CN115141192A - 一种苏沃雷生的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物合成领域，公开了一种苏沃雷生的制备方法。本发明通过脱苄反应、酸化和缩合反应制备苏沃雷生，采用先与氯甲酸‑1‑氯乙酯反应，再进行酸化的方法，替代现有技术中的Pd/C催化氢化脱苄法，降低了反应对设备的要求，且大大提高了安全性。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成领域，尤其涉及一种苏沃雷生的制备方法。
背景技术
苏沃雷生化学名为5-氯-2-[(5R)-5-甲基-4-[5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]-1,3-苯并恶唑，是Merck公司开发的一类新型的催眠药，2014年获得美国FDA批准用于治疗难以入睡或维持睡眠的第一个食欲素受体拮抗剂。临床表明，对抗抑郁类镇静药和苯二氮
类镇静药产生耐药性的失眠患者，苏沃雷生的治疗效果良好。
专利CN201410168694.X公开了用于制备suvorexant的化合物及其制备方法，该专利中，苏沃雷生的制备方法涉及以下步骤：(1)将式II化合物溶于有机溶剂中，加入催化剂脱去R基团制备得到式VI化合物(R代表C1-5烷基取代的苯基、烯丙基)；(2)一定温度下，将式VI化合物和2,5-二氯苯并恶唑溶于有机溶剂中，碱性条件下反应生成suvorexant。合成路线如下：
该专利在步骤(1)中，采用Pd/C催化氢化的方式脱去保护基团R，对生产设备的要求较高，且存在安全风险。
发明内容
为了解决现有的苏沃雷生制备过程对生产设备要求高、存在安全隐患的技术问题，本发明提供了一种苏沃雷生的制备方法。本发明采用氯甲酸-1-氯乙酯进行脱苄反应，能够降低反应对设备的要求，并提高安全性。
本发明的具体技术方案为：
一种苏沃雷生的制备方法，包括以下步骤：
(1)以式II化合物和氯甲酸-1-氯乙酯为反应原料，进行脱苄反应，制得中间体；而后用酸化剂对中间体进行酸化，制得式III化合物；反应路线如下：
(2)以式III化合物、2,5-二氯苯并恶唑和缚酸剂为反应原料，进行缩合反应，制得式I化合物即苏沃雷生，反应路线如下：
本发明在步骤(1)中，采用先与氯甲酸-1-氯乙酯反应，再进行酸化的方法，替代现有技术中的Pd/C催化氢化脱苄法，降低了反应对设备的要求，且大大提高了安全性。
作为优选，步骤(1)中，所述脱苄反应的温度为110～115℃，时间为5.5～6.5h。
本发明人团队关注到，当采用氯甲酸-1-氯乙酯进行脱苄时，反应条件控制不当会产生副产物，推测是式II化合物或式III化合物的酰胺键可能断裂产生式IV副产物和式V副产物，在后续缩合反应(步骤(2)中)，式IV副产物继续参与反应生成杂质(式VI副产物)，具体过程如下：
基于此，本发明将脱苄反应的温度控制在110～115℃范围内，能在确保反应速率的同时，减少酰胺键的断裂，进而提高收率和纯度。
进一步地，步骤(1)中，所述脱苄反应的具体过程包括以下步骤：将式II化合物和反应溶剂A混合后，升温至110～115℃，向其中滴加氯甲酸-1-氯乙酯，保温反应5.5～6.5h后，分离出脱苄反应产物，获得中间体。
作为优选，步骤(1)中，所述式II化合物与氯甲酸-1-氯乙酯的质量比为1：(2～2.5)。
作为优选，步骤(1)中，所述酸化的具体过程包括以下步骤：将中间体与反应溶剂B混合后，向其中滴加酸化剂与反应溶剂B的混合溶液，充分反应后，分离出酸化产物，制得式III化合物。
进一步地，步骤(1)中，所述酸化剂为氯化氢，所述反应溶剂B为甲醇。
进一步地，所述分离出酸化产物的具体过程包括以下步骤：充分浓缩后，加入乙腈混匀后再蒸发去除乙腈，而后再加入乙腈，在55～65℃下搅拌0.5～1h，冷却后过滤，干燥，获得式III化合物。
考虑到氯甲酸-1-氯乙酯脱苄的过程中，式II化合物和式III化合物会发生酰胺键断裂产生降解杂质及衍生杂质，本发明针对这些杂质，设计了特定的酸化产物分离纯化方法，利用乙腈作为纯化试剂，溶解去除上述聚合物杂质，实现了产物纯度的提高。
进一步地，所述加入乙腈混匀后再蒸发去除乙腈的过程循环进行1～3次，每次加入的乙腈体积与氯甲酸-1-氯乙酯质量之比为(2.0～3.5)mL：1g。
作为优选，步骤(2)中，所述缚酸剂为粒径D90≤48μm的碳酸钾。
进一步地，步骤(2)中，所述缩合反应的温度为30～35℃，时间为14～18h。
本发明发现，当缩合反应温度过高或反应时间过长时，会产生较多的副产物，这可能是由于：在脱苄反应过程中，式II化合物或式III化合物的酰胺键断裂，产生式IV副产物和式V副产物，部分式IV副产物未被纯化去除，残留在脱苄反应和酸化后制得的式III化合物中，当缩合反应温度过高或反应时间过长时，会造成较多的式IV副产物与2,5-二氯苯并恶唑反应生成式VI副产物。
为此，本发明将碳酸钾的粒径控制在D90≤48μm，能提高碳酸钾与反应物之间的接触面积，从而在确保收率的情况下，降低了反应温度并缩短了反应时间，使副产物的产生得到抑制，有效提高了苏沃雷生的纯度。
进一步地，步骤(2)中，在缩合反应后，对产物进行纯化，制得苏沃雷生；所述纯化的具体过程包括以下步骤：过滤，将滤液浓缩后，加入乙酸乙酯和盐酸进行分层，将有机相用氯化钠溶液洗涤后，浓缩，再与乙酸乙酯混合，加热搅拌，而后加入正庚烷，冷却，过滤，用正庚烷洗涤，干燥。
进一步地，步骤(2)中，所述式III化合物与缚酸剂的质量比为1：(0.6～1.2)。
作为优选，步骤(2)所述缩合反应中，采用乙腈作为反应溶剂。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
(1)采用氯甲酸-1-氯乙酯脱苄替代现有技术中的Pd/C催化氢化脱苄法，降低了反应对设备的要求，提高了安全性；
(2)针对氯甲酸-1-氯乙酯脱苄过程中，氯化苄与三氮唑基团之间的副反应，将脱苄反应温度控制在一定范围内，并采用特定的酸化产物分离纯化方法，提高了产物纯度；
(3)在缩合反应过程中，采用粒径D90≤48μm的碳酸钾作为缚酸剂，能降低反应温度并缩短反应时间，进而提高苏沃雷生的纯度。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的描述。
总实施例
一种苏沃雷生的制备方法，包括以下步骤：
(1)以式II化合物和氯甲酸-1-氯乙酯为反应原料，进行脱苄反应，制得中间体；而后用酸化剂对中间体进行酸化，制得式III化合物；反应路线如下：
(2)以式III化合物、2,5-二氯苯并恶唑和缚酸剂为反应原料，进行缩合反应，制得式I化合物即苏沃雷生，反应路线如下：
作为一种具体实施方式，步骤(1)中，所述脱苄反应的具体过程包括以下步骤：将式II化合物和反应溶剂A混合后，升温至110～115℃，向其中滴加氯甲酸-1-氯乙酯，所述式II化合物与氯甲酸-1-氯乙酯的质量比为1：(2～2.5)，保温反应5.5～6.5h后，分离出脱苄反应产物，获得中间体。
作为一种具体实施方式，步骤(1)中，所述酸化的具体过程包括以下步骤：将中间体与反应溶剂B混合后，向其中滴加酸化剂与反应溶剂B的混合溶液，在10～20℃下反应4.5～5.5h；反应完成后，充分浓缩，加入乙腈混匀后再蒸发去除乙腈，而后再加入乙腈，在55～65℃下搅拌0.5～1h，冷却后过滤，干燥，制得式III化合物。
可选地，所述加入乙腈混匀后再蒸发去除乙腈的过程循环进行1～3次，每次加入的乙腈体积与氯甲酸-1-氯乙酯质量之比为(2.0～3.5)mL：1g。
作为一种具体实施方式，步骤(2)的具体过程包括以下步骤：将式III化合物、2,5-二氯苯并恶唑、粒径D90≤48μm的碳酸钾和反应溶剂C混合，所述式III化合物与碳酸钾的质量比为1：(0.6～1.2)，在30～35℃下反应14～18h；反应完成后，过滤，将滤液浓缩后，加入乙酸乙酯和盐酸进行分层，将有机相用氯化钠溶液洗涤后，浓缩，再与乙酸乙酯混合，加热搅拌，而后加入正庚烷，冷却，过滤，用正庚烷洗涤，干燥，制得苏沃雷生。
实施例1
一种苏沃雷生的制备方法，包括以下步骤：
(1)脱苄反应和酸化：
向反应瓶中加入425mL甲苯和85g式Ⅱ化合物，升温至112.5±2.5℃，滴加62.4g氯甲酸-1-氯乙酯，将温度控制在112.5±2.5℃，保温反应6h。而后降温至60℃，浓缩至无明显馏分，用甲苯拖带(即加入甲苯混匀后再蒸发去除甲苯)2次，每次甲苯的用量为170mL。
加入170mL甲醇，降温至15±5℃，滴加163.7mL 4M氯化氢甲醇溶液，将温度控制在15±5℃，反应5h。浓缩至无明显馏分，用乙腈拖带(即加入乙腈混匀后再蒸发去除乙腈)2次，每次乙腈的用量为170mL，而后再加入340mL乙腈，将温度控制在60±5℃，保温搅拌0.5h，降温至12.5±2.5℃，过滤，将温度控制在47.5±2.5℃对固体进行减压干燥，得到73.1g类白色固体，即式III化合物。
由式Ⅱ化合物制备式III化合物的收率为90％，制得的式III化合物纯度为99.87％。
(2)缩合反应：
向反应瓶中加入240mL乙腈、30g式Ⅲ化合物、15.3g 2,5-二氯苯并恶唑和18.8g粒径为D90＝30μm的碳酸钾，将温度控制在32.5±2.5℃，保温搅拌14h。而后加入150mL乙酸乙酯，搅拌0.5h，过滤；将滤饼用30mL乙酸乙酯洗涤一次，洗涤液与滤液合并后，将温度控制在50℃以下，减压浓缩至浆状固体；加入450mL乙酸乙酯和90mL 0.5mol/L盐酸水溶液，分层；有机相用90mL 10％氯化钠水溶液洗涤3次后，将温度控制在50℃以下，浓缩至浆状固体；加入120mL乙酸乙酯，将温度控制在70±5℃，搅拌0.5h；缓慢加入360mL正庚烷，将温度控制在12.5±2.5℃，过滤；滤饼用60mL正庚烷洗涤一次，固体在60℃下减压干燥，得到产品32.7g，即苏沃雷生(式I化合物)。
由式III化合物制备苏沃雷生的收率90％，制得的苏沃雷生纯度为99.89％。
实施例2
一种苏沃雷生的制备方法，包括以下步骤：
(1)脱苄反应和酸化：
向反应瓶中加入425mL甲苯和85g式Ⅱ化合物，升温至112.5±2.5℃，滴加62.4g氯甲酸-1-氯乙酯，将温度控制在112.5±2.5℃，保温反应6h。而后降温至60℃，浓缩至无明显馏分，用甲苯拖带(即加入甲苯混匀后再蒸发去除甲苯)2次，每次甲苯的用量为170mL。
加入170mL甲醇，降温至15±5℃，滴加163.7mL 4M氯化氢甲醇溶液，将温度控制在15±5℃，反应5h。浓缩至无明显馏分，用乙腈拖带(即加入乙腈混匀后再蒸发去除乙腈)2次，每次乙腈的用量为170mL，而后再加入340mL乙腈，将温度控制在60±5℃，保温搅拌0.5h，降温至12.5±2.5℃，过滤，将温度控制在47.5±2.5℃对固体进行减压干燥，得到73.1g类白色固体，即式III化合物。
由式Ⅱ化合物制备式III化合物的收率为90％，制得的式III化合物纯度为99.6％。
(2)缩合反应：
向反应瓶中加入240mL乙腈、30g式Ⅲ化合物、15.3g 2,5-二氯苯并恶唑和33.4g粒径为D90＝45μm的碳酸钾，将温度控制在32.5±2.5℃，保温搅拌18h。而后加入150mL乙酸乙酯，搅拌0.5h，过滤；将滤饼用30mL乙酸乙酯洗涤一次，洗涤液与滤液合并后，将温度控制在50℃以下，减压浓缩至浆状固体；加入450mL乙酸乙酯和90mL 0.5mol/L盐酸水溶液，分层；有机相用90mL 10％氯化钠水溶液洗涤3次后，将温度控制在50℃以下，浓缩至浆状固体；加入120mL乙酸乙酯，将温度控制在70±5℃，搅拌0.5h；缓慢加入360mL正庚烷，将温度控制在12.5±2.5℃，过滤；滤饼用60mL正庚烷洗涤一次，固体在60℃下减压干燥，得到产品31g，即苏沃雷生(式I化合物)。
由式III化合物制备苏沃雷生的收率85.3％，制得的苏沃雷生纯度为99.7％。
对比例1
本对比例与实施例1的区别仅在于，步骤(1)中，将脱苄反应的温度112.5±2.5℃换成122.5±2.5℃。
本对比例中，由式Ⅱ化合物制备式III化合物的收率为75.5％，制得的式III化合物纯度为95.2％；由式III化合物制备苏沃雷生的收率74.8％，制得的苏沃雷生纯度为97.1％。
比较本对比例和实施例1，可以看出：当脱苄反应温度过高时，会造成产物纯度下降。推测是由于当温度过高时，式II化合物和式III化合物中的酰胺键断裂，生成降解杂质及其衍生杂质。
对比例2
本对比例与实施例1的区别仅在于，步骤(1)中，将乙腈换成四氢呋喃。
本对比例中，由式Ⅱ化合物制备式III化合物的收率为81.5％，制得的式III化合物纯度为97.2％；由式III化合物制备苏沃雷生的收率79.8％，制得的苏沃雷生纯度为98.0％。
比较本对比例和实施例1，可以看出：采用乙腈作为纯化试剂，配合本发明中的纯化方法，能够有效提高产物纯度。推测是反应中产生的降解杂质在乙腈中的溶解度更大，故采用乙腈能有效去除这些杂质。
对比例3
本对比例与实施例2的区别仅在于，步骤(2)中，将碳酸钾的粒径换成D90＝60μm，并将缩合反应温度32.5±2.5℃换成40±2.5℃，时间16h延长至20h。
本对比例中，由式Ⅱ化合物制备式III化合物的收率为90％，制得的式III化合物纯度为99.5％；由式III化合物制备苏沃雷生的收率62.8％，制得的苏沃雷生纯度为88.5％。
比较本对比例和实施例2，可以看出：在缩合反应中，当采用的碳酸钾粒径过大时，收率大大降低，虽然提高反应温度、延长反应时间能在一定程度上提高收率，但会造成产物纯度减小。
本发明中所用原料、设备，若无特别说明，均为本领域的常用原料、设备；本发明中所用方法，若无特别说明，均为本领域的常规方法。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例，并非对本发明作任何限制，凡是根据本发明技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、变更以及等效变换，均仍属于本发明技术方案的保护范围。
Claims (10)
1.一种苏沃雷生的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)以式II化合物和氯甲酸-1-氯乙酯为反应原料，进行脱苄反应，制得中间体；而后用酸化剂对中间体进行酸化，制得式III化合物；反应路线如下：
(2)以式III化合物、2,5-二氯苯并恶唑和缚酸剂为反应原料，进行缩合反应，制得式I化合物即苏沃雷生，反应路线如下：
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述脱苄反应的温度为110～115℃，时间为5.5～6.5h。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述脱苄反应的具体过程包括以下步骤：将式II化合物和反应溶剂A混合后，升温至110～115℃，向其中滴加氯甲酸-1-氯乙酯，保温反应5.5～6.5h后，分离出脱苄反应产物，获得中间体。
4.如权利要求1或3所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述酸化的具体过程包括以下步骤：将中间体与反应溶剂B混合后，向其中滴加酸化剂与反应溶剂B的混合溶液，充分反应后，分离出酸化产物，制得式III化合物。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述分离出酸化产物的具体过程包括以下步骤：充分浓缩后，加入乙腈混匀后再蒸发去除乙腈，而后再加入乙腈，在55～65℃下搅拌0.5～1h，冷却后过滤，干燥，获得式III化合物。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述加入乙腈混匀后再蒸发去除乙腈的过程循环进行1～3次，每次加入的乙腈体积与氯甲酸-1-氯乙酯质量之比为(2.0～3.5)mL：1g。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述缚酸剂为粒径D90≤48μm的碳酸钾。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述缩合反应的温度为30～35℃，时间为14～18h。
9.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，在缩合反应后，对产物进行纯化，制得苏沃雷生；所述纯化的具体过程包括以下步骤：过滤，将滤液浓缩后，加入乙酸乙酯和盐酸进行分层，将有机相用氯化钠溶液洗涤后，浓缩，再与乙酸乙酯混合，加热搅拌，而后加入正庚烷，冷却，过滤，用正庚烷洗涤，干燥。
10.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述式III化合物与缚酸剂的质量比为1：(0.6～1.2)。
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