 2H), 4.59(m, 1H), 4.05(m, 2H), 2.71(m,1H), 2.49(m, 3H), 2.28 (m, 2H).
[실시예 13]
3-에톡시카르보닐페닐(1R,2R,3R)-3-하이드록시-2-[(3S)-하이드록시-(1E)- 옥테닐]-5-옥소-사이클로펜탄 아세테이트
반응에 사용된 등몰 기질이 에틸 (3R)-트리에틸실릴옥시-5-옥소-1-사이클로펜텐-1-아세테이트 대신 3-에톡시카르보닐페닐 (3R)-트리에틸실릴옥시-5-옥소-1-사이클로펜텐-1-아세테이트인 것을 제외하고는 상기 실시예 8에 기재된 동일한 방법을 수행하였다. 상기 표제 화합물은 수율 68%로 제조되고 수득되었다.
1H-NMR(CDCl3/TMS): δ7.94(d, 1H), 7.76(s, 1H), 7.47(t, 1H), 7.31(m, 1H), 5.75(dd, 1H), 5.63(dd, 1H), 4.41(q, 2H), 4.17(m, 2H), 2.86(m, 3H), 2.57(m, 2H), 2.37(dd, 1H), 1.57(m, 1H), 1.51(m, 1H), 1.43(t, 3H), 1.29(m, 6H), 0.90(t, 3H).
[실시예 14]
2-시아노에틸 (1R,2R,3R) 3-하이드록시-2-[(3S)-하이드록시-(1E)-옥테닐]- 5-옥소-사이클로펜텐 아세테이트
반응에 사용된 등몰 기질이 에틸 (3R)-트리에틸실릴옥시-5-옥소-1-사이클로펜텐-1-아세테이트 대신 2-시아노에틸 (3R)-트리에틸실릴옥시-5-옥소-1-사이클로펜텐-1-아세테이트인 것을 제외하고는 상기 실시예 8에 기재된 동일한 방법을 수행하였다. 상기 표제 화합물은 결정체 형태로 제조되고 수득되었다. 수율: 72%. MP: 54℃.
1H-NMR(CDCl3/TMS): δ5.66(m, 1H), 5.55(m, 1H), 4.29(m, 2H), 4.10(m, 2H), 2.79(dd, 1H), 2.74(t, 2H), 2.59(m, 2H), 2.44(m, 2H), 2.33(dd, 1H), 1.58(m, 1H), 1.49(m, 1H), 1.31(m, 6H), 0.91(t, 3H).
[실시예 15]
에틸 (1R,2R,3R) 3-하이드록시-2-[5-페닐-(3S)-하이드록시-(1E)-펜테닐]-5- 옥소-사이클로펜탄 아세테이트
반응에 사용된 등몰 기질이 (1E)-트리부틸스타닐-(3S)-트리에틸실릴옥시-1-옥텐 대신 (1E)-트리부틸스타닐-5-페닐-(3R)-트리에틸실릴옥시-1-펜텐인 것을 제외하고는 상기 실시예 8에 기재된 동일한 방법을 수행하였다. 상기 표제 화합물은 68% 수율로 제조되고 수득되었다.
1H-NMR(CDCl3/TMS): δ7.30(m, 2H), 7.22(m, 3H), 5.71(dd, 1H), 5.58(dd, 1H), 4.11(m, 4H), 3.34(brs, 2H), 2.30~2.90(m, 6H), 1.70~1.95(m, 2H), 1.25(t, 3H).
[실시예 16]
4-몰포린에틸 (1R,2R,3R)-3-하이드록시-2-[(3S)-하이드록시-(1E)-옥테닐]-5-옥소-사이클로펜탄 아세테이트
반응에 사용된 등몰 기질이 에틸 (3R)-트리에틸실릴옥시-5-옥소-1-사이클로 펜텐-1-아세테이트 대신 4-몰포린에틸 (3R)-트리에틸실릴옥시-5-옥소-1-사이클로펜텐-1-아세테이트인 것을 제외하고는 상기 실시예 8에 기재된 동일한 방법을 수행하였다. 상기 표제 화합물은 70% 수율로 제조되고 수득되었다.
1H-NMR(CDCl3/TMS): δ5.64(dd, 1H), 5.54(dd, 1H), 4.21(m, 4H), 4.08(m, 2H), 3.72(t, 4H), 2.77(dd, 1H), 2.63(t, 2H), 2.57(t, 1H), 2.52(brs, 4H), 2.37(m, 2H), 1.56(m, 1H), 1.47(m, 1H), 1.30(m, 6H), 0.90(t, 3H).
[실시예 17]
2-나프틸 (1R,2R,3R) 3-하이드록시-2-[5-페닐-(3S)-하이드록시-(1E)-펜테닐]-5-옥소-사이클로펜탄 아세테이트
반응에 사용된 등몰 기질이 에틸 (3R)-트리에틸실릴옥시-5-옥소-1-사이클로펜텐-1-아세테이트 대신 2-나프틸 (3R)-트리에틸실릴옥시-5-옥소-1-사이클로펜텐-1-아세테이트인 것을 제외하고는 상기 실시예 15에 기재된 동일한 방법을 수행하였다. 상기 표제 화합물은 결정체 형태로 제조되고 수득되었다. 수율: 72%. MP: 123℃.
[실시예 18]
(1'R,2'S,5'R)-멘틸 (1R,2R,3R)-3-하이드록시-2-[5-페닐-(3S)-하이드록시-(1E)-펜테닐]-5-옥소-사이클로펜탄 아세테이트
반응에 사용된 등몰 기질이 에틸 (3R)-트리에틸실릴옥시-5-옥소-1-사이클로펜텐-1-아세테이트 대신 (1'R,2'S,5'R)-멘틸 (3R)-트리에틸실릴옥시-5-옥소-1-사이클로펜텐-1-아세테이트인 것을 제외하고는 상기 실시예 15에 기재된 동일한 방법을 수행하였다. 상기 표제 화합물은 결정체 형태로 제조되고 수득되었다. 수율: 67%. MP: 115℃.
[실시예 19~20]
에틸 (1R,2R,3R) 3-하이드록시-2-[5-페닐-(3R)-하이드록시-펜타닐]-5-옥소- 사이클로펜탄 아세테이트
실시예 19:
1.25g의 (3S)-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-5-브로모-1-페닐펜탄을 에테르(20ml)에 용해시켰고 -70℃로 냉각시켰다. T-BuLi(펜탄 내 1.7M, 4.3 ml)를 한방울씩 첨가하였고 혼합물을 30분 동안 교반하였다. (2-티에닐)Cu(CN)Li(0.25M, 30 ml)를 여기에 한방울씩 첨가하였다. 반응 용액을 1시간 동안 교반하였고, 에테르(5 ml) 내 에틸 (3R)-트리에틸실릴옥시-5-옥소-1-사이클로펜텐-1-아세테이트(0.74 g, 2.5 mmol)를 첨가하였다. 10분 후, 포화 NH4Cl 수용액내 40 ml의 10% NH4OH로 혼합물을 정지시켰다. 산물은 50 ml의 에테르로 3회 추출되었고 MgSO4로 건조되었다. 용액은 이후 여과되었고 용매는 진공 증발에 의해 제거되었다. 액체 잔류물은 디클로로메탄(20 ml)에 용해되었고, 0℃에서 피리딘(2.5ml) 내 하이드로플루오라이드 용액과 함께 첨가되었으며, 3시간 동안 교반되었다. 반응이 완료하면, 반응 혼합물은 포화 소디우 바이카보네이트 수용액에 부어지고 수성 층은 추가로 에틸 아세테이트로 2회 추출되었다. 유기 층들은 혼합되었고, MgSO4로 건조되 었으며, 여과되고 농축되었다. 잔류물은 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되었고 상기 표제 화합물을 48% 수율로 수득하였다.
실시예 20:
에틸 아세테이트(10 ml) 내 에틸 (1R,2R,3R) 3-하이드록시-2-[5-페닐-(3S)-하이드록시-(1E)-펜테닐]-5-옥소-사이클로펜탄 아세테이트(1 g)의 교반된 용액에 5% Pd-C 촉매(0.2 g)를 첨가하였다. 상기 용액은 수소 환경 하에서 30시간 동안 교반되었다. 상기 용액은 여과물을 수득하도록 여과되었고, 여과물은 추가로 건조되도록 농축되었다. 조추출물은 프래쉬 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트:헥산=1:1인 용출 용매와 함께 실리카 겔 상에서)에 의해 추가로 정제되어 상기 표제 화합물을 무색 오일로 수득하였다(0.68 g).
1H-NMR(CDCl3/TMS): δ7.31(m, 2H), 7.22(m, 3H), 4.15(q, 2H), 3.65~4.3(m,2H).
[실시예 21]
에틸 (1R,2R,3R) 3-트리에틸실릴옥시-2-[(3S)-트리에틸실릴옥시-(1E)-옥테 닐]-5-옥소-사이클로펜탄 아세테이트
에틸 3-하이드록시-2-(3-하이드록시-1-옥테닐)-5-옥소-사이클로펜탄 아세테이트(12.5 g, 40 mmol)를 100 ml 에틸 아세테이트에 용해시켰고, 6.8 g 이미다졸을 첨가하였으며, 반응 시스템이 균질하게 될때까지 교반하였다. 14.7ml의 트리에틸실릴 클로라이드를 반응 혼합물에 천천히 첨가하였다. 교반된 반응 혼합물을 실온으로 되게하고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여 여과물을 수득하였다. 이어서, 반응 혼합물을 30ml 포화 소디움 바이카보네이트 수용액으로 2회 세척하였고, 추가로 식염수로 세척하였으며, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과 및 농축하여 조추출물을 수득하였다(20.2 g).
[
실시예
22~31]
(3aR,4R,5R,6aS)-헥사하이드로-5-하이드록시-4-[(1E,3S)-3-하이드록시-(1E)- 옥테닐]-2H-사이클로펜타[β] 퓨란-2-온
1H-NMR(CDCl3/TMS): δ5.62(m, 1H), 5.48(m, 1H), 4.31(m, 1H), 3.96~4.17(m, 2H), 0.89(t, 3H).
실시예 22:
200ml THF 내 벤질 (1R,2R,3R)-3-하이드록시-2-[(3S)-하이드록시-(1E)-옥테닐]-5-옥소-사이클로펜탄 아세테이트(20 g, 49 mmol)을 드라이 아이스 메탄올 조에 두고 -70℃ 까지 냉각시켰다. 이후, 1.0M 리튬 트리-(sec-부틸)-보로하이드라이드(49 ml)을 용액에 한방울씩 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반하였고, 100ml 포화 암모늄 클로라이드 수용액에 의해 정지시켰다. 층 분리 후, 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 층들을 혼합하였고, 식염수로 세척하였으며, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하였고, 감압하에 증발시켰다. 농축물은 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제시켰다. 상기 표제 화합물은 82% 수율 로 수득되었다.
실시예 23:
반응에 사용된 등몰 기질이 벤질 (1R,2R,3R)-3-하이드록시-2-[(3S)-하이드록시-(1E)-옥테닐]-5-옥소-사이클로펜탄 아세테이트 대신 에틸 (1R,2R,3R) 3-하이드록시-2-[(3S)-하이드록시-(1E)-옥테닐]-5-옥소-사이클로펜탄 아세테이트인 것을 제외하고는 상기 실시예 22에 기재된 동일한 방법을 수행하였다. 상기 표제 화합물은 75% 수율로 제조되고 수득될 수 있다.
실시예 24:
반응에 사용된 등몰 기질이 벤질 (1R,2R,3R)3-하이드록시-2-[(3S)-하이드록시-(1E)-옥테닐]-5-옥소-사이클로펜탄 아세테이트 대신 2-나프틸(1R,2R,3R)-3-하이드록시-2-[(3S)-하이드록시-(1E)-옥테닐]-5-옥소-사이클로펜탄 아세테이트인 것을 제외하고는 상기 실시예 22에 기재된 동일한 방법을 수행하였다. 상기 표제 화합물은 63% 수율로 제조되고 수득될 수 있다.
실시예 25:
반응에 사용된 등몰 기질이 벤질 (1R,2R,3R) 3-하이드록시-2-[(3S)-하이드록시-(1E)-옥테닐]-5-옥소-사이클로펜탄 아세테이트 대신 멘틸 (1R,2R,3R)-3-하이드록시-2-[(3S)-하이드록시-(1E)-옥테닐]-5-옥소-사이클로펜탄 아세테이트인 것을 제 외하고는 상기 실시예 22에 기재된 동일한 방법을 수행하였다. 상기 표제 화합물은 69% 수율로 제조되고 수득될 수 있다.
실시예 26:
반응에 사용된 등몰 기질이 벤질 (1R,2R,3R)-3-하이드록시-2-[(3S)-하이드록시-(1E)-옥테닐]-5-옥소-사이클로펜탄 아세테이트 대신 4-몰포린에틸 (1R,2R,3R)-3-하이드록시-2-[(3S)-하이드록시-(1E)-옥테닐]-5-옥소-사이클로펜탄 아세테이트인 것을 제외하고는 상기 실시예 22에 기재된 동일한 방법을 수행하였다. 상기 표제 화합물은 67% 수율로 제조되고 수득될 수 있다.
실시예 27:
반응에 사용된 등몰 기질이 벤질 (1R,2R,3R)-3-하이드록시-2-[(3S)-하이드록시-(1E)-옥테닐]-5-옥소-사이클로펜탄 아세테이트 대신 3-에톡시카르보닐페닐 (1R,2R,3R)-3-하이드록시-2-[(3S)-하이드록시-(1E)-옥테닐]-5-옥소-사이클로펜탄 아세테이트인 것을 제외하고는 상기 실시예 22에 기재된 동일한 방법을 수행하였다. 상기 표제 화합물은 69% 수율로 제조되고 수득될 수 있다.
실시예 28:
반응에 사용된 등몰 기질이 벤질 (1R,2R,3R)-3-하이드록시-2-[(3S)-하이드록시-(1E)-옥테닐]-5-옥소-사이클로펜탄 아세테이트 대신 2-시아노에틸 (1R,2R,3R)-3-하이드록시-2-[(3S)-하이드록시-(1E)-옥테닐]-5-옥소-사이클로펜탄 아세테이트인 것을 제외하고는 상기 실시예 22에 기재된 동일한 방법을 수행하였다. 상기 표제 화합물은 76% 수율로 제조되고 수득될 수 있다.
실시예 29:
반응에 사용된 등몰 기질이 리튬 트리-sec-부틸보로하이드라이드 대신 소디움 트리-sec-부틸보로하이드라이드인 것을 제외하고는 상기 실시예 22에 기재된 동일한 방법을 수행하였다. 상기 표제 화합물은 69% 수율로 제조되고 수득될 수 있다.
실시예 30:
반응에 이용되는 환원제로 리튬 트리-sec-부틸보로하이드라이드 대신에 등몰의(equimolar) 디이소부틸알루미늄 하이드라이드를 이용한 점을 제외하고는, 실시예 22에 기재된 것과 동일한 방법에 따라 표제 화합물을 제조하여 42% 수율로 수득하였다.
[실시예 31]
반응에 이용되는 환원제로 리튬 트리-sec-부틸보로하이드라이드 대신에 등몰의(equimolar) 트리-tert-부톡시알루미늄 하이드라이드를 이용한 점을 제외하고는, 실시예 22에 기재된 것과 동일한 방법에 따라 표제 화합물을 제조하여 57% 수율로 수득하였다.
[실시예 32]
(3 aR , 4R, 5R, 6 aS)-헥사하이드로-5-트리에틸실릴옥시-4-[(1E, 3S)-3-트리에틸실릴옥시-(1E)-옥테닐]-2H-사이클로펜타[β]푸란-2-온
반응에 이용되는 기질로 에틸(1R,2R,3R)-3-하이드록시-2-[(3S)-하이드록시-(1E)-옥테닐]-5-옥소-사이클로펜탄아세테이트 대신에 등몰의 에틸(1R,2R,3R)-3-트리에틸실릴옥시-2-[(3S)-트리에틸실릴옥시-(1E)-옥테닐]-5-옥소-사이클로펜탄아세테이트를 이용한 점을 제외하고는 실시예 22에 기재된 것과 동일한 방법에 따라 표제 화합물을 제조하여 95% 수율로 수득하였다.
[실시예 33 내지 36]
(3 aR , 4R, 5R, 6 aS)-헥사하이드로-5-하이드록시-4-[(1E, 3S)-5-페닐-3-하이드록시-(1E)-펜테닐]-2H-사이클로펜타[β]푸란-2-온
실시예 33:
반응에 이용되는 기질로 벤질(1R,2R,3R)-3-하이드록시-2-[(3S)-하이드록시-(1E)-옥테닐]-5-옥소-사이클로펜탄아세테이트 대신에 에틸(1R,2R,3R)-3-하이드록시-2-[5-페닐-(3S)-하이드록시-(1E)-펜테닐]-5-옥소-사이클로펜탄아세테이트를 이용한 점을 제외하고는 실시예 22에 기재된 것과 동일한 방법에 따라 표제 화합물을 제조하여 75% 수율로 수득하였다.
실시예 34:
반응에 이용되는 기질로 벤질(1R,2R,3R)-3-하이드록시-2-[(3S)-하이드록시-(1E)-옥테닐]-5-옥소-사이클로펜탄아세테이트 대신에 등몰의 2-나프틸(1R,2R,3R)-3-하이드록시-2-[5-페닐-(3S)-하이드록시-(1E)-펜테닐]-5-옥소-사이클로펜탄아세테이트를 이용한 점을 제외하고는 실시예 22에 기재된 것과 동일한 방법에 따라 표제 화합물을 제조하여 68% 수율로 수득하였다.
실시예 35:
반응에 이용되는 기질로 벤질(1R,2R,3R)-3-하이드록시-2-[(3S)-하이드록시-(1E)-옥테닐]-5-옥소-사이클로펜탄아세테이트 대신에 등몰의 (1'R,2'S,5'R)-멘틸(1R,2R,3R)-3-하이드록시-2-[5-페닐-(3S)-하이드록시-(1E)-펜테닐]-5-옥소-사이클로펜탄아세테이트를 이용한 점을 제외하고는 실시예 22에 기재된 것과 동일한 방법에 따라 표제 화합물을 제조하여 77% 수율로 수득하였다.
실시예 36:
반응에 이용되는 기질로 벤질(1R,2R,3R)-3-하이드록시-2-[(3S)-하이드록시-(1E)-옥테닐]-5-옥소-사이클로펜탄아세테이트 대신에 등몰의 벤질(1R,2R,3R)-3-하이드록시-2-[5-페닐-(3S)-하이드록시-(1E)-펜테닐]-5-옥소-사이클로펜탄아세테이트를 이용한 점을 제외하고는 실시예 22에 기재된 것과 동일한 방법에 따라 표제 화합물을 제조하여 78% 수율로 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3/TMS): δ7.04~7.28(m, 5H), 5.57(m, 1H), 5.39(m, 1H), 4.81(m, 1H), 4.03(m, 1H), 3.87(m, 1H), 1.58~2.85(m, 10H);
13C-NMR(CDCl3/TMS):
δ177.47, 142.21, 137.13, 130.85, 129.16, 129.10, 125.88, 83.10, 77.95, 72.60, 55.88, 43.17, 40.52, 35.38, 34.83, 32.41.
[실시예 37~40]
(3aR, 4R, 5R, 6aS)-헥사하이드로-5-하이드록시-4-[5-페닐-(3R)-하이드록시-펜타닐]-2H-사이클로펜타[β]푸란-2-온
1H-NMR(CDCl3/TMS): δ0.85~1.95(m, 9H), 2.30(m, 2H), 2.50(m, 1H), 2.68(m, 1H), 2.80(m, 2H), 3.63(m, 1H), 4.03(m, 1H), 4.94(m, 1H), 7.15~7.42(m, 5H)
실시예 37:
반응에 이용되는 기질로 벤질(1R,2R,3R)-3-하이드록시-2-[(3S)-하이드록시-(1E)-옥테닐]-5-옥소-사이클로펜탄아세테이트 대신에 등몰의 에틸(1R,2R,3R)-3-하이드록시-2-[5-페닐-(3R)-하이드록시-펜타닐]-5-옥소-사이클로펜탄아세테이트를 이용한 점을 제외하고는 실시예 22에 기재된 것과 동일한 방법에 따라 표제 화합물을 제조하여 결정형태로 수득하였다(수율: 75%).
실시예 38:
에틸아세테이트(100㎖) 중의 (3aR, 4R, 5R, 6aS)-헥사하이드로-5-하이드록시-4-[(1E, 3S)-5-페닐-3-하이드록시-1-펜테닐]-2H-사이클로펜타[β]푸란-2-온(10g) 용액에 10% Pt-C 촉매(1g)와 수산화나트륨(0.2g)을 가하였다. 상기 용액을 수소 분위기하에서 18시간 동안 교반하였다. 여과 후, 여과액을 진공에서 농축하여 용매를 제거하였다. 조생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트:헥산 = 1:1인 전개용매를 이용하는 실리카겔)를 이용하여 정제하였다. 표제 화합물을 결정 형태로 수득하였다(수율: 72%).
실시예 39:
에틸아세테이트(10㎖) 중의 (3aR, 4R, 5R, 6aS)-헥사하이드로-5-하이드록시-4-[(1E, 3S)-5-페닐-3-하이드록시-(1E)-펜테닐]-2H-사이클로펜타[β]푸란-2-온(1g) 용액에 5% Pt-C 촉매(0.2g)와 수산화나트륨(0.05g)을 가하였다. 상기 용액을 수소 분위기하에서 하룻밤동안 교반하였다. 여과 후, 여과액을 진공 증발시켜 농축하였다. 조생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 에틸아세테이트:헥산 = 1:1로 용리시킴)를 이용하여 정제하였다. 표제 화합물을 결정 형태로 수득하였다(수율: 78%).
실시예 40:
에틸알코올(10㎖) 중의 (3aR, 4R, 5R, 6aS)-헥사하이드로-5-하이드록시-4-[(1E, 3S)-5-페닐-3-하이드록시-(1E)-펜테닐]-2H-사이클로펜타[β]푸란-2-온(1g) 용액에 라니(Raney) 니켈 촉매(0.5g)와 수산화나트륨(0.1g)을 가하였다. 상기 용액을 수소 분위기하에서 10시간 동안 교반하였다. 여과 후, 여과액을 진공 증발시켜 농축하였다. 조생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 에틸아세테이트:헥산 = 1:1로 용리시킴)를 이용하여 정제하였다. 표제 화합물을 키랄 컬럼에 의하여 분석된 0.1% 미만의 이성질체(enantiomer<0.1%)와 역상 HPLC에 의하여 분석된 0.1% 미만의 15β-에피머(epimer<0.1%)를 가지는 결정 형태로 수득하였다(수율: 68%).
MP: 68~72℃;
1H-NMR(CDCl3/TMS): δ7.15~7.42(m, 5H), 4.94(m, 1H), 4.03(m, 1H), 3.63(m, 1H), 2.80(m, 2H), 2.68(m, 1H), 2.50(m, 1H), 2.30(m, 2H), 0.85~1.95(m, 9H);
13C-NMR(CDCl3/TMS): δ178.04, 142.41, 129.19, 129.07, 126.68, 84.45, 78.32, 72.03, 54.72, 43.95, 41.35, 39.79, 36.65, 35.89, 32.73, 29.67.
[실시예 41]
(3aR, 4R, 5R, 6aS)-헥사하이드로-5-하이드록시-4-[(3R)-하이드록시-4-(3-트리플루오로메틸)페녹시-(1E)-부테닐]-2H-사이클로펜타[β]푸란-2-온
반응에 이용되는 기질로 벤질(3R)-트리에틸실릴옥시-5-옥소-1-사이클로펜텐-1-아세테이트 및 5-페닐-(3S)-트리에틸실릴옥시-1-펜틴 대신에 등몰의 에틸(3R)-트리에틸실릴옥시-5-옥소-1-사이클로펜텐-1-아세테이트 및 4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]-(3R)-트리에틸실릴옥시-1-부틴을 이용한 점을 제외하고는 실시에 11에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 에틸(1R,2R,3R)-3-하이드록시-2-[(3R)-하이드록시-4-(3-트리플루오로메틸)페녹시-(1E)-부테닐]-5-옥소-사이클로펜탄 아세테이트를 제 조하였다. 수득된 조생성물을 실시예 22에 기재된 것과 동일한 방법에 따라 직접적으로 환원/락톤화시켜 표제 화합물을 제조하여 25% 수율로 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3/TMS): δ7.41(m, 1H), 7.25(m, 1H), 7.14(s, 1H), 7.09(m, 1H), 5.75(m, 2H), 4.93(q, 1H), 4.57(s, 1H), 4.04(m, 2H), 3.92(m, 1H), 2.28~2.82(m, 4H), 1.92~2.18(m, 2H).
[실시예 42]
(3aR, 4R, 5R, 6aS)-헥사하이드로-5-tert-부틸디메틸실릴옥시-4-[(1E, 3S)-3-tert-부틸디메틸실릴옥시-(1E)-옥테닐]-2H-사이클로펜타[β]푸란-2-온
(3aR, 4R, 5R, 6aS)-헥사하이드로-5-하이드록시-4-[(1E, 3S)-3-하이드록시-(1E)-옥테닐]-2H-사이클로펜타[β]푸란-2-온(10.7g 40mmol)을 100㎖ 에틸아세테이트에 용해시키고, 8.2g의 이미다졸을 가한 후, 반응 시스템이 균일해질 때까지 교반하였다. 50㎖ 에틸아세테이트에 용해된 15.7g의 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드를 반응 혼합물에 점진적으로 가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 여과하여 여과액을 얻었다. 이어서, 반응 혼합 물을 50㎖ 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 2번 세척하고, 식염수로 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 농축하여 조생성물을 수득하였다. 조생성물을 -70℃(찬 드라이아이스 욕 온도)에서 헥산으로부터 결정화시키고 여과한 후 찬 헥산으로 세척하였다. 고체를 건조하여 표제 화합물을 흰색 고체로서 수득하였다.
MP: 74℃(14.3g)
1H-NMR(CDCl3/TMS): δ5.47(dd, 1H), 5.35(dd, 1H), 4.93(td, 1H), 4.02(q, 1H), 3.96(q, 1H), 2.73(m, 1H), 2.62(m, 1H), 2.45(m, 2H), 2.22(m, 1H), 1.95(m, 1H), 1.44(m, 1H), 1.38(m, 1H), 1.27(m, 6H), 0.82~0.88(m, 3H), 0.86(s, 9H), 0.85(s, 9H), 0.02(m, 12H).
[실시예 43]
(3aR, 4R, 5R, 6aS)-헥사하이드로-5-트리에틸실릴옥시-4-[5-페닐-(3R)-트리에틸실릴옥시-펜타닐]-2H-사이클로펜타[β]푸란-2-온
(3aR, 4R, 5R, 6aS)-헥사하이드로-5-하이드록시-4-[5-페닐-(3R)-트리에틸실릴옥시-펜타닐]-2H-사이클로펜타[β]푸란-2-온(12.2g 40mmol)을 120㎖ 에틸아세테 이트에 용해시키고, 8.2g의 이미다졸을 가한 후, 반응 시스템이 균일해질 때까지 교반하였다. 15.7g의 트리에틸실릴 클로라이드를 반응 혼합물에 가하고, 반응 혼합물을 상온에서 30분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 여과하여 여과액을 얻은 후에, 50㎖ 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 2번 세척하고, 50㎖ 식염수로 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과한 후 농축하여 조생성물을 수득하였다(21g).
[실시예 44]
라타노프로스트(Latanoprost)의 제조
-78℃에서, 드라이 톨루엔(250㎖) 중의 (3aR, 4R, 5R, 6aS)-헥사하이드로-5-트리에틸실릴옥시-4-[5-페닐-(3R)-트리에틸실릴옥시-펜타닐]-2H-사이클로펜타[β]푸란-2-온(21g, 39.4mol)의 교반 용액에 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 용액(60㎖, 헥산 중의 20%)을 적하하여 가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 2M 황산수소나트륨 용액에 붓고, 30분 동안 교반하였다. 수상(aqueous phase)을 톨루엔(2×100㎖)으로 2번 추출하였다. 합쳐진 유기상(organic phase)을 식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 증발건고하였다. 락톨(lactol)에 상응하는 조생성물을 무색 오일로서 수득하였다. 포타슘 tert-부톡사이드(27g, 240mmol)을 500㎖ THF 중의 4-카르복시부틸-트리페닐포스포늄 브로마이드(53g, 120mmol) 현탁액에 가하였다. 혼합물을 -10℃ 미만으로 냉각하고, 상기에서 수득된 락톨 조생성물을 가하였다. 상기 혼합물을 18시간 동안 교반하고, 200㎖의 포 화 수성 암모늄 클로라이드 용액을 가하였다. 상 분리시에, 수층과 유기층을 분리하여 수집하였다. 2M 황산수소나트륨 용액으로 수상의 pH를 6으로 조절한 후, 수층을 500㎖ 에틸아세테이트로 2번 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여 진공하에서 증발시켰다. 액체 잔류물을 120㎖ DMF에 용해시키고, 15g의 2-아이오도프로판을 가한 후, 10g의 K2CO3를 가하였다. 반응 용액을 상온에서 12시간 동안 교반한 후, 500㎖ 에틸아세테이트로 희석시키고, 물(2×100㎖)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과, 농축한 후, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 보호된 라타노프로스트를 수득하였다. 보호된 라타노프로스트를 100㎖ THF 및 10㎖ 물에 용해시키고, 1㎖의 농염산을 가한 후, 상온에서 30분 동안 교반하였다. 그 후, 50㎖ 포화 수성 중탄산나트륨 용액을 가하였다. 수층을 에틸아세테이트(100㎖)로 2번 추출하였다. 합쳐진 유기층을 식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 증발 건고하였다. 조생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트:헥산 = 1:1로 용리되는 실리카겔)로 정제하였다. 표제 화합물을 무색 오일(5.4g)로서 수득하였다. 생성물을 HPLC로 분석하여 최종 생성물에서 15-β 이성질체가 없는 5-트랜스 라타노프로스트를 약 2~3% 발견하였다.
[실시예 45]
디노프로스트(Dinoprost)의 제조.
-78℃에서, 드라이 톨루엔(250㎖) 중의 (3aR, 4R, 5R, 6aS)-헥사하이드로-5-트리에틸실릴옥시-4-[(1E,3S)-3-트리에틸실릴옥시-(1E)-옥테닐]-2H-사이클로펜타[β]푸란-2-온(19.9g, 40mol)의 교반 용액에 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(60㎖, 헥산 중의 20%) 용액을 적하하여 가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 2M 황산수소나트륨 용액에 붓고, 30분 동안 교반하였다. 수층을 유기층과 분리하여 수집하고, 톨루엔(100㎖)으로 2번 추출하였다. 합쳐진 유기층을 식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 증발건고하였다. 락톨 조생성물을 무색 오일로서 수득하였다. 포타슘 tert-부톡사이드(27g, 240mmol)을 500㎖ THF 중의 4-카르복시부틸-트리페닐포스포늄 브로마이드(53g, 120mmol) 현탁액에 가하였다. 혼합물을 -10℃ 미만으로 냉각하고, 락톨 조생성물을 가하였다. 혼합물을 18시간 동안 -10℃ 미만에서 교반한 후, 200㎖의 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액을 가하였다. 상 분리시에, 수층과 유기층을 분리하여 수집하였다. 2M 황산수소나트륨 용액으로 수층의 pH를 4로 조절한 후, 수층을 500㎖ 에틸아세테이트로 2번 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과하여 진공하에서 증발시켰다. 흐린 황색을 띠는 오일을 수득하였다. 상기에서 수득된 황색 오일의 교반 용액에 100㎖의 THF, 10㎖의 물 및 1㎖의 농염산을 가하였다. 상온에서 30분 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 50㎖ 포화 수성 중탄산나트륨 용액을 가하였다. 수층을 분리하여 수집한 후, 에틸아세테이트(100㎖)로 2번 추출하였다. 합쳐진 유기층을 식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 증발 건고하였다. 수득된 프로스타글라딘 F2α(디노프로스트) 조생성물을 HPLC로 분석하여, 최종 생성물에서 15-β 이성질체가 없는 5-트랜스 PGF2α를 약 2~3% 발견하였다.
[실시예 46]
벤질(1R,2R,3R)-3-하이드록시-2-[(3R)-하이드록시-4-(3-트리플루오로메틸)페녹시-(1E)-부테닐]-5-옥소-사이클로펜탄아세테이트
10㎖ THF 중의 2.8g의 (1E)-트리부틸스탄닐-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]-(3R)-트리에틸실릴옥시-1-부텐 용액을 -70℃로 냉각하고, 4.2㎖의 1.6M n-부틸리튬 용액을 가하였다. 수득된 용액을 용액 A라 칭하고, -70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 건조 플라스크에 CuI(0.76g) 및 에테르(5㎖)를 가하였다. 트리부틸포스핀(2.5㎖)을 가하고, 혼합물을 상온에서 교반하여 균일 용액을 형성하였다. 상기 균일 용액을 상기에서 제조된 알케닐 리튬 용액에 가하였다. 혼합물을 약 -70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 5㎖ 에테르 중의 벤질(3R)-트리에틸실릴옥시-5-옥소-1-사이클로펜텐-1-아세테이트(1.25g)를 반응 혼합물에 가하였다. 다시 20분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 9/1(v/v) 포화 수성 NH4Cl/NH4OH 용액에 부어서 상분리하였다. 수층을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합쳐서, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 고체를 여과하고, 용매를 진공하에서 증발시켰다. 잔류 물을 20㎖ 아세톤 및 5㎖ 물에 용해시킨 후, 0.1g의 p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트를 가하였다. 반응 용액을 상온에서 1시간 동안 교반하고, 2개의 분리된 층이 관찰될 때까지 농축하였다. 추출을 위하여 20㎖ 에틸아세테이트를 가하였다. 유기층을 포화 중탄산나트륨 용액과 식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 증발건고하였다. 액체 잔류물을 경사용리액으로 헥산과 에틸아세테이트 혼합물을 이용하는 실리카겔 크로마토그래피에 의하여 정제하였다. 표제 화합물을 42% 수율로 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3/TMS): δ6.97~7.39(m, 9H), 5.64~5.78(m, 2H), 5.03(d, 2H), 4.45(m, 1H), 4.02~4.14(m, 2H), 3.92(dd, 1H), 3.83(m, 1H), 3.61(m, 1H), 2.22~2.90(m, 6H).
본 발명은 프로스타글란딘의 제조에 유용한, 화학식 Ⅱ의 사이클로펜타논 및 화학식 I의 락톤의 신규 제조 방법을 제공한다:
본 발명은 또한 거울상 이성질체적으로 강화된 신규 화합물을 제공한다.
Claims (17)
- 95% e.e.(enantiomeric excess) 보다 높은 거울상 이성질체 순도를 갖는 화학식 Ⅱ-2:(화학식 Ⅱ-2)
(여기서 Z은 -OR1, -N(R1)2, 또는 -SR1이고, 여기서 각각의 경우 R1은 독립적으로 할로겐(halogen), 알킬(alkyl), 아릴(aryl), 알콕실(alkoxyl), 아릴옥시(aryloxy), 티오알콕실(thioalkoxyl), 티오아릴옥시(thioaryloxy), 알킬아미노(alkylamino), 아릴아미노(arylamino), 시아노(cyano), 알콕시카르보닐(alkoxycarbonyl), 아릴카르보닐(arylcarbonyl), 아릴아미노카르보닐(arylaminocarbonyl), 알킬아미노카르보닐(alkylaminocarbonyl), 및 카르보닐(carbonyl)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기, 또는 피리디닐(pyridinyl), 티오페닐(thiophenyl), 퓨라닐(furanyl), 이미다졸릴(imidazolyl), 몰포리닐(morpholinyl), 옥사졸리닐(oxazolinyl), 피페리디닐(piperidinyl), 피페라지닐(piperazinyl), 테트라하이드로피라닐(tetrahydropyranyl), 피롤리디닐(pyrrolidinyl) 및 피롤리디노닐(pyrrolidinonyl)로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로사이클릭기로 치환되거나 또는 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 또는 아랄킬이며;R2는 단일 결합 또는 C1-4-알킬렌 또는 -CH2O- 기이며;R3는 각각 C1-4-알킬, 할로겐 또는 트리할로메틸에 의해 치환되거나 또는 비치환된 C1-7-알킬 또는 아릴 또는 아랄킬이며;는 단일 결합 또는 이중 결합임)
의 화합물의 제조 방법으로서,(1) 90% e.e. 보다 높은 광학적 순도를 갖는 화학식 Ⅳ:(화학식 Ⅳ)
(여기서 P1은 하이드록실기에 대한 보호기임)의 화합물과, 각각 90% e.e. 보다 높은 광학적 순도를 갖는 화학식 Ⅴ-1, 화학식 Ⅴ-2 또는 화학식 Ⅴ-3의 화합물로부터 유래된 큐프레이트(화학식 V-1)
(화학식 V-2)
(화학식 V-3)
(여기서 Y는 할로겐; R6는 C1-6-알킬; 및 R2 및 R3은 상기 정의된 바와 같고;는 상기 정의된 바와 같고, P2는 하이드록실기에 대한 보호기임)
를 반응시켜, 높은 광학적 순도를 갖는 화학식 Ⅱ-1:(화학식 Ⅱ-1)
(여기서 Z, R2, R3, P1 및 P2는 상기 정의된 바와 같음)의 화합물의 혼합물을 형성하는 단계;(2) P1과 P2를 제거하기 위하여 화학식 Ⅱ-1의 화합물을 탈보호하여, 높은 광학적 순도를 갖는 화학식 Ⅱ-2의 화합물과 그의 부분입체이성질체의 혼합물을 형성하는 단계; 및(3) 화학식 Ⅱ-2의 화합물의 부분입체이성질체를 제거하는 단계를 포함하는방법. - 제 1 항에 있어서,상기 부분입체이성질체를 제거하는 단계는 결정화를 포함하는방법.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,상기 하이드록실기에 대한 보호기는 메톡시메틸(methoxymethyl), 메톡시티오메틸(methoxythiomethyl), 2-메톡시에톡시메틸(2-methoxyethoxymethyl), 비스(2-클로로에톡시)메틸[bis(2-chloroethoxy)methyl], 테트라하이드로피라닐(tetrahydropyranyl), 테트라하이드로티오피라닐(tetrahydrothiopyranyl), 4-메톡시테트라하이드로피라닐(4-methoxytetrahydropyranyl), 4-메톡시테트라하이드로티오피라닐(4-methoxytetrahydrothiopyranyl), 테트라하이드로퓨라닐(tetrahydrofuranyl), 테트라하이드로티오퓨라닐(tetrahydrothiofuranyl), 1-에톡시에틸(1-ethoxyethyl), 1-메틸-1-메톡시에틸(1-methyl-1-methoxyethyl), 트리페닐메틸(triphenylmethyl), 알릴(allyl), 벤질(benzyl), 치환된 벤질(substituted benzyl), 및 SiRaRbRc(여기서 Ra, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 C1-4 알킬, 페닐, 벤질, 치환된 페닐, 또는 치환된 벤질)로 이루어진 군으로부터 선택되는방법.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,Z는 OR1이고, R1은 독립적으로 할로겐(halogen), 알킬(alkyl), 아릴(aryl), 알콕실(alkoxyl), 아릴옥시(aryloxy), 티오알콕실(thioalkoxyl), 티오아릴옥시(thioaryloxy), 알킬아미노(alkylamino), 아릴아미노(arylamino), 시아노(cyano), 알콕시카르보닐(alkoxycarbonyl), 아릴카르보닐(arylcarbonyl), 아릴아미노카르보닐(arylaminocarbonyl), 알킬아미노카르보닐(alkylaminocarbonyl), 및 카르보닐(carbonyl)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기, 또는 피리디닐(pyridinyl), 티오페닐(thiophenyl), 퓨라닐(furanyl), 이미다졸릴(imidazolyl), 몰포리닐(morpholinyl), 옥사졸리닐(oxazolinyl), 피페리디닐(piperidinyl), 피페라지닐(piperazinyl), 테트라하이드로피라닐(tetrahydropyranyl), 피롤리디닐(pyrrolidinyl) 및 피롤리디노닐(pyrrolidinonyl)로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로사이클릭기로 치환되거나 또는 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 또는 아랄킬인방법.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,R2 및 R3는,(i) R2는 메틸렌, R3는 n-부틸;(ii) R2는 에틸렌, R3는 페닐; 및(iii) R2는 -CH20-, R3는 할로겐 또는 트리할로메틸에 의해 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는방법.
- 95% e.e. 보다 높은 거울상 이성질체 순도를 갖는 화학식 I-2:(화학식 I-2)
(여기서 R2는 단일 결합 또는 C1-4-알킬렌 또는 -CH2O-; R3는 각각 C1-4-알킬, 할로겐 및 트리할로메틸에 의해 치환되거나 또는 비치환된 C1-7-알킬 또는 아릴 또는 아랄킬;는 단일 결합 또는 이중 결합임)
의 락톤의 제조 방법으로서,(1) 90% e.e. 보다 높은 광학적 순도를 갖는 화학식 Ⅳ:(화학식 Ⅳ)
(여기서 Z은 -OR1, -N(R1)2, 또는 -SR1이고, 여기에서 각각의 R1은 독립적으로 할로겐(halogen), 알킬(alkyl), 아릴(aryl), 알콕실(alkoxyl), 아릴옥시(aryloxy), 티오알콕실(thioalkoxyl), 티오아릴옥시(thioaryloxy), 알킬아미노(alkylamino), 아릴아미노(arylamino), 시아노(cyano), 알콕시카르보닐(alkoxycarbonyl), 아릴카르보닐(arylcarbonyl), 아릴아미노카르보닐(arylaminocarbonyl), 알킬아미노카르보닐(alkylaminocarbonyl), 및 카르보닐(carbonyl)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기, 또는 피리디닐(pyridinyl), 티오페닐(thiophenyl), 퓨라닐(furanyl), 이미다졸릴(imidazolyl), 몰포리닐(morpholinyl), 옥사졸리닐(oxazolinyl), 피페리디닐(piperidinyl), 피페라지닐(piperazinyl), 테트라하이드로피라닐(tetrahydropyranyl), 피롤리디닐(pyrrolidinyl) 및 피롤리디노닐(pyrrolidinonyl)로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로사이클릭기로 치환되거나 또는 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 또는 아랄킬이며; P1은 하이드록실기에 대한 보호기임)의 화합물과, 각각 90% e.e. 보다 높은 광학적 순도를 갖는 화학식 Ⅴ-1, 화학식 Ⅴ-2 또는 화학식 Ⅴ-3의 화합물로부터 유래된 큐프레이트(화학식 V-1)
(화학식 V-2)
(화학식 V-3)
(여기서 Y는 할로겐; R6는 C1-6-알킬; P2는 하이드록실기에 대한 보호기;, R2, 및 R3는 상기 정의된 바와 같음)
를 반응시켜, 화학식 Ⅱ-1:(화학식 Ⅱ-1)
(여기서 Z, R2, R3, P1 및 P2는 상기 정의된 바와 같음)의 화합물을 형성하는 단계;(2) P1 및 P2를 제거하기 위하여 화학식 Ⅱ-1의 화합물을 탈보호하여, 화학식 Ⅱ-2:(화학식 Ⅱ-2)
(여기서 Z, R2 및 R3은 상기 정의된 바와 같음)의 화합물을 형성하는 단계;(3) 화학식 Ⅱ-2의 화합물을 환원제로 환원/락톤화시켜, 화학식 I-2의 화합물을 형성하는 단계; 및(4) 결정화에 의하여 화학식 Ⅱ-2의 화합물 및/또는 화학식 I-2의 화합물을 분리하는 단계를 포함하는방법. - 제 6 항에 있어서,Z는 OR1이고, R1은 독립적으로 할로겐(halogen), 알킬(alkyl), 아릴(aryl), 알콕실(alkoxyl), 아릴옥시(aryloxy), 티오알콕실(thioalkoxyl), 티오아릴옥시(thioaryloxy), 알킬아미노(alkylamino), 아릴아미노(arylamino), 시아노(cyano), 알콕시카르보닐(alkoxycarbonyl), 아릴카르보닐(arylcarbonyl), 아릴아미노카르보닐(arylaminocarbonyl), 알킬아미노카르보닐(alkylaminocarbonyl), 및 카르보닐(carbonyl)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기, 또는 피리디닐(pyridinyl), 티오페닐(thiophenyl), 퓨라닐(furanyl), 이미다졸릴(imidazolyl), 몰포리닐(morpholinyl), 옥사졸리닐(oxazolinyl), 피페리디닐(piperidinyl), 피페라지닐(piperazinyl), 테트라하이드로피라닐(tetrahydropyranyl), 피롤리디닐(pyrrolidinyl) 및 피롤리디노닐(pyrrolidinonyl)로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로사이클릭기로 치환되거나 또는 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 또는 아랄킬인방법.
- 제 6 항 또는 제 7 항에 있어서,상기 하이드록실기에 대한 보호기는 메톡시메틸(methoxymethyl), 메톡시티오메틸(methoxythiomethyl), 2-메톡시에톡시메틸(2-methoxyethoxymethyl), 비스(2-클로로에톡시)메틸[bis(2-chloroethoxy)methyl], 테트라하이드로피라닐(tetrahydropyranyl), 테트라하이드로티오피라닐(tetrahydrothiopyranyl), 4-메톡시테트라하이드로피라닐(4-methoxytetrahydropyranyl), 4-메톡시테트라하이드로티오피라닐(4-methoxytetrahydrothiopyranyl), 테트라하이드로퓨라닐(tetrahydrofuranyl), 테트라하이드로티오퓨라닐(tetrahydrothiofuranyl), 1-에톡시에틸(1-ethoxyethyl), 1-메틸-1-메톡시에틸(1-methyl-1-methoxyethyl), 트리페닐메틸(triphenylmethyl), 알릴(allyl), 벤질(benzyl), 치환된 벤질(substituted benzyl), 및 SiRaRbRc(여기서 Ra, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 C1-4 알킬, 페닐, 벤질, 치환된 페닐, 또는 치환된 벤질)로 이루어진 군으로부터 선택되는방법.
- 제 6 항 또는 제 7 항에 있어서,상기 환원제는 리튬 트리-sec-부틸보로하이드라이드(lithium tri-sec-butylborohydride), 리튬 트리스아밀보로하이드라이드(lithium trisamylborohydride), 소디움 트리-sec-부틸보로하이드라이드(sodium tri-sec-butylborohydride), 포타슘 트리-sec-부틸보로하이드라이드(potassium tri-sec-butylborohydride), 또는 포타슘 트리스아밀보로하이드라이드(potassium trisamylborohydride) 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는방법.
- 제 6 항에 있어서,상기 환원제는 리튬 트리-sec-부틸보로하이드라이드인방법.
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