BRPI0611038A2 - processo para preparar 4-(1,6-diidro-6-oxo-2-pirimidinil)amino benzonitrila - Google Patents
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Abstract
A presente invenção refere-se a um processo para preparar 4- [(1,6-diidro-6-oxo-2-pirimidinil)-amino]benzonitrila (1) a partir de um éster de ácido 4-oxo-1,6-diidro-pirimidinilcarboxílico (II) ou a partir de um derivado deguanidina que é reagido com um éster de ácido alcóxi-metileno malónico para um éster (II) que é convertido a (1), cuja seqúência de reação pode ser um procedimento de um pote.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSOPARA PREPARAR 4-(1,6-DIIDRO-6-OXO-2-PIRIMIDINIL)AMINO BENZO-NITRILA".
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se a um processo para preparar 4-[(1,6-diidro-6-oxo-2-pinmidinil)-amino]benzonitrila (I) partindo de um éster deácido 4-0X0-1,6-diidro-pirimidinilcarboxílico (II) ou partindo de um derivadode guanidina que é reagido com um éster de ácido alcóxi-metileno malônicoa um éster (II) que é convertido em (I), cuja a seqüência de reação pode serum procedimento de um pote.
Antecedentes da Invenção
O vírus que causa a síndrome da imunodeficiência adquirida(AIDS) é geralmente conhecido como um vírus de imunodeficiência humano(HIV). A extensão do HIV foi causada e continua a causar sérios problemasde saúde em todo mundo. Vários fármacos inibidores de HIV foram desen-volvidos, os quais atualmente são empregados para combater o vírus. Estesfármacos têm provado ser eficazes na supressão do vírus, em particular,quando empregados em terapia de combinação. Entretanto, nenhuma tera-pia é capaz de eliminar completamente o vírus do corpo.
Várias classes de inibidores de HIV estão presentemente dispo-níveis e novas classes estão sendo exploradas. Uma tal classe é aquela dosinibidores de transcriptase reversa de não nucleosídeo (NNRTIs). Esta clas-se compreende vários fármacos que são empregados em terapia anti-HIVenquanto outros NNRTIs estão em vários estágios de desenvolvimento. Umdestes é o composto 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]-amino]-2-pirimidinil]-amino]-benzonitrila, da mesma forma conhecido como TMC278.Este composto, suas propriedades bem como vários métodos sintéticos parasua preparação foram descritos em W0-03/16306. TMC278, que atualmenteestá em desenvolvimento clínico, não mostra apenas atividade pronunciadacontra vírus tipo silvestre, porém, da mesma forma contra muitas variantesmutadas.
Conseqüentemente, há uma necessidade de produzir quantida-des maiores deste ingrediente ativo com base em processos que fornecem oproduto em rendimento alto e com um grau alto de pureza. Uma estratégiade síntese que foi desenvolvida para preparar este composto envolve aco-plar (E)-4-amino-3,5-dimetilcinamonitrila (B) com anilinopirimidina (C) paraobter TMC278 como esboçado no seguinte esquema de reação, em que ocomposto de TMC278 é representado pela fórmula (A).
<formula>formula see original document page 3</formula>
A preparação do intermediário (B) foi descrita em WO-04/016581visto que compreendendo acoplar 4-iodo-2,6-dimetilanilina (D) (X = I) comacrilonitrila na presença de paládio em carvão, acetato de sódio como umabase e dimetilacetamida como um solvente.
<formula>formula see original document page 3</formula>
A preparação do intermediário (C) por um lado foi descrita emWO-03/16306 quando compreendendo uma reação de halogenação de 4-oxo-1,6-diidro-pirimidina (I), em particular com POCI3.
<formula>formula see original document page 3</formula>O composto (I), que às vezes é representado por sua forma tautomérica (I'):
<formula>formula see original document page 4</formula>
pode ser preparado seguindo o procedimento descrito em Synthetic Com-munications, 27(11), 1943-1949 (1997):
<formula>formula see original document page 4</formula>
A reação de (E) com (F) resulta na liberação de mercaptano demetila, um composto tóxico e extremamente odorífero, que pode ser cheira-do em concentrações tão baixas quanto 2 ppb. A remoção completa destemercaptano, portanto, é uma exigência, propondo um desafio de purificaçãomuito difícil. Isto torna este processo não prático para produção em grandeescala.
WO-OO/27825 descreve na p.14 a síntese de análogos estrutu-rais do composto (I) suportando um substituinte de Y na posição 5 e umsubstituinte de Q na posição 6 da porção de pirimidina. O grupo Y nestesanálogos estruturais não pode ser hidrogênio e, em particular, pode ser ha-logênio e nunca pode ser um grupo éster de carboxila quando requerido noprocesso da presente invenção. Além disso, a síntese descrita nesta refe-rência necessita de uma etapa de descarboxilação, que é essencial no pro-cesso da presente invenção.
Embora o processo da técnica anterior anteriormente menciona-do por meio de intermediários (E) e (F) possa ser útil para preparar quanti-dades pequenas do produto desejado da fórmula (I), há uma necessidadequanto a um processo que pode ser graduado para a produção de multiqui-lograma e quantidades maiores, que é reproduzível, de ser econômico e a-través da qual o produto final é obtido em rendimento alto e com um graualto de pureza. Fornecer um tal processo é um objetivo da presente invenção.
Sumário da Invenção
A presente invenção envolve um processo para preparar um in-termediário na síntese de TMC278, em particular envolve um processo parapreparar um composto da fórmula:
<formula>formula see original document page 5</formula>
em que o composto da fórmula (I) é preparado por desalcoxicarbonilação deum éster de ácido 4-oxo-1,6-diidro-pirimidinil carboxílico da fórmula (II):
<formula>formula see original document page 5</formula>
em que R é C1^alquila.
Em um outro aspecto, a invenção envolve um processo parapreparar o composto da fórmula (I), como especificado acima, em que ocomposto da fórmula (I) é preparado por condensação de um derivado deguanidina da fórmula (III) com um éster de ácido alcoximetileno malônico dafórmula (IV), desse modo, obtendo um intermediário (II), como especificadoacima, que é desalcoxicarboxilado para obter o produto final desejado dafórmula (I), como esboçado no seguinte esquema de reação em que cada R,independentemente dos outros radicais R, representa Ci-4alquila:Em uma modalidade, a conversão de (III) em (II) para obter (I) éconduzida em um procedimento de um pote, sem isolamento do intermediá-rio (II).
Descrição Detalhada da Invenção
TMC278 ocorre em formas estereoisoméricas, mais em particu-lar como como formas isoméricas E e Ζ. A forma preferida de TMC278 é oisômero E, isto é, (E)-4-[[4-[[4-(2-ciano-etenil)-2,6-dimetilfenil]-amino]-2-pirimidinil]-amino]-benzonitrila (em seguida denominado E-TMC278). O outroisômero é o isômero Z de TMC278, isto é, (Z)-4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]-amino]-2-pirimidinil]-amino]-benzonitrila (que é referido como Z-TMC278). Assim que a referência é feita aqui para 'TMC278', a forma E refe-re-se a, bem como qualquer mistura de ambas as formas que predominan-temente contêm a forma E, por exemplo, pelo menos 80%, em particular pe-lo menos 90%, mais em particular pelo menos 95%, ou ainda pelo menos99% da forma E.
O composto (I) ocorre em duas formas tautoméricas, isto é, a-queles tendo estrutura (I) e (Γ). Para o propósito desta descrição e reivindi-cações, as estruturas (I) e (Γ) devem ser consideradas como referindo-se àmesma entidade química e ambas (I) e (Γ) devem ser consideradas comorepresentações equivalentes desta entidade química.
Quando aqui empregado, cada radical R, independentementedos outros, representa Ci-4alquila. O último define radicais de hidrocarbonetosaturado de cadeia linear ou ramificada tendo de 1 a 4 átomos de carbonotais como metila, etila, 1-propila, 2-propila, 1-butila, 2-butila, 2-metil-1-propila,2-metil-2-propila. De interesse particular são os radicais de C-Malquila emque o átomo de carbono ligado ao átomo de oxigênio forma um grupo meti-leno. C1^alquila é preferivelmente uma C1^alquila linear (isto é, n.C1^alquilatal como n.propila). Mais preferivelmente, cada R é, independentemente,selecionado a partir de metila e etila. Em uma modalidade, todos os radicaisR são metila, em outra modalidade todos os radicais R são etila.
A conversão de (II) para (I) envolve uma reação de desalcoxi-carbonilação com a expulsão de CO2. Esta reação pode ser realizada sob ascondições descritas por Krapcho (vide, por exemplo, Krapcho e outros JiOrg. Chem., 43, 138-147 (1978); Krapcho, Sinthesis, 805-822, 893-914(1982)).
Em modalidades preferidas, a reação é conduzida na presençade um sal adequado da fórmula MX em que M é um metal, um amônio oucátion de amônio substituído, e X é um ânion tendo propriedades nucleofíli-cas. M, por exemplo, pode ser um íon de metal alcalino-terroso ou metal al-calino, por exemplo, um íon de lítio, sódio, potássio, magnésio, cálcio. Amô-nio ou amônio substituído compreende, por exemplo, NH4+, amônio quater-nário em que o amônio é substituído com alquíla (preferivelmente Ci^alquila)e/ou benzila, por exemplo, tetra n.butilamônio, trimetil benzil amônio, tributilbenzilamônio. Grupos X adequados são os ânions de haleto, em particular,cloreto e brometo; ânions de ácido carboxílico, em particular, Ci-4alquilcarboxilatos, tal como acetato ou propionato; cianeto. Preferidos sãocloreto, brometo, acetato e cianeto, acetato sendo particularmente preferi-dos. De interesse particular são os sais de metal alcalino dos ânions anteri-ormente mencionados. Exemplos particulares de sais MX que podem serempregados são cianeto de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio, brome-to de sódio, cianeto de potássio, acetato de potássio, cloreto de potássio,brometo de potássio, acetato de tetra n.butilamônio, cianeto de tetran.butilamônio.
A conversão de (II) para (I) pode ser conduzida em um solventeinerte de reação adequada, solventes preferidos sendo os solventes apróti-cos dipolares tais como dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMA),triamida de ácido hexametilfosfórico (HMPT), N-metilpirrolidona (NMP), di-metilsulfóxido (DMSO), acetronitrila e similares, incluindo misturas destes.
Um solvente particularmente preferido é NMP.
Em uma maneira preferida de realizar o processo desta inven-ção, a reação de desalcoxicarbonilação de (II) é realizada em NMP na pre-sença de um sal de acetato, por exemplo, acetato de potássio, em particular,acetato de sódio. Esta maneira particular de realizar uma reação de desal-coxicarboxilação não foi até agora descrita na literatura e mostrou ser muitoeficaz.
A reação de desalcoxicarboxilação pode ser conduzida em tem-peratura elevada, por exemplo, em uma temperatura na faixa de cerca de130°C a temperatura de refluxo da mistura de reação, em particular, na faixade cerca de 140°C a cerca de 170°C, mais em particular na faixa de cercade 140°C a cerca de 160°C. Preferivelmente, a reação de desalcoxicarboxi-lação é conduzida durante um certo período de tempo, tal como de cerca de24- 120 horas, ou mais em particular de cerca de 24 - 48 horas, ou mais emparticular de cerca de 24 - 36 horas. Em uma modalidade, a reação é con-duzida em pressão aumentada, desse modo, permitindo temperaturas aindamais altas tal como até cerca de 200°C ou por aquecimento em microondas.
Isto permite o tempo de reação ser reduzido para períodos de tempo de vá-rias horas, por exemplo, cerca de 2 - 6 horas.
Em particular, as condições de reação preferidas mencionadasacima, isto é, conduzir a reação em NMP com um sal de acetato tal comoacetato de sódio ou potássio, permite o uso de aquecimento em microondasou o uso de pressão aumentada e temperaturas mais altas como menciona-do acima, desse modo, reduzindo o tempo de reação enquanto ainda obten-do o produto final desejado em pureza e rendimento altos.
No final da desalcoxicarbonilação, um ácido pode ser adicionadoà mistura de reação. O ácido, preferivelmente, é adicionado quando a etapade desalcoxicarbonilação é concluída. O ácido que é adicionado, preferivel-mente, um ácido orgânico tal como um ácido alquilcarbônico, em particular,um ácido Ci-4alquilcarbônico, por exemplo, ácido acético ou propiônico. Semestar ligado à teoria, é assumido que a adição de ácido decompõe o sal depirimidinilóxido da fórmula<formula>formula see original document page 9</formula>
em que M é como definido acima, para obter o produto final desejado dafórmula (I). O ácido, preferivelmente, é adicionado à mistura de reação sen-do em temperatura aumentada tal como na faixa de cerca de 100°C a cercade 150°C, em particular de cerca de 120°C a cerca de 140°C.
O rendimento pode também ser otimizado administrando-se oproduto resultante em um alcanol inferior tal como um C-Malcanol, preferi-velmente, etanol e aquecendo-se, preferivelmente refluxando-se a misturade alcanol durante um período que pode variar de um acoplamento de minu-tos a algumas horas, por exemplo, de cerca de 10 minutos a cerca de 3 ho-ras, em particular, de cerca de 30 minutos a cerca de 2 horas.
O intermediário da fórmula (II) pode ser preparado condensan-do-se um derivado de guanidina da fórmula (III) com um éster de ácido alco-ximetileno malônico da fórmula (IV). Esta reação pode ser conduzida em umsolvente adequado, preferivelmente, um solvente aprótico dipolar tais comoquaisquer dos solventes mencionados acima em relação à reação de (II)para (I). Um solvente preferido é NMP. Esteres preferidos da fórmula (IV)são ésteres de dietila e de dimetila de ácido etoximetileno malônico. O deri-vado de metila, freqüentemente, é referido como (metoximetileno)malonatode dimetila. A reação de (III) com (IV), preferivelmente, é conduzida em tem-peratura elevada, por exemplo, em uma temperatura que está na faixa decerca de 7°C a cerca de 130°C, em particular, de cerca de 80°C a cerca de120°C. A mistura é permitida reagir durante um período de adaptação sufici-ente para concluir a reação, cujo período de tempo pode variar, por exemplo,de cerca de 30 minutos a cerca de 3 horas, em particular, de cerca de 1 a 2 horas.
Um aspecto particular desta invenção envolve um processo parapreparar o composto da fórmula (I) partindo dos intermediários (III) e (IV)para obter o intermediário (II) e desalcoxicarbonilação subseqüente de (II)para obter o composto (I). Cada uma das etapas deste processo pode serconduzida no mesmo solvente ou mistura de solvente e empregando-se asmesmas condições de reação como descrito acima para a preparação doproduto final (I) partindo de (II) e a reação de (III) com (IV).
Em uma modalidade, este processo é conduzido em um proce-dimento de um pote, sem isolamento do intermediário (II). O procedimentode um pote pode ser feito no mesmo solvente. Um solvente particular ade-quado para este processo de um pote é NMP. Esta variante de processooferece a possibilidade de sintetizar o composto (I) de uma maneira rápida,simples e direta .
Em uma modalidade, o sal empregado na desalcoxicarboxilaçãoé adicionado à mistura de reação empregada na condensação de (III) com(IV), isto é, no começo do procedimento de reação. Isto tem a vantagem prá-tica que o sal não tem que ser adicionado ao reator no meio do procedimen-to de reação, isto é, depois do término da reação de (III) com (IV). Além dis-so, foi constatado que o sal não interfere na reação de condensação de (III)com (IV). Um sal particular adequado para este processo de um pote é umsal de acetato tal como um acetato de metal alcalino, por exemplo, acetatode sódio.
Uma característica adicional da presente invenção compreendeo fato que os intermediários da fórmula (II) são novos compostos. Portanto,em um outro aspecto, a invenção fornece um composto da fórmula (II) tendoa estrutura química como especificado acima, em que R é como definidoacima, bem como os sais de adição de ácido deste. O termo "sais de adiçãodé ácido" quando aqui mencionado é pretendido compreender quaisquersais estáveis, que os intermediários da fórmula (II) são capazes de formar.
Preferidos são os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, quesão as formas de sal de adição de ácido não tóxicas. Os sais podem conve-nientemente ser obtidos tratando-se a forma de base com tais ácidos apro-priados como ácidos inorgânicos, por exemplo, ácidos hidroálicos, por e-xemplo, clorídricos, bromídricos e similares; ácido sulfúrico; ácido nítrico;ácido fosfórico e similares; ou ácidos orgânicos, por exemplo, ácido acético,propanóico, hidroxiacético, 2-hidroxipropanóico, 2-oxopropanóico, oxálico,malônico, succínico, maléico, fumárico, málico, tartárico, 2-hidróxi-1,2,3-propano-tricarboxílico, metanossulfônico, etanossulfônico, benzenossulfôni-co, 4-metilbenzenossulfônico, cicloexanossulfâmico, 2-hidroxibenzóico, A-amino-2-hidroxibenzóico e similares. Reciprocamente, a forma de sal podeser convertida por tratamento com álcali na forma de base livre. O termo saisde adição é da mesma forma pretendido incluir os hidratos ou solvatos queos compostos da fórmula (I) são capazes de formar, incluindo, por exemplo,os alcoolatos tais como metanolatos ou etanolatos.
O processo da presente invenção permite graduação para aprodução de multiquilograma e quantidades maiores, e é reproduzível e e-conômico. O produto final desejado é obtido em rendimento alto e com umgrau alto de pureza. Outras vantagens que podem ser mencionadas são adisponibilidade de materiais de partida e reagentes que podem estar comer-cialmente disponíveis ou fáceis de preparar.
O intermediário da fórmula (I) pode da mesma forma ser empre-gado na síntese de TMC120, isto é, 4-[[4-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila, que é um outro NNRTI que está atualmentesendo desenvolvido como um microbicida na prevenção de transmissão deinfecção por HIV como descrito em W0-03/094920. TMC120, sua síntese epropriedades foram descritas em WO-99/50250. Para preparar TMC120, ocomposto (I) é convertido para o composto (C) como descrito acima e o últi-mo composto (C) é reagido com 2,4,6-trimetilanilina, desse modo, obtendo ocomposto TMC120. Análogos similares de TMC278 e TMC120 podem serobtidos de uma maneira similar.
Todas as referências citadas nesta especificação estão incorpo-radas aqui em sua totalidade.
Os seguintes exemplos são pretendidos ilustrar a presente in-venção e não limitá-la a estes.
Exemplos
Exemplo 1
Uma mistura de 64 g (0,4 mol) de (4-cianofenil)guanidina, 98,4 gde (1,2 mol) acetato de sódio e 76,6g de (0,44 mol) dime-til(metoximetileno)malonato em 600 ml de N-metilpirrolidinona (NMP) foi a -quecida a 100°C e agitada durante 1 hora nessa temperatura. 64,8 ml deágua desmineralizada foram adicionados e a mistura de reação foi tambémaquecida em temperatura de refluxo. Cerca de 100 ml do solvente foi evapo-rado até que a temperatura da mistura de reação alcançasse a faixa de155°C a 160°C.
Subseqüentemente, a mistura de reação foi refluxada durante 30horas. O todo é permitido resfriar a 20 - 25°C e 25 g de auxiliar de filtraçãoforam adicionados. Depois de agitar a mistura durante 1 hora a 20 - 25°C, oprecipitado foi filtrado e lavado com 40 ml de NMP. O solvente foi destiladosob vácuo e o resíduo foi aquecido a 120°C. 300 ml de ácido acético foramadicionados em gotas (durante 15 minutos) ao resíduo aquecido enquantomantendo a temperatura a 130°C. Depois da adição do ácido acético, a mis-tura foi aquecida a 150°C e agitada nessa temperatura durante 15 minutos.
Subseqüentemente, a mistura foi permitida resfriar a 20 - 25°C. O precipita-do formado foi filtrado e lavado com etanol (1 χ 200 ml e 1 χ 80ml). 400 mlde etanol foram adicionados aos precipitados lavados e esta mistura foi a-quecida e refluxada durante 1 hora. Depois de resfriar a 20 - 25°C, o precipi-tado foi filtrado, lavado com 100 ml de etanol e secado a 50°C sob vácuodurante 16 horas. Rendimento: 65,6 g de 4-[(1,4-diidro-4-oxo-2-pirimidinil)-amino]benzonitrila.
Exemplo 2
Uma mistura de 64 g (0,4 mol) de (4-cianofenil)guanidina, 98,4 g(1,2 mol) de acetato de sódio e 76,6g (0,44 mol) de die-til(etoximetileno)malonato em 600 ml de N-metilpirrolidinona (NMP) foi aque-cida a 100°C e agitada durante 1 hora nessa temperatura. 81 ml de águadesmineralizada foram adicionados e a mistura de reação foi também aque-cida em temperatura de refluxo. Cerca de 120 ml do solvente foram evapo-rados até que temperatura da mistura de reação alcançasse a faixa de155°C a 160°C. Subseqüentemente, a mistura de reação foi refluxada duran-te 72 horas. O todo é permitido resfriar a 20 - 25°C e 25 g de ajuda de filtra-ção foram adicionados. Depois de agitar a mistura durante 1 hora a 20 -25°C, o precipitado foi filtrado e lavado com 50 ml de NMP. O solvente foidestilado sob vácuo e o resíduo foi aquecido a 130°C. 375 ml de ácido acéti-co foram adicionados em gotas (durante 15 minutos) ao resíduo aquecidoenquanto mantendo a temperatura a 130°C. Depois da adição do ácido acé-tico, a mistura foi aquecida a 150°C e agitada nessa temperatura durante 15minutos. Subseqüentemente, a mistura foi permitida resfriar a 20 - 25°C. Oprecipitado formado foi filtrado e lavado com etanol (1 χ 250 ml e 1 χ 100 ml).500 ml de etanol foram adicionados ao precipitado lavado e esta mistura foiaquecida e refluxada durante 1 hora. Depois de resfriar a 20 - 25°C, o preci-pitado foi filtrado, lavado com 100 ml de etanol e secado a 50°C sob vácuodurante 16 horas. Rendimento: 80,5 g de 4-[(1,4-diidro-4-oxo-2-pirimidinil)amino]benzonitrila (75,9% de rendimento).
Claims (12)
1. Processo para preparar um composto da fórmula<formula>formula see original document page 14</formula>em que o composto da fórmula (I) é preparado por desalcoxicarbonilação deum éster de ácido 4-oxo-1,6-diidro-pirimidinil carboxílico da fórmula (II):<formula>formula see original document page 14</formula>em que R é C-Malquila.
2. Processo para preparar um composto da fórmula (I), de acor-do com a reivindicação 1, em que o composto da fórmula (I) é preparado porcondensação da guanidina da fórmula (III) com um éster de ácido alcoximeti-Ieno malônico da fórmula (IV), desse modo, obtendo um intermediário (II), deacordo com a reivindicação 1, que é desalcoxicarboxilado para obter o pro-duto final desejado da fórmula (I), como esboçado no seguinte esquema dereação, em que cada R, independentemente dos outros radicais R, é C1-4.alquila:<formula>formula see original document page 14</formula>
3. Processo de acordo com a reivindicação 2, em que a conver-são de (III) em (II) para obter (I) é conduzido em uma reação de um pote,sem isolamento do intermediário (II).
4. Processo de acordo com quaisquer dentre as reivindicações 1a 3, em que R é metila ou etila.
5. Processo de acordo com quaisquer dentre as reivindicações 1a 4, em que o processo é conduzido na presença de um sal.
6. Processo de acordo com a reivindicação 5, em que o sal érepresentado pela fórmula MX em que M é um metal ou amônio ou amôniosubstituído, e X é um ânion tendo propriedades nucleofílicas.
7. Processo de acordo com a reivindicação 5, em que o sal é ummetal alcalino, amônio ou haleto de amônio substituído, cianeto ou C1-4.alquila, preferivelmente, em que o sal é um Ci-4alquilcarboxilato de metalalcalino.
8. Processo de acordo com quaisquer dentre as reivindicações 1a 5, em que o processo é conduzido em um solvente aprótico dipolar.
9. Processo de acordo com a reivindicação 6, em que o solventeé selecionado a partir de dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMA),triamida de ácido hexametilfosfórico (HMPT), N-metilpirrolidona (NMP), di-metilsulfóxido (DMSO) e acètronitrila.
10. Processo de acordo com quaisquer dentre as reivindicações-1 a 9, em que no final da etapa de desalcoxicarbonilação um ácido é adicio-nado à mistura de reação, tal como um ácido alquilcarbônico.
11. Composto da fórmula <formula>formula see original document page 15</formula> ou um sal do mesmo, em que R é Ci.4alquila.
12. Composto de acordo com a reivindicação 11, em que R émetila.
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