JP5148483B2 - ４−［（１，６−ジヒドロ−６−オキソ−２−ピリミジニル）アミノベンゾニトリルの製造方法 - Google Patents

Description

発明の分野
本発明は、反応工程が一容器工程（ｏｎｅ−ｐｏｔ ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ）でありうる、４−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジニルカルボン酸エステル（ＩＩ）から出発するまたはアルコキシ−メチレンマロン酸エステルと反応して（Ｉ）に転化されるエステル（ＩＩ）となるグアニジン誘導体から出発する、４−［（１，６−ジヒドロ−６−オキソ−２−ピリミジニル）アミノベンゾニトリルの製造方法に関する。

発明の背景
後天性免疫不全症候群（エイズ）を引き起こすウイルスはヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）として一般的に知られている。ＨＩＶの蔓延は世界中で重大な健康問題を引き起こしておりそして引き起こし続ける。多くのＨＩＶ阻害薬品が開発され、それらは現在ウイルスを撲滅するために使用されている。これらの薬品は、特に組み合わせ療法で使用される時には、ウイルスの抑制において有効であることが証明された。しかしながら、身体からウイルスを完全に排除しうる療法はない。

数種のＨＩＶ阻害剤が現在利用可能でありそして新種が探査されている。１つのそのような種は非−ヌクレオシド逆トランスクリプターゼ阻害剤（ＮＮＲＴＩ類）のものである。この種は抗−ＨＩＶ療法で使用される多くの薬品を含んでなるが他のＮＮＲＴＩ類は種々の開発段階にある。これらの中の１つは、ＴＭＣ２７８としても知られる、化合物４−［［４−［［４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェニル］−アミノ］−２−ピリミジニル］−アミノ］−ベンゾニトリルである。この化合物、その性質並びにその製造のための多くの合成方式は特許文献１に記載されている。現在臨床開発中であるＴＭＣ２７８は野生型ウイルスに対してだけでなく多くの突然変異ウイルスに対しても顕著な活性を示す。

従って、生成物を高い収率で且つ高い純度で与える方法に基づいてより大量のこの活性成分の製造に関する要望がある。この化合物を製造するために開発された合成方式は、以下の反応スキームに概略記述される通りにして（Ｅ）−４−アミノ−３，５−ジメチルシンナモニトリル（Ｂ）をアニリノピリミジン（Ｃ）と結合させてＴＭＣ２７８を得ることを含み、ここで化合物ＴＭＣ２７８は式（Ａ）により表示される。

４−ヨード−２，６−ジメチルアニリン（Ｄ）（Ｘ＝１）を木炭上パラジウム、塩基としての酢酸ナトリウムおよび溶媒としてのジメチルアセトアミドの存在下でアクリロニトリルと結合させることを含んでなる中間体（Ｂ）の製造は特許文献２に記載されている。

他方で、特にＰＯＣｌ_３を用いる、４−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン（Ｉ）のハロゲン化反応を含んでなるような中間体（Ｃ）の製造は特許文献１に記載されている。

時にはその互変異性体形態（Ｉ’）：

により表示される化合物（Ｉ）は非特許文献１に記載された工程に従い製造することができる：

（Ｅ）と（Ｆ）との反応は有毒であり且つ極端に臭気のある化合物であるメチルメルカプタンの遊離をもたらし、それは２ｐｐｂ程度の低さの濃度においても嗅ぐことができる。従って、このメルカプタンの完全な除去は非常に困難な精製問題を課す条件である。このため、この工程は大規模生産には実行不能である。

特許文献３は１４頁にピリミジン部分の５−位置にＹ置換基をそして６−位置にＱ置換基を有する化合物（Ｉ）の構造的同族体の合成を開示している。これらの構造的同族体中の基Ｙは水素であることはできずそして特にハロゲンでありそして本発明の方法で要求されるようにカルボキシルエステル基では決してない。さらに、この参考文献に開示された合成は本発明の方法において必須である脱カルボキシル段階を欠いている。
国際公開第０３／１６３０６号パンフレット 国際公開第０４／０１６５８１号パンフレット 国際公開第００／２７８２５号パンフレット Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，２７（１１），１９４３−１９４９（１９９７）

中間体（Ｅ）および（Ｆ）を介する上記の先行技術方法は少量の式（Ｉ）の所望する生成物を製造するためには有用でありうるが、再現性があり、経済的であり且つそれにより最終生成物が高い収率および高い純度で得られるように、数キログラムおよびそれより多量の生産に規模拡大可能な方法に関する要望がある。そのような方法の提供が本発明の目的である。

発明の要旨
本発明はＴＭＣ２７８の合成における中間体の製造方法に関し、特に、それは式（ＩＩ）：

［式中、ＲはＣ_１−４アルキルである］
の４−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジニルカルボン酸エステルを脱アルコキシカルボニル化することにより式（Ｉ）の化合物を製造する式

の化合物の製造方法に関する。

別の面で、本発明は以下の反応スキーム：

［式中、各Ｒは、他の基Ｒとは独立して、Ｃ_１−４アルキルである］
に概略記述されている通りにして、式（ＩＩＩ）のグアニジン誘導体を式（ＩＶ）のアルコキシメチレンマロン酸エステルと縮合させて以上で特定された中間体（ＩＩ）を得、それを脱アルコキシカルボキシル化して式（Ｉ）の所望する最終生成物を得ることにより式（Ｉ）の化合物を製造する、以上で特定された式（Ｉ）の化合物の製造方法に関する。

１つの態様では、（Ｉ）を得るための（ＩＩＩ）から（ＩＩ）への転化は、中間体（ＩＩ）の単離なしに、一容器工程で行われる。

発明の詳細な記述
ＴＭＣ２７８は立体異性体形態で、より特にＥ−およびＺ−異性体形態で生ずる。ＴＭＣ２７８の好ましい形態はＥ−異性体、すなわち（Ｅ）−４−［［４−［［４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェニル］−アミノ］−２−ピリミジニル］−アミノ］−ベンゾニトリル（以下ではＥ−ＴＭＣ２７８と称する）である。他の異性体はＴＭＣ２７８のＺ−異性体、すなわち（Ｚ）−４−［［４−［［４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェニル］−アミノ］−２−ピリミジニル］−アミノ］−ベンゾニトリル（これはＺ−ＴＭＣ２７８と称する）である。ここで「ＴＭＣ２７８」と述べる場合には常に、Ｅ−形態、並びに優先的にＥ−形態を、例えば少なくとも８０％の、特に少なくとも９０％の、より特に少なくとも９５％の、またはさらに少なくとも９９％のＥ−形態を含有する両方の形態のいずれかの混合物をさす。

化合物（Ｉ）は２種の互変異性体形態、すなわち構造（Ｉ）および（Ｉ’）を有するもので生ずる。この開示および請求項の目的のためには、構造（Ｉ）および（Ｉ’）は同じ化学的物体を称すると考えるべきでありそして（Ｉ）および（Ｉ’）の両者の同じ化学的物体はこの化学的物体の同等な表示として考えるべきである。

ここで使用される際には、各基Ｒは互いに独立してＣ_１−４アルキルを表わす。後者は炭素数１〜４の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピルを定義する。酸素原子に結合された炭素原子がメチレン基を形成するＣ_１−４アルキル基が特に興味ある。Ｃ_１−４アルキルは好ましくは線状Ｃ_１−４アルキル（すなわちｎ．Ｃ_１−４アルキル、例えばｎ．プロピル）である。より好ましくは、各Ｒは独立してメチルおよびエチルから選択される。１つの態様では、全てのＲ基はメチルであり、別の態様では全てのＲ基はエチルである。

（ＩＩ）から（Ｉ）への転化はＣＯ_２の排除を伴う脱アルコキシカルボニル化を包含する。この反応はＫｒａｐｃｈｏ（例えば、Ｋｒａｐｃｈｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４３，１３８−１４７（１９７８）；Ｋｒａｐｃｈｏ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，８０５−８２２，８９３−９１４（１９８２）参照）により記載された条件下で行うことができる。

好ましい態様では、反応は式ＭＸ［式中、Ｍは金属、アンモニウムまたは置換されたアンモニウムカチオンであり、そしてＸは親核性質を有するアニオンである］の適当な塩の存在下で行われる。Ｍは例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属イオン、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムイオン、でありうる。アンモニウムまたは置換されたアンモニウムは、例えば、ＮＨ_４ ^＋、アンモニウムがアルキル（好ましくはＣ_１−４アルキル）および／またはベンジルで置換された第四級アンモニウム、例えばテトラｎ．ブチルアンモニウム、トリメチルベンジルアンモニウム、トリブチルベンジルアンモニウムを含んでなる。適するＸ基はハライドアニオン、特にクロリドおよびブロミド、カルボン酸アニオン、特にＣ_１−４アルキルカルボキシレート類、例えばアセテートまたはプロピオネート、シアニド類である。クロリド、ブロミド、アセテートおよびシアニドが好ましく、アセテートが特に好ましい。上記アニオンのアルカリ金属塩類が特に興味ある。使用できる塩類ＭＸの特定例はシアン化ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、シアン化カリウム、酢酸カリウム、塩化カリウム、臭化カリウム、酢酸テトラｎ．ブチルアンモニウム、シアン化テトラｎ．ブチルアンモニウムである。

（ＩＩ）から（Ｉ）への転化は適当な反応−不活性溶媒の中で行うことができ、好ましい溶媒は双極性の非プロトン性溶媒、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ヘキサメチル燐酸トリアミド（ＨＭＰＴ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＰＯ）、アセトニトリルなどであり、それらの混合物を包含する。特に好ましい溶媒はＮＭＰである。

本発明の好ましい実施方式では、（ＩＩ）の脱アルコキシカルボニル化はＮＭＰの中で酢酸塩、例えば酢酸カリウムまたは特に酢酸ナトリウムの存在下で行われる。脱アルコキシカルボニル化のこの特定の実施方式はこれまでに文献に記載されておらずそして非常に有効であることが証明された。

脱アルコキシカルボニル反応は高められた温度において、例えば約１３０℃〜反応混合
物の還流温度の範囲内の、特に約１４０℃〜約１７０℃の範囲内の、より特に約１４０℃〜約１６０℃の範囲内の温度において行うことができる。好ましくは、脱アルコキシカルボニル化反応はある時間、例えば約２４〜１２０時間、または特に約２４〜４８時間、またはより特に約２４〜３６時間の期間にわたり行われる。１つの態様では、反応は高められた圧力において行われ、それにより例えば約２００℃までのまたはマイクロ波加熱によるさらに高い温度を可能にする。これが反応時間を数時間、例えば約２〜６時間、の期間に短縮可能にする。

特に、上記の好ましい反応条件、すなわちＮＭＰ中での例えば酢酸ナトリウムまたはカリウムの如き酢酸塩を用いる反応の実施、が上記のようなマイクロ波加熱の使用または高められた圧力およびより高い温度の使用を可能にし、それにより所望する最終生成物を高い収率および純度で依然として得ながら反応時間を短縮する。

脱アルコキシカルボニル化の終了時に、酸を反応混合物に加えることができる。酸は好ましくは脱アルコキシカルボニル化段階が完了した時に加えられる。加えられる酸は好ましくは有機酸、例えばアルキル炭酸、特にＣ_１−４アルキルカルボン酸、例えば酢酸またはプロピオン酸である。理論に拘束されないが、酸の添加が式

［式中、Ｍは以上で定義された通りである］
のピリミジニルオキシド塩を分解して、所望する式（Ｉ）の最終生成物を得ることが推定される。酸は好ましくは、例えば約１００℃〜約１５０℃、特に約１２０℃〜約１４０℃の範囲内の如き高められた温度にある反応混合物に加えられる。

生じた生成物を低級アルカノール、例えばＣ_１−４アルカノール、好ましくはエタノール、の中に加え、そしてアルカノール混合物を数分間〜数時間、例えば１０分間〜約３時間、特に約３０分間〜約２時間の範囲でありうる期間にわたり加熱する、好ましくは還流することにより、収率をさらに最適化することができる。

式（ＩＩＩ）のグアニジン誘導体を式（ＩＶ）のアルコキシメチレンマロン酸エステルと縮合させることにより式（ＩＩ）の中間体を製造することができる。この反応は適当な溶媒、好ましくは双極性の非プロトン性溶媒、例えば（ＩＩ）から（Ｉ）への反応に関して以上で挙げられた溶媒のいずれかの中で行うことができる。好ましい溶媒はＮＭＰである。式（ＩＶ）の好ましいエステル類はメトキシ−およびエトキシメチレンマロン酸ジメチルおよびジエチルエステル類である。このメチル誘導体はしばしば（メトキシメチレン）マロン酸ジメチルと称する。（ＩＩＩ）と（ＩＶ）との反応は好ましくは高められた温度において、例えば約７０℃〜約１３０℃の、特に約８０℃〜約１２０℃の範囲内にある温度において行われる。混合物を反応が完了するのに充分な時間の期間にわたり反応させ、この時間の期間は例えば約３０分間〜約３時間、特に約１〜２時間において変動しうる。

本発明の特定面は、中間体（ＩＩＩ）および（ＩＶ）から出発して中間体（ＩＩ）を得そして引き続き（ＩＩ）を脱アルコキシカルボニル化して化合物（Ｉ）を得る式（Ｉ）の化合物の製造方法に関する。この方法の段階の各々は同じ溶媒または溶媒混合物の中で且
つ（ＩＩ）から出発する最終生成物（Ｉ）の製造および（ＩＩＩ）と（ＩＶ）との反応に関して以上で記載されたものと同じ反応条件を使用して行うことができる。

１つの態様では、この方法は一容器工程で、中間体（ＩＩ）の単離なしに行われる。一容器工程は同じ溶媒の中で行うことができる。この一容器方法に適する特定溶媒はＮＭＰである。この変法は化合物（Ｉ）を急速な、簡単な且つ直接的な方法で合成する可能性を与える。

１つの態様では、脱アルコキシカルボキシル化で使用される塩を（ＩＩＩ）と（ＩＶ）との縮合において使用される反応混合物に、すなわち反応工程の最初に加える。これは、塩が反応器に反応工程の中間に、すなわち（ＩＩＩ）と（ＩＶ）との反応の終了後に、加えなくてよいという実用的な利点を有する。塩は（ＩＩＩ）と（ＩＶ）との縮合反応を妨害しないことも見出された。この一容器方法に適する特定塩は酢酸塩、例えばアルカリ金属酢酸塩、例えば酢酸ナトリウムである。

本発明の別の特徴は、式（ＩＩ）の中間体が新規化合物であることを含んでなる。従って、別の面では、本発明はＲが以上で定義された通りである以上で特定された化学構造を有する式（ＩＩ）の化合物並びにその酸−付加塩を提供する。ここで挙げられる用語「酸−付加塩」は、式（ＩＩ）の中間体が生成しうるいずれかの安定な塩を含んでなることを意味する。無毒な酸付加塩形態である製薬学的に許容可能な酸−付加塩が好ましい。塩類は簡便には、塩基形態を例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸、臭化水素酸など、硫酸、硝酸、燐酸など、または有機酸、例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、２−ヒドロキシプロパン酸、２−オキソプロパン酸、シュウ酸、マロン酸、琥珀酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパン−トリカルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼン−スルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、２−ヒドロキシ安息香酸、４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸および同様な酸類の如き適当な酸で処理することにより得られうる。逆に、塩形態をアルカリを用いる処理により遊離塩基形態に転化することもできる。付加塩の用語は式（Ｉ）の化合物が生成しうる水和物または溶媒和物を包含することも意味し、例えばアルコレート、例えばメタノレートまたはエタノレートを包含する。

本発明の方法は数キログラムおよびそれより多量の生産に規模拡大することを可能にし、そして再現性があり且つ経済的である。所望する最終生成物が高い収率でそして高い純度で得られる。挙げられうる別の利点は、商業的に入手可能であるかまたは製造が容易でありうる出発物質および試薬の入手性である。

式（Ｉ）の中間体は、国際公開第０３／０９４９２０号パンフレットに開示されているように、ＨＩＶ感染症の媒介の予防における殺微生物剤として現在開発されている別のＮＮＲＴＩであるＴＭＣ１２０、すなわち４−［［４−［（２，４，６−トリメチルフェニル）アミノ］−２−ピリミジニル］−アミノ］ベンゾニトリルの合成においても使用することができる。ＴＭＣ１２０、その合成および性質は国際公開第９９／５０２５０号パンフレットに記載されている。ＴＭＣ１２０を製造するためには、化合物（Ｉ）を上記の通りにして化合物（Ｃ）に転化しそして後者の化合物（Ｃ）を２，４，６−トリメチルアニリンと反応させて化合物ＴＭＣ１２０を得る。ＴＭＣ２７８およびＴＭＣ１２０の同様な同族体も同様な方法で得られうる。

この明細書に引用された全ての参考文献は引用することにより本発明の内容となる。

以下の実施例は本発明を説明するものでありそしてそれをこれらに限定しないことを意
味する。

実施例１
６４ｇ（０．４モル）の（４−シアノフェニル）グアニジン、９８．４ｇ（１．２モル）の酢酸ナトリウムおよび７６．６ｇ（０．４４モル）の（メトキシメチレン）マロン酸ジメチルの６００ｍｌのＮ−メチルピロリドノン（ＮＭＰ）中混合物を１００℃に加熱しそして１時間にわたりこの温度において撹拌した。６４．８ｍｌの脱塩水を加えそして反応混合物を還流温度にさらに加熱した。反応混合物の温度が１５５℃〜１６０℃の範囲に達するまで約１００ｍｌの溶媒を蒸発させた。引き続き、反応混合物を３０時間にわたり還流した。全体を２０〜２５℃に放冷しそして２５ｇの濾過助剤を加えた。混合物を１時間にわたり２０〜２５℃において撹拌した後に、沈澱を濾別しそして４０ｍｌのＮＭＰで洗浄した。溶媒を真空下で蒸留除去しそして残渣を１２０℃に加熱した。温度を１３０℃に保ちながら３００ｍｌの酢酸を（１５分間にわたり）加熱された残渣に滴下した。酢酸の添加後に、混合物を１５０℃に加熱しそしてこの温度において１５分間にわたり撹拌した。引き続き、混合物を２０〜２５℃に放冷した。生成した沈澱を濾別しそしてエタノール（１×２００ｍｌおよび１×８０ｍｌ）で洗浄した。４００ｍｌのエタノールを洗浄された沈殿に加えそしてこの混合物を１時間にわたり加熱しそして還流した。２０〜２５℃に冷却した後に、沈澱を濾別し、１００ｍｌのエタノールで洗浄しそして５０℃において真空下で１６時間にわたり乾燥した。収量：６５．６ｇの４−［（１，４−ジヒドロ−４−オキソ−２−ピリミジニル）−アミノ］ベンゾニトリル。

実施例２
６４ｇ（０．４モル）の（４−シアノフェニル）グアニジン、９８．４ｇ（１．２モル）の酢酸ナトリウムおよび７６．６ｇ（０．４４モル）の（エトキシメチレン）マロン酸ジエチルの６００ｍｌのＮ−メチルピロリドノン（ＮＭＰ）中混合物を１００℃に加熱しそして１時間にわたりこの温度において撹拌した。８１ｍｌの脱塩水を加えそして反応混合物を還流温度にさらに加熱した。反応混合物の温度が１５５℃〜１６０℃の範囲に達するまで約１２０ｍｌの溶媒を蒸発させた。引き続き、反応混合物を７２時間にわたり還流した。全体を２０〜２５℃に放冷しそして２５ｇの濾過助剤を加えた。混合物を１時間にわたり２０〜２５℃において撹拌した後に、沈澱を濾別しそして５０ｍｌのＮＭＰで洗浄した。溶媒を真空下で蒸留除去しそして残渣を１３０℃に加熱した。温度を１３０℃に保ちながら３７５ｍｌの酢酸を（１５分間にわたり）加熱された残渣に滴下した。酢酸の添加後に、混合物を１５０℃に加熱しそしてこの温度において１５分間にわたり撹拌した。引き続き、混合物を２０〜２５℃に放冷した。生成した沈澱を濾別しそしてエタノール（１×２５０ｍｌおよび１×１００ｍｌ）で洗浄した。５００ｍｌのエタノールを洗浄された沈殿に加えそしてこの混合物を１時間にわたり加熱しそして還流した。２０〜２５℃に冷却した後に、沈澱を濾別し、１００ｍｌのエタノールで洗浄しそして５０℃において真空下で１６時間にわたり乾燥した。収量：８０．５ｇの４−［（１，４−ジヒドロ−４−オキソ−２−ピリミジニル）−アミノ］ベンゾニトリル（７５．９％収率）。

Claims (15)

1. 以下の反応スキーム：
   

   

   ［式中、各Ｒは、他の基Ｒとは独立して、Ｃ_1-4アルキルである］
   に概略記述されている通りにして、式（ＩＩＩ）のグアニジンを式（ＩＶ）のアルコキシメチレンマロン酸エステルと縮合させて式（ＩＩ）：
   

   

   ［式中、ＲはＣ _1-4 アルキルである］
   の４−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジニルカルボン酸エステルを得、それを脱アルコキシカルボキシル化して式（Ｉ）の所望する最終生成物を得ることにより式（Ｉ）の化合物を製造する式：
   

   

   の化合物の製造方法。
2. （Ｉ）を得るための（ＩＩＩ）から（ＩＩ）への転化を、中間体（ＩＩ）の単離なしに、一容器反応（ｏｎｅ−ｐｏｔ ｒｅａｃｔｉｏｎ）で行う請求項２に記載の方法。
3. Ｒがメチルまたはエチルである請求項１または２に記載の方法。
4. 塩の存在下で行う請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
5. 塩が式ＭＸにより表示され、ここでＭが金属またはアンモニウムもしくは置換されたアンモニウムであり、そしてＸが親核性を有するアニオンである請求項４に記載の方法。
6. Ｍがアルカリ金属、アンモニウムまたは置換されたアンモニウムであり、そしてＸがハライド、シアニドまたはＣ_1-4アルキルカルボキシレートである請求項５に記載の方法。
7. Ｍがアルカリ金属であり、そしてＸがＣ _1-4 アルキルカルボキシレートである請求項６に記載の方法。
8. Ｍがナトリウムであり、そしてＸがアセテートである請求項７に記載の方法。
9. 双極性の非プロトン性溶媒中で行う請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
10. 溶媒がジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ヘキサメチル燐酸トリアミド（ＨＭＰＴ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）およびアセトニトリルから選択される請求項９に記載の方法。
11. 溶媒がＮ−メチルピロリドンである請求項１０に記載の方法。
12. 脱アルコキシカルボニル化段階の終了時に酸を反応混合物に加える請求項１〜１１のいずれかに記載の方法。
13. 酸がアルキル炭酸である請求項１２に記載の方法。
14. 酸がＣ _1-4 アルキル炭酸である請求項１３に記載の方法。
15. 酸が酢酸である請求項１４に記載の方法。