TWI310763B - Processes and intermediates for the preparations of prostaglandins - Google Patents
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Description
1310763 « 九、發明說明: 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於製備前列腺素及其衍生物之新穎方法及中 間物。 【先前技術】 前列腺素及其衍生物具有多種生物學作用,諸如血管舒 張作用、prophlogistic作用、抑制血小板凝集之作用、子宮 肌收縮作用、腸收縮作用及降低眼内壓作用,且可用於製 .備治療或預防心肌梗塞、心絞痛、動脈硬化、高金壓或十 二指腸潰瘍之藥物,其對於人類以及獸醫應用都有價值。 在最近幾十年中,許多學術研究人員及工業機構在開發 用於高效並低成本地合成前列腺素之多種關鍵的中間物以 及創新之方法上作出了極大的努力(C〇Uines,P. w.等人, 1993 年,Chem. Rev. 93,1533)。 具體言之,式I之内酯為後期用於合成前列腺素2α化合物 之非常重要的中間物。
1-1 :二:爲雙鍵,
Xl及Χ2爲保護基 1-2 :二爲雙鍵, 乂孤爲Η 1-3 :二爲單鍵, Χι及X2爲保護基或Η 107363.doc 1310763 舉例而言,如在 Ε· J. Corey 等人,J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 3 97 ;及 J. Am. Chem· Soc. 1977, 99, 2006 中所報導,式 I-1或1-2之内酯(其中R·2為伸甲基且R3為正丁基)為用於合成 天然前列腺素F2a、E2及12之關鍵中間物。 如USP 2005/0209337中所揭示,式1-1或1-2之内酯(其中 R2為伸曱基且R·3為苄基)為用於合成拜馬前列腺素 (Bimatoprost)之高級中間物。 如 EP 0362686 及 USP 2005/0209337中所揭示,式Μ 或i_2 之内酯(其中R2為_CH2〇-且R3為經取代之苯基)為用於合成 ( + )-氣前列烯酵(Cloprostenol)、曲伏前列腺素(Travoprost) 及(+)-氟前列烯醇(Fluprostenol)之中間物。 如USP 5,359,095中所揭示,式i_3之内酯(其中r2為伸甲 基且R3為苄基)為用於合成拉坦前列腺素(Latanoprost)之中 間物。 在工業中’以上描述之式I内醋已經由以下流程1所描繪 之路控自著名中間物ΙΠ (所謂科裏(Corey)醛)製備: 流程1
其中P為保護基;且心及心如以上定義。 在將%戊二烯用作起始材料之線性路徑中,科裏醛III (科y 方、去、 乂 之合成由12個以上的反應步驟組成。在科裏方法 l〇7363.di 1310763 中,不僅難以可再現性地生產製造,而且通常獲得低產量 之最終目標產物。此外,科裏方法之主要缺點係關對於還 原ω-側鏈上之15-酮官能基(流程1)之低選擇性,其通常導致 相當大量之15-β異構物之主要雜質產生4參見c〇rey等人, 1987, J· Am· Chem. S〇c·,1〇9, 7925 ; Corey等人,1972, j
Am. Chem· Soc.,94, 8616 ; Corey等人,1971,J. Am. Chem.
Soc.,93, 1491;及Noyori等人,1979, j. Am. Chem s〇c , 1〇1, 5 843]。為了移除i5_(3異構物,有必要在科裏方法中利用層 析法以分離1值略有不同之異構物。 基於上述理由,用於製造式丨内酯之習知方法面臨待解決 之問題。本發明之目的係提供式〖内酯之更簡單及具成本效 盈的合成路徑,以消除與習知方法相關聯之問題,無論針 對多個合成步驟方面或針對移除不需要之異構物之必要性 方面而..言。 【發明内容】 在一態樣中,本發明提供用於製備式j之用於製造前列腺 素之關鍵中間物之新賴方法: 0
其中R2為單鍵或伸烷基或式-CH2〇-之基團;尺3為 Cw-烷基或芳基或芳烷基,其每一者未經取代或經CM烷 107363.doc 1310763 基、鹵素及三鹵曱基取代;Χι&χ2為羥基之保護基或H, 且 為單鍵或雙鍵。 在另一態樣中’本發明提供新穎對映體富集之式II環戊 酮,
II 其中Z為不參與偶合及去保護反應但充當還原/内酯化反 應中之脫離基的任意基團;R2、R3、Χι、乂2及=如以上 定義’且提供製備其之方法。 在又一態樣中’本發明提供可用於製造式J化合物之新穎 對映體富集之内酯及新穎對映體富集之化合物。 【實施方式】 定義 本文所使用之術語”烷基”是指含有i到30個碳原子之直 鏈或支鏈烴基’諸如甲基、乙基、異丙基、第三丁基及其 類似物;或具有3到10個碳原子之環狀飽和烴基,諸如環丙 基、環戊基、環己基、薄荷基及其類似物。 本文所使用之術語”低碳烷基”是指含有1到6個碳原子之 烧基’諸如甲基、乙基、丙基及其類似物。 本文所使用之術語"烯基”是指含有3到20個碳原子及— 或多個碳碳雙鍵之直鏈或支鏈烴基,諸如戊烯基、丙歸基 及其類似物;或具有5到20個碳原子及一或多個碳碳雙鍵之 107363.doc 1310763 環狀不飽和烴基’諸如環戊烯基、環己烯基及其類似物。 本文所使用之”炔基"是指含有3到20個碳原子及一或多 個碳碳三鍵之直鏈或支鏈烴基,諸如戊炔基、丙炔基及其 項似物,或具有6到2 0個碳原子及一或多個碳碳三鍵之環狀 不飽和煙基。 本文所使用之術語”芳基''是指單環或多環芳族烴基,諸 如苯基、萘基、蒽基、菲基及其類似物《芳基可視情況被 _ —或多個取代基取代’取代基包括(但不限於)鹵素、烷氧 基、硫代烷氧基、烷基及芳基。 本文所使用之術S吾” ^炫基”是指含有1到2 〇個破原子及 、 或多個如上文所描述之芳基之直鍵或支鏈烴基,諸如节 基、二苯甲基、苟基甲基及其類似物。 每一上文提及之烷基、烯基、炔基、芳基及芳烷基可視 情況被一或多個選自由鹵素、烷基、芳基、烷氧基、芳氧 基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、烷胺基、芳胺基、氰基、 Φ 烷氧羰基、芳基羰基、芳胺基羰基、烷胺基羰基及羰基組 成之群的取代基或選自由咬啶基、噻吩基、呋喃基、咪唑 基、嗎琳基、4唾琳基、派咬基、喊嘻基、四氯Μ基、 吡咯啶基、吡咯啶酮基及其類似物組成之群的雜環基取代。 術語”保護基"具有在有機合成化學中定義之習知涵義, 即能夠保護化合物之官能基或部分免受一化學反應攻擊之 基團。保護基之實例包括(但不限於)甲氧基甲基、甲氧基硫 甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、雙(2_氯乙氧基)甲基、四氯派 喃基、四氫《基、4·甲氧基四氫娘喃基、4_甲氧基四氯嗟 107363.doc 1310763 喃基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、卜乙氧基乙基、卜甲基_卜 甲氧基乙基、三苯基甲基、烯丙基、苄基、經取代之苄基 及SiRaRbRc’其中Ra、Rl^Rc每一者分別為4烷基、苯基、 苄基、經取代之苯基或經取代之节基。 一加粗的錐形線 在整個本說明書給出之化合物描述中
()指不一在β_方向(在分子或頁之平面的上方)上之取代 基,一間斷的火炬形線()指示一在α_方向(在分子或頁 之平面的下方)上之取代基,及波形線(一)表明在α-或β_方 向上或在此等方向之組合上的取代基。 本發明之態樣 在本發明中,在流程2中描繪用於合成式!内酯之新穎方 法。所有反應物以其對映體富集之形式使用,其通常具有 向於90% e.e,之光學純度。
107363.doc 10· X1310763 流程2
Li2 + h2 V cH則鏈單元 步驟(a) Π τ
Α·式ΙΙ-1之新穎環戊酮之製備 如流程2之步驟(a)中所示,式n-丨之環戊酮(其中ζ為不參 • 與偶合及去保護反應但充當還原/内酯化反應中之脫離基 之任意基團;R2為單鍵或(^.4-伸烷基或式_Ch2〇_之基團; 尺3為烷基或芳基或芳烷基,其每一者未經取代或經ci4 燒基、鹵素或三鹵甲基取代;且卩1及?2為相同或不同之經 基保護基)係藉由衍生自式V -1鹵化乙烯、式V_2乙烯基錫 烧或式V_3炔的式V銅酸鹽之對映體富集之…側鏈單元(其 中R2、汉3及P2如以上定義;R·4為非干擾基;及乂為_CN、 -SCN、-0S02CF3 或-s-苯基), I07363.doc 1310763 y^^r2-R3 k OPi R2'R3 % r2-r3 OP2 V-l V-2 V-3 如在 Chen 等人,1978,J. 〇rg. Chem., 43,345〇,USP 4,233,231, USP 4,415,501 及 USP 6,294,679 中所描述,其中 γ
為鹵素;R6為低碳烷基;R2、&及I如以上定義;與式W 之光學活性環戊烯酮之偶合反應製備,該反應較佳在 φ -1〇〇C至40〇之溫度範圍下執行。環戊烯酮之製備已揭示於 同一日期申請、且命名為”用於製備光學活性環戊烯酮化物 之方法及由其製得之環戊烯酮化物"的同時待決之專利申 請案中。 隨後以驗(例如氫氧化銨或其類似物)中止反應且使其進 打以習知方式執行之處理程序。所得粗產物可由諸如管柱 層析法之習知方法純化,或未純化之產物可直接用於下一 反應中。 根據本發明之實施例,上述化學式中之取代基Z為-01、 -NCR!)2或,其中在每一情況下Ri獨立為烷基、烯基、 快基务基或芳院基’其每一者未經取代或經一或多個選 自由由素、烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、硫代烷氧基、 硫代芳氧基、烷基胺基、芳基胺基、氰基、烷氧羰基、芳 基幾基、芳基胺基羰基、烷基胺基羰基及羰基組成之群的 取代基或經選自由吡啶基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、嗎 淋基号唾琳基、α底咬基、喊嗓基.、四氫派喃基、α比略咬 I07363.doc -12- 1310763 基及吼咯啶酮基組成之群的雜環基取代,或當2為_〇1時, Rl為缓基之保護基。Z較佳為_〇R丨。 B.式I之内酯之製備 如流程2之步驟(d)中所示,在合適溶劑中以式¥之還原劑 將式II-1或式II-2之環戊酮還原/内酯化以形成式^丨或式 之内酯:
MiM2(R5)nH γ 其中M^Li、K或Na或不存在;Mz為; η為2或3 ;且 Rs為氫、烷基或烷氧基。根據本發明,還原劑係選自雙(2_ 甲氧基乙氧基)鋁氫化鈉、氫化二異丁基鋁、三-第三·丁氧 基鋁氫化鋰、三-烷基硼氫化鋰、三_烷基硼氫化鉀或三-烷 基硼氫化鈉或其混合物。較佳地,還原劑為三-第二丁基硼 氫化鋰、二-戊基硼氫化鋰、三_第二丁基硼氫化鈉、三-第 二丁基硼氫化鉀或三-戊基硼氫化鉀或其混合物。最佳地, 還原劑為二-第二丁基硼氫化鋰。用於以上反應中之非限 制、合適溶劑可選自四氫呋喃、醚、甲苯、己烷或其混合 物。反應在-120。〇至室溫之溫度範圍内進行,較佳為·1〇(rc 至-40 C。使用一定量之還原劑以使受質或反應物當以薄層 層析法(TLC)偵測時,得以完全反應。反應剛一完成,可藉 由諸如移除過量還原劑、萃取、脫水、濃縮及其類似程序 之處理程序自反應混合物分離式I-1或式1-2之内酯。產物可 藉由管柱層析法或結晶進一步純化。 C.式11-1環戊酮或式1-1内酯之去保護 如流程2之步驟中所示,藉由分別將式H—丨環戊酮及式 107363.doc 13 1310763 i-i内❹保護來製備式n_2環戊酮及式1-2内西旨。進行該等 去保護反應之條件對於熟習此項技術者而言是顯而易見 的。舉例而言’將式⑴1之環戊嗣(其中每-pap2為三乙 基石夕烧基保護基)溶解於諸如以5比)之體積比混合的丙鋼 與水之溶劑混合物之合適溶劑中,以諸如氣化氫、對曱苯 磺酸或對曱苯磺酸吡啶鏽之去保護劑處理’且在室溫下攪 拌10分鐘至10小時以獲得式u_2之經去保護產物。 式Π-2之粗環戊酮產物含有少量自共軛加成反應(偶合反 應)產生之立體異構物,其可進一步藉由以單一溶劑或己 烷、庚烷、乙酸乙酯、曱苯、乙醚及異丙醇中之兩種或兩 種以上之&合物谷離之官柱層析法來移除。 或者,存在於粗產物II-2中之立體異構物可藉由結晶粗產 物來移除。結晶作用較佳在選自乙醚、石油醚、異丙基乙 基醚、丁基甲基醚、乙酸乙酯、甲苯、異丙基乙基酮、甲 基異丁基酮、己烷、庚烷、異丙醇、甲醇、乙醇或乙酸或 其混合物之合適有機溶劑中進行。 D.式II-2環戊酮或式1-2内醋之保護作用 如流程2中所示,經保護之内酯〗·ι或未經保護之内酯ι_2 可進一步經受以氫化二異丁基鋁(DIB AL)進行之還原反應 及維蒂希(Wittig)反應以獲得最終目標前列腺素。然而,較 佳使用經保護之内酯I-1以避免DIB AL及維蒂希試劑因與經 基反應所導致的過多消耗。 如流程2中所說明’執行步驟(c)以保護式II-2之環戊酮或 式1-2之内酯。所使用之合適保護基為三烧基石夕炫基、四氫 107363.doc -14- 1310763 娘喃基(THP)及其類似物β合適反應條件對於熟習此項技術 者而言是顯而易見的。舉例而言,溶解於選自四氫咬味、 乙酸乙醋、甲苯或二甲基甲醯胺或其混合物之合適溶劑中 之式旨’可與多於2莫耳#量之諸如三院基胺或味唾之 驗及 '、勺2莫耳當量之第二丁基二甲基石夕院基氣化物在約〇至 8〇°C之溫度範圍内反應。隨後,使用諸如過遽、萃取、脫 水及濃縮之處理程序以獲得經保護之式M㈣。根據本發 明’出乎意料及驚訝地獲得具有高純度呈結晶形式之式工七 内酯:
E.式1-3之13,14-二氫内酯之合成
如以下流程3中所示’式1-3之内醋(其用於合成13,14_二 氫-前列腺素ha,尤其用於合成樂通舒特(Latan〇pr〇st))可 經由以下所描述及流程3中所說明之路徑之一來製備: ⑴進行式vi銅酸鹽之ω_側鏈單元(其可根據usp 6’852’880中揭不之方法製備)與式抒之環戊烯酮的偶合反 應,以獲得經保護之式ΙΙ·3環戊_,其進—步經受去保護及 還原/内酯化反應以獲得未經保護之式^3内酯; ⑻將式IV之%戊烯酮與式V之銅酸鹽反應以獲得式π之 環戊_,如步驟⑷及⑷中所描繪,其進一步經受去保護、 107363.doc -15· 1310763 氫化及還原/内醋化反應以獲得未經保護之式丨_3内醋;或 (111)將根據項目(η)中敍述之路徑所獲得之式戊酮轉 化為呆4之式I内g旨’其進-步經受去保護及氫化或在沒 有去保濩之情況下之氫化作用.,以獲得未經保護或經保護 之式I - 3内酯。
流程3 OPj VI 步驟(a)
Li2
Ρχίϊ IV
X Ri - R3 〇p2 Y 歩驟㈤
Li2
'f
1歩驟(e) H2
其中z、R4、R5、Mi、m2、n、P1、p2、Xi及X〗如以上定義。 在氫化催化劑及合適溶劑中之合適鹼/親電子試劑存在 之情況下’在氫氣中進行流程3中之步驟(e)的氫化反應。合 適氯化催化劑含有選自由鈀、鉑、铑及鎳及其混合物組成 107363.doc -16- 1310763 之群之金屬。催化劑之實例包括Pd-c、Pt-C及Ni。合適溶 劑可選自四氫呋喃、乙酸乙酯、乙醇或甲笨或其混合物。 如步驟(e)中所說明,隨後以氫化二異丁基鋁(DIBAl)使 式I之内酯經受半還原反應’接著經受維蒂希反應以生成前 列腺素,尤其是生成PGE2及PGF2oc系列。關於DIBAL及維 蒂希反應之細節可得自先前技術文獻,諸如Lee等人,1978, J. Chem. Soc., Perkin trans I 1179 ; EP-A-0639563 ; Corey 等人 ’ 1969, J. Am. Chem. Soc·,91,5675 ;及 J. Am· Chem. Soc.,1972, 94, 8616。 本發明不僅提供用於合成前列腺素之簡單及容易之方 法而且解決關於產生過量15β -異構物之問題,該過量up — 異構物會導致如科裏方法中所遇到之最終純化之難題。更 重要地,根據流程3所製備之式π環戊酮可進一步藉由結晶 或簡單管柱層析純化以完全消除15(3·異構物。總之,本發 明提供用於合成不含15β_異構物之前列腺素之捷徑。 F·式II之新穎化合物 本發明進一步提供新穎對映體富集之式π化合物
其具有大於95%對映體過量之光學純度;其中2為〇1且 R丨X丨、I、 、R2及R3如以上定義;其限制條件為該 化合物不為由式X-卜Χ-2、Χ·3、χ_4及χ巧中之任意一者所 107363.doc -17- 1310763 < · 表示之化合物:
X-5 其中117為任意取代基;AA為氫或胺基酸殘基;且Χι、χ2、 一、R2及Κ·3如以上定義。 根據本發明之一實施例’式II中之X,及X2兩者為氫原 子;且1^為烧基、烯基或快基,其每一者未經取代或經一 或多個選自由鹵素、硫代烷氧基、硫代芳氧基、烷基胺基 及氰基組成之群的取代基取代或經選自由嗎啉基、„号唑淋 基、派啶基、哌嗪基、四氫哌喃基、吡咯啶基及吡咯啶酮 基組成之群的雜環基取代;或I為芳基,其未經取代或經 一或多個選自由鹵素、烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、硫 代烧氧基、硫代芳氧基、烷基胺基、芳基胺基、氰基、烷 氧幾基、芳基羰基、烷基胺基羰基、芳基胺基羰基及羰基 組成之群的取代基取代;或心為芳烷基,其未經取代或經 107363.doc -18· 1310763 -或多個選自由ϋ、烷基'芳基、烷氧基、芳氧基、硫 代烷氧基、硫代芳氧基、烷基胺基、氰基、烷氧羰基、芳 基羰基、烷基胺基羰基、芳基胺基羰基及羰基組成之群的 取代基取代。根據本發明之更佳實施例,心為匕^⑺烷基、 苄基、奈基或笨基,其每一者未經取代或經一或多個選自 由i素、烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、硫代烷氧基、硫 代芳氧基、院基胺基、氰基、烷氧羰基、烷基胺基羰基及 嗎啉基組成之群的取代基取代。 根據本發明之最佳實施例,式II之化合物選自由以下所 組成之群: (lR’2R,3R)-3-羥基-2-[(3S)-羥基-1-辛烯基]-5-酮基-環戊 烧乙酸乙酯; (lR’2R,3R)-3·羥基-2-[(3S)-羥基-1-辛烯基]-5-酮基-環戊 烧乙酸节S旨; (lR,2R,3R)-3-羥基-2-[(3S)-羥基-1-辛烯基]-5-酮基-環戊 烷乙酸2-萘酯; (lR,2R,3R)-3-羥基-2-[(3S)-羥基-1-辛烯基]-5-酮基-環戊 烷乙酸(l’R,2,S,5,R)-薄荷酯; (lR,2R,3R)-3-羥基-2-[(3S)-羥基-1-辛烯基]-5-酮基-環戊 烷乙酸2-氰基乙酯; (lR,2R,3R)-3-羥基-2-[(3S)-羥基-1-辛烯基]-5-酮基-環戊 烷乙酸3 -乙氧基羰基苯酯; (lR,2R,3R)-3-羥基-2-[(3S)-羥基-1-辛烯基]-5-酮基-環戊 烧乙酸4 -嗎淋乙酯; 107363.doc • 19- I _ 1310763 (lR,2R,3R)-3-羥基-2-[5-苯基-(3S)-羥基-1-戊烯基]-5-_ 基-環戊烷乙酸苄酯; (lR,2R,3R)-3-羥基-2-[5-苯基-(3S)-羥基-1-戊烯基]-5-_ 基-環戊烷乙酸2-萘酯; (lR,2R,3R)-3-羥基-2-[5-苯基-(3S)-羥基-1-戊烯基]-5-酮 基-環戊烷乙酸(1’11,2’3,5’11)-薄荷酯; (lR,2R,3R)-3-羥基-2-[5-苯基-(3S)-羥基-1-戊烯基]-5-酮基-環戊烷乙酸乙酯; ® (lR,2R,3R)-3-羥基-2-[(3R)-羥基-4-(3-三氟甲基)苯氧基 -1-丁烯基]-5-酮基-環戊烷乙酸乙酯;及 (111,211,311)-3-羥基-2-[5-苯基-(311)-羥基-戊基]-5-酮基- 環戊烷乙酸乙酯。 G·新穎對映體富集之式V-2a及V-2b化合物 本發明進一步提供新穎對映體富集之式V-2a及V-2b化* 合物:
cf3 V-2b 其中R6為低碳烷基,且P4為三曱基矽烷基、三乙基矽烷基、 第三丁基二甲基矽烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基或卜乙 氧基乙基。 實例' 實例1 4-[3-(三氟甲基)苯氧基]-(3R)-三乙基矽烷氧基-1-丁炔 107363.doc -20- η 1310763
將(3R)-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]-3-經基小丁炔(6.7 g,29 mmol)及咪唑(2.96 g,44 mmol)溶解於1〇〇 ml乙酸乙醋中且 將溶液冷卻至約5°C。在30分鐘内將氣三乙基矽烷(6 3 ml, 38 mmol)缓慢添加至溶液中,在添加全過程中溫度維持在 約5-10°C。使混合物緩慢達到室溫。藉由過濾移除沉澱。 % 隨後,以50 ml飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌反應混合物兩次, 進一步以鹽水(50 ml)洗滌,經無水硫酸鎂乾燥,過濾且濃 縮以獲得粗產物(13.2 g)。藉由蒸餾純化粗產物以得到呈無 色油狀之(R)-矽烷基醚(9.1 g,91 %卜 (m,lH),6.93(m,2H), 6 8〇 2H), 2.45 (d, 1H),0.98 (t,
W-NMR (CDC13/TMS): δ 7.18 (m, (m,1H),4.71 (m,1H),4.04 (m,2H 9H),0.67 (q,6H)。 實例2 5 -笨基- (3S)-三乙基石夕院氧基_1_戊块
根據與實例1中所描述之相同程序,自5 -1-戊快獲得呈油狀之標題化合物(88%產率) -1-戊炔獲得呈油狀之標題 -本基-(3S)-經基 'H-NMRCCDCla/TMS): δ 7.39 (m, 2H) 7 (m,lH),2.89 (m,2H),2.53 (d,1H) 2 l2 9H),0.77 (q,6H)。 (m,lH),2.89 (m,2H),2·53 ),7.29 (m,3H),4.47 12 (m, 2H), 1.08 (tj 107363.doc 1310763 實例3 (3S)-三乙基矽烷氧基-丨_辛块
0TES /艮據與實m中所描述之相同程序,自叫經基」辛炔 獲得呈油狀之標題化合物(95%產率)。 實例4
(1E)-二丁基錫烷基_(3S)-三乙基矽烷氧基_丨_辛烯
0TES
Bu3Sn •在氮氣氛下使用注射器將3〇 mi (113 mm〇i)之氫化三_正 . 丁基錫添加至20 g (78.6 mmol)(3S)-三乙基矽烷氧基-1-辛 炔與150 mg偶氮二異丁腈之攪拌混合物中。將混合物加熱 至約130°C ’攪拌2小時,然後冷卻至室溫。藉由在約7〇。〇 (0.05 mmHg)下真空蒸餾來移除過量氫化三-正丁基錫。隨 # 後在真空蒸餾下’於約165°C (0.05 mmHg)獲得36.5 g呈無 色液體狀之產物(87%之產率)。 NMR δ 4.05 (br m,1H,C-3 H),6.0 (m, 2H,烯烴);nc NMR δ 152.2, 126.6, 77.0, 38.2, 32, 29.3, 27.4, 25.1, 22 8 14.1,13.7, 9.6, 6.9, 5.1。 實例5 5-苯基-(IE)-三丁基錫烷基-(3S)-三乙基矽烷氧基-1-戍歸 107363.doc •22- 1310763
Bu3Sn
OTES 根據與實例4中所描述之相同程序,自5-苯基-(3S)-三乙 基矽烷氧基-1-戊炔獲得呈油狀之標題化合物(82%產率)。 !H-NMR (CDCI3/TMS): δ 7.33 (m, 2H), 7.23 (m,3H), 5.90 6.21 (m, 2H), 4.15(q, iH), 2.74 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1-57 (m92H), 1.30-1.80 (m, 12H), 〇.9〇~l.〇8 (m, 24H), 0.67 (q,6H)。 實例6 (叫三丁基錫烷基_4_[3_(三氟甲基)苯氧基]_(3R)_三乙基 石夕貌氧基-1 - 丁烯
Bu3Sn
OTES CF3 根據與實例4中所描述之相同程成, 1 U裎序,自4-[3-(三氟甲基)苯
氧基]-(3R)-三乙基矽烷氧基-丨_丁 J块獲得呈油狀之標題化合 物(74%產率)。 1H), 6.96 (m, 2H), 6.81 1H),3.90 (d,2H) 〇 !H-NMR (CDCI3/TMS): δ 7.22 (m (m, 1H), 5.90-6.21 (m, 2H), 4.49 (m 實例7 (IE)-峨- (3S)-三乙基石夕烧氧基-1_辛歸
0TES 107363.doc ·23· 1310763 將2·5 g峨添加至75 ml乙喊中之5.3 g
管柱層析使用己烷與乙醚之混合物作為梯度溶離劑來進一 步純化粗產物。標題化合物之產率為2 2 g (63%)。 ^-NMR (CDCI3/TMS): δ 6.49 (dd, 1H)S 6.19 (d, 1H), 4.04 (q, 1H),1.20〜1.70 (m, 8H),0_93 (t,9H), 0.83 (t,3H), 0.57 (q,6H)。 實例8 (lR,2R,3R)-3-羥基-2-[(3S)-羥基-1-辛烯基]·5_酮基-環戊燒 乙酸乙酯
火焰乾燥25Ο-ml三頸燒瓶且允許將其冷卻。將氰化銅(2.7 g,30 mmol)及40 ml無水四氫呋喃(THF)添加至反應燒瓶 中,接著在約- l〇°C下逐滴添加40 ml甲基鋰(乙醚中ι·5 。 在搜拌反應混合物3 0分鐘後,添加2 0. m 1無水四氫咬喃中之 (1E)-三丁基錫烷基-(3S)-三乙基矽烷氧基-1-辛稀(159 g, 3 0 mmol)之溶液。允許將反應混合物在室溫下擾拌3小時。 隨後,將反應混合物達到-70°C。將20 ml無水四氫呋喃中之 (3R)-三乙基矽烷氧基-5-酮基-卜環戊烯-1-乙酸乙酯(6.3 g, 2 1 mmol)之溶液添加至反應混合物中。將反應在-70°C下携; 拌30分鐘且以含有50 ml氫氧化銨之500 ml飽和氣化銨水溶 107363.doc -24- 1310763 液中止反應。將反應混合物相分離且以乙酸乙醋萃取水 層。將有機層組合且經無水硫酸鎂乾燥。渡掉固體。在真 空下蒸發掉溶劑。將殘餘物進一步溶解於1〇〇 ml丙酮及 ml水中’接著添加〇 5 g對甲苯磺酸單水合物。將反應溶液 在室溫下攪拌1小時且進一步經受真空蒸發直至形成兩個 分離層。將15 0 ml乙酸乙酯添加至反應中且使得反應相分 離。以飽和碳酸氫鈉溶液及鹽水洗滌有機層,經無水硫酸 鎂乾燥且蒸發至乾燥。藉由矽膠層析使用己烷與乙酸乙酯 之混合物作為梯度溶離劑來純化粗產物。標題化合物之產 率為含有痕量15-差向異構物之5.83 g (89%)。15-差向異構 物可藉由自乙醚/己烷結晶標題化合物來移除。獲得4.2 g結 晶形式之標題化合物(白色至灰白色粉末)。熔點:62。〇。 ^-NMR (CDCI3/TMS): δ 5.69 5.57 (m,lH), 4.15 (m, 4H), 3.38 (br, 1H), 2.80 (dd, 1H), 2.15-2.65 (m, 6H), 1.20-1.84 (m, 10H), 0.90 (t, 3H); 13C-NMR (CDCI3/TMS): δ 213.22, 172.31, 138.26, 131.06, 73.42, 72.86, 61.55, 54.85, 5 1-64, 45.96, 37.95, 32.36, 32.35, 25.79, 23.24, 14.8 1, 14.68。 實例9 (lR’2R,3R)-3-羥基_2-[(3S)-羥基-1-辛烯基]酮基環戊烧 乙酸苄酯
OH 107363.doc •25- 1310763 將200 ml乙謎中之(1£)_碘_(3S)_三乙基矽烷氧基-丨_辛稀 (35.4 g)溶液冷卻至_7〇。〇且添加6〇爪丨之丨6 μ正丁基鋰溶 液。將以此獲得之溶液標記為溶液Α且允許其在_7〇°c下搜 拌2小時。將CuCN (8.3 g)及乙醚(5〇 mi)添加至乾燥燒瓶。 將溶液冷卻至-20°C ’將乙醚(61 ml)中之丨_5 μ曱基鋰溶液 添加至其中。將溶液混合物標記為溶液Β且允許其又授拌3 〇 分鐘。隨後’將溶液Β冷卻至_7(rc,將先前製備之乙烯基 鋰溶液(溶液A)添加至其中。將混合物攪拌j小時同時維持 溫度在約-70。〇。將50 ml乙醚中之(3R)·三乙基矽烷氧基_5_ 酮基-1-環戊烯-1-乙酸苄酯(26.2 g)添加至反應混合物中。 在又攪拌20分鐘後,將反應混合物注入9/1 (體積比)飽和 NH4Cl/NH4〇H水溶液之混合物中待進行相分離。以乙酸乙 酉旨萃取水層。將有機層組合且經無水硫酸鎂乾燥。濾掉固 體且在真空下蒸發掉溶劑。將殘餘物溶解於3〇〇 ml丙酮及 5 0 ml水中,接著添加2 g對甲笨磺酸單水合物。將反應溶液 在室溫下攪拌1小時且濃縮直至觀察到兩個分離層。添加 150 ml乙酸乙酯用於萃取。進一步以飽和碳酸氫鈉溶液及 鹽水洗滌有機層,經無水硫酸鎂乾燥且蒸發至乾燥。藉由 矽膠層析使用己烷與乙酸乙酯之混合物作為梯度溶離劑來 純化液體殘餘物。以結晶形式獲得標題化合物。產率: 74%。熔點:74°C。 Ή-NMR (CDC13/TMS): δ 7.39 (m, 5H), 5.52-5.71 (m, 2H), 5.12 (dd, 2H), 4.05M.20 (m, 2H), 3.36(s, 1H), 2.79 (dd, 1H), 2.64 (m, 2H), 2.38-2.55 (m, 3H), 2.34 (dd,lH), i07363.doc -26- 1310763 1-10-1.80 (m,7H), 〇.89 (t i3 213.05, 1 72.1 1, l38 37 j3 C'NMR (CDCls/TMS): δ 128.70, 73.37, 72 62 …36.24, 130.24, 129.29, 129.08, ^35, 25.80, 23.29, 14 ()6。 4·81,5 1.63, 45_93, 37.93, 實例1 0
根據與實例9中戶斤描述之相 莫耳卜 衩序,除了用於反應中之等 其耳又貝為(3R)-四虱哌喃氧基 wu 啊基-1-環戊烯-1-乙酸2- 奈自曰’而非(3R)-三乙基矽烷螽其 坑乳基基-1-環戊烯-1-乙酸 旨。製備且以結晶形式獲得標題化合物。產率:·。 H.NMR(CDCl3/TMS):87.87(m5 3H)s 7.58 (s, 1H), 7.5〇
(m, 2H), 7.25 (m, 1H), 5.76 (m, 2H), 4.2l(m, 2H), 2.87 (m, 3H),2.61 (m,2H),2.42 (m,1H),1204.80 (m,8H),〇 87 ⑴ 3H)。 實例11 (lR,2R,3R)-3-羥基-2-[5-苯基-(3S)-羥基_1_戊晞基]_5酮基 環戊烷乙酸苄酯 0
I07363.doc -27- 1310763 向配備有攪拌器之1〇〇如燒瓶令裝入二茂锆氣化物氫化 物(1.29 g,5賴。1)且以隔膜密封。用真空泵抽空燒瓶且以 氬氣淨化,重複此步驟3次。隨後將THF(15 ml)添加至燒瓶 且搜拌混合物以產生白色聚料,將5•苯基_(3S)_三乙基石夕院 氧基-1-戊炔(1.37 g,5 mmol)添加至其中。將混合物攪拌3〇 分鐘且冷卻至-70T:。在剛一添加醚性MeU (3.5 mi, 5 mm〇1) 時就形成嫩黃色溶液《同時,將2_噻吩基氰基銅酸鋰(2〇ml, 〇,25^4)於丁1^中添加至锆溶液中。將混合物在_7〇。(:下攪拌 15分鐘且添加乙醚(5 ml)中之(3R)_三乙基矽烷氧基_5_酮基 -1-環戊烯-1-乙酸苄酯(0.90 g,2 5 mm〇1)。在1〇分鐘後,在 飽和NHKl水溶液中以4〇 mi之1〇% Nh4〇h中止混合物。以 5 0 m丨乙醚萃取產物3次且經M g s 〇 *乾燥。隨後過濾溶液且藉 由真空洛發移除溶劑。將液體殘餘物溶解於2〇 ml丙酮及4 ml水中’接著添加〇,2 g對曱苯磺酸單水合物。將反應溶液 在室溫下攪拌1小時且濃縮直至觀察到兩個分離層。添加3〇 ml乙酸乙酯用於萃取及相分離。以飽和碳酸氫鈉溶液及鹽 水洗滌有機層,經無水硫酸鎂乾燥且經受真空蒸發以移除 溶劑直至乾燥。藉由矽膠層析使用己烷與乙酸乙酯之混合 物作為梯度溶離劑來進一步純化液體殘餘物。以結晶形式 獲知· k «I化合物。產率:8 2 %。熔點:8 1 °C。 'H-NMR (CDC13/TMS): δ 7.17-7.42 (m, 10H), 5.56-5.78 (m,2H),5.1(dd,2H),4.13(m,2H),2.16〜2.87(m,6H), 1,80-2.10 (m, 2H); ,3C-NMR (CDC13/TMS): δ 212.87, 172.07, 142.13, 138.15, 135.63, 129.28, 129.17, 129.09, 107363.doc -28- 1310763 129.06,128.83,126.70, 72.70,72.39, 67.39,54.71,51.62, 46.04, 39.52, 32.43, 32.42。 實例12 (lR,2R,3R)-3-羥基-2-[(3S)-羥基-1-辛烯基]-5-酮基-環戊烷 乙酸(l’R,2,S,5,R)-薄荷酯
根據與實例8中所描述之相同程序,除了用於反應中之等 莫耳受質為(3R)-三乙基矽烷氧基_5_酮基_丨_環戊烯_丨_乙酸 (l’R’2’S,5’R)-薄荷酯,而非(3幻_三乙基矽烷氧基_5_酮基-工― 環戊烯-1 -乙酸乙酯》製備且以結晶形式獲得標題化合物。 產率:62%。熔點:96°C。 H-NMR (CDC13/TMS): δ 5.59 (m, 2H), 4.59 (m, 1H), 4.05 (m, 2H), 2.71 (m,lH), 2.49 (m,3H), 2.28 (m,2H) 〇 實例13 •辛烯基]-5-酮基-環戊烷 (111,211,311)-3-經基-2-[(38)-經基_1 乙酸3 -乙氧基幾基苯醋
宇,除了用於反應中之等 5 -酮基-1 -環戊烯-1 -乙酸 根據與實例8中所描述之相同程序 莫耳受質為(3R)_三乙基矽烷氧基_5 107363.doc -29- 1310763 3-乙氧基縣苯酯,㈣叫三乙基錢氧基_5_嗣基小 環戍稀小乙酸乙醋。製備且以產率68%獲得標題化合物。 'H-NMR (CDC13/TMS): δ 7.94 (d im 7 , V,出),7.76 (s,lH),7.47 (t, 1H),7.31 (m, 1H),5.75 (dd,1H) 5 ⑷ λ 5·63 (dd,1H), 4.41 (q 2H),4.17 (m,2H),2.86 (m,3H) 2 57 >»,厶57 (m,2H),2.37 (dd,1H), 1-57 (m, 1H), 1.51 (m, 1H), 1.43 (t 3H) 1 9〇 , ^ti), 1.29 (m5 6H)j 〇 9〇 (t,3H)。 實例14 ㈣,况3R)-3-經基冬[(3S)_經基小辛晞基]_5•嗣基_環戊烷 乙酸2 -氰基乙酉旨 ,丨1、⑴ 根據與實例8中所描述之相同程序,除了用於反應中之等 莫耳又免為(311)-:乙基;g夕烧氧基_5_酮基小環戊稀+乙酸 2-氰基乙g旨’而非(3R)_三乙基石夕烧氧基_5_明基小環戊稀 -1-乙酸乙酯。可製備且以結晶形式獲得標題化合物。產率: 72%。熔點:5代。i-NMR (CDC13/TMS): δ 5.66 (m,1H), 5.55 (m,1H)’ 4.29 (m,2H),4.10 (m,2H),2.79 (dd,1H), 2.74 (t, 2H), 2.59 (m, 2H), 2.44 (m, 2H), 2.33 (dd, 1H), 1.58 (m, 1H), 1.49 (m, 1H),i.3i (m, 6H),0.91 (t, 3H)。 實例15 (lR,2R’3R)-3-羥基_2-[5-苯基-(3S)-羥基-1-戊烯基]-5-酮基_ 環戊烷乙酸乙酯 107363.doc -30· 1310763
根據與實例8中所描述之相同程序,除了用於反應中之等 莫耳受質為(1E)-三丁基錫烷基_5_苯基_(3R)_三乙基矽烷氧 基-1-戊烯’而非(1E)_三丁基錫烷基_(3S)•三乙基矽烷氧基 -1·辛稀。可製備且以68%產率獲得標題化合物。ih_NMr (CDCI3/TMS): 6 7.30 (m, 2H), 7.22 (m, 3H), 5.71 (dd, 1H), 5.58 (dd,1H),4.11 (m,4H), 3.34 (brs,2H),2·30〜2.90 (m, 6H), 1.70-1.95 (m, 2H), 1.25 (t, 3H) ° 實例16 (lR,2R,3R)-3-羥基_2-[(3S)-羥基-1-辛烯基]-5-酮基-環戊烧 乙酸4-嗎啉乙酯
根據與實例8中所描述之相同程序,除了用於反應中之等 莫耳受質為(3R)-三乙基矽烷氧基-5-酮基-1-環戊烯-1-乙酸 4-嗎啉乙酯’而非(3R)-三乙基矽烷氧基-5-酮基-1-環戊烯 -1 -乙酸乙酯,可製備且以70%產率獲得標題化合物。 •H-NMR (CDCI3/TMS): δ 5.64 (dd, 1H), 5.54 (dd, 1H), 4.21 (m, 4H), 4.08 (m, 2H), 3.72 (t, 4H), 2.77 (dd, 1H), 2.63 (t, 2H), 2.57 (t, 1H), 2.52 (brs, 4H), 2.37 (m, 2H), 1.56 (m, 1H), 107363.doc 31 1310763 1.47 (m,1H),1.30 (m,6H),0.90 (t,3H)。 實例17 (111,211,311)-3-羥基-2-[5-苯基-(3 5)_羥基_1_戊烯基]_5_酮基_ 環戊烷乙酸2-萘酯
根據與實例15中所描述之相同程序,除了用於反應中之 專莫耳受質為(3R)-二乙基石夕院氧基_5__基_丨_環戊稀_1_乙 酸2-萘酯,而非(3R)-三乙基矽烷氧基_5•酮基_丨·環戊烯·卜 乙酸乙酯。可製備且以結晶形式獲得標題化合物。產率: 72%。熔點·· 123°C。 實例18 (lR,2R,3R)-3-羥基-2-[5-苯基-(3S)-羥基_ι_戊烯基卜5_酮基_ 環戊烷乙酸(l'R,2'S,5,R)-薄荷酯
根據與實例1 5中所描述之相同程序,除了用於反應中之 等莫耳受質為(3R)-三乙基矽烷氧基_5-酮基-卜環戊烯-丨·乙 酸(1,R,2,S,5,R)-薄荷酯,而非(3R)-三乙基矽烷氧基_5_酮基 -1 -環戊稀-1 _乙酸乙酯。可製備且以結晶形式獲得標題化合 107363.doc -32- 1310763 .. 物。產率:67%。熔點:115°C。 實例19〜20 (lR,2R,3R)-3-羥基-2-[5-苯基-(3R)_羥基-戍基]-5-酮基-環 戊烷乙酸乙酯
實例19:將1.25 g之(3S)-3_(第三丁基二曱基矽烷氧基)-5-漠-1-苯基戊烧溶解於乙鍵(20 ml)中且將其冷卻至-7〇。〇。逐 • 滴添加T-BuLi (戊烷中1.7 M,4.3 ml)且攪拌混合物30分 鐘。向其中逐滴添加(2-噻吩基)Cu(CN)Li (0.25 M,30 ml)。 將反應溶液授摔1小時且添加乙趟(5 ml)中之(3R)-三乙基 石夕烧氧基-5-酮基-1-環戊烯-丨_乙酸乙酯(ο.” g,2 5 mmol)。在1〇分鐘後,在飽和nh4C1水溶液中以40 ml之10〇/〇 # NH4〇H中止混合物。以50 ml乙醚萃取產物3次且經MgS〇4 乾燥。隨後過濾溶液且藉由真空蒸發移除溶劑。將液體殘 餘物溶解於二氣曱烷(20 ml)中且在〇。〇下添加吡啶(25 ml) 中之氟化氫溶液且攪拌3小時》反應剛一完成,就將反應混 合物注入飽和碳酸氫鈉水溶液中且進一步以乙酸乙酯萃取 水相兩次。將有機層組合,經MgS〇4乾燥,過濾且濃縮。 藉由管柱層析純化殘餘物以得到產率48%之標題化合物。 實例20 :將5% Pd_C催化劑(〇_2 g)添加至乙酸乙酯(1 〇 ml) 中之(lR,2R,3R)-3-經基_2_[5_苯基_(3S)_經基小戍烯基]_5_ I07363.doc -33· 1310763 .. 酮基-環戊烷乙酸乙酯(1 g)之攪拌溶液中。在氫氣氛圍下將 溶液攪拌30小時。將溶液過濾以獲得濾液,將其進一步濃 縮至乾燥。藉由急驟管柱層析(在溶離溶劑為乙酸乙醋:己炫 =1:1之矽膠上)使粗產物經受進一步純化以獲得呈無色油狀 之標題化合物(〇·68 g)。 ^-NMR (CDCls/TMS): δ 7.31 (m, 2Η), 7.22 (m, 3H), 4.15 (q, 2H),3_65〜4.3 (m,2H)。 實例21 ® (1尺,2尺,311)-3-三乙基矽烷氧基-2-[(38)-三乙基石夕烷氧基_1_ 辛烯基]-5-酮基-環戊烷乙酸乙酯
將3-羥基·2-(3-羥基-1-辛稀基)-5-酮基-環戊烧乙酸乙醋 (12.5 g,40 mmol)溶解於100 in 1乙酸乙醋中,添加6.8 g味σ坐 且攪拌直至反應系統變得均勻。將14.7 ml三乙基矽烷基氣 化物緩慢添加至反應混合物中。將攪拌之反應混合物達到 室溫且攪拌隔夜。過濾反應混合物以獲得濾液。隨後,以 3 0 ml飽和碳酸氫納水溶液洗務反應混合物兩次,進一步以 鹽水洗務,經無水硫酸鎖乾燥,過濾且濃縮以獲得粗產物 (20.2 g)。 實例22〜31 (3aR,4R,5R,6aS)-六氣-5 -經基-4-[(lE,3S)-3 -經基-1-辛歸· 基]環戊稀幷[β]α夫D南-2-_ 107363.doc •34- 1310763
^-NMR (CDClj/TMS): δ 5.62 (m, 1H), 5.48 (m, 1H), 4.3 1 (m,lH),3.96〜4.17(m,2H),0.89(t,3H)。
實例 22:將 200 ml THF 中之(ir,2R,3R)-3-羥基-2-[(3S)-經基-1-辛烯基]_5-酮基-環戊烷乙酸苄酯(20 g,49 mrn〇i)藉 由乾冰甲醇浴(bath)冷卻至約-7(TC。隨後將1.0 Μ三-(第二 丁基)-硼氫化鋰(49 ml)逐滴添加至溶液中。將反應攪拌2小 時且藉由1 〇〇 ml飽和氣化銨水溶液中止反應。在相分離之 後’以乙酸乙酯萃取水層兩次。將有機層組合,以鹽水洗 務’經無水硫酸鎮乾燥且在減壓下蒸發。藉由石夕膠管柱層 析純化濃縮物。獲得82%產率之標題化合物。 實例23 :根據與實例22中所描述之相同程序,除了用於 反應中之等莫耳受質為(1R,2R,3R)_3_羥基_2_[(3S)•羥基q· 辛烯基]-5-酮基-環戊烷乙酸乙酯,而非(1r,2r,3r)_3-羥基 -2-[(3S)-羥基-1_辛烯基]_5•酮基-環戊烷乙酸苄酯。可製備 且獲得75%產率之標題化合物。 實例24··根據與實例22中所描述之相同程序,除了用於 反應中之等莫耳受質為⑽冰叫“基_2_[(3s)_經基小 辛烯基W,基·環纽乙酸2-萘§旨’而非(1r,2r,3r)冬經 基-2-[(3S)-經基·i辛烯基]_5•酮基·環戊燒乙酸^旨。可製 備且獲得63%產率之標題化合物。 實例25 :根據與實例22中所描 述之相同程序 除了用於 107363.doc •35· 1310763 反應中之等莫耳受質為(lR,2R,3R)-3_羥基_2_[(3S)_經基 辛烯基]-5-酮基-環戊烷乙酸薄荷酯,而非(1R,2R,3R)_3_^ 基-2-[(3S)-羥基-1-辛烯基]-5-_基-環戊烷乙酸苄酯。可製 備且獲得69%產率之標題化合物。
實例26 :根據與實例22中所描述之相同程序,除了用於 反應中之等莫耳受質為(1R,2R,3R)_3_羥基_2_[(3S)_羥基]_ 辛稀基]-5- _基-環戊院乙酸4_嗎啉乙酯,而非 (lR’2R’3R)-3_經基-2-[(38)_經基小辛烯基]_5,基環戊烷 乙酸苄酯。可製備且獲得67%產率之標題化合物。 實例27:根據與實例22中所描述之相同程序,除了用於 反應中之等莫耳受質為(1r,2R,3r)_3_羥基_2_[(3s)_羥基巧· 辛烯基]-5-酮基·環戊烷乙酸3_乙氧基羰基苯酯,而非 (lR,2R,3R)-3-經基-2_[(3S)_經基·^辛烯基]_5旧基_環戊院 乙酸苄酯,可製備且獲得69。/。產率之標題化合物。 實例28:根據與實例22中所描述之相同程序,除了用於 反應中之等莫耳受料(1R,2R,3R)_3m[(3s)_經基小 辛烯基]-5-酮基-環戊烷乙酸2_氰基乙酯,而非 (1R,2R,3R)_3.M基·2_[叫隸小㈣基]·5_喊·環戍院 乙酸节酿。可製備且獲得76%產率之標題化合物。 實例29:根據與實例22中所描述之相同程序,除了用於 反應中之等莫耳還原劑為三·第二丁基删氳化納,而非三 第二丁基爛氫化鐘。可製備且獲得州。產率之標題化合物。 實根據與實例22中所描述之㈣程序, 反應中之等莫耳還原劑為氫化二異丁基@_= 107363.doc -36 - 1310763 基硼氫化鋰。可製備日從π μ 且獲得42%產率之標題化合物。 實例3 1 :根據與實例22中 2甲所榀述之相同程序,除了用於 反應中之等莫耳還原劑為笸一 蜊兩—·第二丁軋基鋁氫化鋰,而非三 •第二丁基爛氫化鐘。可萝 β I備且獲侍57%產率之標題化合物。 實例32 ⑽外风叫六氫_5-三乙基石夕烧氧基-4-[(1E,3S)_3. 乙基石夕烧氧基-1-辛烯基]_.環戍稀幷[β]咬喃铜
根據與實例22中所描述之相同程序,除了用於反應中之 等莫耳受質為(1R,2R,3R)_3·三乙基石夕烧氧基_2 [(3&三乙 基矽烷氧基-1-辛烯基]_5_酮基_環戊烷乙酸乙酯,而非 (lR,2R,3R)-3-經基_2_[(3S)_經基小辛烯基]_5_酮基-環戊烷 乙酸已醋。可製備且獲得95%產率之標題化合物。 實例33〜36 (3&11,411,511,6以)-六氫_5_羥基_4-[(1£,38)-5-笨基_3_羥基_1_ 戊稀基]-2H-環戊烯幷[β]吱喃_2·酮
實例33 :根據與實例22中所描述之相同程序,除了用於 反應中之等莫耳受質為(lR,2R,3R)-3-羥基_2_[5·苯基_(3S)_ 107363.doc -37· 1310763 羥基-κ戊烯基]_5_酮基_環戊烷乙 (1R,2R,3R)_3-經基_2-[(3S)-經基]-辛歸 酉旨,而非 乙酸苄酯。可势t 土·]~5'鲖基-環戊烷 了!備且獲仔75%產率之標題化合物。 .根據與實例22中所描述之相 Μ ^ #莫耳受f為(1R,2R,叫3勉_1苯γ = (:基:戊稀基]I酮基-環戊炫乙酸…,而非
絲_2偶)錢.丨·辛物·5铺·環戊烧 夂私。可製備且獲得68%產率之標題化合物。 賞例35:根據與實例22中所描述之相同程序,除了用於 反應中之等莫耳受質為(1R,2R,3Rl·3_羥基_2_[5_笨基_(3s)_ 羥基-1_戊烯基]-5-酮基-環戊烷乙酸(ΓR,2,S,5,R)-薄荷酯, 而非(lR,2R,3R)-3-羥基-2-[(3S)-羥基-1-辛烯基]-5-酮基-環 戊院乙酸节酯。可製備且獲得77%產率之標題化合物。 實例36 :根據與實例22中所描述之相同程序,除了用於 反應中之等莫耳受質為(1r,2r,3r)_3·羥基_2_[5 -笨基-(3S)-經基-1-戊烯基]_5- _基-環戊烷乙酸苄酯’而非 (lR,2R,3R)-3-羥基_2-[(3S)-羥基-1-辛烯基]-5-酮基-環戊烷 乙酸苄_。可製備且獲得78%產率之標題化合物。 'H-NMR (CDC13/TMS):6 7.04-7.28 (m, 5H), 5.57 (m, 1H), 5.39 (m, 1H), 4.SI (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.87 1.58〜2.85 (m,l〇H); I3C-NMR (CDC13/TMS):5 177.47, 142.21, 137.13, 130.S5, 129.16, 129.10, 125.88, 83.10, 77.95, 72.60, 55.88, 43.17, 40.52, 35.38, 34.83, 32.41。 107363.doc -38- 1310763 實例37~40 (3aR,4R,5R,6aS)-六氫-5-羥基-4-[5-笨基 _(3R)羥基 _ 戊 基]-2H-環戊稀幷[β]°夫喃-2-酮
i-NMR (CDC13/TMS): δ 0.85〜1·95 (m,9H),2 3〇 (m, φ 2Η),2·50 (m,1Η),2.68 (m,1Η),2·8〇 (m,2Η),3 63 (m m) 4.03(m,lH),4.94(m,lH),7.15〜7.42(m,5H)。 ’ 實例37 :根據與實例22中所描述之相同程序,除了用於 反應中之等莫耳受質為(lR,2R,3R)-3-羥基_2_[5_苯基_(3R)_ • 羥基-戊基]_5·酮基-環戊烷乙酸乙酯,而非(1R,2R,3R)-3_· 基-2-[(3S)-羥基-1-辛烯基]·5_酮基-環戍烷乙酸苄酯。可製 備且以結晶形式獲得標題化合物(產率:7 $ %。 實例38:將i(mPd-C催化劑(1 g)及氫氧化鈉(〇2 g)添加 籲 至乙酸乙酯(10〇 ml}中之(3aR,4R,5R,6aS)·六氫羥基 •4_[(lE,3S)-5-苯基-3-羥基-1-戊烯基]-2H-環戊烯幷[β]呋喃 -2_嗣(10 g)之溶液中。在氫氣氛下將溶液攪拌1 8小時。在 過慮後’在真空中濃縮濾液以移除溶劑。使用急驟管柱層 析(在展開溶劑為乙酸乙酯:己烷=丨:丨之矽膠上)使粗產物經 文純化。以結晶形式獲得標題化合物(產率:72%)。 實例39 :將5% Pd-C催化劑(0.2 g)及氫氧化鈉(0.05 g)添 加至乙酸乙酿(10 ml)中之(3aR,4R,5R,6aS)-六氫-5-羥基 107363.doc •39- 1310763 -4-[(lE,3S)-5-苯基-3-羥基-1-戊烯基]-2H-環戊烯幷[β]呋喃 -2-酮(1 g)之溶液中。在氫氣氛下將溶液攪拌隔夜。在過濾 後’藉由真空蒸發濃縮濾液。使粗產物經受急驟管柱層析 (在石夕膠上’以乙酸乙酯··己烷=1:1溶離)。以結晶形式獲得 標題化合物(產率:78%)。 實例40:將阮尼(Raney)鎳催化劑(0.5 g)及氫氧化鈉(〇 ι g)添加至乙醇(10 ml)中之(3aR,4R,5R,6aS)-六氫_5_經基 -4-[(lE,3S)-5-苯基-3-羥基-1-戊烯基]-2H-環戊婦幷[β]呋喃
-2-嗣(1 g)之溶液中。在氫氣氛下將溶液攪拌1〇小時。在過 慮後’藉由真空蒸發濃縮濾液。使粗產物經受急驟管柱層 析(在以乙酸乙醋:己烧=1:1溶離之珍膠上)。以結晶形式声: 得標題化合物(產率:68%)。熔點:68〜72°c; W-NMR (CDC13/TMS): δ 7·15〜7.42 (m,5H),4.94 (m,1H),4.03 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 2.80 (m, 2H), 2.68 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.30 (m,2H),0.85〜1.95 (m,9H); 13C-NMR(CDC13/TMS): δ 178.04, 142.41, 129.19, 129.07, 126.68, 84.45, 78.32, 72.03, 54.72, 43.95, 41.35, 39.79, 36.65, 35.89, 32.73, 29.67 〇 實例41 (3aR,4R,5R,6aS)-六氫-5-經基- 4-[(3R)-經基- 4-(3-三氟曱基) 苯氧基-1-丁烤基]-2H-環戊烯幷[β]呋喃-2-酮
I07363.doc -40- 1310763 根據與實例11中所描述之相似程序製備(1R,2R,3R)_3^ 基-2-[(3R)-經基-4-(3-三氟甲基)笨氧基小丁烯基]_5_鋼基_ 環戊烷乙酸乙酯,除了用於反應中之等莫耳受質為(3R)-三 乙基矽烷氧基-5-酮基-1-環戊烯_丨_乙酸乙酯及4_[3_(三氟甲 基)苯氧基]-(3R)-三乙基矽烷氧基丁炔,而非(3R)三乙 基矽烷氧基-5-酮基-1-環戊烯乙酸苄酯及5_苯基_(3S)_三 乙基矽烷氧基-1-戊炔。根據與實例22中所描述之相同程 序,使如此獲得之粗產物直接經受還原/内酯化作用。可製 備且以25%之產率獲得標題化合物。 H-NMR (CDC13/TMS): δ 7.41 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.09 (m, 1H), 5.75 (m, 2H), 4.93 (q, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.04 (m, 2H), 3.92(m, 1H), 2.28-2.82 (m, 4H), 1.92〜2.18 (m,2H)。 實例42 (3aR,4R,5R,6aS)-六虱-5-第三丁基二甲基石夕烧氧基 -4-[(lE,3S)-3 -第三丁基二甲基矽烷氧基-i_辛烯基]_2H-環 戊烯幷[β]呋喃-2-酮
將(3&11,411,511,6&8)-六氫-5-羥基-4-[(1£,38)-3-羥基-1-辛 烯基]-2Η-環戊烯幷[β]呋喃-2-酮(1〇_7 g,40 mmol)溶解於 100 ml乙酸乙酯中,添加8.2 g咪唑且攪拌直至反應系統變 107363.doc 41 1310763 得均勻。將溶解於50 ml乙酸乙酯中之15.7 g第三丁基二甲 基矽烷基氣化物逐漸添加至反應混合物中。將反應混合物 在室溫下攪拌隔夜。過濾反應混合物以獲得濾液。隨後, 以50 ml飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌反應混合物兩次,進一步 以鹽水洗滌’經無水硫酸鎂乾燥,過濾且濃縮以獲得粗產 物。在-70°C (冷乾冰浴溫度)自己烷結晶粗產物,過渡且以 冷己烷洗滌。乾燥固體以得到呈白色固體狀之標題化合 物。溶點:74°C (14.3 g)。’H-NMR (CDC13/TMS): δ 5.47 (dd, 1Η), 5.35 (dd, 1H), 4.93 (td, 1H), 4.02 (q, 1H), 3.96 (q,lH), 2.73 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.45 (m, 2H)} 2.22 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.44 (m, 1H), 1.38 (m, 1H), 1.27 (m, 6H), 0.82-0.88 (m,3H),0,86 (s, 9H),0.85 (s, 9H), 0.02 (m, 12H)。 實例43 (3aR,4R,5R,6aS)·六氫-5-三乙基矽烷氧基_4_[5_笨基_(3R)_ 二乙基碎院氧基-戊基]-2H-環戊稀幷[β]σ夫喃-2-酮
將(3aR,4R,5R,6aS)-六氫-5-經基-4-[5 -苯基-(3R)-三乙基 矽烷氧基-戊基]-2Η-環戊烯幷[β]呋喃_2_酮(12.2 g,40 mmol)溶解於120 ml乙酸乙酯中,添加8.2 g咪唑且攪拌直至 反應系統變得均勻。將1 5.7 g氯化三乙基矽烷基添加至反應 混合物且在室溫下將反應混合物攪拌30分鐘。過濾反應混 I07363.doc •42· 1310763 合物以獲得濾液,隨後以50 ml飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌兩 次’且以5 0 m 1鹽水洗蘇,經無水硫酸鎂乾燥,過濾且濃縮 以獲得粗產物(2 1 g)。 實例44 製備樂通舒特 在-78C下將氫化二異丁基鋁(60 ml,己烧中20%)溶液逐 滴添加至無水甲苯(250 ml)中之(3狂11,411,511,638)-六氫-5-三 乙基矽烷氧基-4-[5-苯基-(3R)-三乙基矽烷氧基_戊基]_2H_ 環戊烯幷[β]呋喃-2-酮(21 g,39.4 mol)之授拌溶液中。在授 掉2小時後,將反應混合物注入2 !^硫酸氫鈉溶液中且攪拌 3〇分鐘。以甲苯(2xl〇〇 ml)兩次萃取水相。將組合之有機層 以鹽水洗滌,經無水硫酸鎂乾燥且蒸發至乾燥。獲得呈無 色油狀之相應粗乳醇(lact0〖)。將第三丁醇鉀(27 g,24〇 mmol)添加至500 mlTHF中之溴化4_綾基丁基-三苯基鎸(53 §, 120 mmol)的懸浮液中。將混合物冷卻至小於_丨〇它且添加以 上所獲得之粗乳醇。將混合物攪拌18小時且添加2〇〇 W飽 和氣化銨水溶液。相分離一完成就分別收集有機層及水 層。以2 Μ硫酸氫鈉溶液將水相之1)^1值調整至6且隨後以 ml乙酸乙自旨兩次萃取水層。將組合之有機層經無水硫酸鎮 乾燥,過濾且在真空下蒸發。將液體殘餘物進一步溶解於 0 ml DMF中且添加15 g 2_礙丙烷,接著添加K2C〇3。 在室溫下擾拌反應溶液12小時,然後以_ mi乙酸乙醋稀 釋且X K (2 1 GG ml)洗蘇。將有機層經無水硫酸鎂乾燥,過 濾/辰細且藉由g柱層析將其純化以獲得經保護之樂通舒 107363.doc -43- 1310763 特。將經保濩之樂通舒特溶解於丨〇〇 ml之THF及丨〇 ml之水 中,添加1 ml之瀵鹽酸,在室溫下攪拌3〇分鐘。隨後添加 50 ml飽和碳酸氫鈉水溶液。以乙酸乙酯(丨〇〇 mi)兩次萃取 水層。以鹽水洗滌組合之有機層,經無水硫酸鎂乾燥且蒸 發至乾燥。使粗產物經受急驟管柱層析(在以乙酸乙酯:己烷 =1:1溶離之矽膠上)。獲得呈無色油狀之標題化合物(5 4 g)。進一步藉由HPLC分析產物且在最終產物中發現約2〜3% 5_反式樂通舒特,而不存在15-β異構物。 實例45 製備地諾前列素(Dinoprost) 在-78C下將氫化二異丁基結(6〇 ml,己烧中20%)之溶液 逐滴添加至無水甲苯(250 ml)中之(3aR,4R,5R,6aS)-六氫-5-二乙基矽烷氧基-4-[(lE,3S)-3 -三乙基矽烧氧基-1-辛稀 基]-2H-環戊稀幷[β]σ夫喃-2-酮(19.9 g,40 mol)之授拌溶液 中。在攪拌2小時後,將反應混合物注入2 μ硫酸氫鈉之溶 液中且攪拌30分鐘。分別自有機層收集水層且以甲苯(1〇〇 ml) 萃取兩次。將組合之有機層以鹽水洗滌,經無水硫酸鎂乾 燥且蒸發至乾燥。獲得呈無色油狀之相應粗乳醇。將第三 丫醇鉀(27 g,240 mmol)添加至500 ml THF中之溴化4-羧基 丁基-二苯基鐫(53 g, 120 mmol)之懸浮液中。將混合物冷卻 至小於-1 0°C且添加粗乳醇。在小於-1 〇。〇下將混合物進一步 攪拌1 8小時且隨後添加2〇〇 ml飽和氯化銨溶液。相分離一 互完成就分別收集水層及有機層。以2 Μ硫酸氫鈉溶液將水 層之pH值調整至4且以500 ml乙酸乙酯萃取兩次。將組合之 107363.doc -44 - 1310763 有機層經無水硫酸鎂乾燥,過濾且在真空下蒸發。因此獲 得微帶黃色的油。將100 ml之THF、10 ml水及1 ml濃鹽酸 添加至以上獲得之帶黃色油的授拌溶液中。在室溫下搜拌 3 0分鐘後,以50 ml飽和碳酸氫納溶液添加反應混合物。分 別收集水層且以乙酸乙酯(1〇〇 ml)萃取兩次。以鹽水洗蘇缸 合之有機層,經無水硫酸鎂乾燥且蒸發至乾燥。藉由Hp;LC 分析由此所獲得之粗前列腺素F2a (地諾前列素)且在最終 _ 產物中發現約2〜3% 5_反式pGF2a,而不存在15#異構物。
107363.doc -45-
Claims (1)
- IMOWS^1969號專利申請荦 中文申請專利*範圍魯換本月) 十、申請專利範圍·· 1 · 種用於製備結晶之式II-2化合物之方法,該化合物具有 向於95%對映體過量(e.e.)之光學純度且實質上不含15-β 異構物,其中Ζ為-〇R〗、_N(R山或_SRi,其中在每一情況下&獨立 為烧基、烯基、炔基、芳基或芳烷基,其每一者未經取 代或經一或多個選自由齒素、烷基、芳基、烷氧基、芳 氧基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、烷基胺基、芳基胺基、 氰基、烷氧羰基、芳基羰基、芳基胺基羰基、烷基胺基 羰基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、嗎啉基、$ 0坐琳基、旅咬基、略嗪基、四氫派味基、。比„各B定基及。比 咯啶酮基所組成之群的取代基取代; 其中烷基係指含有1至30個碳原子之直鏈或支鏈烴基,烯 基是指含有3至20個碳原子及一或多個碳碳雙鏈之直鏈 或支鏈烴基或含有5至20個碳原子及一或多個碳碳雙鍵 之環狀不飽和烴基’及炔基是指含有3至20個碳原子及一 或多個碳碳三鏈之直鏈或支鏈烴基或含有6至2〇個碳原 子及一或多個碳碳三鍵之環狀不飽和烴基; R2為單鍵、CN4-伸烷基或-CH20-;及 尺3為C]-7-烧基、芳基或芳烷基,其每一者未經取代或經 107363-97I114.doc 1310763 c]·4烷基、鹵素或三鹵曱基取代; 其中芳基係選自由苯基、莕基、蒽基及菲基所組成之群, 及芳烷基係指含有1至20個碳原子及一或多個芳基之直 鏈或支鏈烴基; 該方法包括以下步驟: (1)將式IV化合物,其具有高於9〇%e.e.之光學純度,其中P】為經基之保護基,與衍生自式γ_ 1、式V_2或式 V-3化合物之銅酸鹽反應,其中式v-l、式v_2及式V-3 化合物皆具有高於90%e.e.之光學純度, 5p2 δρ, r2-r3V-lV-2 其中Y為鹵素,R_6為Ci_4 -烧基,R2及R 3如以上定義; =為單鍵或雙鍵;及P2為羥基之保護基,以形成具 高光學純度之式II-1化合物;(2)在酸的存在下’對式H-i化合物進行去保護反應移除 107363-971114.docRb&Rc每一者分別為Cl_4烷基、苯基、苄基、經取代之苯 基或經取代之节基。 4. 如請求項1之方法,其中Z為-οι。 5, 一種用於製備結晶之式IIa-2a化合物之方法,該化合物具 高於95%e.e.之光學純度,1310763 ρι及P2,以形成具高光學純度之式π·2化合物及 鏡像異構物之混合物;及 ’、 (3)移除式ΙΙ-2化合物之非鏡像異構物。 2. 如請求項!之方法,其中移除式„_2化合物 物的方法包括結晶。 鏡像異構 3. 如睛求項1之方法,其中經基之保護基係選自由甲氧基甲 基、甲氧基硫甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、雙(2_氯乙氧 基)甲基、四氫哌喃基、四氫噻喃基、4_曱氧基四氫哌喃 基、4-甲氧基四氫嘆喃基、四氫咬喊基、四氣。塞吩基、卜 乙氧基乙基、i-甲基+甲氧基乙基、三笨基甲基、烯丙 基、苄基、經取代之苄基及SiRaRbRc所組成之群,其中Ra、 IIa-2a 其中Ri如請求項1中之定義; 該方法包括以下步驟: (1)將式IVa化合物,其具有高於90%e.e.之光學純度 107363-971114.doc 1310763IVa 其中心及卩!*請求項1中之定義,與衍生自式Va_la、 式V-2a或式V_3a化合物之銅酸鹽反應,其中式 Va-1 a、式V-2a及式V_3a化合物皆具有高於9〇%e e.之 光學純度,Va-la V-2a V-3a其中Y、RAPA請求項1中之定義,以形成具高光 學純度之式Ila-la化合物;Ila-1 a (2)在酸的存在下’對式Ila-la化合物進行去保護反應移 除Pi及P2,以形成具高光學純度之式IIa_2a化合物, 〇<^〇Ri 口 , V.TOH IIa-2a 及 (3) 進行結晶步驟以純化IIa-2a化合物 107363-971H4.doc 1310763 6. 一種用於製備結晶之式IIa-2b化合物之方法,該化合物具 有高於95%e.e.之光學純度,IIa-2b 其中1^如請求項1中之定義; 該方法包括以下步驟: (1) 將式IVa化合物,其具有高於90%e.e.之光學純度 〇<^〇Ri IVa其中Ri及Ρι如請求項1中之定義,與衍生自式Va-lb、 式V-2b或式V-3b化合物之銅酸鹽反應,其中式 Va-lb、式V-2b及式V-3b化合物皆具有高於90%e.e. 之光學純度,队㈣ 〇p2 Va-lb 〇p2 V-2b 〇p2 V-3b 其中Y、R6及卩2如請求項1中之定義,以形成具高光 學純度之式Ila-lb化合物; 107363-971114.doc 1310763 〇x/ORi(2)在酸的存在下,對式na_ 1 b化合物進行去保護反應移 除卩丨及?2,以形成具高光學純度之式IIa_2b化合物; 及 (3) 進行結晶步驟以純化式IIa-2b化合物。 7. —種用於製備式la-2化合物之方法,該化合物具有高於95%e.e·之光學純度且實質上不含15-β異構物,其中R2及R~3如請求項1中所定義; 該方法包括以下步驟:(1)將式IVa化合物,其具有高於9〇%e.e.之光學純度,其中心及卩〗*請求項1中之定義’與衍生自式Va-Ι、 式V-2或式V-3化合物之銅酸鹽反應’其中式Va-1、式 V-2及式V-3化合物皆具有高於90%e.e•之光學純度, 107363-971114.doc 1310763 δρ2 r2-r3 OP, Va-1 V-2 R2, 〇P2 V-3其中Y、R_6、Pz、R_2及R_3如請求項1中之定義,以形 成具高光學純度之式Ila-1化合物;(2)在酸的存在下,對式iia-i化合物進行去保護反應移. 除Pi及P2,以形成具高光學純度之式Η a_2化合物及;(3)以一有效量之還原劑,對式na_2化合物進行還原及内醋化反應,以形成具高光學純度之式〗心2化合物; 及 (4)進行結晶步驟以純化式ia_2及/或na-2化合物。 8·如請求項7之方法,其中該還原劑係選自由三_第二丁基硼 氫化鋰、三-戊基硼氫化鋰、三-第二丁基硼氫化鈉、三_ 第二丁基硼氫化鉀、三-戊基硼氫化鉀及其混合物所組成 之群。 9. 一種用於製備式Ia-2a化合物之方法,該化合物具有高於 107363-971114.doc 1310763 95%e.e.之光學純度且實質上不含15-β異構物,Ia-2a , 該方法包含下列步驟: (1) 使式IVa化合物,其具有高於90%e.e.之光學純度,其中心及卩,*請求項1中所定義,與衍生自式Va-la、 式V-2 a或式V-3a之化合物的銅酸鹽反應,其中式 Va-la、式V-2a及式V-3a化合物皆具有高於90°/〇e.e.之 光學純度, Αρ2 Va-la Ap2 V-2a V-3a 其中Y、R6及P2為如請求項1中所定義,以形成具高 光學純度之式Ila-la化合物;107363-971114.doc 1310763 (2)在酸的存在下,對式IIa-1 a化合物進行去保護反應以 移除Ρ!4Ρ2,以形成具高光學純度之式IIa-2a化合物;(3) 進行結晶步驟以純化式IIa-2a化合物;及(4) 以有效量之還原劑’對式IIa-2a化合物進行還原及内 醋化反應,以形成具高光學純度之式合物。 10.如請求項9之方法,其中該還原劑係選自由三-第二丁基硼 氫化鋰、三-戊基硼氫化鋰、三-第二丁基硼氩化鈉、三_ 第二丁基硼氫化鉀、三-戊基硼氫化鉀及其混合物所組成 之群。 、 11· 一種用於製備式Ia-2b化合物之方法,該化合物具有高於 95%e.e·之光學純度且實質上不含15_p異構物, ; AOH Ia-2b 該方法包含下列步驟: 之光學純度 (1)使式IVa化合物’其具有高於9〇0/〇e.eΡι〇 IVa 107363-971114.doc 1310763 其中如請求項i中所定義,與衍生自式Va_lb、 式V-2b或式V-3b之化合物的銅酸鹽反應,其中式 Va-lb、式V-2b及式v_3b化合物皆具有高於9〇0/〇e e, 之光學純度,Va-lb V-2b V-3b • 其中Y、R6及P2如請求項1中所定義,以形成具高光 學純度之式Ila-lb化合物;(2)在酸的存在下’對式iia_ 1 b化合物進行去保護反應以 移除以形成具高光學純度之式IIa-2b化合物;(3) 以有效量之還原劑,對式IIa-2b化合物進行還原及内 酯化反應,以形成高光學純度之式Ia-2b化合物;及 (4) 進行結晶步驟以純化式IIa-2b及/或式Ia-2b化合物。 12.如請求項11之方法,其中該還原劑選自三-第二丁基硼氫 化鐘、三-戊基硼氫化鋰、三-第二丁基硼氫化鈉、三-第 107363-971114.doc -10- 1310763 二丁基爛氣化钟 群。 二·戊基硼氫化鉀及其混合物所組成之 13· 一種用於製備式la_2c化合物夕古土 外儿人 Q物之方法,該化合物具有高於 95%以·之光學純度且實質上不含15-β異構物,Ia-2c ,其中X為鹵素或三鹵曱基; 該方法包含下列步驟: (1)使式IVa化合物,其具有高於9〇%ee.之光學純度 °^OR,Ρι<5 IVa 其中R,AP,如請求項…所定義,與衍生自式、 式V-2c或式V-3c之化合物的銅酸鹽反應,其中式 Va-lc、式V-2c及式V-3C化合物皆具有高於9〇%e e之 光學純度, Y^C° 众㈣众% Va-lc v-2c v.3c 其中Y、I及P2如請求項j中所定義,以形成具高光 107363-971114.doc -11 · X1310763 學純度之式Ila-lc化合物;Ha-lc (2)在酸的存在下,對式Ila-1 c化合物進行去保護反應以 移除P!或P2’以形成具高光學純度之式IIa_2c化合物;X IIa-2c (3) 以有效量之還原劑,對式IIa-2c化合物進行還原及内 6旨化反應,以形成高光學純度之式Ia_2e化合物·,及 (4) 進行結晶步驟以純化式la-2c化合物。 14.如請求項13之方法,其中該還原劑選自三-第二丁基硼氫 化鋰、三-戊基硼氫化鋰、三-第二丁基硼氫化鈉、三_第 二丁基硼氫化鉀、三-戊基硼氫化鉀及其混合物所組成之 群。 15.如清求項13之方法,其中X為三氟甲基或氣。 16·種用於製備式Ia-3化合物之方法,該化合物具有高於 95%e.e•之光學純度且實質上不含15-β異構物, 107363-971114.docla-3, 1310763 該方法包含下列步驟: (1)使式IVa化合物,其具有高於90°/〇e.e_之光學純度’其中R!及P!如請求項1中所定義,與衍生自式Va-1 b、 式V-2b或式V-3b之化合物的銅酸鹽反應’其中式 Va-lb、式V-2b及式V-3b化合物皆具有高於90%e.e, 之光學純度,Va-lb V-2b V-3b 其中Y、Re及P2如請求項1中所定義,以形成具高光 學純度之式Ila-lb化合物;Ha-lb (2)在酸的存在下’對式IIa_ 1 b化合物進行去保護反應以 移除p〗或P2,以形成具高光學純度之式IIa_2b化合物; 107363-971114.doc -13 - 1310763(3)以有效量之還原劑’對式IIa-2b化合物進行還原及内 酯化反應,以形成高光學純度之式1a-2b化合物; 〇HO 0H Ia-2b 及 (4) 以選自由鈀、鉑、铑、鎳及其混合物所組成之群之 氫化催化劑,在氫氣中對式Ia-2b化合物進行氫化反 應’以形成具局光學純度之式la-3化合物;及 (5) 進行結晶步驟以純化式na-2b、式Ia-2b及/或式ia_3 化合物。 17.如請求項16之方法,其中該還原劑選自三_第二丁基碉氫 化鋰、三-戊基硼氫化鋰、三-第二丁基硼氫化鈉、三-第 二丁基硼氫化鉀、三·戊基硼氳化鉀及其混合物所組成之 群。 18·種用於製備式Ia_5化合物之方法,該化合物具有高於 95%e.e•之光學純度且實質上不含15-β異構物, 107363-971114.doc -14- 1310763r2-r3 la-5 其中R2及R3如請求項1中所定義,且&及心獨立地為羥基 之保護基,其係選自由甲氧基曱基、甲氧基硫甲基、2_ 甲氧基乙氧基甲基、雙(2_氣乙氧基)甲基、四氫旅π南基、 四氫噻喃基、4-甲氧基四氫哌喃基、4_曱氧基四氫噻喃 基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、卜乙氧基乙基、i•甲基 曱氧基乙基、三笨基曱基、烯丙基、苄基、經取代之苄 基及SiRaRbRe所組成之群,其中Ra、1及Rc每一者分別為 C〗·4烧基、苯基、苄基、經取代之笨基或經取代之苄基; 該方法包含下列步驟: (1)使式1¥&之化合物’其具有高於9〇%e.e.之光學純度, °<VORiIVa P!〇' 其中Ri及Pj0請求項1中所定義,與衍生自式Va]、 式V-2或式v_3之化合物的銅酸鹽反應,其中式、 式V-2及式v_3化合物皆具有高於9〇%e e之光學純 度, r2-r3 (R<»)3Snx^>s^R2-R3 、 6p2 1 107363-971114.doc -15« 1310763 V-2 Va-1 V-3 定義,以形成具 其中Y、R6、112及P2如請求項!中所 高光學純度之式IIa-1化合物;IIa-1在酸的存在下,對式IIa-1化合物進行去保護反應以 移除Pi或P2,以形成具高光學純度之式IIa_2化合物;(3) 進行結晶步驟以純化式Ila-2化合物; (4) 對式IIa-2化合物之羥基進行保護反應,以形成具高 光學純度之式IIa-5化合物;及 (5)以有效量之還原劑,對式na-5化合物進行還原及内 酯化反應,以形成高光學純度之式Ia_5化合物。 19.如請求項1 8之方法,其中該還原劑選自三-第二丁基硼氫 化鋰、三-戊基硼氫化鋰、三-第二丁基硼氫化鈉、三_第 107363-971114.doc •16· 1310763 基硼氫化鉀、二-戊基硼氫化鉀及其混合物所組成之 群。 如吻求項1 8之方法,其中&及&係選自由以下所組成之 (i) R2為伸甲基且r3為n_丁基; (ii) R2為伸乙基且尺3為苯基;及(U1)R2為-CH2〇-且R3為經_素或經三鹵甲基取代之苯美。 21. —種用於製備式1&_6化合物之方法,該化合物具有高於 95%e.e.之光學純度且實質上不含^卬異構物,I a- 6 ’ 其中X,及x2各為羥基之保護基,其係選自由甲氧基曱 基、甲氧基硫甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、雙 广 基)甲基、四氫派喃基、四氫嗟喃基、4_甲 ^乙乳美、4田好甘 《 土四風口底喃 土-甲乳基四虱嘆喃基、四氣咳喃基、 乙氧基乙基、"基小甲氧基乙基、三苯力基: 基、节基、經取代之节基及SiRaRbRc所組成之土丙 每-者分別W、苯基、f基、2中^ 基或經取代之节基,及=為單鍵; 代之本 該方法包含下列步驟: (1)使式IVa之化合物 其具有高於90°/〇e. .之光學純度 107363-971114.doc •17- 1310763其中心及卩〗如請求項1中所定義,與衍生自式Va—lb、 式V-2b或式V-3b之化合物的銅酸鹽反應,其中式 Va-lb、式V-2b及式V-3b化合物皆具有高於90%e.e. 之光學純度,Va-lb V-2b V-3b其中Y、R6及P2如請求項1中所定義,以形成具高光 學純度之式Ila-lb化合物;Ila-lb (2)在酸的存在下,對式lIa_lb化合物進行去保護反應以 移除?丨或?2,以形成具高光學純度之式Ila_2b化合物;(3) 進行結晶步驟以純化式IIa-2b化合物; 107363-971114.doc -18· 1310763 (4)對式IIa-2b化合物之經基進行保護反應,以形成具高 光學純度之式IIa-6化合物;及 (5)以有效量之還原劑,對式IIa_6化合物進行還原及内 酯化反應,以形成高光學純度之式Ia_6化合物。 22.如請求項21之方法,其中該還原劑選自三_第二丁基硼氫 化鋰、三-戊基硼氫化鋰、三-第二丁基硼氫化鈉、三·第 二丁基硼氫化鉀、三-戊基硼氫化鉀及其混合物所組成之 群。 2 3 ·如睛求項21之方法,其中R2及I係選自由以下所組成之 群: (i) R2為伸甲基且r3為n_丁基; (ii) R2為伸乙基且r3為苯基;及 (iii) R2為-CH2〇-且為經_素或經三_甲基取代之苯基。 24· —種結晶之式IIa-2化合物,該化合物具有高於95%e.e.之 光學純度,IIa-2 其中R!為烷基、烯基、炔基、芳基或芳烷基,其每一者 107363-971114.doc -19- 1310763 未經取代或經一或多個選自由画素、烷基、芳基、烷氧 基、芳氧基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、烷基胺基、芳 ; 纟胺基、氰基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、嗎 • 啉基、噚唑啉基、哌啶基、哌嗪基、四氫哌喃基、吡咯 '啶基及吡咯啶酮基組成之群的取代基取代; 其中烷基係指含有1至30個碳原子之直鏈或支鏈烴基,烯 基疋指含有3至20個碳原子及一或多個碳碳雙鏈之直鏈 或支鏈烴基或含有5至20個碳原子及一或多個碳碳雙鍵 • 之環狀不飽和烴基,及炔基是指含有3至20個碳原子及— 或多個碳碳三鏈之直鏈或支鏈烴基或含有6至2〇個碳原 子及一或多個碳碳三鍵之環狀不飽和烴基; R_2為單鍵或Cm-伸烧基或—CH2〇-;及 化為心―7-烧基或芳基或芳烷基,其每一者未經取代或經 Cl·4烧基、鹵素或三鹵甲基取代; 其中芳基係選自由苯基、萘基、蒽基及菲基所組成之群, 及芳烧基係指含有1至20個碳原子及一或多個芳基之直 © 鏈或支鏈烴基。 25. —種結晶之式IIa-2a化合物,該化合物具有高於95%e e 之光學純度,其中R,為烷基、烯基、炔基、芳基或芳烷基,其每一者 107363-971114.doc -20- 1310763 .. 未經取代或經一或多個選自由鹵素、烷基、芳基、烷氧 基、芳氧基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、烷基胺基、芳 基胺基、氰基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、嗎 啉基、噚唑啉基、哌啶基、哌嗪基、四氫哌喃基、吡咯 σ定基及吼咯啶酮基組成之群的取代基取代; 其中烷基係指含有1至30個碳原子之直鏈或支鏈烴基,烯 基疋彳a含有3至20個碳原子及一或多個碳碳雙鏈之直鏈 或支鏈烴基或含有5至20個碳原子及一或多個碳碳雙鍵 I 之環狀不飽和烴基’炔基是指含有3至2〇個碳原子及一或 多個碳碳三鏈之直鏈或支鏈烴基或含有6至2〇個碳原子 及一或多個碳碳三鍵之環狀不飽和烴基,芳基係選自由 苯基、萘基、蒽基及菲基所組成之群,及芳烷基係指含 有1至20個碳原子及一或多個芳基之直鏈或支鏈烴基。 26. 如請求項25之化合物,其中Rl為乙基、苄基、薄荷基、 2-苒基或2-氰乙基。 27. —種結晶之式Ila-2b化合物,該化合物具有高於95%ee P 之光學純度,IIa-2b 其中I為烷基、烯基、炔基、芳基或芳烷基,其每一者 未經取代或經一或多個選自由_素、烷基、芳基、烷氧 基、芳氧基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、烷基胺基、芳 107363-971114.doc -21 - 1310763 基胺基、氰基、吼啶基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、嗎 啉基、啰唑啉基、哌啶基、哌嗪基、四氫哌喃基、吡咯 ; 啶基及吡咯啶酮基組成之群的取代基取代; : 其中烷基係指含有1至30個碳原子之直鏈或支鏈烴基,烯 基是私含有3至20個碳原子及一或多個碳碳雙鏈之直鏈 或支鏈烴基或含有5至20個碳原子及一或多個碳碳雙鍵 之%狀不飽和經基,炔基是指含有3至2〇個碳原子及一或 多個碳碳二鏈之直鏈或支鏈烴基或含有6至2〇個碳原子 • 及一或多個碳碳三鍵之環狀不飽和烴基,芳基係選自由 苯基、萘基、蒽基及菲基所組成之群,及芳烷基係指含 有1至20個碳原子及一或多個芳基之直鏈或支鏈烴基。 28. 如請求項27之化合物,其中Rl為乙基、苄基、薄荷基、 2 -奈基或2 -氣乙基。 29. —種式II-2C化合物,該化合物具有高於95%e e.之光學純 度,II-2c 其中R!為烷基、烯基、炔基、芳基或芳烷基,其每一者 未經取代或經一或多個選自由_素、烷基、芳基、烷氧 基、芳氧基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、烷基胺基、芳 基胺基、氰基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、嗎 啉基、哼唑啉基、哌啶基、哌嗪基、四氫哌喃基、吡咯 107363-971114.doc -22- 1310763 °定基及b比咯啶酮基組成之群的取代基取代; 其中烧基係指含有1至30個碳原子之直鏈或支鏈烴基,烯 基是指含有3至20個碳原子及一或多個碳碳雙鏈之直鏈 或支鏈烴基或含有5至20個碳原子及一或多個碳碳雙鍵 之環狀不飽和烴基,炔基是指含有3至2〇個碳原子及一或 多個碳碳三鏈之直鏈或支鏈烴基或含有6至2〇個碳原子 及一或多個碳碳三鍵之環狀不飽和烴基,芳基係選自由 苯基、莕基、蒽基及菲基所組成之群,及芳烷基係指含 有1至20個碳原子及一或多個芳基之直鏈或支鏈烴基。 30. 如請求項29之化合物,其中又為_素或三自甲基。 31, 如請求項29之化合物,其中Ri為乙基、苄基、薄荷基、 2-茶基或2-氰乙基。 107363-971114.doc -23·
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