CN111943945A - 一种苏沃雷生中间体及其制备方法 - Google Patents

一种苏沃雷生中间体及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN111943945A
CN111943945A CN202010913156.4A CN202010913156A CN111943945A CN 111943945 A CN111943945 A CN 111943945A CN 202010913156 A CN202010913156 A CN 202010913156A CN 111943945 A CN111943945 A CN 111943945A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
organic solvent
methyl
suvorexant
sodium
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN202010913156.4A
Other languages
English (en)
Other versions
CN111943945B (zh
Inventor
袁洪顺
潘仙华
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shanghai Institute of Technology
Original Assignee
Shanghai Institute of Technology
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shanghai Institute of Technology filed Critical Shanghai Institute of Technology
Priority to CN202010913156.4A priority Critical patent/CN111943945B/zh
Publication of CN111943945A publication Critical patent/CN111943945A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN111943945B publication Critical patent/CN111943945B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/20—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

本发明公开了一种苏沃雷生中间体及其制备方法。所述的苏沃雷生中间体为
Figure DDA0002664027150000011
其中，R代表甲基或乙基，PG1和PG2代表氨基保护基。制备方法为：
Figure DDA0002664027150000012
与

Description

一种苏沃雷生中间体及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种合成苏沃雷生重要中间体，新化合物式Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ或其盐以及制备方法，属于有机化学以及药物合成技术领域。
背景技术
随着社会的发展和进步，人们的生活节奏也随之变得越来越快，随之而来的就是各种各样的压力，过大的精神压力就会导致失眠的现象出现，成为了一种非常普遍的社会健康问题，对人们的生活质量造成极大影响，有相关的统计资料表明，有接近三分之一的人存在夜间睡眠障碍，有接近五分之一的人有睡眠不完善的现象，有接近六分之一的人有白天精神差和精神萎靡的现象，有百分之六的人是严格意义上的失眠症患者。还有资料显示，现在社会成年人所面临的压力越来越大，同时也有越来越多的成年人受到失眠的困扰，目前在临床上有接近十分之一的成年人可以被诊断为标准的失眠症患者。
治疗失眠的方式有很多种，比如西医的药物治疗，中医的传统中药配方，针灸等方式都可以治疗失眠，但是就目前的情况总体来说主要的方法还是通过药物来治疗失眠。传统的催眠药物如巴比妥类和苯二氮
Figure BDA0002664027140000011
类由于副作用明显，临床上已经很少用来治疗失眠。对受体有选择性的非苯二氮
Figure BDA0002664027140000012
类是目前主要的治疗失眠的药物以及褪黑素和抗抑郁药、抗组胺药等等。随着近些年科研人员对睡眠机制的更加深入的了解，一些针对新的作用靶点的药物被开发出来，其中具有代表性的就是新型的食欲素受体拮抗剂。
食欲素是一种神经肽，它是由下丘脑分泌的一种多肽，主要在中枢神经系统起作用，它在人体的许多功能调节上都有其参与，比如在控制人体饮食的调节以及相关的能量代谢、同样在睡醒周期和血压的调节上也其也能发挥作用。食欲素有两种类型，分别是食欲激素A和B。研究发现食欲素A在生物学上比食欲素B更有研究价值。
食欲素受体在体内存在两种形式OX1R和OX2R。OX1R是食欲素A的特异性受体，与其亲和力高，与食欲素B的亲和力相对较低，而OX2R则没有受体选择性，其与两种食欲素都有比较强的亲和力。OX2R受体在影响睡眠上的作用占主导地位，阻断OX2R受体能对改善睡眠有一定的帮助作用，同时阻断OX1R和OX2R两种受体对治疗失眠有更好的效果。
苏沃雷生属于新型催眠药物中的食欲素受体拮抗剂，该药物是由美国的制药巨头默沙东公司研发的，是该类型中首个被批准可以上市的药物。苏沃雷生是利用食欲素与其受体对觉醒-睡眠系统所带来的一系列影响来起到治疗失眠的目的。神经肽在人体内的主要功能是向神经系统传递清醒的信息，这是导致失眠的根源。而苏沃雷生则可改变神经肽在大脑中的信息行为从而达到治疗效果。
以下文献报道了苏沃雷生的合成路线：
(1)US2008/132490报道的合成路线如下：
Figure BDA0002664027140000021
(2)0rg.Process Res.Dev.2011,15,367-375报道的合成路线如下：
Figure BDA0002664027140000031
(3)WO2012148553和J.Am.Chem.Soc.2011,133,8362-8371报道的合成路线如下：
Figure BDA0002664027140000032
路线1是Merck公司的Cox等人在2010年公布出来的合成苏沃雷生的路线。该路线最初合成出了几克目标产物，可以满足一些基础研究。路线2是Merck公司提出的可以大剂量合成苏沃雷生的工艺路线图。上述三条路线存在的缺点是起始原料中都有剧毒化合物甲基乙烯基酮的参与，甲基乙烯基酮会对眼睛、皮肤、粘膜及上呼吸道有强烈刺激性，这大大增加了实验的安全隐患，其次甲基乙烯基酮发生迈克尔加成这一反应过程中会生成各种副产物，不仅影响产率而且需要使用色谱柱进行分离纯化，反应生成的外消旋体需要用手性HPLC进行分离，即需要专业的人员操作同时使成本大大增加，不利于规模化生产。路线二需要用到手性拆分试剂对外消旋体进行拆分，会导致有一半的产物不能被利用，造成浪费，使成本增加。路线三采用的使过渡金属钌催化不对称还原胺化，该路线的缺点是金属钌催化剂的价格十分昂贵，而且在进行了催化之后体系中的过渡金属如何去除或者是回收等问题无法解决。
(4)0rg.Lett.,Vo1.14,No.13,2012,3458--3461报道的合成路线如下：
Figure BDA0002664027140000041
该路线通过生物催化的方式使得反应所得中间体的ee值高达99％，并且整个线路的总产率为43％。该路线存在的优点是没有使用卤代溶剂和重金属，是比较好的环境友好型，但是同样存在不足之处，同样没有避免甲基乙烯基酮的使用，在最关键的成环步骤使用了生物酶制剂，酶的价格昂贵，这点来说是不利于工业化的大规模生产的。
通过对上述文献中的苏沃雷生的合成工艺分析可知，合成路线中有剧毒物质甲基乙烯基酮的参与来构建二氮杂环，该物质对眼睛、皮肤、粘膜及上呼吸道有强烈刺激作用，严重时可能会导致死亡。此外，还需要使用HPLC以及拆分剂进行分离，或者是使用过渡金属和生物酶制剂来进行手性催化，这些极大的限制了其工业化发展。因此，开发出新的合成苏沃雷生及其中间体化合物的方法，以此来克服现有路径的缺点，具有非常深远的意义。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是：现有制备苏沃雷生的合成路线中有剧毒物质甲基乙烯基酮的参与。
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种苏沃雷生中间体，其特征在于，为化合物Ⅲ、化合物Ⅳ、化合物Ⅴ和化合物Ⅵ中的任意一种、或其立体异构体和其的混合物、或其盐，化合物Ⅲ、化合物Ⅳ、化合物V、化合物Ⅵ的化学结构式分别为
Figure BDA0002664027140000051
其中，R代表甲基或乙基，PG1和PG2代表氨基保护基。
优选地，所述的PG1基团为叔丁氧羰基、2-联苯基-2-丙氧羰基、笏甲氧羰基、邻苯二甲酰亚胺基、甲酰基或乙酰基；所述的PG2基团为叔丁氧羰基。
优选地，所述的化合物Ⅲ为：(S)-3-(((2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)((R)-1-苯基乙基)氨基)丁酸甲酯；所述的化合物Ⅳ为(R)-7-甲基-1-((R)-1-苯基乙基)-1,4-二氮杂-5-内酰胺；所述的化合物V为：(R)-7-甲基-1-((R)-1-苯基乙基)-1,4-二氮杂环庚烷；所述的化合物Ⅵ为Boc-(R)-7-甲基-1-((R)-1-苯基乙基)-1,4-二氮杂环庚烷。
本发明还提供了上述苏沃雷生中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1)：将化合物I，化学结构式为
Figure BDA0002664027140000052
溶解在有机溶剂中，在碱性条件下与化合物Ⅱ，化学结构式为
Figure BDA0002664027140000053
进行迈克尔加成反应，得到化合物Ⅲ；即
Figure BDA0002664027140000061
步骤2)：将化合物Ⅲ溶于有机溶剂中，在酸性条件下脱去氨基保护基得到相应的胺或者其盐；将所得产物溶于有机溶剂中，在碱性条件下生成化合物Ⅳ；即
Figure BDA0002664027140000062
步骤3)：将化合物Ⅳ溶于有机溶剂中，在还原剂作用下还原得到化合物Ⅴ，或者进一步将化合物Ⅴ制成盐；即
Figure BDA0002664027140000063
步骤4)：将化合物Ⅴ溶于有机溶剂中，在碱性条件下，用氨基保护基对化合物Ⅴ中的仲胺进行保护，得到化合物Ⅵ；即
Figure BDA0002664027140000064
步骤5)：将化合物Ⅵ溶于有机溶剂中，在催化剂的作用下，将化合物Ⅵ脱去α-甲基苄基得到化合物Ⅶ，化学结构式为
Figure BDA0002664027140000065
或者进一步将化合物Ⅶ制成盐；即
Figure BDA0002664027140000066
步骤6)：将化合物Ⅶ溶于有机溶剂中，在缩合剂的作用下，在碱性条件下化合物Ⅶ与5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸缩合得到化合物Ⅸ，化学结构式为
Figure BDA0002664027140000071
或者进一步将化合物Ⅸ制成盐；即
Figure BDA0002664027140000072
优选地，所述的有机溶剂为四氢呋喃、甲苯和乙醚中的至少一种；所述碱性条件的调节剂为叔丁基锂、正丁基锂、二异丙基氨基锂、甲基锂和六甲基二硅基氨基锂中的至少一种。
优选地，所述步骤2)中的有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、丙酮、乙腈、甲苯和C1-C4低级醇中的至少一种；所述酸性条件的调节剂为HC1和CF3COOH中的至少一种；所述碱性条件的调节剂为醇钠、碳酸氢钠、碳酸钠、氢化钠、硼氢化钠、叔丁醇钾和三乙胺中的至少一种。
优选地，所述步骤3)中的有机溶剂为二氯甲烷和四氢呋喃中的至少一种；所述的还原剂为硼烷、硼氢化钠、硼氢化锂、氰基硼氢化钠、四氢锂铝和氢化钠中的至少一种。
优选地，所述步骤4)中的有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环和丙酮中的任意一种；所述碱性条件的调节剂为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、三乙胺、4-DMAP、吡啶和氢氧化钠中的至少一种。
优选地，所述步骤5)中的有机溶剂为C1-C4低级醇和卤代烃中的至少一种；所述的催化剂为钯类催化剂。
更优选地，所述的有机溶剂为甲醇、乙醇和1,2-二氯乙烷中的至少一种；所述的催化剂为Pd(OH)2/C、Pd/C和PdC12/C中的至少一种。
优选地，所述步骤6)中的有机溶剂为乙腈、四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺中的至少一种；所述的缩合剂为1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐、N,N-二异丙基碳二亚胺、N,N'-羰基二咪唑、二环己基碳二亚胺、1-羟基苯并三唑和1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑中的至少一种；所述碱性条件的调节剂为三乙胺、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钠、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉、N-甲基哌嗪和哌啶中的至少一种。
本发明还提供了一种苏沃雷生的制备方法，其特征在于，将上述制备方法制得的化合物Ⅸ与2,5-二氯苯并恶唑溶于有机溶剂中，在碱性条件下反应生成苏沃雷生；即
Figure BDA0002664027140000081
优选地，所述的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、四氢呋喃和乙腈中的至少一种；所述的碱性条件的调节剂为三乙胺、N-甲基吗啉、吡啶、碳酸氢钠、碳酸钾和碳酸钠中的至少一种。
本发明与现有的技术相比，避免了剧毒化合物甲基乙烯基酮的使用，通过使用手性起始原料得到所需构型的苏沃雷生中间体，避免了使用手性拆分剂或者是手性HPLC的分离，以及避免了使用过渡金属和生物酶制剂进行手性催化。本反应条件具有后处理简单，容易分离纯化以及收率高，ee值高，易于工业化等优点。
具体实施方式
为使本发明更明显易懂，兹以优选实施例，作详细说明如下。
实施例1
(S)-3-(((2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)((R)-1-苯基乙基)氨基)丁酸甲酯的合成：
Figure BDA0002664027140000082
在氮气保护下，将(S)-叔丁基(2-(((1-苯基乙基)氨基)乙基)氨基甲酸酯(5.8g，22mmol)溶解于80mL THF中然后降温到0℃。将1.6M的正丁基锂的己烷溶液缓慢加入至体系中(30.0mL，44mmol)。将得到的溶液搅拌30分钟，然后冷却至-78℃，随后逐滴添加溶解于20mL无水THF中的巴豆酸甲酯溶液(2.0g，20mmol)。将混合物在-78℃下搅拌1h30min。反应完全后将反应进行淬灭，逐滴加入20mL饱和NH4Cl水溶液，并使所得溶液缓慢升温至室温。用(2×10mL)EA对体系进行萃取。将所得的有机相进行合并后用无水MgSO4进行干燥后，减压蒸馏并纯化得到无色液体6.5g产率89％。
上述化合物的1HNMR数据如下：
[α]D18-1.1(c 1.0,DCM)1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.34-7.27(m,4H),7.23-7.16(m,1H),5.25-5.13(m,1H),3.85(q,J＝6.6Hz,1H),3.67(s,3H),3.20-3.01(m,2H),2.57(m,2H),2.47-2.31(m,1H),2.21-2.07(m,1H),1.41(s,9H),1.33(d,J＝6.6Hz,3H),1.04(d,J＝6.7Hz,1H),0.70(d,J＝6.6Hz,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ172.94,156.19,144.50,128.19,127.55,126.98,78.69,58.18,51.48,50.76,50.32,44.37,40.93,28.45,19.67,17.42,16.12.MS(ESI)m/z 365.26(M+H)+.
实施例2
(S)-3-(((2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)((R)-1-苯基乙基)氨基)丁酸甲酯的合成：
在氮气保护下，将(S)-叔丁基(2-(((1-苯基乙基)氨基)乙基)氨基甲酸酯(5.8g，22mmol)溶解于80mL THF中然后降温到0℃。将2.0M的二异丙基氨基锂的四氢呋喃溶液缓慢加入至体系中(22.0mL，44mmol)，将得到的溶液搅拌30分钟，然后冷却至-78℃，随后逐滴添加溶解于20mL无水THF中的巴豆酸甲酯溶液(2.0g，20mmol)。将混合物在-78℃下搅拌1h30min。反应完全后将反应进行淬灭，逐滴加入20mL饱和NH4Cl水溶液，并使所得溶液缓慢升温至室温。用(2×10mL)EA对体系进行萃取。将所得的有机相进行合并后用无水MgSO4进行干燥后，减压蒸馏并进行纯化得到无色液体5.6g产率72％。
实施例3
(R)-7-甲基-1-((R)-1-苯基乙基)-1，4-二氮杂-5-内酰胺的合成：
Figure BDA0002664027140000101
首先脱除Boc保护基：将底物(3.64g，10mmol)溶解于20mL DCM中，加入20mL饱和HCl/EA，并将反应搅拌6h。反应结束后通过旋转蒸发除去溶剂，并将残余物用饱和NaHCO3水溶液碱化，用DCM萃取。浓缩有机相用无水MgSO4干燥。得到脱Boc保护的底物。将所得底物溶于40mL MeOH中，在N2保护下加入CH3ONa(0.65g，12mmol)，并在室温下搅拌12h。将反应冷却至室温，并用饱和NH4Cl水溶液淬灭，然后将反应体系倒入含有5wt％Na2CO3水溶液的分液漏斗中，充分震荡以后用DCM萃取三次。将有机相合并，用MgSO4干燥处理后真空浓缩，得到所需化合物为白色固体2.2g收率94％。
上述化合物的1HNMR数据如下：
[α]D18+16.5(c 1.0,DCM)1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.37-7.26(m,4H),7.25-7.21(m,1H),6.78(s,1H),3.79(q,J＝6.5Hz,1H),3.55-3.42(m,1H),3.19-3.10(m,1H),3.09-3.00(m,1H),2.95-2.83(m,2H),2.81-2.72(m,1H),2.27(dd,J＝14.1,6.3Hz,1H),1.32(d,J＝6.6Hz,1H),1.07(d,J＝6.7Hz,1H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ176.87,145.72,128.48,126.94,126.88,60.45,48.30,44.74,44.02,42.90,22.01,10.72.MS(ESI)m/z 233.20(M+H)+.
实施例4
(R)-7-甲基-1-((R)-1-苯基乙基)-1，4-二氮杂-5-内酰胺的合成：
首先脱除Boc保护基：将底物(3.64g，10mmol)溶解于20mL DCM中，滴加10mL三氟乙酸，并将反应搅拌6h。反应结束后通过旋转蒸发除去溶剂，并将残余物用饱和NaHCO3水溶液碱化，用DCM萃取。浓缩有机相用无水MgSO4干燥。得到脱Boc保护的底物。将所得底物溶于40mL MeOH中，在N2保护下加入CH3ONa(0.65g，12mmol)，并在室温下搅拌12h。将反应冷却至室温，并用饱和NH4Cl水溶液淬灭，然后将反应体系倒入含有5wt％Na2CO3水溶液的分液漏斗中，充分震荡以后用DCM萃取三次。将有机相合并，用MgSO4干燥处理后真空浓缩，得到所需化合物为白色固体2.1g收率92％。
实施例5
(R)-7-甲基-1-((R)-1-苯基乙基)-1，4-二氮杂环庚烷的合成：
Figure BDA0002664027140000111
将化合物(R)-7-甲基-1-((R)-1-苯基乙基)-1,4-二氮杂-5-内酰胺溶解在40mLTHF中，然后将体系温度降至0℃下。分批次用LiAlH4(2.26g，60.0mmol)处理底物(2.32g，10.0mmol)。然后将反应缓慢升温至室温，并再搅拌4小时。反应结束后将反应冷却至-10℃，并先后用1.5mL水，然后1.5mL 15wt％的NaOH对反应进行淬灭，随后再加入4.5mL水进行淬灭。加入适量的MgSO4，将混合物搅拌1小时，然后过滤。浓缩滤液，得到黄色油状物2.07g，产率95％。
上述化合物的1HNMR数据如下：
[α]D18-88.3(c 1.0,DCM)1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.37-7.26(m,4H),7.25-7.21(m,1H),3.93(q,J＝6.5Hz,1H),3.03-2.60(m,7H),1.98-1.87(m,1H),1.57-1.44(m,1H),1.36(d,J＝6.6Hz,3H),1.08(s,1H),0.96(d,J＝6.3Hz,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ145.85,128.61,127.07,127.01,60.58,48.43,44.87,44.15,43.03,34.08,22.14,10.85.MS(ESI)m/z 219.22(M+H)+.
实施例6
Boc-(R)-7-甲基-1-((R)-1-苯基乙基)-1,4-二氮杂环庚烷的合成：
Figure BDA0002664027140000112
向玻璃瓶中加入底物(4.36g，20mmol)和三乙胺(4.04g，40mmol)，用60mL DCM使其溶解。然后将二碳酸二叔丁酯(5.1mL，22mmol)溶解于10mL DCM中，在冰浴条件下缓慢加入。将混合物在0℃搅拌半个小时，然后在室温下搅拌过夜。反应结束后用水和盐水洗涤溶液，然后经无水MgSO4干燥并浓缩得到Boc保护的底物6.05g，产率95％。
实施例7
Boc-(R)-7-甲基-1-((R)-1-苯基乙基)-1，4-二氮杂环庚烷的合成：
向玻璃瓶中加入底物(4.36g，20mmol)和4-二甲基氨基吡啶(244mg，2mmol)，用60mL DCM使其溶解。然后将二碳酸二叔丁酯(5.1mL，22mmol)溶解于10mL DCM中，在冰浴条件下缓慢加入。将混合物在0℃搅拌半个小时，然后在室温下搅拌过夜。反应结束后用水和盐水洗涤溶液，然后经无水MgSO4干燥并浓缩，得到Boc保护的底物5.92g，产率93％.
实施例8
(R)-5-甲基[1,4]二氮杂-1-羧酸叔丁酯的合成：
Figure BDA0002664027140000121
将底物(6.36g，20.0mmol)溶解在75mL MeOH中。加入60mg 10wt％Pd(OH)2/C后，将反应置于室温下，在H2的参与下搅拌4小时。反应结束后，通过硅藻土垫过滤反应物，并将滤液浓缩，得到黄色油状物3.77g，产率88％。
上述化合物的1HNMR数据如下：
[α]D18+16.2(c1.0,MeOH)1H NMR(500MHz,CDCl3):δ3.76-3.34(m,3H),3.32-3.17(m,1H),3.14-2.97(m,1H),2.84-2.67(m,2H),1.92-1.79(m,1H),1.42(s,9H),1.40-1.32(m,1H),1.06(d,J＝6.3Hz,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ158.15,81.20,60.62,48.88,47.10,46.54,34.25,28.33,19.20.MS(ESI)m/z 215.23(M+H)+.
实施例9
将底物(6.36g，20.0mmol)溶解在75mL MeOH中。加入60mg 10wt％Pd/C后，将反应置于室温下，在H2的参与下搅拌4小时。反应结束后，通过硅藻土垫过滤反应物，并将滤液浓缩，得到黄色油状物3.64g，产率85％。
实施例10
(R)-5-甲基-4-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基苯甲酰基)[1,4]二氮杂-1-羧酸叔丁酯的合成：
Figure BDA0002664027140000131
将底物(2.14g，10mmol)和5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(2.03g，10mmol)溶解于100mL DMF中，然后向搅拌的溶液中添加EDCI(2.30g，12mmol)，HOAt(1.62g，12mmol)和N-甲基吗啉(6mL，50mmol)，将该反应体系置于室温下搅拌过夜。反应结束后将反应混合物用EA稀释，用饱和的NaHCO3水溶液充分搅拌后将有机相分离，将含水混合物用EA萃取。合并有机相和萃取液，用Na2SO4干燥，并真空浓缩。得到(R)-5-甲基-4-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基苯甲酰基)[1,4]二氮杂-1-羧酸叔丁酯，为无色油状物(3.71g，产率93％)。
上述化合物的1HNMR数据如下：
[α]D18-36.8(c1.0，DCM)1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.95-7.66(m,3H),7.35-7.14(m,2H),4.67-2.83(m,7H),2.39(s,3H),2.09-1.68(m,2H),1.40(s,9H),1.06(d,J＝6.3Hz,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ165.88,156.94,141.77,135.64,129.19,126.86,124.85,121.93,79.99,57.59,46.64,45.95,41.52,29.45,27.13,20.00,15.81.；MS(ESI)m/z400.31(M+H)+.
实施例11
(R)-5-甲基-4-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基苯甲酰基)[1,4]二氮杂-1-羧酸叔丁酯的合成：
将底物(2.14g，10mmol)和5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(2.03g，10mmol)溶解于100mL DMF中，然后向搅拌的溶液中添加DCC(2.48g，12mmol)，HOAt(1.62g，12mmol)，将该反应体系置于室温下搅拌过夜。反应结束后将反应混合物用EA稀释，用饱和的NaHCO3水溶液充分搅拌后将有机相分离，将含水混合物用EA萃取。合并有机相和萃取液，用Na2SO4干燥，并真空浓缩。得到(R)-5-甲基-4-(5-甲基-2-[1,2,3]三唑-2-基苯甲酰基)[1,4]二氮杂-1-羧酸叔丁酯，为无色油状物(3.59g，产率90％)
实施例12
苏沃雷生的合成
Figure BDA0002664027140000141
在室温下，将底物(2.0g，5mmol)溶解于50mL DCM中，向搅拌溶液的加入HCl/EA的饱和溶液，并将所得混合溶液搅拌直至原料完全消耗。通过旋转蒸发除去溶剂，并将残余物用饱和NaHCO3水溶液碱化，用DCM萃取。浓缩有机相用无水MgSO4干燥。得到脱Boc保护的底物。产物不经纯化直接用于下一步的反应。在室温下向上述获得的胺溶解在在60mL DMF中，向搅拌的溶液中加入三乙胺(1.5g，15mmol)，并将得到的混合物在75℃搅拌2h。反应结束后将反应混合物用DCM稀释后通过硅藻土垫过滤，并将滤液真空浓缩。得到最终产物苏沃雷生为白色固体(2.05g，产率91％)。
上述化合物的1HNMR数据如下：
[α]D18-24.2(c1.0，DCM)1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.01-7.57(m,3H),7.42-6.87(m,5H),4.26(d,J＝12.0Hz,1H),4.18-3.17(m,6H),2.46-2.22(m,4H),2.09-1.51(m,1H),1.16(d,J＝6.3Hz,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ,167.14,161.92,156.19,147.50,144.50,143.65,143.41,137.26,128.19,128.10,127.62,127.55,126.98,112.32,104.35,78.69,77.35,77.10,76.84,58.18,51.48,51.41,50.76,50.32,44.65,44.37,40.93,40.47,39.58,31.48,30.10,21.22,19.67,17.42,17.15,16.12；；MS(ESI)m/z 451.18(M+H)+.
实施例13
苏沃雷生的合成：
首先脱除Boc保护基：将底物(2.0g，5mmol)溶解于50mL DCM中，滴加10mL三氟乙酸，并将反应搅拌6h。反应结束后通过旋转蒸发除去溶剂，并将残余物用饱和NaHCO3水溶液碱化，用DCM萃取。浓缩有机相用无水MgSO4干燥。得到脱Boc保护的底物。产物不经纯化直接用于下一步的反应。在室温下向上述获得的胺溶解在在60mL DMF中，向搅拌的溶液中加入碳酸钾(13.78g，100mmol)，并将得到的混合物在75℃搅拌2h。反应结束后将反应混合物用DCM稀释后通过硅藻土垫过滤，并将滤液真空浓缩。得到最终产物苏沃雷生为白色固体(1.96g，产率87％)。

Claims (13)

1.一种苏沃雷生中间体，其特征在于，为化合物Ⅲ、化合物Ⅳ、化合物Ⅴ和化合物Ⅵ中的任意一种、或其立体异构体和其的混合物、或其盐，化合物Ⅲ、化合物Ⅳ、化合物V、化合物Ⅵ的化学结构式分别为
Figure FDA0002664027130000011
Figure FDA0002664027130000012
其中，R代表甲基或乙基，PG1和PG2代表氨基保护基。
2.如权利要求1所述的苏沃雷生中间体，其特征在于，所述的PG1基团为叔丁氧羰基、2-联苯基-2-丙氧羰基、笏甲氧羰基、邻苯二甲酰亚胺基、甲酰基或乙酰基；所述的PG2基团为叔丁氧羰基。
3.如权利要求1所述的苏沃雷生中间体，其特征在于，所述的化合物Ⅲ为：
(S)-3-(((2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)((R)-1-苯基乙基)氨基)丁酸甲酯；所述的化合物Ⅳ为(R)-7-甲基-1-((R)-1-苯基乙基)-1,4-二氮杂-5-内酰胺；所述的化合物V为：(R)-7-甲基-1-((R)-1-苯基乙基)-1,4-二氮杂环庚烷；所述的化合物Ⅵ为Boc-(R)-7-甲基-1-((R)-1-苯基乙基)-1,4-二氮杂环庚烷。
4.权利要求1-3任意一项所述的苏沃雷生中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1)：将化合物I，化学结构式为
Figure FDA0002664027130000013
溶解在有机溶剂中，在碱性条件下与化合物Ⅱ，化学结构式为
Figure FDA0002664027130000014
进行迈克尔加成反应，得到化合物Ⅲ；
步骤2)：将化合物Ⅲ溶于有机溶剂中，在酸性条件下脱去氨基保护基得到相应的胺或者其盐；将所得产物溶于有机溶剂中，在碱性条件下生成化合物Ⅳ；
步骤3)：将化合物Ⅳ溶于有机溶剂中，在还原剂作用下还原得到化合物Ⅴ，或者进一步将化合物Ⅴ制成盐；
步骤4)：将化合物Ⅴ溶于有机溶剂中，在碱性条件下，用氨基保护基对化合物Ⅴ中的仲胺进行保护，得到化合物Ⅵ；
步骤5)：将化合物Ⅵ溶于有机溶剂中，在催化剂的作用下，将化合物Ⅵ脱去α-甲基苄基得到化合物Ⅶ，化学结构式为
Figure FDA0002664027130000021
或者进一步将化合物Ⅶ制成盐；
步骤6)：将化合物Ⅶ溶于有机溶剂中，在缩合剂的作用下，在碱性条件下化合物Ⅶ与5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸缩合得到化合物Ⅸ，化学结构式为
Figure FDA0002664027130000022
或者进一步将化合物Ⅸ制成盐。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为四氢呋喃、甲苯和乙醚中的至少一种；所述碱性条件的调节剂为叔丁基锂、正丁基锂、二异丙基氨基锂、甲基锂和六甲基二硅基氨基锂中的至少一种。
6.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中的有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、丙酮、乙腈、甲苯和C1-C4低级醇中的至少一种；所述酸性条件的调节剂为HC1和CF3COOH中的至少一种；所述碱性条件的调节剂为醇钠、碳酸氢钠、碳酸钠、氢化钠、硼氢化钠、叔丁醇钾和三乙胺中的至少一种。
7.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3)中的有机溶剂为二氯甲烷和四氢呋喃中的至少一种；所述的还原剂为硼烷、硼氢化钠、硼氢化锂、氰基硼氢化钠、四氢锂铝和氢化钠中的至少一种。
8.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤4)中的有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环和丙酮中的任意一种；所述碱性条件的调节剂为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、三乙胺、4-DMAP、吡啶和氢氧化钠中的至少一种。
9.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤5)中的有机溶剂为C1-C4低级醇和卤代烃中的至少一种；所述的催化剂为钯类催化剂。
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为甲醇、乙醇和1,2-二氯乙烷中的至少一种；所述的催化剂为Pd(OH)2/C、Pd/C和PdC12/C中的至少一种。
11.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤6)中的有机溶剂为乙腈、四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺中的至少一种；所述的缩合剂为1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐、N,N-二异丙基碳二亚胺、N,N'-羰基二咪唑、二环己基碳二亚胺、1-羟基苯并三唑和1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑中的至少一种；所述碱性条件的调节剂为三乙胺、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钠、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉、N-甲基哌嗪和哌啶中的至少一种。
12.一种苏沃雷生的制备方法，其特征在于，将权利要求4-11任意一项所述的制备方法制得的化合物Ⅸ与2,5-二氯苯并恶唑溶于有机溶剂中，在碱性条件下反应生成苏沃雷生。
13.如权利要求12所述的苏沃雷生的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、四氢呋喃和乙腈中的至少一种；所述的碱性条件的调节剂为三乙胺、N-甲基吗啉、吡啶、碳酸氢钠、碳酸钾和碳酸钠中的至少一种。
CN202010913156.4A 2020-09-03 2020-09-03 一种苏沃雷生中间体及其制备方法 Active CN111943945B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010913156.4A CN111943945B (zh) 2020-09-03 2020-09-03 一种苏沃雷生中间体及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010913156.4A CN111943945B (zh) 2020-09-03 2020-09-03 一种苏沃雷生中间体及其制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN111943945A true CN111943945A (zh) 2020-11-17
CN111943945B CN111943945B (zh) 2022-07-12

Family

ID=73367431

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202010913156.4A Active CN111943945B (zh) 2020-09-03 2020-09-03 一种苏沃雷生中间体及其制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN111943945B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115141192A (zh) * 2022-06-22 2022-10-04 杭州国瑞生物科技有限公司 一种苏沃雷生的制备方法

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101627028A (zh) * 2006-12-01 2010-01-13 默克公司 作为食欲素受体拮抗剂的取代的二氮杂环庚烷化合物
US20110195957A1 (en) * 2006-12-01 2011-08-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted diazepan orexin receptor antagonists
CN103923068A (zh) * 2014-02-13 2014-07-16 武汉珈瑜科技有限公司 用于制备suvorexant的化合物及其制备方法
CN106573882A (zh) * 2014-08-04 2017-04-19 桑多斯股份公司 制备苏沃雷生的新合成途径
CN106916149A (zh) * 2015-12-25 2017-07-04 上海奥博生物医药技术有限公司 一种制备苏沃雷生的方法
CN107298678A (zh) * 2017-08-01 2017-10-27 安徽拜善晟制药有限公司 一种原料药苏沃雷生的制备方法
CN109912519A (zh) * 2019-03-29 2019-06-21 成都美域高制药有限公司 一种苏沃雷生中间体的合成方法

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101627028A (zh) * 2006-12-01 2010-01-13 默克公司 作为食欲素受体拮抗剂的取代的二氮杂环庚烷化合物
US20110195957A1 (en) * 2006-12-01 2011-08-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted diazepan orexin receptor antagonists
CN103923068A (zh) * 2014-02-13 2014-07-16 武汉珈瑜科技有限公司 用于制备suvorexant的化合物及其制备方法
CN106573882A (zh) * 2014-08-04 2017-04-19 桑多斯股份公司 制备苏沃雷生的新合成途径
CN106916149A (zh) * 2015-12-25 2017-07-04 上海奥博生物医药技术有限公司 一种制备苏沃雷生的方法
CN107298678A (zh) * 2017-08-01 2017-10-27 安徽拜善晟制药有限公司 一种原料药苏沃雷生的制备方法
CN109912519A (zh) * 2019-03-29 2019-06-21 成都美域高制药有限公司 一种苏沃雷生中间体的合成方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
YIN CHEN ET AL.: ""Facile synthesis of suvorexant,an orexin receptor antagonist，via a chiral diazepane intermediate"", 《CHINESE CHEMICAL LETTERS》 *
刘瑞星等: ""苏沃雷生合成路线图解"", 《中国药物化学杂志》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115141192A (zh) * 2022-06-22 2022-10-04 杭州国瑞生物科技有限公司 一种苏沃雷生的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN111943945B (zh) 2022-07-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20240246991A1 (en) Manufacture of compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2
EP1499589A1 (fr) Derives de n-[phenyl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
IE910007A1 (en) 3-aminopiperidine derivatives and related nitrogen containing heterocycles
CN113527187B (zh) 一种尼古丁的不对称制备方法
WO1996026196A2 (en) Benzylpiperidines and piperazines as muscarinic antagonists
EP1527048A2 (fr) Derives de n- phenyl(piperidin-2-yl)methyl benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
JP7237010B2 (ja) Ｈｄａｃ６選択的阻害剤およびその製造方法と使用
TWI438188B (zh) 用於合成醫藥品之中間化合物的製造方法
JP2024516633A (ja) オレキシン－２受容体アゴニスト活性を有する置換されるアミド大環状化合物
CN111943945B (zh) 一种苏沃雷生中间体及其制备方法
US20080262075A1 (en) Pyrrolidine Derivatives as Muscarinic Receptor Antagonists
FR2943059A1 (fr) Derives de n-°6-aza-bicyclo°3.2.1!oct-5-yl)-aryl-methyl!- heterobenzamide,leur preparation et leur application en therapeutique
JP2023516102A (ja) ヒストン脱アセチル化酵素６阻害剤としての１，３，４－オキサジアゾール誘導体化合物、およびそれを含む医薬組成物
CN109456253B (zh) 一种手性诱导合成(s)-3-(4-溴苯基)-哌啶或其盐的方法
CZ291774B6 (cs) Způsob racemizace opticky čistého nebo obohaceného piperazin-2-terc-butylkarboxamidového substrátu
WO2023167925A1 (en) Medium- or macro-cyclic benzyl-substituted heterocycle derivatives and related uses
CA3180417A1 (en) Synthesis of (2s,5r)-5-(2-chlorophenyl)-1-(2'-methoxy-[1,1'-biphenyl]-4-carbonyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid
US10577356B2 (en) Beta-arrestin-biased cannabinoid CB1 receptor agonists and methods for making and using them
WO2019023479A1 (en) METHOD AND INTERMEDIATES FOR THE SYNTHESIS OF PEPTIDE COMPOUNDS
Koperniku N-Silylated amines as valuable synthons in methods development toward pharmaceutically relevant small molecules
Natori et al. Full Text HTML
WO2010106269A2 (fr) Derives de n-[(2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-aryl-methyl]-heterobenzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2943056A1 (fr) Derives de n-°2-aza-bicyclo°2.1.1!hex-1-yl)-aryl-methyl!- heterobenzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
EP2396334A1 (fr) Derives de n-[(2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl]-aryl-methyl]-benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
JP2006056830A (ja) ２−アリールアミノベンゾオキサゾール誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant