CZ300712B6 - Cásticová farmaceutická kompozice, pevná disperze a farmaceutická dávková forma, zpusoby jejich prípravy a použití a obchodní balení s jejich obsahem - Google Patents

Abstract

Cásticová farmaceutická kompozice, pevná disperze a farmaceutická dávková forma obsahující jednu nebo více antivirových sloucenin, které lze podávat savcum, zejména lidem, kterí trpí virovou infekcí a jeden nebo nekolik ve vode rozpustných polymeru. Zpusob jejich prípravy zahrnující vytlacování z taveniny a následné mletí extrudátu. Jejich použití a obchodní balení s jejich obsahem.

Description

Cásticová farmaceutická kompozice, pevná disperze a farmaceutická dávková forma, způsoby jejich přípravy a použití a obchodní balení s jejich obsahem

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká částicové farmaceutické kompozice, pevné disperze a farmaceutické dávkové formy obsahující jednu nebo více antivirových sloučenin, které lze podávat savcům, zejména lidem, kteří trpí virovou infekcí, způsobů jejich přípravy a použití a obchodního balení io s jejich obsahem.

Dosavadní stav techniky

Sloučeniny strukturně příbuzné s předkládanými antivirovými sloučeninami jsou z dosavadního stavu techniky známé. Pharmazie (1990), 45(4), str. 284, uvádí trisubstituované deriváty 2,4,6trichlor-l,3,5-triazinu s antibakteriální aktivitou.

Chem. Abstr. (1990), 112, č. I, uvádí syntézu fluorovaných derivátů 1,3,5-triazinu jako poten20 ciálních bakterie idních činidel.

Chem. Abstr. (1988), 108, č. 15, popisuje 2,4,6 různými funkčními skupinami substituované 1,3,5-triaziny jako antikonvulziva.

Chem, Abstr. (1983), 98, č. 11, uvádí přípravu thiosemikarbazonů p-(2,4-diarylamino-6-S-triazinylamino)-benzaldehyd/acetofenonu jako potenciálních tuberkulostatických činidel.

Chem. Abstr. (1981), 95, č. 4 popisuje přípravu polypyromellitimidů obsahujících melamínové jednotky dialkylaminového typu.

Chem. Abstr. (1975), 85, Č. 23 popisuje opticky aktivní deriváty S-triazinu.

Patentová přihláška FR-A 2 099 730 popisuje diamino- a dinitro-S-triaziny, které lze použít při přípravě polymerů a barviv. Evropská patentová přihláška EP-A 0 795 549 uvádí bis-aryloxy35 (aminoý-triaziny l-oxy(amino)arylové deriváty jako antivirová činidla.

Ashley a kol. (J. Chem. Soc. 1.1. 1960, str. 4525-4532) popisuje amidinoanilino-l,3,5-triaziny s potenciální trypanocidní aktivitou.

io Mezinárodní patentové přihláška WO 91/18 887 popisuje diaminopyrimidiny jako inhibitory vylučování žaludeční kyseliny. Evropská patentová přihláška EP-A 0 588 762 popisuje použití derivátů N-fenyl-2-pyrimidinaminu jako inhibitorů proteinové kinasy C a protirakovinných činidel.

Mezinárodní patentová přihláška WO 95/10 506 popisuje N-alkyl-N-aryl-pyrimidinaminy ajejich deriváty jako antagonisty reeeptoru faktoru uvolňujícího kortikotropin.

Evropská patentová přihláška EP-A 0 270 111 popisuje deriváty pyrímidinu jako fungicidy v agrochemikáliích a zahradnických prostředcích.

Publikace J. Med. Chem. (1969), 10, str. 974-975, popisuje 2,4-bis(arylamino)-5-methylpyrimidiny a Chem. Abstr. (1981), 95, č. 11 popisuje 2,4-bis(arylamino)-6-methylpyridÍny jako antimikrobiální činidla.

-1CZ JU0712 Bó

Publikace J. Med. Chem. (1996), 39, str. 4358-4360 popi suje 4-an i lino-6-aminopy rimid iny jako nepeptidické protilátky lidského reeeptorů faktoru uvolňujícího kortikotropin s vysokou afinitou.

Evropská patentová přihláška EP-0 834 507 uvádí substituované deriváty diamino-1,3,5 -tri5 azinu, které inhibují replikaci.

Podstata vynálezu io Předmětem vynálezu je částicová farmaceutická kompozice, která je tvořena pevnou disperzí obsahující

a) sloučeninu vzorce I-A

σ-Α) f

kde

Y je skupina CR⁵ nebo atom dusíku;

A je skupina CH, CR⁴ nebo atom dusíku;

n je číslo 0, 1,2,3 nebo 4;

Q je skupina-NR^², nebo pokud Y je CR⁵, pak Q může také být atom vodíku;

R¹ a R² jsou každý nezávisle vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, hydroxyskupina, Ci.i₂afkylová skupina, Ci__[2alkyloxyskupina, C|_i₂alkylkarbonylová skupina, Ci„i₂alkyloxykarbonylová skupina, arylová skupina, aminoskupina, mono- nebo di-(C|_|₂alkyl)aminoskupina, mono- nebo di(C|_[₂alkyl)aminokarbonyIová skupina, kde uvedené Ci .^alkylové skupiny mohou být popřípadě každá individuálně substituovaná jedním nebo dvěma substituenty nezávisle vybra30 nými ze skupiny, kterou tvoří hydroxyskupina, Ci^alkyloxyskupina, hydroxyC]__Ďalkyloxyskupina, karboxylová skupina, C i^alky loxy kar bony lová skupina, kyanoskupina, aminoskupina, iminoskupina, aminokarbonylová skupina, aminokarbony lam inoskupina, mono- nebo di(C|.₆alkyl)aminoskupina, arylová skupina a skupina Het; nebo

R¹ a R² mohou dohromady tvořit pyrrol idiny lovou skupinu, piperidinylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, azidoskupinu nebo mono- nebo di(C|_i₂alkyl)aminoCi^alkylidenovou skupinu,

R³ je atom vodíku, arylová skupina, C i^alky Ikarbony lová skupina, C i^alky lová skupina,

C] ₆alkyloxykarbonylová skupina, C|^alkylová skupina substituovaná C|_/,alkyloxykarbonylovou skupinou; a každý R⁴ je nezávisle hydroxyskupina, atom halogenu, C^alkylová skupina, Ci^alkyloxyskupina, kyanoskupina, aminokarbonylová skupina, nitroskupina, aminoskupina, trihalogenmethylová skupina, trihalogenmethyloxyskupina, nebo pokud Y je skupina CR⁵, pak R⁴ může být také

Ci^alkylová skupina substituovaná kyanoskupinou nebo aminokarbony lovou skupinou;

-2w w r a·** wv

R³ je atom vodíku nebo C_Ma iky lová skupina;

L je skupina -X-R⁶ nebo skupina -X²-Alk-R⁷, kde

R⁶ a R⁷ jsou nezávisle fenylová skupina nebo fenylová skupina substituovaná jedním, dvěma, třemi, čtyřmi nebo pěti substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, hydroxyskupina, C i^alky lová skupina, C ^alkyloxyskupina, C₎₆alky Ikarbony lová skupina, C|_óalky loxy karbony lová skupina, formylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina a trifluormethylová skupina; nebo pokud Y je skupina CR⁵, pak R⁶ a R⁷ mohou také být vybrány ze skupiny, kterou tvoří fenylová skupina substituovaná jedním, dvěma, třemi, čtyřmi nebo pěti substituenty, z nichž každý je nezávisle vybrán ze skupiny, kterou tvoří aminokarbonylová skupina, trihalogenmethyíoxyskupina a trihalogenmethylová skupina; nebo pokud Y je atom dusíku, pak R⁶ a R⁷ mohou být také vybrány ze skupiny, kterou tvoří indanylová nebo indolylová skupina, kde každá indanylová nebo indolylová skupina mohou být substituovány jedním, dvěma, třemi, čtyřmi nebo pěti substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, hydroxyskupina, C^alkylová skupina, Ci_₆alky loxy skup ina, C^alky Ikarbony lová skupina, C i^alky loxy karbony lová skupina, formylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina a trifluormethylová skupina;

X¹ a X² jsou každý nezávisle skupina -NR³-, skupina -NH-NH-, skupina -N=N-, skupina -O-, skupina -S-, skupina -S(=O)- nebo skupina -S(=O)2-;

Alk je Ci^alkandiylová skupina; nebo pokud Y je skupina CR⁵, pak skupina L může být také vybrány ze skupiny, kterou tvoří Ci-ioalkylová skupina, C₃__l0alkenylová skupina, C₃,|₀alkynylová skupina, C₃_₇cykloalkylová skupina nebo C_t__l0alkylová skupina substituovaná jedním nebo dvéma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří C₃.-cykloalkylová skupina, indanylová skupina, indolylová a fenylová skupina, kde uvedená fenylová skupina, indanylová a indolylová skupina mohou být substituované jedním, dvěma, třemi, Čtyřmi nebo, kde je to možné, pěti substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, hydroxyskupina, C^alkylová skupina, Cj_6alkyloxyskupina, kyanoskupina, aminokarbonylová skupina, C₁_₆alky loxy karbony lová skupina, formylová skupina, nitroskupina, aminoskupina, trihalogenmethylová skupina, trihalogenmethyloxyskupina a C i^alky Ikarbony lová skupina;

aryl je fenylová skupina nebo fenylová skupina substituovaná jedním, dvěma, třemi, čtyřmi nebo pěti substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, C^alkylová skupina, C|_óalkyloxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina a trifluormethylová skupina;

Het je alifatický nebo aromatický heterocyklický zbytek; kde je uvedený alifatický heterocyklický zbytek vybrán ze skupiny, kterou tvoří pvrro lid iny lová skupina, piperidinylová skupina, homopiperidinylová skupina, piperazinylová skupina, morfolínylová skupina, tetrahydrofuranylová skupina a tetrahydrothienylová skupina, kde každý uvedený alifatický heterocyklický zbytek může být popřípadě substituovaný oxoskupinou; a uvedený aromatický heterocyklický zbytek je vybrán ze skupiny, kterou tvoří pyrrolylová skupina, furanylová skupina, thienylová skupina, pyridylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyrazinylová skupina a pyridazinylová skupina, kde každý uvedený aromatický heterocyklický zbytek může být popřípadě substituovaný hydroxyskupinou;

její N-oxid, farmaceuticky přijatelnou adiční sůl nebo stereochemicky izomem í formu, nebo

-3CZ 300712 B6

(Ι’Β) kde s -b'=b²-C(R^2,1)=b³-b⁴= je dvojvazný zbytek vzorce

-CH=CH-C(R²ⁱ)=CH-CH= (b-1);

-N=CH-C(R^2a)=CH-CH= (b-2);

-CH=N-C(R^2a)=CH-CH= (b-3);

io -N=CH-C(R^2a)=N-CH= (b-4);

-N=CH-C(R^2a)=CH-N= (b-5);

-CH=N-C(R^2a)=N-CH= (b-6);

-N=N-C(R^2a)=CH-CH= (b-7);

5 q je číslo 0, 1,2; nebo, pokud je to možné, q je 3 nebo 4;

R¹ je atom vodíku, arylová skupina, formylová skupina, C_]6alky Ikarbony lová skupina, C|_6alkylová skupina, C^alkyloxykarbonylová skupina, C_t_₆alkylová skupina substituovaná formylovou skupinou, Ci^alkylkarbonylová skupina, C_{] 6}alkyloxykarbonylová skupina;

R^2a je kyanoskupina, aminokarbonylová skupina, mono- nebo di(methyl)aminokarbonylová skupina, C|_₆alkylová skupina substituovaná kyanoskupinou, aminokarbonylová skupina nebo mono- nebo di(methyl)aminokarbonylová skupina, C₂_₆alkenylová skupina substituovaná kyanoskupinou nebo C_{2 6}alkynylová skupina substituovaná kyanoskupinou;

každý R² je nezávisle hydroxyskupina, atom halogenu, C| 6alkylová skupina popřípadě substituovaná kyanoskupinou nebo skupinou -C(=O)R⁶, R3_₇cykloalkylová skupina, C₂_ ₆alkenylová skupina popřípadě substituovaná jedním nebo několika atomy halogenů nebo kyanoskupinou, C₂.₆alkynylová skupina popřípadě substituovaná jedním nebo několika atomy halogenů nebo kyanoskupinou, C|_₆alkyloxyskupina, C i^alky loxy karbony lová skupina, karboxylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina, mono- nebo di(C| _^alkyl)aminoskupina, polyhalogenmethylová skupina, polyhalogenmethyloxyskupina, polyhalogenmethylthioskupína, skupina -S(-O)_PR\ skupina -NH-S(=O)_PR⁶, skupina -C(=O)R⁶, skupina -NHC(=O)H, skupina -C(=O)NHNH₂, skupina-NHC(-O)R\ skupina -€(=NH)R⁶ nebo zbytek vzorce (c)

.A _ kde každé A nezávisle představuje atom dusíku, skupinu CH nebo skupinu CR⁶;

B je skupina NH, atom kyslíku, atom síry nebo skupina NR⁶;

p je číslo 1 nebo 2; a

R⁶ je methylová skupina, aminoskupina, mono- nebo dimethylaminoskupina nebo polyi o halogenmethy lová skupina;

L je Ci_]₀alkylová skupina, C2_ioalkenylová skupina, Ca-ioalkynylová skupina, C₃_7cykloalkylová skupina, kde každá uvedená alifatická skupina může být substituovaná jedním nebo dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří • C₃_₇cykloalkylová skupina, • indoly lová skupina nebo izoindolylová skupina, každá popřípadě substituovaná jedním, dvěma, třemi nebo čtyřmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halo20 genu, C)/,alky lová skupina, hydroxyskupina, C_]6alky loxyskupina, kyanoskupina, aminokarbonylová skupina, nitroskupina, aminoskupina, póly halogenmethy lová skupina, polyhalogenmethyloxyskupína a C i^alkyIkarbonylová skupina, • fenylová skupina, pyridinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyrazinylová skupina nebo pyridazinylová skupina, kde každý uvedený aromatický kruh může být popřípadě substituovaný jedním, dvěma, třemi, čtyřmi nebo pěti substituenty nezávisle vybranými ze skupiny uvedené u R²; nebo

L je skupina -X-R³, kde

R³ je fenylová skupina, pyridinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyrazinylová skupina nebo pyridazinylová skupina, kde každý uvedený aromatický kruh může být popřípadě substituovaný jedním, dvěma, třemi, čtyřmi nebo pěti substituenty nezávisle vybranými ze skupiny uvedené u R²; a

X je skupina -NR¹-, skupina -NH-NH-, skupina -N=N-, skupina -0-, skupina -C(=O)-, skupina -CHOH-, skupina -S-, skupina -S(-O)- nebo skupina -S(=O)₂-;

Q je atom vodíku, C_r6alkýlová skupina, atom halogenu, polyhalogenC_{l 6}alkylová skupina 40 nebo skupina -NR⁴R⁵; a

R⁴ a R^s jsou nezávisle vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, hydroxyskupina, Ci_i2alkylová skupina, Ci_i2alkyloxyskupina, Ci_i2alkylkarbonylová skupina, C| _i2alkyloxykarbonylová skupina, arylová skupina, aminoskupina, mono- nebo di(Ci i2alkyl)aminoskupina, mono45 nebo di(Ct_i2alkyl)aminokarbonylová skupina, kde každá výše uvedená Ci_i2alkylová skupina může být popřípadě individuálně substituovaná jedním nebo dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxyskupina, C i^alky loxyskupina, hydroxyC^alky loxy skupina, karboxylová skupina, C alky loxy karbony lová skupina, kyanoskupina, aminoskupina, iminoskupina, mono- nebo di(C|-6alkyl)aminoskupina, polyhalogenmethytová skupina, polyhalogeno50 methy loxyskupina, polyhalogenmethylthioskupina, skupina -S(=O)pR⁶, skupina -NH-S(-O)PR⁶, skupina -C(=O)R⁶, skupina -NHC(=O)H, skupina -C(=O)NHNH₂, skupina -NHC(=O)R⁶, skupina -C(=NH)R⁶, arylová skupina a skupina Het; nebo

R⁴ a R⁵ mohou dohromady tvořit pyrro lid i nylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, morfoliny55 lovou skupinu, azidoskupinu nebo mono- nebo di(C|_i2alkyl)aminoC_Malkylidenovou skupinu;

5CZ 300712 B6

Y je hydroxyskupina, atom halogenu, C_{3 7}cykloalkylová skupina, C_{2 6}alkenylová skupina popřípadě substituovaná jedním nebo několika atomy halogenu, C₂.^alkynylová skupina popřípadě substituovaná jedním nebo několika atomy halogenu, Ci ₆alkylová skupina substituovaná kyanoskupinou nebo skupinou -C(=O)R\ C[_₆alkyloxyskupina, C]_₆alkyloxykarbonylová skupina, karboxylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina, mono- nebo di(Ci^alky 1)aminoskupina, polyhalogenmethylová skupina, polyhalogenmethyloxyskupina, polyhaiogenmethylthioskupina, skupina -S(=O)_pR⁶, skupina -NH-S(O)PR⁶, skupina -C(=O)R⁶, skupina -NHC(=O)H, skupina C(-O)NHNH2, skupina -NHC(=O)R⁶, skupina -C(=NH)R⁶ nebo arylová io skupina;

arylová skupina je fenylová skupina nebo fenylová skupina substituovaná jedním, dvěma, třemi, čtyřmi nebo pěti substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, C^alkylová skupina, C;_₇cykloalkylová skupina, Ci ₆alkyloxyskupina, kyanoskupina, nitro15 skupina, polyhalogenC] ₆alkylová skupina a polyhalogenC, ₆alky loxy skupina;

Het je alifatický nebo aromatický heterocyklický zbytek; uvedený alifatický heterocyklický zbytek je vybrán ze skupiny, kterou tvoří pyrrolidinylová skupina, piperidinylová skupina, homopiperidinylová skupina, piperazinylová skupina, morfolinylová skupina, tetrahydrofuranylová zo skupina a tetrahydrothienylová skupina, kde každá uvedená alifatická heterocyklická skupina může být popřípadě substituovaná oxoskupinou; a uvedený aromatický heterocyklický zbytek je vybrán ze skupiny, kterou tvoří pyrrolylová skupina, furanylová skupina, thienylová skupina, pyridinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyrazinylová skupina a pyridazinylová skupina, kde každá uvedená aromatická heterocyklická skupina může být popřípadě substituovaná hydroxyskupinou;

nebo její N-oxid, farmaceuticky přijatelnou adiční sůl, kvartémí amin nebo stereochemicky izomemí formu, nebo sloučeninu vzorce I-C

kde

-a‘=a²-aⁱ⁼a⁴-je dvoj vazný zbytek vzorce

-CH=CH-CH=CH- (a-1);

-N=CH-CH=CH- (a-2);

-N=CH-N=CH- (a-3);

-N=CH-CH=N- (a-4);

-N-N~CH=CH- (a-5);

n je 0, 1,2, 3 nebo 4; a v případě, kdy -a'=a²-a³=a⁴_ je (a-1), pak n může být také 5;

- A _ juv/ia UV

R¹ je atom vodíku, arylová skupina, formylová skupina, Ci ₆alkylkarbonylová skupina, Ci /,alkýlová skupina, Ci^alkyloxykarbonylová skupina, Ci^alkylová skupina substituovaná formylovou skupinou, C i^alky 1 karbony lovou skupinou, C [4,alky loxykarbony lovou skupinou; a každý zbytek R² je nezávisle hydroxyskupina, atom halogenu, C|_6alkylová skupina popřípadě substituovaná kyanoskupinou nebo skupinou -C(-O)R⁴, C3_7cykloalkylová skupina, C₂_6alkenylová skupina popřípadě substituovaná jedním nebo několika atomy halogenu nebo kyanoskupinou, Cj^alkynylová skupina popřípadě substituovaná jedním nebo několika atomy halogenu nebo kyanoskupinou, C t^alky loxyskupina, C) <,alky loxy karbony lová skupina, karboxylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina, mono- nebo di(C]._óalkyl)am i noskupina, polyhalogenmethylová skupina, polyhalogenmethyloxyskupina, polyhalogenmethylthioskupina, skupina -S(=O)_PR⁴, skupina -NH-S(-O)PR⁴, skupina -C(=O)R⁴, skupina -NHC(=O)H, skupina -C(=O)NHNH2, skupina -NHC(=O)R⁴, skupina -C(=NH)R⁴ nebo zbytek vzorce (c)

kde je každé A nezávisle atom dusíku, skupina CH nebo skupina CR⁴;

B je skupina NH, atom kyslíku, atom síry nebo skupina NR⁴;

p je číslo 1 nebo 2; a 20

R⁴ je methylová skupina, aminoskupina, mono- nebo dimethylaminoskupina nebo polyhalogenmethylová skupina;

L je Ci_i₀alkylová skupina, C₂_i₀alkenylová skupina, C₂„i₀alkynylová skupina, C3_₇cyklo25 alkylová skupina, kde každá uvedená alifatická skupina může být substituovaná jedním nebo dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří • C3-₇cykloalkylová skupina, · indoíylová skupina nebo izoindolylová skupina, každá popřípadě substituovaná jedním, dvěma, třemi nebo čtyřmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, Ci^alkylová skupina, hydroxyskupina, C^alkyloxyskupina, kyanoskupina, aminokarbonylová skupina, nitroskupina, aminoskupina, polyhalogenmethylová skupina, polyhalogenmethyloxyskupina a Ci_óalkylkarbonylová skupina • fenylová skupina, pyridinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyrazinylová skupina nebo pyridazínylová skupina, kde každý uvedený aromatický kruh může být popřípadě substituovaný jedním, dvěma, třemi, čtyřmi nebo pěti substituenty nezávisle vybranými ze skupiny definované u R²; nebo

L je skupina -X-R³, kde

R³ je fenylová skupina, pyridinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyrazinylová skupina nebo pyridazínylová skupina, kde každý uvedený aromatický kruh může být popří45 pádě substituovaný jedním, dvěma, třemi, čtyřmi nebo pěti substituenty nezávisle vybranými ze skupiny definované u R²; a

X je skupina -NR¹-, skupina -NH-NH-, skupina -N=N- skupina -O-, skupina -C(=O)-, skupina -CHOH-, skupina -S- skupina -S(=O)- nebo skupina -S(=O)₂-;

-7CZ 300712 B6 aryl je fenylová skupina nebo fenylová skupina substituovaná jedním, dvěma, třemi, čtyřmi nebo pěti substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, C_r6alkýlová skupina, C₃_₇cykloalkylová skupina, C^alkyloxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, polyhalogenC^alkylová skupina a polyhalogenCi^alkyloxyskupina;

nebo její N-oxid, farmaceuticky přijatelnou adiční sůl, kvartémí amin nebo stereochemicky izomemí formu, to s výhradou, že jsou vyjmuty sloučeniny, kde • L je Ci_₃alkylová skupina; R¹ je vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, ethylová skulina a methylová skupina; -a-a²-a³=a⁴-je dvojvazný zbytek vzorce (a-1); nje 0 nebo 1 a R' je vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, atom chloru, methylová skupina, triis fluormethylová skupina, ethyloxyskupina a nitroskupina; nebo • L je skupina -X-R³, X je skupina -NH-; R¹ je atom vodíku; -a’=a²-a³⁼a⁴- je dvojvazný zbytek vzorce (a-1); n je 0 nebo 1 a R² je vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom chloru, methylová skupina, methyloxyskupina, kyanoskupina, aminoskupina a nitroskupina a R³ je fenylová skupina, popřípadě substituovaná jedním substituentem vybraným ze skupiny, kterou tvoří atom chloru, methylová skupina, methyloxyskupina, kyanoskupina, aminoskupina a nitroskupina;

a dále jsou vyjmuty sloučeniny • N,N'-dipyridinyl-(l,3,5)-triazin-2,4-diamin;

• (4-chlorfenyl)-(4-(l-(4-izobutylfenyl)-ethyl)-(1,3,5)—triazin—2—yl)amin so a (b) jeden nebo několik farmaceuticky přijatelných polymerů rozpustných ve vodě.

Význam výše a níže uvedeného termínu halogen je atom fluoru, chloru, bromu a jodu; polyhalogenmethylskupínajako skupina nebo část skupiny je mono- nebo polyhalogenovaná methy Iskupina, zejména methylskupina sjedním nebo několika atomy fluoru, například difluormethylová skupina nebo trifluormethylová skupina; polyhalogenC]^alkylová skupina jako skupina nebo část skupiny je mono- nebo polyhalogeno40 vana Ci^alkylová skupina, například skupiny definované u halogenmethylových skupin, 1,1difluorethylová skupina apod.; v případě, že je k alkylové skupině v definici polyhalogenmethylové skupiny nebo polyhalogenC,_₆alkylové skupiny připojen víc než jeden atom halogenu, mohou být tyto atomy stejné nebo různé; C|_₄alkylová skupina jako skupina nebo část skupiny je přímý nebo rozvětvený nasycený uhlovodíkový zbytek obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je například methylová, ethylová, propylová, butylová skupina apod.; C_{] ()}alkylová skupina jako skupina nebo část skupiny je přímý nebo rozvětvený nasycený uhlovodíkový zbytek obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je například methylová, ethylová, propylová, butylová skupina apod.; C[_₆alkýlová skupina jako skupina nebo část skupiny je přímý nebo rozvětvený nasycený uhlovodíkový zbytek definovaný u CMalkylové skupiny a jeho vyšší homology obsahující 5 nebo 6 ato50 mů uhlíku, jako je například pentylová skupina nebo hexylová skupina; Cu₀alkylová skupina jako skupina nebo část skupiny je přímý nebo rozvětvený nasycený uhlovodíkový zbytek definovaný u CMalkylové skupiny a jeho vyšší homology obsahující 7 až 10 atomů uhlíku, jako je například heptylová skupina, oktylová skupina, nonylová skupina nebo decylová skupina; C]-i₂alkyIová skupina jako skupina nebo část skupiny je přímý nebo rozvětvený nasycený uhlo55 vodíkový zbytek definovaný u Cpujalkylové skupiny a jeho vyšší homology obsahující 11 nebo . s.

V-Z_. JUUUi VV atomů uhlíku, jako je například undeeylová skupina, dodecylová skupina apod.; C_Malkyiidenová skupina jako skupina nebo část skupiny je dvojvazný přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový zbytek obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je například methylenová, ethylidenová, propylidenová, butylidenová skupina apod.; C_Malkandiylová skupina jako skupina nebo část skupiny jsou zbytky uvedené u C i₄alky lidenové skupiny a další dvoj vazné přímé a rozvětvené uhlovodíkové zbytky obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je například 1,2-ethandiylová, 1,3-propandiylová,

1,4-butandiylová skupina apod.; C₃_₇cykloalkylová skupina jako skupina nebo část skupiny je genericskupina jako cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová a cykloheptylová skupina; Ca ioalkenylová skupina jako skupina nebo část skupiny je přímý nebo io rozvětvený uhlovodíkový zbytek obsahující jednu dvojnou vazbu a 3 až 10 atomů uhlíku, jako je například 2-propylenová skupina, 2-butenylová skupina, 2-pentenylová skupina, 3-pentenylová skupina, 3-methyl-2-butenylová skupina, 3-hexenylová skupina, 3-heptenylová skupina, 2oktenylová skupina, 2-nonenylová skupina, 2-decenylová skupina apod., kde je atom uhlíku připojený k pyrimidinovému kruhu vhodně alifatický atom uhlíku; Cj_ioalkynylová skupina jako skupina nebo část skupiny je přímý a rozvětvený uhlovodíkový zbytek obsahující jednu trojnou vazbu a 3 až 10 atomů uhlíku, jako je například 2-propynylová skupina, 2-butynylová skupina, 2-pentynylová skupina, 3-pentynyIová skupina, 3-methyI-2-butynylová skupina, 3-hexynylová skupina, 3-heptynylová skupina, 2-oktynylová skupina, 2-nonynylová skupina, 2-decynylová skupina apod., kde je atom uhlíku připojený k pyrimidinovému kruhu vhodně alifatický atom uhlíku; C^alkenylová skupina je přímý a rozvětvený uhlovodíkový zbytek obsahující 2 až 6 atomů uhlíku a dvojnou vazbu, jako je ethenylová skupina, propenylová skupina, butenylová skupina, pentenylová skupina, hexenylová skupina apod.; C₂_ioalkenylová skupina je přímý a rozvětvený uhlovodíkový zbytek obsahující 2 až 10 atomů uhlíku a dvojnou vazbu, jako je skupina definovaná u C₂₆alkenylové skupiny a heptenylová skupina, oktenylová skupina, nonenylová skupina, decenylová skupina apod.; C₂_$alkynylová skupina je přímý a rozvětvený uhlovodíkový zbytek obsahující 2 až 6 atomů uhlíku a trojnou vazbu, jako je ethynylová skupina, propynylová skupina, butynylová skupina, pentynylová skupina, hexynylová skupina apod.; C₂„_]0alkynylová skupina je přímý a rozvětvený uhlovodíkový zbytek obsahující 2 až 10 atomů uhlíku a trojnou vazbu, jako je skupina definovaná u C₂_6alkynylové skupiny a heptynylová skupina, oktynylová skupina, nonynylová skupina, decynylová skupina apod.; Ci_₃alkylová skupina jako skupina nebo část skupiny je přímý a rozvětvený nasycený uhlovodíkový zbytek obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, jako je methylová, ethylová skupina a propy lová skupina; Obálky lová skupina je přímý a rozvětvený nasycený uhlovodíkový zbytek definovaný výše a obsahující 4 až 10 atomů uhlíku. Termín C|₆alkyloxyskupina je přímý nebo rozvětvený nasycený uhlovodíkový zbytek, jako je methoxyskupina, ethoxy skupí na, propy loxyskupina, buty loxy skupí na, penty loxyskupina, hexyloxyskupina, 1-methylethyloxyskupina, 2-methylpropyloxyskupina, 2-methylbutyloxyskupina apod.; C^cykloalkyloxyskupina je generická skupina jako cyklopropyloxyskupina, cyklobutyloxyskupina, cyklopentyloxyskupina a cyklohexyloxyskupina.

Výše uvedený symbol (=0) znamená, když je připojen k atomu uhlíku, karbonylovou skupinu atom, když je připojen k atomu síry, sulfoxidovou skupinu, a když je dvakrát připojen k atomu síry, znamená sulfonylovou skupinu.

Pokud se libovolná proměnná (např. arylová skupina, skupina R³, R⁴ ve vzorci I-A apod.) vysky45 tuje v libovolné složce víc než jednou, je každá definice nezávislá.

Čára vedoucí od substituentu do středu kruhu znamená, že vazby může být k libovolnému vhodnému atomu kruhu. Například u sloučeniny vzorce I-A může být zbytek R⁴ připojen k libovolnému dostupnému atomu uhlíku feny lově skupiny nebo pyridy lově skupiny.

Adiční soli jsou terapeuticky aktivní adiční soli, které jsou schopné tvořit sloučeniny vzorce I-A, I-B nebo I-C s vhodnými kyselinami, jako jsou například anorganické kyseliny jako jsou halogenvodíkové kyseliny například chlorovodíková nebo bromovodíková kyselina; sírová; dusičná; fosforečná apod. kyseliny; nebo organické kyseliny jako je například octová, propanová, hydroxyoctová, mléčná, pyrohroznová, šťavelová, malonová, jantarová, maleinová, fumarová,

-9CZ 300712 B6 jablečná, vinná, citrónová, methansulfonová, ethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, cyklámová, salicylová, p-aminosalicylová, pamoová apod. kyseliny.

Výše uvedené farmaceuticky přijatelné adiční soli mohou také obsahovat terapeuticky aktivní netoxické báze, zejména kovové nebo aminové adiční soli, které mohou sloučeniny podle předkládaného vynálezu tvořit. Uvedené soli lze snadno získat reakcí sloučenin podle předkládaného vynálezu obsahujících kyselé atomy vodíku s vhodnými organickými a anorganickými bázemi, jako jsou například amonné soli, soli alkalických kovů a kovů alkalických zemin např. lithia, sodíku, draslíku, hořčíku, vápníku apod., soli s organickými bázemi např. benzathin, N-methyΙίο D-glukamin, hydrabamin, a soli s aminokyselinami, jako je například arginin, lysin apod. A obráceně lze uvedené soli převést reakcí s vhodnou bází nebo kyselinou na volné kyselé nebo bazické formy.

Termín adiční soli rovněž zahrnuje hydráty a adiční formy s rozpouštědly, které mohou slouče15 niny vzorce I-A, I-B nebo I-C tvořit. Příklady takových forem jsou např. hydráty, alkoholáty apod.

Termín stereochemicky ízomemí formy sloučenin vzorce 1-A, 1-B nebo I-C zahrnuje všechny možné sloučeniny obsahující stejné atomy a vazby, ale různé trojrozměrné struktuiy, které nejsou vzájemně zaměnitelné, které mohou sloučeniny podle předkládaného vynálezu tvořit. Pokud není uvedeno jinak, označují chemické názvy sloučenin směsi všech možných stereochemicky izomemích forem, které mohou uvedené sloučeniny tvořit. Uvedené směsi mohou obsahovat všechny diastereomery a/nebo enantiomeiy základní struktury uvedených sloučenin. Vynález zahrnuje všechny stereochemicky izomemí formy sloučenin vzorce 1-A, I-B nebo I-C v čisté formě i ve formě jejich směsi.

Některé sloučeniny vzorce I-A, I-B nebo I-C mohou také existovat ve svých tautomemích formách. Vynález zahrnuje i tyto formy, i když nejsou ve vzorcích výše explicitně uvedeny.

Termín sloučeniny vzorce I-A, I-B nebo I-C označuje i jejich libovolné podmnožiny, N-oxidy, farmaceuticky přijatelné adiční solí, kvartémí aminy a všechny stereoizomemí formy.

Vhodné sloučeniny I-A jsou ty, kde Y je skupina CR⁵ nebo atom dusíku; A je skupina CH, skupina CR⁴ nebo atom dusíku; n je 0, 1, 2, 3 nebo 4; Q je skupina -NR'R⁵; R^l a R² jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, hydroxyskupina, Ci_i2alkylová skupina, C Italky loxyskupina, C]_i2al kyl karbony lová skupina, Ci|2afky loxykarbony lová skupina, arylová skupina, aminoskupina, mono- nebo di(C| i2alkyI)aminoskupÍna. mono- nebo di(Ci_i2alkyl)aminokarbonylová skupina, kde každá z výše uvedených Ci_^alkylových skupin může být popřípadě individuálně substituovaná jedním nebo dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxyskupina, C|^alkyloxyskupina, hydroxyskupina, Ci_6alkyloxyskupina, karboxylová skupina, Ci^alkyloxykarbonylová skupina, kyanoskupina, aminoskupina, iminoskupina, aminokarbonylová skupina, aminokarbonylaminoskupina, mono- nebo di(Ct 6alkv!)aminoskupina, arylová skupina a skupina Het; nebo R¹ a R² spolu dohromady mohou tvořit pyrrolidinylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, azidoskupinu nebo mono- nebo di(Ci_i2alkyl)aminoC] _(alkylidenovou skupinu; R³ je atom vodíku, arylová skupina, Ci^al kyl karbony lová skupina, C|_Ďalkylová skupina, C,fialkv loxykarbony lová skupina, C] (,alkvlová skupina substituovaná C i^alky loxykarbony lovou skupinou; každý R⁴ je nezávisle hydroxyskupina, atom halogenu, C i-6alky lová skupina, Cj ^alkyloxyskupina, kyanoskupina, aminokarbonylová skupina, nitroskupina, aminoskupina, trihalogenmethylová skupina, tr ihal ogen methyl oxyskupina; R⁵ je atom vodíku nebo C,^alkylová skupina; Lje skupina-X-R⁶ nebo skupina-X²Alk-R⁷, kde R⁶ a R⁷ jsou každý nezávisle fenylová skupina nebo fenylová skupina substituovaná jedním, dvěma, třemi, čtyřmi nebo pěti substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, hydroxyskupina, C, ₆alkýlová skupina, C]^alkyloxyskupina, Ci^alkylkarbonylová skupina, Ci_6alkyloxykarbonylová skupina, formylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina a trifluormethylová skupina, X¹ a X² jsou každý nezávisle skupina -NR³-, skupina . in.

VA JUU/1A DO

-NH-NH-, skupina-N=N-, skupina-0-, skupina -S-, skupina-S(=0)- nebo skupina-S(=0)₂, a Alk je C^alkandiylová skupina; arylová skupina je fenylová skupina nebo fenylová skupina substituovaná jedním, dvěma, třemi, čtyřmi nebo pěti substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, C i^alky lová skupina, C|^alkyloxyskupina, kyanoskupina, nitro5 skupina a trifluormethylová skupina; Het je alifatický nebo aromatický heterocyklický zbytek; uvedený alifatický heterocyklický zbytek je vybraný ze skupiny, kterou tvoří pyrrolidinylová skupina, piperidinylová skupina, homopiperid iny lová skupina, piperaziny lová skupina, morfolinylová skupina, tetrahydrofuranylová skupina a tetrahydrothienylová skupina, kde každá uvedená alifatická heterocykl ická skupina může být popřípadě substituovaná oxoskupinou; a uvedený aromatický heterocyklický zbytek je vybraný ze skupiny, kterou tvoří pyrrolylová skupina, furanylová skupina, thienylová skupina, pyridylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyrazinylová skupina a pyridazinylová skupina, kde každý uvedený aromatický heterocyklický zbytek může být popřípadě substituovaný hydroxyskupinou.

is Nejvýhodnější sloučeniny vzorce I-A jsou:

4-[ [4-am i no-6-[(2,6-dichlorfeny 1 )methy 1-2-pyr i m i d i ny 1 ] am ino] benzon itri i sloučenina 1);

6-[(2,6-dichlorfenyl)methyl-N2-(4-fluorfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (* 1 .Β 1; sloučenina 2);

4-[[4-[(2₇4-dichlorfenyl)methyl]-6-[(4—hydroxybutyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril (*1.B2; sloučenina 3);

4-[[4-[(2,4-dichlorfenyI)methyl]-6-[(3-hydroxypropyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril (* ΐ .Β 1; sloučenina 4);

N-[2-[(4- kyanfenyl)am ino]-6-[(2,6-d ich lorfenyl)methyl j-4-pyrim idiny l]acetamid (*I.B7; sloučenina 5);

N-[2-[(4-kyanfenyl)amino]-6-[(2,6-dichlorfenyl)methyl]-4-pyrimidinyl]butanamid (*1.B7; sloučenina 6);

4-[[2-amino-642,6-dichlorfenoxy)-4-pyrÍmidinyl]amino]benzonitril (*1.B1; sloučenina 7);

4-[[4-[(2,6-dichlorfenyl)methyl]-6-[(2-hydroxy-2-fenylethyl)amino]-2-pyrimidinyl)am i no] benzon itri 1 (*1.B2; sloučenina 8);

4-[[4-[(2,6-dichlorfenyl)methyl]-6-[[3-(2^oxo-l-pyrrolidinyl)-2-pyrimidinyl]amino]40 benzonitril (* 1 .B2; sloučenina 9);

monohydrochlorid 4-[[4-[(2,6-dichlorfenyl)methyl]-6-[[2-42-hydroxyethoxy)ethyl)amino]-2pyrimidinyl]amino]benzonitrilu (*1.B2; sloučenina 10);

4-[[4-[(2,6-dichlorfenyI)methyl]-6-[(2,3-dihydroxy propy l)amino]-2-pyrimidinylamino]benzonitril (*1.B2; sloučenina 11);

4-[[4-[(2,6-dichlorfenyl)methyl]-6-(hydroxyamino)-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril (*1.B4; sloučenina 12);

4~[[4-[(2-kyanethyl)amino]-6-[(2,6-díchlorfenyl)methyl-2-pyrimidinyl]amino]benzonÍtril (*1.B3; sloučenina 13);

4-[[4-[(2,6-dichlorfenyi)methyl]-6-[[2-(l~pyrrolidinyl)ethylamino]-2-pyrimidinylamino]55 benzonitril (*1.B3; sloučenina 14);

- 11 CZ JUU712 B6

4-[[4-amino-6-[(2,6-dichlorfenyl)methyl-5-methyl-2-pyrimidinyl]aminoJbenzomtril (*1 .Bl; sloučenina 15);

N2-(4-bromfenyl)-6-[(2,6-dichlorfenyl)methyl]-5-methyl-2,4-pyrimidÍndiamin sloučenina 16);

4-[[4-[(2,4,6-trímethylfenyl)amino]-2-pyrimidÍnyl]amino]benzonitril (*l.B8a; sloučenina 17); i o 4-[[4~[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]-4-pyrimidinyl]amino]benzonitril (* 1 .B9a; sloučenina 18);

4-[[4“[(2,6-dimethylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril (*l.B9a; sloučenina 19);

4-[[4-[(2,4,6-trimethylfenoxy)-2-pyrirnídinylamino]benzonitril (* 1.Β10; sloučenina 20);

4-[[4-[(2,6-dichlorfenyl)thio]-2“pyrimidinylamino]benzonitril (*l.B10; sloučenina 21);

4~[[4-[(2,6-dibrom-4-(l-methylethyl)fenyl]amÍno]-2-pyriniidinyl]amino]benzonitril (*l.B9a; sloučenina22);

4-[[4-[(2,6-dichlor-4-(trifluonnethyl)fenyl]amino]”2-pyrimidinyl]amino]benzonitril (*l.B9c, sloučenina 23);

4-[[4-[(2,4-dichlor-6-methylfenyl]aminoj-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril 25 (*l.B9a, sloučenina24);

4-[[2-f(kyanfenyl)aminoj-4~pyrimidinyl]amino]-3,5-dimethylbenzonitril (* 1 .B9a nebo * 1 ,B8b; sloučenina 25);

4-[[4-[(2,4-dibrom-6-fluorfenyl)amino)-2-pyrimidinyl)amino]benzonitril (* 1 .B9c; sloučenina 26);

4-[[4-amino-6-[(2,6-dichlorfenyl)methyl-5-methyl-2-pyrimídÍnyl]amino]benzenacetonitril (*1 .Bl; sloučenina 27);

4-[[44methyl(2,4,6-trimethylfenyl)arnino]-2-pyrimidinylamino]benzonitril (* 1 .B9c; sloučenina 28);

4-[[4-[(2,4,6-trichlorfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril (*l.B9c; sloučenina29);

4-[[4-[(2,4_?6-trimethylfenyl)thiol-2-pyrimidinylaniÍno]benzonitril (*1.B 10; sloučenina 30);

4-[f4-((2,4,6 trimethylfenyl)amino-2- pyrimidinylJaminoJbenzonitril (*1.BI; sloučenina 31);

4-[[4-amino-ó-[(2,4,6~trimethylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril (*1.B1; sloučenina 32);

4-[[2-amino-6-[(2,4,6-trimethylfeny])amino]—Φ-pyrimidinyljaminojbenzonitril (*1.B1; sloučenina 33);

4-(f4-(2brom-4-<hlor6-methy [fenoxy )-2-pyrim idinyl]amino]benzon itri 1 (+1.B10; sloučenina 34);

4-[[4-[(4^ohlor-2,6-dimethylfeny|)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril 55 (*l.B9c; sloučenina 35);

- n.

fc/UV/ΙΑ

3,5-dichlor-4-[[2-[(4-kyanfenyl)amino]-4-pyrimidinylamino]benzonitril (* 1 .B9a; sloučenina 36);

4-[[4-[[2,6-dichlor-4-(trifluormethoxy)fenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril (* 1 .B9c; sloučenina 37);

4-[[4-[(2,4~dibrom-3,6-dichlorfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril (l.B9c; sloučenina38);

io

4-[[4-[(2,6-dibrom-4-propylfenylamino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril (* 1 .B9c; sloučenina 39);

4-[[4-[(2,4,6-trimethylfenyl)aniino]-2-pyrimidinyl]amino]benzamid (*1.B11; sloučenina 40);

4-[[4-[(4-(l,l-dimethylethyl)-2,6-dimethylfenyl)amino]-2-pyrimidinylamino]benzonitril (*l.B9a; sloučenina 41);

4-[[4-[(4-kyanfenyl)amino]-4-pyrimidinyl)oxy]-3,5-dimethyIbenzonitril 20 (* 1 .Β 10; sloučenina 42);

4-[[4-[(4-chlor-2,6-dimethylfenyl)amino]-5-methyl-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril (* 1 ,B9c; sloučenina 43);

4-[[2-[(4-kyanfenyl)arnino]-5-rnethyl-4-pyrirnidinyl]amino-3.5-dimethylbenzonitril (* 1 .B9b; sloučenina 44);

4-[[4-[[4-( 1,1-dimethy lethyl)-2,6-dimethy lfeny l]amino]-5-methyl-2-pyrimidinyl]aminojbenzonitril (*l.B9c; sloučenina45);

4~[[4-[(4-brom-2,6-dimethylfenyl)amino]-5-methyl-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril (* 1 ,B9c; sloučenina 46);

4-[[5-methyM-[(2,4,6-trimethylfenyl)thiol-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril 35 (*l.B9c; sloučenina 47);

4-[[4-[(2,6-dibrom-4-propylfenyl)amino]-5-methyl-2-pyrimidinyl]amÍno]benzonÍtril (* 1 ,B9a; sloučenina 48);

4-[[4-[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzamid, N3-oxid (*1.B12; sloučenina 49);

N2-(4-chlorfenyl)-N4-(2,4,6-trimethylfenyl)-2,4-pyrimidindiamin (*l.B8a; sloučenina 50);

4-[[4-[[2,6_dibrom-4-( 1 -methy lethy l)fenyl]amino]-5-methy 1-2-pyrimidiny l]amino]benzonitril (*l.B9a; sloučenina 51);

4-[[2-[[(4-kyanfenyl)amino]-5-methyl-4-pyrimidinyl]amino]-3,5-dimethylbenzonitril (♦ 1 .B9b; sloučenina 52);

4-([4[(fenylmethyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril (sloučenina 53);

4- [[4-amino™6-(2,6-dimethylfenoxy )-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril (* 1 ,B15; sloučenina 54);

- 13CZ 300712 B6

4-[[4-amino-6-[(2-ehlor-6-methylfenyl)amino]-l,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril (*I.B13a; sloučenina 55);

4-[[4-amino-6-[(2,4,6-trimethyl fenyl)amino]-l,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril 5 (* 1 .Β 13a nebo *l.B13b; sloučenina 56);

4-[ [4—(hydroxyamino)-6-((2,4.6-tri methyl feny l)am ino]-1,3,5-triazin-2-yl ]amino Jbenzonitril (* 1 ,B 14; sloučenina 57);

io 4-[ [4-am i no-6-[(2-ethyl-6-methy Ifeny l)am ino]-1,3,5-triazin-2-yl]am i no] benzonitril (* 1 .B 13b; sloučenina 58);

4-[[4-am ino-6-[(2,6-dích lorfeny l)thio]~l,3,5-triazin-2-yl]am i no] benzonitril (*l.B!3b, sloučenina 59);

4-[[4-(hydroxyamino)-6-[(2,4,6-trichlorfenyl)amino]-l,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril (*1.B 14, sloučenina 60);

4-[[4-am i no~ó-(2,4,6-tri methy lfenoxy)~l,3>5-triazin-2-yl]am i no] benzonitril 20 (*l.B13b, sloučenina 61);

4-[[4-(hydroxyamino)—6-(2,4,6-trimethyl fenoxy )-l, 3,5—triazin—2—yl] amino] benzonitril (* 1 .Β 14; sloučenina 62);

4-[[4-amino-6-[(2,4-dichlor-6-methylfenyl)amino]-l,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril (* 1 -Bl3b; sloučenina 63);

4-[[4-[(2,4-dÍchlor-6-methyIfenyl)amino]-ó-(hydroxyamino)-l,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril (*I.B14; sloučenina 64);

trifluoracetát 4-[[4-(hydroxyamino>-6-(2,4,6-trichlorfenoxy )-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitrilu (1:1) (* 1 .Β 14; sloučenina 65);

4-[[4-(4-acetyl-2,6-dimethylfenoxy)-6-amÍno“],3,5-triazin-2-yl]amino]benzonítril 35 (* 1 .B16; sloučenina 66);

4-[[4-amino-6-(2,4,6-tribromfenoxy)-1,3,5-triazÍn-’2-yl]amino]benzonitril (*1.B17; sloučenina 67);

4-[ [4-amino-6-(4-nitro-2,6-dimethylfenoxy)-l ,3,5-triazin-2-vl]amino]benzonitril (*l.B 17; sloučenina68);

4-[[4-amino-6-(2_J6-dibrom-4-methylfenoxy)-l,3,5-triazín-2-yl]amÍno]benzonitril (* 1 .Bl7; sloučenina 69);

4-[[4-amino-6-(4-formyl-2,ó-dimethy1fenoxy)-l,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril (*1.B17; sloučenina 70);

4-[[4-amino-6-[(2,4-dichlorfenyl)thÍol-l,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril 50 (*1.B17; sloučenina 71);

4-[[4-((5-acetyl-2,3-dihydro-7-methyl-l H-inden-4~yl)oxy]-6-amino-1,3,5-triazin-2-y l]amino]benzonitril (*l.B20; sloučenina 72);

. ld .

w/υν/ΐΑ wv

4-[[4-am i na-6-[(4-brom-2-chlor-6-methy lfeny l)amino]-1,3,5-triazin-2-y l]amino]benzon itri 1 (*l.B20; sloučenina 73);

4-[[4-amino-6-[(2-chlor-4,6-dimethylfenyl)amino]-l,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril (* 1 .B20; sloučenina 74);

4-[[4-amino-6-[[2,4-díchlor-6-(trifluormethyl)fenyl]amino]-l,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril (1.B13; sloučenina 75);

ío 4-[[4-amino-6-[methyl-(2,4,6-trimethylfenyl)amino]-l,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonttril (* 1.Β18; sloučenina 76);

4-[[4-amino—6-[(2,6—dibrom“4“methylfenyl)amino]-l,3,5-triazÍn-2-yl]amino]benzonitril (*1.Blb; sloučenina 77);

4~[[4-amino-6-[(2,6-dibrom-4-(l-methylethyl)fenyl]amino]-l,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril (*l.B13b; sloučenina 78);

ajejích N-oxidy, farmaceuticky přijatelné adiční soli a stereochemicky izomemí formy (* ozna20 čuje číslo příkladu přípravy z experimentální části, podle kterého se připraví sloučenina vzorce ΙΑ).

Vhodné sloučeniny vzorce I-B jsou ty, kde platí jedno nebo několik následujících omezení:

i) -b¹-b²-C(R^2a)-b’-b⁴- je zbytek vzorec (b-1);

ii) qjeO;

iii) R² je kyanoskupina nebo skupina-C(=O)NH₂, vhodně je R^2a kyanoskupina;

iv) Y je kyanoskupina, skupina -C(=O)NH₂ nebo atom halogenu, vhodně atom halogenu;

v) Q je atom vodíku nebo skupina -NR⁴R⁵, kde R⁴ a R^s jsou vhodně atomy vodíku;

vi) L je skupina -X-R³, kde X je vhodně skupina NR¹, atom kyslíku nebo síry, nejvýhodněji je X skupina NH a R³ je fenylová skupina vhodně substituovaná Ci^alkylovou skupinou, atomem halogenu a kyanoskupinou.

Další zajímavou skupinou sloučenin vzorce I-B jsou ty, kde L je skupina -X-R³, kde R³ je

2,4,6-trisubstituovaná fenylová skupina, každý substituent je nezávisle vybraný ze skupiny, kterou tvoří atom chloru, bromu, fluoru, kyanoskupina nebo C^alkylová skupina.

Dále jsou zajímavé ty sloučeniny vzorce I-B, kde Y je atom chloru nebo bromu a Q je atom vodíku nebo aminoskupina.

Vhodné jsou sloučeniny vzorce I-B, kde je v poloze 2 pyrimidinového kruhu 4-kyanoanilinoskupina.

Výhodné jsou sloučeniny vzorce I-B, kde je v poloze 2 pyrimidinového kruhu 4-kyanoanilino50 skupina, L je skupina -X-R³, kde R³ je 2,4,6-trisubstituovaná fenylová skupina, Y je atom halogenu a Q je atom vodíku nebo skupina NH₂.

- 15CZ 300712 B6

Nej výhodnější jsou následující sloučeniny vzorce I-B:

4-[[4-amino-5-chlor-6~[2,4,6-trimethylfenyl)anuno]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;

4-[[5-chlor-^-[(2,4,6-trimethylfenyt)amino]-2-pyrimidinylamino]benzonitril; 4-[[4-brom-4-(4-kyan-2,6-dÍmethylfenoxy)-2~pyrimidinylamino]benzonitril;

4-[[4-amino-5-chlor-6-((4-kyan-2,6-dimethylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]aminoJbenzonÍtril;

io

4-[[5-brom-6-[(4-kyan-2₇6-d imethy Ifeny l)amino]-2-pyrim ídinyl]am i no] benzon itri 1; 4_[[4-amino-5-chlor-6-(4_kyan-2,ó-dimethylfenyloxy)-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril; a ¹⁵ 4-[[4-amino-5-brom-6-(4~kyan-2,6-<limethylfenyIoxy)-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;

jejich N-oxidy, farmaceuticky přijatelné adiční soli, kvartémí aminy a stereochemicky izomemí formy.

Zajímavou skupinou sloučenin vzorce I-C jsou ty, kde je splněna jedna nebo několik následujících podmínek:

(i) njel;

(ii) skupina -a-a²-a³=a⁴-je dvojvazný zbytek vzorce (a-1);

(iii) R¹ je atom vodíku nebo alkylová skupina;

(iv) R² je kyanoskupina; aminokarbonylová skupina; mono- nebo di(methyl)aminokarbonylová skupina; C^alkylová skupina substituovaná kyanoskupinou, aminokarbony lovou skupinou nebo mono- nebo di(methyl)aminokarbonylovou skupinou; a konkrétněji R² je v poloze 4 vzhledem ke skupině -NR¹-;

v) L je skupina -X-R³, kde X je vhodně skupina -NR¹-, skupina -O- nebo skupina -S-, nej35 výhodněji je X skupina -NH-, a R³ je fenylová skupina vhodně substituovaná Ci_₆alkylovou skupinou, atomem halogenu nebo kyanoskupinou.

Výhodné sloučeniny vzorce I-C jsou ty, kde L je skupina -X-R³, kde R³ je d i substituovaná fenylová skupina nebo a trisubstituovaná fenylová skupina a každý substituent je nezávisle vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom chloru, bromu, fluoru, kyanoskupina nebo C^alkylová skupina.

Nejvýhodnější sloučenina vzorce I-C je 4-[(4—((2,4,6-trimethylfenyl)amino]-l,3,5-triazin-2yl]amino]benzonitril.

Sloučeniny vzorce I-A lze připravit postupy, které jsou v této oblasti techniky známé.

Sloučeniny vzorce I-A lze obecně připravit reakcí meziproduktu vzorce II, kde W* je vhodná odstupující skupina, jako je například atom halogenu, s aminosloučeninou vzorce III v reakčním inertním rozpouštědle, jako je například 1,4-dioxan, tetrahydrofuran, 2 -propanol, N-methylpyrrolidinon apod., popřípadě v přítomnosti vhodné báze jako je například hydroxid sodný, hydrid sodný, triethylamin nebo Ν,Ν-diizopropy Iethy lamin apod.

. ia .

V případě, že Q je skupina NR‘R² a R² obsahuje hydroxyskupinu, může být vhodné výše uvedenou reakci vhodné provést s chráněnou formou meziproduktu III, přičemž hydroxyskupina nese vhodnou chránící skupinu P, například benzylovou skupinu. Chránící skupina se následně odstraní známým způsobem, jako je například reakce s BBr₃ v dichlormethanu v atmosféře dusíku.

io

Sloučeniny vzorce I-A, kde Y je skupina CR⁵ tj. sloučeniny vzorce I-A-a, lze také připravit reakcí meziproduktu vzorce IV, kde W¹ vhodná odstupující skupina, jako je například atom halogenu, s aminosloučeninou vzorce (V), popřípadě v rozpouštědle, jako je například voda, 2-propanol, diethylether, 1 -methy 1-2-pyrrolidinon apod., a popřípadě v přítomnosti kyseliny jako je například IN chlorovodíková kyselina v diethyletheru. Reakci může být vhodné provádět v inertní atmosféře, jako je například argon nebo dusík zbavený kyslíku.

Sloučeniny vzorce I-A-a, kde L je skupina -X’-R⁶ tj. sloučeniny vzorce I-A-a-1, lze také připravit reakcí meziproduktu vzorce VI s meziproduktem vzorce VII ve vhodném rozpouštědle, jako je například 1,4-dioxan.

Podle povahy X¹ lze použít pro urychlení reakce vhodnou bázi nebo kyselinu. Například v přípa20 dě, že X¹ je skupina -O-, lze použít jako vhodnou bázi hydrid sodný; nebo v případě, že X je skupina-NR³-, lze použít jako vhodnou kyselinu chlorovodíkovou.

Sloučeniny vzorce I-A, kde Y je atom dusíku, tj. sloučeniny vzorce I-A-b, lze také vhodně připravit za použití techniky syntézy na pevné fázi. Syntéza na pevné fázi obecně zahrnuje reakci meziproduktu s polymerním nosičem. S meziproduktem zakotveným na polymerním nosiči lze pak provést řadu syntetických kroků. Po každém kroku se nečistoty odstraní filtrací a promytím pryskyřice různými rozpouštědly. Po každém kroku lze pryskyřici rozdělit a každou část nechat syntézu velkého množství sloučenin. Po posledním kroku postupu se nechá pryskyřice reagovat s činidlem, které ji odštěpí od vzorku.

- 17CZ JUU712 B6

Vhodný polymemí nosič je například amidová pryskyřice Rink (od firmy CalbiochemNovabiochem Corp., San Diego, Kalifornie).

Sloučeniny vzorce I-A-b, kde n je číslo 1 a substituent R⁴ je v meta poloze skupiny A a skupina 5 NR'R² je skupina NH₂, tj. sloučeniny vzorce I-A-b-1, se například připraví postupem podle schématu 1.

Ve schématu 1 reaguje amidová pryskyřice Rink ve vhodném rozpouštědle, jako je například N,N-d imethy (formamid v přítomnosti piperidinu za získání primárního aminu vzorce VIII—a, který pak může dále reagovat s meziproduktem vzorce IX, kde W¹ je vhodná odstupující skupina jako je například atom halogenu v přítomností báze, jako je například N,N-diizopropylethylamin, ve vhodném rozpouštědle, jako je například dimethylsulfoxid. Nečistoty lze odstranit mnohonásobným promytím různými rozpouštědly, jako je například Ν,Ν-dimethylformamid, dichlormethan, dimethylsulfoxid apod. Výsledný na polymeru zakotvený meziprodukt vzorce V11I b pak reaguje s látkou L-H X. Tato transformaci lze podpořit triflátem stříbrným, hexamethyldisilazidem sodným nebo uhličitanem česným. Pryskyřice nakonec reaguje se štěpícím činidlem, jako je například trifluoroctová kyselina v tetrahydrofuranu, což poskytuje sloučeninu vzorce IA-b-L

Při této i následujících přípravách lze reakční produkty izolovat z reakční smési a v případě potřeby dále čistit způsoby, které jsou obecně známé, jako je například extrakce, krystalizace, destilace, triturace a ehromatografie.

Sloučeniny vzorce I-A lze dále připravit vzájemným převedením různých sloučenin vzorce 1-A známými reakcemi pro transformaci funkčních skupin.

Sloučeniny vzorce I-A lze převést na odpovídající N-oxidy známými postupy pro konverzi trojvazného dusíku na N-oxidovou formu. Uvedenou N-oxidační reakci lze obecně provést reakcí výchozí látky vzorce I-A s vhodným organickým nebo anorganickým peroxidem. Vhodné anorganické peroxidy jsou například peroxid vodíku, peroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin např. peroxid sodný, peroxid draselný; vhodné organické peroxidy jsou peroxy- 18kyseliny, jako je například peroxobenzoová kyselina nebo halogenem substituované peroxobenzoové kyseliny např. 3-chlorperoxobenzoová kyselina, peroxoalkanové kyseliny např, peroxooctová kyselina, atkylhydroperoxidy např. t-butylhydroperoxid. Vhodná rozpouštědla jsou například voda, nižší alkoholy, např. ethanol apod., uhlovodíky např. toluen, ketony, např. 25 butanon, halogenované uhlovodíky např. dichlormethan ajejich směsi.

Například sloučeniny vzorce I-A-a, kde Q je skupina NR*R² a R¹ a R² dohromady tvoří mono- nebo di(C₁_,₂alkyl)aminoC|Halkylidenovou skupinu, tj. sloučeniny vzorce I-A-a-2, lze připravit reakcí sloučeniny vzorce I-A-a, kde R¹ a R² jsou atomy vodíku, tj. sloučeniny io vzorce I-A-a-3, s meziproduktem vzorce XI nebo jeho funkčním derivátem.

Sloučeniny vzorce I-A-a, kde Q je skupina NR‘R² a R¹ a R² jsou atomy vodíku mohou také dále reagovat s acylhalogenidem nebo alkylchlorformiátem v inertním rozpouštědle, jako je například dichlormethanem, v přítomnosti vhodné báze, jako je například pyridin, za vzniku odpovídajícího amidu respektive karbamátu.

Některé sloučeniny vzorce I-A a některé meziprodukty podle předkládaného vynálezu mohou obsahovat asymetrické atomy uhlíku. Stereochemicky čisté izomery uvedených sloučenin a uvedených meziproduktů lze získat známými postupy. Například diastereoizomery lze dělit ťyzikál20 nimi metodami, jako je selektivní krystalizace nebo chromatograflcký např. protiproudou kapalinovou chromatografií apod. Enantiomery lze získat zracemické směsi nejdříve převedením uvedené racemické směsi vhodným štěpícím činidlem, jako je například chirální kyselina, na směs diastereomemích solí nebo sloučenin; a pak uvedené směsi diastereomemích solí nebo sloučenin fyzikálně dělit například selektivní krystalizaci nebo chromatograflcký např. kapalino25 vou chromatografií apod.; a nakonec převést uvedená oddělené diastereomemí soli nebo sloučeniny na odpovídající enantiomery. Čisté stereochemické izomery lze také získat ze stereochemicky čistých meziproduktů a výchozích látek za předpokladu, že prováděné reakce probíhají stereospecificky.

Alternativním způsobem separace enantiomemích forem sloučeniny vzorce I-A a meziproduktů je kapalinová chromatografie na chirální fázi.

Některé meziprodukty a výchozí látky jsou známé sloučeniny a mohou být komerčně dostupné neboje lze připravit známými postupy.

-19CZ JUU712 B6

Meziprodukty vzorce II, kde Y je skupina CR\ tj. meziprodukty vzorce II—a, lze připravit reakcí meziproduktu vzorce XII s meziproduktem vzorce V analogicky jako při přípravě sloučeniny vzorce I-a.

Podskupinou meziproduktů vzorce II—a jsou sloučeniny ΙΓ-a

kde n' je číslo 0, 1,2 nebo 3.

Výhodné meziprodukty vzorce 11 -a jsou ty, kde W^l je atom halogenu, výhodněji atom chloru.

Meziprodukty vzorce II, kde Y je atom dusíku, R⁴ je v poloze para NR³ a n je číslo 1, tj. sloučeniny vzorce II—b—1, lze připravit reakcí meziproduktu vzorce XIII, kde W¹ je vhodná odstupující skupina, jako je například atom halogenu, s aminem vzorce XIV v inertním rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran, 1,4-dioxan apod., v přítomnosti vhodné báze, jako je například tri15 ethylamin; a následně reakcí získaného produktu meziproduktu vzorce XV s meziproduktem vzorce XVI v inertním rozpouštědle, jako je například acetonitril, 1,4-dioxan apod., v přítomnosti báze jako je například uhličitan draselný, hydrid sodný, N,N~diizopropylethylamin apod.

Pořadí výše uvedených reakcí může být i obrácené tj. nejdřív může reagovat meziprodukt vzor20 ce XIII s meziproduktem vzorce XVI, a pak může reagovat výsledný meziprodukt vzorce XVII dále s aminem XIV; tím vznikne meziprodukt vzorce II-b-1.

(XHD (XVI) (ΣΓΜ) (xvn)

JUU! 14 DU

Vhodné meziprodukty vzorce II—b—1 jsou ty, kde R⁴ je kyanoskupina, aminoskupina, karbonylová skupina, nitroskupina nebo trifluormethylová skupina, R³ je atom vodíku, A je skupina CH, W¹ je atom halogenu, jako je chlor a brom, a L je definována u sloučenin vzorce I, s předpokladem, že R⁶ není p-kyanofenylová skupina, p-nitrofenylová skupina, p-methoxyfenylová skupina a p-aminokarbonylfenylová skupina, a R⁷ není 2-(4-hydroxyfenyl)ethyl]aminoskupina; výhodnější R³ a A a W¹ jsou definovány výše, R⁴ je kyanoskupina a L je skupina -X^R⁶ nebo X²-Alk-R⁷; kde R⁶ a R⁷ jsou každý nezávisle indanylová skupina, indolylová skupina nebo fenylová skupina; každá uvedená indanylová skupina, indolylová skupina nebo fenylová skupina může být substituována dvěma, třemi, čtyřmi nebo pěti substituenty nezávisle vybranými ze io skupiny, kterou tvoří atom halogenu, C]_6alkylová skupina, CMalkyloxykarbonylová skupina, formylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina a trifluormethylová skupina.

Meziprodukty vzorce IV, kde Q je skupina NR'R² tj. meziprodukty vzorce IV-a, lze připravit reakcí pyrimidinového derivátu vzorce XVIII, kde W¹ je vhodná odstupující skupina, jako je například atom halogenu, s meziproduktem vzorce III v inertním rozpouštědle, jako je například

1,4-dioxan, 2-propanol apod. Při syntéze mohou vznikat různé regiospecifické izomery, které lze rozdělit za použití vhodných separačních technik, jako je například ehromatografie.

Meziprodukty vzorce XVIII, kde L je skupina L'-CH₂ aje připojena v poloze 2 pyrimidinového 20 kruhu a W¹ je atom chloru tj. meziprodukty vzorce XVIII-a, lze připravit reakcí imidamidu vzorce XIX s esterem propandiové kyseliny vzorce XX v rozpouštědle, jako je například ethanol, a v přítomnosti například sodíku, a následnou reakcí získaného meziproduktu vzorce XXI s vhodným činidlem, jako je například fosforylchlorid.

(XXI) (XVOT-i)

Meziprodukty vzorce XVIII, kde L je skupina L'-CH₂ a a je připojena v poloze 4 nebo 6 pyrimidinového kruhu a W¹ je atom chloru tj, meziprodukty vzorce XVIII-b, lze připravit reakcí meziproduktu vzorce XXII s močovinou nebo jejím funkčním derivátem v rozpouštědle, jako je například ethanol a v přítomnosti například sodíku, a následnou reakcí získaného meziproduktu vzorce XXIII s vhodným činidlem, jako je například fosforylchlorid.

-21 CZ 3UU712 B6

(ΧΧΠ) (xxm) (xvw-b)

Meziprodukty vzorce XVIII, kde L je skupina L'-CH₂ a je připojena v libovolném místě pyrimidinového kruhu tj. sloučeniny vzorce XVIII-c, lze připravit reakcí meziproduktu vzorce XXIV, kde W¹ je vhodná odstupující skupina, jako je například atom halogenu, s meziproduktem vzorce

XXV, kde W² je vhodná odstupující skupina, jako je například atom halogenu, za podmínek Grignardovy reakce.

R³ (XIV) (xxv) (xvra-c)

Meziprodukty vzorce XVIII, kde L je skupina -Z-R⁶, -Z- je skupina -O- nebo skupina -NH- a skupina -Z-R⁶ je připojena v poloze 4 nebo 6 pyrimidinového kruhu, tj. meziprodukty vzorce XVIII—d, lze připravit reakcí meziproduktu vzorce XXVI s meziproduktem vzorce XXVI, kde W¹ je vhodná odstupující skupina, jako je například atom halogenu, v inertním rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan, a v přítomnosti a vhodné báze, jako je například hydroxid draselný nebo diizopropylethylamin nebo hydrid sodný.

(XXVI) (XXVH)

Sloučeniny vzorce I-A a některé meziprodukty mohou mít jedno nebo několik stereogenních center v R nebo S konfiguraci.

Sloučeniny vzorce 1-B lze obecně připravit reakcí meziproduktu vzorce H(b), kde W¹ je vhodná odstupující skupina, jako je například atom halogenu, hydroxyskupina, triflát, tosylát, thio20 methylová skupina, methylsulfonylová skupina, trifluormethylsulfonylová skupina apod., s aminosloučeninou vzorce M(b) popřípadě bez rozpouštědla nebo v inertním rozpouštědle, jako je například ethanol, l-methyl-2-pyrrolidinon, Ν,Ν-dimethy lformamid, 1,4-dioxan, tetrahydrofuran, dímethylsulfoxid, tetralin, sulfolan, acetonitril apod., v inertní atmosféře, jako je například kyslíku prostý argon nebo dusík, a popřípadě v přítomnosti kyseliny, jako je například IN chloro25 vodíková kyselina v diethyletheru apod. Tuto reakci lze provádět při teplotě v rozmezí od 50 do 250 °C.

-22^VV t ***

Při této a následujících přípravách lze reakční produkty izolovat z reakční směsi a v případě potřeby dále čistit způsoby, které jsou obecně známé, jako je například extrakce, krystalizace, destilace, triturace a chromatografie.

Sloučeniny vzorce I-B, kde L je zbytek vzorce -NR^l-R³, tj. sloučeniny vzorce I-B-l, lze připravit reakcí meziproduktu vzorce IV(b), kde W² je vhodná odstupující skupina, jako je například atom halogenu nebo a triflát, s meziproduktem vzorce V(b) bez rozpouštědla nebo ve vhodném rozpouštědle, jako je například ethanol, l-methyl-2-pyrrolidÍnon, N,N-dimethylformamid, 1,4i o dioxan, tetrahydrofuran, dimethylsulfoxid, tetralin, sulfolan, acetonitril apod., v inertní atmosféře, jako je například kyslíku prostý argon nebo dusík, a popřípadě v přítomnosti kyseliny jako je například IN chlorovodíková kyselina v diethyletheru. Tuto reakci lze provádět při teplotách v rozmezí od 50 do 250 °C.

Sloučeniny vzorce I-B, kde L je zbytek vzorce -O-R³, tj. sloučeniny vzorce I-B-2, lze připravit reakcí meziproduktu vzorce IV(b), kde W² je vhodná odstupující skupina, jako je například atom halogenu nebo triflát, s meziproduktem vzorce V(b) ve vhodném rozpouštědle, jako je například 1,4-dioxan, dimethylsulfoxid, tetralin, sulfolan apod. v inertní atmosféře, jako je například kyslíku prostý argon nebo dusík, a v přítomnosti báze, jako je například hydrid sodný, hydrid draseí20 ný, hydroxid sodný apod. Tuto reakci lze provádět při teplotách v rozmezí 50 až 250 °C.

Sloučeniny vzorce I-B lze dále připravit vzájemnou konverzí různých sloučenin vzorce I-B pomocí známých reakcí pro transformaci funkčních skupin.

Sloučeniny vzorce I-B lze převést na odpovídající N-oxidy postupy uvedenými výše.

Sloučeniny vzorce I-B, kde Q je atom halogenu, lze například převést na odpovídající sloučeniny, kde Q je skupina -NR⁴H, za použití činidla NH₂R⁴ v inertním rozpouštědle, jako je například 1,4-dioxan apod., popřípadě v přítomnosti vhodné báze, jako je například triethylamin nebo

Ν,Ν-diizopropylethylamin apod. V případě, že R⁴ obsahuje hydroxyskupinu, může být vhodné provést výše uvedenou reakci za chránění skupiny NH₂R⁴, přičemž hydroxyskupina nese vhod-23CZ 300712 B6 nou chránící skupinu P, například trialkylsilylovou skupinu, a následného odstranění chránící skupiny známým způsobem.

Některé sloučeniny vzorce I-B a některé meziprodukty podle předkládaného vynálezu mohou obsahovat asymetrické atomy uhlíku. Stereochemicky čisté izomer uvedených sloučenin a uvedených meziproduktů lze získat aplikací známých technik. Diastereoizomery lze například dělit fyzikálními metodami, jako je selektivní krystalizace, nebo chromatografickými technikami, například protíproudou kapalinovou chromatografií apod. Enantiomery lze získat z racemických směsí převedením směsi pomocí vhodného štěpícího činidla, jako je například chirální kyselina, na směs diastereomemích solí nebo sloučenin; pak fyzikálním rozdělením uvedené směsi diastereomemích solí nebo sloučenin například selektivní krystalizaci nebo chromatografií, např. kapalinovou chromatografií apod.; a nakonec převedením uvedených rozdělených diastereomemích solí nebo sloučenin na odpovídající enantiomery. Stereochemicky čisté formy lze také získat ze stereochemicky čistých izomerů příslušných meziproduktů a výchozích látek, ovšem za pred15 pokladu, že prováděné reakce probíhají stereospecifický.

Alternativním způsobem dělení enantíomerních forem sloučenin vzorce I-B a meziproduktů je kapalinová ehromatografie, zejména kapalinová ehromatografie na chirální stacionární fázi.

2o Meziprodukty a výchozí látky jsou známé sloučeniny a mohou být komerčně dostupné, nebo je lze připravit známými postupy. Meziprodukty vzorce II(b), kde L je skupina -X-R³ tj. meziprodukty vzorce II(b)— 1, lze připravit reakcí derivátu pyrimidinu vzorce VII(b), kde W^l je definován výše, s látkou HX³ VIII(b) ve vhodném inertním rozpouštědle, jako je například 1,4dioxan, 2-propanol apod., a v přítomnosti báze, jako je například triethylamin nebo Ν,Ν-diízo25 propylethylamin apod. Přitom mohou vznikat různé regiospecifícké izomery, které lze rozdělit vhodnými separaěními technikami, jako je například ehromatografie.

Q Q (VH(b)) CVUUb)) (n(b)-I)

Meziprodukty vzorce IV(b) lze připravit reakcí meziproduktu vzorce VII(b)-a, kde W² je vhodná odstupující skupina, jako je například atom halogenu, s meziproduktem vzorce IX(b) ve vhodném rozpouštědle, jako je například l-methyl-2-pyrolidínon, 1,4-dioxan apod., v přítomností kyseliny, jako je například IN chlorovodíková kyselina v diethyletheru. Tuto reakci lze provádět při teplotě v rozmezí 50 až 250 °C.

Alternativně lze meziprodukty vzorce IV(b) připravit reakcí meziproduktu vzorce X(b) s fosfor35 oxychloridem, triflylanhydridem nebo jejich funkčními deriváty v inertní atmosféře, jako je například kyslíku prostý argon nebo dusík. Tuto reakci lze provádět při teplotách v rozmezí 20 až 150 °C.

-74.

f wv

Meziprodukty vzorce X(b) lze připravit reakcí meziproduktu vzorce XI(b) nebo jeho funkčního derivátu s meziproduktem vzorce IX(b). Tuto reakci lze provést bez rozpouštědla nebo ve vhodném rozpouštědle, jako je například diglym, tetraglym apod. v inertní atmosféře, jako je například kyslíku prostý argon nebo dusík, a popřípadě v přítomnosti báze, jako je například hydrid sodný, hydrid draselný apod. Tuto reakci lze provést při teplotě v rozmezí 100 až 250 °C.

<X<M>

Meziprodukty vzorce X(b) lze také připravit reakcí meziproduktu vzorce XII(b), kde W² je vhodná odstupující skupina a Y a Q jsou definovány výše u sloučenin vzorce I-B, s meziproduktem vzorce XIII(b) ve vhodném rozpouštědle, jako je například ethanol apod., a v přítomnosti báze, jako je například ethoxid sodný apod., v inertní atmosféře, jako je například kyslíku prostý argon nebo dusík. Reakci lze provést při teplotě v rozmezí 20 až 125 °C.

Vhodný způsob přípravy meziproduktu vzorce IV(b), kde Y je atom bromu nebo chloru tj. slou15 ceniny vzorce IV(b)— 1, je zavedení atomu bromu nebo chloru do meziproduktu vzorce XIV(b) za použití N-bromsukcinimidu nebo N-chtorsukcinimidu v inertním rozpouštědle, jako je například chloroform, tetrachlormethan apod. Tuto reakci lze provést při teplotě v rozmezí 20 až 125 °C.

Látku Il(b), IV(b) a VII(b) lze také konvertovat analogickým postupem ke konverzi sloučeniny 20 vzorce I-B, kde Q je atom halogenu na sloučeninu vzorce I-B, kde Q je skupina -NHR⁴.

-25CZ 300712 B6

Sloučeniny vzorce l-C, kde L je zbytek vzorce -X-R³ tj. sloučeniny vzorce I-C-a, lze připravit reakcí meziproduktu vzorce II(c), kde W^l je vhodná odstupující skupina, například atom halogenu, s derivátem aminu vzorce III(c) v inertním rozpouštědle, například tetrahydrofuranu, 1,4dioxanu apod., v přítomnosti vhodné báze jako je triethylamin; a následnou reakcí získaného meziproduktu vzorce IV(c) s meziproduktem vzorce V(c) v inertním rozpouštědle, jako je acetonitril, 1,4-dioxan apod., v přítomnosti báze, jako je uhličitan draselný, hydrid sodný, N,N-diizopropylethylamin apod.

0Kc)> OT(O) (ivfc)) (icí)

Pořadí výše uvedených reakcí může být také obrácené, tj. nejdřív může reagovat meziprodukt 10 vzorce II(c) s meziproduktem vzorce V(c), a pak může výsledný meziprodukt dále reagovat s derivátem vzorce III(c) za získání sloučeniny vzorce I-C-a. Reakční produkty lze v případě potřeby z reakční směsi izolovat a dále čistit obecně známými postupy, jako je extrakce, krystalizace, destilace, triturace a ehromatografíe.

Sloučeniny vzorce l-C, kde L je popřípadě substituovaná Ci_₎₀alkylová skupina, C₂-i0alkenylová skupina, C₂_|₀alkynylová skupina, C₃_₇cykloalkylová skupina, tj. sloučeniny vzorce I-C-b, lze získat nejdříve přípravou Grignardova činidla z meziproduktu vzorce VI(c), kde W² je vhodný substituent, jako je atom halogenu, například bromu, v přítomnosti hořčíku v inertním rozpouštědle, jako je diethylether, a následně reakcí uvedeného Grignardova činidla s meziproduktem vzorce ÍI(c), kde W¹ je vhodná odstupující skupina, jako je atom halogenu např. chloru, v inertním rozpouštědle například benzenu, získání meziproduktu vzorce VII(c). Výše uvedenou reakci může být vhodné provádět v inertní atmosféře například argonu. Meziprodukt VII(c) lze izolovat z reakční směsi, nebo použít generovaný in šitu pro reakci s meziproduktem vzorce III(c) v inertním rozpouštědle, jako je 1,4-dioxan a v přítomnosti vhodné báze, jako je diizopropylethylamin apod., čímž s vznikne sloučeniny vzorce (I-C-b).

Sloučeniny vzorce I-C lze dále připravit vzájemnou konverzí jiných sloučenin vzorce l-C pomocí známých reakcí pro transformaci funkčních skupin.

Sloučeniny vzorce l-C lze převést na odpovídající N-oxidy postupy popsanými výše.

Některé výše uvedené meziprodukty jsou komerčně dostupné nebo je lze připravit známými postupy. Sloučeniny vzorce l-C a některé meziprodukty mohou mít ve své struktuře jedno nebo několik stereogenních center v R nebo S konfiguraci.

Sloučeniny vzorce I-A, Í-B nebo I~C připravované výše uvedenými postupy lze syntetizovat jako směs stereoizomemích forem, zejména ve formě racemické směsi enantiomerů, které lze známými postupy rozdělit. Racemické sloučeniny vzorce I-A, I-B nebo I-C lze převést na odpovídající diastereomemí soli pomocí vhodných chirálních kyselin. Uvedené diastereomemí soli se následně rozdělí například selektivní nebo frakční krystalizací a čistý enantiomer se pak

-7Λ^vv/ιλ uu uvolní působením báze. Alternativním způsobem separace enantiomemích forem sloučenin vzorce 1-A, Í-B nebo I-C je kapalinová chromatografíe za použití chirální stacionární fáze. Uvedené čisté stereochemicky izomemí formy lze také odvodit od odpovídajících stereochemicky čistých izomemích forem příslušných výchozích látek, ovšem za předpokladu, že reakce probíhají stereo5 specificky. Pokud se požaduje specifický stereoizomer, připraví se uvedená sloučenina výhodně stereospecifickým postupem přípravy. Tyto metody výhodně používají enantiomemě Čisté výchozí látky.

Odborníkům v této oblasti je zřejmé, že ve výše popsaných postupech může být potřebné blokoio vat uvedené funkční skupiny meziproduktů přípravy sloučenin vzorce I-A, I-B nebo I-C chránícímu skupinami.

Funkční skupiny, u kterých je žádoucí ochrana jsou například hydroxyskupina, aminoskupina a karboxylová skupina. Vhodné chránící skupiny hydroxyskupiny jsou trialkylsílylová skupina (např. t-butylmethylsilylová, t-butyldifenylsilylová nebo trimethytsilylová skupina), benzylová skupina a tetrahydropyranylová skupina. Vhodné chránící skupiny aminoskupin jsou t-butyloxykarbonylová skupina nebo benzyloxykarbonylová skupina. Vhodné chránící skupiny karboxy lových kyselin jsou C|^alkylester nebo benzylester.

Chránění a odchránění funkčních skupin může probíhat před nebo po daném reakčním kroku.

Použití chránících skupin je podrobně popsáno v knize Chrániči skupiny v organické chemií, JWF McOmie, Plenům Press (1973), a Chránící skupiny v organické syntéze, 2. vydání, T. W. Green & P. G. M. Wutz, Wiley lnterscience (1991).

Sloučeniny vzorce I-A, I-B a I-C a meziprodukty vzorce U -a překvapivě vykazují antiretrovirové účinky, zejména proti HIV (Human Immunodeficiency Virus) (MV), což je etologický faktor AIDS (Acquired Immune Deficiency Syndrome). Virus HIV preferenčně infikuje lidské buňky T-4 a ničí je, nebo mění jejich normální funkci, zejména koordinaci imunitního systému.

Výsledkem toho je, že pacient má velmi snížený počet buněk T-4, které se navíc nechovají normálně. Proto imunitní systém není schopen boje s infekcemi a neoplasmy a HIV infikovaný jedinec umírá na případné infekce, jako je pneumonie, nebo na rakovinu. Další stavy spojené s HIV infekcí jsou thrombocytopenie, roztroušená skleróza, Kaposiho sarkom a infekce centrální nervové soustavy, která se vyznačuje progresivní demyelinací, která vede k symptomům demen35 ce, jako je progresivní dysartrie, ataxie a desorientace. HIV infekce dále bývá spojována s periferní neuropatií, progresivní generálizovanou lymfadenopatií (PGL) a komplexem AIDS (ARC).

Sloučeniny vzorce I-A, I-B a I-C rovněž vykazují aktivitu proti druhu HIV-1, kteiý získal resistanci vůči známým nenukleosidovým inhibitorům reverzní transkriptasy. A rovněž vykazují minimální nebo žádnou vazebnou afinitu k lidským α-l kyselým glykoproteinům.

Odborníci na léčení HIV jsou schopni stanovit účinnou denní dávku z výsledků následujících testů. Obecně však platí, že účinná denní dávka leží v rozmezí 0,01 až 50 mg/kg tělesné hmotnosti, výhodněji 0,1 až 10 kg/kg tělesné hmotnosti. Dávku může být vhodné podávat jako dva, tři, čtyři nebo několik podílů ve vhodných intervalech v průběhu dne. Uvedené podíly mohou být ve formě jednotkové dávky obsahující například I až 1600 mg, zejména 5 až 600 mg aktivní látky v jednotkové formě dávky, výhodněji 200 až 400 mg látky v jednotkové formě dávky nebo od 5 do 200 mg aktivní složky v jednotkové formě dávky, v závislosti na konkrétní použité sloučenině.

Přesné dávkování sloučenin podle předkládaného vynálezu závisí na konkrétní použité sloučenině vzorce I-A, I-B nebo HZ, konkrétním léčeném stavu, závažnosti léčeného stavu, věku, hmotnosti a celkové fyzické kondici konkrétního pacienta a komedikaci, což jsou faktory odborníkům v této oblasti dobře známé. Navíc je zřejmé, že účinná uvedená denní dávka může být snížena nebo zvýšena v závislosti na reakci léčeného pacienta a/nebo na názoru lckaře, který

-27CZ 300712 B6 předepisuje sloučeniny podle předkládaného vynálezu. Účinné denní dávky uvedené výše jako rozmezí jsou proto jen vodítkem a rozsah nebo použití podle předkládaného vynálezu nemají žádným způsobem vymezovat.

Sloučeniny vzorce I-A, I-B nebo 1-C lze také použít podle předkládaného vynálezu v kombinaci s jinými sloučeninami vzorce I-A, I-B nebo I-C nebo s jinými antiretrovirálními sloučeninami. Proto se předkládaný vynález také týká farmaceutických prostředků obsahujících (a) sloučeninu vzorce 1-A, I-B nebo l -C, (b) další sloučeninu vzorce I-A, I-B nebo I-C nebo další antiretrovirální sloučeninu, a (c) jeden nebo několik polymerů rozpustných ve vodě, is jako kombinovaných prostředků pro léčení HIV.

Uvedené další antiretrovirální sloučeniny mohou být známé antiretrovirální sloučeniny, jako jsou nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy, např. zidovudin (3 -azido-3'-deoxythymidin, AZT), didanosin (dideoxycytidin; ddl), zalcitabin (dideoxycytidin, ddC) nebo lamivudin (3 -thia-2',3'-dideoxycytidin, 3TC) apod.; nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptasy, jako je suramin, foscamet sodný (fosfonoformiát trisodný), nevirapin (1 l~cyklopropyl-5,ll-dihydro4-methyl-óH-dipyrido-[3,2-b:2',3'-e](l,4]diazepin-6-on), sustiva (efavirenz), tacrin (tetrahydroaminoacridin) apod.; sloučeniny typu TIBO (tetrahydroimidazo[4,5,l-jk][l,4]-benzodiazepin-2(lH)-on a thion) např. (S)-8-chlor-4,5,6,7-tetrahydro-5~methyI-6-(3-methyl-225 butenyl)imidazo-[4,5,l-jk][l,4]benzodiazepin-2(lH)~thion; sloučeniny typu α-APA (a-anilinofenylacetamid) např. a-[(2-nitrofenyl)amino]-2,6-dichlorbenzenacetamid apod.; inhibitory TAT, např. RO-5-3335 apod.; inhibitory proteas např. índinavir, ritanovir, sachinavir apod.; inhibitory NMDA reeeptoru např. pentamidin; inhibitory α-glykosidas např. kastanospermin apod.; inhibitory Rnasy H např. dextran (dextransuifát) apod.; nebo imunomodulační činidla např. levamizol, thymopentin apod.

Termín „pevná disperze“ označuje směs v pevném stavu (na rozdíl od kapalné nebo plynné směsi) obsahující alespoň dvě složky, přičemž jedna složka je dispergována víceméně homogenně v druhé složce nebo složkách. Pokud je uvedená disperze složek taková, že systém je chemic35 ky a fyzikálně homogenní, nebo tvoří jednu fázi podle definice termodynamiky, označuje se zde dále jako „pevný roztok“. Pevné roztoky jsou výhodné fyzikální systémy, protože jejich složky jsou obvykle snadno biologicky dostupné pro organismy, kterým se podávají. Tuto výhodu lze pravděpodobně vysvětlit snadností, s jakou mohou uvedené pevné roztoky tvořit kapalné roztoky, když se spojí s kapalným médiem, jako je žaludeční šťáva. Snadné rozpouštění lze alespoň částečně přisoudit faktu, že energie potřebná pro rozpuštění složek pevného roztoku je nižší, než energie potřebná pro rozpuštění krystalické nebo mikrokrystalické fáze.

Termín „pevná disperze“ také zahrnuje disperze, které jsou méně homogenní než pevné roztoky. Tyto disperze nejsou chemicky a fyzikálně homogenní, nebo obsahují více než jednu fázi. Napří45 klad termín „pevná disperze“ se také týká částic s doménami nebo malými oblastmi, kde je amorfní, mikrokrystalická nebo krystalická látka (a); nebo amorfní, mikrokrystalická nebo krystalická látka (b), nebo obě, dispergovány víceméně homogenně v druhé fázi obsahující (b) nebo (a), nebo pevný roztok obsahující (a) a (b). Uvedené domény jsou oblasti v částicích, které se jasně odlišují něktefymi fyzikálními vlastnostmi, mají menší částice než zbytek vzorku ajsou distri50 buovány ve vzorku rovnoměrně nebo náhodně.

Jak je uvedeno výše, obsahují Částice podle předkládaného vynálezu také jeden nebo několik polymerů rozpustných ve vodě.

.98wwřiAr uv

Polymer rozpustný ve vodě obsažený v částicích podle předkládaného vynálezu je polymer, který má viskozitu, když se rozpustí při 20 °C ve vodném roztoku o koncentraci 2 % (hmotnost/objem), 1 až 5000 mPa.s, výhodněji 1 až 700 mPa.s, nejvýhodněji l až 100 mPa.s. Polymer rozpustný ve vodě může být například vybrán ze skupiny, kterou tvoří alkylceiulosy, jako je methyl celu losa hydroxyalkylcelulosy, jako je hydroxymethylcelulosa, hydroxyethylcelulosa, hydroxypropylcelulosa a hydroxybutylcelulosa io hydroxyalkylalkylcelulosy, jako je hydroxyethy lmethy lcelulosa a hy droxypropy lmethy 1celulosa karboxyalkylcelulosy, jako je karboxymethylcelulosa soli alkalických kovů a karboxyalkylcelulos, jako je karboxymethylcelulosa sodná

- karboxyalkylaiky Icelulosy, jako je karboxymethy lethy lcelulosa

- estery karboxyalkylcelulos

- škroby pektiny, jako je karboxymethylamylopektin sodný

- derivátu chitinu, jako je chitosan

- di- oligo- a polysacharidy, jako je trehalosa, cyklodextriny ajejich deriváty, alginová kyselina, její soli s alkalickými kovy a amoniakem, karageny, galaktomanany, tragant, agar-agar, klovatina (arabská guma), guarová guma a xanthátová guma

- polyakrylové kyseliny ajejich soli polymethakrylová kyselina, její soli a estery, kopolymery methakrylátu

- polyvinylalkohol

- polyalkylenoxidy, jako je polyethylenoxid a polypropylenoxid a kopolymery ethylenoxidu a propylenoxidu.

Výhodný polymer rozpustný ve vodě je Eudragit E® a hydroxypropy lmethy Icelulosy (HPMC).

Uvedený Eudragit E® (Rohm GmbH, Německo) je aminoalkylmethakrylátový kopolymer, konkrétněji kopolymer poly(butylmethakrylát, (2-dimethylaminoethyl)methakrylát, (methyl45 methakrylát) (1:2:1). Tento bazický polymethakrylát je rozpustný v žaludeční šťávě do pH5. Výhodný je Eudragit E® 100, což je Eudragit E® bez rozpouštědla, v pevném stavu.

Uvedená HPMC obsahuje dostatek hydroxypropy lových skupin a methoxyskupin pro zajištění rozpustnosti ve vodě. Ve vodě jsou obecně rozpustné HPMC s molárním stupněm methoxy50 substituce od 0,8 do 2,5 a hydroxypropylsubstituce od 0,05 do 3,0. Stupeň methoxysubstituce je průměrný počet methyl etherových skupin na jednotku anhydroglukosy v molekule celulosy. Stupeň hydroxypropylsubstituce je průměrný počet molů propylenoxidu, který zreagovat s každou jednotkou anhydroglukosy v molekule celulosy. Hydroxypropy lmethy lcelulosa je ve Spojených státech používaný název hypromelosy (viz. Martindale, Extra Pharmacopoeia,

29. vydání, str. 1435). Ve čtyřmístném čísle „2910“ znamenají první dvě číslice přibližné procen-29CZ 300712 B6 to methoxyiových skupin a třetí a čtvrtá číslice znamená přibližné procento hydroxypropoxylových skupin; 5 mPa.s je hodnota udávající viskositu 2% vodného roztoku při 20 °C.

Na profil uvolňování mletého extrudátu i jeho fyzikální vlastnosti na vliv molární hmotnost

HPMC. Požadovaný profil uvolňování proto lze nastavit výběrem HPMC vhodné molární hmotnosti; pro rychlé uvolnění aktivní složky z částic je vhodná nízká molární hmotnost polymeru. Vysoká molární hmotnost HPMC pak umožňuje dlouhodobé uvolňování farmaceutické dávkové formy. Molární hmotnost etheru celu losy rozpustného ve vodě je obvykle vyjádřena viskozitou při 20 °C vodného roztoku obsahujícího 2 % hmotnostní uvedeného polymeru. Vhodit) né HPMC jsou ty, které mají viskozitu od 1 do 100 mPa.s, zejména 3 až 15 mPa.s, výhodně kolem 5 mPa.s. Nejvýhodnější je komerčně dostupná HPMC 2910 mající viskozitu 5 mPa.s, protože poskytuje částice, ze kterých lze připravit výborné dávkovači formy sloučenin vzorce (ΙΑ), (I-B) nebo (I—C), což bude diskutováno níže v experimentální části.

Hmotnostní poměr látky (a) (tj. antivirová sloučenina) k látce (b) (tj. polymer rozpustný ve vodě) je v rozmezí 1:1 až 1:899, vhodně 1:1 až 1:100, vhodněji 1:1 až 1:5. V případě poměru sloučeniny vzorce I-A, I-B nebo I-C ku HPMC 2910 5 mPa.s je uvedený poměr vhodně 1:1 až 1:3 a optimálně je 1:1,5 (nebo 2:3). Nejvýhodnější hmotnostní poměr sloučeniny vzorce I-A, 1-B nebo I~C k polymeru rozpustnému ve vodě může odborník v této oblasti stanovit přímými expe2o rimenty. Spodní hranice je dána praktickými důvody. V praxi je při daném množství terapeuticky účinné sloučeniny vzorce I-A, I-B nebo I-C (od l do 1000 mg na jednotku dávkové formy, vhodně 200 až 400 mg nebo 5 až 200 mg na jednotku dávkové formy) spodní hranice poměru dána maximálním množstvím směsi, kterou lze zpracovat do formy jedné dávky použitelné velikosti. Pokud je relativní množství polymeru rozpustného ve vodě příliš vysoké, bude absolutní množství směsi potřebné pro dosažení terapeutické koncentrace příliš velké pro zpracování do jedné tobolky nebo tablety. Maximální hmotnost tablety je například 1 g a z ní může extrudát tvořit maximálně 90 % hmotnostních. Proto dolní hranice množství sloučeniny vzorce I-A, I-B nebo I-C proti polymeru rozpustnému ve vodě bude 1:899 (1 mg sloučeniny vzorce I-A, I-B nebo I-C + 899 mg polymeru rozpustného ve vodě).

Na druhou stranu, pokud je poměr příliš vysoký, znamená to relativně velké množství sloučeniny vzorce I-A, I-B nebo I-C v porovnání s množstvím polymeru rozpustného ve vodě, a pak je zde riziko, že se sloučenina vzorce I-A, Ϊ-B nebo 1-C nebude dostatečně rozpouštět v polymeru rozpustném ve vodě, a tak nebude dosažena potřebná biologická dostupnost. To, jak se sloučeni35 na rozpustila v polymeru rozpustném ve vodě, lze často sledovat vizuálně: pokud je extrudát čirý, pak je pravděpodobné, že se sloučenina v polymeru rozpustném ve vodě zcela rozpustila. Je třeba zmínit, že horní limit 1:1, může být u některých sloučenin vzorce I-A, I-B nebo I-C a některých polymerů rozpustných ve vodě podhodnocený. Proto vynález zahrnuje i pevné disperze s poměrem (a): (b) větším než 1:1, i když nejsou v experimentální části, přestože je lze snadno připravit.

Částice podle předkládaného vynálezu lze připravit tak, že se nejdřív připraví pevná disperze složek, která se pak popřípadě mele. Pro přípravu pevných disperzí existuje řada techniky, jako je například extruze taveniny, sušení rozstřikem a odpařování roztoku, přičemž výhodná je extruze taveniny.

Proces extruze taveniny zahrnuje následující kroky:

a) smíchání složek (a) a (b),

b) popřípadě smíchání takto získané směsi s přísadami,

c) zahřívání takto získané směsi, dokud se nezíská homogenní taven ina,

d) protlačení takto získané směsi přes jednu nebo několik hubic; a

e) ochlazení taveniny, dokud neztuhne.

-30Termín „tavenina“ a „tavení“ bývá chápán velmi široce. Pro naše účely neznamenají tyto termíny pouze přechod z pevného stavu do stavu kapalného, ale mohou také označovat přechod do stavu skla a gumy, což umožňuje jedné složce směsi víceméně homogenní rozptýlení ve složce druhé. V některých případech jedna složka roztaje a druhá se rozpustí v tavenině, Čímž vznikne roztok, který může po ochlazení vytvořit pevný roztok s výhodnými rozpouštěcími vlastnostmi.

Jedním z nejdůležitějších parametrů extruze taveniny je teplota, při které se provozuje extrudér taveniny. Bylo zjištěno, že provozní teplota může být v rozmezí 20 až 300 °C, výhodněji 70 až 250 °C. Spodní teplota závisí na rozpustnosti sloučeniny vzorce Í-A, I-B nebo 1-C v polymeru ío rozpustném ve vodě a na viskozitě směsi. Pokud sloučenina vzorce I-A, I-B nebo I-C není zcela rozpuštěna v polymeru rozpustném ve vodě, extrudát nemá požadovanou biologickou dostupnost; pokud je viskozita směs příliš vysoká, je extruze taveniny velmi obtížná. Při teplotách nad 300 °C se může polymer rozpustný ve vodě v nepřijatelném rozsahu rozkládat. Lze poznamenat, že při teplotách od 300 °C se není třeba obávat rozkladu sloučenin vzorce I-A, I-B nebo I-C. Odborník v této oblasti snadno určí použití vhodného rozmezí teplot.

Důležitá je i rychlost protlačování, protože i při poměrně nízkých teplotách se polymer rozpustný ve vodě může, pokud zůstane v kontaktu s topným článkem příliš dlouho, začít rozkládat.

Odborník v této oblasti je schopen v rámci výše uvedených rozmezí parametry procesu extruze taveniny optimalizovat. Pracovní teplota je také dána typem extrudéru nebo konfigurací použitého extrudéru. Většinu energie potřebnou pro tavení, míchání a rozpouštění složek v extrudéru mohou dodat topné články. Ale značnou část energie může směsi také dodat tření materiálu v extrudéru, které může podpořit i vznik homogenní taveniny složek.

Odborník v této oblasti snadno pro přípravu předmětu předkládaného vynálezu určí vhodný extrudér, jako je například jednošroubový extrudér, dvoušroubový extrudér nebo vícešroubový extrudér.

Pevná disperze poskytuje také sušení složek rozstřikem, které může být vhodnou alternativou k extruzi taveniny zejména v případech, kdy polymer rozpustný ve vodě není dostatečně stabilní, aby odolal podmínkám extruze a také pokud lze z pevné disperze účinně odstranit zbytkové rozpouštědlo. Další možností je příprava roztoku složek, nalití uvedeného roztoku na velký povrch za vzniku tenkého filmu a odpaření rozpouštědla.

Pevná disperze jako produkt se mele na částice o velikosti menší než 1500 pm, vhodně menší než 400 pm, výhodněji menší než 250 pm a nejvýhodněji menší než 125 pm. Velikost částic je důležitým faktorem pro stanovení rychlosti, s jakou lze vyrábět danou dávkovači formu ve velkém. Například u tobolek se může velikost částic vhodně pohybovat do 100 do 1500 pm; u tablet je velikost částic vhodně menší než 250 pm. Čím menší jsou částice, tím vyšší může být rychlost tabletování bez vzniku negativních účinků na kvalitu tablet. Distribuce velikosti částic je taková, že 70 % hmotnostních částic má průměr v rozmezí 50 až 1400 pm, vhodně 50 až 200 pm, výhodněji 50 až 150 pm a nejvýhodněji od 50 do 125 pm. Částice uvedené velikosti lze získat jejich prosíváním přes nominální standardní testovací síta popsaná v knize CRC Handbook, 64. vydání, str. F-l 14. Nominální standardní síta se označují hodnotami průměru otvorů/ok (pm), DIN 4188 (mm), ASTM E 11-70 (No), Tyler® (mesh) nebo BS 410 (mesh). V tomto popisu a následujících nárocích se velikosti částic označují odkazem na průměr otvorů/ok v pm a na odpovídající číslo síta podle ASTM El 1-70 normy,

Výhodné jsou částice, kde je sloučenina vzorce I-A, I-B nebo I-C v nekrystalické fázi, která má podstatně rychlejší rozpustnost než některé nebo všechny sloučeniny vzorce I-A, I-B nebo I-C v mikrokrystalické nebo krystalické formě.

-31CZ 300712 B6

Pevná disperze je vhodně ve formě pevného roztoku obsahujícího složky (a) a (b). Alternativně může být ve formě disperze, ve které je amorfní nebo mikrokrystalická složka (a) nebo amorfní nebo mikrokrystalická složka (b) dispergována víceméně rovnoměrně v pevném roztoku obsahujícím složku (a) a (b).

Výhodné částice jsou ty, které lze získat extruzí taveniny složek a mletím a popřípadě prosíváním. Konkrétněji se předkládaný vynález týká částic tvořených pevným roztokem obsahujícím dva hmotnostní díly sloučeniny vzorce I-A, I-B nebo I-C a tři hmotnostní díly hydroxypropylmethylcelulosy HPMC 2910 5 mPa.s, který lze získat smícháním uvedených složek, extruzí io taveniny při teplotě v rozmezí 20 až 300 °C, mletím extrudátu a popřípadě prosíváním takto získaných částic. Příprava je snadná na provedení a poskytuje částice sloučeniny vzorce l-A, I-B nebo kC, které neobsahují organické rozpouštědlo.

Výše popsané částice mohou dále obsahovat jednu nebo několik farmaceuticky přijatelných přísad, jako je například plasticizér, příchuť, barvivo, konzervační látka apod. Uvedené přísady nesmí být termolabilní, jinými slovy nesmí podléhat při pracovní teplotě extrudéru taveniny rozkladu.

V předkládaných prostředcích obsahujících sloučeninu vzorce I-A, I-B nebo I-C; HPMC 2910

2fl 5 mPa.s; je množství plasticizéru s výhodou malé, v řádu 0 až 15 % hmotnostních, výhodně méně než 5 % hmotnostních. Při použití jiných polymerů rozpustných ve vodě lze plasticizéry použít v jiných množstvích, často vyšších, protože níže uvedené plasticizéry snižují teplotu, při které vzniká tavenina směsi složky (a), (b) a plasticizéru, a toto snížení teploty tání je výhodné, pokud má polymer omezenou tepelnou stabilitu. Vhodné plasticizéry jsou farmaceuticky přijatelné látky, např. nízkomolekulámí polyalkoholy, jako je ethylenglykol, propylenglykol, 1,2-butylenglykol, 2,3-butylenglykol, styrenglykol; polyethylenglykoly, jako je diethylenglykol, triethy lenglykol, tetraethylenglykol; další polyethylenglykoly s molární hmotností nižší než 1000 g/mol; polypropylenglykoly s molární hmotností nižší než 200 g/mol; glykolethery, jako je monoizopropylether monopropylenglykotu; monoethylether propylenglykolu; monoethylether diethylen30 glykolu; esterové plasticizéry, jakoje laktát sorbitolu, ethyl laktát, buty llaktát, ethy lglyko lát, alty 1glykolát; a aminy, jako je monoethanolamin, diethanolamin, triethanolamin, monoizopropanolamin; triethylenatetramine, 2-amino-2-methy 1-1,3- propancdiol apod. Výhodné jsou nízkomolekulámí polyethylenglykoly, ethylenglykol, nízkomolekulámí polypropylenglykoly a zejména propylenglykol.

Jakmile se získá extrudát, může se mlýt a prosít a může se použít jako složka pro přípravu farmaceutických dávkovačích forem.

Částice podle předkládaného vynálezu se mohou formulovat do farmaceutických dávkovačích forem obsahujících terapeuticky účinné množství částic. Ačkoli se jako první alternativa uvažují farmaceutické formy pro orální podávání, jako jsou tablety a tobolky, mohou se částice podle předkládaného vynálezu použít také pro přípravu farmaceutických dávkovačích forem například pro rektální podávání. Mohou se vyrobit pomocí běžných tabletovacích postupů za použití běžných přísad nebo excipientů a na běžných tabletovacích strojích. Jak bylo uvedeno výše, účinná antivirová dávka sloučeniny obecného vzorce I-A, I-B nebo I-C se pohybuje mezi 1 až 1000 mg na jednotkovou dávkovači formu a s výhodou 200 až 400 mg nebo 5 až 200 mg na jednotkovou dávkovači formu v závislosti na konkrétní použité sloučenině. Pokud se uvažuje hmotnostní poměr (a):(b) asi 1:1, potom to znamená, že jedna dávkovači forma bude vážit nejméně 10 až 800 mg. Aby se usnadnilo polykání takové dávkovači formy u savců, je výhodné připravit dávko50 vací formu, zejména tabletu, o vhodném tvaru. Tablety, které se mohou pohodlně polykat, mají tedy s výhodou protáhlý tvar, spíše než kulatý tvar. Zvláště výhodné jsou dvouvypouklé oblé tablety. Jak bude podrobněji diskutováno dále, tablety potažené filmem jsou vhodnější, protože se snadněji polykají.

- 32 WV l kA uv

Tablety, které poskytují okamžité uvolňování sloučeniny vzorce I-A, I-B nebo I-C po orálním podání a které mají dobrou biologickou využitelnost, jsou navrženy takovým způsobem, že se rychle rozpadají v žaludku (okamžité uvolnění) a tak že částice, které se takto uvolní, se udržují navzájem oddělené tak, že se nespojují, a nedosahuje se vysokých lokálních koncentrací slouče5 niny vzorce I-A, I-B nebo I-C a nevzniká možnost srážení léčiva (biologická využitelnost). Požadovaného účinku se může dosáhnout homogenní distribucí jmenovaných částic ve směsi disintegrantu a ředidla.

Mezi vhodná disintegrační činidla patří látky, které mají vysoký koeficient expanze. Mezi príklaio dy takových látek patří hydrofilní, nerozpustné nebo špatně ve vodě rozpustné zesítěné polymery, jako je krospovidon (zesítěný polyvinylpyrrolidon) a kroskarmelóza (zesítěná sodná sůl karboxymethy Ice lulózy). Množství disintegrantu v tabletách s okamžitým uvolněním podle předkládaného vynálezu se může obvykle pohybovat v rozmezí 3 až 15 % hmotnostních a s výhodou 7 až % hmotnostních, zejména 8,5 % hmotnostního. Toto množství je vyšší, nežje u tablet obvyklé, aby se zajistilo, že se částice rozptýlí ve velkém objemu obsahu žaludku po polknutí. Protože z povahy disintegračních činidel vyplývá, že, pokud se použijí ve větším množství, se pomocí nich získají prostředky s prodlouženým uvolňováním, je výhodné je ředit inertní látkou, jako je ředidlo nebo plnivo.

Jako ředidla nebo plniva se mohou použít různé látky. Příklady jsou za rozstřikování sušená nebo bezvodá laktóza, sacharóza, dextróza, mannitol, sorbitol, škrob, celulóza (například mikrokrystalátky, které jsou v této oblasti techniky známé a jejich směsi. Mezi výhodné patří komerčně dostupná za rozstřikování sušená směs monohydrátu laktózy (75 %) s mikrokrystalickou celuló25 zou (25 %), kteráje komerčně dostupná pod názvem Microcelac™, Množství ředidla nebo plniva v tabletách se může obvykle pohybovat v rozmezí 20 až 40 % hmotnostních s výhodou 25 až 32 % hmotnostních.

Tablety mohou obsahovat jednu nebo více dalších běžných přísad, jako jsou pojivá, pufrující látky, lubrikanty, látky usnadňující klouzání, zahušťovací činidla, sladidla, příchutě a barviva. Některé přísady mohou sloužit pro více účelů.

Lubrikanty a činidla usnadňující klouzání se mohou použít při výrobě určitých dávkovačích forem a obvykle se použijí při přípravě tablet. Mezi příklady lubrikantů a látek usnadňujících klouzání patří hydrogenované rostlinné oleje, například hydrogenovaný olej ze semen bavlníku, stearát hořečnatý, kyselina stearová, laurylsulfát sodný, laurylsulfát horečnatý, koloidní oxid křemičitý, mastek ajejich směsi a další látky, které jsou v této oblasti techniky známé. Mezi významné lubrikanty a činidla usnadňující klouzání patří stearát hořečnatý a směsi stearátu hořečnatého s koloidním oxidem křemičitým. Výhodnými lubrikanty jsou hydrogenovaný rostlin40 ný olej typu I, nejvýhodněji hydrogenovaný, dezodorizovaný olej ze semen bavlníku (komerčně dostupný od Karlshamns a látky usnadňující klouzání obvykle tvoří 0,2 až 7,0 % z celkové hmotnosti tablety.

Do tablet podle předkládaného vynálezu se mohou také přidat další přísady, jako jsou barviva a pigmenty. Mezi barviva a pigmenty patří oxid titaničitý a potravinářská barviva. Barvivo je případnou složkou tablety podle předkládaného vynálezu, ale pokud se barvivo použije, může podle předkládaného vynálezu tvořit až 3,5 % z celkové hmotnosti tablety.

Dalšími případnými složkami kompozic podle předkládaného vynálezu jsou příchutě a mohou být vybrány ze syntetických olejů s příchutí a příchuťových aromatických nebo přírodních olejů, extraktů z listů rostlin, květin, ovoce a tak podobně ajejich kombinací. Mezi tyto látky patří skořicový olej, olej z libavky položené, mátový olej, olej z bobkového listu, anýzový olej, eukalyptus nebo tymiánový olej. Vhodné jsou také příchutě, jako je vanilka, citrusový olej, včetně citrónového, pomerančového, grepového, limetového a grapefruitového oleje a ovocné esence, včetně jablečné, banánové, hruškové, broskvové, jahodové, malinové, třešňové, švestkové, ana-33CZ 300712 B6 nasové, meruňkové esence a tak dále. Množství příchutě může záviset na mnoha faktorech, včetně požadovaného organoleptického efektu. Obvykle bude příchuť přítomna v množství 0 až 3 % hmotnostní.

Tablety podle předkládaného vynálezu mohou být dále potažené filmem pro zlepšení chuti a zároveň pro usnadnění polykání a elegantního vzhledu. Mnoho vhodných polymemích potahovacích materiálů tvořících film je odborníkům v této oblasti známo. Výhodným materiálem tvořícím film je hydroxypropy Imethylcelu losa HPMC, zejména BPMC 2910 5 mPa.s, Dalšími vhodnými polymery tvořícími film jsou například hydroxypropylcelulosa, kopolymery akrylátto methakrylát Kromě polymeru tvořícího film může potah filmu dále obsahovat změkčovadlo (například propylenglykol) a popřípadě pigment (například oxid titaniěitý). Suspenze tvořící film může také obsahovat mastek jako antiadhezní látku. V tabletách s okamžitým uvolněním podle předkládaného vynálezu je potah z filmu tenký a ve smyslu hmotnosti tvoří méně, než 3 % hmotnostní z celkové hmotnosti tablety.

Výhodné dávkovači formy jsou ty, kde hmotnost částic je nejméně 40 % z celkové hmotnosti celé dávkovači formy, kdy ředidlo tvoří 20 až 40 % a disintegrant tvoří 3 až 10 % a zbytek tvoří jedna nebo více přísad popsaných výše.

Předkládaný vynález se dále týká způsobu přípravy částic popsaných výše, který se vyznačuje tím, že se smísí složky, jmenovaná směs se extruduje při teplotě 20 až 300 °C, extrudát se rozemele a částice se popřípadě prošijí.

Předkládaný vynález se také týká pevných disperzí, které lze získat extruzí taveniny obsahující (a) sloučeninu vzorce I-A, I-B nebo 1-C nebo jeden z jejích stereoizomerů nebo směs dvou nebo více jejích stereoizomerů a (c) jeden nebo více farmaceuticky přijatelných polymerů rozpustných ve vodě.

Podle jiného aspektu předkládaný vynález poskytuje způsob přípravy farmaceutické dávkovači formy popsané výše, vyznačující se tím, že se smísí terapeuticky účinné množství částic popsaných výše, s farmaceuticky přijatelnými přísadami a směs se stlačí do tablet nebo se naplní do tobolek.

Předkládaný vynález se dále týká částic popsaných výše pro použití při přípravě farmaceutické dávkovači formy pro orální podávání savcům trpícím virovou infekcí, kde se s výhodou jedna taková dávkovači forma může podávat jmenovanému savci jednou denně.

Předkládaný vynález se dále týká použití částic podle předkládaného vynálezu při léčení virových infekcí u savců, který zahrnuje podávání antivirově účinného množství sloučeniny I-A, I-B nebo I-C jmenovanému savci, s výhodou v jedné orální dávkovači formě, která se může podávat jednou denně.

Předkládaný vynález se také týká farmaceutického balení vhodného pro komerční prodej obsahujícího nádobku, orální dávkovači formu sloučeniny I-A, I-B nebo 1-C popsané výše, společně s příbalovým letákem.

Dále budou následovat příklady, kteréjsou určeny pro ilustraci předkládaného vynálezu.

- 34 VZ. UWfLA UV

Příklady provedení vynálezu

1. Sloučeniny vzorce I-A .A. Příprava meziproduktů

Příklad 1.A1 io

a) K hořčíku (0,102 mol) v 1,1-diethyletheru (60 ml) se po kapkách přidá roztok 2,6-dichlorbenzylchloridu (0,102 mol) v 1,1-diethyletheru (10 ml). Reakce se spustí přidáním 2 kapek 1,2-dibromethanu. Po vymizení většiny hořčíku se přidá 2,4,6-trichlorpyrimidin (0,051 mol) v 1,1-diethyletheru (30 ml). Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se ig odpaří a zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluee směsí CHzCb/hexan 1/2). Požadované frakce se spojí a rozpouštědlo se odpaří, získá se 3,3 g (21 %) 2,4-dichlor-6-[(2,6dichlorfenyl)methylpyrimidinu (meziprodukt 1; teplota tání: 106 až 107 °C.

b) Meziprodukt 1 (0,0081 mol) se zahřívá v 2-propanolu (100 ml) do úplného rozpuštění.

Roztok se pak převede do tlakové nádoby a 20 minut se do směsi zavádí plynný amoniak. Směs se pak 16 hodin zahřívá na 80 °C. Rozpouštědlo se odpaří za získání dvou sloučenin: 2-chlor-ó[(2,6-dichlor-fenyl)methyl]-4-pyrimidinaminu (meziprodukt 2) a 4-chlor-6-[(2,6-dichlorfenyl)methyl]-2-pyrimidinamínu (meziprodukt 3).

Příklad 1.A2

a) Ke směsí (±)-ethyl-2,6-dichlorfenyl-a-methyI-p-oxobutanoátu (0,02 mol) a ÍM roztoku ethoxidu sodného v ethanolu, (0,040 mol; 40 ml) se přidá močovina (0,03 mol) a reakční směs se přes noc míchá a zahřívá k varu. Rozpouštědlo se odpaří, přidá se voda a smčs se neutralizuje 0,3N octovou kyselinou. Vznikne sraženina, která se oddělí filtrací a převrství se etherem a pak vodou, opět se oddělí filtrací a vysuší za získání 2,2 g (39 %) 6-[(2,6~dichlorfenyl)methyl]-5methyl-2,4(l H,3H)-pyrimidíndionu (meziprodukt 4).

b) Směs meziproduktu 4 (0,0095 mol) a fosfory Ichloridu (50 ml) se přes noc míchá a zahřívá k varu. Přebytek fosfory Ichloridu se pak odpaří a ke zbytku se přidá voda a led. Vznikne bílá sraženina, která se oddělí filtrací a vysuší. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluee dichlormethanem. Požadované frakce se spojí a rozpouštědlo se odpaří, získá se 2,06 g (67 %) 2,4-dichlor-6-[(2,6-dichlorfenyl)methyl]-5-methylpyrimidinu (meziprodukt 5).

c) Z meziproduktu 5 se postupem popsaným v příkladu Alb připraví 4-chlor-6-[(2.6-dichlorfenyl)methyl-5-methyl-2-pyrimidinamin (meziprodukt 6) a 2-chlor-6-[(2,6-dichlorfenyl)methyl-5-rnethyl~4-pyrimidinamin (meziprodukt 7).

Příklad 1 .A3

a) K míchanému roztoku hydroehloridu 2,6-dichlorbenzenethanÍmidamídu (1:1; 0,0042 mol) v ethanolu (20 ml) se pak po kapkách přidá roztok sodíku (0,013 mol) v ethanolu (10 ml) a pak diethylester propandiové kyseliny (0,0109 mol). Reakční směs se 4 hodiny míchá a zahřívá k varu a pak se míchá přes noc při teplotě místnosti. Po přidání dalšího ekvivalentu diethylesteru propandiové kyseliny se směs přes noc míchá a zahřívá k varu. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rozpustí ve vodě a okyselí IN kyselinou chlorovodíkovou. Vzniklá pevná látka se oddělí filtracím, promyje vodou a vysuší, získá se 0,87 g (76,4 %) 2-[(2,6-dichlorfenyl)methyM,6-pyrimi55 dindiolu (meziprodukt 8).

-35CZ 300712 B6

b) Z meziproduktu 8 se postupem popsaným v příkladech Alb), A2b) a 2Ac) připraví 6-chlor-2-[(2,6-dÍchlorfenyl)methyl]^4-pyrimidinamin (meziprodukt 9).

Příklad 1.A4

K roztoku meziproduktu 1 (0,008 mol) v 1,4-dioxanu (20 ml) se v atmosféře argonu přidá 4amino-1-butanol (1,57 ml). Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, rozpouštědlo io se odpaří a zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce gradientem dichlormethan/methanol od 100/0 do 98/2). Čisté frakce se spojí a rozpouštědlo se odpaří, získá se

2,05 g směsi 4-[[2“Chlor-6-[(2,ó-dichlorfenyl)methyl]pyrimÍdinyl]amino]-l-butanolu (meziprodukt 10) a 4_[[4-chl0r-6-[(2,ó-dichlorfenyl)methyl]-2-pyrimidinylamino]-!-butanolu (meziprodukt 11).

Příklad 1.A5

a) K roztoku 2,6-dichlorfenolu (0,035 mol) v tetrahydrofuranu (100 ml) se přidá 10% roztok hydroxidu draselného v ethanolu (0,035 mol) a k této směsi se za míchání přidá 2,4,6-trichlorpyrimidin (0,044 mol). Směs se míchá přes při 60 °C, pak se rozloží roztokem NaOH a vodná vrstva se několikrát extrahuje EtOAc. Organické vrstvy se spojí a promyjí 3N roztokem NaOH a nasyceným roztokem chloridu sodného a zahustí se. Zbytek se rekrystalizuje ze směsi dichlormethan/hexan. Sraženina se oddělí filtrací a vysuší, získá se 5,98 g 2,4-dichlor-6-(2,6-dichlor25 fenoxy)pyrimidinu (55 %; meziprodukt 12).

b) Reakce se provádí v atmosféře argonu, K roztoku 2,4-dichlorpyrimidinu (0,0664 mol) v 1,4-dioxanu (100 ml) se přidá 2,4,6-trimethylanilin (0,0678 mol) a pak N,N-di(l-methy1ethyl)ethanamin (0,0830 mol). Reakční směs se 4 dny míchá a zahřívá k varu, rozpouštědlo se pak odpaří, zbytek se rozpustí v dichlormethanu, promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší síranem sodným, filtruje a odpaří za získání 17,1 pevného zbytku. Tato pevná látka se rozpustí ve směsi dichlormethanu a hexanu (1:1; 150 ml) a výsledný roztok se zahustí na 100 ml a směs se pak filtruje. Zbytek se chromatograficky čistí na stacionární fázi KPSil (eluent: dichlormethan). Požadované frakce se spojí a rozpouštědlo se odpaří. Méně polární frakce se 3 hodiny míchá v dichlormethanu, směs se pak filtruje, získá se 0,44 g 4-chlor-N(2,4,6-trÍmethylfenyl)-2-pyrimidinaminu (meziprodukt 10). Druhá frakce se rekrystalizuje z aeetonitrilu, oddělí filtrací a vysuší, získá se 2-chlor-N-(2,4₁6-trimethylfenyl)-4-pyrídÍnamín (meziprodukt 14).

Příklad 1.A6

Ke směsi 4-[[4-amino-6-[(2,6-díchlorfenyl)methyl-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrilu (0,00135 mol) a dichlormethanu (19 ml) se přidá 1 ml pyridinu. Za chlazení v ledové lázni se po kapkách přidá roztok chlorethanoylchloridu (0,001375 mol) v dichlormethanu (0,5 ml). Směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a pak se přidá další roztok chlorethanoylchloridu (0,00625 mol) v dichlormethanu (0,5 ml). Směs se nechá stát přes noc v ledničce, rozpouštědlo se odpaří, ke zbytku se přidá roztok uhličitanu sodného a směs se extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva se oddělí, vysuší, filtruje a zahustí. Zbytek se chromatograficky čistí na silika50 gelu (eluent: směs dichlormethan/methanol/NH₄OH 99/1/0,1). Požadovaná frakce se spojí a rozpouštědlo se odpaří, získá se 0,22 g (36,5 %) 2-chlor-N-[6-[(2,6-dichlorfenyl)methyl-2[(4-kyanfenyl)amino]-4-pyrimidínylacetamidu (meziprodukt 13).

-36VC W W f Λ.ΛΛ υυ

Příklad 1.A7

Směs 4-[(4-chlor-2-pyrimidinyl)amino]benzonitrilu (0,005 mol), nitrylu tetrafluoroborátu 5 (0,0025 mol) a aeetonitrilu (5 ml) se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti. Směs se za chlazení drceným ledem rozloží přidáním nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a vytemperuje se na teplotu místnosti. Vzniklá žlutá sraženina se oddělí filtrací, zakotví se na silikagel a chromatograficky čistí (eluent: 30, 50, 60, 70 % dichlormethanu v hexanu). Požadované frakce se odpaří a zbytek se vysuší, získá se 0,89 g (64 %) 3-nitro-4-[(4-chlor-2-pyrimidinyl)io aminojbenzonitrilu (meziprodukt 15).

Příklad 1.A8

V tlakové nádobě se 24 hodin zahřívá směs 2,6-dichlor-N-(2A6-trimethylfenyl)-4-pyrimidinaminu (0,00376 mol), 2,0M roztoku amoniaku v 2-propanolu (25 ml) a 0,5M roztoku amoniaku v dioxanu (25 ml) na teplotu 110 až 115 °C. Rozpouštědla se odpaří a zbytek se chromatograficky čistí na stacionární fázi Biotage (eluent: 1:1 diehlormethan:hexan). Požadované frakce se spojí a rozpouštědla se odpaří, získá se směs 0,523 g 2-chlor~N4-(2,4,6-trimethylfeny 1)-4,620 pyrimidindiaminu (meziprodukt 53) a 0,101 g 6n;hlor-N4-(2,4,6-trimethylfenyl)-2,4-pyrimidindiaminu (meziprodukt 16),

Příklad 1.A9

a) Směs 2,4,6-dichlor-l,3,5-triazinu (0,07440 mol) a tetrahydrofuranu (100 ml) se spojí a ochladí v atmosféře argonu na teplotu -75 °C. Pak se přidá 4-aminobenzonitril (0,07440 mol) a roztok se míchá při -75 °C. 4 hodiny. Pak se po kapkách přidá triethylamin (0,07440 mol) a reakční směs se pomalu vytemperuje na teplotu místnosti a míchá se 3 dny. Pak se přidá

1,4-dioxan (100 ml), vzniklá sraženina se oddělí filtrací, promyje tetrahydrofuranem a vysuší, získá se výtěžek 12,74 g 4-[(4,6-dichlor-l,3,5-triazin-2-yl)amino]benzonitrilu (meziprodukt 17).

b) Směs NaH (0,0113 mol), CH₃CN (30 ml) a 2,6-dichlorfenolu (0,0113 mol) se míchá

15 minut v atmosféře argonu. Pak se přidá meziprodukt 17 (0,0113 mol) a reakční směs se míchá hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se rozloží ledovou vodou (30 ml) a filtruje se. Sraženina vzniklá ve filtrátu se oddělí filtrací, získaná pevná látka se promyje vodou a acetonitrilem, pak se vysuší, získá se 0,62 g (14,0%) 4-[[4-chlor-6-(2,6-dichlorfenoxy )-1,3,5triazin-2-ylamino]benzonitrilu (meziprodukt 18).

c) Do roztoku 2-chlor-6-methylbenzenamin (0,00714mol) vl,4-dioxanu (20ml) se v atmosféře argonu přidá Ν,Ν-diizopropylethylamin (0,00714 mol). Pak se přidá roztok meziproduktu 17 (0,00714 mol) v 1,4-dioxanu (5 ml) a reakční směs se 24 hodin míchá a zahřívá k varu. Rozpouštědlo se odpaří a přidá se diehlormethan. Organická vrstva se promyje nasyce45 ným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vzniklá sraženina se oddělí filtrací, získá se 0,56 g (21,1 %) 4-[[4-chlor-6-[(2-chlor-6-methylfenyl)amino]-l ,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitrilu (meziprodukt 19).

Příklad I.A10

a) K 1,4-dioxanu (50 ml) se v atmosféře argonu přidá 2,4,6-trichlor-1,3,5-triazin (0,0266 mol). Roztok se míchá, dokud není homogenní, pak se přidá 2,6-dichlorbenzenamin (0,0266 mol) a K₂CO₃ (0,0362 mol) a reakční směs se míchá 3 dny při teplotě místnosti. Roz55 pouštědlo se odpaří, ke zbytku se přidá voda a vodná fáze se extrahuje dichlormethanem. Orga-37CZ 300712 B6 nická vrstva se oddělí, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší uhličitanem draselným, filtruje a filtrát se odpaří, získá se 7,52 g (91,2 %) Nj2,6-dichlorfenyl)-4,6-dichlorl,3,5-triazin-2-aminu (meziprodukt 20).

b) K meziproduktu 20 (0,0243 mol) se v atmosféře argonu přidá 1,4-dioxan (50 ml), 4kyanoanilin (0,0243 mol) a N,N-diizopropylethylamin (0,0243 mol). Reakční směs se 1 týden míchá a zahřívá k varu. Směs se pak ochladí, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rozpustí v ethyIacetátu. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhliěitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší uhličitanem draselným, filtruje a rozpouštědlo se odpaří, io Zbytek se míchá ve směsi diehlormethanu a nasyceného roztoku hydrogenuhliěitanu sodného, vzniklá sraženina se oddělí filtrací, získá se 2,26 g (23,8 %) 4—[[4—chlor—6—[(2,6—dichlorfenyl)amino]-l,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitrilu (meziprodukt 21).

Příklad 1.A11

Amidová pryskyřice Rink (15 g; Calbiochem-Novabiochem Corp., San Diego, Kalifornie; č. produktu 01-64-0013) se promyje v reakční nádobě dichlormethanem (100 ml), N,N-dimethylformamidem (200 ml) a přidá se směs N,N-dimethylformamid:piperidin (150 ml: 50 ml).

Reakční směs míchá 2 hodiny, pak se promyje Ν,Ν-dimethylformamidem, dichlormethanem a dimethylsulfoxidem. Pak se přidá meziprodukt 17 (0,06 mol), Ν,Ν-diizopropylethy lamin (10,5 ml) a dimethylsulfoxid (200 ml) a reakční směs se míchá tři dny, pak se promyje dimethylformamidem a dichlormethanem, získá se meziprodukt 17 zakotvený na pryskyřici.

1 .Β. Příprava sloučenin vzorce I-A

Příklad 1 .Bl

Směs 0,004 mol látek

a 4-aminobenzonitrilu (0,0084 mol) se v tlakové nádobě v atmosféře argonu zahřívá 16 hodín na teplotu 160 °C. Reakční směs se nechá ochladnout na teplotu místnosti a rozpustí se ve směsi CH2CI2/CH3OH 90/10 (20 ml) a přidá se 5 g sílikagelu. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se chro35 matograficky čistí na sílikagelu (eluent: gradient CH2CI2/CH3OH od 100/0 do 97/3). Požadované frakce se spojí a rozpouštědlo se odpaří za získání 0,31 g (18,1 %) 4-[[4-[(2,6-dichlorfenyl)methyl]-6-[(3-hydroxypropyl)amino]-2-pyrimidinylarmno]benzonitriIu (sloučenina 4). Hvězdička označuje číslo příkladu, podle kterého se připraví daný meziprodukt.

- 38 wv/λ* UV

Příklad 1.B2

Směs 0,0039 mol látek

a 4-aminobenzonitrilu (0,0012 mol) v l-methyl-2-pyrrolidinonu (3 ml) se míchá 16 hodin v atmosféře argonu při 130 °C. Reakční směs se pak ochladí na teplotu místnosti a rozloží vodou (200 ml). Vzniklá sraženina se míchá 16 hodin a pak se oddělí filtrací pres křemelinu. Zbytek se rozpustí ve směsi 10 % methanolu v diehlormethanu (200 ml), vysuší se uhličitanem draselným, filtruje se a odpaří. Zbytek se chromatografieky čistí na silikagelu (eluent: gradient CH₂C1₂/io CH₃ÓH od 100/0 do 95/5). Požadované frakce se spojí a rozpouštědlo se odpaří, získá se 0,43 g (21,7 %) 4-[[6-[(2,6-dichlorfenyl)methyl]-2--[[3-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)propylamino]-4-pyrimidinyl]amino]benzonitrilu (teplota tání 104 až 114 °C).

Příklad 1.B3

K míchané směsi 0,0027 mol sloučeniny

a 4 ml 1-methy l-2-pyrrolidinonu se v atmosféře dusíku přidá 2,77 ml IN roztoku chlorovodíku v diethyletheru. Reakční směs se 5 minut zahřívá. Pak se přidá 4-aminobenzonitril (0,0061 mol) a reakční směs se zahřívá 16 hodin na teplotu 100 °C. Reakční směs se pak ochladí na teplotu místnosti a zředí se ethylacetátem (10 ml). Organická vrstva se promyje roztokem NaOH (IN; 2 x 100 ml), vodou (2 x 100 ml), nasyceným roztokem chloridu sodného (50 ml), vysuší, filtruje a filtrát se odpaří. Zbytek se chromatografieky čistí na silikagelu; eluent: směs 2,5 až 7,5 %

CH^OH (obsahujícího 10 % NH₄OH) v diehlormethanu. Požadované frakce se spojí a rozpouštědlo se odpaří, zbytek se vysuší. Získá se 0,160 g (12,0 %) 4-[[4-[(2,6-dichlorfenyl)-methyl-6[[2-(l-pyrrolidÍnyI)ethyl]amino]-2-pyrimidinylamino]benzonitrilu (sloučenina 14; teplota tání 80 až 85 °C).

Příklad 1.B4

Směs 0,005 mol sloučeniny

a 150 ml diehlormethanu se intenzívně míchá a chladí v atmosféře dusíku na teplotu 0 °C. Ze stříkačky se přidá BBn (0,015 mol), reakční směs se intenzívně míchá 2 hodiny. Reakční

-39CZ 300712 B6 směs se opět ochladí na 0 °C a rozloží se vodným IN roztokem NaOH (25 ml). Dvoufázová směs poskytne sraženinu, která se oddělí filtrací a vysuší, získá se 2,5 g (91 %) pentahydrátu dihydrobromidu 4-[[4-[(2,6-dichIorfenyl)methyl]-6-(l¹ydroxyamino)-2-pyrimÍdinylamino]benzonitrilu (sloučenina 12, teplota tání 240 až 244 °C).

Příklad 1.B5

K 4-[[4-amino~6-[(2,6-dichlorfenyl)methyl-2-pyrimidiny lamino] benzon itri lu (0,0008 mol) se ío přidá l,l-dimethoxy-N,N-dimethylmethanamin (0,152 mol). Směs se míchá 2 dny při teplotě místnosti a pak se zahustí. Zbytek se chromatografieky čistí na silikagelu (eluent: CH₂CI₂/CH₃OH 99/1). Požadované frakce se spojí a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se převrství hexanem, získá se 0,15 g (42 %) N'-[2-[(4-kyanfenyl)amino]-6-[(2,6-dichIorfenyl)methyl-4-pyrim id i nyl-N,N-d i methyl methan imidam idu (teplota tání 175 až 180 °C).

Příklad 1.B6

Ke směsi meziproduktu 13 (0,00047 mol) a tetrahydrofuranu (20 ml) se přidá 0,12 ml piperidinu.

Směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti. Pak se přidá dalších 0,14 ml piperidinu a směs se míchá další 2 hodiny. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se chromatografieky čistí na silikagelu (dichlormethan-methanol-NfyOH 99/1/0,1). Požadované frakce se spojí a rozpouštědlo se odpaří, získá se 0,05 g (21,5 %) N-[6-[(2,6-dichlorfenyl)methyl]-2-[(4-kyanfenyl)amino]^-pyrimidinyl]-l-piperidinacetamidu (teplota tání 175 až 180 °C).

Příklad 1.B7

Ke směsi 4-[[4-aniÍno-6-[(2,6-dichlorfenyl)methyl]-2-pyrimÍdinyl]amino]benzonitrilu (0,0013 mol) a dichlormethanu se přidá pyridin (0,014 mol). Pak se po kapkách přidá roztok oktanoylchloridu (1,5 ekv.) v dichlormethanu (0,5 ml). Směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a pak se po kapkách přidá další oktanoylchlorid (3,5 ekv.) v dichlormethanu. Směs se míchá, rozpouštědlo se odpaří, zbytek se převrství nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva se oddělí, vysuší, filtruje a rozpouš35 tědlo se odpaří za získání surového produktu. Zbytek se rekrystalizuje z chloroformu a hexanu, získá se 0,443 g (68,6 %) N-[6-((2,6-dichlorfenyl)methyl]-2-[(4-kyanfenyl)amino]-4-pyrimidinyloktanamidu (teplota tání 135 až 137 °C).

Příklad 1.B8

a) Směs meziproduktu 14 (0,082 mol) a 5,4N HCI ve 2-propanolu (0,086 mol) a vody (300 ml) se 30 minut míchá a zahřívá na 40 až 45 °C. Pak se při 40 až 45 °C přidá 4-amirtobenzonitril (0,242 mol) a reakční směs se 4,5 hodiny míchá a zahřívá k varu. Pak se ochladí na teplotu míst45 nosti a pH se zvýší na bazické postupným přidáváním NaHCO₃. Tato směs se extrahuje ethylacetátem, organická vrstva se oddělí, promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se míchá v ethanolu p.a. (100 ml), oddělí filtrací, promyje ethanolem (50 ml) a pak vysuší za získání 23,1 g (86 %) 4-[[4-[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]2-pyrimidinyl]amino]benzonitril (sloučenina 17).

b) Směs 4-[(4-chlor-2-pyrimidinyl)amino] benzon itri lu (0,021 mol) a HCI ve 2-propanolu (0,0095 mol) a vody (30 ml) se míchá 1 hodinu při 45 °C. Pak se přidá 4—arnino-3,5-dimethylbenzonitril (0,025 mol) a reakční směs se přes noc míchá a zahřívá k varu. Směs se ochladí na teplotu místnosti a pak se neutralizuje pomocí NaHCO₃. Tato směs se extrahuje ethylacetátem.

Oddělená organická vrstva se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší, filtruje • 4Ω vz. juu/ία ου a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se krystalizuje z CH3CN, oddělí filtrací a vysuší. Zbytek se míchá ve vroucím dichlormethanu (20 ml), pak se oddělí filtrací a vysuší. Zbytek se krystalizuje z methylizobutylketonu, oddělí se filtrací a vysuší, získá se 0,3 g 4-[[2-[(kyanofenyl)amino]^tpyrimidinylamino]-3,5-dimethylbenzonitrilu (sloučenina 25).

Příklad LB9

a) Směs 4-[(4~ch lor-2-py rim id i nyl)amino] benzonitrilu (0,003 mol), 2,6-dibrom-4-methyl10 benzenaminu (0,006 mol), IM HCI v diethyletheru (4,5 ml) a 1,4-dioxanu (10 ml) se zahřívá v atmosféře argonu, dokud se veškerý diethylether neodpaří. Zkumavka se pak utěsní a směs se 2,5 dne zahřívá na 170 °C. Pak se přidá silikagel a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu (eluent: gradient dichlormethanmethanol-NH4OH 100:0:0 až 99:0,9:0,1). Požadované frakce se spojí a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rekrystalizuje z acetonitrilu, oddělí se filtrací a vysuší, získá se 0,22 g (15,9 %) 4-[[4-[(2,6-dibrom-4-methyL fenyl)amino]-2-pyrimidínyl]amino]benzonítrÍlu.

b) Směs 4-[[4-[(4-chlor-5-methyl-2-pyrimidinylamino]benzonitrilu (0,01541 mol), 4amino-3,5-dimethylbenzonitrilu (0,00219 mol), l-methyl-2-pyrrolidinonu (4 ml), 1,4-dioxanu (15 ml) a diizopropylethylaminu (0,0154 mol) se v proudu argonu zahřívá 16 hodin na 160 až

230 °C. Pak se přidá dichlormethan a IN NaOH a směs se míchá 1 hodinu. Pak se filtruje za získání hnědé pevné látky (1). Filtrát se oddělí a odpaří a zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu (eluent: 2 % methanolu v dichlormethanu). Požadované frakce se spojí, odpaří a zbytek se míchá v dichlormethanu. Sraženina se oddělí filtrací, spojí s hnědou pevnou látkou (1) získa25 nou první filtrací a rekrystalizuje z acetonitrilu. Sraženina se oddělí filtrací a vysuší, získá se 1,57 g (29 %) 4-[[2-[(4-kyanofenyl)amino]-5-methyl-4-pyrimidinyl]amino]-3,5“dimethylbenzonitrilu (sloučenina 52).

c) Směs 2-[(4-kyanfenyl)amino]pyrimidinyltrifluormethansulfonátu (0,0022 mol) a 2,6—di30 chlor-4—(trifluormethyl)benzenaminu (0,0044 mol) a 1,4-dioxanu (2,5 ml) a se zahřívá v atmosféře argonu v utěsněné zkumavce 40 hodin na teplotu 170 °C. Reakční směs se vytemperuje na teplotu místnosti, přidá se silikagel a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu (eluent: gradient dichlormethan-methanol-NHíOH 100:0:0 až 97:2,7:0,3). Požadované frakce se spojí a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rekrystalizuje z acetonitrilu, sraženina se oddělí filtrací a vysuší, získá se 0,086 g (9,2 %) 4-[(4-[[2,6-dichlor-4-(trifluormethyl)fenylamino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrilu (sloučenina 23).

Příklad LB 10

Ksuspenzi NaH (0,006 mol) v 1,4-dioxanu (30 ml) se přidá 2,4,6-trimethylfenoI (0,006 mol). Směs se míchá 15 minut při teplotě místností, vznikne čirý roztok. Pak se přidá 4-[(4-chlor-2pyrimidinyl)amino]benzonitril (0,004 mol) a reakční směs se v atmosféře argonu zahřívá 15 hodin k varu. Reakční směs se nechá ochladnout na teplotu místnosti, přidá se 0,5 ml vody a pak 4 g silikagelu. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu (eluent: gradient díchlormethan-methanol 100:0 až 97:3). Čisté frakce se spojí a rozpouštědlo se odpaří, získá se 1,18 g (89,4 %) 4-[[4-[(2,4,6-trimethylfenoxy)-2-pyrimidinyl]amino]benzo~ nitrilu (sloučenina 20).

Příklad LB 11

Směs 4-[[4-[(2,4,6-trimethyIfenyl)amino]-2-pyrimidinylamino]benzonitrilu (0,0015 mol) a ethanolu (8 ml) se míchá zahřívá k varu. Pak se přidá 6M HCI ve 2-propanolu (0,0015 mol) se a vzniklá sůl se nechá přes noc krystalizovat při teplotě místnosti. Sraženina se oddělí filtrací,

-41 CZ 300712 B6 promyje 2-propanolem a vysuší, získá se 0,47 g (86 %) hydroehloridu 4—[[4—[(2,4,6—trimethylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]aminojbenzonitrilu (1:1; sloučenina 31).

Příklad 1.B12

Směs 4-[[4-[(2,6-trimethylfenyl)amino]-2-pyrimidinylamíno]benzonitrilu (0,00303 mol) aNaBO₃.4H₂O (0,00911 mol) a methanolu (30 ml) a vody (10 ml) se 4 dny míchá a zahřívá k varu, Reakční směs se ochladí, sraženina se oddělí filtrací a sraženina (1) se chromatografícky čistí na silikagelu (eluent: gradient dichlormethan-methanol od 100/0 do 95/5). Požadované frakce se spojí a rozpouštědlo se odpaří, získá se 0,586 g (56 %) 4-[[4- [(2,4,6-trimethy Ifeny ])amino]-2-pyrimidinylamino]benzamidu (sloučenina 40). Filtrát (1) se čistí HPLC na reverzní fázi - eluent: gradient směsi (0,5% roztok octanu amonného ve vodě/acetonitril) 90/10; methanol; acetonitril; (0. minuta) 75/25/0; (44. minuta) 0/50/50; (57. minuta) 0/0/100; (61,1 až 70. mí15 nuta) 75/25/0). Tři skupiny požadovaných frakcí se spojí, rozpouštědlo se odpaří, získá se 0,18 g N3-oxidu 4-[[4-[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzamídu, (sloučenina

49) a 0,030 g Nl-oxidu 4-[[4-[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzamidu.

Příklad 1.B13

a) Směs 4-[[4-chlor-6-[(2,4,6-trimethylfenyí)amino]-f3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitrilu (*A9c; 0,00137 mol) a 0,5M roztoku NH₃ v 1,4-dioxanu (0,00548 mol) se zahřívá 6 dnů v tlakové nádobě na 100 °C. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rozpustí v dichlormethanu, promyje se nasyceným vodným roztokem NaHCOs, vysuší a filtruje. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se chromatografícky čistí na silikagelu (eluent: dichlormethan-methanol 100/0, 99/1 a 98/2). Požadované frakce se spojí a rozpouštědlo se odpaří, zbytek se rekrystalizace z toluenu. Sraženina se oddělí filtrací a vysuší, získá se 0,29 g (61,4 %) 4-[[4-amino-6-[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]1.3.5- triazin-2-yl]amino]benzonitrilu.

b) Alternativním způsobem přípravy této sloučeniny je zahřívání směsi 4-[[4-chlor-6-[(2,4,6tri methy Ifeny l)amino]-l,3,5-tríazin-2-yl]amino]benzonitriIu (0,0230 mol) a 2,0M roztoku NH₃ ve 2-propanolu (60 ml) a 0,5M roztoku NH₃ v 1,4-dioxanu (20 ml) 21 hodin na 95 °C. Rozpouštědlo se odpaří, zbytek se rozpustí v ethylacetátu, promyje IN roztokem NaOH, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší, filtruje a filtrát se odpaří. Zbytek se rekrystalizuje z acetonitrilu, získá se 5,25 g (66,1 %) 4-[[4-amino-6-[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]1.3.5- triazin~2-yl]amino]benz0nitrilu.

c) Do tlakové nádoby se předloží 0,00150 mol sloučeniny

a přidá se 0,5M roztok NH₃ v 1,4-dioxanu (0,015 mol). Reakční směs se zahřívá na 40 °C. Po 5 dnech se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, přidá se 2,0M roztok NH₃ ve 2-propanolu (0,015 mol) a reakční směs se opět zahřívá na 40 °C. Reakční směs se potom zředí diethyletherem a extrahuje se chladným IM roztokem NaOH. Vodná vrstva se pak extrahuje ještě dvakrát. Organické fáze se spojí, sraženina se oddělí filtrací a promyje diethyletherem, čímž se rozpustí většina filtračního koláče. Filtráty se spojí s organickou fází a tento roztok se vysuší a filtruje. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se chromatografícky čistí na silikaglu za eluce směsí 4:1 CH₂Cl₂:diethy lether až 100 % diethyletheru. Výsledný materiál se rekrystalizuje ze směsi .47 .

VZj JUU / LA UV tetrahydrofuran/CH₃CN, oddělí se filtrací a vysuší, získá se 0,36 g (67 %) 4-[[4-amino-6-[(2,4,6-trimethylfenyl)azo]-l,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitrÍlu.

Příklad 1.B14

Ke sloučenině ^σ (*l.A10b; 0,00282 mol) v 10 ml tetrahydrofuranu se přidá Q-(trimethyIsilyl)-hydroxylamin (0,0282 mol). Reakění směs se míchá 2 dny při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří, zbytek se rozpustí v ethylacetátu, promyje se IN HCI, nasy10 ceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se chromatograficky čistí na sílikagelu ((I) eluent: gradient CH₂C1₂/CH₃OH 98/2 až 96/4 a (II) eluent: gradient CH₂C1₂/CH₃OH 100/0, 99/1 a 98/2) požadované frakce se spojí a rozpouštědlo se odpaří, Zbytek se rekrystalízuje z acetonitrilu. Sraženina se oddělí filtrací a vysuší, získá se 0,32 g (29,2 %) 4-[[[6-(2,6-dichlorfenylamino)-415 (hydroxylamino)]-! ,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitriIu.

Příklad l.B 15

K NaH (0,00859 mol) se přidá tetrahydrofuran (10 ml) a 2,5-dimethylfenol (0,00818 mol). Směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti a pak se přidá roztok meziproduktu 17 (0,00818 mol) v tetrahydrofuranu (100 ml). Reakční směs se míchá 16 hodin. Rozpouštědlo se pak odpaří a přidá se roztok NH₃ v 1,4-dioxanu (50 ml). Výsledná reakční směs se míchá se směsí H₂O/CH₂C1₂ a pak se směs filtruje. Sraženina vzniklá ve filtrátu se oddělí filtrací, získá se 0,42 g frakce 1.

Výsledný filtrát se vysuší K₂CO₃ a zahustí. Zbytek se chromatograficky čistí na sílikagelu (eluent: CH₃OH/dichIormethan 2,5/97,5). Požadované frakce se spojí a rozpouštědlo se odpaří, získá se 2,89 g frakce 2. Frakce 1 a 2 se spojí a rekrystal i zují se zCH₃CN. Sraženina se oddělí filtrací a vysuší, získá se 1,16 g (42,7 %) 4-[[4-amino-6-(2,5™dimethylfenoxy )-1,3,5-triazin-2yl]amino]benzonitrilu.

Příklad l.B 16

Do reakční nádoby se v atmosféře argonu přidá meziprodukt 17 zakotvený na pryskyřici (připraví se v příklad All; 0,00015 mol), roztok triflátu stříbrného (0,075 g) v dimethylsulfoxidu (1 mí), 4-brom-2-chlor-6-methylfenol (0,0027 mol), dimethylsulfoxid (3 ml), l,0M roztok bis(trimethylsilyl)amid sodný a disilazan (l,l,l-trimethyl-N-(trimethylsilyl}-silanamÍn, sodná sůl; 3 ml). Reakční směs se 12 hodin zahřívá na 95 °C. Vzorek se pak filtruje, pryskyřice se promyje N,N-dimethylformamidem (3 x), dichlormethanem, N,N-d imethy Iformamidem, CH₃OH adi40 chlormethanem (3 x). Vzorek se štěpí dvakrát 10% trifluoroctovou kyselinou v dichlormethanu (5 ml, pak 3 ml). Rozpouštědlo se odpaří v atmosféře dusíku a zbytek se čistí na reverzní fázi, získá se 0,0055 g 4-[[4-amino-6-(4-brom-2-chlor-6-methyIfenoxy)-l,3,5-triazin-2-yl]aminojbenzonitrilu.

Příklad l.B 17

Do baňky se v atmosféře argonu předloží meziproduktu 17 zakotvený na pryskyřici (připraví se podle příkladu All; 0,00015 mol), CsCO₃ (0,975 g), 4-chlor-2,6-4imethylfenol (0,0038 mol), dimethylsulfoxid (2 ml) a 1 ml roztoku triflátu stříbrného (0,075 g) v dimethylsulfoxidu (1 ml). Do směsi zavádí argon 1 minutu argon a směs se pak zahřívá 20 hodiny na 95 °C. Vzorek se pak

43CZ 300712 B6 filtruje a promyje N,N-di methyl formám idem (2 x), vodou (3 x), Ν,Ν-dimethylformamidem (2 x), methanolem (1 x) a CH₂CI₂ (3 x). Vzorek se pak štěpí 10% trifluoroctovou kyselinou v dichlormethanu (3 ml), získá se 0,0043 g 4-[[4-amino-6-(4-chlor-2,6-dimethylfenoxy)-l,3,5-triazi n—2-yl Jam ino] benzon itri lu.

Příklad 1.B18

Do baňky se v atmosféře argonu předloží meziprodukt 17 (0,00752 mol), N,2,4,6-tetramethyl10 benzenamin (0,00752 mol) v 1,4-dioxanu (20 ml) a Ν,Ν-diizopropy lethy lamin (0,00752 mol). Reakční směs se 20 hodin míchá a zahřívá k varu, rozpouštědlo se pak odpaří a zbytek se převede do tlakové nádoby obsahující 0,5M roztok NH₃ v 1,4-dioxanu (0,005 mol) a 2,0M roztok NH₃ ve 2-propanolu (0,040 mol). Směs se zahřívá 24 hodin na 115 °C, rozpouštědlo se pak odpaří, zbytek se rozpustí v dichlormethanu, promyje se IN roztokem NaOH a vodou, vysuší uhličitanem draselným, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se dvakrát rekrystalizuje z acetonitrilu, oddělí se filtrací a vysuší, získá se 1,0 g (37 %) 4-([4-amino-6-[methy 1-(2,4,6-trimethylfenyI)amino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitrilu (sloučenina 76).

Příklad l.B 19

K roztoku 4,6-dichlor-N-(2,6-dibrom-4-methylíěnyl)-l,3,5-triazin-2-aminu (0,00651 mol) v 1,4-dioxanu (30 ml) se postupně přidá 4-aminobenzonitril (0,0066 mol) a N,N-diizopropylethylamin (0,0066 mol) a čirý roztok se 4 dny zahřívá k varu. Reakční směs se přes noc nechá ochladnout na teplotu místnosti a směs se zředí ethylacetátem a přidá se chladný IM roztok NaOH. Vrstvy se oddělí, organická fáze se extrahuje IM roztokem NaOH. Spojené vodné fáze se upraví pevným NaOH na pH > 10 a promyjí se ethylacetátem (2 x). Spojené organické fáze se vysuší, filtrují a zahustí. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu (eluent: dichlormethan). Požadované frakce se spojí a odpaří, převrství CH₃CN, oddělí filtrací a vysuší, získá se 0,30 g (8,0 %) 4~[[4-amino-6-[(2,6-dibrom-4-methylfenyl)-amino]~l,3,5-triazin-2-yl]amÍno]benzonítrilu.

Příklad 1.B20

Do reakční nádoby se v atmosféře argonu předloží meziprodukt 17, l-(2,3-dihydro-4-hydroxy7-methyl-lH-inden-5-yl)-ethanon, CS₂CO₃ a 1,4-dioxan a směs se 48 hodin za mírného míchání zahřívá na 100 °C. Vzorek se ochladí a přidá se roztok NH₃ v izopropanolu. Reakční směs se zahřívá 48 hodin v utěsněné zkumavce na 100 °C, pak se ochladí a přidá se voda (3 ml) za účelem rozpuštění CS₂CO₃. Vzorek se filtruje a čistí HPLC, získá se 4-[(4-((5-acetyl-2,3-dihydro-7-methyl-l H-inden^l-yl )oxy]-6-amino-1,3,5—triazin—2—yl Jam ino ] benzon itri lu.

.C. Aktivita sloučenin vzorce (I-A) proti HIV

Příklad l.C.l

Pro in vitro hodnocení účinků proti HIV se použije rychlý, citlivý a automatizovaný testovací postup. Jako cílový buněčný kmen slouží HIV-1 transformované T4-buňky MT-4, u kterých byla popsána (Koyanagi a kol., Int. J. Cancer 36,445^451, 1985) vysoká citlivost a náchylnost na HIV infekci. Jako koncový bod se použije inhibice HlV-indukovaných cytopatických účinků. Živost HlV-infikovaných buněk i buněk s nepravou infekcí se stanoví spektrofotometricky prostřednictvím Ín sítu redukce 3-{4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-difenyltetrazoliumbromidu (MTT). Koncentrace sloučenin, která sníží absorbanci kontrolního vzorku s nepravou infekcí na

-4450 % se považuje za 50% cytotoxickou koncentraci (CC₅₀ v μΜ). Procento ochrany dosažené sloučeninou u HlV-infíkovaných buněk se vypočte následujícím vzorcem:

(ODj)hw- (ODc)hiv % = (OOcbepravé— (ODc)mV (ODt)hiv je optická hustota naměřená při dané koncentraci testované sloučeniny u HlV-infikovaných buněk;

to (OD_c)hiv je optická hustota naměřená u kontrolních neošetřených buněk s HIV infekcí (OD_c)_nepravé optická hustota naměřená u kontrolních neošetřených buněk s nepravou infekcí

Všechny hodnoty optické hustoty jsou stanoveny při vlnové délce 540 nm. Dávka působící 50% ochranu podle výše uvedeného vzorce se definuje jako 50% inhibiční koncentrace (IC_S0 v μΜ). Poměr CC₅₀ k IC50 se definuje jako index selektivity (SI). Sloučeniny vzorce (I-A) prokázaly efektivní inhibici HIV-1. Konkrétní hodnoty ICjo, CC₅₀ a SI jsou uvedeny níže v tabulce 1.

-45CZ 300712 B6

Tabulka 1

Číslo SlOTIC.	IC,. (μΜ)	cc50 (μΜ)	SI		Číslo slouč*	IC„ (μΜ)	CCS1 (μΜ)	SI
3	0,027	49,7	1860		42	0,0011	>100	>90909
4	0,016	37,4	2558		43	0,0026	0,4	151
8	0,315	>100	>317		44	0,0008	0,4	541
9	0,094	56,2	598		45	0,012	9,3	753
10	0,020	24,4	1192		46	0,002	0,4	208
11	0,037	58,6	1587		47	0,010	>100	>9803
14	0,005	7,8	1557		48	0,0031	2,2	711
12	0,003	9,0	2857		51	0,0027	2,1	767
13	0,006	53,6	8642		52	0,0007	0,4	619
5	0,017	50,6	2910		18	0,0035	48,1	13743
6	0,035	12,2	346		32	0,0022	i 11,1	5064
1	0,001	47,9	59935		33	0,0006	7,7	12783
2	0,042	43,4	1038		50	0,0031	5,8	1885
15	0,004	>100	>27027		40	0,075	0,8	io
16	0,053	45,2	786		27	0,022	>100	4555
7	0,513	52,0	100		53	0,0034 ;	18,6	5476
17	0,001	2,08	2314		69	0,002	1,7	859
31	0,0006	1,3	2111		71	0, 004	57,3	13349
19	0,0007	0,8	1153		56	0,001	44,0	33826
20	0,0029	>100	>34482		57	0,001	6,3	4480
21	0,0012	>100	>83333		58	0,006	8,1	1372
22	0,0032	8,7	2716		59	0,004	40,6	11285
23	0,0085	19,9	2347		60	0,001	7,6	7614
24	0,001	1,4	1367		66	0,001	22,1	24712
25	0,0004	4,7	11632		67	0,005	>10,0	>1851
26	0,0006	5,8	9641		68	0,002	12,2	6102
54	0,003	33,8	10899		73	0,0Ó3	48,0	16561
55	0,005	49,9	10187		74	0,001	48,5	80824
28	0,0063	45,8	7275		75	0,010	8,2	860
29	0,0007	0,5	705		76	0,003	51,7	16164
30	0,0036	>100	>27777		77	0,001	5,9	11848
34	0,010	>100	>9523		78	0,003	47,0	17431
35	0,0021	1,9	911		70	0,007	30,0	4534
36	0,0033	5,2	1580		72	0,001	54,1	45129
37	0,0030	9,6	3188
38	0,0028	0,4	144
39	0,0031	4,8	1547
41	0,011	8,7	771

-46fc/υυ/ΐΑ ου

2. Sloučeniny vzorce I-B

2.A. Příprava meziproduktů

Příklad 2. A1

Reakce se provádí v atmosféře argonu.

io K roztoku 5-brom-2,4-dichlorpyrimidinu (0,00439 mol) v 1,4-dioxanu (5 ml) se přidá roztok

2,4,6-trimethyIbenzenaminu (0,00461 mol) v 1,4-dioxanu (5 ml). Pak se přidá N,N-bis(lmethylethyl)ethanamin (0,00548 mol) a reakční směs se 20 hodin míchá a zahřívá k varu. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rozpustí v ethylaeetátu, promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, filtruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatograflcký Čistí na silikagelu (eluent: 1:5, 1:2 a 1:1 CH^Ckhexan). Spojením a odpařením dvou skupin čistých frakcí se získá 0,35 g (24 %) 5-brom-4-chIor-N-(2,4,6-trimethylfenyl}-2-pyrimidinaminu (meziprodukt 1) a 0,93 g (65 %) 5-brom-2-chlor-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-4-pyrimidinaminu (meziprodukt 2).

Příklad 2.A2

a) Tavenina 4-hydroxy-5-chlor-2-methylthiopyrimidinu (0,0156 mot) a 4-aminobenzonitrilu (0,078 mol) se míchá při 180 až 200 °C po dobu 6 hodin. Reakční směs se ochladí a postupně převrství vroucím dichlormethanem a CH₃CN za získání sloučeniny s 95% čistotou, která se vysuší. Získá se 1,27 g (33 %) 4-[(5-chlor-4-hydroxy-2-pyrimidinyl)amíno]benzonitrilu (meziprodukt 3; teplota tání >300 °C).

b) K meziproduktu 3 (0,0028 mol) se přidá POCI₃ (10 ml), baňka se opatří zpětným chladičem a směs se zahřívá 35 minut na 80 °C. Směs se pak nalije na led a výsledná sraženina se oddělí a promyje vodou (50 ml). Vzorek se vysuší a jeho frakce se chromatograflcký čistí na silikagelu. Čisté frakce se spojí a rozpouštědlo se odpaří, získá se 4-[(4,5-dichlor-2-pyrimidinyl)amino]benzonitríl (meziprodukt 4).

c) Směs meziproduktu (4; 0,0132 mol), tetrahydrofuranu (75 ml) a dichlormethanu (10 ml) se míchá 15 minut. Pak se pomalu přidá HCI v diethyletheru (0,0145 mol) a směs se míchá 5 minut. Rozpouštědla se odstraní za sníženého tlaku, získá se 3,98 g monohydrochloridu 4-[(4,5-dichlor-2-pyrimidinyl)amino]benzonitriIu (meziprodukt 5).

Příklad 2.A3

a) Do baňky se v atmosféře argonu předloží 2,4,5,6-tetrachlorpyrimidin (0,0134 mol), 1,4dioxan (30 ml), 2,4,6-trimethylanilin (0,0134 mol) a N,N-bis(l-methyIethyl)ethanamin (0,0136 mol) a směs se míchá 16 hodin při teplotě 55 °C. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rozpustí v dichlormethanu a pak se chromatograflcký čistí na silikagelu (eluent: CHsClj/hexan 1/4, pak 1/2). Požadované frakce se spojí, rozpouštědlo se odpaří, získá se 0,15 g 4.5,6-trichlor-N(2,4,6-trimethylfenyl)-2-pyrimidinaminu (meziprodukt 6) a 3,15 g 2,5,6-trichlor~N-(2,4,6-trimethylfenyl)-4-pyrimidinaminu (meziprodukt 7).

b) Směs meziproduktu 7 (0,00474 mol) a 2,0M roztoku NH₃ ve 2-propanolu (20 ml) se 40 hodin zahřívá v tlakové nádobě na teplotu 75 až 80 °C. Teplota se zvýší na 110 až 115 °C a rozpouštědlo se odpaří za získání 1,85 g zbytek. Vzorek se zahřívá 18 hodin s 0,5 M roztokem NH₃ v 1,4-dioxanu (20 ml) na 125 °C. Rozpouštědlo se odpaří, získá se 1,7 g směsi dvou izome-47CZ 3U0712 B6 rů, tj. 2,5-dichlor-N4-(2,4,6-trimethylfenyl)-4,6-pyrímidindiaminu (meziprodukt 8) a 5,6dichlor-N4-(2,4,6-trimethylfenyl)-2,4-pyrimidindiaminu (meziprodukt 9).

Příklad 2.A4

a) Směs 4-[(l,4-dihydro-4-oxo-2-pyrimidinyl)amino]benzonitrilu (0,12 mol) a POC1₃ (90 ml) se 20 minut míchá a zahřívá k varu v atmosféře argonu. Reakční směs se pomalu nalije do 750 ml směsi vody a ledu a pevná látka se oddělí filtrací a pak se suspenduje v 500 ml vody a pH suspenze se neutralizuje přidáním 20% roztoku NaOH. Pevná látka se opět oddělí filtrací, suspenduje ve 200 ml 2-propanonu a přidá se 1000 ml CH₂C1₂. Směs se zahřívá, dokud se pevná látka nerozpustí. Po ochlazení na teplotu místnosti se vodná vrstva oddělí a organická vrstva se vysuší. Během odstraňování susidla filtrací vznikne ve filtrátu bílá pevná látka. Další chlazení filtrátu v mrazáku a následná filtrace poskytne 21,38 g (77,2 %) 4-[(4-chlor-2-pyrimidinyl)15 aminojbenzonitril (meziprodukt 10).

b) Směs meziproduktu 10 (0,005 mol), l-brom-2,5-pyrrolidindionu (0,006 mol) a trichlormethanu (10 ml) se v utěsněné zkumavce zahřívá přes noc na 100 °C. Reakční směs se nechá ochladnout na teplotu místnosti, přidají se 2 g silikagelu a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se chromatografieky čistí na silikagelu (eluent: CH₂Cl₂/hexan 9/1). Čisté frakce se spojí a rozpouštědlo se odpaří, získá se 1,31 g (84,5 %) 4-[(5-brom-4-chlor-2-pyrimidinyl)amino]benzonitrilu (meziprodukt 11).

Příklad 2.A5

Do baňky se v atmosféře argonu předloží 4-amino-2,5,6-trichlorpyrimidin (0,08564 mol), 4-aminobenzonitril (0,1071 mol), l-methy 1-2-pyrrolidinon (17 ml) a IM roztok HCl vdiethyletheru (85,6 ml). Směs se zahřívá na olejové lázni na 130 °C v proudu dusíku, dokud se ether neodpaří. Pak se přidá dalších 10 ml l-methyl-2-pyrrolidinonu a směs se zahřívá 16 hodin v atmosféře argonu na 145 °C. Pak se přidá 1,4-dioxan a směs se zahřívá k varu, ochladí, pak filtruje, filtrát se odpaří. Zbytek se rozpustí v diehlormethanu, promyje IN roztokem NaOH a pak se filtruje. Pevná látka se rozpustí ve 2-propanonu, odpaří na silikagelu a zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 1 až 3 % 2-propanonu v hexanu. Čisté frakce se spojí a rozpouštědlo se odpaří, získá se 1,63 g (6,8%) 4-[(4-amino-5,6-dichlor-2-pyrimidinyl)amino]benzonitrilu (meziprodukt 12),

2.B. Příprava finálních sloučenin vzorce (I-B)

Příklad 2.B1

a) Do baňky obsahující meziprodukt 1 (0,00107 mol) se v atmosféře argonu přidá ether. K tomuto homogennímu roztoku se přidá 1M roztok HCl v diethyletheru (0,00109 mol), rozpouš45 tědlo se odpaří a přidá se 1,4-dioxan (35 ml) a 4-aminobenzonitril (0,0032 mol). Reakční směs se 4 dny míchá a zahřívá k varu. Rozpouštědlo se odpaří, zbytek se rozpustí v diehlormethanu, promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří za získání 0,79 g žlutého oleje. Olej se čistí pomocí HPLC na reverzní fázi. Požadované frakce se spojí a rozpouštědlo se odpaří, získá se zbytek 1 a 2. Zbytek 1 se chromatografieky čistí na silikagelu (eluent: 0 a 2 % CH₃OH:CH₂C1₂). Čisté frakce se spojí a rozpouštědlo se odpaří, získá se 0,0079 g (2,0 %) 4-[[5-chlor~2-[(2,4,6-trirnethylfenyl)amino]^l-pyrÍmidinyI]amino]benzonitrilu (sloučenina 1). Zbytek 2 se chromatografieky čistí na silikagelu (eluent: 0 a 2 % CH₃OH:CH₂C1₂). Čisté frakce se spojí a rozpouštědlo se odpaří, získá se 0,0044 g (1,0 %) 4-[[5brom-2-[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]-4-pyrimidinyl]amino]benzonitrilu (sloučenina 2).

-48b) Do baňky obsahující meziprodukt 2 (0,00285 mol) se přidá ether a k tomuto homogennímu roztoku se přidá IM roztok HCI v diethyletheru (0,00855 mol). Rozpouštědlo se odpaří a přidá se 1,4-dioxan (20 ml). Nakonec se přidá 4-aminobenzonitril (0,00291 mol) a 1.4-dioxan (15 ml) a reakční směs se 7 dní míchá a zahřívá kvaro. Rozpouštědlo se odpaří, zbytek se rozpustí v dichlormethanu, promyje IM roztokem NaOH a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu (10 ml), sraženina se oddělí filtrací a vysuší, získá se 0,15 g (13 %) 4-[[5brom-4-[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrÍlu (sloučenina 3).

io Příklad 2.B2

a) Směs meziproduktu 8 a meziproduktu 9; 3:1 [připraví se v příkladu A3b] a 4-aminobenzonitrilu (0,01412 mol) se zahřívá v tlakové nádobě 5 hodin na 180°C. Vzorek se roztřepe mezi dichlormethan a zředěný roztok hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se K₂CO₃, filtruje a odpaří.

Pak se míchá v CH₃CN, výsledná sraženina odstraní filtrací. Filtrát se dále čistí pomocí HPLC na reverzní fázi. Čisté frakce se spojí a rozpouštědlo se odpaří, získá se 0,17 g 1:1 trifluoracetátu 4[[4-amino-5-chlor-6-[(2,4,6-trimethylfenyl)amino-2-pyrimidinyl]amÍno]benzonitrilu (sloučenina 4).

Příklad 2.B3

K suspenzi meziproduktu 4 (0,003 mol) v 5 ml 1,4-dioxanu (5 ml) se přidá IM roztok HCI v diethyletheru (0,0045 mol) a směs se míchá v atmosféře argonu v utěsnitelné zkumavce. Směs se zahřeje za odpaření diethyletheru a přidá se 2,4,6-trimethylbenzenamin (0,009 mol). Zkumavka se utěsní a reakční směs se zahřívá 12 hodin na 150 °C. Reakční směs se nechá ochladnout na teplotu místnosti a postupně se přidá silikagel (2,2 g) a CH₃OH (50 ml). Po odpaření rozpouštědla se zbytek chromatografícky čistí na silikagelu (eluent: gradient CH₂C1₂:CH₃OH:NH₄OH 99,5:0,45:0,05 až 99:0,9:0,1). Čisté frakce se spojí a rozpouštědlo se odpaří, zbytek se vysuší, získá se 0,80 g (73,4 %) 4-[[5-chlor-4~[(2,4,6-trimethylfenyÍ)amino]-2-pyrimidinyI]amino]benzonitrilu (sloučenina 5).

Příklad 2.B4

Směs meziproduktu 5 (0,0025 mol) a 2,6-dibrom-4-methylbenzenaminu (0,0075 mol) a 1,3-dioxanu (5,0 ml) se v utěsněné zkumavce v atmosféře argonu míchá a zahřívá 16 hodin na 160 °C. Reakční směs se zahustí na rotační vakuové odparce na silikagelu (2,0 g). Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu (eluent 1:1 hexan:CH₂Cl₂; čistý CH₂C1₂; 0,5 %, 1 % (10% NH₄OH vCH₃OH) vCH₂Cl₂) za dosažení 90% čistoty. Rekrystalizace poskytne 0,15 g (12,2%) 4-[[5-chlor-4-[(2,6-dibrom-4-methylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrilu (sloučenina 10; čistota 95 %).

Příklad 2.B5

Do suspenze 2,4,6-trimethylfenolu (0,0075 mol) v 1,4-dioxanu (5 ml) v utěsněné zkumavce se v atmosféře argonu přidá NaH (0,0075 mol, 60% disperze v oleji). Směs se míchá 15 minut a pak se přidá meziprodukt 4 (0,0025 mol). Zkumavka se utěsní a reakční směs se zahřívá 15 hodin na

150 °C. Reakční směs se nechá ochladnout na teplotu místnosti, pak se přidá silikagel (2,0 g) a odpaří se rozpouštědlo. Zbytek se chromatografícky čistí na silikagelu (eluent: gradient dichlormethamhexan 9:1 až 100:0; pak CH2C1₂:CH₃OH:NH₄OH 100:0:0 až 97:2,7:0,3). Čisté frakce se spojí a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se vysuší, získá se 0,73 g (80,2%) 4-[[5-chlor-4_[(2,4,6trimethylfenoxy)-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrilu (sloučenina 6).

-49CZ 300712 B6

Příklad 2.B6

K suspenzi 4-hydroxy-3,5-dimethylbenzonitrilu (0,003 mol) v 1,4-dioxanu (3 ml) v utčsnitelné zkumavce se přidá v atmosféře argonu NaH (60% suspenze voleji; 0,003 mol) a l-methyl-2pyrrolidinon (3 ml). Po úniku vodíku se přidá meziprodukt 11 (0,001 mol). Zkumavka se utěsní a reakční směs se zahřívá 16 hodin na teplotu 160 °C. Směs se ochladí na teplotu místnosti, převede do zkumavky a zředí methanolem (20 ml). Pak se po kapkách přidá voda (200 ml), vodná směs se extrahuje směsí CH2CI2-CH3OH 90/10 (3 x 300 ml). Organická vrstva se oddělí, vysuší, io filtruje a zakotví na silikagel (1 g). Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu (eluent: CH2C1₂/CH₃OH/NH₄OH od 100/0/0 do 98/1,8/0,2). Požadované frakce se spojí a rozpouštědlo se odpaří, zbytek se převrství horkým CH₃CN, oddělí filtrací a pak vysuší, získá se 0,20 g (47,6 %) 4-[[5-brom-4-(4-kyano-2,6-dimethylfenoxy)-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrilu (sloučenina 17),

Příklad 2.B7

Do tlakové nádoby se v atmosféře argonu předloží meziprodukt 12 (0,00286 mol), 4-kyano-2,6~ dimethylanilin (0,00571 mol), IM roztok HCl v diethyletheru (0,00140 mol) a 1,4-dioxan (8 ml). Reakční směs se zahřívá na olejové lázni v proudu dusíku do odpaření rozpouštědel. Pak se přidá 1 -methyl-2-pyrrolidinon (3 ml) se přidá a reakční směs zahřívá 3 hodiny na 220 až 240 °C. Zahřívání pokračuje 6 hodin při 210 až 220 °C. Zbytek se rozpustí v 1,4-dioxanu, odpaří se, roztřepe mezi CH2CI2 a IN roztok NaOH, filtruje, organická vrstva se vysuší uhličitanem draselným a odpaří. Požadovaná sloučenina se izoluje pomocí HPLC na reverzní fázi. Čisté frakce se spojí a rozpouštědlo se odpaří, získá se 0,0165 g (1,1 % po lyofilizaci) 1:1 trifluoracetátu 4[[4-amino-5~chlor-6-[(4-kyano-2,6-dimethylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrilu (sloučenina 19).

Příklad 2.B8

Směs meziproduktu 11 (0,0011 mol), 2,6-dimethyM-(2-propyl)-benzenaminu (0,0011 mol), Ν,Ν,Ν',Ν'-tetramethyl-1,8-naftalendiaminu (0,0022 mol) a IM roztoku HCl v etheru (2,3 ml;

0,0023 mol) a 1,4-dioxanu (25 ml) se 16 hodin míchá a zahřívá na 95 °C. Rozpouštědlo se odstraní na rotační vakuové odparce a zbytek se čistí pomocí HPLC na reverzní fázi. Spojené frakce, které obsahují požadovaný produkt, se lyofilizují za získání 0,23 g (48 %) sloučeniny vzorce

Příklad 2.B9

Ke směsi 4-amino-2,5-dimethyl-3,4-benzonitrilu (0,00219 mol) a 4-[[(5-brom-4,6-dichlor)2-pyrimidinyl]amino]benzonitrilu (0,00218 mol) se přidá N,N-di(methylethyi)ethanamin (0,0024 mol). Reakční viálka se utěsní a za míchání se zahřívá 1,5 dne na 155 až 160 °C. Vzorek

-50vvv f iii υυ se ochladí na teplotu místnosti a chromatograficky se čistí na silikagelu (eluent: CH₂C1₂). Čištění se dokončí pomocí preparativní HPLC za získání 0,05 g 4-[[5-bromA-chlor-6-[(4-kyano-2,6dimethylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrilu (5,0 %); teplota tání 259 až 260 °C.

Příklad 2.B10

K roztoku 4-[[(5-brom-4,6-dichlor)-2-pyrirnidinylamino]benzonÍtrilu (0,00218 mol) v 1,4-dioxanu (10 ml) se postupně přidá 2,4,6-trimethylbenzenamin (0,0022 mol) a N,N-di(methylio ethyl)ethanamin (0,0024 mol). Zkumavka se utěsní a suspenze se 90 hodin zahřívá na olejové lázni za míchání na 120 až 130 °C. Směs se ochladí na teplotu místnosti a přidá se další N,N-di(methylethyl)ethanamin (15 ml) a vzorek se rozehřívá 64 hodin na teplotu 120 až 130 °C. Reakční směs se pak 6 dnů zahřívá na 150 °C. Vzorek se ochladí na teplotu místnosti, zředí se ethylacetátem a extrahuje se chladným IM roztokem NaOH. Vodná fáze se promyje ethylacetá15 tem, spojené organické fáze se vysuší a zahustí. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu (eluent: CH₂C1₂). Vzorek se dále čistí preparativní HPLC za získání 0,53 g 4-[[5-brom-4-chlor6-[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrilu (54,9 %); teplota tání 220 až 221 °C.

Příklad 2.B 11

Směs 4-aminobenzonitrilu (0,0043 mol) a (0,0021 mol) sloučeniny

vakuové odparce a pevný zbytek se suší 16 hodin ve vakuu při 40 °C. Získá se 0,452 g sloučeniny vzorce

(55 %) ; teplota tání >300 °C.

-51 CZ JUU71Z B6

Příklad 2.B12

Do tlakové nádoby se předloží (0,00567 mol) sloučeniny vzorce

4-aminobenzonitril (0,01163 mol) a l-methyl-2-pyrrolidinon (20 ml) a reakční směs se zahřívá 16 hodin na 140 °C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a přidá se acetonitril a voda. Vzniklá sraženina se oddělí filtrací a rekrystalizuje z acetonitrilu za získání 1,27 g 4-[[5-brom4-{4-kyan-2,6-dimethylfenoxy)=6-methyl-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrilu (52); teplota tání 260 až 262 °C.

io

Příklad 2.B13

Směs meziproduktu 11 (0,001 mol) a 2,6-dimethyM_aminobenzonitrilu (0,00473 mol) se za míchání zahřívá 16 hodin na 150 °C. Vzorek se rozpustí v CH₃OH a odpaří na silíkagelu (1 g). Zbytek se chromatograficky čistí na silíkagelu za eluce směsí 1:1 hexan:dichlormethan, 4:1 dichlormethan:hexan a nakonec čistým dichlormethanem (2 t). Požadované frakce se odpaří a zbytek se suší 16 hodin ve vakuu při 45 °C. Získaný produkt se rozpustí v dichlormethanu a převede do 4ml viálky a rozpouštědlo se odpaří. Získá se 0,120 g 4-[[5-brom-6-[(4-kyano20 2,6-dimethylfenyt)amino]-2-pyrirnidinyl]amino]benzonitrilu (28,6%); teplota tání 277 až 280 °C.

Příklad 2.B14

Směs 4~[[5-bronwF-(4-kyano-2,6-dimethylfenoxy)-6-chlor--2-pyrimidinyl]amino]benzonitrilu (0,00250 mol) a 0,5M roztoku NH₃ v 1,4-dioxanu (0,015 mol) se zahřívá v tlakové nádobě 4 dny na teplotu 150 °C. Vzorek se nechá stát 2 dny při teplotě místnosti, pak se pomalu přidá voda, dokud nevznikne sraženina. Směs se míchá 2 hodiny a pak se filtruje. Pevná látka se rekrystali30 zuje z CH₃CN za získání 0,58 g frakce 1 a filtrát se odpaří za získání frakce 2. Obě frakce se spojí a chromatograficky se čistí na silíkagelu za eluce dichlormethanem. Požadované frakce se po odpaření rekrystalizují zCH₃CN za získání 0,44 g 4~[[4-amino-5-brom-6-(4-kyan-2,6-dimethylfenyloxy)-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrilu (40,5 %). Vzorek se suší 16 hodin ve vakuu 25 Pa (0,2 mm Hg) při 80 °C.

Příklad 2.B15

Do tlakové nádoby se předloží 4-[ [5-brorrM-( 4-kyan-2,6-d imethy Ifeny loxy )-6-chlor-240 pyrimidinyl]amino]benzonitril (0,000660 mol), tetrahydrofuran (1 ml) a 1-pyrrolidinethanamin (0,00198 mol). Směs se zahřívá 16 hodin na 75 °C. Pak se přidá dichlormethan a směs se promyje vodou, vysuší, filtruje a filtrát se odpaří. Zbytek se chromatograficky čistí na silíkagelu za eluce směsí 1:9 methanohmethylenchlorid poskytne pevnou látku, která se rozpustí v CH₃CN. Pak se přidá I,0M roztok HCI v diethyletheru (0,48 ml) a směs se ochladí v ledu. Filtrace poskytne

0,19 g 1:1 hydroehloridu 4-[[5-brom-4—(4-kyan-2,6-dimethylfenoxy)-6-[(l-pyrrolÍdinyl)ethylamino]-2-pyrimidinylJamino]benzonitrilu (50,6 %); teplota tání 208 až 210 °C.

-52Příklad 2.B16

Do tlakové nádoby se předloží 4-[(5-brom-4-(4-kyan-2,6-dimethylfenoxy)-6-chlor-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril (0,00064 mol), tetrahydrofuran (3 ml), O-methylhydroxylamin (0,06 g),

IN roztok NaOH v tetrahydrofuranu (0,00067 mol). Reakční směs se míchá 3 dny při teplotě místností, pak 1 den pří teplotě 75 °C, 1 den při teplotě 90 °C a 2 dny při teplotě 110 °C. K Omethylhydroxylaminu (0,60 g) se přidá tetrahydrofuran (4 ml) a 50% NaH (0,00719 mol). Kapalina se dekantuje do reakční baňky a reakční směs se zahřívá 3 dny na teplotu 110 °C. Rozpouštědlo se odpaří, zbytek se rozpustí v diehlormethanu, promyje se nasyceným roztokem io hydrogenuhliěitanu sodného a vodou, vysuší síranem sodným, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se chromatograficky čistí na sílikagelu (eluent: CH^CL/CHiOH 98/2). Čisté frakce se spojí a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se krystalizuje z CH₃CN, oddělí se filtrací a vysuší, získá se 0,15 g 4-[[5-brom-4-f4-kyan-2,6-dimethylfenoxy)-6-(methoxyamino)-2-pyrimidÍnyl]aminojbenzonitrilu (51 %); teplota tání 185 až 186°C. Vzorek se suší 16 hodin při 80 °C ve vakuu 25 Pa (0,2 mm Hg).

Příklad 2.B17

a) n-Buty (lithium (2,0 ml, 0,005 mol) se při 0 °C přidá k míchanému roztoku 1-{methy lethyl)2-propanaminu (0,70 ml, 0,005 mol) v tetrahydrofuranu (300 ml). Směs se míchá a chladí 30 minut a pak se přidá sloučenina 17 (0,005 mol). Výsledná směs se za chlazení míchá 30 minut a pak se přidá 1,1-dimethylethyl bromacetát (1,5 ml, 10 mmol) a směs se vytemperuje na teplotu místnosti. Reakční směs se míchá tři hodiny. Do jiné baňky se předloží roztok 1 -(methylethyl)—

2-propanaminu (0,70 ml, 5 mmol) v tetrahydrofuranu (50 ml) a za míchání při 0 °C se přidá n-butyllithium (2,0 ml, 5 mmol). Směs se míchá 30 minut a pak se přidá do výše uvedené reakční směsi, která má teplotu místnosti. Tento postup se opakuje, Reakční směs se rozloží 0,5 ml H₂O, vzorek se zahustí na rotační vakuové odparce na sílikagelu a zbytek se chromatograficky čistí na sílikagelu za eluce směsí 0, 10, 20 % ethylaeetátu v hexanu. Získá se bílá pevná látka (teplota tání

195 až 197 °C) vzorce:

b) K suspenzi sloučeniny 17 ve 40 ml N-methy Iformamidu se přidá 0,24 g NaH. Perlící směs se míchá 90 minut. Pak se připraví roztok l,4-dichlor-1.4-butandionu v 10 ml N,N-dimethylformamidu a ochladí se v ledové lázni. Do chlazeného roztoku l-(methylethyl)-l-propanaminu se pak přidá směs připravená ze sloučeniny 17 a roztok vytemperuje na teplotu místnosti a míchá se 42 hodin. Pak se přidá dalších 0,24 g NaH a reakční směs se míchá 3 dny. Pak se zředí etherem a nalije do ledu. Sraženina se oddělí filtrací, dvoufázový filtrát se oddělí a kyselá vodná frakce se extrahuje dvakrát etherem. Spojené etherové frakce se promyjí malými objemy destilované vody a vysuší se. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se chromatograficky čistí na sílikagelu.

Preparativní HPLC na reverzní fázi a lyofilizace příslušných frakcí poskytne 0,07 g (7,8 %, teplota tání 232 až 233 °C) sloučeniny vzorce:

-53CL JUU71Z B6

míchá 10 minut pří teplotě místnosti a pak se přidá sloučenina 17. Směs se míchá 1 hodinu a pak se přidá ethylkarbonchloridát. Reakční smčs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti, rozpouš5 tědlo se odpaří a zbytek se částečně rozpustí v dimethylsulfoxidu a filtruje se. Filtrát se chromatograficky čistí na reverzní fázi a pak lyofilizuje za získání 0,47 g (18 %) sloučeniny vzorce:

(0,00147 mol), acetanhydridu (10 ml) a 2-propanonu (10 ml) se míchá 16 hodin pri teplotě io místnosti. Směs se pak zahřívá na 55 °C a přidají se další 3 ml acetanhydridu. Směs se míchá a zahřívá 18 hodin a pak se 6 dní míchá při teplotě místnosti. Vzorek se zahustí na rotační vakuové odparce a zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluee směsí 0, 0,5, 1, 1,5 a 2 % (10% NH₄OH v CH₃OH) a methylenchlorídu. Produkt se 16 hodin suší ve vakuu při 60 °C, získá se sloučenina vzorce:

(teplota tání 290 až 295 °C)

Příklad 2.B18

Směs 4-[[4-(4-kyan-2,6-d imethy Ifenoxy )-5-n itro-2-py ri m id i ny 1 ] am ino Jbenzon itri I u (0,0005 mol) a tetrahydrofuranu (20 ml) se pres noc hydrogenuje v přítomnosti 10% Pd/C (0,100 g). Po spotřebování 3 ekvivalentů H₂ (0,0015 mol) se katalyzátor se oddělí filtrací a filtrát se zahustí na rotační vakuové odparce a 16 hodin se suší ve vakuu při 40 °C. Získá se 0,15 g 4-[(5-amino-4-(4~kyan-2,6-dÍmethylfenoxy)-2-pyrÍnridÍny]]amÍno]benzonitrilu (84 %); teplo25 ta tání >300 °C.

-54Příklad 2.B19

Směs 4-[[4-[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]-5-nitro-2-pyrimidinyl]amÍno]benzonitrilu (0,001 mol), 10% Pd/C (0,025 g), ethanolu (20 ml) a hydrazínu (0,030 mol) se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědla se odstraní na rotační vakuové odparce a zbytek se převede do směsí tetrahydrofuranu (20 ml) a methanolu (1 ml). Pak se přidá druhý podíl hydrazínu (0,5 g) a reakční směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Pak se přidá třetí podíl hydrazínu (0,5 ml) a reakční se míchá dalších 16 hodin při teplotě místnosti. Vzorek se zahustí na rotační vakuové odparce na silikagel (1 g) a zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 0,5, 1,2 io a 10% (NH4OH v CH3OH) v dichlormethanu). Požadované frakce se čistí preparativní HPLC za získání 0,24 g 4-[[5-amino-4-[(2,4,6“trimethylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrilu (70 %); teplou tání 224 až 225 °C.

Příklad 2.B20

Směs sloučeniny 3 (0,001 mol), trimethylsilankarbonitrilu (0,012 mol), Pd(PPh₃)₂Cl₂ (0,020 g), Cul (0,010 g) a CF3COOH/H2O (3 ml) se v uzavřené zkumavce zahřívá 10 hodin na 110 °C. Pak se přidá druhý podíl katalyzátoru Pd(PPh₃)₂Cl₂ (0,020 g), Cul (0,010 g) a CF₃COOH/H₂O (3 ml) a reakční směs se míchá 10 hodin při teplotě 110 °C. Směs se zahustí na rotační vakuové odparce a zbytek se chromatograficky čistí HPLC na reverzní fázi. Požadované frakce se zahustí proudem N₂ a pak se suší ve vakuu 16 hodin při 40 °C. Získá se 0,011 g 4-[[5-ethynyl-4-[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]-2-pyrimidínyl]amino]benzonitrilu; teplota tání 165 až 175 °C.

Příklad 2.B21

Směs sloučeniny 3 (0,000906 mol), tributylfenylstananu (0,000906 mol), Pd(PPh₃)₄ (0,002718 mol) a 1,4-dioxanu (3 ml) se v atmosféře dusíku v utěsněné zkumavce zahřívá

16 hodin na 110 °C. Reakční směs se ochladí a zahustí na rotační vakuové odparce. Vzorek se čistí preparativní HPLC na reverzní fázi, pak se vysuší v proudu argonu a pak ve vakuu. Získá se 0,0845 g 4-[[5-fenyl-4-[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrilu; teplota tání 209 až 214 °C.

Příklad 2.B22

Směs sloučeniny 3 (0,001 mol), tetraethenylstananu (0,22 ml), 1,4-dioxanu (2 ml) a Pd(PPh₃)4 (0,112 g) se v utěsněné zkumavce v atmosféře argonu míchá a zahřívá 16 hodin na 100 °C. Pak se přidá dalších tetraethenylstanan a Pd(PPh₃)₄ a reakční směs se opět míchá a zahřívá v atmosféře argonu. Reakční směs se pak zahustí na rotační vakuové odparce a čistí pomocí preparativní HPLC. Produkt se suší proudem dusíku a pak ve vakuu 4 hodiny při 60 °C za získání 0,422 g 4[[5-ethenyM-[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrilu, teplota tání 237 až 242 °C.

-55CZ 300712 B6

Příklad 2.B23

Směs sloučeniny 3 (0,001225 mol), CuCN (0,001470 mol) a N,N-d imethy Iformamidu (2 ml) se v utěsněné zkumavce v atmosféře argonu míchá a zahřívá 16 hodiny na teplotu 160 °C. Zbytek se chromatograficky čistí na sílikagelu za eluce směsí CH₂Cl₂/hexan 1/1 a pak čistým CH₂C1₂. Požadované frakce se spojí a rozpouštědlo se odpaří a zbytek se při teplotě místnosti převrství dichlormethanem. Po vysušení ve vakuu (40 °C, 24 hodin) se získá 0,0864 g (24 %; teplota tání 254 až 259 °C) sloučeniny vzorce:

N

io Tabulky 2, 3, 4 a 5 uvádí sloučeniny vzorce I-B, které se připraví analogicky jako sloučeniny ve výše uvedených příkladech.

Tabulka 2

číslo sloučeniny	Číslo příkladu	y	Fyzikální data (teplota tání)
1	2 .Bia	Cl	-
2	2 .Bia	Br	227-228 °C
22	2 .Bil	NO,	224-226 °C

-56Tabulka 3

Č. alouč.	č. př.	R‘	Rb	R°	X	Y	Q	Tttol CC)
3	2. Blb	CH,	CH,	CH,	NH	Br	H	227-228
4	2.B2	CH,	CH,	CH,	NH	Cl	NH2	241-242
5	2.B3	CH,	CH,	CH,	NH	Cl	H	224-226
6	2.B5	CH,	CH,	CH,	0	Cl	H	218-219
7	2.B5	ch,	CH,	CH,	S	Cl	H	264-266
8	2 .B5	CH,	Br	CH,	0	Cl	H	237-238
9	2 ,B3	ch,	Br	CH,	NH	Cl	H	217-219
10	2.B4	Br	CH,	Br	NH	Cl	H	262-263
lí	2.B4	Br	Br	P	NH	Cl	H	20D-202
12	2.B4	ch,	CÍCH,),	CH,	NH	Cl	H	214-215
13	2.B4	CH,	CN	CH,	NH	Cl	H	281-283
14	2.B4	Cl	Cl	CH,	NH	Cl	H	243-245
15	2 , B5	Cl	Br	CH,	0	Cl	H	244-247
16	2.B5	CH,	Cl	CH,	0	Cl	H	232-235
17	2.B6	ch,	CN	CH,	0	Br	H	288-289
18	2.B5	ch,	CŇ	CH,	0	Cl	H	283-284
19	2.B7	CH,	CN	CH,	NH	Cl	NH,	266-268
20	2.B3	Cl	Cl	CH,	NH	Br	H	253-254
21	2.B3	CH,	Br	CH,	NH	Br	H	243-245
23	2 .B23	CH,	CN	CH,	NH	CN	H	275-290
24	2.B23	CH,	Br	CH,	NH	CN	H	291-299
25	2.B14	CH,	CN	CH,	0	Br	NH-CH,	248-250
26	2.B14	CH,	CN	CH,	0	Br	NHa	255-256
27	2 ,B14	CH,	CH,	CH,	0	Br	NH,
28	2.B14	CH,	CH,	CH,	0	Br	NH-CH,	213-214
29	2.B14	CH,	CN	CH,	0	Br	NH-C5Hs	263-264
30	2.BI4	CH,	CN	CH,	0	Cl	NH,	272-274
31	2.B14	CH,	CH,	CH,	0	Cl	NH,	199-202
32	2.Bil	CH,	CH,	CH,	NH	NO,	H	>300
33	2 ,B5	CH,	CH,	CH,	0	Br í	H	207-215
34	2.B5	CH,	CH,	CH,	0	Cl	Cl	225-226
35	2.B5	CH,	CN	CH,	0	Cl	Cl	273-276
36	2.B6	CH,	CN	CH,	0	Cl	Br	281-282
37	2.B5	CH,	CH,	CH,	0	Cl	Br	214-215

-57CZ 300712 B6

Tabulka 4

Q

Č. slouč.	Č. pr.	R*	Rb	Rc		Y	Q	Z	Τ.ω CO
38	2.B17C	ch3	CN	CH,	0	Br	H	coch3	194-196

Tabulka 5

Č. slouč.	C. př.	R*	R1'	X	Y	Q	(°C)
39	2.B5	Cl	Cl	s	Br	E	198-200

2.C. Farmakologické příklady

Příklad 2.C.1

Pro hodnocení in vitro aktivity sloučenin vzorce I-B proti HIV se použije stejný test jako u slou cenin vzorce I-A; příklad l.C.l. Ukázalo se, že sloučeniny vzorce I-B účinně inhibují HIV-1 Konkrétní hodnoty IC₅₀, CC₅₀ a SI sloučenin vzorce I-B jsou uvedeny v tabulce 6 níže.

Tabulka 6

Číslo slouč.	icso (μΜ)	CC '-'-SO (μΜ)	SI
2	0,030	82,6	2730
3	0,006	4,4	738
1	0,004	10,9	2787
4	0,002	10,0	5555
5	0,002	0,4	178
6	0,009	>100	>11049
7	0,084	>100	>1182
8	0,012	>100	>8298
9	0,003	1,2	376

Číslo slouč.	ics„ (μΜ)	CC5„ (μΜ}	SI
10	0,005	0,4	92
11	0,002	0,4	183
12	0,020	48,5	2393
13	0,0005	0,4	860
14	0,002	0,4	191
15	0,010	>100	>9661
16	0,010	>100	>10416
17	0,002	>10	>6451
18	0,001	>10	>7142

-583. Sloučeniny vzorce I-C

V následujícím textu znamená „RT“ teplota místnosti, „THF“ je tetrahydrofuran a „EtOAc“ je ethylacetát.

3.A. Příprava meziproduktů

Příklad 3.A.1 io

Výchozí 2,4-dichlor— 1,3,5-triazin se připraví s34,8% výtěžkem podle publikace v Synthesis 1981, 907. K intenzívně míchanému roztoku 2,4-dichlor-l,3,5-triazinu (0,0238 mol) v 1,4dioxanu (120 ml) se najednou přidá 4-aminobenzonitril (0,0240 mol) a k výsledné suspenzi se přidá N,N-bis(l-methy lethyl)ethanamin (0,0241 mol). Reakční směs se míchá 48 hodin při teplotě místnosti, směs se pak zahustí ve vakuu a získá se viskózní oranžový olej, který se rozpustí v EtOAc a přidá se chladný IM roztok NaOH. Vodná fáze se extrahuje EtOAc, spojené organické extrakty se vysuší bezvodým síranem horečnatým, filtrují a filtrát se odpaří za získání 5,27 g žlutého prášku, který se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 100 % CH2CI2 až 90:10 CH₂Cl2/Et2O). Čisté frakce se spojí a rozpouštědlo se odpaří za získání 3,87 g Šedobílé pevné látky, která se rekrystalizuje z CH₃CN, oddělí filtrací a vysuší, získá se 3,57 g (64,8 %) 4[(4-chlor-l,3,5-triazin-2-yl)amino]benzonitrilu (meziprodukt 1).

3.B, Příprava finálních sloučenin

Příklad 3.B.I

Meziprodukt 1 (0,00160 mol) se částečně rozpustí za míchání v 1,4-dioxanu (10 ml) a postupně se přidá 2,4,6-trimethylbenzenamin (0,00164 mol) a N,N-bis(l-methylethyl)ethanamin (0,00164 mol) a výsledná suspenze se za míchání zahřívá k varu. Směs se vyěeří při 40 až 50 °C.

Po 4,5 dnech varu se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, zředí etherem a přidá se chladný 1M roztok NaOH. Pak se přidá EtOAc za účelem rozpuštění všech pevných podílů mezi 2 vrstvy. Organická fáze se oddělí a extrahuje chladným IM roztokem NaOH. Spojené vodné frakce se promyjí EtOAc a pH se upraví pomocí pevného NaOH na >10. Spojené organické fáze se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, filtrují a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu za získání 0,60 g hnědého vosku, který se chromatograficky čistí na silikagelu (eluent: 100 % CH2CI2 až 80:20 CH₂CI₂/Et2O). Čisté frakce se spojí a rozpouštědlo se odpaří za získání 0,40 g bílého vosku, který se rekrystal izuje z CH₃CN. Sraženina se oddělí filtrací a vysuší, získá se 0,24 g (45,4 %) 4-[[4[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]-l,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitrilu (sloučenina 1).

Příklad 3.B.2

Do baňky opatřené prikapávací nálevkou se předloží NaH (0,0025 mol) a THF (5 ml). Pak se během 15 minut za míchání přikape roztok 2,4,6-trimethylfenolu (0,00206 mol) v THF (15 ml). Reakční směs se míchá 45 minut při teplotě místnosti a pak se najednou přidá meziprodukt 1 (0,00203 mol). Reakční směs se míchá 4 dny, pak se rozloží nalitím na led (75 ml). Když led roztaje, vznikne malé množství sraženiny. Ke směsi se přidá Et₂O a EtOAc a frakce se oddělí. pH vodné fáze se zvýší na >10 přidáním pevného NaOH a směs se extrahuje EtOAc. Spojené orga50 nické fáze se promyjí chladným IM roztokem NaOH a vysuší bezvodým síranem horečnatým. Zahuštění ve vakuu poskytne 0,65 g bílého prášku, tato frakce se rekrystalizuje z CH₃CN, oddělí filtrací a vysuší, získá se 0,50g (74,4 %) 4-[[4-(2,4,6-trimethylfenoxy)-1,3,5—triazin—2— yl]amino]benzonitrilu (sloučenina 2).

-59CZ JU0712 B6

Příklad 3.B.3

K míchané směsi meziproduktu 1 (0,00203 mol) a 1,4-dioxanu (15 ml) se postupně přidá

2,4,6-trimethylbenzenthiol (0,00204 mol) a N,N-bis(l-methylethyl)ethanamin (0,00207 mol) a směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Pak se přidá tetrahydrofuran (10 ml) a reakční směs se zahřívá 64 hodin k varu. Pak se ochladí na teplotu místnosti a zředí EtOAc a přidá se chladný IM roztok NaOH. Vodná fáze se extrahuje EtOAc, když se před tím její pH upraví na >10 přidáním pevného NaOH. Spojené organické fáze se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a zahustí za získání 0,75 g žlutého prášku. Zbytek se krystalizuje z CH₃CN, oddělí filtrací a vysulo ší, získá se 0,64 g (90,7 %) 4-[[4-[(2,4,6-trimethylfenyl)thio-l,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitrilu (sloučenina 3).

Tabulka 7 uvádí sloučeniny vzorce I-C, které se připraví postupem podle výše uvedených příkladů.

Tabulka 7

Č. slouč.	Č. př.	X	R*		R°	Ttíni CC)
1	3.B1	NH	CHa	CH,	CH,	248-249
2	3.B2	0	CH3	CH,	CH,	220-221
3	3.B2	0	CH}	Br	Cl	221-222
4	3.B3	S	ch3	CH,	CH,	256-257
5	3.B2	O	Br	CH,	Br	255-257
6	3B.1	NH	Br	CH,	Br	285-286
7	3B.1	NH		Br	CH,	248-249

3.C, Farmako logický příklad

Příklad 3.C.1

Pro in vitro hodnocení aktivity sloučenin vzorce I-C proti HIV se použije stejný test jako u slou25 cenin vzorce I-A popsaný v příkladu l.C.l. Sloučeniny vzorce I-C vykazují efektivní inhibiei

H1V-1. Konkrétní hodnoty ÍC₅₀, CC_5tí a Sl sloučenin vzorce I-C jsou uvedeny v tabulce 8 níže.

Tabulka 8

Číslo slouč.	IC„ (MM)	CC5O (MM)	SI
1	0,0004	9,1
2	0,0006	>100
3	0,0011	56,2
4	0,0022	>100

Číslo slouč.	(MM)	ccso (MM)	SI
5	0,0016	10,1	6452
6	0,0005	1,0	1901
7	0,0007	27,8	39722

-604. Příprava částic podle předkládaného vynálezu

Směs 8 g sloučeniny 17 vzorce I-A a 12 g hydroxypropyl methylcelu losy 2910 5 mPa.s (HPMC 2910 5 mPa.s) se míchá, dokud není homogenní. Směs se naplní do jednošroubového extrudéru

Gimac L/D 24:1 s následujícími provozními parametry: rychlost šroubu 30 otáček/min, rozmezí teploty 70 až 235 °C. Výtěžek je 17 g (85 %). Extrudát taveniny se mele a použije se frakce s velikostí částic do 150 pm (podmínka I bodu 6) a mezi 500 a 850 pm (podmínka II v bodu 6).

5. Tepelná stabilita antivirové sloučeniny v extrudátu taveniny

Tepelná stabilita sloučeniny 17 vzorce I-A po extruzi taveniny se stanoví pomocí HPLC (kapalinová chromatografie s vysokým rozlišením). Tímto způsobem nebyl zjištěn žádný rozklad antivirové sloučeniny, což potvrzuje tepelnou stabilitu uvedené sloučeniny po extruzi taveniny.

ís 6. Testování rozpustnosti

U frakcí extrudované taveniny popsaných v bodu 4 byla provedena studie in vitro rozpustnosti. Do rozpouštěcího média se přímo přidá 375 mg každé frakce, lí frakce s velikostí částic mezi 500 a 850 pm se provede rovněž plnění do želatinových tobolek č. OEL, které se pak vloží do rozpouštěcího média (III). Rozpouštěcím médiem bylo 900 ml 0,lN HCI při 37 ^qC v aparátu 2 (USP23, <711> Dissolution, str. 1791-17; rychlost lopatky 100 ot/min). Koncentrace aktivní složky 17 vzorce I-A rozpuštěné v testovacím médiu se stanoví po odebrání 3ml vzorku v uvedeném času, filtrací vzorku na filtru millex-LCR, změřením jeho absorbance při 286 nm a následným vypočtením jeho koncentrace.

Byly získány následující výsledky:

	Procento roz	puštěné aktivní složky
Čas (min)	I	II	III
0	0,00	0,00	0,00
5	64,32	33,96	12,90
15	76,44	69,18	52,02
30	82,74	79,50	79,08
45	91,50	84,84	88,98
60	98,34	92,40	92,28

I: sloučenina 17 vzorce I-A: HPMC 2910 5 mPa.s (hmotnostní poměr 1:1,5); frakce o velikosti částic do 150 pm

II: sloučenina 17 vzorce I-A: HPMC 2910 5 mPa.s (hmotnostní poměr 1:1,5); frakce o velikosti částic 500 až 850 pm

III: sloučenina 17 vzorce I-A: HPMC 2910 5 mPa.s (1:1,5 objemově); frakce o velikosti částic 35 500 až 850 pm v želatinových kapslích č. 0 EL

In vitro testy rozpustnosti frakcí extrudátu taveniny a frakce naplněné do želatinových tobolek ukazují, že po 60 minutách dojde k uvolnění minimálně 85 % látky.

Claims (65)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   5 1. Částicová farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že je tvořena pevnou disperzí, která obsahuje (a) sloučeninu vzorce I-A io kde

   Y je skupina CR⁵ nebo atom dusíku;

   A je skupina CH, CR⁴ nebo atom dusíku;

   n je číslo 0,1,2,3 nebo 4;

   Q je skupina -NR^², nebo pokud Y je CR⁵, pak Q může také být atom vodíku;

   20 R¹ a R² jsou každý nezávisle vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, hydroxyskupina, C|„i₂alkylová skupina, Ci_j₂alkyloxyskupina, C_t_i₂alkylkarbonylová skupina, Ci__i2alkyloxykarbonylová skupina, arylová skupina, aminoskupina, mono- nebo di-(C|_i₂alkyl)aminoskupina, mono- nebo dÍ(Ci_|₂alkyl)aminokarbonyIová skupina, kde uvedené Ci_|₂alkylové skupiny mohou být popřípadě každá individuálně substituovaná jedním nebo dvěma substituenty nezávisle vybra25 nými ze skupiny, kterou tvoří hydroxyskupina, C,^alkyloxyskupina, hydroxyCi^alkyloxyskupina, karboxylová skupina, Ci_₆alkyloxykarbonylová skupina, kyanoskupina, aminoskupina, ímtnoskupina, aminokarbonylová skupina, aminokarbonylaminoskupina, mono- nebo di(Ci^alky 1)aminoskupina, arylová skupina a skupina Het; nebo

   30 R¹ a R² mohou dohromady tvořit pyrrolidinylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, azidoskupinu nebo mono- nebo di(C_f_ ^alkyOaminoC^alkylidenovou skupinu,

   R³ je atom vodíku, arylová skupina, Cí₆al kyl karbonylová skupina, C^alkylová skupina, C i ₆alky loxykarbony lová skupina, C ^alkylová skupina substituovaná C, _óalky loxy karbony lovou

   35 skupinou; a každý R⁴ je nezávisle hydroxyskupina, atom halogenu, C) ₍₎alkýlová skupina, Ci^alkyloxyskupina, kyanoskupina, aminokarbonylová skupina, nitroskupina, aminoskupina, trihalogenmethylová skupina, trihalogenmethyloxyskupina, nebo pokud Y je skupina CR⁵, pak R⁴ může být

   40 také Cj_₆alkylová skupina substituovaná kyanoskupinou nebo aminokarbonylovou skupinou;

   R⁵ je atom vodíku nebo C^alkylová skupina;

   L je skupina -X^]-R⁶ nebo skupina -X²-Alk-R⁷, kde

   -62R⁶ a R⁷ jsou nezávisle fenylová skupina nebo fenylová skupina substituovaná jedním, dvěma, třemi, čtyřmi nebo pěti substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, hydroxyskupina, CMalkylové skupina, CMalkyloxyskupina, CMalkylkarbonylová skupina, C Málky loxykarbony lová skupina, formylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina

   5 a trifluormethylová skupina; nebo pokud Y je skupina CR⁵, pak R⁶ a R⁷ mohou také být vybrány ze skupiny, kterou tvoří fenylová skupina substituovaná jedním, dvěma, třemi, čtyřmi nebo pěti substituenty, z nichž každý je nezávisle vybrán ze skupiny, kterou tvoří aminokarbonylová skupina, trihalogenmethyloxyskupina a trihalogenmethylová skupina; nebo pokud Y je atom dusíku, pak R^ó a R⁷ mohou být také vybrány ze skupiny, kterou tvoří indanylová nebo indolylová skupilo na, kde každá indanylová nebo indolylová skupina mohou být substituovány jedním, dvěma, třemi, čtyřmi nebo pěti substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, hydroxyskupina, C Málky lová skupina, C Málky loxyskupina, C Málky Ikarbonylová skupina, C ^alkyloxykarbonylová skupina, formylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina a trifluormethylová skupina;

   X¹ a X² jsou každý nezávisle skupina -NR³-, skupina -NH-NH-, skupina -N=N-, skupina -0-, skupina -S-, skupina -S(-O)- nebo skupina -S(=0)2~;

   Alk je CMalkandiylová skupina; nebo pokud Y je skupina CR⁵, pak skupina L může být také vybrány ze skupiny, kterou tvoří Ci ioalkylová skupina, C₃_ioalkenylová skupina, C₃-]oalkynylová skupina, C₃_7cykloaíkylová skupina nebo C]_₁₀alkylová skupina substituovaná jedním nebo dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří C₃_7cykloalkylová skupina, indanylová skupina, indolylová

   25 a fenylová skupina, kde uvedená fenylová skupina, indanylová a indolylová skupina mohou být substituované jedním, dvěma, třemi, čtyřmi nebo, kde je to možné, pěti substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, hydroxyskupina, CMalkylové skupina, Ci ₍,alky loxy skupina, kyanoskupina, aminokarbonylová skupina, C Málky loxykarbony lová skupina, formylová skupina, nitroskupina, aminoskupina, trihalogenmethylová skupina, trihalogen30 methyloxyskupina a CMalkylkarbonylová skupina;

   aryl je fenylová skupina nebo fenylová skupina substituovaná jedním, dvěma, třemi, čtyřmi nebo pěti substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, CMalkylová skupina, CMalkyloxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina a trifluormethylová skupina;

   Het je alifatický nebo aromatický heterocyklický zbytek; kde je uvedený alifatický heterocyklický zbytek vybrán ze skupiny, kterou tvoří pyrrolidinylová skupina, piperidinylová skupina, homopiperidinylová skupina, piperaziny lová skupina, morfolinylová skupina, tetrahydrofuranylová skupina a tetrahydrothienylová skupina, kde každý uvedený alifatický heterocyklický zbytek

   40 může být popřípadě substituovaný oxoskupinou; a uvedený aromatický heterocyklický zbytek je vybrán ze skupiny, kterou tvoří pyrrolylová skupina, furanylová skupina, thienylová skupina, pyridylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyrazinylová skupina a pyridazinylová skupina, kde každý uvedený aromatický heterocyklický zbytek může být popřípadě substituovaný hydroxyskupinou;

   její N-oxid, farmaceuticky přijatelnou adiční sůl nebo stereochemicky izomemí formu, nebo

   50 sloučeninu vzorce I-B

   -63CZ JU0712 B6 —b'=b²—C(R²*)=b³—b⁴= je dvojvazný zbytek vzorce

   -CH=CH-C(R^2a}=CH-CH= (b-l);

   -N=CH-C(R^2a)=CH-CH= (b-2);

   -CH=N-C(R²)=CH-CH= (b-3);

   -N=CH-C(R^2a)=N-CH= (b-4);

   io -N=CH-C(R^2a)=CH-N= (b-5);

   -CH=N-C(R^2a)=N-CH= (b-6);

   -N=N-C(R²>CH-CH= (b-7);

   q je číslo 0, 1,2; nebo, pokud je to možné, q je 3 nebo 4;

   R^l je atom vodíku, arylová skupina, formylová skupina, C| ₆alkyIkarbonylová skupina,

   Ci ^alkylová skupina, C_r6alky loxy karbony lová skupina, C]_₆alkylová skupina substituovaná formy lovou skupinou, C i^alky Ikarbonylová skupina, C i^alky loxykarbony lová skupina;

   20 R^2a je kyanoskupina, aminokarbonylová skupina, mono- nebo di(methyl)aminokarbonylová skupina, C_r.₆alkylová skupina substituovaná kyanoskupinou, aminokarbonylová skupina nebo mono- nebo di(methyl)aminokarbonylová skupina, Cí-^alkenylová skupina substituovaná kyanoskupinou nebo C2_ť,alkynylová skupina substituovaná kyanoskupinou;

   25 každý R² je nezávisle hydroxyskupina, atom halogenu, C^alkylová skupina popřípadě substituovaná kyanoskupinou nebo skupinou -C(=O)R⁶, R₃ -cykloalkyiová skupina, C₂₄₎alkenylová skupina popřípadě substituovaná jedním nebo několika atomy halogenu nebo kyanoskupinou, C^alkynylová skupina popřípadě substituovaná jedním nebo několika atomy halogenů nebo kyanoskupinou, Cj ^alkyloxyskupina, C, _óalky loxy karbony lová skupina, karboxylová skupina,

   30 kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina, mono- nebo di(C]^alkylaminoskupina, polyhalogenmethylová skupina, póly halogenmethy loxyskupina, polyhalogenmethylthioskupina, skupina -S(=O)_PR⁶, skupina -NH-S(=O)PR⁶, skupina -C(=O)R⁶, skupina -NHC(=O)H, skupina -C(=O)NHNH3, skupina-NHC(^zzO)R⁶, skupina-C(-NH)R⁶ nebo zbytek vzorce (c)

   35 kde každé A nezávisle představuje atom dusíku, skupinu CH nebo skupinu CR⁶; B je skupina NH, atom kyslíku, atom síry nebo skupina NR⁶;

   -64p je číslo 1 nebo 2; a

   R⁶ je methylová skupina, aminoskupina, mono- nebo dimethylaminoskupina nebo polyhalogenmethylová skupina;

   L je C|_i₀alkylová skupina, C₂__toalkenylová skupina, C₂._ioaikynylová skupina, C₃_₇cykloalkylová skupina, kde každá uvedená alifatická skupina může být substituovaná jedním nebo dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří io · C₃_₇cykloalkylová skupina, • indolylová skupina nebo izoindolylová skupina, každá popřípadě substituovaná jedním, dvěma, třemi nebo čtyřmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, C^alkylová skupina, hydroxyskupina, Chatky loxy skupina, kyanoskupina,

   15 aminokarbonylová skupina, nitroskupina, aminoskupina, polyhalogenmethylová skupina, polyhalogenmethyloxyskupina a Cj_6alkylkarbonylová skupina, • fenylová skupina, pyridinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyrazinylová skupina nebo pyridazinylová skupina, kde každý uvedený aromatický kruh může být popřípadě substituo20 váný jedním, dvěma, třemi, čtyřmi nebo pěti substituenty nezávisle vybranými ze skupiny uvedené u R²;

   nebo

   25 L je skupina -X-R³, kde

   R³ je fenylová skupina, pyridinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyrazinylová skupina nebo pyridazinylová skupina, kde každý uvedený aromatický kruh může být popřípadě substituovaný jedním, dvěma, třemi, čtyřmi nebo pěti substituenty nezávisle

   30 vybranými ze skupiny uvedené u R²; a

   X je skupina -NR¹-, skupina -NH-NH-, skupina -N=N- skupina -0-, skupina ~C(=O)_, skupina -CHOH-, skupina -S-, skupina -S(-O)- nebo skupina -S(=O)₂-;

   35 Q je atom vodíku, C^alkylová skupina, atom halogenu, polyhalogenCi^alkylová skupina nebo skupina-NR⁴R⁵; a

   R⁴ a R⁵ jsou nezávisle vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, hydroxyskupina, C]_|₂alkylová skupina, Cj_i₂alkyloxyskupina, C|__t2alkylkarbonylová skupina, Ci_i₂alkyloxykarbo40 nylová skupina, aiylová skupina, aminoskupina, mono- nebo di(Ci__t2alkyl)amino$kupina, mononebo di(C[_|₂alkyl)aminokarbonylová skupina, kde každá výše uvedená Ci ₎₂alkýlová skupina může být popřípadě individuálně substituovaná jedním nebo dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxyskupina, C]_.₆alky loxy skupina, hy droxyC i^alky loxyskupina, karboxylová skupina, Ci^alkyloxykarbonylová skupina, kyanoskupina, aminoskupina,

   45 iminoskupina, mono- nebo di(C|^alkyl)aminoskupina, polyhalogenmethylová skupina, polyhalogenomethyloxyskupina, polyhalogenmethylthioskupina, skupina -S(=O)_PR; skupina -NH-S(=O)_PR⁶, skupina --C(=O)R⁶, skupina -NHC(=O)H, skupina -C(=O)NHNH₂, skupina -NHC(-O)R⁶, skupina-C(=NH)R⁶, arylová skupina a skupina Het; nebo so R⁴ a R⁵ mohou dohromady tvořit pyrrolidinylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, azidoskupinu nebo mono- nebo di(Ci-i₂alkyl)aminoCualkylidenovou skupinu;

   Y je hydroxyskupina, atom halogenu, C₃_₇cykloalkylová skupina, C₂^alkenylová skupina popřípadě substituovaná jedním nebo několika atomy halogenu, C^alkynylová skupina poprípa55 dě substituovaná jedním nebo několika atomy halogenu, C^alkylová skupina substituovaná

   -65CZ 300712 B6 kyanoskupinou nebo skupinou -C(=O)R⁶, C,^alkyloxyskupina, Cb_6alkyloxykarbonylová skupina, karboxylová skupina, kyanoskupina, nitroskupína, aminoskupina, mono- nebo di(Cbóalkyl)aminoskupina, polyhalogenmethylová skupina, polyhalogenmethyloxyskupina, polyhalogenmethylthioskupina, skupina -S(-O)PR⁶, skupina -NH-S(=O)PR⁶, skupina -C(=O)R⁶, skupina

   5 -NHC(=O)H, skupina 47(=O)NHNH₂, skupina -NHC(=O)R⁶, skupina -C(=NH)R⁶ nebo arylová skupina;

   arylová skupinaje fenylová skupina nebo fenylová skupina substituovaná jedním, dvěma, třemi, čtyřmi nebo pěti substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, io C| _óalkýlová skupina, C^cykloalkylová skupina, C, _óalkyloxvskupina, kyanoskupina, nitroskupina, polyhalogenCi ^alkylová skupina a polyhalogenCi^alkyloxyskupina;

   Het je alifatický nebo aromatický heterocyklický zbytek; uvedený alifatický hetcrocyklický zbytek je vybrán ze skupiny, kterou tvoří pyrrolidinylová skupina, piperidinylová skupina, homolí piperidinylová skupina, piperazinylová skupina, morfolinylová skupina, tetrahydrofuranylová skupina a tetrahydrothienylová skupina, kde každá uvedená alifatická heterocyklická skupina může být popřípadě substituovaná oxoskupinou; a uvedený aromatický heterocyklický zbytek je vybrán ze skupiny, kterou tvoří pyrrolylová skupina, furanylová skupina, thienylová skupina, pyridinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyrazinylová skupina a pyridazinytová skupina, zo kde každá uvedená aromatická heterocyklická skupina může být popřípadě substituovaná hydroxyskupinou;

   nebo její N-oxid, farmaceuticky přijatelnou adiční sůl, kvartérní amin nebo stereochemicky izomemí formu, nebo

   30 kde

   I 2 3 4

   -a =a -a =a - je dvojvazný zbytek vzorce

   -CH=CH43H=CH- (a-1);

   35 -N=CH-CH=CH~ (a-2);

   -N=CH-N=CH- (a-3);

   -N=CH-CH=N- (a-4);

   -N=N-CH=CH- (a-5);

   40 n je 0, 1,2, 3 nebo 4; a v případě, kdy -a-a²-a^í=a⁴~ je (a-1), pak n může být také 5;

   R' je atom vodíku, arylová skupina, formylová skupina, Ci^alkylkarbonylová skupina, C|_₆alkylová skupina, C,._óalkv loxy karbony lová skupina, C_tňal kýlová skupina substituovaná formylovou skupinou, C i^alky lkarbony lovou skupinou, C, ₆alky loxy kar bony lovou skupinou; a

   - 66 .

   každý zbytek R² je nezávisle hydroxyskupina, atom halogenu, C|.6alkylová skupina popřípadě substituovaná kyanoskupinou nebo skupinou -C(=O)R⁴, C3_₇cykloalkylová skupina, C₂^alkenylová skupina popřípadě substituovaná jedním nebo několika atomy halogenu nebo kyanoskupinou, Cτ ^alkynylová skupina popřípadě substituovaná jedním nebo několika atomy halogenu

   5 nebo kyanoskupinou, C ^alkyloxyskupina, C|₆alky loxy karbony lová skupina, karboxylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina, mono- nebo diíC^alkyljaminoskupina, polyhalogenmethylová skupina, polyhalogenmethyloxyskupina, polyhalogenmethylthioskupina, skupina -S(-O)_PR⁴, skupina -NH-S(=O)PR⁴, skupina -C(=O)R⁴, skupina -NHC(=O)H, skupina -C(=O)NHNH2, skupina -NHC(=O)R⁴, skupina -C(=NH)R⁴ nebo zbytek io vzorce (c) kde je každé A nezávisle atom dusíku, skupina CH nebo skupina CR⁴;

   B je skupina NH, atom kyslíku, atom síry nebo skupina NR⁴;

   p je číslo 1 nebo 2; a

   R⁴ je methylová skupina, aminoskupina, mono- nebo dimethylaminoskupina nebo polyhalogenmethylová skupina;

   L je C]_ioalkylová skupina, C₂_ioalkenylová skupina, C₂_i₀alkynylová skupina, C₃_₇cykloalkylová skupina, kde každá uvedená alifatická skupina může být substituovaná jedním nebo dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří

   25 · C₃_₇cykloalkylová skupina, • indoíylová skupina nebo izoindolylová skupina, každá popřípadě substituovaná jedním, dvěma, třemi nebo čtyřmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, C| ₆alkylová skupina, hydroxyskupina, Ci-éalkyloxyskupina, kyanoskupina,

   30 aminokarbonylová skupina, nitroskupina, aminoskupina, polyhalogenmethylová skupina, polyhalogenmethyloxyskupina a Ci_6alkylkarbonylová skupina • fenylová skupina, pyridinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyrazinylová skupina nebo pyridazínylová skupina, kde každý uvedený aromatický kruh může být popřípadě substituo35 váný jedním, dvěma, třemi, čtyřmi nebo pěti substituenty nezávisle vybranými ze skupiny definované u R²; nebo

   L je skupina -X-R³, kde

   40 R³ je fenylová skupina, pyridinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyrazinylová skupina nebo pyridazínylová skupina, kde každý uvedený aromatický kruh může být popřípadě substituovaný jedním, dvěma, třemi, čtyřmi nebo pěti substituenty nezávisle vybranými ze skupiny definované u R²; a

   45 X je skupina -NR¹- skupina -NH-NH-, skupina -N=N-, skupina -0-, skupina —C(⁼O)—, skupina -CHOH-, skupina -S-, skupina -S(=O)- nebo skupina -S(=O)₂~;

   aryl je fenylová skupina nebo fenylová skupina substituovaná jedním, dvěma, třemi, čtyřmi nebo pěti substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu,

   -67CZ 300712 B6

   C[^alkylová skupina, C₃_₇cykloalkylová skupina, C i^alkyloxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, polyhalogenC, ₆alkylová skupina a polyhalogenCj ₆alkyloxyskupina;

   nebo její N-oxid, farmaceuticky přijatelnou adiční sůl, kvartémí amin nebo stereochemicky

   5 izomerní formu, s výhradou, že jsou vyjmuty sloučeniny, kde • L je C]_₃alkylová skupina; R¹ je vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, ethylová

   10 skupina a methylová skupina; -a'=a²-a³=a⁴-je dvojvazný zbytek vzorce (a-l); n je 0 nebo 1 a R⁷ je vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, atom chloru, methylová skupina, trifluormethylová skupina, ethyloxyskupina a nitroskupina; nebo • L je skupina -X-R³, X je skupina -NH-; R¹ je atom vodíku; -a‘=a²-a³=a⁴-je dvojvazný

   15 zbytek vzorce (a-1); n je 0 nebo 1 a R² je vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom chloru, methylová skupina, methyloxyskupina, kyanoskupina, aminoskupina a nitroskupina a R³ je fenylová skupina, popřípadě substituovaná jedním substituentem vybraným ze skupiny, kterou tvoří atom chloru, methylová skupina, methyloxyskupina, kyanoskupina, aminoskupina a nitroskupina;

   a dále jsou vyjmuty sloučeniny • N,N'-dipyridinyl-( 1,3,5)-triazin-2,4-diamin;

   25 · (4-chlorfeny 1)-(4-( l-(4-izobuty lfeny l)-ethy 1)-(1,3,5 )-triazin-2-yl)amin a

   (b) jeden nebo několik farmaceuticky přijatelných polymerů rozpustných ve vodě.
2. 2. Částicová farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu vzorce I-A podle nároku 1.
3. 3. Částicová farmaceutická kompozice podle nároku 2, vyznačující se tím, že jako

   35 sloučeninu vzorce I-A obsahuje sloučeninu, kde Y je skupina CR⁵ nebo atom dusíku; A je skupina CH, skupina CR⁴ nebo atom dusíku; n je 0, 1, 2, 3 nebo 4; Q je skupina -NR'R²; R¹ a R² jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, hydroxy skupina, C|__[2alkylová skupina, Ci_|₂alky loxyskupina. G^alky Ikarbony lová skupina, C|_|₂aikyloxykarbonylová skupina, arylová skupina, aminoskupina, mono- nebo di(C]_i2alkyl)aminoskupina, mono- nebo di(Ci__i2alkyl)40 aminokarbonylová skupina, kde každá zvýše uvedených C|_i₂alkylových skupin může být popřípadě individuálně substituovaná jedním nebo dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxyskupina, C]_₆alkyloxyskupina, hydroxyskupina, C i^alkyloxyskupina, karboxylová skupina, C|__óalkyloxykarbonylová skupina, kyanoskupina, aminoskupina, iminoskupina, aminokarbonylová skupina, aminokarbonylaminoskupina, mono- nebo

   45 di(Ci^alkyl)aminoskupina, arylová skupina a skupina Het; nebo R* a R² spolu dohromady mohou tvořit pyrrolidinylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, morfol iny lovou skupinu, azidoskupinu nebo mono- nebo di(Ci__]2alkyl)aminoCi-4alkylidenovou skupinu; R³ je atom vodíku, arylová skupina, Cj -_ftalky Ikarbony lová skupina, G_Z)al kýlová skupina, C|_₆alkyloxykarbonylová skupina, Ct_₆alkylová skupina substituovaná Ci^alkyloxykarbonylovou skupinou; každý R⁴ je nezávisle

   50 hydroxyskupina, atom halogenu, Ci^alkylová skupina, C, ₆alkyloxyskupina, kyanoskupina, aminokarbonylová skupina, nitroskupina, aminoskupina, trihalogenmethylová skupina, trihalogenmethyloxyskupina; R⁵ je atom vodíku nebo C^alkylová skupina; L je skupina -X^l-R⁶ nebo skupina -X²-Alk-R⁷, kde R⁶ a R⁷ jsou každý nezávisle fenylová skupina nebo fenylová skupina substituovaná jedním, dvěma, třemi, čtyřmi nebo pěti substituenty nezávisle vybranými

   55 ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, hydroxyskupina, C|.₆alkylová skupina, Ci ^alkyloxy- 6Jt fc/VV/lA UU skupina, C|__óalky Ikarbony lová skupina, Ci^alkyloxykarbonylová skupina, formylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina a trifluormethylová skupina, X¹ a X² jsou každý nezávisle skupina -NR³-, skupina -NH-NH-, skupina -N=N-, skupina -0-, skupina -S~, skupina -S(=0)- nebo skupina -S(=0)₂, a Alk je Ci^alkandiylová skupina; arylová skupina je

   5 fenylová skupina nebo fenylová skupina substituovaná jedním, dvěma, třemi, čtyřmi nebo pěti substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, Cj ^alkylová skupina, C i^alky loxy skup ina, kyanoskupina, nitroskupina a trifluormethylová skupina; Het je alifatický nebo aromatický heterocyklický zbytek; uvedený alifatický heterocyklický zbytek je vybraný ze skupiny, kterou tvoří pyrrolidinylová skupina, piperidinylová skupina, homopiperidinylová io skupina, piperazinylová skupina, morfolinylová skupina, tetrahydrofuranylová skupina a tetrahydrothienylová skupina, kde každá uvedená alifatická heterocykl ická skupina může být popřípadě substituovaná oxoskupinou; a uvedený aromatický heterocyklický zbytek je vybraný ze skupiny, kterou tvoří pyrrolylová skupina, furanylová skupina, thienylová skupina, pyridylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyrazinylová skupina a pyridazinylová skupina, kde každý

   15 uvedený aromatický heterocyklický zbytek může být popřípadě substituovaný hydroxyskupinou.
4. 4. Částicová farmaceutická kompozice podle nároku 2, vyznačující se tím, že jako sloučeninu vzorce I-A obsahuje

   20 4-[[4-amino-6-[(2,ó-dichlorfenyl)methyl-2-pyrÍmidinyl]amino]benzonitril;

   6-[(2,6-dichlorfenyl)methyl-N2-(4-fluorfenyl)-2,4-pyrÍmÍdÍndÍamm;

   4-[[4-[(2,4-dichlorfeny1)methyl]-ó-[(4-hydroxybutyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;

   4-[[4-[(2,6-dichlorfenyl)methyl]-6-[(3-hydroxypropyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;

   N-[2-[(4-kyanfenyl)amino]-6-[(2,6-dichlorfenyl)methyl]^-pyrimidinyl]acetamid;

   N-[2-[(4-kyanfenyl)amino]-ó-[(2,ó-dichlorfenyl)methyl]-4-pyrimidinyl]butanamid;

   4-[[2-amino-6-(2,6-dichlorfenoxy)-4-pyrimidinyl]amino]benzonitril;

   35 4-[[4-[(2,6-dichlorfenyl)methyl]-6-[(2-hydroxy-2-fenylethyl)amino]-2-pyrim idiny l)amino]benzonitril;

   4-[[4-[(2,6-dichlorfenyl)methyl]^6-[[3-(2-oxo-l-pyrrolidÍnyl)-2-pyrÍmidinyl]amino]benzonitril;

   monohydrochlorid 4-[[4-[(2,6-dichlorfenyl)methyl]-6-[[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)amino]-2pyrimidinyl]amino]benzonitrilu;

   4-[[4-[(2,6-dichlorfenyl)methyl]-6-[(2,3-dihydroxypropyl)amÍno]-2-pyrimidinylamino]45 benzonitril;

   4-[[4-[(2,6-dichlorfenyl)methylj-6-(hydroxyamino)-2-pyrimidinyI]amÍno]benzonitril;

   4-[[4-[(2-kyanethyl)amino]-6-[(2,6“dichlorfenyl)methyl-2-pyrimidinyl]amino]benzonitriÍ;

   4-[[4-[(2,6-dichlorfenyl)methyl]-6-[[2-(l-pynOlidinyl)ethylamino]-2-pyrimidinylamino]benzonitril;

   4-[[4-amino-6-[(2,6-dichIorfenyl)methyl-5-methyl-2-pyrimidinyl]amino]benzonitriI;

   -69CZ 300712 B6

   N2j4-bromfenyl}^[(2,6-dichIorfenyl)rnethyl]-5-methyl-2,4-pyrirnidindianiin;

   4-[[4-[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
5. 5 4-[[4-[(2,4,6-trimethylfenyl)aminoJ-4-pyrimidinyl]aniÍno]benzonitril;

   4-[[4-[(2,6-dimethy lfeny l)amÍno]-2-pyrÍmídinyl]amino]benzonitril;

   4-[[4-[(2,4,6-trimethylfenoxy)-2-pyrimidinylamino]benzonitril;

   io

   4-[[4-[(2,6-dichIorfenyl)thio]-2-pyrimidinylamino]benzonitril;

   4-[[4-[(2,6-dibrom-4-(l-methylethyl)fenyl]amino]-2-pyrimÍdínyl]amino]benzonitril;

   ¹⁵ 4-[[4-[(2,6-dichlor-4-{trifluormethyl)fenyl]amino]-2-pyrimídínyl]amino]benzonitril; 4-[[4-[(2,4-dichlor-6-methylfenyl]amino]“2-pyrimidinyl]amino]benzonitriI; 4-[[2-[(kyanfenyl)amino]-4-pyrimídÍnyl]amino]-3,5-dimethylbenzonítril;

   4-[[4-[(2,4-dibrom-6-fluorfenyl)amino)-2-pyrimidmyl)amino]benzonitril;

   4-[[4-amino-6-[(2,6-dichlorfenyl)methyI-5-niethyl-2-pyriniidinyl]amino]benzenacetonitril;

   25 4-[[4-[methyl(2,4,6-trimethylfenyl)amíno]“2-pyrimidinylamino]benzonitril; 4-[[4-[(2A6-trichlorfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;

   4-[[4-[(2,4,6-trÍmethylfenyl)thiol-2-pyrimÍdinylamino]benzonitril;

   M[4J(2A6-trimethy lfeny l)amino-2”pyrimidinyl]amino]benzonitril; 4-[[4-amino-6-[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;

   35 4-[[2amino-6-((2A6-trímethy lfeny l)amÍno]-4-pyrirnÍd iny l]am ino Jbenzon i trii;

   4-[[4-{2-broiTM-chlor-6-methylfenoxy)-2-pyrirnidinyl]amino]benzonitril;

   4-[[4-[(4-chlor-2,6-dimethy lfeny l)amino]-2-pyrimidÍnyl]arnino]benzonitril;

   3.5-dichloM-[[2[(4-kyanfenyl)amÍnoj-4-pyrimidinylamino]benzonitril;

   4-[[4-[[2,6-dichlor-4-(trifluormethoxy)fenyl]amíno]-2-pyrÍmidinyl]amino]benzonÍtril;

   45 4-[[4-[(2,4-dibrom-3,6-dichlorfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;

   4-[[4-[(2,6-dibrom-4-propy lfeny lamino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;

   4-[[4-[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzamid;

   4-[[4-[(4-(l,l-dímethylethyl)-2,6-dimethyIfenyl)amino]-2-pyrimidÍnylamino]benzonitriI;

   4-[[4-[(4-kyanfenyl)amÍno]-4-pyrimidinyl)oxy]-3,5-dÍrnethylbenzonitril;

   55 4-[[4-[(X-chIor-2,6-dimethylfenyl)amÍno]-5“methyl-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;

   -7ΩVJL. JUU1 ΙΛ, DU

   4-[[2-[(4-kyanfenyl)amino]-5-methyM-pyrimidinyl]amino-3,5-dimethylbenzonitril;

   4—[[4—[[4—( 1 J-dÍmethylethyl)-2,6-dimethylfenyl]amino]-5-methyl-2-pyrimidinyl]amino]5 benzonitril;

   4-[[4-[(4-brom-2,6-dimethylfenyl)amino]-5-methyl-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;

   4-[[5-methyM-[(2,4,6-trimethylfenyl)thiol-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;

   4-[[4-[(2,6-dibrom-4-propylfenyl)amino]-5-methyl-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;

   4-[ [4—[(2,4,6—trimethy [feny l)am i no]-2-py rim id iny I] am ino] benzam id, N 3-oxid;

   15 N2-(4-chlorfenyl)-N4-(2,4,6-trimethylfeny 1)-2,4- pyrimidindiamin;

   4-[[4-[[2,6-dibrom-4—(l-methylethyl)fenyl]amino]-5-methyÍ-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;

   20 4-[[2-[[(4-kyanfenyl)amino]-5-methyM-pyrimidinyl]amino]-3,5--dimethylbenzonitril; 4-([4-[(fenylrnethyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;

   4-[[4-amino-6-(2,6-dimethylfenoxy)-l,3,5-triazin-2-yl]aminoJbenzonitril;

   4-[[4_amino-6-[(2-ehlor-6-methylfenyl)amino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril;

   4-[[4-amino-6-[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]-l,3,5-triazÍn“2-yl]amino]benzonÍtril;

   30 4-[[4-(hydroxyamino)-6-((2,4_í6-trimethy Ifeny l)amino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino] benzonitril;

   4-[[4-amino-6-[(2-ethyl-6-methylfenyl)amino]-l,3,5-triazin-2-yl]amÍno]benzonitril;

   4-[[4-amino-6-[(2,6-dichlorfenyl)thio]-l,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril;

   4—[ [4-(hydroxyamino)-6-[(2,4,6-trichlorfenyl)am ino]-1,3,5-triazin-2-yl] amino] benzonitril; 4-[[4-amino—6—(2,4,6-tri methy tfenoxy )-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril;

   40 4-[[4-(hydroxyamino)-6-(2,4,6-tnmethylfenoxy)-l ,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril; 4-[[4-amino-6-[(2,4-dichlor-6-methylfenyI)amino]-l,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril;

   4-[[4-[(2,4-dichlor-6-methylfenyl)amino]-6-(hydroxyamino)-l,3,5-triazÍn-2-yl]amino]45 benzonitril;

   trifIuoracetát4-[[4-(hydroxyamino)-6-(2,4,6-trÍchlorfenoxy)-l,3,5-triazin-2-yl]amÍno]benz0 nitritu (1:1);

   50 4-[[4-(4-acety 1-2,6-dimethylfenoxy)-6-amino-l,3,5-triazin-2-y1]ami no] benzonitril;

   4- [[4-amino—6—(2,4,6—tribromfenoxy )-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril; 4-[[4-amino-6-(4-nitro~2,6-dimethylfenoxy)-l,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril;

   -71 CZ 300712 B6

   4~[[4-amino-6-(2,6-dibrom^l-methylfenoxy)-l,3,5-triazin~2-yl]amino]benzonitril;

   4-[[4-amino-6-(4-formyl-2,6-dimethylfenoxy)-l,3,5-triazin-2-yl]amÍno]benzonitril;

   5 4-[[4-amino-6-[(2,4-dÍchlorfenyl)thiol-l,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril;

   4-[[4-((5-acetyl-“2,3-dihydro-7-methyl-lH-mden-4-yl)oxy]-6-amino-l,3,5-triazin-2-yl]amino] benzonitril;

   io 4-[[4-amino-6-[(4-brom-2-chlor-6-methylfenyl)amino]-l,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril;

   4-f[4-amino-6-[(2-chlor-4,6-dimethylfenyl)amino]-l,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril;

   4-[[4-amino-6-[[2,4-dichlor-6-(trifluormethyl)fenyl]amino]-l,3,5-triazin-2-yl]amino]benzo15 nitril;

   4-[[4-amino-6-[methyl-(2,4,6~trimethylfenyl)amino]-l,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril;

   4-[[4-amino-6-[(2,6-dibrom-4-methylfenyl)amÍno]-l,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril;

   20 nebo

   4-[[4-amino-6-[(2,6-dibrom-4-(l -methy lethyl)fenyl]am ino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril; nebo

   25 jeho N-oxid, farmaceuticky přijatelnou adiční sůl nebo stereochemicky izomerní formu.

   5. Částicová farmaceutická kompozice podle nároku 4, vyznačující se tím, že jako sloučeninu vzorce 1-A obsahuje

   30 4-[[4-[(2,4,6'trimethylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitriI; nebo jeho N-oxid, farmaceuticky přijatelnou adiční sůl nebo stereochemicky izomerní formu.
6. 6. Částicová farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že 35 obsahuje sloučeninu vzorce I-B podle nároku 1,
7. 7. Částicová farmaceutická kompozice podle nároku 6, vyznačující se tím, že jako sloučeninu vzorce I-B obsahuje sloučeninu, kde -b-bZ-CXR^b^-b⁴“je zbytek vzorce (b-l); q je 0; R~^a je kyanoskupina nebo skupina C(-O)N11₂; Y je kyanoskupina, skupina -C(=O)NH₂

   40 nebo atom halogenu; Q je atom vodíku nebo skupina-NR⁴R⁵; Lje skupina-X-R³, kde R³ je substituovaná fenylová skupina.
8. 8. Částicová farmaceutická kompozice podle nároku 7, vyznačující se tím, že jako sloučeninu vzorce I-B obsahuje sloučeninu, kde R^2a je kyanoskupina; Y je atom halogenu; Q je

   45 skupina -NH₂; L je skupina -X-R³, kde X je skupina NR¹, O nebo S a R³ je fenylová skupina substituovaná Ci^alky(skupinou, atomem halogenu nebo kyanoskupinou.
9. 9. Částicová farmaceutická kompozice podle kteréhokoliv z nároků 6 až 8, vyznačuj ící se tím, že jako sloučeninu vzorce I-B obsahuje sloučeninu, kde L je skupina -X-R³, kde R³

   50 je 2,4,6-trisubstituovaná fenylová skupina, v níž je každý substituent nezávisle zvolen ze skupiny tvořené atomem, chloru, atomem bromu, atomem fluoru, kyanoskupinou a Ci^alkylskupinou.
10. 10. Částicová farmaceutická kompozice podle kteréhokoliv z nároků 6, 7 nebo 9, vyznačující se tím, že jako sloučeninu vzorce I-B obsahuje sloučeninu, kde Y je atom chloru

    55 nebo atom bromu a Q je atom vodíku nebo aminoskupina.

    -7211. Částicová farmaceutická kompozice podle kteréhokoliv z nároků 6ažl0, vyznačující se tím, že jako sloučeninu vzorce I-B obsahuje sloučeninu, v níž je zbytkem v poloze 2 pyrimidinového kruhu 4-kyananilinoskupina.
11. 12. Částicová farmaceutická kompozice podle kteréhokoliv z nároků 6, 7 nebo 11, vyznačující se tím, že jako sloučeninu vzorce I-B obsahuje sloučeninu, v níž je zbytkem v poloze 2 pyrimidinového kruhu 4-kyananilinoskupina, L je skupina -X-R³, kde R³ je 2,4,6tr i substituovaná fenylová skupina, Y je atom halogenu a Qje atom vodíku nebo skupina NH₂.
12. 13. Částicová farmaceutická kompozice podle kteréhokoliv z nároků 6, 7, 9, 10, 11 nebo 12, vyznačující se tím, že jako sloučeninu vzorce I-B obsahuje

    4-[[4-amÍno-5-chlor-6-[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonítril;

    4-[[5-chlor-4—[(2A6-trimethylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;

    4-[[5-brom-4—(4-kyan-2,6-dimethylfenoxy)-2-pyrimidinylamino]benzonitril;

    20 4-[[4-amino-5-chlor-6-[(4-kyan-2,6-dimethy Ifeny l)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;

    4-[[5-brom-6-[(4—kyan-2,6-dimethylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitriI;

    4-[[4-amino-5-chlor-6-(4-kyan-2,6-dimethylfenyloxy)-2-pyrimidinyljamtno]benzonitriI;

    25 nebo

    4~[[4-amino-5-brom-6-(4-kyan-2,6-dimethylfenyloxy)-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;

    nebo

    30 jeho N-oxid, farmaceuticky přijatelnou adiční sůl nebo stereochemicky izomemí formu.
13. 14. Částicová farmaceutická kompozice podle nároku 13, vyznačující se tím, že jako sloučeninu vzorce I-B obsahuje 4-[(4-amino-5-brom-6-(4-kyan-2,6-dimethylfenyloxy)2-py rimidiny 1 jam ino] benzonitri 1; nebo jeho N-oxid, farmaceuticky přijatelnou adiční sůl nebo

    35 stereochemicky izomemí formu.
14. 15. Částicová farmaceutická kompozice podle nároku 14, vyznačující se tím, že jako sloučeninu vzorce I-B obsahuje 4-[[4-amino-5-brorn-6-(4-kyan-2,6-dimethylfenyloxy)2-pyrimidinyl]amino]benzonitril.
15. 16. Částicová farmaceutická kompozice podle nároku l, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu vzorce I-C podle nároku 1.
16. 17. Částicová farmaceutická kompozice podle nároku 16, vyznačující se tím, že 45 jako sloučeninu vzorce I-C obsahuje sloučeninu, kde n je 1; skupinou -a-a²-a³=a⁴-je dvojvazný zbytek vzorce (a-l); R^l je atom vodíku nebo alkylová skupina; R² je kyanoskupina; aminokarbonylová skupina; mono- nebo di(methyl)aminokarbonylová skupina; C^alkylová skupina substituovaná kyanoskupinou, aminokarbonylovou skupinou nebo mono- nebo di(methyl)amÍnokarbonylovou skupinou; Lje skupina-X-R³, kde X je substituovaná fenylová skupina.
17. 18. Částicová farmaceutická kompozice podle nároku 17, vyznačující se tím, že jako sloučeninu vzorce I-C obsahuje sloučeninu, kde Lje skupina-X-R³, kde X je skupina NR¹, O nebo Sa R³ je fenylová skupina substituovaná Ci <,alkylskupinou, atomem halogenu nebo kyanoskupinou.

    -73CZ 300712 B6
18. 19. Částicová farmaceutická kompozice podle nároku 18, vyznačující se tím, že jako sloučeninu vzorce I-C obsahuje sloučeninu, kde L je skupina -X-R¹, kde R³ je disubstituovaná fenylová skupina nebo trisubstituovaná fenylová skupina, v níž je každý substituent nezávisle zvolen ze skupiny tvořené atomem, chloru, atomem bromu, atomem fluoru, kyanoskupínou

    5 a C|_₄alkylskupinou.
19. 20. Částicová farmaceutická kompozice podle nároku 19, vyznačující se tím, že jako sloučeninu vzorce I-C obsahuje 4-[(-((2,4,6-trimethylfenyl)amino]-1,3,5-triazin-2-yl]aminojbenzonitril nebo jeho N-oxid, farmaceuticky přijatelnou adiční sůl nebo stereochemicky io izomerní formu.
20. 21. Částicová farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako sloučeninu vzorce 1-A, I-B nebo I-C obsahuje ¹⁵ 4-[[4-[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril,

    4-[[4-amino-5-brom-6~(4--kyan-2,6-d imethy lfeny loxy )-2-pyrimidirtyl]amino]benzon itril (R165335),

    20 4-[[4-amino-5-ch lor-6-[(2,4,6-tr imethy lfeny I)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzon itril,

    4-[(5-chlor-4-[(2,4,6-trimethyl feny l)amino]~2-pyrimidmyl]amino]benzonitril;

    (4-[[5-bronM-(4-kyan-2,6-dimethylfenoxy)-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril, (4-[[4-amino-5-chlor-ó-[(4-kyan-2.6-d imethy lfeny I)amino]-2-pyrímidinyl]amino]benzonitril, (4-[[5-brom-6-[(4-kyan-2,6-dimethylfenyl)amino]-2-pyrÍmÍdinyl]amino]benzonitril,

    30 (4-[[4-amino-5-chlor-6-(4-kyan-2,6-dimethylfenyloxy)-2~pyrimidinyl]amino]benzonitril nebo (4-[[2-[(kyanfenyl)amino]-4-pyrimidinyl]amino]-3,5-dimethylbenzonitriI nebo

    35 4-[[4-[(2,4,6~trimethylfeny1)amino]-l,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril;

    nebo jeho N-oxid, farmaceuticky přijatelnou adiční sůl nebo stereochemicky izomerní formu.
21. 22. Částicová farmaceutická kompozice podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyzná40 č u j í c í s e t í m , že jako polymer rozpustný ve vodě obsahuje polymer, který má ve formě roztoku ve vodě o koncentraci 2 % hmotnost/objem a teplotě 20 °C zdánlivou viskozitu 1 až 5000 mPa.s.
22. 23. Částicová farmaceutická kompozice podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyzná45 č u j í c í s e t í m , že jako polymer rozpustný ve vodě obsahuje polymer vybraný ze skupiny zahrnující alkylceiulosy,

    50 - hydroxyalkylcelulosy, hydroxyalkylalkylcelulosy, karboxyalkylcelulosy,

    -74\-,tj JUU / IA OD

    - soli alkalických kovů a karboxyalkylcelulos,

    - karboxyalkylalkylcelulosy,

    5 - estery karboxyalkylcelulos škroby, pektiny, io deriváty chitinu, di-, oligo- a polysacharidy,

    15 - polyakrylové kyseliny ajejich soli, polymethakrylové kyseliny, jejich soli a estery, kopolymery methakrylátu, polyvinylalkohol, polyalkylenoxidy, jako je polyethylenoxid a polypropylenoxid a kopolymery ethylenoxidu a propylenoxidu.
23. 24. Částicová farmaceutická kompozice podle nároku 23, vyznačující se tím, že
24. 25 jako polymer rozpustný ve vodě obsahuje polymer vybraný ze skupiny zahrnující methyleelulosu, hydroxymethylcelulosu, hydroxyethylcelulosu, hydroxypropylcelulosu, hydroxybutylcelulosu, hydroxyethylmethylcelulosu, hydroxypropylmethylcelulosu, karboxymethylcelulosu, sodnou sůl karboxymethylcelulosy, karboxy methy Iethy leelulosu, sodnou sůl karboxymethylamylopektinu, chitosan, trehalosu, cyklodextríny ajejich deriváty, alginovou kyselinu, její soli s alkalickými

    30 kovy a amoniakem, karagenany, galaktomanany, tragant, agar-agar, klovatinu (arabskou gumu), guarovou gumu, xanthánovou gumu, polyethylenoxid, polypropylenoxid a kopolymery ethylenoxidu a propylenoxidu.

    25. Částicová farmaceutická kompozice podle nároku 23, vyznačující se tím, že

    35 jako polymer rozpustný ve vodě obsahuje polymer vybraný ze skupiny sestávající z produktu

    Eudragit E a hydroxypropylmethylcelulosy.
25. 26. Částicová farmaceutická kompozice podle nároku 23 nebo 25, vyznačující se tím, že jako polymer rozpustný ve vodě obsahuje kopolymer aminoalkylmethakrylátu.
26. 27. Částicová farmaceutická kompozice podle nároku 23 nebo 25, vyznačující se tím, že jako polymer rozpustný ve vodě obsahuje hydroxypropylmethylcelulosu.
27. 28. Částicová farmaceutická kompozice podle nároku 27, vyznačující se tím, že

    45 hydroxypropylmethylcelulosa má ve formě roztoku ve vodě o koncentraci 2 % hmotnost/objem a teplotě 20 °C zdánlivou viskozitu asi 1 až asi 100 mPa.s.
28. 29. Částicová farmaceutická kompozice podle nároku 23, vyznačující se tím, že hydroxypropylmethylcelulosa má ve formě roztoku ve vodě o koncentraci 2 % hmotnost/objem

    50 a teplotě 20 °C zdánlivou viskozitu asi 3 až asi 15 mPa.s,
29. 30. Částicová farmaceutická kompozice podle nároku 29, vyznačující se tím, že hydroxypropylmethylcelulosa má ve formě roztoku ve vodě o koncentraci 2 % hmotnost/objem a teplotě 20 °C zdánlivou viskozitu asi 5 mPa.s.

    -75CZ 300712 B6
30. 31. Částicová farmaceutická kompozice podle nároku 30, vyznačující se tím, že hydroxypropylmethylcelulosou je hydroxypropylmethylcelulosa HPMC 2910 5 mPa.s.
31. 32. Částicová farmaceutická kompozice podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyzná5 čující se t í m , že hmotnostní poměr složek a:b je v rozmezí od 1:1 do 1:899.
32. 33. Částicová farmaceutická kompozice podle nároku 32, vyznačující se tím, že hmotnostní poměr složek a:b je v rozmezí od 1:1 do 1:100.

    io
33. 34. Částicová farmaceutická kompozice podle nároku 33, vyznačující se tím, že hmotnostní poměr složek a:b je v rozmezí od 1:1 do 1:5.
34. 35. Částicová farmaceutická kompozice podle nároku 31, vyznačující se hmotnostní poměr složek a:b je v rozmezí od 1:1 do asi 1:3.

    tím, že
35. 36. Částicová farmaceutická kompozice podle nároku 35, hmotnostní poměr složek a:b je v rozmezí od asi 1:1 do asi 1 vyznačující

    1,5.

    tím, že
36. 37. Částicová farmaceutická kompozice podle nároku 35, vyznačující se tím, že hmotnostní poměr složek a:b je v rozmezí od asi 1:1,5 do asi 1:3.
37. 38. Částicová farmaceutická kompozice podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že sloučenina vzorce I-A, I-B nebo I-C je v nekrystalické fázi.

    25
38. 39. Částicová farmaceutická kompozice podle kteréhokoliv z nároků laž37, vyznačující se t í m, že pevná disperze je ve formě pevného roztoku obsahujícího složku a a složku b, nebo ve formě disperze, v níž je amorfní nebo mikrokrystalická složka a nebo amorfní nebo mikrokiystalická složka b dispergována víceméně rovnoměrně v pevném roztoku obsahujícím složku a a složku b.
39. 40. Částicová farmaceutická kompozice podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že velikost částic je menší než 1500 gm.
40. 41. Částicová farmaceutická kompozice podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyzná35 čující se tím, že velikost částic je menší než 250 gm.
41. 42. Částicová farmaceutická kompozice podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že velikost částic je menší než 125 gm.

    40
42. 43. Částicová farmaceutická kompozice podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že dále obsahuje jeden nebo více farmaceuticky vhodných excipientů.
43. 44. Pevná disperze, vyznačující se tím, že obsahuje
44. 45 a) sloučeninu vzorce l-A, I B nebo I-C definovanou v kterémkoliv z nároků 1 až 21 a

    b) jeden nebo několik farmaceuticky přijatelných polymerů rozpustných ve vodě.

    45. Pevná disperze podle nároku 44, vyznačující se tím, že jako polymer rozpustný 50 ve vodě obsahuje polymer definovaný v kterémkoliv z nároků 22 až 31.
45. 46, Pevná disperze podle nároku 44 nebo 45, vyznačující se tím, že obsahuje složky a a b v hmotnostním poměru, který je definován v kterémkoliv z nároků 32 až 37.

    - 7647. Pevná disperze podle kteréhokoliv z nároků 44 až 46, vyznačující se tím, že je ve formě pevného roztoku obsahujícího složky a a b.
46. 48. Pevná disperze podle kteréhokoliv z nároků 44 až 46, vyznačující se tím, že je

    5 ve formě pevného roztoku obsahujícího složku a a složku b, nebo ve formě disperze, v níž je amorfní nebo mikrokiy stal ická složka a nebo amorfní nebo mikrokrystalická složka b dispergována víceméně rovnoměrně v pevném roztoku obsahujícím složku a a složku b.
47. 49. Farmaceutická dávková forma, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky ío účinné množství částicové farmaceutické kompozice podle kteréhokoliv z nároků 1 až 43.
48. 50. Farmaceutická dávková forma podle nároku 49, vyznačující se tím, že má formu tablety.

    15
49. 51. Farmaceutická dávková forma podle nároku 50 pro okamžité uvolnění sloučeniny vzorce ΙΑ, I-B nebo I-C po perorálním požití, vyznačující se tím, že částicová farmaceutická kompozice je v ní homogenně distribuována ve směsi a ředidla a desintegračního činidla.
50. 52. Farmaceutická dávková forma podle kteréhokoliv z nároků 49 až51, vyznačující se

    20 t í m , že je potažena filmem obsahujícím filmotvomý polymer, změkčovadlo a popřípadě pigment.
51. 53. Farmaceutická dávková forma podle nároku 51, vyznačující se tím, že jako ředidlo obsahuje rozprašováním vysušenou směs monohydrátu laktosy a mikrokrystalické celu25 losy v poměru 75:25 a jako desintegrační činidlo obsahuje krospovidon nebo kroskarmelosu.
52. 54. Farmaceutická dávková forma podle kteréhokoliv z nároků 49 až 53, vyznačující se tím, že hmotnost částicové farmaceutické kompozice tvoří minimálně 40 % celkové hmotnosti dávkovači formy.
53. 55. Farmaceutická dávková forma podle kteréhokoliv z nároků 49 až 54, vyznačující se tím, že obsahuje 200 až 400 mg sloučeniny vzorce I-A, I-B nebo I-C, vztaženo na dávkovou formu.

    35
54. 56. Farmaceutická dávková forma podle kteréhokoliv z nároků 49 až 54, vyznačující se tím, že obsahuje 5 až 200 mg sloučeniny vzorce I-A, I-B nebo I-C, vztaženo na dávkovou formu.
55. 57. Způsob přípravy částicové farmaceutické kompozice podle kteréhokoliv z nároků 1 až 43,

    40 vyznačující se tím, že se rozprašovacím sušením vysuší roztok složek a a b.
56. 58. Způsob přípravy částicové farmaceutické kompozice podle kteréhokoliv z nároků 1 až 43, vyznačující se tím, že se mísí složky a a b, směs se vytlačuje při teplotě v rozmezí 20 až 300 °C, extrudát se rozmělňuje a částice kompozice se popřípadě prosívají.
57. 59. Způsob přípravy částicové farmaceutické kompozice podle kteréhokoliv z nároků 1 až 43, vyznačující se tím, že se mele nebo rozmělňuje pevná disperze podle kteréhokoliv z nároků 44 až 48.

    50
58. 60. Částicová farmaceutická kompozice podle kteréhokoliv z nároků 1 až 43, vyznačující se tím, že sestává z pevného roztoku obsahujícího 2 díly hmotnostní sloučeniny vzorce I-A, I-B nebo I-C, a 3 díly hmotnostní hydroxypropy lmethy leelulosy HPMC 2910 5 mPa.s aje ve formě rozmělněného a popřípadě prosíváním vytříděného extrudátu směsi složek a a b.

    -77CZ 300712 B6
59. 61. Způsob přípravy pevné disperze podle kteréhokoliv z nároků 44 až 48, vyznačující se tím,

    a) že se rozprašovacím sušením suší roztok složek a a b;

    b) připravuje roztok složek a a b, tento roztok se rozlévá po velkém povrchu tak, aby vznikl tenký film, načež se z filmu odpařuje rozpouštědlo;

    c) složky a a b se vytlačují z taveniny. io
60. 62. Způsob přípravy farmaceutické dávkové formy podle kteréhokoliv znároků 49 až 56, vyznačující se tím, že se míchá terapeuticky účinné množství částicové farmaceutické kompozice podle kteréhokoliv z nároků 1 až 43 s farmaceuticky přijatelnými excipíenty a získaná směs se lisuje do tablet nebo plní do tobolek.
61. 63. Částicová farmaceutická kompozice podle kteréhokoliv znároků 1 až 43 pro použití při výrobě farmaceutické dávkové formy pro perorální podávání savcům postiženým virovou infekcí.

    20
62. 64. Částicová farmaceutická kompozice podle kteréhokoliv z nároků 1 až 43 pro použití při výrobě farmaceutické dávkové formy pro perorální podávání savcům postiženým virovou infekcí, kde jedna taková dávková forma se může savci podávat jednou denně.
63. 65. Použití částicové farmaceutické kompozice podle kteréhokoliv z nároků 1 až 43 pro výrobu

    25 farmaceutické dávkové formy pro perorální podávání savcům postiženým virovou infekcí.
64. 66. Použití částicové farmaceutické kompozice podle kteréhokoliv z nároků 1 až 43 pro výrobu farmaceutické dávkové formy pro perorální podávání savcům postiženým virovou infekcí, kde jedna taková dávková forma se může savci podávat jednou denně.
65. 67. Obchodní balení, vyznačující se tím, že obsahuje obal, perorální dávkovou formu sloučeniny vzorce I-A, I-B nebo I-C podle kteréhokoliv z nároků 49 až 56 a příbalový leták,