KR20160015100A - 프로스타글란딘 중간체의 제조방법 - Google Patents

프로스타글란딘 중간체의 제조방법 Download PDF

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KR20160015100A
KR20160015100A KR1020140097603A KR20140097603A KR20160015100A KR 20160015100 A KR20160015100 A KR 20160015100A KR 1020140097603 A KR1020140097603 A KR 1020140097603A KR 20140097603 A KR20140097603 A KR 20140097603A KR 20160015100 A KR20160015100 A KR 20160015100A
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Abstract

본 발명은 알칼리금속 카보네이트계 염기 및 유기용매 존재 하에, 호너-워스워스-에몬스 반응을 이용하여 하기 화학식 II의 코리 락톤 알데히드로부터 하기 화학식 III-1 또는 III-2의 중간체를 제조하는 단계를 포함하는, 프로스타글란딘 중간체의 제조방법을 제공한다.
[화학식 II]
Figure pat00025

[화학식 III-1]
Figure pat00026

[화학식 III-2]
Figure pat00027

{여기에서, R은 할로겐, C1~C4 알킬 또는 CF3로 치환 또는 비치환된 아릴; 할로겐, C1~C4 알킬 또는 CF3로 치환 또는 비치환된 헤테로고리 방향족; 또는 C1~C10의 알킬기이다}
본 발명의 프로스타글란딘 중간체의 제조방법은 프로스타글란딘 중간체를 안전하고 효율적으로 제조할 수 있어 대량생산에 적합하며, 이를 이용하여 프로스타글란딘을 고수율로 제조할 수 있다.

Description

프로스타글란딘 중간체의 제조방법 {Preparation method of Prostaglandin Intermediate}
본 발명은 프로스타글란딘 합성에 사용되는 중간체를 보다 효율적으로 제조하는 방법에 관한 것이다.
프로스타글란딘(Prostaglandin; PG)은 인간 또는 기타 포유류의 조직 또는 기관에 함유되는 유기 카르복실산의 일종으로서, 자연에서 발견되는 프로스타글란딘은 일반적으로 하기 화학식 I로 나타내는 바와 같은 프로스탄산 골격을 갖는다.
[화학식 I]
Figure pat00001
또한, 프로스타글란딘 및 이의 유도체는 혈관확장 작용, 예방 작용, 혈소판 응집 억제 작용, 자궁 근육 수축 작용, 장수축 작용 및 안압 저하 작용과 같은 생물학적 작용을 갖고 있으며, 인체뿐만 아니라 가축 적용에도 가치가 있어, 심근 경색(myocardial infarction), 협심증(angina pectoris), 동맥경화증(arteriosclerosis), 고혈압(hypertension), 또는 십이지장궤양(duodenal ulcer)의 치료 또는 예방용 약제의 제조에 사용될 수 있다.
특히, 프로스타글란딘 유도체 중 하기 화학식 I-1의 비마토프로스트(Bimatoprost), 화학식 I-2의 라타노프로스트(Latanoprost), 화학식 I-3의 트라보프로스트(Travoprost) 등은 강력한 안압저하 및 모발, 눈썹의 성장 촉진 등의 유용한 임상효과로 인하여 상업적으로 널리 사용되고 있다.
[화학식 I-1]
Figure pat00002
[화학식 I-2]
Figure pat00003
[화학식 I-3]
Figure pat00004
위와 같은 프로스타글란딘을 합성을 위해서는 시클로펜탄 고리에 α-사슬 및 ω-사슬을 연결해야 한다. 사슬을 연결하는 방법은 아주 많지만, 하기 화학식 II의 코리 락톤 알데히드(Corey Lactone aldehyde)를 출발물질로 이용하여 ω-사슬이 먼저 도입된 하기 화학식 III-1 또는 III-2의 중간체를 거치는 경로가 가장 일반적이다.
[화학식 II]
Figure pat00005
[화학식 III-1]
Figure pat00006
[화학식 III-2]
Figure pat00007
구체적으로, 상기 사슬 도입은 하기 반응식 I과 같은 호너-워스워스-에몬스 반응(Horner-Wadsworth-Emmons Reaction)으로 이루어질 수 있다.
[반응식 I]
Figure pat00008
상기 반응식 I으로 반응함에 있어, 종래의 반응조건은 아래와 같이 약 7가지가 존재한다.
1) NaHMDS, DME(디메톡시에탄), 0℃, 8시간 이상. [(a) Liljebris 등, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1993, 3, 241, (b) Liljebris 등, J. Med. Chem. 1995, 38, 289]
2) NaH, DME, 상온, 6시간 이상. [Nakajima 등, Biol. Pharm. Bull. 2003, 26, 1691]
3) LiCl, Et3N, THF, 0℃, 6시간. [Klimko 등, J. Med.Chem. 2000, 43, 3400]
4) NaH, DME, 0℃→상온, 10시간. [Billot 등, Bioorg.Med. Chem. Lett. 2003, 13, 1129]
5) LiCl, i-Pr2NEt, THF, 4시간. [Elworthy 등, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 2523]
6) NaN(SiMe3)2, THF, -68℃→-20℃, 4시간. [Selliah 등, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 4525]
7) LiClO4, DBU, THF, 상온, 2시간 [(a) Mikolajczyk 등, Pure Appl. Chem.1999, 71, 473, (b) Mikolajczyk 등, J. Org. Chem. 2002, 65, 5127]
그러나, 상기의 반응조건을 보면 대량 합성하기에 안전성, 효율성 등의 제한을 받는 염기로, NaH, NaN(SiMe3)2, LiClO4/DBU, LiCl/i-Pr2NEt, LiCl/Et3N 등을 사용하였고, 용매로는 DME(dimethoxyethane), THF 등을 사용하였다.
그 원인은, 호너-워스워스-에몬스 반응(Horner-Wadsworth-Emmons Reaction)의 전통적인 반응조건이 위의 논문에서 제시한 반응조건이었고, 코리 락톤 알데히드(Corey Lactone Aldehyde)의 락톤 구조상, 실험실의 소량 반응일 경우 강염기 조건에서 락톤의 가수분해가 우려되고, 알데히드도 강염기 조건에서 기타 반응을 거쳐 부산물이 많이 생길 것으로 추정된다. 하지만, 상기 염기는 대량 합성과정에서 안전상의 위험을 내포하고 있고, 반응 후 처리하는 과정에서도 부산물이 생성될 수 있는 가능성이 있다.
또한, DME와 THF는 사용 전 금속 Na으로 정제하여 수분과 과산화물질을 제거해야 한다. 그렇지 않을 경우, 대량 합성 중에 폭발, 화재 등의 위험이 있다. 그러므로 대량생산에서는 DME와 THF등 용매를 최소량 사용하는 것이 바람직하다.
또한, 상기 중간체 1은 프로스타글란딘의 대량 합성 과정에서 비교적 앞 단계에서 수득하는 물질로서 최소 500g이상이 필요하다. 하지만, 상기 반응조건은 대부분 10 g 정도의 반응 스케일로 대량 합성에 적용하기 어렵다.
따라서, 상기 중간체 1을 효율적이고 안전하게 대량으로 합성할 수 있는 제조방법 개발이 필요하였다.
국내공개특허 제2002-0085490호 국내공개특허 제2010-0102495호 국내공개특허 제2013-0090424호 국내공개특허 제2014-0053923호 국내공개특허 제2014-0069182호
본 발명의 목적은 프로스타글란딘 합성에 필요한 핵심 중간체를 안전하고 효율적으로 제조하는 방법을 제공하는데 있다.
본 발명의 다른 목적은 상기 프로스타글란딘 중간체의 제조방법을 통하여 제조된 프로스타글란딘 중간체를 이용하여 프로스타글란딘을 고수율로 제조하는 방법을 제공하는데 있다.
본 발명은 프로스타글란딘 중간체를 제조하는 방법 및 이를 이용하여 프로스타글란딘 또는 이의 유도체를 제조하는 방법을 제공한다. 이하에서는 각각에 대하여 상세히 살핀다.
프로스타글란딘 중간체의 제조방법
알칼리금속 카보네이트계 염기 및 유기용매 존재 하에, 호너-워스워스-에몬스 반응을 이용하여 하기 화학식 II의 코리 락톤 알데히드로부터 하기 화학식 III-1 또는 III-2의 중간체를 제조하는 단계를 포함하는, 프로스타글란딘 중간체의 제조방법을 제공한다.
[화학식 II]
Figure pat00009
[화학식 III-1]
Figure pat00010
[화학식 III-2]
Figure pat00011
{여기에서, R은 할로겐, C1~C4 알킬 또는 CF3로 치환 또는 비치환된 아릴; 할로겐, C1~C4 알킬 또는 CF3로 치환 또는 비치환된 헤테로고리 방향족; 또는 C1~C10의 알킬기이다}
본 발명의 구체예에 따르면, 상기 알칼리금속 카보네이트계 염기는 K2CO3 또는 Na2CO3가 바람직하다. 상기 염기는 기존의 호너-워스워스-에몬스 반응에서 염기들이 모두 강염기여서 발생되는 안정성 문제를 해결할 수 있으며, 이에 따라 본 발명의 제조방법은 대량생산에 적합하다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면, 상기 유기용매는 C1~C4 알코올, 톨루엔, 아세토니트릴, 디옥산(Dioxane), 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭사이드(DMSO) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는, C1~C4 알코올을 사용할 수 있다. 보다 바람직하게는 이소프로판올(i-PrOH)을 사용할 수 있다. 상기 유기용매들을 사용함으로써 기존의 호너-워스워스-에몬스 반응에서 사용되던 DME 또는 THF의 취급의 불편함을 해소할 수 있다.
상기 헤테로고리 방향족은 퓨란, 티오펜, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 시아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미다진, 인돌, 퀴놀린 또는 이소퀴놀린일 수 있다.
본 발명의 구체예에 따르면, 상기 R은 CF3가 치환 또는 비치환된 아릴기 또는 CF3가 치환 또는 비치환된 티오펜일 수 있다.
특히, 상기 중간체가 화학식 III-1의 중간체인 경우, 상기 R은 비치환된 아릴기인 것이 바람직하다.
또한, 상기 중간체가 화학식 III-2의 중간체인 경우, 상기 R은 CF3가 치환된 아릴기 또는 비치환된 티오펜인 것이 바람직하며, CF3가 메타(meta) 위치에 치환된 아릴기 또는 3번 탄소가 연결된 티오펜인 것이 보다 바람직하다.
본 발명의 구체예에 따르면, 본 발명의 제조방법에 따라 제조된 프로스타글란딘 중간체는 결정으로 수득될 수 있으며, 이에 따라 취급이 매우 용이하다.
프로스타글란딘 또는 이의 유도체의 제조방법
본 발명은 상기 제조방법으로 제조된 프로스타글란딘 중간체를 이용하여 프로스타글란딘 또는 이의 유도체를 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 프로스타글란딘 중간체가 화학식 III-1의 중간체인 경우, 상기 프로스타글란딘은 하기 화학식 I-1의 비마토프로스트 또는 하기 화학식 I-2의 라타노프로스트인 것이 바람직하다.
[화학식 I-1]
Figure pat00012
[화학식 I-2]
Figure pat00013
또한, 본 발명의 다른 구체예에 따르면, 상기 프로스타글란딘 중간체가 화학식 III-2의 중간체인 경우, 상기 프로스타글란딘은 하기 화학식 I-3의 트라보프로스트 또는 하기 화학식 I-4의 티아프로스트인 것이 바람직하다.
[화학식 I-3]
Figure pat00014
[화학식 I-4]
Figure pat00015
상기 프로스타글란딘 또는 이의 유도체는 본 발명의 제조방법으로 취급이 용이한 결정으로 고수율로 수득된 프로스타글란딘 중간체를 출발물질로 이용하여, 종래 공지된 방법으로 수소화 반응, 환원 반응, α-사슬 도입 반응 등을 통하여 제조할 수 있다.
본 발명의 프로스타글란딘 중간체의 제조방법은 안전하고 효율적으로 프로스타글란딘 중간체를 제조할 수 있어 대량생산에 매우 적합하며, 이를 이용하여 프로스타글란딘 또는 이의 유도체를 고수율로 제조할 수 있다.
또한, 본 발명의 제조방법에 따라 제조된 프로스타글란딘 중간체는 결정으로 수득할 수 있어 취급이 용이하다.
이하에서는 본 발명을 다음 실시예에 의하여 더욱 상세히 설명하겠으나, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
< 실시예 > 프로스타글란딘 중간체의 제조
실시예 1. (3 aR ,4R,5R,6 aS )-2- oxo -4-((E)-3- oxo -5- phenylpent -1-enyl)hexahydro-2H-cyclopenta[b]furan-5-yl biphenyl -4- carboxylate 의 제조
Figure pat00016
3000ml 3-neck 플라스크에 dimethyl 2-oxo-4-phenylbutylphosphonate(74.3g, 0.29mol, 1eq)을 넣고 i-PrOH 1000ml를 가하고 교반하였다. K2CO3(48.4g, 0.35mol, 1.2eq)을 가하고 실온(약 22℃)에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각한 후 코리 락톤 알데히드(100g, 0.29mol, 1eq)을 0℃를 유지하면서 천천히 가하고, 다시 천천히 승온한 다음 25℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응용액의 온도는 10℃를 유지하며, 염화암모늄 포화 용액(ammonium chloride sol'n)(sat.)으로 2000ml를 가하여 pH 7로 조정하였다. 반응물을 40℃에서 감압 농축하여 i-PrOH(IPA)를 제거하고 반응물에 물 1000ml 과 메틸렌클로라이드(MC) 1000ml를 가하여 추출하였다. MC층을 NaCl 10% 수용액(NaCl 100g, 물 900ml) 1000ml로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 100g으로 건조 후 여과, 감압 농축하여 흰색의 고체 화합물을 얻었다(bath temp. 40℃). 고체 화합물에 i-PrOH 500ml를 넣고 가열 환류한 다음 천천히 냉각하여 0℃ 에서 3시간 동안 교반한 다음 결정을 여과하였다.
- 119g 수득 (수율 : 86%)
- 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ2.30 (d, J = 15.6 Hz, 2H), 2.51 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.67 - 2.56 (m, 1H), 2.91 (dd, J = 18.3, 7.1 Hz, 6H), 5.10 (s, 1H), 5.31 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 15.8 Hz, 1H, CH=CH), 6.66 (dd, J = 15.8, 7.6 Hz, 1H, CH=CH), 7.16 (dd, J = 14.6, 7.8 Hz, 3H, HAr), 7.16 (dd, J = 14.6, 7.8 Hz, 3H, HAr), 7.25 (t, J = 6.9 Hz, 2H, HAr), 7.43 (dt, J = 14.5, 7.6 Hz, 3H, HAr), 7.63 (dd, J = 19.0, 7.2 Hz, 4H, HAr), 8.09 - 8.01 (m, 2H, HAr)
실시예 2. (3 aR ,4R,5R,6 aS )-2- oxo -4-((E)-3- oxo -5- phenylpent -1-enyl)hexahydro-2H-cyclopenta[b]furan-5-yl biphenyl -4- carboxylate 의 제조
100ml 3-neck 플라스크에 dimethyl 2-oxo-4-phenylbutylphosphonate(0.4g, 1.43mmol, 1eq)를 가하고 i-PrOH(IPA) 10ml를 가하고 교반하였다. 25℃에서 K2CO3(0.6g, 4.29mmol, 3eq)를 가하고 30분 동안 교반하였다. 코리 락톤 알데히드(0.5g, 1.43mmol, 1eq)를 가하고 25℃ 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 25℃까지 승온하여 2시간 동안 교반하였다(TLC로 반응종료 확인, 에틸아세테이트(EA):헥산(Hx) = 1:1, rf = 0.65). 반응물을 감압 농축하였다(bath 40℃). 반응물에 물 10ml 및 메틸렌클로라이드(MC) 10ml를 가하고 층분리하였다. 물층을 MC 10ml로 가하고 1회 더 추출하였다. NaCl 수용액 10ml를 가하여 세척하고 Na2SO4 건조 후 여과, 감압 농축하여 고체 화합물을 얻었다.
- 0.61g 수득 (수율 : 91%)
- 1H NMR : 실시예 1과 동일함
실시예 3. (3 aR ,4R,5R,6 aS )-2- oxo -4-((E)-3- oxo -5- phenylpent -1-enyl)hexahydro-2H-cyclopenta[b]furan-5-yl biphenyl -4- carboxylate 의 제조
100ml 3-neck 플라스크에 dimethyl 2-oxo-4-phenylbutylphosphonate(0.4g, 1.43mmol, 1eq)을 넣고 i-PrOH(IPA) 10ml를 가하고 교반하였다. K2CO3(0.6g, 4.29mmol, 3eq)을 가하고 실온에서 30분 동안 교반하였다. 코리 락톤 알데히드(0.5g, 1.43mmol, 1eq)을 가하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 10℃로 유지하며 염화 암모늄 포화 용액(ammonium chloride sol'n)(sat.)으로 30ml를 가하여 pH 7 조정하였다. 반응물을 감압농축하여 i-PrOH(IPA)를 제거하고 메틸렌클로라이드(MC) 10ml를 가하고 추출하였다. MC층을 NaCl 수용액 10ml로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 건조 후 여과, 감압농축하여 흰색의 고체 화합물을 얻었다(bath temp. 40℃).
- 0.58g 수득 (수율 : 85%)
- 1H NMR : 실시예 1과 동일함
실시예 4. (3 aR ,4R,5R,6 aS )-2- oxo -4-((E)-3- oxo -5- phenylpent -1-enyl)hexahydro-2H-cyclopenta[b]furan-5-yl biphenyl -4- carboxylate 의 제조
100ml 3-neck 플라스크에dimethyl 2-oxo-4-phenylbutylphosphonate(0.4g, 1.43mmol, 1eq)을 넣고 i-PrOH(IPA) 10ml를 가하고 교반하였다. K2CO3(0.24g, 1.72mmol, 1.2eq)을 가하고 실온에서 30분 동안 교반하였다. 코리 락톤 알데히드(0.5g, 1.43mmol, 1eq)을 가하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 10℃로 유지하며 염화 암모늄 포화 용액(ammonium chloride sol'n)(sat.)으로 30ml를 가하여 pH 7 조정하였다. 반응물을 감압농축하여 IPA를 제거하고 MC 10ml를 가하고 추출하였다. MC층을 NaCl 수용액 10ml로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 건조 후 여과, 감압농축하여 흰색의 고체 화합물을 얻었다(bath temp. 40℃).
- 0.56g 수득 (수율 : 83%)
- 1H NMR : 실시예 1과 동일함
실시예 5. (3 aR ,4R,5R,6 aS )-2- oxo -4-((E)-3- oxo -4-(3-(trifluoromethyl)phenoxy)but-1-enyl)hexahydro-2H-cyclopenta[b]furan-5-yl biphenyl-4-carboxylate 의 제조
Figure pat00017
500ml 3-neck flask에 dimethyl 3-(3-(trifluoromethyl)phenoxy)-2-oxopropylphosphonate (28.05g, 0.086mol, 1eq)을 넣고 IPA 300ml를 가하고 교반하였다. K2CO3(14.2g, 0.103mol, 1.2eq)을 가하고 실온에서 30분 동안 교반하였다. 코리 락톤 알데히드(30g, 0.086mol, 1eq)를 가하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 10℃로 유지하며 염화 암모늄 포화 용액(ammonium chloride sol'n)(sat.)으로 300ml를 가하여 pH 7 조정하였다. 반응물을 감압농축하여 IPA를 제거하고 MC 300ml를 가하고 추출하였다. MC층을 NaCl 수용액 10ml로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조 후 여과, 감압 농축하여 liquid 화합물을 얻었다(bath temp. 40℃).
- column EA:Hx=1:1
- 41.4g 수득 (수율 : 87%)
- 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.04(d, 2H, HAr), 7.58 (dd, 4H, HAr), 7.43-7.47 (m, 2H, HAr), 7.35-7.40 (m, 2H, HAr), 7.22 (s, 1H, HAr), 7.11 (s, 1H, HAr), 7.01-7.03 (m, 1H, HAr), 6.89 (dd, 1H, CH=CH), 6.56 (d, 1H, CH=CH), 5.33 (q, 1H, CH), 5.10 (t, 1H, CH), 4.72 (s, 2H, CH2), 2.85-2.97 (m, 3H, CH CH2), 2.31-2.65 (m, 3H, CH CH2)
실시예 6. (3 aR ,4R,5R,6 aS )-2- oxo -4-((E)-3- oxo -4-(3-(trifluoromethyl)phenoxy)but-1-enyl)hexahydro-2H-cyclopenta[b]furan-5-yl biphenyl-4-carboxylate 의 제조
100ml 3-neck 플라스크에 dimethyl 3-(3-(trifluoromethyl)phenoxy)-2-oxopropylphosphonate(0.46g, 1.43mmol, 1eq)를 가하고 IPA 10ml를 가하고 교반하였다. 25℃에서 K2CO3(0.6g, 4.29mmol, 3eq)를 가하고 30분 동안 교반하였다. 코리 락톤 알데히드(0.5g, 1.43mmol, 1eq)를 가하고 25℃ 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 25℃로 승온하여 2시간 동안 교반하였다(TLC로 반응종료 확인, EA:Hx = 1:1, rf = 0.65). 반응물을 감압농축하였다(bath 40℃). 반응물에 물 10ml 및 MC 10ml를 가하고 층분리하였다. 물층을 MC 10ml로 가하고 1회 더 추출하였다. NaCl 수용액 10ml를 가하여 세척하고 Na2SO4로 건조 후 여과, 감압농축하여 liquid 화합물을 얻었다.
- column EA:Hx=1:1
- 0.61g 수득 (수율 : 91%)
- 1H NMR : 실시예 6과 동일함
실시예 7. (3 aR ,4R,5R,6 aS )-2- oxo -4-((E)-3- oxo -4-(3-(trifluoromethyl)phenoxy)but-1-enyl)hexahydro-2H-cyclopenta[b]furan-5-yl biphenyl-4-carboxylate 의 제조
100ml 3-neck 플라스크에 dimethyl 3-(3-(trifluoromethyl)phenoxy)-2-oxopropylphosphonate(0.46g, 1.43mmol, 1eq)을 넣고 IPA 10ml를 가하고 교반하였다. K2CO3(0.3g, 2.14mmol, 1.5eq)을 가하고 실온에서 30분 동안 교반하였다. 코리 락톤 알데히드(0.5g, 1.43mmol, 1eq)을 가하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 10℃로 유지하며 염화 암모늄 포화 용액(ammonium chloride sol'n)(sat.)으로 30ml를 가하여 pH 7 조정하였다. 반응물을 감압농축하여 IPA를 제거하고 MC 10ml를 가하고 추출하였다. MC층을 NaCl 수용액 10ml로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조 후 여과, 감압농축하여 liquid 화합물을 얻었다(bath temp. 40℃).
- column EA:Hx=1:1
- 0.56g 수득 (수율 : 83%)
- 1H NMR : 실시예 6과 동일함
실시예 8. (3 aR ,4R,5R,6 aS )-2- oxo -4-((E)-3- oxo -4-(3-(trifluoromethyl)phenoxy)but-1-enyl)hexahydro-2H-cyclopenta[b]furan-5-yl biphenyl-4-carboxylate 의 제조
100ml 3-neck 플라스크에 dimethyl 3-(3-(trifluoromethyl)phenoxy)-2-oxopropylphosphonate(0.46g, 1.43mmol, 1eq)을 넣고 톨루엔 10ml를 가하고 교반하였다. K2CO3(0.3g, 2.14mmol, 1.5eq)을 가하고 실온에서 30분 동안 교반하였다. 코리 락톤 알데히드(0.5g, 1.43mmol, 1eq)을 가하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 10℃ 유지하며 염화 암모늄 포화 용액(ammonium chloride sol n)(sat.)으로 30ml를 가하여 pH 7 조정하였다. 반응물을 감압농축하여 IPA를 제거하고 MC 10ml를 가하고 추출하였다. MC층을 NaCl 수용액 10ml로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조 후 여과, 감압농축하여 liquid 화합물을 얻었다(bath temp. 40℃).
- column EA:Hx=1:1
- 0.6g 수득 (수율 : 88%)
- 1H NMR : 실시예 6과 동일함
실시예 9. (3 aR ,4R,5R,6 aS )-2- oxo -4-((E)-3- oxo -4-(3-(trifluoromethyl)phenoxy)but-1-enyl)hexahydro-2H-cyclopenta[b]furan-5-yl biphenyl-4-carboxylate 의 제조
100ml 3-neck 플라스크에 dimethyl 3-(3-(trifluoromethyl)phenoxy)-2-oxopropylphosphonate(0.46g, 1.43mmol, 1eq)을 넣고 아세토니트릴(ACN) 10ml를 가하고 교반하였다. K2CO3(0.3g, 2.14mmol, 1.5eq)을 가하고 실온에서 30분 동안 교반하였다. 코리 락톤 알데히드(0.5g, 1.43mmol, 1eq)을 가하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 10℃로 유지하며 염화 암모늄 포화 용액(ammonium chloride sol'n)(sat.)으로 30ml를 가하여 pH 7 조정하였다. 반응물을 감압농축하여 IPA를 제거하고 MC 10ml를 가하고 추출하였다. MC층을 NaCl 수용액 10ml로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조 후 여과, 감압농축하여 liquid 화합물을 얻었다(bath temp. 40℃).
- column EA:Hx=1:1
- 0.58g 수득 (수율 : 84%)
- 1H NMR : 실시예 6과 동일함
< 비교예 > 염기로 NaH 를 사용
2L 3-neck 플라스크에 60% NaH(3.48g, 0.0.145mol, 1.45eq)에 DME 365ml를 가하고 -5℃로 교반하였다(반응 전 flame dry 실시, 풍선 사용 질소 gas 충전)(연초록). dimethyl 3-(3-(trifluoromethyl)phenoxy)-2-oxopropylphosphonate(50g, 0.15mol, 1.5eq)을 DME 400ml에 용해 후 -5℃ 유지하며 반응물에 천천히 투입하였다(반응물 -5℃ ~ 0℃ 15분간 교반). 반응물을 25℃로 승온하여 1시간 conditioning한 후 반응물 -5℃ 냉각하였다(짙은갈색). 코리 락톤 알데히드(35g, 0.1mol, 1eq)을 DME 365ml에 용해 후 -5℃ 유지하며 30분간 반응물에 천천히 투입하였다. 반응물을 25℃로 승온하여 2시간 교반하였다(TLC로 반응종료 확인, EA:Hx = 1:1, rf = 0.65). 반응물을 10℃로 유지하며 염화 암모늄 포화 용액(ammonium chloride sol'n)(sat.)으로 pH 7 조정하였다. 반응물을 25℃에서 10분간 conditioning 후 감압농축하였다(bath temp. 40℃). 농축물을 MC 500ml로 추출하고, 물층을 MC 500ml로 재추출하였다. 유기층을 NaCl 수용액 500ml로 1회 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조 후 여과 후, 감압농축하여 짙은 갈색의 oil 화합물을 얻었다(bath temp. 40℃).
- column EA:Hx=1:1
- 15.97g 수득 (수율 : 29%)

Claims (14)

  1. 알칼리금속 카보네이트계 염기 및 유기용매 존재 하에, 호너-워스워스-에몬스 반응을 이용하여 하기 화학식 II의 코리 락톤 알데히드로부터 하기 화학식 III-1 또는 III-2의 중간체를 제조하는 단계를 포함하는, 프로스타글란딘 중간체의 제조방법:
    [화학식 II]
    Figure pat00018

    [화학식 III-1]
    Figure pat00019

    [화학식 III-2]
    Figure pat00020

    {R은 할로겐, C1~C4 알킬 또는 CF3로 치환 또는 비치환된 아릴; 할로겐, C1~C4 알킬 또는 CF3로 치환 또는 비치환된 헤테로고리 방향족; 또는 C1~C10의 알킬임}
  2. 제1항에 있어서, 상기 염기는 K2CO3 또는 Na2CO3인 제조방법.\
  3. 제1항에 있어서, 상기 유기용매는 C1~C4 알코올, 톨루엔, 아세토니트릴, 디옥산, DMF, DMSO 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제조방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 유기용매는 i-PrOH인 제조방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 헤테로고리 방향족은 퓨란, 티오펜, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 시아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미다진, 인돌, 퀴놀린 또는 이소퀴놀린인 제조방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 R은 CF3가 치환 또는 비치환된 아릴기 또는 CF3가 치환 또는 비치환된 티오펜인 제조방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 중간체는 화학식 III-1의 중간체이고, 상기 R은 비치환된 아릴기인 제조방법.
  8. 제6항에 있어서, 상기 중간체는 화학식 III-2의 중간체이고, 상기 R은 CF3가 치환된 아릴기 또는 비치환된 티오펜인 제조방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 R은 CF3가 메타(meta) 위치에 치환된 아릴기인 제조방법.
  10. 제8항에 있어서, 상기 R은 3번 탄소가 연결된 티오펜인 제조방법.
  11. 제1항에 있어서, 상기 중간체는 결정으로 수득되는 제조방법.
  12. 제1항 내지 제11항에 의하여 제조된 화학식 III-1 또는 III-2의 프로스타글란딘 중간체를 이용하여 프로스타글란딘 또는 이의 유도체를 제조하는 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 프로스타글란딘 중간체는 화학식 III-1의 중간체이고, 프로스타글란딘은 하기 화학식 I-1의 비마토프로스트 또는 하기 화학식 I-2의 라타노프로스트인 방법.
    [화학식 I-1]
    Figure pat00021

    [화학식 I-2]
    Figure pat00022
  14. 제12항에 있어서, 상기 프로스타글란딘 중간체는 화학식 III-2의 중간체이고, 프로스타글란딘은 하기 화학식 I-3의 트라보프로스트 또는 하기 화학식 I-4의 티아프로스트인 방법.
    [화학식 I-3]
    Figure pat00023

    [화학식 I-4]
    Figure pat00024
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