PL207590B1 - Cząstka stanowiąca dyspersję stałą oraz postać dawkowania, sposób ich otrzymywania i zastosowanie - Google Patents

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem obecnego wynalazku jest cząstka stanowiąca dyspersję stałą zawierająca związek przeciwwirusowy, jej farmaceutyczna postać dawkowania oraz sposób wytwarzania tej cząstki i postaci dawkowania.

Ponadto, przedmiotem wynalazku jest zastosowanie tych cząstek do wytwarzania farmaceutycznej postaci dawkowania, którą można podawać ssakowi, szczególnie człowiekowi, cierpiącemu z powodu zakaż enia wirusowego.

Postacie dawkowania składają się z cząstek otrzymywanych metodą wytłaczania stopu mieszaniny zawierającej jeden lub większą ilość związków przeciwwirusowych i jeden lub większą ilość odpowiednich polimerów rozpuszczalnych w wodzie i następnie mielenia tej mieszaniny wytłoczonej ze stopu.

Związki przeciwwirusowe tworzące kompozycję według obecnego wynalazku są rozpraszane w noś niku, w operacji wyt ł aczania stopu, w celu otrzymania dyspersji stał ej, dla polepszenia dostę pności biologicznej tych związków.

W stanie techniki ujawnione są zwią zki strukturalnie powią zane z przeciwwirusowymi zwią zkami według obecnego wynalazku.

W Farmazie (1990), 45 (4), strona 284 ujawnia się trójpodstawione pochodne 2,4,6-trichloro-1,3,5-triazyny wykazujące aktywność przeciwbakteryjną.

W Chem. Abstr. (1990), 112, numer 1, przedstawiona jest synteza pochodnych fluorowanych 1,3,5-triazyny, jako potencjalnych środków przeciwbakteryjnych.

W Chem. Abstr. (1988), 108, numer 15, opisane są jako środki przeciwdrgawkowe 1,3,5-triazyny podstawione mieszanymi grupami funkcyjnymi w pozycjach 2,4,6-.

W Chem. Abstr. (1983), 98, numer 11, przedstawiony jest sposób otrzymywania tiosemikarbazonów p-(2,4-diaryloamino-6-S-triazynyloamino)benzaldehydu/acetofenonu, jako potencjalnych środków tuberkulostatycznych.

W Chem. Abstr. (1981), 95, numer 4, opisany jest sposób otrzymywania polipiromelitoimidów zawierających jednostki melaminowe typu dialkiloaminy.

W Chem. Abstr. (1975), 83, numer 23, przedstawione są optycznie czynne pochodne S-triazyny.

We francuskim zgłoszeniu patentowym numer FR-A-2099730 ujawnione są diamino- i dinitro-5-triazyny, które można użyć do otrzymywania materiałów polimerycznych i barwników.

Ashley i inni (J. Chem. Soc. (1960), styczeń 1, strony 4525-4532) opisują amidynoanilino-1,3,5-triazyny charakteryzujące się potencjalną aktywnością świdrowcobójczą.

W międzynarodowej publikacji patentowej numer WO 91/18887 ujawnia się diaminopirymidyny, jako inhibitory wydzielania soku żołądkowego.

Europejskie zgłoszenie patentowe numer EP-A-0588762 dotyczy zastosowania pochodnych N-fenylo-2-pirymidynoaminy jako inhibitorów kinazy białkowej C i jako środków przeciwnowotworowych.

W międzynarodowej publikacji patentowej numer WO 95/10506 ujawnia się N-alkilo-N-arylopirymidynoaminy oraz ich pochodne jako antagonistów receptora czynnika uwalniającego kortykotropinę.

W europejskim zgłoszeniu patentowym numer EP-A-0270111 ujawnia się pochodne pirymidyny jako środki grzybobójcze w kompozycjach do stosowania w rolnictwie i ogrodnictwie.

W J. Med. Chem. (1969), 10, strony 974-975 opisuje się 2,4-bis(aryloamino)-5-metylopirymidyny i w Chem. Abstr. (1981), 95, numer 11 opisuje się 2,4-bis(aryloamino)-6-metylopirymidyny, jako środki przeciwbakteryjne.

W J. Med. Chem. (1996), 39, strony 4358-4360, przedstawione są 4-anilino-6-aminopirymidyny, jako nie peptydowe środki antagonistyczne wobec ludzkiego receptora czynnika uwalniającego kortykotropinę o wysokim powinowactwie.

W europejskim opisie patentowym numer EP-A-0 834 507 ujawniono podstawione grupą diaminową pochodne 1,3,5-triazyny, charakteryzujące się właściwościami hamowania replikacji wirusa HIV.

W europejskim opisie patentowym numer EP-A-0 872 233 ujawniono sposób poprawienia rozpuszczalności związku przeciwwirusowego poprzez łączenie go w dyspersję stałą z polimerem oraz metodę otrzymywania kompozycji przeciwwirusowej.

PL 207 590 B1

Przedmiotem niniejszego wynalazku jest cząstka zawierająca: (a) związek przeciwwirusowy o wzorze (I-A):

jego N-tlenek, jego farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną lub jego stereochemiczną postać izomeryczną, w którym to wzorze:

Y oznacza CR⁵ lub N;

A oznacza CH, CR⁴ lub N; n oznacza 0, 1, 2, 3 lub 4;

Q oznacza -NR¹R² lub gdy Y oznacza CR⁵ to Q może także oznaczać atom wodoru;

każdy R¹ i R² jest wybrany niezależnie spośród takich grup, jak atom wodoru, grupa hydroksy,

C1-12-alkil, grupa C1-12-alkiloksy, C1-12-alkilokarbonyl, C1-12-alkiloksykarbonyl, aryl, grupa aminowa, grupa mono- lub di(C1-12-alkilo)aminowa, mono- lub di (C1-12-alkilo)aminokarbonyl, przy czym każda z wyżej wymienionych grup C1-12-alkilowych i każda indywidualnie moż e ewentualnie być podstawiona jednym podstawnikiem lub dwoma podstawnikami, z których każdy jest wybrany niezależnie spośród takich grup jak grupa hydroksy, grupa C1-6-alkiloksy, grupa hydroksyl-C1-6-alkiloksy, grupa karboksy, C1-6-alkiloksykarbonyl, grupa cyjanowa, grupa aminowa, grupa iminowa, aminokarbonyl, grupa aminokarbonyloaminowa, grupa mono- lub di(C1-6-alkilo)aminowa, aryl i Het;

R¹ i R² wzięte razem mogą tworzyć pirolidynyl, piperydynyl, morfolinyl, grupę azydową albo mono- lub di(C1-12-alkilo)amino-C1-4-alkiliden;

R³ oznacza atom wodoru, aryl, C1-6-alkiloksykarbonyl, C1-6-alkil podstawiony C1-6-alkiloksykarbonylem; oraz każdy R⁴ oznacza niezależnie grupę hydroksy, atom fluorowca, C1-6-alkil, grupę C1-6-alkiloksy, grupę cyjanową, aminokarbonyl, grupę nitrową, grupę aminową, trifluorowcometyl, grupę trifluorowcometoksy albo gdy Y oznacza CR⁵, to R⁴ może także oznaczać C1-6-alkil podstawiony grupą cyjanową lub aminokarbonylem;

R⁵ oznacza atom wodoru lub C1-4-alkil;

L oznacza -X¹-R⁶ lub -X²-Alk-R⁷, gdzie:

każdy z podstawników R⁶ i R⁷ oznacza niezależnie fenyl lub fenyl podstawiony jednym, dwoma, trzema, czterema albo pięcioma podstawnikami, z których każdy jest wybrany niezależnie spośród takich grup jak atom fluorowca, grupa hydroksy, C1-6-alkil, grupa C1-6-alkiloksy, C1-6-alkilokarbonyl, C1-6-alkiloksykarbonyl, formyl, grupa cyjanowa, grupa nitrowa, grupa aminowa i trifluorometyl; albo gdy Y oznacza CR⁵, to R⁶ i R⁷ mogą także być wybrane spośród takich grup jak fenyl podstawiony jednym, dwoma, trzema, czterema albo pięcioma podstawnikami, z których każdy jest wybrany niezależnie spośród takich grup jak aminokarbonyl, grupa trifluorowcometoksy i trifluorowcometyl; lub gdy Y oznacza N, to R⁶ i R⁷ mogą także być wybrane spośród takich grup jak indanyl i indolil, przy czym indanyl lub indolil mogą być podstawione jednym, dwoma, trzema, czterema albo pięcioma podstawnikami, z których każ dy jest wybrany niezależ nie spoś ród takich grup jak atom fluorowca, grupa hydroksy, C1-6-alkil, grupa C1-6-alkiloksy, C1-6-alkilokarbonyl, C1-6-alkiloksykarbonyl, formyl, grupa cyjanowa, grupa nitrowa, grupa aminowa i trifluorometyl;

każdy X¹ i X² oznacza niezależnie -NR³-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -S-, -S(=O)- lub -S(=O)2-; Alk oznacza C1-4-alkanodiyl; lub gdy Y oznacza CR⁵ to L może być także wybrany spośród takich grup jak C1-10-alkil, C3-10-alkenyl, C3-10-alkinyl, C3-7-cykloalkil lub C1-10-alkil podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi niezależnie spośród takich grup jak C3-7-cykloalkil, indanyl, indolil i fenyl, przy czym fenyl, indanyl i indolil mogą być podstawione jednym, dwoma, trzema, czterema lub gdy to jest możliwe pięcioma podstawnikami, z których każdy jest wybrany niezależnie spośród takich grup jak atom fluorowca, grupa hydroksy, C1-6-alkil, grupa C1-6-alkiloksy, grupa cyjanowa, aminokarbonyl, C1-6-alkiloksykarbonyl, formyl, grupa nitrowa, grupa aminowa, trifluorowcometyl, grupa trifluorowcometoksy i C1-6-alkilokarbonyl;

PL 207 590 B1 aryl oznacza fenyl albo fenyl podstawiony jednym, dwoma, trzema, czterema albo pięcioma podstawnikami, z których każdy jest wybrany niezależnie spośród takich grup jak atom fluorowca, C1-6-alkil, grupa C1-6-alkiloksy, grupa cyjanowa, grupa nitrowa i trifluorometyl;

Het oznacza alifatyczną lub aromatyczną grupę heterocykliczną; przy czym alifatyczna grupa heterocykliczna jest wybrana spośród takich grup jak pirolidynyl, piperydynyl, homopiperydynyl, piperazynyl, morfolinyl, tetrahydrofuranyl i tetrahydrotienyl, gdzie każda alifatyczna grupa heterocykliczna może być ewentualnie podstawiona grupą okso;

i aromatyczna grupa heterocykliczna jest wybrana spoś ród takich grup jak pirolil, furanyl, tienyl, pirydyl, pirymidynyl, pirazynyl i pirydazynyl, gdzie każda aromatyczna grupa heterocykliczna może być ewentualnie podstawiona grupą hydroksy; albo związek przeciwwirusowy o wzorze (I-B):

jego N-tlenek, jego farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną, jego aminę czwartorzędową i jego stereochemiczną postać izomeryczną, w którym to wzorze:

-b¹=b²-C(R^2a)=b³-b⁴= oznacza grupę dwuwartościową o wzorze:

-CH=CH-C(R^2a)=CH-CH= (b-1);

-N=CH-C(R^2a)=CH-CH= (b-2);

-CH=N-C(R^2a)=CH-CH= (b-3);

-N=CH-C(R^2a)=N-CH= (b-4);

-N=CH-C(R^2a)=CH-N= (b-5);

-CH=N-C(R^2a)=N-CH= (b-6);

-N=N-C(R^2a)=CH-CH= (b-7);

q oznacza 0, 1, 2 albo gdy jest to możliwe q oznacza 3 lub 4;

R¹ oznacza atom wodoru, aryl, formyl, C1-6-alkilokarbonyl, C1-6-alkil, C1-6-alkiloksykarbonyl, C1-6-alkil podstawiony formylem, C1-6-alkilokarbonylem, C1-6-alkiloksykarbonylem;

R^2a oznacza grupę cyjanową, aminokarbonyl, mono- lub di(metylo)aminokarbonyl, C1-6-alkil podstawiony grupą cyjanową, aminokarbonylem albo mono- lub di(metylo)aminokarbonylem, C2-6-alkenyl podstawiony grupą cyjanową albo C2-6-alkinyl podstawiony grupą cyjanową;

każdy R² oznacza niezależnie grupę hydroksy, atom fluorowca, C1-6-alkil, podstawiony ewentualnie grupą cyjanową albo grupą -C(=O)R⁶, C3-7-cykloalkil, C2-6-alkenyl, ewentualnie podstawiony jedną albo większą ilością atomów fluorowca lub grupą cyjanową, C2-6-alkinyl ewentualnie podstawiony jedną albo większą ilością atomów fluorowca lub grupą cyjanową, grupę C1-6-alkiloksy, C1-6-alkiloksykarbonyl, grupę karboksy, grupę cyjanową, grupę nitrową, grupę aminową, grupę mono- lub di (C1-6-alkilo)aminową, polifluorowcometyl, grupę polifluorowcometoksy, grupę polifluorowcometylotio, -S(=O)pR⁶, -NH-S(=O)pR⁶, -C(=O)R⁶, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R⁶, -C(=NH)R⁶ albo grupę o wzorze:

w którym:

każdy człon A oznacza niezależnie N, CH lub CR⁶;

B oznacza NH, O, S lub NR⁶; p oznacza 1 lub 2; oraz

R⁶ oznacza metyl, grupę aminową, grupę mono- lub dimetyloaminową albo polifluorowcometyl; L oznacza C1-10-alkil, C2-10-alkenyl, C2-10-alkinyl, C3-7-cykloalkil, gdzie każda z tych grup alifatycznych

PL 207 590 B1 może być podstawiona jednym albo dwoma podstawnikami wybranymi niezależnie spośród takich grup jak:

C3-7-cykloalkil; indolil albo izoindolil, przy czy każda z tych grup jest ewentualnie podstawiona jednym, dwoma, trzema, czterema lub pięcioma podstawnikami, z których każdy jest wybrany niezależnie spośród takich grup jak atom fluorowca, C1-6-alkil, grupa hydroksy, grupa C1-6-alkiloksy, grupa cyjanowa, aminokarbonyl, grupa nitrowa, grupa aminowa, polifluorowcometyl, grupa polifluorowcometoksy i C1-6-alkilokarbonyl;

fenyl, pirydynyl, pirymidynyl, pirazynyl albo pirydazynyl, przy czym każdy z tych pierścieni aromatycznych może ewentualnie być podstawiony jednym, dwoma, trzema, czterema lub pięcioma podstawnikami, z których każdy jest wybrany niezależnie spośród podstawników zdefiniowanych dla podstawnika R²; lub

L oznacza grupę o wzorze -X-R³, w którym:

R³ oznacza fenyl, pirydynyl, pirymidynyl, pirazynyl albo pirydazynyl, przy czym każdy z tych pierścieni aromatycznych może ewentualnie być podstawiony jednym, dwoma, trzema, czterema lub pięcioma podstawnikami, z których każdy jest wybrany niezależnie spośród podstawników zdefiniowanych dla podstawnika R²; oraz

X oznacza -NR¹-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -CHOH-, -S-, -S(=O)- albo -S(=O)2 -;

Q oznacza atom wodoru, C1-6-alkil, atom fluorowca, polifluorowcoC1-6-alkil albo -NR⁴R⁵; oraz każdy R⁴ i R⁵ jest niezależnie wybrany spośród takich grup jak atom wodoru, grupa hydroksy,

C1-12-alkil, grupa C1-12-alkiloksy, C1-12-alkilokarbonyl, C1-12-alkiloksykarbonyl, aryl, grupa aminowa, grupa mono- lub di(C1-12alkilo)-aminowa, mono- lub di(C1-12-alkilo) aminokarbonyl, przy czym każda z wyżej wymienionych grup C1-12-alkilowych i każda indywidualnie, może być podstawiona jednym lub dwoma podstawnikami, z których każdy jest niezależnie wybrany spośród takich grup jak grupa hydroksy, grupa C1-6-alkiloksy, grupa hydroksyC1-6-alkiloksy, grupa karboksy, C1-6-alkiloksykarbonyl, grupa cyjanowa, grupa aminowa, grupa iminowa, grupa mono- lub di(C1-6-alkilo)aminowa, polifluorowcometyl, grup polifluorowcometoksy, grupa polifluorowcometylotio, -S(=O)pR⁶, -NH-S(=O)pR⁶, -C(=O)R⁶, -NHC(=O)H, -C(=O)NH-NH2, -NHC(=O)R⁶, -C(=NH)R⁶, aryl oraz Het; lub podstawniki R⁴ i R⁵ wzięte razem mogą tworzyć pirolidynyl, piperydynyl, morfolinyl, grupę azydową albo mono- lub di (C1-12-alkilo) aminoC1-4-alkiliden; Y oznacza grupę hydroksy, atom fluorowca, C3-7-cykloalkil, C2-6-alkenyl, ewentualnie podstawiony jednym atomem fluorowca lub ich większą ilością, C2-6-alkinyl ewentualnie podstawiony jednym atomem fluorowca lub ich większą ilością, C1-6-alkil podstawiony grupą cyjanową albo grupą o wzorze -C(=O)R⁶, grupę C1-6-alkiloksy, C1-6-alkiloksykarbonyl, grupę karboksy, grupę cyjanową, grupę nitrową, grupę aminową grupę mono- lub di(C1-6-alkilo)aminową, polifluorowcometyl, grupę polifluorowcometoksy, grupę polifluorowcometylotio,

S(=O)pR⁶, -NH-S(=O)pR⁶, -C(=O)R⁶, -NHC(=O)H, -C(=O)NH-NH2, -NHC(=O)R⁶, -C(=NH)R⁶ albo aryl; aryl oznacza fenyl albo fenyl podstawiony jednym, dwoma, trzema, czterema albo pięcioma podstawnikami, wybranymi niezależnie spośród takich grup jak atom fluorowca, C1-6-alkil, C3-7-cykloalkil, grupa C1-5-alkiloksy, grupa cyjanowa, grupa nitrowa, polifluorowcoC1-6-alkil i grupa polifluorowcoC1-6-alkiloksy;

Het oznacza alifatyczną lub aromatyczną grupę heterocykliczną; przy czym alifatyczna grupa heterocykliczna jest wybrana spośród takich grup jak pirolidynyl, piperydynyl, homopiperydynyl, piperazynyl, morfolinyl, tetrahydrofuranyl i tetrahydrotienyl, gdzie każda alifatyczna grupa heterocykliczna może być ewentualnie podstawiona grupą okso; i ta aromatyczna grupa heterocykliczna jest wybrana spośród takich grup jak pirolil, furanyl, tienyl, pirydynyl, pirymidynyl, pirazynyl i pirydazynyl, gdzie każda aromatyczna grupa heterocykliczna może być ewentualnie podstawiona grupą hydroksy; albo związek przeciwwirusowy o wzorze (I-C):

(I-C) jego N-tlenek, jego farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną, jego aminę czwartorzędową i jego stereochemiczną postać izomeryczną, w którym to wzorze:

PL 207 590 B1

-a1=a2-a3=a4- oznacza grupę dwuwartościową o wzorze:
-CH=CH-CH=CH-	(a-1);
-N=CH-CH=CH-	(a-2);
-N=CH-N=CH-	(a-3);
-N=CH-CH=N-	(a-4);
-N=N-CH=CH-	(a-5);
n oznacza 0, 1, 2, 3 lub 4; oraz w przypadku gdy -a1=a2-a3=a4- jest grupą okreś loną wzorem (a-1),

to n może także oznaczać 5;

R¹ oznacza atom wodoru, aryl, formyl, C1-6-alkilokarbonyl, C1-6-alkil, C1-6-alkiloksykarbonyl, C1-6-alkil podstawiony formylem, C1-5-alkilokarbonylem, C1-5-alkiloksykarbonylem;

oraz każdy R² oznacza niezależnie grupę hydroksy, atom fluorowca, C1-6-alkil, podstawiony ewentualnie grupą cyjanową albo grupą -C(=O)R⁶, C3-7-cykloalkil, C2-6-alkenyl ewentualnie podstawiony jedną albo większą ilością grup spośród takich grup jak atom fluorowca lub grupa cyjanowa, C2-6-alkinyl ewentualnie podstawiony jedną albo większą ilością grup spośród takich grup jak atom fluorowca lub grupa cyjanowa, grupę C1-66-alkiloksy, C1-6-alkiloksykarbonyl, grupę karboksy, grupę cyjanową, grupę nitrową, grupę aminową, grupę mono- lub di-(C1-6-alkilo) aminową, polifluorowcometyl, grupę polifluorowcometoksy, grupę polifluorowcometylotio, -S(=O)pR⁴, -NH-S (=O)pR⁴, -C(=O)R⁴, -NHC(=O)H,

C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R⁴, -C(=NH)R⁴ albo grupę o wzorze:

w którym:

każdy człon A oznacza niezależnie N, CH lub CR⁴;

B oznacza NH, O, S lub NR⁴; p oznacza 1 lub 2; oraz

R⁴ oznacza metyl, grupę aminową, grupę mono- lub dimetyloaminową albo polifluorowcometyl;

L oznacza C1-10-alkil, C2-10-alkenyl, C2-10-alkinyl, C3-7-cykloalkil, gdzie każda z tych grup alifatycznych może być podstawiona jednym albo dwoma podstawnikami wybranymi niezależnie spośród takich grup jak:

- C3-7-cykloalkil;

- indolil albo izoindolil, przy czy każda z tych grup jest ewentualnie podstawiona jednym, dwoma, trzema, czterema lub pięcioma podstawnikami, z których każdy jest wybrany niezależnie spośród takich grup jak atom fluorowca, C1-6-alkil, grupa hydroksy, grupa C1-6-alkiloksy, grupa cyjanowa, aminokarbonyl, grupa nitrowa, grupa aminowa, polifluorowcometyl, grupa polifluorowcometoksy i C1-6-alkilokarbonyl;

- fenyl, pirydynyl, pirymidynyl, pirazynyl albo pirydazynyl, przy czym każ dy z tych pierś cieni aromatycznych może ewentualnie być podstawiony jednym, dwoma, trzema, czterema lub pięcioma podstawnikami, z których każdy jest wybrany niezależnie spośród podstawników zdefiniowanych dla podstawnika R²; lub

L oznacza grupę o wzorze -X-R³, w którym:

R³ oznacza fenyl, pirydynyl, pirymidynyl, pirazynyl albo pirydazynyl, przy czym każdy z tych pierścieni aromatycznych może ewentualnie być podstawiony jednym, dwoma, trzema, czterema lub pięcioma podstawnikami, z których każdy jest wybrany niezależnie spośród podstawników zdefiniowanych dla podstawnika R²; oraz

X oznacza -NR¹-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -CHOH-, -S-, -S(=O)- albo -S(=O)2-;

aryl oznacza fenyl albo fenyl podstawiony jednym, dwoma, trzema, czterema albo pięcioma podstawnikami, z których każdy jest wybrany niezależnie spośród takich grup jak atom fluorowca, C1-6-alkil, C3-7-cykloalkil, grupa C1-6-alkiloksy, grupa cyjanowa, grupa nitrowa, polifluorowcoC1-6-alkil i grupa polifluorowcoC1-6-alkiloksy;

z tym zastrzeż eniem, ż e zwią zki, w których:

- L oznacza C1-3-alkil; R¹ jest wybrany spośród takich grup, jak atom wodoru, etyl i metyl; -a¹=a²a³=a⁴- oznacza grupę dwuwartościową o wzorze (a-1); n oznacza 0 lub 1 oraz R² jest wybrany spośród takich grup, jak atom fluoru, atom chloru, metyl, trifluorometyl, grupa etoksy i grupa nitrowa; albo

PL 207 590 B1

- L oznacza -X-R³, X oznacza -NH-; R¹ oznacza atom wodoru; -a¹=a²-a³=a⁴- oznacza grupę dwuwartościową o wzorze (a-1); n oznacza 0 lub 1 oraz R² jest wybrany spośród takich grup, jak atom chloru, metyl, grupa metoksy, grupa cyjanowa, grupa aminowa i grupa nitrowa i R³ oznacza fenyl, ewentualnie podstawiony jednym z podstawników wybranych spośród atomu chloru, metylu, grupy metoksy, grupy cyjanowej, grupy aminowej i grupy nitrowej;

i zwią zki: N,N'-dipirydynylo-(1,3,5)-triazyno-2,4-diamina; (4-chlorofenylo)-(4(1-(4-izobutylofenylo)etylo)-(1,3,5)-triazyn-2-ylo)amina nie są objęte;

oraz (b) jeden albo wiele farmaceutycznie dopuszczalnych rozpuszczalnych w wodzie polimerów, przy czym rozpuszczalny w wodzie polimer jest polimerem, którego lepkość względna 2% roztworu wodnego (wagowo/objętościowo) w temperaturze 20°C wynosi od 1 mPa · s do 5000 mPa · s, przy czym rozpuszczalny w wodzie polimer jest wybrany z grupy obejmującej:

- alkilocelulozy,

- hydroksyalkilocelulozy,

- hydroksyalkiloalkilocelulozy,

- karboksyalkilocelulozy,

- sole metali alkalicznych karboksyalkiloceluloz,

- karboksyalkiloalkilocelulozy,

- estry karboksyalkiloceluloz,

- skrobie,

- pektyny,

- pochodne chityny,

- di-, oligo- i polisacharydy,

- poli(kwasy akrylowe) oraz ich sole,

- poli(kwasy metakrylowe), ich sole i estry, kopolimerymetakrylanowe,

- poli(alkohol winylowy),

- poli(tlenki alkilenu), takie jak poli(tlenek etylenu) poli(tlenek propylenu) oraz kopolimery tlenku etylenu i tlenku propylenu.

Korzystnie, cząstka według wynalazku zawiera związek wzorze (I-A).

₅

Korzystnie, cząstka według wynalazku zawiera związek wzorze (I-A), w którym Y oznacza CR⁵ lub N; A oznacza CH, CR⁴ lub N; n oznacza 0, 1, 2, 3 lub 4; Q oznacza -NR¹R²; każdy z podstawników R¹ i R² jest niezależnie wybrany spośród takich grup jak atom wodoru, grupa hydroksy, C1-12-alkil, grupę C1-12-alkiloksy, C1-12-alkilokarbonyl, C1-12-alkiloksykarbonyl, aryl, grupę aminową, grupę monolub di(C1-12-alkilo)aminową, mono- lub di (C1-12-alkilo)aminokarbonyl, przy czym każda z wyżej wymienionych grup C1-12-alkilowych może być indywidualnie podstawiona jednym albo dwoma podstawnikami, z których każdy jest niezależnie wybrany spośród takich grup jak grupa hydroksy, grupa C1-6-alkiloksy, grupa hydroksyC1-6-alkiloksy, grupa karboksy, C1-6-alkiloksykarbonyl, grupa cyjanowa, grupa aminowa, grupa nitrowa, grupa iminowa, aminokarbonyl, grupa aminokarbonyloaminowa, grupa mono- lub di (C1-6-alkilo)aminowa, aryl i Het; albo R¹ i R² wzięte razem mogą tworzyć pirolidynyl, piperydynyl, morfolinyl, grupę azydową albo mono- lub di(C1-12-alkilo)aminoC1-4-alkiliden; R³ oznacza atom wodoru, aryl, C1-6-alkilokarbonyl, C1-6-alkil, C1-6-alkiloksykarbonyl, C1-6-alkil podstawiony C1-6-alkiloksykarbonylem; każdy z podstawników R⁴ oznacza niezależnie grupę hydroksy, atom fluorowca, C1-5-alkil, grupę C1-6-alkiloksy, grupę cyjanową, aminokarbonyl, grupę nitrową, trifluorowcometyl, grupę trifluorowcometoksy; R oznacza atom wodoru albo C1-4-alkil; L oznacza grupę o wzorze -X¹-R⁶ albo -X²-Alk-R⁷, przy czym każdy z podstawników R⁶ i R⁷ oznacza niezależnie fenyl albo fenyl podstawiony jednym, dwoma, trzema, czterema lub pięcioma podstawnikami, z których każdy jest niezależnie wybrany spośród takich grup jak atom fluorowca, grupa hydroksy, C1-6-alkil, grupa C1-6-alkiloksy, C1-6-alkilokarbonyl, C1-6-alkiloksykarbonyl, formyl, grupa cyjanowa, grupa nitrowa, grupa aminowa i trifluorowcometyl, każdy z podstawników X¹ i X² oznacza niezależnie -NR³-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -S-, -S(=O)lub -S(=O)2- oraz Alk oznacza C1-4-alkanodiyl; aryl oznacza fenyl albo fenyl podstawiony jednym, dwoma, trzema, czterema lub pięcioma podstawnikami, z których każdy jest niezależnie wybrany spośród takich grup jak atom fluorowca, C1-6-alkil, grupa C1-6-alkiloksy, grupa cyjanowa, grupa nitrowa i trifluorowcometyl; Het oznacza alifatyczną lub aromatyczną grupę heterocykliczną; przy czym alifatyczna grupa heterocykliczna jest wybrana spośród takich grup jak pirolidynyl, piperydynyl, homopiperydynyl, piperazynyl, morfolinyl, tetrahydrofuranyl oraz tetrahydrotienyl i każda z tych alifatycznych grup heterocyklicznych może być ewentualnie podstawiona grupą okso; natomiast aromatyczna grupa hetero8

PL 207 590 B1 cykliczna jest wybrana spośród takich grup jak pirolil, furanyl, tienyl, pirydyl, pirymidynyl, pirazynyl oraz pirydazynyl i każda aromatyczna grupa heterocykliczna może być ewentualnie podstawiona grupą hydroksy.

Korzystniej, cząstka według wynalazku zawiera związek o wzorze (I-A) wybrany z grupy obejmującej:

4-[[4-amino-6-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-2-pirymidynylo)amino]benzonitryl;

6-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-N2-(4-fluorofenylo)-2,4-pirymidynodiamina;

4-[[4-[(2,4-dichlorofenylo)metylo]-6-[(4-hydroksybutylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

4-[[4-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-6-[(3-hydroksy-propylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

N-[2-[(4-cyjanofenylo)amino]-6-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-4-pirymidynylo]acetamid;

N-[2-[(4-cyjanofenylo)amino]-6-[(2,6-dichlorofenylo)metylo)-4-pirymidynylo]butanoamid;

4-[[2-amino-6-(2,6-dichlorofenoksy)-4-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

4-[[4-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-6-[(2-hydroksy-2-fenyloetylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

4-[[4-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-6-[[3-(2-okso-1-pirolidynylo)propylo]amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

monochlorowodorek 4-[[4-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-6-[[2-(2-hydroksyetoksy)etylo]amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitrylu;

4-[[4-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-6-[(2,3-dihydroksypropylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

4-[[4-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-6-(hydroksyamino)-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

4-[(4-[(2-cyjanoetylo)amino]-6-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

4-[[4-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-6-[[2-(1-pirolidynylo)etylo]amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

4-[[4-amino-6-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-5-metylo-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

N2-(4-bromofenylo)-6-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-5-metylo-2,4-pirymidynodiamina;

4-[[4-[(2,4,6-trimetylofenylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

4-[[2-[(2,4,6-trimetylofenylo)amino]-4-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

4-[[4-[(2,6-dimetylofenylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

4-[[4-(2,4,6-trimetylofenoksy)-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

4-[[4-[(2,6-dichlorofenylo)tio]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

4-[[4-[[2,6-dibromo-4-(1-metyloetylo)fenylo]amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

4-[[4-[[2,6-dichloro-4-(trifluorometylo)fenylo]amino]pirymidynylo])amino]benzonitryl;

4-[[4-[(2,4-dichloro-6-metylofenylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

4-[[2-[(cyjanofenylo)amino]-4-pirymidynylo]amino]-3,5-dimetylobenzonitryl;

4-[[4-[(2,4-dibromo-6-fluorofenylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

4-[[4-amino-6-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-5-metylo-2-pirymidynylo]amino]benzenoacetonitryl;

4-[[4-[metylo(2,4,6-trimetylofenylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

4-[[4-[(2,4,6-trichlorofenylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

4-[[4-[(2,4,6-trimetylofenylo)tio]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

4-[[4-[(2,4,6-trimetylofenylo)amino-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

4-[[4-amino-6-[(2,4,6-trimetylofenylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

4-[[2-amino-6-[(2,4,6-trimetylofenylo)amino]-4-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

4-[[4-(2-bromo-4-chloro-6-metylofenoksy)-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

4-[[4-[(4-chloro-2,6-dimetylofenylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

3,5-dichloro-4-[[2-[(4-cyjanofenylo)amino]-4-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

4-[[4-[[2,6-dichloro-4-(trifluorometoksy)fenylo]amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

4-[[4-[(2,4-dibromo-3,6-dichlorofenylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

4-[[4-[(2,6-dibromo-4-propylofenylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

4-[[4-[(2,4,6-trimetylofenylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzamid;

4-[[4-[(4-(1,1-dimetyloetylo)-2,6-dimetylofenylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

4-[[2-[(4-cyjanofenylo)amino]-4-pirymidynylo]oksy]-3,5-dimetylobenzonitryl;

4-[[4-[(4-chloro-2,6-dimetylofenylo)amino]-5-metylo-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

4-[[2-[(4-cyjanofenylo)amino]-5-metylo-4-pirymidynylo]amino-3,5-dimetylobenzonitryl;

4-[[4-[[4-(1,1-dimetyloetylo)-2,6-dimetylofenylo]amino]-5-metylo-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

PL 207 590 B1

4-[[4-[(4-bromo-2,6-dimetylofenylo)amino]-5-metylo-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

4-[[5-metylo-4-[(2,4,6-trimetylofenylo)tio]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

4-[[4-[(2,6-dibromo-4-propylofenylo)amino]-5-metylo-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

N3-tlenek 4-[[4-[(2,4,6-trimetylofenylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzamidu;

N2-(4-chlorofenylo)-N4-(2,4,6-trimetylofenylo)-2,4-pirymidynodiamina;

4-[[4-[[2,6-dibromo-4-(1-metyloetylo)fenylo]amino]-5-metylo-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

4-[[2-[(4-cyjanofenylo)amino]-5-metylo-4-pirymidynylo]amino]-3,5-dimetylobenzonitryl;

4-[[4-[(fenylometylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

4-[[4-amino-6-(2,6-dimetylofenoksy)-1,3,5-triazyn-2-ylo]amino]benzonitryl;

4-[[4-amino-6-[(2-chloro-6-metylofenylo)amino]-1,3,5-triazyn-2-ylo]amino]benzonitryl;

4-[[4-amino-6-[(2,4,6-trimetylofenylo)amino]-1,3,5-triazyn-2-ylo]amino]benzonitryl;

4-[[4-(hydroksyamino)-6-[(2,4,6-trimetylofenylo)amino]-1,3,5-triazyn-2-ylo]amino]benzonitryl;

4-[[4-amino-6-[(2-etylo-6-metylofenylo)amino]-1,3,5-triazyn-2-ylo]amino]benzonitryl;

4-[[4-amino-6-[(2,6-dichlorofenylo)tio)-1,3,5-triazyyn-2-ylo]amino]benzonitryl;

4-[[4-(hydroksyamino)-6-[(2,4,6-trichlorofenylo)amino]-1,3,5-triazyn-2-ylo]amino]benzonitryl;

4-[[4-amino-6-(2,4,6-trimetylofenoksy)-1,3,5-triazyn-2-ylo]amino]benzonitryl;

4-[[4-(hydroksyamino)-6-(2,4,6-trimetylofenoksy)-1,3,5-triazyn-2-ylo]amino]benzonitryl;

4-[[4-amino-6-[(2,4-dichloro-6-metylofenylo)amino]-1,3,5-triazyn-2-ylo]amino]benzonitryl;

4-[[4-[(2,4-dichloro-6-metylofenylo)amino]-6-(hydroksyamino)-1,3,5-triazyn-2-ylo]amino]benzonitryl;

trifluorooctan (1:1) 4-[[4-(hydroksyamino)-6-(2,4,6-trichlorofenoksy)-1,3,5-triazyn-2-ylo]amino]-benzonitrylu;

4-[[4-(4-acetylo-2,6-dimetylofenoksy)-6-amino-1,3,5-triazyn-2-ylo]amino]benzonitryl;

4-[[4-amino-6-(2,4,6-tribromofenoksy)-1,3,5-triazyn-2-ylo]amino]benzonitryl;

4-[[4-amino-6-(4-nitro-2,6-dimetylofenoksy)-1,3,5-triazyn-2-ylo]amino]benzonitryl;

4-[[4-amino-6-(2,6-dibromo-4-metylofenoksy)-1,3,5-triazyn-2-ylo]amino]benzonitryl;

4-[[4-amino-6-(4-formylo-2,6-dimetylofenoksy)-1,3,5-triazyn-2-ylo]amino]benzonitryl;

4-[[4-amino-6-[(2,4-dichlorofenylo)tio]-1,3,5-triazyn-2-ylo]amino]benzonitryl;

4-[[4-[(5-acetylo-2,3-dihydro-7-metylo-1H-inden-4-ylo)-oksy]-6-amino-1,3,5-triazyn-2-ylo]amino]-benzonitryl;

4-[[4-amino-6-[(4-bromo-2-chloro-6-metylofenylo)amino]-1,3,5-triazyn-2-ylo]amino]benzonitryl;

4-[[4-amino-6-[(2-chloro-4,6-dimetylofenylo)amino)-1,3,5-triazyn-2-ylo]aminobenzonitryl;

4-[[4-amino-6-[[2,4-dichloro-6-(trifluorometylo)fenylo]amino]-1,3,5-triazyn-2-ylo]amino]benzonitryl;

4-[[4-amino-6-[metylo(2,4,6-trimetylofenylo)amino]-1,3,5-triazyn-2-ylo]amino]benzonitryl;

4-[[4-amino-6-[(2,6-dibromo-4-metylofenylo)amino]-1,3,5-triazyn-2-ylo]amino]benzonitryl;

4-[[4-amino-6-[[2,6-dibromo-4-(1-metyloetylo)fenylo]amino]-1,3,5-triazyn-2-ylo]amino]benzonitryl;

ich N-tlenek, ich farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną oraz ich stereochemiczną postać izomeryczną.

Korzystniej, cząstka według wynalazku zawiera związek o wzorze (I-A), którym jest 4-[[4-[(2,4,6-trimetylofenylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl, jego N-tlenek, jego farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna lub stereochemiczna postać izomeryczna.

Korzystnie, cząstka według wynalazku zawiera związek o wzorze (I-B).

Korzystniej, cząstka według wynalazku zawiera związek o wzorze (I-B), w którym -b¹=b²-C(R^2a)=b³-b⁴= oznacza grupę o wzorze (b-1); q oznacza 0; R^2a oznacza grupę cyjanową albo grupę o wzorze -C(=O)NH2; Y oznacza grupę cyjanową , grupę o wzorze -C(=O)NH2 albo atom fluorowca; Q oznacza atom wodoru albo grupę o wzorze -NR⁴R⁵; L oznacza grupę o wzorze -X-R³, w którym X oznacza podstawiony fenyl.

2a

Korzystniej, cząstka według wynalazku zawiera związek o wzorze (I-B), w którym R^2a oznacza grupę cyjanową; Y oznacza atom fluorowca; Q oznacza NH2; L oznacza grupę o wzorze X-R³, w którym X oznacza NR¹, O lub S, a R³ oznacza fenyl podstawiony przez C1-6alkil, atom fluorowca lub grupę cyjanową.

Korzystniej, cząstka według wynalazku zawiera związek o wzorze (I-B), w którym L oznacza grupę o wzorze XR³, w którym R³ oznacza 2,4,6-tripodstawiony fenyl, przy czym każdy podstawnik jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom chloru, bromu fluoru, grupę cyjanową lub C1-4alkil.

PL 207 590 B1

Korzystniej, cząstka według wynalazku zawiera związek o wzorze (I-B), w którym Y oznacza atom chloru, a Q oznacza atom wodoru lub grupę aminową.

Korzystniej, cząstka według wynalazku zawiera związek o wzorze (I-B), w którym ugrupowaniem w pozycji 2 pierścienia pirymidynowego jest grupa 4-cyjanoanilinowa.

Korzystniej, cząstka według wynalazku zawiera związek o wzorze (I-B), w którym ugrupowaniem w pozycji 2 pierścienia pirymidynowego jest grupa 4-cyjanoanilinowa, L oznacza grupę o wzorze -XR³, w którym R³ oznacza 2,4,6-tripodstawiony fenyl, Y oznacza atom fluorowca, a Q oznacza atom wodoru lub NH2.

Korzystniej, cząstka według wynalazku zawiera związek o wzorze (I-B) wybrany z grupy obejmującej:

4-[[4-amino-5-chloro-6-[(2,4,6-trimetylofenylo)amino)-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

4-[[5-chloro-4-[(2,4,6-trimetylofenylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

4-[[5-bromo-4-(4-cyjano-2,6-dimetylofenoksy)-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

4-[[4-amino-5-chloro-6-[(4-cyjano-2,6-dimetylofenylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

4-[[5-bromo-6-[(4-cyjano-2,6-dimetylofenylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

4-[[4-amino-5-chloro-6-(4-cyjano-2,6-dimetylo-fenoksy)-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl; oraz

4-[[4-amino-5-bromo-6-(4-cyjano-2,6-dimetylofenoksy)-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl; jego N-tlenek, jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub jego aminę czwartorzędową. Korzystnie, cząstka według wynalazku zawiera związek o wzorze (I-B), którym jest 4-[[4-amino5-bromo-6-(4-cyjano-2,6-dimetylofenoksy)-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl; jego N-tlenek, jego farmaceutycznie dopuszczalną sól lub jego aminę czwartorzędową.

Korzystniej, cząstka według wynalazku zawiera związek o wzorze (I-B), którym jest 4-[[4-amino5-bromo-6-(4-cyjano-2,6-dimetylofenoksy)-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl.

Korzystnie, cząstka według wynalazku zawiera związek o wzorze (I-C).

Korzystniej, cząstka według wynalazku zawiera związek o wzorze (I-C), w którym n oznacza 1; a¹=a²-a³-a⁴- oznacza grupę dwuwartościową o wzorze (a-l); R¹ oznacza atom wodoru lub alkil; R² oznacza grupę cyjanową; aminokarbonyl; mono- lub di(metylo)aminokarbonyl; C1-6-alkil podstawiony grupą cyjanową, aminokarbonylem albo mono- lub di(metylo)aminokarbonylem; L oznacza grupę o wzorze -X-R³, w którym R³ oznacza podstawiony fenyl.

Korzystniej, cząstka według wynalazku zawiera związek o wzorze (I-C), w którym L oznacza grupę o wzorze -XR³, w którym X oznacza grupę o wzorze -NR³, -O- lub -S-, a R³ oznacza fenyl podstawiony przez C1-4alkil, atom fluorowca lub grupę cyjanową.

Korzystniej, cząstka według wynalazku zawiera związek o wzorze (I-C), w którym L oznacza grupę o wzorze -XR³, w którym oznacza dipodstawioną grupę fenylową lub tripodstawioną grupę fenylową, przy czym każdy podstawnik jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom chloru, bromu, fluoru, grupy cyjanowej lub C1-4alkilu.

Korzystniej, cząstka według wynalazku zawiera związek o wzorze (I-C), którym jest 4-[[4-[(2,4,6-trimetylofenylo)amino]-1,3,5-triazyn-2-ylo]amino]benzonitryl; jego N-tlenek, jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, jego czwartorzędową aminę lub stereochemiczną postać izomeryczną.

Korzystniej, cząstka według wynalazku zawiera związek o wzorze (I-A), (I-B) lub (I-C), wybrany z grupy obejmującej:

4-[[4-[(2,4,6-trimetylofenylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

4-[[4-amino--5-bromo-6-(4-cyjano-2,6-dimetylofenoksy)-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

4-[[4-amino-5-chloro-6--[(2,4,6-trimetylofenylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

4-[[5-chloro-4-[(2,4,6-trimetylofenylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

4-[[5-bromo-4-(4-cyjano-2,6-dimetylofenoksy)-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

4-[[4-amino-5-chloro-6-[(4-cyjano-2,6-dimetylofenylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

(4-[[5-bromo-6-[(4-cyjano-2,6-dimetylofenylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

4-[[4-amino-5-chloro-6-(4-cyjano-2,6-dimetylofenoksy)-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

4-[[2-[(cyjanofenylo)amino]-4-pirymidynylo]amino]-3,5-dimetylobenzonitryl; lub

4-[[4-[(2,4,6-trimetylofenylo)amino]-1,3,5-triazyn-2-ylo]amino]benzonitryl;

jego N-tlenek, jego farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną lub jego stereochemiczną postać izomeryczną.

Korzystnie, cząstka według wynalazku zawiera rozpuszczalny w wodzie polimer wybrany z grupy obejmującej takie polimery jak metyloceluloza; hydroksymetyloceluloza; hydroksyetyloceluloza; hydroksypropyloceluloza i hydroksybutyloceluloza; hydroksyetylometyloceluloza; hydroksypropylomePL 207 590 B1 tyloceluloza; karboksymetyloceluloza; karboksymetyloceluloza sodu; karboksymetyloetyloceluloza; karboksymetyloamylopektyna sodu; chitozan; trehaloza; cyklodekstryny oraz ich pochodne; kwas alginowy oraz jego sole metali alkalicznych i amonu; karageniany; galaktomannozy; tragakant; agar-agar; guma arabska; guma guar i guma ksantan; poli(tlenek etylenu); poli(tlenek propylenu) oraz kopolimery tlenku etylenu i tlenku propylenu.

Korzystna jest cząstka według wynalazku, w której rozpuszczalny w wodzie polimer jest wybrany spośród kopolimeru metakrylanu aminoalkilu i hydroksypropylometylocelulozy.

Korzystna jest cząstka według wynalazku, w której rozpuszczalnym w wodzie polimerem jest kopolimer metakrylanu aminoalkilu.

Korzystna jest cząstka według wynalazku, w której rozpuszczalny w wodzie polimer jest hydroksypropylometylocelulozą.

Korzystna jest cząstka według wynalazku, w której hydroksypropylometyloceluloza ma lepkość względną od 1 do 100 mPa · s, po rozpuszczeniu w 20°C w wodnym 2% (wagowo/objętościowym) roztworze.

Korzystna jest cząstka według wynalazku, w której hydroksypropylometyloceluloza ma lepkość względną od 3 do 15 mPa · s, po rozpuszczeniu w 20°C w wodnym 2% (wagowo/objętościowym) roztworze.

Korzystna jest cząstka według wynalazku, w której hydroksypropylometyloceuloza ma lepkość względną około 5 mPa · s, po rozpuszczeniu w 20°C w wodnym 2% (wagowo/objętościowym) roztworze.

Korzystna jest cząstka według wynalazku, w której hydroksypropylometyloceluloza jest hydropropylocelulozą HPMC 2910 5 mPa · s.

Korzystna jest cząstka według wynalazku, w której stosunek wagowo-wagowy składników (a):(b) mieści się w zakresie 1:1 do 1:899.

Korzystna jest cząstka według wynalazku, w której stosunek wagowo-wagowy składników (a):(b) mieści się w zakresie 1:1 do 1:100.

Korzystna jest cząstka według wynalazku, w której stosunek wagowo-wagowy składników (a):(b) mieści się w zakresie 1:1 do 1:5.

Korzystna jest cząstka według wynalazku, w której stosunek wagowo-wagowy składników (a):(b) mieści się w zakresie 1:1 do 1:3.

Korzystna jest cząstka według wynalazku, w której stosunek wagowo-wagowy składników (a):(b) mieści się w zakresie 1:1 do 1:1,5.

Korzystna jest cząstka według wynalazku, w której stosunek wagowo-wagowy składników (a):(b) mieści się w zakresie 1:1,5 do 1:3.

Korzystna jest cząstka według wynalazku, w której związek o wzorze (I-A), (I-B) lub (I-C) jest w fazie niekrystalicznej.

Korzystna jest cząstka według wynalazku, w której dyspersja stała jest w postaci stałego roztworu zawierającego składniki (a) i (b) lub w postaci dyspersji, gdzie amorficzny lub mikrokrystaliczny składnik (a) lub amorficzny lub mikrokrystaliczny składnik (b) jest bardziej lub mniej przypadkowo rozproszony w roztworze stałym zawierającym składniki (a) i (b).

Korzystna jest cząstka według wynalazku, której wielkość jest mniejsza niż 1500 μτη.

Korzystna jest cząstka według wynalazku, której wielkość jest mniejsza niż 250 μm.

Korzystna jest cząstka według wynalazku, której wielkość jest mniejsza niż 125 μm.

Korzystna jest cząstka według wynalazku, która dodatkowo zawiera jeden lub wiele farmaceutycznie dopuszczalnych substancji pomocniczych.

Ponadto, przedmiotem niniejszego wynalazku jest farmaceutyczna postać dawkowania, która zawiera leczniczo skuteczną ilość wyżej określonych cząstek.

Korzystna postać dawkowania według wynalazku stanowi tabletkę.

Korzystnie, postać dawkowania według wynalazku jest przeznaczona do natychmiastowego uwalniania związku o wzorze (I-A), (I-B) lub (I-C) po doustnym podaniu, w której wspomniane cząstki są jednorodnie rozproszone w mieszaninie rozcieńczalnika i substancji rozsadzającej.

Korzystnie, postać dawkowania według wynalazku jest otoczona powłoką błonotwórczą zawierającą polimer błonotwórczy, plastyfikator i ewentualnie pigment.

Korzystna jest postać dawkowania według wynalazku, w której rozcieńczalnikiem jest suszona rozpyłowo mieszanina monohydratu laktozy i celulozy mikrokrystalicznej (75:25), a substancją rozsadzającą jest usieciowany poliwinylopirolidon lub kroskarmeloza.

PL 207 590 B1

Korzystna jest postać dawkowania według wynalazku, w której ciężar wyżej określonych cząstek stanowi co najmniej 40% całkowitego ciężaru postaci dawkowania.

Korzystna jest postać dawkowania według wynalazku, która zawiera od 200 do 400 mg związku o wzorze (I-A), (I-B) lub (I-C) na postać jednostki dawkowania.

Korzystna jest postać dawkowania według wynalazku, która zawiera od 5 do 200 mg związku o wzorze (I-A), (I-B) lub (I-C) na postać jednostki dawkowania.

Ponadto, przedmiotem niniejszego wynalazku jest sposób wytwarzania wyżej określonej cząstki, w którym roztwór składników (a) i (b) suszy się rozpyłowo.

Korzystny jest sposób wytwarzania wyżej określonej cząstki, w którym składniki (a) i (b) miesza się, wytłacza się wspomnianą mieszankę w temperaturze w zakresie 20-300°C i otrzymaną wytłoczynę rozdrabnia się i ewentualnie cząstki przesiewa.

Korzystny jest sposób wytwarzania wyżej określonej cząstki, w którym dyspersję stałą miele się lub rozdrabnia.

Według wynalazku, cząstka zawiera korzystnie roztwór stały składający się z dwóch części wagowych związku o wzorze (I-A), (I-B) lub (I-C) i trzech części wagowych hydroksypropylometylocelulozy HPMC 2910 5 mPa · s, którą otrzymuje się w wyniku mieszania składników, wytłaczania mieszanki w zakresie temperatur od 20°C do 300°C, rozdrabniania wytł oczyny i ewentualnie przesiewania otrzymanych w ten sposób cząstek.

Przedmiotem niniejszego wynalazku jest sposób wytwarzania farmaceutycznej postaci dawkowania, w którym leczniczo skuteczną ilość wyżej określonych cząstek miesza się z farmaceutycznie dopuszczalnymi substancjami pomocniczymi, otrzymaną mieszankę prasuje się do postaci tabletek lub wypełnia tą mieszanką kapsułki.

Przedmiotem niniejszego wynalazku są również wyżej określone cząstki do stosowania do wytwarzania farmaceutycznej postaci dawkowania do doustnego podawania ssakowi cierpiącemu na zakażenie wirusowe.

Przedmiotem niniejszego wynalazku są również wyżej określone cząstki do stosowania do wytwarzania farmaceutycznej postaci dawkowania do doustnego podawania ssakowi cierpiącemu na zakażenie wirusowe, przy czym postać dawkowania może być podawana raz dziennie temu ssakowi.

Ponadto, przedmiotem wynalazku jest zastosowanie wyżej określonych cząstek do wytwarzania farmaceutycznej postaci dawkowania do podawania doustnego ssakowi cierpiącemu z powodu zakażenia wirusowego.

Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie wyżej określonych cząstek do wytwarzania farmaceutycznej postaci dawkowania do podawania doustnego ssakowi cierpiącemu z powodu zakażenia wirusowego, przy czym pojedynczą taką postać dawkowania można podawać temu ssakowi jeden raz dziennie.

Jak użyto w niniejszym opisie: określenie atom fluorowca oznacza atom fluoru, atom chloru, atom bromu i atom jodu; określenie polifluorowcometyl, jako grupa lub część grupy, oznacza metyl (polifluorowco)podstawiony, szczególnie metyl podstawiony jednym lub większą ilością atomów fluoru, na przykład difluorometyl lub trifluorometyl; określenie polifluorowcoC1-6-alkil, jako grupa lub część grupy, oznacza C1-6-alkil (mono- lub polifluorowco)podstawiony, na przykład grupy zdefiniowane jako fluorowcometyl, 1,1-difluoroetyl i tym podobne; w przypadku gdy więcej niż jeden atom fluorowca jest przyłączony do alkilu, zdefiniowanego jako polifluorowcometyl lub polifluorowcoC1-6-alkil, to mogą one być takie same lub różne; określenie C1-4-alkil, jako grupa lub część grupy, obejmuje grupy węglowodorów nasyconych o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierające od 1 do 4 atomów węgla, takie jak na przykład metyl, etyl, propyl, butyl i tym podobne; określenie C1-6-alkil, jako grupa lub część grupy, obejmuje grupy węglowodorów nasyconych o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, jakie zdefiniowano dla C1-4-alkilu, jak również ich wyższe homologi zawierające 5 lub 6 atomów węgla, takie jak na przykład pentyl lub heksyl; określenie C1-10-alkil, jako grupa lub część grupy, obejmuje grupy węglowodorów nasyconych o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, jakie zdefiniowano dla C1-6-alkilu, jak również ich wyższe homologi zawierające od 7 do 10 atomów węgla, takie jak na przykład heptyl, oktyl, nonyl lub decyl; określenie C1-12-alkil, jako grupa lub część grupy, obejmuje grupy węglowodorów nasyconych o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, jakie zdefiniowano dla C1-10-alkilu, jak również ich wyższe homologi zawierające 11 i 12 atomów węgla, takie jak na przykład undecyl, dodecyl i tym podobne; określenie C1-4-alkiliden, jako grupa lub część grupy, obejmuje dwuwartościowe grupy węglowodorowe o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierające od 1 do 4 atomów węgla, takie jak na przykład metylen, etyliden, propyliden, butyliden i tym podobne; określenie C1-4-alkanodiyl, jako

PL 207 590 B1 grupa lub część grupy, obejmuje grupy zdefiniowane dla C1-4-alkilidenu, jak również inne dwuwartościowe grupy węglowodorowe o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierające od 1 do 4 atomów węgla, takie jak na przykład 1,2-etanodiyl, 1,3-propanodiyl, 1,4-butanodiyl i tym podobne; określenie C3-7-cykloalkil, jako grupa lub część grupy, jest nazwą ogólną odnoszącą się do cyklopropylu, cyklobutylu, cyklopentylu, cykloheksylu i cykloheptylu; określenie C3-10-alkenyl, jako grupa lub część grupy, obejmuje grupy węglowodorowe o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierające jedno podwójne wiązanie i od 3 do 10 atomów węgla, takie jak na przykład 2-propenyl, 2-butenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 3-metylo-2-butenyl, 3-heksenyl, 3-heptenyl, 2-oktenyl, 2-nonenyl, 2-decenyl i tym podobne, przy czym atom węgla połączony z pierścieniem pirymidynowym jest korzystnie alifatycznym atomem węgla; określenie C3-10-alkinyl, jako grupa lub część grupy, obejmuje grupy węglowodorowe o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierające jedno potrójne wiązanie i od 3 do 10 atomów węgla, takie jak na przykład 2-propynyl, 2-butynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 3-metylo-2-butynyl, 3-heksynyl, 3-heptynyl, 2-oktynyl, 2-nonynyl, 2-decynyl i tym podobne, przy czym atom węgla połączony z pierścieniem pirymidynowym jest korzystnie alifatycznym atomem węgla; określenie C2-6-alkenyl odnosi się do grup węglowodorowych o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierającym od 2 do 6 atomów węgla, z jednym wiązaniem podwójnym, takich jak etenyl, propenyl, butenyl, pentenyl, heksenyl i tym podobne; określenie C2-10-alkenyl odnosi się do grup węglowodorowych o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierającym od 2 do 10 atomów węgla, z jednym wiązaniem podwójnym, takich jak grupy zdefiniowane dla określenia C2-6-alkenyl oraz do takich grup jak heptenyl, oktenyl, nonenyl, decenyl i tym podobne; określenie C2-6-alkinyl odnosi się do grup węglowodorowych o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierającym od 2 do 6 atomów węgla, z jednym wiązaniem potrójnym, takich jak etynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, heksynyl i tym podobne; określenie C2-10-alkinyl odnosi się do grup węglowodorowych o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierającym od 2 do 10 atomów węgla, z jednym wiązaniem potrójnym, takich jak grupy zdefiniowane dla określenia C2-6-alkenyl oraz do takich grup jak heptynyl, oktynyl, nonynyl, decynyl i tym podobne; określenie C1-3-alkil, jako grupa lub część grupy, obejmuje nasycone grupy węglowodorowe o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierające od 1 do 3 atomów węgla, takie jak metyl, etyl i propyl; określenie C4-10-alkil obejmuje zdefiniowane powyżej zawierające od 4 do 10 atomów węgla. Określenie C1-6-alkiloksy odnosi się do nasyconych grup węglowodorowych o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, takich jak grupa metoksy, grupa etoksy, grupa propoksy, grupa butoksy, grupa pentyloksy, grupa heksyloksy, grupa 1-metyloetoksy, grupa 2-metylopropoksy, grupa 2-metylobutoksy i tym podobne; określenie grupa C3-6-cykloalkiloksy jest nazwą ogólną obejmującą grupę cyklopropyloksy, grupę cyklobutyloksy, grupę cyklopentyloksy i grupę cykloheksyloksy.

Jak użyto w niniejszym opisie, człon (=O) razem z atomem węgla tworzy grupę karbonylową, gdy jeden taki człon jest przyłączony do atomu siarki to tworzy sulfotlenek i gdy dwa takie człony są przyłączone do atomu siarki to tworzą grupę sulfonylową.

Gdy jakakolwiek zmienna (na przykład aryl, R³, R⁴ we wzorze (I-A) itp.) występuje w jakimkolwiek składniku więcej niż jeden raz, to każda definicja jest niezależna.

Linie przebiegające od podstawników do układu pierścieniowego wskazują, że wiązanie może być przyłączone do któregokolwiek z odpowiednich atomów węgla. Na przykład, w przypadku związków o wzorze (I-A), podstawnik R⁴ może być przyłączony do dowolnego, dostępnego atomu węgla pierścienia fenylowego lub pirydylowego.

Wymienione w niniejszym opisie określenie sole addycyjne, obejmuje aktywne leczniczo postacie soli addycyjnych, które mogą tworzyć związki o wzorze (I-A), (I-B) lub (I-C) z odpowiednimi kwasami, takimi jak na przykład kwasy nieorganiczne takie jak; kwasy fluorowcowodorowe, na przykład kwas chlorowodorowy lub kwas bromowodorowy; kwas siarkowy; kwas azotowy; kwas fosforowy i tym podobne kwasy; albo takie kwasy organiczne, jak na przykład kwas octowy, kwas propionowy, kwas hydroksyoctowy, kwas mlekowy, kwas pirogronowy, kwas szczawiowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas jabłkowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas cyklamowy, kwas salicylowy, kwas Ipl-aminosalicylowy, kwas 4,4'-metyleno-bis(3-hydroksy-2-naftoesowy) i tym podobne kwasy.

Wymienione w niniejszym opisie określenie sole addycyjne dopuszczone do stosowania w farmacji, obejmuje także aktywną leczniczo nietoksyczną zasadę, szczególnie postacie soli addycyjnej z metalem lub aminą , które mogą tworzyć zwią zki wedł ug obecnego wynalazku. Sole te moż na ł atwo otrzymać przez obróbkę związków według obecnego wynalazku, które zawierają kwasowe atomy

PL 207 590 B1 wodoru z odpowiednimi organicznymi lub nieorganicznymi zasadami, takimi jak na przykład sole amoniowe, sole metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych, na przykład sole litowe, sodowe, potasowe, magnezowe, wapniowe i tym podobne, sole z zasadami organicznymi, na przykład sole z benzatyną, N-metylo-D-glukaminą i hydrabaminą oraz sole z aminokwasami, takimi jak na przykład arginina, lizyna i tym podobne. Odmiennie, te postacie soli można przekształcić, w wyniku działania odpowiednią zasadą lub kwasem, w postać wolnego kwasu lub wolnej zasady.

Określenie sole addycyjne obejmuje także hydraty i postacie addycyjne z rozpuszczalnikiem, które mogą tworzyć związki o wzorze (I-A), (I-B) lub (I-C). Przykładami takich postaci są na przykład hydraty, alkoholaty i tym podobne.

Jak to użyto w niniejszym opisie, określenie stereochemiczne postacie izomeryczne związków o wzorze (I-A), (I-B) lub (I-C), obejmuje wszystkie możliwe związki utworzone z tych samych atomów związanych przez taką samą sekwencję wiązań lecz charakteryzujących się odmienną, niemożliwą do zmiany budową przestrzenną, jaką mogą posiadać związki według obecnego wynalazku. Jeżeli nie wspomniano lub nie wskazano inaczej, nazwa chemiczna związku obejmuje mieszaninę wszystkich możliwych stereochemicznych postaci izomerycznych, które mogą posiadać te związki. Mieszanina ta może zawierać wszystkie diastereoizomery i/lub enancjomery podstawowej struktury związku. Przyjmuje się, że wszystkie stereochemiczne postacie izomeryczne związków o wzorze (I-A), (I-B) lub (I-C), zarówno w postaci czystej jak i w mieszaninie z każdym innym, mieszczą się w zakresie obecnego wynalazku.

Niektóre związki o wzorach (I-A), (I-B) lub (I-C) mogą występować w ich postaciach tautomerycznych. Przyjmuje się, że chociaż takie postacie nie są wyraźnie pokazane w powyższych wzorach, to mieszczą się w zakresie obecnego wynalazku.

Określenie związek o wzorze (I-A), (I-B) lub (I-C), ilekroć użyte w niniejszym opisie, obejmuje dowolną jego podgrupę, jak również N-tlenki, sole addycyjne dopuszczone do stosowania w farmacji, aminy czwartorzędowe i wszystkie postacie stereoizomeryczne.

Związki o wzorze (I-A) można otrzymać stosując znane w tej dziedzinie procedury.

W szczególności, związki o wzorze (I-A) można zwykle otrzymać w reakcji półproduktu o wzorze (II), w którym W¹ oznacza odpowiednią grupę opuszczającą, taką jak na przykład atom chloru, z pochodną aminową o wzorze (III), w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, takim jak na przykład 1,4-dioksan, tetrahydrofuran, 2-propanol, N-metylopirolidon i tym podobne, ewentualnie w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak na przykład wodorotlenek sodu, wodorek sodu, trietyloamina lub N,N-diizopropyloetyloamina i tym podobne.

2 2

W przypadku, gdy Q jest grupą o wzorze NR¹R^{1 2} oraz R^{2 *} zawiera fragment hydroksy, to może być dogodne przeprowadzenie powyższej reakcji z zabezpieczoną postacią półproduktu o wzorze (III), gdy fragment hydroksy niesie odpowiednią grupę zabezpieczającą P, którą jest na przykład benzyl i z kolei usunięcie w znany sposób grupy zabezpieczającej, na przykład w reakcji z BBr3, w środowisku dichlorometanu i w atmosferze azotu.

₅

Związki o wzorze (I-A) w którym Y oznacza CR⁵, które to związki są opisane wzorem (I-A-a), można także otrzymać w reakcji półproduktu o wzorze (IV), w którym W¹ oznacza odpowiednią grupę opuszczającą, taką jak na przykład atom fluorowca, z pochodną o wzorze (V), ewentualnie w rozpuszczalniku, takim jak na przykład woda, 2-propanol, eter etylowy, 1-metylo-2-pirolidon i tym podobne

PL 207 590 B1 oraz ewentualnie w obecności takiego kwasu, jak na przykład 1N roztwór kwasu chlorowodorowego w eterze etylowym.

Może być dogodne przeprowadzenie reakcji w atmosferze obojętnej dla reakcji, takiej jak na przykład atmosfera argonu lub azotu wolnych od tlenu.

(IV) (V) (I-A-a)

Związki o wzorze (I-A-a) w którym L oznacza grupę o wzorze -X¹-R⁶, które to związki mogą być opisane wzorem (I-A-a-1), można także otrzymać w reakcji półproduktu o wzorze (VI) i w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak na przykład 1,4-dioksan. ^(VI)

(VI) (VII) (I-A-a-1) ₁

W zależności od rodzaju X¹, dla przyspieszenia reakcji moż na uż yć odpowiednią zasadę lub kwas. Na przykład, gdy X¹ jest grupą o wzorze -O-, jako odpowiednią zasadę można użyć wodorek sodu lub w przypadku gdy X¹' jest grupą o wzorze -NR³-, jako odpowiedni kwas można użyć HCl.

Związki o wzorze (I-A) w którym Y oznacza N, które to związki mogą być opisane wzorem (I-A-b), można także z łatwością otrzymać stosując metodę syntezy w fazie stałej. Zwykle, w syntezie w fazie stałej wykorzystuje się reakcję półproduktu stosowanego w syntezie z nośnikiem polimerycznym. Ten półprodukt związany z nośnikiem polimerycznym może brać udział w szeregu etapach syntezy. Po każdym etapie, zanieczyszczenia są usuwane przez odfiltrowanie żywicy i kilkakrotne przemycie różnymi rozpuszczalnikami. W każdym etapie, żywicę można podzielić dla reakcji z różnymi półproduktami w następnym etapie, umożliwiając tym samym syntezę dużej liczby związków. Po ostatnim etapie w tej procedurze, ż ywicę poddaje się obróbce z reagentem albo przeprowadza się inną procedurę w celu oddzielenia próbki od żywicy.

Do odpowiednich nośników polimerycznych zalicza się na przykład żywicę Rink Amide (Calbiochem-Novabiochem Corp., San Diego, California).

Na przykład, związki o wzorze (I-A-b), w którym n oznacza 1, podstawnik R⁴ jest umieszczony w pozycji meta- w stosunku do członu A i NR¹-R² oznacza NH2, które to związki są opisane wzorem (I-A-b-1), otrzymano postępując zgodnie z procedurą przedstawioną w schemacie 1.

PL 207 590 B1

Zgodnie ze schematem 1, żywicę Ring Amide poddaje się reakcji, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak na przykład N,N-dimetyloformamid i w obecności piperydyny, w celu otrzymania aminy pierwszorzędowej o wzorze (VIII-a), którą można dalej reagować z półproduktem o wzorze (IX), w którym W¹ oznacza odpowiednią grupę opuszczającą, taką jak na przykład atom fluorowca, w obecności takiej zasady jak na przykład N,N-diizopropyloetyloamina i w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak na przykład dimetylosulfotlenek. Zanieczyszczenia można usuwać przez kilkakrotne przemywanie różnymi rozpuszczalnikami, takimi jak na przykład N,N-dimetyloformamid, dichlorometan, dimetylosulfotlenek i tym podobne. Otrzymany półprodukt o wzorze (VIII-b) związany z polimerem, poddano następnie dalszej reakcji z L-H (X). Dla ułatwienia tego przekształcenia, można użyć trifluorometanosulfonian srebra, heksametylodisilazydek sodu albo węglan cezu. W końcu, żywicę zadaje się reagentem powodującym rozszczepienie, takim jak na przykład kwas trifluorooctowy w tetrahydrofuranie, uzyskując dzięki temu związki o wzorze (I-A-b-1).

W tym i następnych procedurach preparatywnych produkty reakcji można wydzielać ze środowiska reakcji i jeżeli jest to niezbędne oczyszczać dalej ogólnie znanymi metodami w tej dziedzinie, takimi jak na przykład ekstrakcja, krystalizacja, destylacja, rozcieranie z rozpuszczalnikiem i chromatografia.

Związki o wzorze (I-A) można ponadto otrzymywać w wyniku przekształcenia jednego związku o wzorze (I-A) w inny zwią zek) wzorze (I-A), zgodnie ze znanymi reakcjami przemiany grup.

Związki o wzorze (I-A) można przekształcać w odpowiednie postacie N-tlenkowe, w wyniku zastosowania znanych procedur przekształcenia azotu trójwartościowego w jego postać N-tlenkową. Te reakcje N-utleniania przeprowadza się zwykle rzez reagowanie substratu o wzorze (I-A) z odpowiednim nadtlenkiem organicznym albo nieorganicznym. Do odpowiednich nadtlenków zalicza się na przykład nadtlenek wodoru, nadtlenki metali alkalicznych albo metali ziem alkalicznych, na przykład nadtlenek sodu, nadtlenek potasu. Do odpowiednich nadtlenków organicznych zalicza się nadtlenokwasy, takie jak na przykład kwas nadbenzoesowy albo kwas nadbenzoesowy podstawiony fluorowcem, na przykład kwas 3-chloronadbenzoesowy, kwasy peroksyalkanokarboksylowe, na przykład kwas nadoctowy, wodoronadtlenki alkilu, na przykład wodoronadtlenek tertbutylu. Odpowiednimi rozPL 207 590 B1 puszczalnikami są na przykład woda, niższe alkohole, na przykład etanol i tym podobne, węglowodory, na przykład toluen, ketony, na przykład 2-butanon, węglowodory fluorowcowane, na przykład dichlorometan oraz mieszaniny takich rozpuszczalników.

2 1 2

Na przykład związki o wzorze (I-A-a), w którym Q oznacza grupę o wzorze NR R oraz R i R są wzięte razem i tworzą di(C1-12-alkilo)aminoC1-4-alkiliden, które to związki są opisane wzorem (I-A-a-2), 12 można otrzymać w reakcji związku o wzorze (I-A-a) w którym R¹ i R² oznaczają atom wodoru, który to związek jest określony wzorem (I-A-a-3), z półproduktem wzorze (XI) albo z jego funkcjonalną pochodną.

2 1 2

Związki o wzorze (I-A-a), w którym Q oznacza grupę o wzorze NR R i R i R oznaczają atom wodoru, można także dodatkowo poddać reakcji z halogenkiem alkilu albo z chloromrówczanem alkilu, w takim rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, jak na przykład dichlorometan i w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak na przykład pirydyna, w celu utworzenia odpowiedniego amidu i z kolei pochodnej karbaminianowej.

Niektóre ze związków o wzorze (I-A) i niektóre z półproduktów według obecnego wynalazku mogą zawierać asymetryczny atom węgla. Stereochemicznie czyste postacie izomeryczne tych związków i tych półproduktów, można uzyskać z zastosowaniem znanych procedur w tej dziedzinie. Na przykład, diastereoizomery można rozdzielać metodami fizycznymi, takimi jak krystalizacja selektywna lub techniki chromatograficzne, na przykład podział w przeciwprądzie, chromatografia cieczowa i tym podobne metody. Z mieszanin racemicznych moż na otrzymać enancjomery, najpierw przez przekształcenie tych mieszanin racemicznych przy pomocy odpowiednich środków rozdzielających, takich jak na przykład kwasy chiralne, w mieszaniny soli lub związków diastereomerycznych i następnie fizyczne rozdzielenie tych mieszanin soli lub związków diastereomerycznych, na przykład w wyniku selektywnej krystalizacji lub technik chromatograficznych, na przykład stosując chromatografię cieczową i tym podobne metody oraz w końcu przekształcenie rozdzielonych soli i związków diastereoizomerycznych w odpowiednie enancjomery. Stereochemicznie czyste postacie izomeryczne można także otrzymać z stereochemicznie czystych postaci izomerycznych odpowiednich półproduktów i substratów, pod warunkiem że reakcje przeszkadzające przebiegają stereospecyficznie.

W alternatywnym sposobie rozdzielania postaci enancjomerycznych związków o wzorze (I-A) i pół produktów, wykorzystuje się chromatografię cieczową, szczególnie chromatografię cieczową z uż yciem chiralnej fazy stacjonarnej.

Niektóre półprodukty i substraty są związkami znanymi i mogą być dostępne w handlu albo można je otrzymać z zastosowaniem znanych w tej dziedzinie metod.

PL 207 590 B1

Półprodukty o wzorze (II), w którym Y oznacza CR⁵, które to półprodukty są opisane wzorem (Il-a), można otrzymać w reakcji półproduktu o wzorze (XII) z półproduktem o wzorze (V), analogicznie do otrzymywania związków o wzorze (I-a).

Szczególna podgrupa półproduktów o wzorze (Il-a) jest określona wzorem:

w którym n' oznacza 0, 1, 2 lub 3.

Szczególnymi półproduktami o wzorze (II'-a) są takie półprodukty, w których W¹ jest atomem fluorowca, dokładniej atomem chloru.

Półprodukty o wzorze (II), w którym Y oznacza N, podstawnik R⁴ jest umieszczony w pozycji para- w stosunku do NR³ oraz n oznacza 1, które to półprodukty są opisane wzorem (II-b-1), można otrzymać w reakcji półproduktu o wzorze (XIII) w którym W¹ oznacza odpowiednią grupę opuszczającą, taką jak na przykład atom fluorowca, z pochodną aminową o wzorze (XIV), w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, takim jak na przykład tetrahydrofuran, 1,4-dioksan lub tym podobny, w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak na przykład trietyloamina, po której to reakcji następuje reakcja tak otrzymanego półproduktu o wzorze (XV) z półproduktem o wzorze (XVI), w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, takim jak na przykład acetonitryl, 1,4-dioksan lub tym podobny, w obecności takiej zasady, jak na przykład węglan potasu, wodorek sodu, N,N-diizopropyloetyloamina lub tym podobne.

Kolejność w powyższym schemacie reakcji może być odwrócona, to znaczy najpierw półprodukt o wzorze (XIII) można reagować z półproduktem o wzorze (XVI) i następnie otrzymany półprodukt o wzorze (XVII) można dalej reagować z pochodną aminową o wzorze (XIV), otrzymując w wyniku półprodukt o wzorze (II-b-1).

PL 207 590 B1

Szczególnymi półproduktami są te półprodukty o wzorze (Il-b-1), w którym R⁴ oznacza grupę cyjanową, grupę aminową, karbonyl, grupę nitrową albo trifluorometyl, R³ oznacza atom wodoru, A oznacza CH, W¹ oznacza atom fluorowca, taki jak atom chloru i atom bromu oraz L posiada znaczenie zdefiniowane dla wzoru (I), z tym zastrzeżeniem że R⁶ nie oznacza p-cyjanofenylu, p-nitrofenylu, p-metoksyfenylu i p-aminokarbonylofenylu oraz R⁷ nie oznacza grupy 2-(4-hydroksyfenylo)etylo]aminowej; dokładniej, R³, A i W¹ posiadają znaczenie zdefiniowane powyżej, R⁴ oznacza grupę cyjanową oraz L oznacza grupę o wzorze -X¹-R⁶ lub X²-Alk-R⁷; gdzie każdy z podstawników R⁶ i R⁷ oznacza niezależnie indanyl, indolil lub fenyl; przy czym każdy indanyl, indolil lub fenyl może być podstawiony dwoma, trzema, czterema lub pięcioma podstawnikami, z których każdy jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom fluorowca, C1-6-alkil, grupę C1-6-alkiloksy, grupę hydroksy, C1-6-alkilokarbonyl, C1-6-alkiloksykarbonyl, formyl, grupę cyjanowa, grupę nitrową, grupę aminową i trifluorometyl.

Półprodukty o wzorze (IV), w którym Q oznacza NR¹R², które to półprodukty są opisane wzorem (IV-a), można otrzymać w reakcji pochodnej pirymidyny o wzorze (XVIII) w którym W¹ oznacza odpowiednią grupę opuszczającą, taką jak na przykład atom fluorowca, z półproduktem o wzorze (III), w ś rodowisku rozpuszczalnika oboję tnego dla reakcji, takiego jak na przykł ad 1,4-dioksam, 2-propanol i tym podobne. Można utworzyć różne izomery regiospecyficzne i można je oddzielić od siebie z użyciem odpowiednich metod rozdzielania, takich jak na przykład chromatografia.

Półprodukty o wzorze (XVIII), w którym L oznacza L'-CH2 i jest przyłączony w pozycji 2- pierścienia pirymidynowego oraz W¹ oznacza atom chloru, które to półprodukty są opisane wzorem (XVIII-a), można otrzymać w reakcji imidoamidu o wzorze (XIX) z estrem kwasu propanodiowego o wzorze (XX), w takim rozpuszczalniku, jak na przykład etanol oraz w obecności na przykład sodu i z kolei reakcji tak utworzonego półproduktu o wzorze (XXI) z odpowiednim reagentem, takim jak na przykład pentachlorek fosforu.

Półprodukty o wzorze (XVIII), w którym L oznacza L'-CH2 i jest przyłączony w pozycji 4- lub 6pierścienia pirymidynowego oraz W¹ oznacza atom chloru, które to półprodukty są opisane wzorem (XVIII-b), można otrzymać w reakcji półproduktu o wzorze (XXII) z mocznikiem albo z jego funkcjonalną pochodną, w takim rozpuszczalniku jak na przykład etanol oraz w obecności na przykład sodu i z kolei reakcji tak utworzonego półproduktu o wzorze (XXIII) z odpowiednim reagentem, takim jak na przykład pentachlorek fosforu.

PL 207 590 B1

Półprodukty o wzorze (XVIII), w którym L oznacza L'-CH2 i jest przyłączony w dowolnej pozycji pierścienia pirymidynowego oraz W¹ oznacza atom chloru, które to półprodukty są opisane wzorem (XVIII-c), można otrzymać w reakcji półproduktu o wzorze (XXIV) w którym W¹ oznacza odpowiednią grupę opuszczającą, taką jak na przykład atom fluorowca, z półproduktem o wzorze (XXV), w którym W¹ oznacza odpowiednią grupę opuszczającą, taką jak na przykład atom fluorowca, zgodnie z procedurą prowadzenia reakcji Grignarda.

Półprodukty o wzorze (XVIII) w którym L oznacza grupę o wzorze -Z-R⁶ w którym -Z- oznacza -O- lub -NH- i grupa o wzorze -Z-R⁶ jest przyłączona w pozycji 4- lub 6- pierścienia pirymidynowego, które to półprodukty są opisane wzorem (XVIII-d), można otrzymać w reakcji półproduktów o wzorze (XXVI) z półproduktem o wzorze (XXVII), w którym W¹ oznacza odpowiednią grupę opuszczającą, taką jak na przykład atom fluorowca, w takim rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, jak na przykład tetrahydrofuran lub 1,4-dioksan i w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak na przykład wodorotlenek potasu, diizopropyloetanoamina lub wodorek sodu.

Związki o wzorze (I-A) i niektóre półprodukty mogą posiadać w swojej strukturze jedno lub większą ilość centrów stereogenicznych, występujących w konfiguracji R lub S.

Zwykle, związki o wzorze (I-B) można otrzymać w reakcji półproduktu o wzorze (II(b), w którym ₁

W¹ oznacza odpowiednią grupę opuszczającą, taką jak na przykład atom fluorowca, grupa hydroksy, grupa trifluorometanosulfonianowa, grupa toluenosulfonianowa, tiometyl, metylosulfonyl, trifluorometylosulfonyl i tym podobne, z pochodną aminową o wzorze (Ill(b)) i ewentualnie bez rozpuszczalnika albo w takim rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, jak na przykład etanol, 1-metylo-2-pirolidynon, N,N-dimetyloformamid, 1,4-dioksan, tetrahydrofuran, dimetylosulfotlenek, tetralina, sulfolan, acetonitryl i tym podobne, w atmosferze oboj ę tnej dla reakcji, takiej jak na przykł ad argon lub azot wolne od tlenu i ewentualnie w obecnoś ci takiego kwasu jak na przykł ad 1N roztwór kwasu chlorowodorowego w eterze etylowym lub podobny. Reakcję tę można przeprowadzić w zakresie temperatur od 50°C do 250°C.

PL 207 590 B1

W tej procedurze i w nastę pnych procedurach preparatywnych, produkty reakcji moż na wydzielać ze środowiska reakcji i w razie potrzeby można z kolei oczyszczać ogólnie znanymi metodami w tej dziedzinie, takimi jak na przykł ad ekstrakcja, krystalizacja, destylacja, ucieranie na proszek i chromatografia.

Związki o wzorze (I-B), w którym L oznacza grupę o wzorze -NR¹-R³, które to związki są opisane wzorem (I-B-1), można otrzymać w reakcji półproduktu o wzorze (IV(b)), w którym oznacza odpowiednią grupę opuszczającą, taką jak na przykład atom fluorowca albo grupa trifluorometanosulfonianowa, z półproduktem o wzorze (V(b)), bez obecności rozpuszczalnika albo w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak na przykład etanol, 1-metylo-2-pirolidynon, N,N-dimetyloformamid, 1,4-dioksan, tetrahydrofuran, dimetylosulfotlenek, tetralina, sulfolan, acetonitryl i tym podobne, w atmosferze obojętnej dla reakcji, takiej jak na przykład argon lub azot wolne od tlenu i ewentualnie w obecności takiego kwasu jak na przykład 1N roztwór kwasu chlorowodorowego w eterze etylowym. Reakcję tę można przeprowadzić w zakresie temperatur od 50°C do 250°C.

Związki o wzorze (I-B),w którym L oznacza grupę o wzorze -O-R³-, które to związki są opisane wzorem (I-B-2), można otrzymać w reakcji półproduktu o wzorze (IV(b)), w którym W² oznacza odpowiednią grupę opuszczającą, taką jak na przykład atom fluorowca albo grupa trifluorometanosulfonianowa, z półproduktem o wzorze (VI(b)), bez obecności rozpuszczalnika albo w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak na przykład 1,4-dioksan, dimetylosulfotlenek, tetralina, sulfolan i tym podobne, w atmosferze obojętnej dla reakcji, takiej jak na przykład argon lub azot wolne od tlenu i w obecności takiej zasady, jak na przykład wodorek sodu, wodorek potasu, wodorotlenek sodu i tym podobne. Reakcję tę można przeprowadzić w zakresie temperatur od 50°C do 250°C.

Związki o wzorze (I-B) można ponadto otrzymać w wyniku przekształcenia związków o wzorze (I-B) w inny związek o wzorze (I-B), zgodnie ze znanymi w tej dziedzinie reakcjami przekształcania grup.

PL 207 590 B1

Związki o wzorze (I-B) można przekształcać w odpowiednie postacie N-tlenkowe, stosując procedury opisane powyżej.

Na przykład, związki o wzorze (I-B) w którym Q oznacza atom fluorowca, można przekształcić w odpowiednie związki, w których Q jest grupą o wzorze -NR⁴H, z użyciem jako reagenta aminy o wzorze NH2R⁴, w takim obojętnym rozpuszczalniku jak na przykład 1,4-dioksan i tym podobne i ewentualnie w obecnoś ci odpowiedniej zasady, takiej jak na przykład trietyloamina lub N,N-diizopropyloetyloamina lub tym podobne. W przypadku, gdy grupa zawiera fragment hydroksy, to może być dogodne przeprowadzenie powyższej reakcji z zabezpieczoną postacią aminy o wzorze NH2R⁴ i wtedy fragment hydroksy zabezpieczony jest grupą P, którą jest na przykł ad grupa trialkilosililowa i nastę pnie usunię cie grupy zabezpieczają cej znanymi metodami w tej dziedzinie.

Niektóre związki o wzorze (I-B) i niektóre półprodukty stosowane w obecnym wynalazku mogą zawierać asymetryczny atom węgla. Czyste stereochemiczne postacie izomeryczne tych związków oraz tych półproduktów można otrzymać wykorzystując znane procedury stosowane w tej dziedzinie. Na przykład, diastereoizomery można rozdzielać metodami fizycznymi, takimi jak krystalizacja selektywna lub techniki chromatograficzne, na przykład podział w przeciwprądzie, chromatografia cieczowa i tym podobne metody. Enancjomery moż na otrzymać z mieszanin racemicznych, przekształcają c najpierw te mieszaniny racemiczne, z zastosowaniem takich odpowiednich środków rozdzielających jak na przykład kwasy chiralne, w mieszaniny soli lub związków diastereoizomerycznych i następnie rozdzielając fizycznie te mieszaniny soli lub związków diastereoizomerycznych, na przykład za pomocą selektywnej krystalizacji lub technik chromatograficznych, takich jak na przykład chromatografia cieczowa i tym podobne metody i w końcu przekształcając te rozdzielone sole lub związki diastereoizomeryczne w odpowiednie enancjomery. Czyste stereochemiczne postacie izomeryczne można także otrzymać z czystych stereochemicznych postaci izomerycznych odpowiednich półproduktów i substratów, pod warunkiem, że reakcje przeszkadzające zachodzą stereospecyficznie.

W odmiennym sposobie rozdzielania postaci enancjomerycznych związków o wzorze (I-B) i półproduktów wykorzystuje się chromatografię cieczową, szczególnie chromatografię cieczową z uż yciem chiralnej fazy stacjonarnej.

Niektóre półprodukty i substraty są związkami znanymi i są dostępne w handlu albo można je otrzymać stosując znane w tej dziedzinie procedury.

Półprodukty o wzorze (II(b)), w którym L oznacza grupę o wzorze -X-R³, które to półprodukty są opisane wzorem (Il(b)-l), można otrzymać w reakcji pochodnej pirymidyny o wzorze (VII (b)), w którym każdy podstawnik W¹ posiada znaczenie zdefiniowane powyżej, ze związkiem o wzorze HXR³ (VIII(b)), w takim obojętnym dla reakcji rozpuszczalniku, jak na przykład 1,4-dioksan, 2-propanol i tym podobne i w obecności takiej zasady jak na przykład trietyloamina, N,N-diizopropyloetyloamina i tym podobne. Można utworzyć różne izomery regiospecyficzne i można je oddzielić od siebie z użyciem odpowiednich metod rozdzielania, takich jak na przykład chromatografia.

Półprodukty o wzorze (IV(b)) można otrzymać w reakcji półproduktu o wzorze (VII(b)-a), w którym W² oznacza odpowiednią grupę opuszczającą, taką jak na przykład atom fluorowca, z półproduktem o wzorze (IX(b)), w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak na przykład 1-metylo-2-pirolidynon, 1,4-dioksan lub tym podobne, w obecności takiego kwasu, jak na przykład 1N roztwór kwasu chlorowodorowego w eterze etylowym. Reakcję tę można przeprowadzić w zakresie temperatur od 50°C do 250°C.

PL 207 590 B1

Odmiennie, półprodukty o wzorze (IV(b)) można otrzymać w reakcji półproduktu o wzorze (X(b)) z tlenochlorkiem fosforu, bezwodnikiem trifluorooctowym albo z jego funkcjonalną pochodną, w atmosferze obojętnej dla reakcji, takiej jak atmosfera argonu lub azotu wolnych od tlenu. Reakcję tę można przeprowadzić w zakresie temperatur od 50°C do 150°C.

Półprodukty o wzorze (X(b)) można otrzymać w reakcji półproduktu o wzorze (XI(b)) albo jego funkcjonalnej pochodnej, z półproduktem o wzorze (IX(b)). Reakcję tę można przeprowadzić bez stosowania rozpuszczalnika albo w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak na przykład diglym, tetralina lub tym podobne, w takiej atmosferze obojętnej dla reakcji, jak na przykład atmosfera argonu lub azotu wolnych od tlenu i ewentualnie w obecności takiej zasady, jak na przykład wodorek sodu, wodorek potasu lub tym podobne. Reakcję tę można przeprowadzić w zakresie temperatur od 100°C do 250°C.

Półprodukty o wzorze (X(b)) można także otrzymać w reakcji półproduktu o wzorze (XII(b)), w którym W² oznacza odpowiednią grupę opuszczającą oraz Y i Q posiadają znaczenie określone dla związku o wzorze (I-B), z półproduktem o wzorze (XIII(b)), w takim odpowiednim rozpuszczalniku jak na przykład metanol lub tym podobnym i w obecności zasady, takiej jak na przykład etanolan sodu lub tym podobna, w takiej atmosferze obojętnej dla reakcji, jak na przykład atmosfera argonu lub azotu wolnych od tlenu. Reakcję tę można przeprowadzić w zakresie temperatur od 20°C do 125°C.

PL 207 590 B1

Dogodny sposób otrzymywania półproduktu o wzorze (IV(b)), w którym Y oznacza atom bromu lub atom chloru, które to półprodukty są opisane wzorem (IV(b)-l), obejmuje wprowadzenie atomu bromu lub atomu chloru do półproduktu o wzorze (XIV(b)) przy użyciu N-bromosukcynimidu lub N-chlorosukcynimidu, w takim rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, jak np. chloroform, tetrachlorek węgla lub tym podobnym. Reakcję tę można przeprowadzić w zakresie temperatur od 20°C do 125°C.

Analogicznie do konwersji związków o wzorze (I-B), w którym Q oznacza atom fluorowca, w związki o wzorze (I-B), w którym Q oznacza grupę o wzorze -NKR⁴, można także dokonać konwersji półproduktów o wzorze (II (b)), (IV(b)) i (VII(b)).

Związki o wzorze (I-C), w którym L oznacza grupę o wzorze -X-R³, które to związki są opisane wzorem (I-C-a), można otrzymać w reakcji półproduktu o wzorze (II(c)) w którym W¹ oznacza taką odpowiednią grupę opuszczającą, jak na przykład atom fluorowca, z pochodną aminową o wzorze (III(c)), w takim rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, jak na przykład tetrahydrofuran 1,4-dioksan lub tym podobnym, w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak na przykład trietyloamina i z kolei przeprowadzając reakcję tak otrzymanego półproduktu o wzorze (IV(c)) z półproduktem o wzorze (V(c)), w takim rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji jak acetonitryl, 1,4-dioksan lub w podobnym i w obecnoś ci zasady, takiej jak wę glan potasu, wodorek sodu, N,N-diizopropyloetyloamina lub tym podobna.

Kierunek powyższego schematu reakcji może być także odwrócony, to znaczy najpierw można poddać reakcji półprodukt o wzorze (II(c)) z półproduktem o wzorze (V(c)) i następnie otrzymany półprodukt można dalej reagować z pochodną aminową o wzorze (III(c)), otrzymując związek o wzorze (I-C-a).

PL 207 590 B1

Produkty reakcji można wydzielać ze środowiska reakcji i w razie potrzeby dodatkowo oczyszczać z zastosowaniem ogólnie znanych w tej dziedzinie metod, takich jak ekstrakcja, krystalizacja, destylacja, rozcieranie na proszek i chromatografia.

Związki o wzorze (I-C), w którym L oznacza ewentualnie podstawiony C1-10-alkil, C2-10-alkenyl, C2-10-alkinyl, C3-7-cykloalkil, które to związki są opisane wzorem (I-C-b), można otrzymać przez utworzenie najpierw odczynnika Grignarda półproduktu o wzorze (VI(c)), w którym oznacza odpowiedni podstawnik, taki jak atom fluorowca, na przykład atom bromu, w obecności magnezu i w takim rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, jak eter etylowy i z kolei reagowanie tego odczynnika Grignarda z półproduktem o wzorze (II(c)), w którym W² oznacza odpowiednią grupę opuszczającą , taką jak atom fluorowca, na przykład atom chloru, w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, takim jak benzen, uzyskując w wyniku półprodukt o wzorze (VII(c)). Może być dogodne przeprowadzenie powyższej reakcji w obojętnej atmosferze, na przykład w atmosferze argonu. Półprodukt o wzorze (VII(c)) można wydzielić ze środowiska reakcji albo można reagować dalej in situ z półproduktem o wzorze (III(c)), w takim oboję tnym rozpuszczalniku, jak 1,4-dioksan i w obecnoś ci odpowiedniej zasady, takiej jak diizopropyloetyloamina lub tym podobnej, otrzymując w ten sposób związek o wzorze (I-C-b).

Związki o wzorze (I-C) można ponadto otrzymać przez przekształcenie związków o wzorze (I-C) nawzajem jeden w drugi, zgodnie ze znanymi w tej dziedzinie reakcjami transformacji.

Związki o wzorze (I-C) można przekształcać w odpowiednie N-tlenki, zgodnie z procedurami opisanymi powyżej w niniejszym.

Jak wspomniano powyżej, niektóre półprodukty są dostępne w handlu albo można je otrzymać z wykorzystaniem znanych w tej dziedzinie procedur.

Związki o wzorze (I-C) oraz pewne półprodukty mogą posiadać w swojej strukturze jedno centrum stereogeniczne albo ich większą ilość, występujących w konfiguracji R lub S.

Otrzymane w sposób opisany w niniejszym powyżej, związki o wzorach (I-A), (I-B) lub (I-C), można zsyntetyzować w postaci mieszanin stereoizomerycznych, szczególnie w postaci mieszanin racemicznych enancjomerów, które można oddzielać od siebie stosując znane w tej dziedzinie procedury rozdziału. Związki racemiczne o wzorach (I-A), (I-B) lub (I-C) można przekształcić w odpowiednie postacie soli diastereoizomerycznych w reakcji z odpowiednim kwasem chiralnym. Te postacie soli diastereoizomerycznych można z kolei rozdzielać stosując na przykład selektywną lub frakcjonowaną krystalizację i uwalniać z nich enancjomery za pomocą alkaliów.

W odmiennym sposobie rozdzielania postaci enancjomerycznych zwią zków o wzorze (I-A), (I-B) lub (I-C) wykorzystuje się chromatografię cieczową z użyciem stacjonarnej fazy chiralnej. Te czyste stereochemicznie postacie izomeryczne można także uzyskiwać z odpowiednich, czystych stereochemicznie postaci izomerycznych właściwych substratów, pod warunkiem, że reakcja zachodzi stereospecyficznie.

Korzystnie, jeżeli pożądany jest określony izomer, związki powinny być syntetyzowane metodami stereospecyficznymi. W tych metodach, powinno się korzystnie stosować enancjomerycznie czyste substraty.

Dla specjalistów jest oczywiste, że w procesach opisanych powyżej może wystąpić potrzeba blokowania grup funkcyjnych półproduktów stosowanych do otrzymywania związków o wzorze (I-A), (I-B) lub (I-C), za pomocą grup zabezpieczających.

Do grup funkcyjnych, które należy zabezpieczać zalicza się grupę hydroksy, grupę aminową i kwas karboksylowy. Do odpowiednich grup zabezpieczają cych grupę hydroksy zalicza się grupy dialkilosililowe (na przykład tertbutylodimetylosilyl, tertbutylodifenylosilyl lub trimetylosilyl), benzyl i tetrahydropiranyl. Odpowiednimi grupami zabezpieczającymi dla grupy aminowej są takie grupy jak tert26

PL 207 590 B1 butoksykarbonyl albo benzyloksykarbonyl. Odpowiednimi grupami zabezpieczającymi dla kwasu karboksylowego są estry C1-6-alkilu lub benzylu.

Zabezpieczanie i odbezpieczanie grup funkcyjnych może mieć miejsce przed lub po etapie reakcji.

Zastosowanie grup zabezpieczających jest wyczerpująco opisane w „Protective Groups in Organic Chemistry”, pod redakcją J. W. F. McOmie, Plenum Press (1973) oraz w „Protective Groups in Organic Synthesis”, wydanie II, T. W. Greene i P. G. M. Wutz, Wiley Interscience (1991).

Związki o wzorze (I-A), (I-B) i (I-C) oraz półprodukty o wzorze (II'-a), nieoczekiwanie wykazują działanie przeciw retrowirusom, szczególnie wirusowi nabytego ludzkiego niedoboru odporności (HIV), który jest etiologicznym czynnikiem zespołu nabytego upośledzenia odporności (AIDS) u ludzi. Wirus HIV uprzywilejowanie zaraża ludzkie komórki T-4 i niszczy je albo zmienia ich prawidłowe funkcjonowanie, szczególnie w zakresie koordynacji układu odpornościowego. W wyniku tego, pacjent zarażony ma wciąż obniżoną liczbę komórek T-4, które ponadto zachowują się nieprawidłowo. Skutkiem tego, odpornościowy układ obronny jest niezdolny do zwalczania zakażeń oraz nowotworów i pacjent zakażony wirusem HIV umiera w wyniku zakażeń drobnoustrojami oportunistycznymi, takimi jak zapalenie płuc lub nowotwory. Do innych stanów związanych z zakażeniem wirusem HIV zalicza się małopłytkowość, stwardnienie rozsiane, mięsak Kaposiego oraz infekcje ośrodkowego układu nerwowego charakteryzujące się postępową demielinacją, powodującą demencję i takie objawy, jak postępowa dyzartria, niezborność i zaburzenia poczucia nieznajomości otoczenia. Ponadto, z zakażeniem wirusem HIV związana jest neuropatia obwodowa, przewlekła uogólniona limfadenopatia (PGL) i zespół zaburzeń związanych z AIDS (ARC).

Związki o wzorze (I-A), (I-B) i (I-C) wykazują także aktywność wobec szczepów HIV-1, które mają nabytą oporność wobec znanych, nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy. Wykazują one także małe powinowactwo wiążące w stosunku do ludzkiej glikoproteiny kwasowej α-1.

Specjaliści w zakresie leczenia zakażeń wirusem HIV mogą wyznaczyć dzienną, skuteczną ilość na podstawie wyników testów ujawnionych w niniejszym opisie. Na ogół przyjmuje się, że skuteczna dzienna ilość powinna wynosić od 0,01 mg/kg do 50 mg/kg masy ciała, korzystniej od 0,1 mg/kg do 10 mg/kg masy ciała. Może być właściwe podawanie wymaganej dawki w postaci dwóch, trzech, czterech lub większej ilości poddawek w odpowiednich przedziałach czasowych w ciągu dnia. Te poddawki można sporządzać w postaci dawki jednostkowej, zawierającej na przykład od 1 mg do 1000 mg, szczególnie od 5 mg do 600 mg składnika aktywnego na jednostkową postać dawkowania i dokładniej od 200 mg do 400 mg na jednostkową postać dawkowania albo od 5 mg do 200 mg składnika aktywnego na jednostkową postać dawkowania, w zależności od określonego, użytego związku.

Dokładne dawkowanie i częstość podawania zależy od określonego, użytego związku o wzorze (I-A), (I-B) lub (I-C), szczególnie od leczonego stanu, ostrości leczonego stanu, wieku, ciężaru i ogólnego stanu psychicznego określonego pacjenta, jak również od innych leków jakie może określony osobnik przyjmować, jak to jest dobrze znane specjalistom. Jest oczywiste ponadto, że ta skuteczna dzienna ilość może być obniżona lub podwyższona, w zależności od odpowiedzi pacjenta leczonego i/lub w zależności od oceny lekarza zapisującego związki według wynalazku. Dlatego, skuteczne, dzienne ilości mieszczące się w granicach określonych powyżej w niniejszym stanowią tylko wytyczne i na tej podstawie nie można ograniczać zakresu i stosowania wynalazku w jakichkolwiek granicach.

Zgodnie z obecnym wynalazkiem, związki o wzorze (I-A), (I-B) lub (I-C) można także stosować w połączeniu z innymi związkami o wzorze (I-A), (I-B) lub (I-C) albo z innym związkiem stosowanym przeciw retrowirusom. Tak więc, przedmiotem obecnego wynalazku jest postać dawkowania zawierająca: (a) związek o wzorze (I-A), (I-B) lub (I-C); (b) inny związek o wzorze (I-A), (I-B) lub (I-C) albo inny związek stosowany przeciw retrowirusom; oraz (c) jeden polimer rozpuszczalny w wodzie albo ich większą ilość; jako preparat złożony do leczenia zakażeń spowodowanych przez wirus HIV. Te inne związki stosowane przeciw retrowirusom mogą być znanymi związkami stosowanymi przeciw retrowirusom, takimi jak: nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy, takie jak na przykład zidowudyna (3'-azydo-3'-deoksytymidyna, AZT), didanozyna (dideoksyinozyna, ddl), zalcitabina (dideoksycytydyna, ddC) lub lamiwudyna (3'-tia-2'-3'-dideoksycytydyna, 3TC) i tym podobne; nie nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy, takie jak suramina, foscarnetum natricum (sól trisodowa kwasu fosfonomrówkowego), newirapina (11-cyklopropylo-5,11-dihydro-4-metylo-6H-dipiryido [3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-on), sustiva (efawirenz), takryna (tetrahydroaminoakrydyna) i tym podobne; związki typu TIBO (tetrahydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]-benzodiazepino-2(1H)-on i -tion), na przykład (S)-8-chloro-4,5,6,7-tetrahydro-5-metylo-6-(3-metylo-2-butenylo)imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepino-2(1H)-tion;

PL 207 590 B1 związki typu α-APA (α-anilinofenyloacetamid), na przykład a-[(2-nitrofenylo)amino]-2,6-dichlorobenzenoacetamid i tym podobne; inhibitory TAT, na przykład RO-5-3335 i tym podobne; inhibitory proteazy, na przykład indinawir, ritonawir, sakwinawir i tym podobne; inhibitory receptora NMDA, na przykład pentamidyna; inhibitor α-glukozydazy na przykład kastanospermina (1,6,7,8-tetrahydroksyoktahydroindolizyna) i tym podobne; inhibitor RNazy H, na przykład dekstran (siarczan dekstranu) i tym podobne; albo środki immunostymulujące, na przykład lewamizol, tymopentyna i tym podobne.

Określenie „dyspersja stała” odnosi się do układu w stanie stałym (w przeciwieństwie do stanu ciekłego i stanu gazowego), zawierającego co najmniej dwa składniki, w którym jeden składnik jest bardziej lub mniej rozproszony w drugim składniku lub składnikach. Gdy ta dyspersja składników jest taka, że układ w całej masie jest chemicznie i fizycznie jednorodny lub homogenny albo stanowi jedną fazę zgodnie z definicją termodynamiczną, to taka dyspersja stała będzie w dalszym ciągu niniejszego określana jako „roztwór stały”. Roztwory stałe są korzystnymi układami fizycznymi, ponieważ zawarte w nich składniki są łatwo dostępne biologicznie w organizmach, do których są wprowadzane. Tę korzystną cechę można prawdopodobnie wytłumaczyć łatwością, z którą te roztwory stałe mogą tworzyć roztwory ciekłe, gdy kontaktują się ze środowiskiem ciekłym, takim jak sok żołądkowy. Łatwość rozpuszczania się może być spowodowana co najmniej w części faktem, że energia potrzebna do rozpuszczenia się składników z roztworu stałego jest niższa od energii wymaganej dla rozpuszczenia się składników z krystalicznej lub mikrokrystalicznej fazy stałej.

Określenie „dyspersja stała” obejmuje także dyspersje, które są mniej homogenne w całej masie od roztworów stałych. Tego typu dyspersje nie są chemicznie i fizycznie jednorodne w całej masie lub składają się z więcej niż jednej fazy. Na przykład, określenie „dyspersja stała” dotyczy także cząstek posiadających domeny lub małe obszary, w których faza bezpostaciowa, mikrokrystaliczna lub krystaliczna (a) albo faza bezpostaciowa, mikrokrystaliczna, lub krystaliczna (b), lub obie są bardziej, lub mniej równomiernie rozproszone w innej fazie obejmującej (b), lub (a) albo stały roztwór składający się z (a) i (b). Te domeny są obszarami wewnątrz cząstek, które wyróżniają się pewnymi cechami fizycznymi, ich wymiary są małe w porównaniu do wymiaru całej cząstki i są równomiernie i bezładnie rozproszone w całej cząstce.

Jak to opisano powyżej w niniejszym, cząstki według obecnego wynalazku zawierają także jeden polimer rozpuszczalny w wodzie lub ich większą ilość.

Polimer rozpuszczalny w wodzie, który znajduje się w cząstkach według obecnego wynalazku, jest polimerem którego lepkość względna 2% roztworu wodnego (stężenie wagowe) w temperaturze wynosi korzystnie od 1 mPa · s do 5000 mPa · s, korzystniej od 1 mPa · s do 700 mPa · s i najkorzystniej od 1 mPa · s do 100 mPa · s. Polimer rozpuszczalny w wodzie można na przykład wybrać z grupy obejmującej:

- alkilocelulozy, takie jak metyloceluloza; hydroksyalkilocelulozy, takie jak hydroksymetyloceluloza, hydroksyetyloceluloza, hydroksypropyloceluloza i hydroksybutyloceluloza;

- hydroksyalkiloalkilocelulozy, takie jak hydroksyetylometyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza; karboksyalkilocelulozy, takie jak karboksymetyloceluloza;

- sole metali alkalicznych karboksyalkiloceluloz, takie jak karboksymetyloceluloza sodu;

- karboksyalkiloalkilocelulozy, takie jak karboksymetyloetyloceluloza;

- estry karboksyalkiloceluloz;

- skrobie;

- pektyny, takie jak karboksymetyloamylopektyna sodu;

- pochodne chityny, takie jak chitozan;

- di-, oligo- i polisacharydy, takie jak trehaloza, cyklodekstryny oraz ich pochodne, kwas alginowy oraz jego sole metali alkalicznych i amonu, karageniany, galaktomannozy, tragakant, agar-agar, guma arabska, guma guar i guma Xantan;

- poli(kwasy akrylowe) oraz ich sole;

- poli(kwasy metakrylowe), ich sole i estry, kopolimery metakrylanowe;

- poli(alkohol winylowy); poli(tlenki alkilenu), takie jak poli(tlenek etylenu) i poli(tlenek propylenu) oraz kopolimery tlenku etylenu i tlenku propylenu.

Do korzystnych polimerów rozpuszczalnych w wodzie zalicza się Eudragit E^® i hydroksypropylometylocelulozy (HPMC).

Eudragit E^® (Rohm GmbH, Niemcy) jest kopolimerem metakrylanu aminoalkilu, dokładniej kopoli(metakrylan butylu/metakrylan 2-dimetyloaminoetylu/metakrylan metylu) (1/2/1). Ten zasadowy poli28

PL 207 590 B1 metakrylan jest rozpuszczalny w soku żołądkowym aż do pH 5. Korzystny jest Eudragit E^® 100, którym jest Eudragit E^® w postaci stałej, nie zawierający rozpuszczalnika.

HPMC zawiera odpowiednie grupy - hydroksypropylową i metoksy, dla nadania jej rozpuszczalności w wodzie. Zwykle, rozpuszczalny w wodzie jest HPMC w którym stopień podstawienia grupy metoksy wynosi od około 0,8 do około 2,5 i podstawienie molowe hydroksypropylu wynosi od około 0,05 do około 3,0. Stopień podstawienia grupy metoksy odnosi się do średniej liczby grup eteru metylowego obecnych w jednostce glukozowej cząsteczki celulozy. Molowe podstawienie hydroksypropylem odnosi się do średniej liczby moli tlenku propylenu, która przereagowała z każdą jednostką glukozową cząsteczki celulozy. Hydroksypropylometyloceluloza jest nazwą przyjętą w USA dla hypromelozy (patrz Martindale, The Extra Pharmacopoeia, wydanie 29, strona 1435). W czterocyfrowej liczbie „2910” pierwsze dwie liczby oznaczają przybliżoną, procentową zawartość grup metoksy, natomiast liczby trzecia i czwarta oznaczają przybliżoną, procentową zawartość grup hydroksypropylowych. Wielkość 5 mPa · s określa wartość względnej lepkości 2% wodnego roztworu w temperaturze 20°C.

Masa cząsteczkowa HPMC wywiera zwykle wpływ zarówno na profil uwalniania zmielonych wytłoczyn jak i na ich właściwości fizyczne. Można zatem zaplanować pożądany profil uwalniania przez dobranie odpowiedniej masy cząsteczkowej. W przypadku bezpośredniego uwalniania z cząstek składnika aktywnego, korzystny jest polimer o małej masie cząsteczkowej. HPMC o dużej masie cząsteczkowej jest bardziej odpowiedni do otrzymania farmaceutycznej postaci dawkowania o przedłużonym uwalnianiu. Masa cząsteczkowa eteru celulozy rozpuszczalnego w wodzie jest zwykle wyrażona jako lepkość względna w temperaturze 20°C, 2% roztworu wodnego tego polimeru. Do odpowiednich hydroksypropylometyloceluloz zalicza się te produkty, których lepkość wynosi od około 1 mPa · s do około 100 mPa · s, szczególnie od około 3 mPa · s do około 15 mPa · s i wynosi korzystnie 5 mPa · s. Najkorzystniejszym rodzajem HPMC, której lepkość wynosi 5 mPa · s jest HPMC dostępna w handlu o symbolu HPMC 2910 5 mPa · s, ponieważ pozwala na uzyskanie cząstek, z których można otrzymać najwyższej jakości doustne postacie dawkowania zawierające związki o wzorze (I-A), (I-B) lub (I-C), jak to zostanie omówione poniżej i w części doświadczalnej.

Stosunek wagowy (a):(b) (to jest stosunek związku przeciwwirusowego do polimeru rozpuszczalnego w wodzie) mieści się w zakresie od 1:1 do 1:899, korzystnie od 1:1 do 1:100 i korzystniej od 1:1 do 1:5. W przypadku związku o wzorze (I-A), (I-B) lub (I-C)) i HPMC 2910 5 mPa · s, stosunek związku o wzorze (I-A), (I-B) lub (I-C)) do HPMC 2910 5 mPa · s wynosi korzystnie od około 1:1 do około 1:3 i optymalnie wynosi około 1:1,5 (albo 2:3). Specjalista może ustalić najodpowiedniejszy stosunek wagowy związku o wzorze (I-A), (I-B) lub (I-C) do polimeru (polimerów) rozpuszczalnego (rozpuszczalnych) w wodzie, na podstawie bezpośrednich doświadczeń. Dolna granica jest wyznaczona z uwzględnieniem dotychczasowej praktyki. Istotnie, w przypadku danej skutecznej leczniczo ilości związku o wzorze (I-A), (I-B) lub (I-C) (od około 1 mg do około 1000 mg na jednostkową postać dawkowania, korzystnie od około 200 mg do 400 mg lub od 5 mg do 200 mg na jednostkową postać dawkowania), dolna granica stosunku jest wyznaczona przez maksymalną ilość mieszaniny, z jakiej można wykonać jedną postać dawkowania o wymiarze do przyjęcia z praktycznego punktu widzenia. Gdy względna ilość polimeru rozpuszczalnego w wodzie jest za duża, bezwzględna ilość mieszaniny potrzebnej do osiągnięcia poziomu terapeutycznego będzie za duża dla wykonania z niej jednej kapsułki lub tabletki. Na przykład, maksymalny ciężar tabletki wynosi około Igi wytłoczyna może stanowić maksymalnie około 90% (udział wagowy) jej masy. W konsekwencji tego, dolna granica ilości związku o wzorze (I-A), (I-B) lub (I-C) w stosunku do polimeru rozpuszczalnego w wodzie będzie wynosić około 1:899 (1 mg związku o wzorze (I-A), (I-B) lub (I-C) + 899 mg polimeru rozpuszczalnego w wodzie).

Z drugiej strony, jeżeli stosunek jest za wysoki, oznacza to że ilość związku o wzorze (I-A), (I-B) lub (I-C) jest względnie duża w porównaniu do ilości polimeru rozpuszczalnego w wodzie i wtedy występuje ryzyko, że związek o wzorze (I-A), (I-B) lub (I-C) nie zostanie odpowiednio rozpuszczony w polimerze rozpuszczalnym w wodzie i z tego powodu nie zostanie osiągnięta wymagana dostępność biologiczna. Stopień rozpuszczenia się związku w polimerze rozpuszczalnym w wodzie można często ocenić wizualnie: jeżeli wytłoczyna jest klarowna, to jest bardzo prawdopodobne, że związek został całkowicie rozpuszczony w polimerze rozpuszczalnym w wodzie. Jest oczywiste, że w przypadku określonych związków o wzorze (I-A), (I-B) lub (I-C) i określonych polimerów rozpuszczalnych w wodzie, górna granica wynosząca 1:1 może być oszacowana zbyt nisko. Ponieważ można to łatwo ustalić, kosztem czasu potrzebnego na doświadczenia, to uważa się także, że dyspersje stałe, w których stosunek (a):(b) jest większy od 1:1 są objęte zakresem obecnego wynalazku.

PL 207 590 B1

Cząstki według obecnego wynalazku można otrzymać najpierw przez wytworzenie dyspersji stałej składników i następnie ewentualne rozdrabnianie lub mielenie tej dyspersji. Znane są różne metody otrzymywania dyspersji stałych, wliczając w to wytłaczanie stopu, suszenie rozpyłowe i odparowanie roztworu, przy czym korzystne jest wytłaczanie stopu.

Metoda wytłaczania stopu obejmuje następujące etapy:

a) mieszanie składników (a) i (b);

b) ewentualne mieszanie tak otrzymanej mieszaniny ze składnikami dodatkowymi;

c) ogrzewanie otrzymanej tym sposobem mieszanki aż do otrzymania jednorodnego stopu;

d) tłoczenie otrzymanego stopu przez jedną dyszę albo przez większą ilość dysz; oraz

e) chłodzenie stopu, aż do jego zestalenia.

Określenia „stop” i „topienie” powinny być interpretowane szeroko. Dla naszych celów, określenia te nie tylko oznaczają przemianę stanu stałego w stan ciekły, lecz także odnoszą się do przejścia w stan szklisty lub w stan gumowaty i w których możliwe jest że jeden składnik mieszaniny jest osadzony mniej lub bardziej jednorodnie w drugim. W określonych przypadkach, jeden składnik będzie się topił a drugi składnik (składniki) będzie się rozpuszczał (będą się rozpuszczały) w stopie tworząc w ten sposób roztwór, który po ochłodzeniu może tworzyć roztwór stały, posiadający korzystne właściwości rozpuszczania się.

Jednym z najważniejszych parametrów wytłaczania stopu jest temperatura, w jakiej pracuje wytłaczarka. Stwierdzono, że temperaturę pracy można łatwo zmieniać w zakresie od około 20°C do około 300°C, korzystnie od około 70°C do 250°C. Dolna granica temperatury zależy od rozpuszczalności związku o wzorze (I-A), (I-B) lub (I-C) w polimerze rozpuszczalnym w wodzie i od lepkości mieszaniny. Gdy związek o wzorze (I-A), (I-B) lub (I-C) nie jest całkowicie rozpuszczony w polimerze rozpuszczalnym w wodzie, wytłoczyna nie będzie miała wymaganej dostępności biologicznej; gdy lepkość mieszaniny jest za wysoka, proces wytłaczania stopu będzie trudny. W temperaturach powyżej 300°C, polimer rozpuszczalny w wodzie może ulegać rozkładowi w niedopuszczalnym zakresie. Należy odnotować, że nie ma obawy o rozkład związku o wzorze (I-A), (I-B) lub (I-C) w zakresie temperatur do 300°C. Specjalista może łatwo określić zakres temperatur najodpowiedniejszy do stosowania.

Ważna jest także szybkość przerobu, ponieważ nawet we względnie niskich temperaturach może rozpocząć się rozkład polimeru rozpuszczalnego w wodzie, gdy pozostaje on za długo w kontakcie z elementami grzewczymi.

Jest oczywiste, że specjalista w tej dziedzinie będzie mógł dokonać optymalizacji parametrów procesu wytłaczania, wewnątrz podanego powyżej zakresu. Temperatury robocze będą także zależały od rodzaju użytej wytłaczarki i od jej wewnętrznej budowy. Większość energii potrzebnej do stopienia, mieszania i rozpuszczania składników w wytłaczarce może być dostarczona przez elementy grzejne. Jednakże tarcie materiału wewnątrz wytłaczarki także dostarcza do mieszaniny znaczącą ilość energii i pomaga w tworzeniu się homogennego stopu skł adników.

Specjalista w tej dziedzinie łatwo dobierze najodpowiedniejszą wytłaczarkę, taką jak na przykład wytłaczarka jednoślimakowa, wytłaczarka dwuślimakowa albo wytłaczarka wieloślimakowa, do otrzymywania przedmiotu według obecnego wynalazku.

Suszenie rozpyłowe roztworu składników pozwała także otrzymać dyspersję stałą tych składników i może być przydatną alternatywą metodą w stosunku do wytłaczania stopu, szczególnie w tych przypadkach, w których polimer rozpuszczalny w wodzie nie jest odpowiednio stabilny aby wytrzymać warunki wytłaczania i w których ze stałej dyspersji można skutecznie usunąć resztkową ilość rozpuszczalnika. Jeszcze innym sposobem otrzymywania jest sporządzenie roztworu składników, wylewanie tego roztworu na dużą powierzchnię w celu utworzenia cienkiej warstwy i odparowanie z niej roztworu.

Produkt w postaci stałej dyspersji miele się lub rozdrabnia w postać cząstek o wymiarze cząstki poniżej 1500 μm, korzystnie poniżej 400 μm, korzystniej poniżej 250 μm i najkorzystniej poniżej 125 μηι. Okazuje się, że wymiar cząstki jest ważnym czynnikiem determinującym szybkość z którą określona postać dawkowania może być wytwarzana na dużą skalę. Na przykład, w przypadku kapsułek wymiar cząstki może zawierać się korzystnie w zakresie od 100 μηι do 1500 μm, natomiast w przypadku tabletek wymiar cząstki wynosi korzystnie poniżej 250 μm. W przypadku mniejszych cząstek, można stosować większą prędkość tabletkowania, bez szkodliwego wpływu na ich jakość. Rozdział wielkości ziaren jest taki, że średnica ponad 70% cząstek (zmierzona metodą wagową) mieści się w zakresie od około 50 μηι do około 1400 μηι, szczególnie od około 50 μm do około 200 μηι, szczególniej od około 50 μτπ do około 150 μm i najdokładniej od około 50 μηι do około 125 μm. Cząstki o wymienionych w niniejszym wymiarach można otrzymać przez przesianie ich przez nominalne, standardowe sita do

PL 207 590 B1 testów, jak to opisano w CRC Handbook, wydanie 64, strona F-114. Nominalne sita standardowe charakteryzowane są wartościami mesz/szerokość otworu ^m), DIN 4188 (mm), ASTM E 11-70 (numer) lub BS 410 (mesz). W niniejszym opisie i w zamieszczonych dalej zastrzeżeniach wymiary cząstek są oznaczone z odniesieniem do mesz/szerokość otworu w μτπ i do odpowiedniego numeru sita zgodnie z normą ASTM E 11-70.

Korzystne są cząstki, w których związek o wzorze (I-A), (I-B) lub (I-C) jest w fazie nie krystalicznej, ponieważ cząstki te charakteryzują się samoistnie większą szybkością rozpuszczania się niż te, w których część albo cały związek o wzorze (I-A), (I-B) lub (I-C) jest w postaci mikrokrystalicznej albo krystalicznej.

Korzystnie, dyspersja stała jest w postaci roztworu stałego zawierającego (a) i (b). Odmiennie, może ona być w postaci dyspersji, w której bezpostaciowy lub mikrokrystaliczny składnik (a) albo bezpostaciowy lub mikrokrystaliczny składnik (b) jest bardziej lub mniej równomiernie rozproszony w roztworze stałym składającym się z (a) i (b).

Korzystnymi cząstkami są takie cząstki które można otrzymać przez wytłaczanie stopu składników i następnie przez rozdrabnianie i ewentualne przesiewanie. Dokładniej, przedmiotem obecnego wynalazku są cząstki stanowiące roztwór stały, składający się z dwóch części wagowych związku o wzorze (I-A), (I-B) lub (I-C) i trzech części wagowych hydroksypropylometylocelulozy HPMC 2910 5 mPa · s, który można otrzymać przez zmieszanie tych składników, wytłaczanie stopu mieszanki w zakresie temperatur od 20°C do 300°C, rozdrabnianie wytłoczyn i ewentualne przesiewanie otrzymanych tym sposobem cząstek. Sposób jest łatwy do przeprowadzenia i w wyniku otrzymuje się cząstki związku o wzorze (I-A), (I-B) lub (I-C), które nie zawierają rozpuszczalnika organicznego.

Cząstki opisane powyżej mogą ponadto zawierać jedną substancję pomocniczą dopuszczoną do stosowania w farmacji albo ich większą ilość, takie jak na przykład plastyfikatory, substancje smakowe, barwniki, substancje konserwujące i tym podobne. Te substancje pomocnicze nie powinny być wrażliwe na ciepło, innymi słowy nie powinny wykazywać jakiejkolwiek znaczącej degradacji lub rozkładu w temperaturze roboczej wytłaczarki.

W bieżących postaciach użytkowych (związek o wzorze (I-A), (I-B) lub (I-C): HPMC 2910 5 mPa · s), ilość plastyfikatora jest korzystnie mała, rzędu od 0% do 15% (w stosunku wagowym), korzystnie poniżej 5% (w stosunku wagowym). W przypadku użycia innych polimerów rozpuszczalnych w wodzie, plastyfikatory można stosować w innej, często w dużo większej ilości, ponieważ jak wspomniano poniżej plastyfikatory obniżają temperaturę, w której tworzy się stop składników (a) i (b) oraz plastyfikatora i to obniżenie temperatury topnienia jest korzystne gdy polimer ma ograniczoną stabilność cieplną. Odpowiednimi, są plastyfikatory dopuszczone do stosowania w farmacji i zalicza się do nich: polialkohole o małym ciężarze cząsteczkowym, takie jak glikol etylenowy, glikol propylenowy, glikol 1,2-butylenowy, glikol styrenowy; glikole poli(oksy)etylenowe, takie jak glikol dietylenowy, glikol trietylenowy, glikol tetraetylenowy; inne glikole poli(oksy)etylenowe o masie cząsteczkowej poniżej 1000 g/mol; glikole polipropylenowe o masie cząsteczkowej poniżej 200 g/mol; etery glikolu, takie jak eter monoizopropylowy glikolu monopropylenowego; eter monoetylowy glikolu propylenowego; eter monoetylowy glikolu dietylenowego; plastyfikatory typu estrowego, takie jak mleczan sorbitu, mleczan etylu, mleczan butylu, glikolan etylu, glikolan allilu; oraz takie aminy jak monoetanoloamina, dietanoloamina, trietanoloamina, monoizopropanoloamina, trietylenotetramina, 2-amino-2-metylo-1,3-propanodiol i tym podobne. Spośród tych plastyfikatorów korzystne są poli(oksy)etylenoglikole o małej masie cząsteczkowej, glikol etylenowy, glikole propylenowe o małej masie cząsteczkowej, przy czym szczególnie korzystny jest glikol propylenowy.

Po otrzymaniu wytłoczyny można ją poddać operacji mielenia i przesiewania i można ją użyć jako składnik do wytworzenia farmaceutycznych postaci dawkowania.

Z cząstek według obecnego wynalazku można sporządzić farmaceutyczne postacie dawkowania, zawierające leczniczo skuteczną ilość cząstek. Chociaż w pierwszej kolejności przewiduje się farmaceutyczne postacie dawkowania do podawania doustnego, takie jak tabletki i kapsułki, cząstki według obecnego wynalazku można także użyć do otrzymywania farmaceutycznych postaci dawkowania, na przykład do podawania doodbytniczego. Korzystnymi postaciami dawkowania są takie, które są przystosowane do podawania doustnego, ukształtowane w tabletkę. Można je wytwarzać tradycyjnymi metodami tabletkowania, z użyciem tradycyjnych składników lub substancji dodatkowych i przy zastosowani znanych tabletkarek. Jak to wspomniano powyżej, skuteczna dawka przeciwwirusowa związku o wzorze (I-A), (I-B) lub (I-C) mieści się w granicach od około 1 mg do około 1000 mg na jednostkową postać dawkowania i wynosi korzystnie od około 200 mg do 400 mg lub od 5 mg do

PL 207 590 B1

200 mg na jednostkową postać dawkowania, w zależności od użytego, określonego związku. Gdy uwzględni się, że wzajemny stosunek wagowy (a):(b) wynosi maksymalnie 1:1, to ciężar jednostkowej postaci dawkowania powinien wynosić od co najmniej 10 mg do 800 mg. W celu ułatwienia połykania przez ssaka takiej postaci dawkowania, korzystne jest dostarczenie postaci dawkowania, szczególnie tabletek, o odpowiednim kształcie. Dlatego tabletki, które można swobodnie połykać mają korzystnie raczej wydłużony niż okrągły kształt. Szczególnie korzystnymi są dwuwypukłe, spłaszczone tabletki. Jak to szczegółowo omówiono poniżej, powłoczka tabletki dodatkowo ułatwia połykanie.

Tabletki, które po ich połknięciu dają bezpośrednie uwalnianie związku o wzorze (I-A), (I-B) lub (I-C) i które charakteryzują się dobrą dostępnością biologiczną są zaprojektowane w taki sposób, że szybko rozpadają się w żołądku (uwalnianie bezpośrednie) i uwalniane z nich cząstki utrzymują się z dala jedna od drugiej, tak że nie łączą się dając wysokie, miejscowe stężenia związku o wzorze (I-A), (I-B) lub (I-C) i szansę, że lek wydzieli się (biodostępność). Żądany skutek można osiągnąć przez jednorodne rozłożenie cząstek w mieszaninie substancji rozsadzającej i rozcieńczalnika.

Odpowiednimi substancjami rozsadzającymi są takie substancje, które mają duży współczynnik rozszerzalności. Do przykładów takich substancji zalicza się hydrofilowe, nierozpuszczalne lub słabo rozpuszczalne w wodzie usieciowane polimery, takie jak usieciowany poliwinylopirolidon i usieciowana karboksymetyloceluloza sodu. Ilość substancji rozsadzającej w tabletkach o bezpośrednim uwalnianiu według obecnego wynalazku może dogodnie zawierać się w granicach od około 3% do około 5% (w stosunku wagowym) i korzystnie od około 7% do około 9% (w stosunku wagowym), szczególnie około 8,5% (w stosunku wagowym). Istnieje tendencja, aby ilość ta była większa niż w zwykłych tabletkach, dla zapewnienia aby cząstki zostały rozrzucone w dużej objętości zawartości żołądka po połknięciu tabletki. Ponieważ substancje rozsadzające, gdy są stosowane w masie, dają z natury postacie o przedłużonym uwalnianiu, korzystne jest ich rozcieńczenie substancją obojętną nazywaną rozcieńczalnikiem lub substancją wypełniającą.

Jako rozcieńczalniki lub substancje wypełniające można użyć różne materiały. Do przykładów zalicza się suszoną rozpyłowo lub bezwodną laktozę, sacharozę, dekstrozę, mannitol, sorbit, skrobię, celulozę (na przykład celulozę mikrokrystaliczną Avicel™), dwuwodny albo bezwodny ortofosforan jednowapniowy oraz inne znane w tej dziedzinie, jak również ich mieszaniny. Korzystna jest dostępna w handlu pod nazwą Microcelac™, suszona rozpyłowo mieszanina monowodzianu laktozy (75%) i celulozy mikrokrystalicznej (25%). Ilość rozcieńczalnika albo substancji wypełniającej zawartych w tabletkach, może dogodnie mieścić się w granicach od około 20% do około 40% (w stosunku wagowym), korzystnie od około 25% do około 32% (w stosunku wagowym).

Tabletka może zawierać różne spośród substancji pomocniczych, jednej lub ich większej ilości, takich jak substancje wiążące, środki buforujące, substancje smarujące, substancje poślizgowe, środki zagęszczające, substancje słodzące, substancje smakowe i barwniki. Niektóre substancje pomocnicze mogą służyć do wielu celów.

Substancje smarujące i substancje poślizgowe można stosować do otrzymywania pewnych postaci dawkowania i zwykle można je wykorzystywać do wytwarzania tabletek. Do przykładów substancji smarujących i substancji poślizgowych zalicza się uwodornione oleje roślinne, na przykład uwodorniony olej bawełniany, stearynian magnezu, kwas stearynowy, laurylosiarczan sodu, laurylosiarczan magnezu, krzemionkę koloidalną, talk, ich mieszaniny oraz inne znane w tej dziedzinie substancje. Interesującymi substancjami smarującymi i substancjami poślizgowymi są stearynian magnezu oraz mieszaniny stearynianu magnezu i krzemionki koloidalnej. Korzystną substancją smarującą jest uwodorniony olej roślinny typu I, najkorzystniejszą substancją smarującą jest uwodorniony, odwodniony olej bawełniany (dostępny w handlu z firmy Karlshamns jako Akofine NP™ (o dawnej nazwie Sterotex™)). Substancje smarujące i substancje poślizgowe stanowią zwykłe od 0,2% do 7,0% całkowitej masy tabletki.

Do tabletek według obecnego wynalazku można także dodać inne substancje pomocnicze, takie jak barwniki i pigmenty. Do barwników i pigmentów zalicza się tlenek tytanu (IV) i barwniki nadające się do żywności. W tabletce według obecnego wynalazku barwnik jest składnikiem opcjonalnym lecz gdy jest stosowany to jego ilość wynosi aż do 3,5% w stosunku do całkowitej masy tabletki.

Substancje smakowe są w kompozycji składnikiem opcjonalnym i można je wybrać spośród syntetycznych olejków smakowych i aromatycznych substancji smakowych lub olejków naturalnych, ekstraktów z liści, kwiatów i owoców roślin lub tym podobnych oraz spośród ich mieszanin. Zalicza się do nich olej cynamonowy, olejek wintergrinowy, olejek miętowy, olejek bajowy, olejek anyżowy, eukaliptus i olejek tymiankowy. Jako substancje smakowe użyteczne są także takie substancje jak wanilia, olejek cytrusowy, taki jak olejek cytrynowy, olejek pomarańczowy, olejek winogronowy, olejek limeto32

PL 207 590 B1 wy i olejek grejpfrutowy oraz esencje owocowe, wliczając w to esencje z jabłek, bananów, gruszek, brzoskwiń, truskawek, malin, wiśni, śliwek, ananasów, moreli i tym podobnych. Ilość substancji smakowej może zależeć od szeregu czynników, wliczając w to pożądany efekt organoleptyczny. Zwykle, ilość substancji smakowej będzie wynosić od około 0% do około 3% (w stosunku wagowym).

Jak to wiadomo w tej dziedzinie, mieszankę tabletkową można, przed jej tabletkowaniem, granulować na sucho lub granulować na mokro. Jak wiadomo, sama operacja tabletkowania z drugiej strony operacją standardową i łatwą do przeprowadzenia, przez uformowanie tabletki z żądanej mieszanki lub mieszaniny składników w odpowiedni kształt z użyciem tradycyjnej tabletkarki.

Tabletki według obecnego wynalazku można ponadto powlekać dla poprawienia smaku, dla poprawienia łatwości połykania i ładnego wyglądu. Znanych jest wiele odpowiednich, polimerycznych materiałów do powlekania. Korzystnym materiałem, do powlekania jest hydroksypropylometyloceluloza HPMC, szczególnie HPMC 2910 5 mPa · s. Można także użyć inny, odpowiedni polimer tworzący powłokę, wliczając w to hydroksypropylocelulozę i kopolimery akrylan/metakrylan. Oprócz polimeru tworzącego powłokę, powłoka może zawierać plastyfikator (na przykład glikol propylenowy) i ewentualnie pigment (na przykład tlenek tytanu (IV)). Zawiesina do nałożenia powłoki może także zawierać talk jako środek przeciwprzylepny. W tabletkach o bezpośrednim uwalnianiu według wynalazku, powłoka jest mała i w kategoriach ciężaru wynosi poniżej około 3% (w stosunku wagowym) całkowitej masy tabletki.

Korzystnymi postaciami dawkowania są takie, w których ciężar cząstek wynosi co najmniej 40% całkowitej masy całej postaci dawkowania, w których zawartość rozcieńczalnika mieści się w granicach od 20% do 40% i w których zawartość substancji rozsadzającej wynosi od 3% do 10%, przy czym pozostałość stanowią opisane powyżej w niniejszym substancje pomocnicze, jedna lub ich większa ilość.

Przedmiotem obecnego wynalazku jest ponadto sposób otrzymywania cząstek, który został uprzednio opisany i który polega na zmieszaniu składników, wytłaczaniu mieszanki w zakresie temperatur od 20°C do 300°C, rozdrabnianiu wytłoczyny i ewentualnie przesiewaniu cząstek.

Przedmiotem wynalazku jest także dyspersja stała, którą otrzymuje się w wyniku wytłaczania stopu składającego się z:

(a) związku o wzorze (I-A), (I-B) lub (I-C) albo jednego jego stereoizomeru lub mieszaniny dwóch albo większej ilości jego stereoizomerów;

(c) jednego dopuszczonego do stosowania w farmacji polimeru rozpuszczalnego w wodzie albo ich większej ilości. Innym przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania farmaceutycznej postaci dawkowania jak opisano powyżej, polegający na zmieszaniu leczniczo skutecznej ilości opisanych powyżej cząstek z substancjami dodatkowymi dopuszczonymi do stosowania w farmacji i prasowanie tej mieszanki w postać tabletek lub napełnianie kapsułek tą mieszanką.

Dodatkowo, przedmiotem tego wynalazku są opisane powyżej cząstki, do otrzymywania farmaceutycznej postaci dawkowania do podawania doustnego ssakowi cierpiącemu z powodu zakażenia wirusowego, przy czym temu ssakowi podaje się korzystnie, raz dziennie, jednostkową postać dawkowania.

Przedmiotem obecnego wynalazku jest także zastosowanie opisanych powyżej cząstek, do otrzymywania farmaceutycznej postaci dawkowania do podawania doustnego ssakowi cierpiącemu z powodu zakaż enia wirusowego, przy czym temu ssakowi podaje się korzystnie, raz dziennie, jednostkową postać dawkowania.

Przedmiotem wynalazku jest także sposób leczenia zakażenia wirusowego u ssaka, który polega na podawaniu temu ssakowi skutecznej przeciwwirusowe ilości związku o wzorze (I-A), (I-B) lub (I-C), korzystnie w jednostkowej, doustnej postaci dawkowania, którą można podawać raz dziennie.

Przedmiotem wynalazku jest także opakowanie farmaceutyczne nadające się do sprzedaży, składające się z pojemnika, opisanej w niniejszym powyżej doustnej postaci dawkowania związku o wzorze (I-A), (I-B) lub (I-C) oraz załączonej do tego opakowania ulotki przylekowej.

Powyższe przykłady mają na celu zilustrowanie obecnego wynalazku.

Część doświadczalna

1. Związki o wzorze (I-A)

l.A. Otrzymywanie związków pośrednich

P r z y k ł a d 1. A1

a) Roztwór chlorku 2,6-dichlorobenzylu (0,102 mola) w eterze 1,1-dietylowym (10 ml) wkroplono do magnezu (0,102 mola) w eterze 1,1-dietylowym (60 ml). Reakcję zapoczątkowano przez dodanie

PL 207 590 B1 kropli 1,2-dibromometanu. Po zniknięciu większości magnezu, dodano 2,4,6-trichloropirymidynę (0,051 mol) w eterze 1,1-etylowym (30 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez okres nocy. Rozpuszczalnik odparowano, po czym pozostałość oczyszczono metodą szybkosprawnej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/heksan 1/2). Pożądane frakcje połączono i następnie odparowano rozpuszczalnik, otrzymując 3,3 g (21%) 2,4-dichloro-6-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]pirymidynę (półprodukt 1; t. t. 106-107°C).

b) Półprodukt (1) (0,0081 mola) w 2-propanolu (100 ml) ogrzewano aż do całkowitego rozpuszczenia się. Roztwór przeniesiono do rury ciśnieniowej i przepuszczano przez niego, przez 20 minut, gazowy NH3. Następnie, mieszaninę ogrzewano przez 16 godzin w temperaturze 80°C. Rozpuszczalnik odparowano, otrzymując pozostałość w postaci dwóch związków: 2-chloro-6-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-4-pirymidynoaminę (półprodukt 2) i 4-chloro-6-[[2,6-dichlorofenylo)metylo]-2-pirymidynoaminę (półprodukt 3).

P r z y k ł a d 1. A2

a) Mocznik (0,03 mola) dodano do mieszaniny 2,6-dichloro-fenylo-a-metylo-e-oksobutanokarboksylanu (±)-etylu (0,02 mol) w NaOC2H5 w etanolu (1M; 0,040 mola; 40 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano i utrzymywano w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez okres nocy. Rozpuszczalnik odparowano, następnie dodano wodę i mieszaninę zneutralizowano 0,3N HOAc. Strącony osad odfiltrowano i dodatkowo roztarto z eterem i następnie z wodą, po czym odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 2,2 g (39%) 6-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-5-metylo-2,4-(1H,3H)pirymidynodionu (półprodukt 4).

b) Mieszaninę półproduktu (4) (0, 0095 mola) w chlorku fosforylu (50 ml) mieszano i utrzymywano w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez okres nocy. Następnie odparowano nadmiar chlorku fosforyłu. Utworzył się osad koloru białego, który odfiltrowano i wysuszono. Pozostałość oczyszczono metodą szybkosprawnej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2CI2). Żądane frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik, otrzymując 2,06 g (67%) 2,4-dichloro-6-[(2,6-dichlorofenylo)metylo)-5-metylopirymidyny (półprodukt 5).

c) Postępując zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie A1b, z półproduktu 5 otrzymano 4-chloro-6-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-5-metylo-2-pirymidynoaminę (półprodukt 6) oraz 2-chloro-6-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-5-metylo-2-pirymidynoaminę (półprodukt 7).

P r z y k ł a d 1. A3

a) Do roztworu chlorowodorku 2,6-dichlorobenzenoetanoimidamidu (1:1) (0,0042 mola) w etanolu (20 ml), najpierw wkroplono w trakcie mieszania roztwór sodu (0,013 mola) w etanolu (10 ml) i następnie dodano ester dietylowy kwasu propanodiowego (0,0109 mol). Mieszaninę reakcyjną mieszano i utrzymywano przez 4 godziny w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną, po czym mieszano w temperaturze pokojowej przez okres nocy. Po dodaniu drugiego równoważnika estru dietylowego kwasu propanodiowego (mieszanie i utrzymywanie w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez okres nocy), odparowano rozpuszczalnik, po czym pozostałość rozpuszczono w wodzie i zakwaszono 1N roztworem HCl. Substancję stałą odfiltrowano, przemyto wodą i wysuszono, otrzymując 0,87 g (76,4%) 2-[(2,6-dichlorofenylo)metylo)-4,6-pirymidynodiolu (półprodukt 8).

b) Postępując zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie A1b), A2b) i A2c) i stosując jako substrat półprodukt 8, otrzymano 6-chloro-2-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-4-pirymidynoaminę (półprodukt 9).

P r z y k ł a d 1. A4

Do roztworu półproduktu (1) (0,008 mola) w 1,4-dioksanie (20 ml), utrzymywanego w atmosferze argonu, dodano 4-amino-1-butanol (1,57 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, po czym odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą szybkosprawnej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (elucja gradientowa: CH2CI2/CH3OH od 100/0 do 98/2). Czyste frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik, otrzymując 2,05 g mieszaniny 4-[[2-chloro-6-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-4-pirymidynylo)amino]-1-butanolu (półprodukt 10) i 4-[[4-chloro-6-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-2-pirymidynylo]amino]-1-butanolu (półprodukt 11).

P r z y k ł a d 1. A5

a) Do roztworu 2,6-dichlorofenolu (0,035 mol) w tetrahydrofuranie (100 ml) dodano roztwór wodorotlenku potasu w etanolu (10%, 0,035 mola). Mieszaninę mieszano i dodano 2,4,6-trichloropirymidynę (0,044 mola), po czym mieszaninę mieszano przez okres nocy, utrzymując w temperaturze 60°C. Mieszaninę reakcyjną zgaszono 1N roztworem NaOH, Warstwę wodną ekstrahowano kilka razy za pomocą octanu etylu i następnie warstwy organiczne połączono, przemyto 3N roztworem NaOH i nasyconym roztworem NaCl, osuszono i zatężono. Pozostałość rekrystalizowano z mieszaniny

PL 207 590 B1

CH2Cl2/heksan. Strącony osad odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 5,98 g 2,4-dichloro-6-(2,6-dichlorofenoksy)pirymidyny (55%) (półprodukt 12).

b) Reakcję prowadzono w atmosferze argonu. Do 2,4-dichloropirymidyny (0,0664 mola) w 1,4-dioksanie (100 ml) dodano 2,4,6-trimetyloanilinę (0, 0678 mola), po czym dodano N,N-di(1-metyloetylo)etanoaminy (0,0830 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 4 dni, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną i następnie odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszczono w CH2CI2, przemyto nasyconym roztworem NaHCO3, następnie osuszono (Na2SO4), przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik, otrzymując 17,1 g pozostałości w postaci substancji stałej. Tę substancję stałą rozpuszczono w mieszaninie CH2CI2:heksan (1:1, 150 ml), po czym otrzymany roztwór zatężono do objętości 100 ml i przefiltrowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na KP-Sil (eluent: CH2CI2). Żądane frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik. Frakcje mniej polarne mieszano przez 3 godziny w CH2CI2 i następnie odfiltrowano, otrzymując 0,44 g 4-chloro-N-(2,4,6-trimetylofenylo)-2-pirymidynoaminy (półprodukt 10). Drugą frakcję rekrystalizowano z acetonitrylu, odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 2-chloro-N-(2,4,6-trimetylofenylo)-4-pirymidynoaminę (półprodukt 14).

P r z y k ł a d 1. A6

Do mieszaniny 4-[[4-amino-6-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-2-pirymidynyło)amino]benzonitrylu (0,00135 mola) w CH2CI2 (19 ml) dodano pirydynę (1 ml). Następnie, stosując łaźnię wodną, wkroplono roztwór chlorku kwasu chlorooctowego (0,001375 mola) w CH2CI2 (0,5 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Następnie dodano dodatkową ilość chlorku kwasu chlorooctowego (0,00625 mola) w CH2CI2 (0,5 ml). Mieszaninę przechowywano w chłodziarce przez okres nocy, po czym odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość zadano nasyconym roztworem Na2CO3 i następnie mieszaninę ekstrahowano za pomocą CH2CI2. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono, przefiltrowano i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą szybkosprawnej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 99/1/0,1). Żądane frakcje połączono i następnie odparowano rozpuszczalnik, otrzymując 0,22 g (36,5%) 2-chloro-N-[6-[(2,6-dichlorofenylo)-metylo]-2-[(4-cyjanofenylo)amino]-4-pirymidynylo]acetamidu (półprodukt 13).

P r z y k ł a d 1. A7

Mieszaninę 4-[(4-chloro-2-pirymidynylo)amino]benzonitrylu (0,005 mola) i tetrafluoroboranu nitroilu (0,0025 mola) w acetonitrylu (5 ml) mieszano przez 4 godziny, utrzymując w temperaturze pokojowej. Mieszaninę zgaszono nasyconym roztworem wodorowęglanu (50 ml) na pokruszonym lodzie. Mieszaninę pozostawiono dla samoczynnego podniesienia temperatury do temperatury pokojowej i następnie odfiltrowano substancję stałą koloru żółtego. Substancję stałą zaadsorbowano na krzemionce i oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (eluent: 30%, 50%, 60%, 70% CH2CI2 w heksanach). Z żądanych frakcji odparowano rozpuszczalnik, po czym pozostałość wysuszono, otrzymując 0,89 g (64%) 3-nitro-4-[(4-chloro-2-pirymidynylo)amino]benzonitrylu (półprodukt 15).

P r z y k ł a d 1. A8

Mieszaninę 2,6-dichloro-N-(2,4,6-trimetylofenylo)-4-pirymidynoaminy (0,00376 mola) w 2,0 M roztworze NH3 w 2-propanolu (25 ml) 0,5 M roztworze NH3 w dioksanie (25 ml), ogrzewano w reaktorze ciśnieniowym przez 24 godziny, utrzymując temperaturę 110-115°C. Rozpuszczalnik odparowano, po czym pozostałość poddano obróbce chromatograficznej na Biotage (eluent: CH2CI2:heksan 1:1). Żądane frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik, otrzymując mieszaninę zawierającą 0,523 g 2-chloro-N4-(2,4,6-trimetylofenylo)-4,6-pirymidynodiaminy (półprodukt 53) i 0,101 g 6-chloro-N4-(2,4,6-trimetylofenylo)-4,6-pirymidynodiaminy (półprodukt 16).

P r z y k ł a d 1. A9

a) W atmosferze argonu zmieszano 2,4,6-trichloro-1,3,5-triazynę (0,07440 mola) i tetrahydrofuran (100 ml) i schodzono do temperatury -75°C. Następnie wkroplono trietyloaminę (0,07440 mola), po czym mieszaninę reakcyjną pozostawiono do powolnego ocieplenia do temperatury pokojowej i mieszano przez 3 dni. Po dodaniu 1,4-dioksanu (100 ml), wytrącony osad wydzielono na drodze filtracji, przemyto tetrahydrofuranem i osuszono, otrzymując 12,74 g 4-[(4,6-dichloro-1,3,5-triazyn-2-ylo)amino]benzonitrylu (półprodukt 17).

b) W atmosferze argonu połączono NaH (0,0113 mola), CH3CN (30 ml) i 2,6-dichlorofenol (0,0113 mola) i mieszano przez 15 minut. Do mieszaniny reakcyjnej dodano półprodukt (17) (0,0113 mola) i następnie całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną zgaszono wodą lodową (30 ml) i przefiltrowano. Z filtratu wytracił się osad który odfiltrowano. OtrzyPL 207 590 B1 maną substancję stałą przemyto wodą i CH3CN i następnie wysuszono, otrzymując 62 g (14,0%) 4-[[4-chloro-6-(2,6-dichlorofenoksy)-1,3,5-triazyn-2-ylo]amino]benzonitrylu (półprodukt 18).

c) Do roztworu 2-chloro-6-metylobenzenoaminy (0,00714 mola) w 1,4-dioksanie (20 ml) dodano w trakcie przepływu argonu N,N-diizopropyloetyloaminę (0,00714 mola). Następnie dodano roztwór półproduktu (17) (0,00714 mola) w 1,4-dioksanie (5 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 24 godziny, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Odparowano rozpuszczalnik, po czym dodano CH2CI2. Warstwę organiczną przemyto nasyconym, wodnym roztworem NaHCO3 i strącony osad odfiltrowano, otrzymując 0,56 g (21,1%) 4-[[4-chloro-6-[(2-chloro-6-metylofenylo)amino]-1,3,5-triazyn-2-ylo]amino]benzonitrylu (półprodukt 19).

P r z y k ł a d 1. A10

a) W atmosferze argonu 2,4,6-trichloro-1,3,5-triazynę (0,0266 mola) dodano do 1,4-dioksanu (50 ml). Roztwór mieszano do chwili, aż stał się jednorodny, po czym dodano 2,6-dichlorobenzenoaminę (0,0266 mola) i K2CO3 (0,0362 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 dni, po czym odparowano rozpuszczalnik. Do pozostałości dodano wodę i następnie warstwę wodną ekstrahowano przy użyciu CH2CI2, oddzieloną warstwę organiczną przemyto solanką, osuszono węglanem potasu, przefiltrowano i filtrat odparowano, otrzymując 7,52 g (91,2%) N-(2,6-dichlorofenylo)-4,6-dichloro-1,3,5-triazyno-2-aminy (półprodukt 20).

b) Do półproduktu (20) (0,0243 mol) dodano w atmosferze argonu 1,4-dioksan (50 ml), 4-cyjanoanilinę (0,0243 mola) i N,N-diizopropyloetyloaminę (0, 0243 mol). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 tydzień, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę reakcyjną schłodzono, rozpuszczalnik odparowano i pozostałość rozpuszczono w octanie etylu. Fazę organiczną przemyto nasyconym roztworem NaHCO3 i solanką, osuszono węglanem potasu, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość mieszano w mieszaninie CH2CI2 i nasyconego roztworu NaHCO3, po czym wytrącony osad odfiltrowano, otrzymując 2,26 g (23,8%) 4-[[4-chloro-6-[(2,6-dichlorofenylo)amino]-1,3,5-triazyn-2-ylo]amino]benzonitrylu (półprodukt 21).

P r z y k ł a d 1. A11

Żywicę Rink Amide (15 g, Calbiochem-Novabiochem Corp., San Diego, California, produkt numer 01-64-0013) przemyto w naczyniu reakcyjnym za pomocą CH2CI2 (100 ml) i N,N-dimetyloformamidem (200 ml), po czym dodano mieszaninę N,N-dimetyloformamid: piperydyna (150 ml:50 ml). Mieszaninę mieszano przez 2 godziny, przemyto N,N-dimetyloformamidem, CH2CI22 i dimetylosulfotlenkiem. Następnie dodano półprodukt (17) (0,06 mola), N,N-diizopropyloetyloaminę (10,5 ml) i dimetylosulfotlenek (200 ml), po czym mieszaninę reakcyjną mieszano przez trzy dni i przemyto N,N-dimetyloformamidem i CH2CI22, otrzymując półprodukt (17) związany z żywicą.

1.B. Otrzymywanie związków o wzorze (I-A)

P r z y k ł a d 1. B1

Mieszaninę związków:

(0,004 mola) i 4-aminobenzonitrylu (0,0084 mola) zmieszano w zamkniętej rurze i ogrzewano przez 16 godzin w temperaturze 160*0, utrzymując w atmosferze argonu. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do schłodzenia do temperatury pokojowej i rozpuszczono w mieszaninie CH2CI2/CH3OH 90/10, po czym dodano 5 g żelu krzemionkowego. Po odparowaniu rozpuszczalnika, pozostałość oczyszczono metodą szybkosprawnej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2CI2/CH3OH od 100/0 do 97/3). Żądane frakcje połączono i następnie odparowano rozpuszczalnik, otrzymując 0,31 g (18,1%) 4-[[4-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-6-[(3-hydroksypropylo)amino]-2-pyrimidynylo]amino]benzonitrylu (związek 4). (* Gwiazdka wskazuje numer przykładu, zgodnie z którym zsyntetyzowano półprodukt).

P r z y k ł a d 1. B2 Mieszaninę związków:

PL 207 590 B1

(0,00399 mola) i 4-aminobenzonitrylu (0,0012 mola) 1-metylo-2-pirolidonie (3 ml), mieszano przez 16 godzin w temperaturze 130°C, utrzymując w atmosferze argonu. Następnie, mieszaninę schłodzono do temperatury pokojowej i zgaszono przy użyciu wody (200 ml). Strącony osad, po 16 godzinach mieszania, oddzielono filtrując przez celit. Pozostałość rozpuszczono w mieszaninie CH3OH/CH2CI2 (10%, 200 ml), osuszono nad K2CO3, przefiltrowano i odparowano. Otrzymaną tym sposobem substancję dodatkowo oczyszczono metodą szybkosprawnej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (elucja gradientowa: CH2CI2/CH3OH od 100/0 do 95/5). Żądane frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik, otrzymując 0,43 g (21,7%) 4-[[6-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-2-[[3-(2-okso-1-pirolidynylo)propylo]amino]-4-pirymidynylo]amino]benzonitrylu (t. t. 104-114°C).

P r z y k ł a d 1. B3 Do roztworu związku o wzorze:

w 1-metylo-2-pirolidonie (4 ml), utrzymywanego w atmosferze azotu, dodano w trakcie mieszania 1N roztwór HCl w eterze etylowym (2,77 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano przez 5 minut. Następnie dodano 4-aminobenzonitryl (0,0061 mola), po czym mieszaninę reakcyjną ogrzewano przez 16 godzin w temperaturze 100°C. Mieszaninę reakcyjną schłodzono do temperatury pokojowej i rozcieńczono octanem etylu (10 ml). Warstwę organiczną przemyto kolejno 1N roztworem NaOH (2 x 100 ml), wodą (2 x 100 ml) i solanką (50 ml), osuszono, przefiltrowano i filtrat odparowano. Surową substancję oczyszczono metodą szybkosprawnej chromatografii (eluent: 2,5-7,5% CH3OH zawierającego 10% NH4OH w CH2CI2). Żądane frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość wysuszono, otrzymując 0,160 g (12,0%) 4-[[4-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-6-[[2-(1-pirolidynylo)etylo]amino]-2-pirymidynylo)amino]benzonitrylu (związek 14, t. t. 80-85°C).

P r z y k ł a d 1. B4 Zawiesinę związku o wzorze:

w CH2CI2 (150 ml) mieszano energicznie i sch ł odzono do temperatury 0°C, utrzymują c w atmosferze azotu. Następnie, za pomocą strzykawki wprowadzono BBr3 (0,015 mola). Mieszaninę reakcyjną miePL 207 590 B1 szano energicznie przez dwie godziny, po czym ponownie schłodzono do temperatury 0°C i zgaszono 1N wodnym roztworem NaOH (25 ml). Z częściowo zgaszonej, dwufazowej mieszaniny wytrącił się osad, który odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 2,5 g (91%) dibromowodorku, pięciowodzianu 4-[[4-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-6-(hydroksyamino)-2-pirymidynylo]amino]benzonitrylu (związek 12, t. t. 240-244°C).

P r z y k ł a d 1. B5

Do 4-[[4-amino-6-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-2-pirymidynylo]amino]benzonitrylu (0,0008 mola) dodano 1,1-dimetoksy-N,N-dimetylometanoaminę (0,152 mol). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 dni i następnie zatężono. Surowy produkt oczyszczono metodą szybkosprawnej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: CH2CI2/CH3OH 99/1). Żądane frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość roztarto z heksanem, otrzymując 0,15 g (42%) N'-[2-[(4-cyjanofenylo)amino]-6-[(2,6-dichlorofenylo)metylo)-4-pirymidynylo)-N,N-dimetylometanoimidoamidu (t. t. 175-180°C).

P r z y k ł a d 1. B6

Do mieszaniny półproduktu (13) (0,00047 mola) w tetrahydrofuranie (20 ml) dodano piperydynę (0,12 ml). Mieszaninę mieszano przez 4 godziny w temperaturze pokojowej, po czym dodano następną porcję piperydyny (0,14 ml). Mieszaninę mieszano przez dodatkowe 2 godziny i następnie odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą szybkosprawnej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (CH2CI2/CH3OH/NH4OH 99/1/0,1). Żądane frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik, otrzymując 0,05 g (21,5%) N-[6-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-2-[(4-cyjanofenylo)amino]-4-pirymidynylo)-1-piperydynoacetamidu (t. t. 175-180°C).

P r z y k ł a d 1. B7

Do mieszaniny 4-[[4-amino-6-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-2-pirymidynylo]amino]benzonitrylu (0,0013 mola) w CH2CI2 dodano pirydynę (0,014 mola). Następnie wkroplono roztwór chlorku acetylu (1,5 równoważnika) w CH2CI2 (0,5 ml). Mieszaninę mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie wkroplono dodatkową ilość chlorku acetylu (3,5 równoważnika) w CH2CI2, po czym całość mieszano. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość zadano nasyconym, wodnym roztworem NaHCO3 i następnie mieszaninę ekstrahowano za pomocą CH2CI2. Warstwę organiczną osuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik, uzyskując produkt surowy. Pozostałość rekrystalizowano z CHCI3 i heksanu, otrzymując 0,443 g (68,6%) N-[6-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-2-[(4-cyjanofenylo)-amino]-4-pirymidynylo]acetamidu (t. t. 135-137°C).

P r z y k ł a d 1. B8

a) Mieszaninę półproduktu 14 (0,082 mola) i 5,4 N HCl w 2-propanolu (0,086 mola) w wodzie (300 ml), mieszano i ogrzewano przez 30 minut do temperatury 40-45°C. W temperaturze 40-45°C dodano 4-aminobenzonitryl (0,242 mola), po czym mieszaninę reakcyjną mieszano przez 4,5 godziny utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną i następnie schłodzono do temperatury pokojowej. Mieszaninę zalkalizowano przez dodanie porcjami NaHCO3. Mieszaninę tę ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto solanką, osuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Tę frakcję mieszano w etanolu o czystości analitycznej (100 ml), odfiltrowano, przemyto etanolem (50 ml) i wysuszono, otrzymując 23,1 g (86%) 4-[[4-[(2,4,6-trimetylofenylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitrylu (związek 17). b) Mieszaninę 4-[(4-chloro-2-pirymidynylo)amino]benzonitrylu (0,021 mola) i HCl w 2-propanolu (0,0095 mol) w wodzie (30 ml) mieszano przez 1 godzinę w temperaturze 45°C. Dodano 4-amino-3,5-dimetylobenzonitryl (0,025 mola), po czym mieszaninę reakcyjną mieszano przez okres nocy utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę schłodzono do temperatury pokojowej, następnie zobojętniono za pomocą NaHCO3. Tę mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Oddzieloną warstwę organiczną przemyto solanką, osuszono i przefiltrowano, po czym odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość krystalizowano z CH3CN, odfiltrowano i wysuszono. Pozostałość mieszano we wrzącym CH2CI2 (20 ml), następnie odfiltrowano i wysuszono. Pozostałość krystalizowano z ketonu izobutylowo-metylowego, odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 0,3 g 4-[ [2-[(cyjanofenylo)amino]-4-pirymidynylo]amino]-3,5-dimetylobenzonitrylu (związek 25).

P r z y k ł a d 1. B9

a) W rurze zmieszano 4-[(4-chloro-2-pirymidynylo)amino]benzonitryl (0,003 mola), 2,6-dibromo-4-metylobenzenoaminy (0,006 mola) i 1M roztwór HCl w eterze etylowym (4,5 ml) w 1,4-dioksanie (10 ml) i ogrzewano w atmosferze argonu, aż odparował cały eter etylowy. Rurę szczelnie zamknięto i ogrzewano przez 2,5 dnia w temperaturze 170°C. Pozostałość oczyszczono metodą szybkosprawnej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (elucja gradientowa: CH2CI2:CH3OH:NH4OH od

PL 207 590 B1

100:0:0 do 9:0,9:0,1). Żądane frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość rekrystalizowano z acetonitrylu, przefiltrowano i wysuszono, otrzymując 0,22 g (15,9%) 4-[[4-[(2,6-dibromo-4-metylofenylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitrylu.

b) W kolbie, w której stosowano przepływ argonu zmieszano 4-[[4-[(4-chloro-5-metylo-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl (0,01541 mola), 4-amino-3,5-dimetylobenzonitryl (0,00219 mola), 1-metylo-2-pirolidynon (4 ml), 1,4-dioksan (15 ml) i diizopropyloetyloaminę (0,0154 mola), ogrzewano przez 16 godzin w temperaturze 160-230°C. Dodano CH2CI2 i 1N roztwór NaOH, po czym całość mieszano przez 1 godzinę i odfiltrowano, otrzymując substancję stałą koloru brązowego (!). Filtrat oddzielono CH2CI2, następnie odparowano i oczyszczono metodą szybkosprawnej chromatografii kolumnowej (eluent: 2% CH3OH/CH2CI2). Żądane frakcje połączono, odparowano i pozostałość mieszano w CH2CI2. Wytrącony osad odfiltrowano, połączono z substancją stałą koloru brą zowego (!) i rekrystalizowano z CH3CN. Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 1,57 g (29%) 4-[[2-[(4-cyjanofenylo)amino]-5-metylo-4-pirymidynylo]amino]-3,5-dimetylobenzonitrylu (związek 52).

c) W 1,4-dioksanie (2,5 ml) zmieszano trifluorometanosulfonian 2-[(4-cyjanofenylo)amino]-4-pirymidynylu (0,0022 mola) oraz 2,6-dichloro-4-(trifluorometylo)benzenoaminę (0,0044 mola) i ogrzewano przez 40 godzin w szczelnie zamkniętej rurze w temperaturze 170°C, utrzymując w atmosferze argonu. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do schłodzenia do temperatury pokojowej. Dodano żel krzemionkowy i następnie odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą szybkosprawnej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (elucja gradientowa: CH2CI2:CH3OH:NH4OH od 100:0:0 do 97:2,7:0,3). Żądane frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość rekrystalizowano z CH3CN, odfiltrowano i wysuszono, otrzymują c 0,086 g (9,2%) 4-[[4-[[2,6-dichloro-4-(trifluorometylo)fenylo]amino]-2-pirymidynylo]aminojbenzonitrylu (związek 23).

P r z y k ł a d 1. B10

Do zawiesiny NaH (0,006 mol) w 1,4-dioksanie (30 ml) dodano 2,4,6-trimetylofenol (0,006 mola). Mieszaninę mieszano przez 15 minut w temperaturze pokojowej i w wyniku otrzymano klarowny roztwór. Dodano 4-[(4-chloro-2-pirymidynylo)amino]benzonitryl (0,004 mola), po czym mieszaninę reakcyjną ogrzewano w atmosferze argonu przez 15 godzin, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do schłodzenia do temperatury pokojowej, dodano 0,5 ml wody po czym 4 g żelu krzemionkowego i następnie odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą szybkosprawnej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (elucja gradientowa: CH2CI2:CH3OH od 100:0:0 do 97:3). Czyste frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik, otrzymując 1,18 g (89,4%) 4-[[4-(2,4,6-trimetylofenoksy)-2-pirymidynylo]amino]benzonitrylu (związek 20).

P r z y k ł a d 1. B11

We wrzącym etanolu (8 ml) mieszano 4-[[4-[(2,4,6-trimetylofenylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl (0,0015 mola). Dodano 6M roztwór HCl w 2-propanolu (0,0015 mola) i mieszaninę reakcyjną pozostawiono na noc w temperaturze pokojowej dla wykrystalizowania soli. Wytrącony osad odfiltrowano, przemyto 2-propanolem i wysuszono, otrzymując 0,47 g (86%) chlorowodorku (1:1) 4-[[4-[(2,4,6-trimetylofenylo)amino]-2-piirymidynylo]amino]benzonitrylu (związek 31).

P r z y k ł a d 1. B12

Mieszaninę 4-[[4-[(2,4,6-trimetylofenylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitrylu (0,00303 mola) i NaBO3 · 4H2O (0,00911 mola) w CH3OH (30 ml) i H2O (10 ml), mieszano przez 4 dni utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę reakcyjną schłodzono i nastę pnie strącony osad odfiltrowano, po czym osad (!) oczyszczono metodą szybkosprawnej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (elucja gradientowa: CH2CI2/CH3OH od 100/0 do 95/5). Żądane frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik, otrzymując 0,586 g (56%) 4-[[4-[(2,4,6-trimetylofenylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzamidu (związek 40). Filtrat oczyszczono metoda HPLC w odwróconym układzie faz (elucja gradientowa: ((0,5% octanu amonu w H2O)/CH3CN 90/10)/CH3OH/CH3CN (0 minut) 75/25/0, (44 minuty) 0/50/50, (57 minut) 0/0/100, (61,1-70 minut) 75/25/0). Trzy pożądane grupy frakcji połączono i odparowano z nich rozpuszczalnik, otrzymując 0,18 g N3-tlenku 4-[[4-[(2,4,6-trimetylofenylo)amino]-2-piirymidynylo]amino]benzamidu (związek 49) i 0,030 g N1-tlenku 4-[[4-[(2,4,6-trimetylofenylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzamidu.

P r z y k ł a d 1. B13

a) Mieszaninę 4-[[4-chloro-6-[(2,4,6-trimetylofenylo)amino]-1,3,5-triazyn-2-ylo]amino]benzonitrylu (*A9c) (0,00137 mola) i NH3 w 1,4-dioksanie (0,5M, 0,00548 mola) ogrzewano przez 6 dni w naczyniu ciśnieniowym, w temperaturze 100°C. Rozpuszczalnik odparowano i następnie pozostałość rozpuszczono w CH2CI2, przemyto nasyconym, wodnym roztworze NaHCO3, osuszono, przefiltrowano

PL 207 590 B1 i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2CI2/CH3OH 100/0, 99/1 i 98/2). Żądane frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość rekrystalizowano z toluenu. Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 0,29 g (61,4%) 4-[[4-amino-6-[(2,4,6-trimetylofenylo)amino]-1,3,5-triazyn-2-ylo]amino]benzonitrylu.

b) Stosując odmienny sposób otrzymywania tego związku, mieszaninę 4-[[4-chloro-6-[(2,4,6-trimetylofenylo)amino]-1,3,5-triazyn-2-ylo]amino]benzonitrylu (0,0230 mola) w NH3 w 2-propanolu (2,0M, 60 ml) i NH3 w 1,4-dioksanie (0,5 M, 20 ml) ogrzewano przez 21 godzin w temperaturze 95°C, po czym odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu, przemyto 1N roztworem NaOH, wodą i solanką, następnie osuszono, przefiltrowano i filtrat odparowano. Pozostałość rekrystalizowano z acetonitrylu, otrzymując 5,25 g (66,1%) 4-[[4-amino-6-[(2,4,6-trimetylofenylo)amino]-1,3,5-triazyn-2-ylo]amino]benzonitrylu.

c) Do naczynia ciśnieniowego załadowano związek o wzorze:

oraz 0,5M roztwór NH3 w 1,4-dioksanie (0,015 mola). Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury 40°C. Po pięciu dniach mieszaninę reakcyjną schłodzono do temperatury pokojowej. Dodano 2,0M roztwór NH3 w 2-propanolu (0,015 mola), po czym mieszaninę reakcyjną ponownie ogrzano do temperatury 40°C. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono eterem etylowym i ekstrahowano zimnym, 1M roztworem NaOH. Warstwę wodną ekstrahowano dodatkowo dwa razy i następnie fazy organiczne połączono. Materiał nierozpuszczalny odfiltrowano i przemyto eterem etylowym, co pozwoliło na rozpuszczenie większości materiału w filtracie. Filtrat połączono z fazami organicznymi i ten roztwór osuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą szybkosprawnej chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując gradientowe zaczynając od mieszaniny CH2Cl2:eter etylowy w stosunku 4:1 i kończąc na 100% eterze etylowym. Otrzymaną substancję rekrystalizowano z mieszaniny tetrahydrofuran/CH3CN, odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 0,36 g (67%) 4-[[4-amino-6-[(2,4,6-trimetylofenylo)azo]-1,3,5-triazyn-2-ylo]amino]benzonitrylu.

P r z y k ł a d 1. B14 Do związku o wzorze:

w 1,4-dioksanie, dodano O-(trimetylosililo)hydroksyloaminę (0,0282 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 dni w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik odparowano i następnie pozostałość rozpuszczono w octanie etylu, przemyto 1N roztworem HCl, nasyconym, wodnym roztworem NaHCO3 i solanką, po czym osuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym ((I) elucja gradientowa: CH2Cl2/CH3OH od 98/2 do 96/4 oraz (II) elucja gradientowa: CH2Cl2/CH3OH 100/0, 99/1 i 98/2). Żądane frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość rekrystalizowano z acetonitrylu. Utworzony osad odfil40

PL 207 590 B1 trowano i wysuszono, otrzymując 0,32 g (29,2%) 4-[[[6-(2,6-dichlorofenyloamino)-4-(hydroksylamino)]-1,3,5-triazyn-2-ylo]amino]benzonitrylu.

P r z y k ł a d 1. B15

Do NaH (0,00859 mola) dodano tetrahydrofuran (10 ml) i 2,5-dimetylofenol (0,00818 mola). Mieszaninę mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Następnie dodano roztwór półproduktu (17) (0,00818 mola) w tetrahydrofuranie (100 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 16 godzin, po czym odparowano rozpuszczalnik i następnie dodano NH3 w 1,4-dioksanie (50 ml). Otrzymaną mieszaninę reakcyjną mieszano przez 16 godzin. Rozpuszczalnik odparowano i następnie otrzymaną pozostałość zadano mieszaniną H2O/CH2Cl2, wymieszano i przefiltrowano. Utworzony w filtracie osad odfiltrowano, otrzymując 0,42 g frakcji 1. Otrzymany filtrat osuszono nad K2CO3 i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą szybkosprawnej chromatografii kolumnowej (eluent: CH3OH/CH2Cl2 2,5/97,5). Pożądane frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik, otrzymując 2,89 g frakcji 2. Frakcje 1 i 2 połączono i rekrystalizowano z CH3CN. Utworzony osad odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 1,16 g (42,7%) 4-[[4-amino-6-(2,5-dimetylofenoksy)-1,3,5-triazyn-2-ylo]amino]benzonitrylu.

P r z y k ł a d 1. B16

Do naczynia reakcyjnego załadowano w atmosferze argonu półprodukt (17) związany z żywicą (0,00015 mola), otrzymany zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie A11, roztwór trifluorosullfonianu srebra (0,075 g) w dimetylosulfotlenku (1 ml), 4-bromo-2-chloro-6-metylofenol (0,0027 mola), dimetylosulfotlenek (3 ml), oraz 1,0M soli sodowej bis(trimetylosililo)amidu i disilazanu (sól sodowa 1,1,1-trimetylo-N-(trimetylosililo)silanoaminy) (3 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano przez 12 godzin w temperaturze 95°C. Próbę przefiltrowano, po czym żywicę przemyto N,N-dimetyloformamidem (3 x), CH2Cl2, N,N-dimetyloformamidem, CH3OH i CH2Cl2 (3 x). Próbę rozszczepiono dwa razy przy użyciu 10% kwasu trifluorooctowego w CH2Cl2 (5 ml i następnie 3 ml). Rozpuszczalnik odparowano w atmosferze azotu. W wyniku oczyszczenia metodą HPLC w odwróconym układzie faz otrzymano 0,0055 g 4-[[4-amino-6-(4-bromo-2-chloro-6-metylofenoksy)-1,3,5-triazyn-2-ylo]amino]benzonitrylu.

P r z y k ł a d 1. B17

Do kolby załadowano w atmosferze argonu półprodukt (17) związany z żywicą (0,00015 mola), otrzymany zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie A11, CsCO3 (0,975 g), 4-chloro-2,6-dimetylofenol (0,0038 mol), dimetylosulfotlenek (2 ml) oraz 1 ml roztworu trifluorosullfonianu srebra (0,075 g) dimetylosulfotlenku (1 ml). Argon przepuszczano przez mieszaninę reakcyjną za pomocą bełkotki przez 1 minutę. Kolbę ogrzewano przez 20 godzin w temperaturze 95°C. Próbę przefiltrowano, po czym przemyto N,N-dimetyloformamidem (2 x), wodą (3 x), N,N-dimetyloformamidem (2 x), CH3OH (1 x) i CH2Cl2 (3 x). Próbę rozszczepiono przy użyciu 10% kwasu trifluorooctowego w CH2Cl2 (3 ml), otrzymując 0,0043 g 4-[[4-amino-6-(4-chloro-2,6-dimetylofenoksy)-1,3,5-triazyn-2-ylo]amino]benzonitrylu.

P r z y k ł a d 1. B18

Do kolby dodano w atmosferze argonu półprodukt (17) (0,00752 mola), N,2,4,6-tetrametylobenzenoaminę (0,00752 mola) w 1,4-dioksanie oraz N,N-diizopropyloetyloaminę (0,00752 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 20 godzin utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną, po czym odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość przeniesiono do naczynia ciśnieniowego wraz z 0,5M roztworem NH3 w 1,4-dioksanie (0,005 mola) i 2M roztworem NH3 w 2-propanolu (0,040 mola) i następnie mieszaninę ogrzewano przez 24 godziny w temperaturze 115°C. Rozpuszczalnik odparowano, po czym pozostałość rozpuszczono w CH2Cl2, przemyto 1N roztworem NaOH i wodą, osuszono nad węglanem potasu, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość rekrystalizowano dwa razy z acetonitrylu, odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 1,0 g (37%) 4-[[4-amino-6-[metylo(2,4,6-trimetylofenylo)amino]-1,3,5-triazyn-2-ylo]amino]benzonitrylu (związek 76).

P r z y k ł a d 1. B19

4,6-dichloro-N-(2,6-dibromo-4-metylofenylo)-1,3,5-triazyno-2-aminę (0,00651 mola) rozpuszczono w 1,4-dioksanie (30 ml). Dodano kolejno 4-aminobenzonitryl (0,0066 mola) i N,N-diizopropyloetyloaminę (0,0066 mola), po czym klarowny roztwór ogrzewano przez 4 dni utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Następnie, mieszaninę reakcyjną pozostawiono na noc do samoczynnego schłodzenia do temperatury pokojowej, po czym mieszaninę rozcieńczono octanem etylu i zadano zimnym, 1M roztworem NaOH. Warstwy rozdzielono i następnie fazę organiczną ponownie ekstrahowano świeżym, 1M roztworem NaOH. Połączone fazy wodne zadano stałym NaOH w celu utrzymania wartości pH powyżej 10 i wymyto octanem etylu (2 x). Połączone fazy organiczne osuszono, przefiltrowano i zatężono. Pozostałość wydzielono i oczyszczono metodą szybkosprawnej chromatoPL 207 590 B1 grafii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2). Pożądane frakcje połączono, zadano CH3CN, roztarto z CH3CN, odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 0,30 g (8,0%) 4-[[4-amino-6-[(2,6-dibromo-4-metylofenylo)amino]-1,3,5-triazyn-2-ylo]amino]benzonitrylu.

P r z y k ł a d 1. B20

Do naczynia reakcyjnego załadowano w atmosferze argonu półprodukt (17), 1-(2,3-dihydro-4-hydroksy-7-metylo-1H-inden-5-ylo)etanon, CS2CO3 i 1,4-dioksan i następnie mieszaninę ogrzewano przez 48 godzin w temperaturze 100°C, podczas gdy próbę wprawiano delikatnie w ruch wirowy. Próbę schodzono i dodano do niej roztwór NH3 w izopropanolu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w zamkniętej rurze przez 48 godzin, utrzymując w temperaturze 100°C, następnie schłodzono i dodano wodę dla rozpuszczenia CS2CO3. Próbę przefiltrowano i oczyszczono metodą HPLC, otrzymując 4-[[4-[(5-acetylo-2,3-dihydro-7-metylo-1H-inden-4-ylo)oksy]-6-amino-1,3,5-triazyn-2-ylo]amino]benzonitryl.

1.C. Aktywność związków o wzorze (I-A) wobec wirusa HIV

P r z y k ł a d 1. C1

Zastosowano szybką, czułą i automatyczną procedurę analityczną do oceny in vitro środków przeciw wirusowi HIV. Linia komórek T4 po transformacji wirusem HIV-1, MT-4, którą uprzednio opisano (Koyanagi i inni, Int. J. Cancer, 36, strony 445-451, 1985) jako bardzo czułą na zakażenie wirusem HIV i tolerująca zakażenie tym wirusem (Koyanagi i inni, Int. J. Cancer,. 36, strony 445-451, 1985), służyła jako docelowa linia komórek. Jako punkt końcowy użyto hamowanie efektu cytopatycznego spowodowanego wirusem HIV. Zdolność do przeżycia komórek zakażonych wirusem HIV i komórek zakażonych pozornie określono spektrofotometrycznie poprzez redukcję in situ bromku 3 (4,5-dimetylotiazol-2-ylo)-2,5-difenylotetrazolowego (MTT). Skrót CC₅₀ ^M) odnosi się do 50% stężenia cytotoksycznego, które zostało zdefiniowane jako stężenie związku który w 50% redukuje absorbancję próbki kontrolnej zakażonej pozornie. Osiągnięty przez związek procent ochrony w komórkach zakażonych wirusem HIV obliczono na podstawie poniższego wzoru:

⁽⁰DT)HIV ^{- (OC}T)HIV [%] ^(ODc)MOCK ^{- (OC}T⁾HIV w którym:

(ODT)HIV oznacza gęstość optyczną mierzoną w komórkach zakażonych wirusem HIV dla danego stężenia badanego związku;

(ODC)HIV oznacza gęstość optyczną mierzoną w nie leczonych komórkach kontrolnych zakażonych wirusem HIV;

(ODC)MOCK oznacza gęstość optyczną mierzoną w nie leczonych komórkach kontrolnych zakażonych pozornie.

Wszystkie wartości gęstości optycznych wyznaczono przy 540 nm. Dawka przy której osiąga się 50% ochrony zgodnie z powyższym wzorem, została zdefiniowana jako stężenie hamujące w 50% (IC₅₀, μM). Stosunek CC₅₀ do IC₅₀ zdefiniowano jako wskaźnik selektywności (SI). Wykazano, że związki o wzorze (I-A) skutecznie hamują wirusa HIV-1. Poszczególne wartości IC50, CC50 i SI zamieszczono poniżej w tabeli 1.

T a b e l a 1

Numer związku	IC50 [pM]	CC50 [pM]	SI
1	2	3	4
3	0,027	49,7	1860
4	0,016	37,4	2558
8	0,315	>100	>317
9	0,094	56,2	598
10	0,020	24,4	1192
11	0,037	58,6	1587

PL 207 590 B1 cd. tabeli 1

1	2	3	4
14	0,005	7,8	1557
12	0,003	9,0	2857
13	0,006	53,6	8642
5	0,017	50,6	2910
6	0,035	12,2	346
1	0,001	47,9	59935
2	0,042	43,4	1038
15	0,004	>100	>27027
28	0,0063	45, 8	7275
29	0,0007	0,5	705
30	0,0036	>100	>27777
34	0,010	>100	>9523
35	0,0021	1,9	911
36	0,0033	5,2	1580
37	0,0030	9,6	3188
38	0,0028	0,4	144
39	0,0031	4,8	1547
41	0,011	8,7	771
42	0,0011	>100	>90909
43	0,0026	0,4	151
44	0,0008	0,4	541
45	0,012	9,3	753
16	0,058	45,2	786
7	0,518	52,0	100
17	0,001	2,08	2314
31	0,0006	1,3	2111
19	0,0007	0,8	1153
20	0,0029	>100	>34482
21	0,0012	>100	>83333
22	0,0032	8,7	2716
23	0,0085	19,9	2347
24	0,001	1,4	1367
25	0,0004	4,7	11632
26	0,0006	5,8	9641
54	0,003	33,8	10899
55	0,005	49,9	10187
56	0,001	44,0	33826
57	0,001	6,3	4480

PL 207 590 B1 cd. tabeli 1

1	2	3	4
58	0,006	8,1	1372
59	0,004	40,6	11285
60	0,001	7,6	7614
66	0,001	32,1	24712
67	0,005	>10,0	>1851
68	0,002	12,2	6102
46	0,002	0,4	208
47	0,010	>100	>9803
48	0,0031	2,2	711
51	0,0027	2,1	767
52	0,0007	0,4	619
18	0,0035	48,1	13743
32	0,0022	11,1	5064
33	0,0006	7,7	12783
50	0,0031	5,8	1885
40	0,075	0,8	10
27	0,022	>100	45555
53	0,0034	18,6	5476
69	0,002	1,7	859
71	0,004	57,3	13349
73	0,003	48,0	16561
74	0,001	48,5	80824
75	0,010	8,2	860
76	0,003	51,7	16164
77	0,001	5,9	11848
78	0,003	47,0	17431
70	0,007	30,0	4534
72	0,001	54,1	45129

2. Związki o wzorze (I-B)

2.A. Otrzymywanie związków pośrednich

P r z y k ł a d 2. A1

Reakcję przeprowadzono w atmosferze argonu. Do roztworu 5-bromo-2,4-dichloropirymidyny (0,00439 mola) w 1,4-dioksanie (5 ml) dodano roztwór 2,4,6-trimetylobenzenoaminy (0,00461 mola) w 1,4-dioksanie (5 ml) i następnie dodano N,N-bis-(1-metyloetylo)etanoaminę (0,00548 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 20 godzin, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Rozpuszczalnik odparowano, po czym pozostałość rozpuszczono w octanie etylu, przemyto nasyconym, wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, wodą i solanką, osuszono nad Na2SO4, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2CI2:heksan 1:5,1:2 i 1:1). Połączono dwie czyste grupy frakcji i następnie odparowano z nich rozpuszczalnik, otrzymując 0,35 g (24%) 5-bromo-4-chloro-N-(2,4,6-trimetylofeny44

PL 207 590 B1 lo)-2-pirymidynoaminy (półprodukt 1) i 0,93 g (65%) 5-bromo-2-chloro-N-(2,4,6-trimetylofenylo)-4-pirymidynoaminy (półprodukt 2).

P r z y k ł a d 2. A2

a) Zmieszano 4-hydroksy-5-chloro-2-metylotiopirymidynę (0,0156 mola) i 4-aminobenzonitryl (0,078 mola) w postaci stopu i następnie mieszano przez 6 godzin w temperaturze 180-200°C. Mieszaninę reakcyjną schłodzono i kolejno roztarto z wrzącym CH2CI2 i CH3CN, w celu otrzymania związku o czystości 95%, który wysuszono otrzymując 1,27 g (33%) 4-[(5-chloro-4-hydroksy-2-pirymidynylo)amino]benzonitrylu (półprodukt 3, t. t. > 300°C).

b) Do półproduktu (3) (0,0028 mola) dodano POCI3 (10 ml). Kolbę wyposażono w skraplacz i całość ogrzewano do temperatury 50°C przez 35 minut. Mieszaninę reakcyjną zgaszono na lodzie i pozostawiono w spokoju. Wytrącony osad oddzielono i przemyto wodą (50 ml). Próbę wysuszono i nastę pnie część próby dodatkowo oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej. Czyste frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik, otrzymując 4-[(4,5-dichloro-2-pirymidynylo)amino]benzonitryl (półprodukt 4).

c) Mieszaninę półproduktu (4) (0,0132 mola) w tetrahydrofuranie (75 ml) i CH2CI2 (10 ml) mieszano przez 15 minut, następnie dodano powoli roztwór HCl w eterze etylowym (0,0145 mola), po czym całość mieszano przez 5 minut. Rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując 3,98 g monochlorowodorku 4-[(4,5-dichloro-2-pirymidynylo)amino]benzonitrylu (półprodukt 5).

P r z y k ł a d 2. A3

a) Do kolby wprowadzono w atmosferze argonu 2,4,5,6-tetrachloropirymidynę (0,0134 mola), 1,4-dioksan (30 ml), 2,4,6-trimetyloanilinę (0,0134 mola) i N,N-bis-(1-metyloetylo)etanoaminę (0,0136 mola), po czym zawartość kolby mieszano przez 16 godzin, utrzymując temperaturę 55°C. Odparowano rozpuszczalnik, pozostałość rozpuszczono w CH2CI2 i następnie oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2CI2/heksan 1/4 i 1/2). Pożądane frakcje połączono i odparowano z nich rozpuszczalnik, otrzymując 0,15 g 4,5,6-trichloro-N-(2,4,6-trimetylofenylo)-2-pirymidynoaminy (półprodukt 6) i 3,15 g 2,5,6-trichloro-N-(2,4,6-trimetylofenylo)-4-pirymidynoaminy (półprodukt 7).

b) Mieszaninę półproduktu 7 (0,00474 mola) w NH3 (2,0M w 2-propanolu, 20 ml) ogrzewano w naczyniu ciśnieniowym przez 40 godzin, utrzymując temperaturę 75-80°C, po czym temperaturę podwyższono do 110-115°C. Rozpuszczalnik odparowano uzyskując 1,85 g pozostałości. Próbę ogrzewano przez 18 godzin z NH3 (0,5M w 1,4-dioksanie, 20 ml), w temperaturze 125°C. Rozpuszczalnik odparowano, otrzymując 1,7 g mieszaniny dwóch izomerów, to jest 2,5-dichloro-N4-(2,4,6-trimetylofenylo)-4,6-pirymidynodiaminy (półprodukt 8) i 5,6-dichloro-N4-(2,4,6-trimetylofenylo)-2,4-pirymidynodiaminy (półprodukt 9).

P r z y k ł a d 2. A4

a) Mieszaninę 4-[(1,4-dihydro-4-okso-2-pirymidynylo)amino]benzonitrylu (0,12 mola) w POCI3 (90 ml) mieszano przez 20 godzin w atmosferze argonu, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę reakcyjną wylano powoli na 750 ml mieszaniny woda/lód, po czym substancję stałą oddzielono metodą filtracji. Z substancji stałej sporządzono zawiesinę w 500 ml wody i pH zawiesiny wyregulowano do wartości obojętnej przez dodanie 20% roztworu NaOH. Substancję stałą ponownie oddzielono przez filtrację, sporządzono z niej zawiesinę w 200 ml 2-propanolu i następnie dodano 1000 ml CH2CI2. Mieszaninę ogrzewano aż cała substancja stała rozpuściła się. Po schłodzeniu do temperatury pokojowej, warstwę wodną oddzielono, po czym warstwę organiczną osuszono. Podczas usuwania środka suszącego metodą filtracji, w filtracie wytrącił się osad koloru białego. Po dodatkowym schłodzeniu filtratu w zamrażarce i następnie filtracji otrzymano 21,38 g (77,2%) 4-[(4-chloro-2-pirymidynylo)amino]benzonitrylu (półprodukt 10).

b) W szczelnie zamkniętej rurze zmieszano półprodukt (10) (0,005 mola), 1-bromo-2,5-pirolidynodion (0,006 mola) i trichlorometan (10 ml) i następnie ogrzewano przez okres nocy, utrzymując w temperaturze 100°C. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do samoczynnego schł odzenia do temperatury pokojowej. Dodano żel krzemionkowy (2 g), po czym odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą szybkosprawnej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2CI2/heksany 9/1). Czyste frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik, otrzymując 1,31 g (84,5%) 4-[(5-bromo-4-chloro-2-pirymidynylo)amino]benzonitrylu (półprodukt 11).

P r z y k ł a d 2. A5

Do kolby dodano w atmosferze argonu 4-amino-2,5,6-trichloropirymidynę (0,08564 mola), 4-aminobenzonitryl (0,1071 mola), 1-metylo-2-pirolidynon (17 ml) i roztwór HCl w eterze etylowym

PL 207 590 B1 (1M, 85,6 ml). Mieszaninę umieszczono na łaźni olejowej o temperaturze 1300 i przepuszczano przez kolbę strumień azotu aż ulotnił się cały eter. Dodano dodatkowe 10 ml 1-metylo-2-pirolidynonu, po czym mieszaninę ogrzewano przez 16 godzin w temperaturze 1450, utrzymując w atmosferze argonu. Dodano 1,4-dioksan i następnie utrzymywano w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną, po czym schłodzono i prze-filtrowano. Filtrat odparowano. Pozostałość rozpuszczono w CH2CI2, przemyto 1N roztworem NaOH i odfiltrowano. Otrzymaną substancję stałą rozpuszczono w 2-propanonie, odparowano na żelu krzemionkowym i poddano obróbce chromatograficznej, stosując jako eluent 1-3% roztwór 2-propanonu w heksanie. Czyste frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik, otrzymując 1,63 g (6,8%) 4-[(4-amino-5,6-dichloro-2-pirymidynylo)amino]benzonitrylu (półprodukt 12).

2.B. Otrzymywanie końcowych związków o wzorze (I-B)

P r z y k ł a d 2. B1

a) W atmosferze argonu, do kolby zawierającej półprodukt (1) (0,00107 mola) dodano eter. Do tego jednorodnego roztworu dodano roztwór HCl w eterze etylowym (1M, 0,00109 mola). Odparowano rozpuszczalnik i następnie dodano 1,4-dioksan (35 ml) oraz 4-aminobenzonitryl (0,00322 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 4 dni, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną, po czym odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszczono w CH2CI2, przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, osuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik, otrzymując 0,79 g oleju koloru bursztynowego. Olej oczyszczono metodą HPLC w odwróconym układzie faz. Pożądane frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik, otrzymując pozostałość 1 i pozostałość 2.

Pozostałość 1 oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH3OH/CH2CI2, 0% i 2%). Czyste frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik, otrzymując 0,0079 g (2,0%) 4-[[5-chloro-2-[(2,4,6-trimetylofenylo)amino]-4-pirymidynylo]amino]benzonitrylu (związek 1).

Pozostałość 2 oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH3OH/CH2CI2, 0% i 2%). Czyste frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik, otrzymując 0,0044 g (1,0%) 4-[[5-bromo-2-[(2,4,6-trimetylofenylo)amino]-4-pirymidynylo]amino]benzonitrylu (związek 2).

b) Do kolby zawierającej półprodukt (2) (0,00285 mola) dodano eter. Do tego jednorodnego roztworu dodano roztwór HCl w eterze etylowym (1M, 0,00855 mola). Odparowano rozpuszczalnik i następnie dodano 1,4-dioksan (20 ml). W końcu dodano 4-aminobenzonitryl (0,00291 mola) i 1,4-dioksan (15 ml), po czym mieszaninę reakcyjną mieszano przez 7 dni, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną, po czym odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszczono w CH2CI2 i przemyto 1M roztworem NaOH. Rozpuszczalnik odparowano, po czym pozostałość rozpuszczono w CH2CI2 (10 ml) i następnie wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 0,15 g (13%) 4-[[5-bromo-4-[(2,4,6-trimetylofenylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitrylu (związek 3).

P r z y k ł a d 2. B2

a) Mieszaninę, w stosunku 3:1, półproduktu (8) i półproduktu (9) (otrzymanego w sposób opisany w przykładzie A3b) oraz 4-aminobenzonitrylu (0,01422 mola) ogrzewano przez 5 godzin w naczyniu ciśnieniowym, w temperaturze 180°C. Próbę podzielono pomiędzy CH2CI2 i rozcieńczony roztwór NaHCO3, osuszono nad K2CO3, przefiltrowano i odparowano. Pozostałość wymieszano z CH3CN i następnie otrzymany osad odfiltrowano. Filtrat oczyszczono dodatkowo metodą HPLC w odwróconym układzie faz. Czyste frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik, otrzymując 0,17 g trifluorooctanu (1:1) 4-[[4-amino-5-chloro-6-[(2,4,6-trimetylofenylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitrylu (związek 4).

P r z y k ł a d 2. B3

Do zawiesiny półproduktu (4) (0,003 mola) w 1,4-dioksanie (5 ml) dodano roztwór HCl w eterze etylowym (1M, 0,0045 mola) i całość mieszano w atmosferze argonu w szczelnie zamkniętej rurze. Mieszaninę ogrzano w celu odparowania eteru etylowego, po czym dodano 2,4,6-trimetylobenzenoaminę (0,009 mola). Rurę szczelnie zamknięto i następnie mieszaninę reakcyjną ogrzewano przez 12 godzin w temperaturze 150°C. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do samoczynnego schłodzenia do temperatury pokojowej, po czym dodano kolejno żel krzemionkowy (2,2 g) i CH3OH (50 ml). Po odparowaniu rozpuszczalnika, pozostałość oczyszczono metodą szybkosprawnej chromatografii (elucja gradientowa: CH2CI2:CH3OH:NH4OH, od 99,5:0,45:0,05 aż do 99:0,9:0,1). Czyste frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość wysuszono, otrzymując 0,80 g (73,4%) 4-[[5-chloro-4-[(2,4,6-trimetylofenylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitrylu (związek 5).

P r z y k ł a d 2. B4

Mieszaninę półproduktu (5) (0,0025 mola) i 2,6-dibromo-4-metylobenzenoaminy (0,0075 mola) w 1,3-dioksanie (5,0 ml), mieszano przez 16 godzin w szczelnie zamkniętej rurze, w temperaturze

PL 207 590 B1

160°C. Mieszaninę reakcyjną zatężono w wyparce obrotowej na żelu krzemionkowym (2,0 g). Otrzymaną substancję oczyszczano metodą szybkosprawnej chromatografii (eluent: heksany:CH2CI2, 1:1; czysty CH2CI2; 0,5%, 1% (10% NH4OH w CH3OH) w CH2CI2), do uzyskania 90% czystości. W wyniku rekrystalizacji otrzymano 0,15 g (12,2%) 4-[[5-chloro-4-[(2,6-dibromo-4-metylofenylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitrylu (związek 10 o czystości 95 %).

P r z y k ł a d 2. B5

Do zawiesiny 2,4,6-trimetylofenolu (0,0075 mola) w 1,4-dioksanie (5 ml) dodano NaH (60% zawiesina w oleju, 0,0075 mola), w szczelnie zamkniętej rurze w atmosferze argonu. Mieszaninę mieszano przez 15 minut i następnie dodano półprodukt (4) (0,0025 mola). Rurę szczelnie zamknięto i nastę pnie mieszaninę reakcyjną ogrzewano przez 15 godzin w temperaturze 150°C. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do samoczynnego schłodzenia do temperatury pokojowej. Po dodaniu żelu krzemionkowego (2,0 g) odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą szybkosprawnej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (elucja gradientowa: CH2CI2:heksany od 9:1 do aż do 100:0, następnie CH2CI2:CH3OH:NH4OH od 100:0:0 aż do 97:2,7:0,3). Czyste frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość wysuszono, otrzymując 0,73 g (80,2%) 4-[[5-chloro-4-(2,4,6-trimetylofenoksy)-2-pirymidynylo]amino]benzonitrylu (związek 6).

P r z y k ł a d 2. B6

Do zawiesiny 4-hydroksy-3,5-dimetylobenzonitrylu (0,003 mola) w 1,4-dioksanie (3 ml) dodano NaH w postaci 60% zawiesiny w oleju (0,003 mol) i 1-metylo-2-pirolidynon (3 ml), w szczelnie zamkniętej rurze w atmosferze argonu. Po wydzieleniu się wodoru dodano półprodukt (11) (0,001 mola). Rurę szczelnie zamknięto, po czym mieszaninę reakcyjną ogrzewano przez 16 godzin. Mieszaninę schłodzono do temperatury pokojowej, przeniesiono do zlewki i rozcieńczono metanolem (20 ml). Wkroplono wodę (200 ml) i następnie wodna mieszaninę ekstrahowano mieszaniną CH2CI2/CH3OH 90/10 (3 x 300 ml). Warstwę organiczną oddzielono, osuszono, przefiltrowano i zaadsorbowano na żelu krzemionkowym (1 g). Odparowano rozpuszczalnik, po czym pozostałość oczyszczono metodą szybkosprawnej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH od 100/0/0 do 98/1,8/0,2). Żądane frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość roztarto z CH3CN, odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 0,20 g (47,6%) 4-[[5-bromo-4-(4-cyjano-2,6-dimetylofenoksy)-2-pirymidynylo]amino]benzonitrylu (związek 17).

P r z y k ł a d 2. B7

Do naczynia ciśnieniowego załadowano w atmosferze argonu półprodukt 12 (0,00286 mola), 4-cyjano-2,6-dimetyloanilinę (0,00571 mola), 1M roztwór HCl w eterze etylowym (0,00140 mola) i 1,4-dioksan (8 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano na łaźni olejowej, z zastosowaniem przepływu strumienia azotu, aż cała ilość rozpuszczalnika została odparowana. Dodano 1-metylo-2-pirolidynon (3 ml), po czym mieszaninę reakcyjną ogrzewano przez 3 godziny w temperaturze 220-240°C. Ogrzewanie kontynuowano w temperaturze 210-220°C przez 6 godzin. Pozostałość rozpuszczono w 1,4-dioksanie, odparowano, podzielono pomiędzy CH2CI2 i 1N roztwór NaOH, przefiltrowano, po czym warstwy organiczne osuszono przy użyciu węglanu potasu i odparowano. Żądany związek wydzielono i oczyszczono metodą preparatywnej chromatografii w odwróconym układzie faz. Czyste frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik, otrzymując 0,0165 g (1,1% po liofilizacji) trifluorooctanu (1:1) 4-[[4-amino-5-chloro-6-[(4-cyjano-2,6-dimetylofenylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitrylu (związek 19).

P r z y k ł a d 2. B8

Mieszaninę półproduktu (11) (0,0011 mola), 2,6-dimetylo-4-(2-propylo)benzenoaminy (0,0011 mola), N,N,N',N'-tetrametylo-1,8-naftalenodiaminy (0,0022 mola) i 1M roztworu HCl w eterze (2,3 ml) (0,0023 mola) w 1,4-dioksanie (25 ml), mieszano przez 16 godzin i ogrzewano w temperaturze 95°C. Rozpuszczalnik usunięto za pomocą wyparki obrotowej, po czym pozostałość oczyszczono metodą HPLC w odwróconym ukł adzie faz. Połączone frakcje zawierające żądany materiał poddano liofilizacji, otrzymując 0,23 g związku o wzorze:

PL 207 590 B1 (48%), t .t. 198-201°C (związek).

P r z y k ł a d 2. B9

Do 4-amino-2,5-dimetylo-3,4-benzonitrylu (0,00219 mola) i 4-[[(5-bromo-4,6-dichloro)-2-pirymidynylo]amino]benzonitrylu (0,00218 mola) dodano N,N-di(metyloetylo)etanoaminę (0,0024 mola). Fiolkę reakcyjną szczelnie zamknięto i ogrzewano przez 1,5 dnia w temperaturze 155-160°C, stosując mieszanie. Próbę schłodzono do temperatury pokojowej i następnie poddano obróbce metodą szybkosprawnej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2CI2). Oczyszczanie uzupełniono stosując preparatywną HPLC, otrzymując 0,05 g 4-[[5-bromo-4-chloro-6-[(4-cyjano-2,6-dimetylofenylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitrylu (5,0%), t. t. 259-260°C.

P r z y k ł a d 2. B10

Do roztworu 4-[[(5-bromo-4,6-dichloro)-2-pirymidynylo]amino]benzonitrylu (0,00218 mola) w 1,4-dioksanie (10 ml) dodano kolejno 2,4,6-trimetylobenzenoaminę (0,0022 mola) i N,N-di(metyloetylo)etanoaminę (0,0024 mola). Rurę szczelnie zamknięto, po czym zawiesinę ogrzewano przez 90 godzin, na łaźni wodnej w temperaturze 120-130°C, stosując równocześnie mieszanie. Mieszaninę reakcyjną schłodzono do temperatury pokojowej. Dodano dodatkową ilość N,N-di(metyloetylo)etanoaminy i następnie próbę ponownie ogrzewano przez 64 godziny w temperaturze 120-130°C, po czym mieszaninę reakcyjną ogrzewano przez 6 dni w temperaturze 150°C. Próbę schłodzono do temperatury pokojowej i następnie rozcieńczono octanem etylu i ekstrahowano przy użyciu zimnego, 1M roztworu NaOH. Fazę wodną wymyto octanem etylu. Połączone fazy organiczne osuszono i zatężono. Pozostałość poddano obróbce metodą szybkosprawnej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2CI2). Próbę oczyszczono dodatkowo metoda preparatywnej HPLC, otrzymując 0,53 g 4-[[5-bromo-4-chloro-6-[(2,4,6-trimetylofenylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitrylu (54,9%), t. t. 220-221°C.

P r z y k ł a d 2. B11

Mieszaninę 4-aminobenzonitrylu (0,0043 mola) oraz związku o wzorze:

Cl (0,0021 mola) w 1,4-dioksanie (30 ml), mieszano przez 16 godzin, utrzymując w temperaturze 100°C. Rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie w wyparce obrotowej. Pozostałość w postaci substancji stałej roztarto i suszono pod próżnią przez 16 godzin, w temperaturze 40°C, otrzymując 0,452 g związku o wzorze:

(55%), t. t. > 300°C.

P r z y k ł a d 2. B12

Do naczynia ciśnieniowego załadowano związek o wzorze:

Cl

PL 207 590 B1

0,00567 mola), 4-aminobenzonitryl (0,01163 mola) i 1-metylo-2-pirolidynon (20 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano przez 16 godzin w temperaturze 140°C, następnie schłodzono do temperatury pokojowej i dodano acetonitryl oraz wodę. Wytrącony osad odfiltrowano, po czym substancję stałą krystalizowano z acetonitrylu, otrzymując 1,27 g 4-[[5-bromo-4-(4-cyjano-2,6-dimetylofenoksy)-6-metylo-2-pirymidynylo]amino]benzonitrylu (52), t. t. 260-262°C.

P r z y k ł a d 2.B13

Półprodukt (11) (0,001 mola) oraz 2,6-dimetylo-4-aminobenzonitryl (0,00473 mola) zmieszano ogrzewano przez 16 godzin w temperaturze 150°C, cały czas mieszając. Próbę rozpuszczono w CH3OH i odparowano na żelu krzemionkowym (1 g) i kolejno eluowano mieszaniną heksany:CH2CI2 (1:1), mieszaniną CH2CI2:heksany (4:1) i czystym CH2CI2 (2 litry). Żądane frakcje odparowano, po czym pozostałość suszono pod próżnią przez 16 godzin, w temperaturze 45°C. To, co otrzymano przeniesiono do fiolki z 4 ml CH2CI2 i następnie odparowano rozpuszczalnik, otrzymując 0,120 g 4-[[5-bromo-6-[(4-cyjano-2,6-dimetylofenylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitrylu (28,6%), t. t. 277-280°C.

P r z y k ł a d 2. B14

W naczyniu ciśnieniowym ogrzewano przez 4 dni 4-[[5-bromo-4-(4-cyjano-2,6-dimetylofenoksy)-6-chloro-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl (0,00250 mola) i 0,5M roztwór NH3 w 111,4-dioksanie (0,015 mola), utrzymując temperaturę 150°C. Próbę pozostawiono w spokoju na 2 dni w warunkach otoczenia. Do mieszaniny dodano powoli wodę, aż wytrącił się osad. Mieszaninę mieszano przez godziny, po czym odfiltrowano. Substancję stałą rekrystalizowano z CH3CN, otrzymując 0,58 g frakcji 1. Filtrat odparowano, otrzymując frakcję 2. Obie frakcje połączono i oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej, z zastosowaniem elucji przy użyciu CH2CI2. Otrzymaną pozostałość żądanej frakcji rekrystalizowano z CH3CN, otrzymując 0,44 g 4-[[4-amino-5-bromo-6-(4-cyjano-2,6-dimetylofenoksy)-2-pirymidynylo]amino]benzonitrylu (40,5%). Próbę suszono przez 16 godzin w temperaturze 80°C, stosując próżnię 0,2 mm Hg.

P r z y k ł a d 2. B15

Do naczynia ciśnieniowego załadowano 4-[[5-bromo-4-(4-cyjano-2,6-dimetylofenoksy)-6-chloro-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl (0,000660 mola), tetrahydrofuran (1 ml) oraz 1-pirolidynoetanoaminę (0,00198 mola). Mieszaninę ogrzewano przez 16 godzin w temperaturze 75°C. Dodano CH2CI2, po czym mieszaninę przemyto wodą, osuszono, przefiltrowano i następnie filtrat odparowano. W wyniku oczyszczania metodą szybkosprawnej chromatografii kolumnowej, z zastosowaniem elucji mieszaniną CH3OH:CH2CI2 w stosunku 1:1, otrzymano substancję stałą którą ponownie rozpuszczono w CH3CN. Dodano 1,0M roztwór HCl w eterze etylowym (0,48 ml) i następnie mieszaninę schłodzono na lodzie. Po odfiltrowaniu otrzymano 0,19 g chlorowodorku (1:1) 4-[[5-bromo-4-(4-cyjano-2,6-dimetylofenoksy)-6-[(1-pirolidynylo)etyloamino]-2-pirymidynylo)amino]benzonitrylu (50,6%), t. t. 208-210°C.

P r z y k ł a d 2. B16

Do naczynia ciśnieniowego załadowano 4-[[5-bromo-4-(4-cyjano-2,6-dimetylofenoksy)-6-chloro-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl (0,00064 mola), tetrahydrofuran (3 ml), O-metylohydroksyloaminę (0,06 g), tetrahydrofuran i 1N NaOH (0,00067 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 dni w temperaturze pokojowej, następnie przez 1 dzień w temperaturze 75°C, przez 1 dzień w temperaturze 90°C i przez 2 dni w temperaturze 110°C. Do O-metylohydroksyloaminy (0,60 g) dodano tetrahydrofuran (4 ml) i 50% NaOH (0,00719 mola). Ciecz zdekantowano do kolby reakcyjnej, po czym mieszaninę reakcyjną ogrzewano przez 3 dni w temperaturze 110°C. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozpuszczono w CH2CI2, przemyto nasyconym roztworem NaHCO3 i wodą, osuszono (Na2SO4), przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2CI2/CH3OH, 98/2). Czyste frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość krystalizowano z CH3CN, odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 0,15 g 4-[[5-bromo-4-(4-cyjano-2,6-dimetylofenoksy)-6-(metoksyamino)-2-pirymidynylo]amino]-benzonitrylu (51%), t. t. 185-186°C. Próbę suszono przez 16 godzin w temperaturze 80°C, stosując próżnię 0,2 mm Hg.

P r z y k ł a d 2. B17

a) Do roztworu 1-(metyloetylo)-2-propanoaminy (0,70 ml, 0,005 mola) i tetrahydrofuranu (300 ml) dodano w trakcie mieszania, w temperaturze 0°C, n-butylolit (2,0 litra, 0,005 mola). Po mieszaniu na zimno przez 30 minut dodano związek (17) (0,005 mola). Otrzymaną mieszaninę mieszano na zimno przez 30 minut, po czym dodano bromooctan 1,1-dimetyloetylu (1 5 ml, 10 mmoli) i następnie dopuszczono do samoczynnego podniesienia się temperatury do temperatury pokojowej i następnie mieszaninę reakcyjną mieszano przez trzy. W oddzielnej kolbie, do roztworu 1-(metyloetylo)-2-propanoaminy

PL 207 590 B1 (0,70 ml, 5 mmoli) i tetrahydrofuranu (50 ml) dodano w trakcie mieszania, w temperaturze 0°C, n-butylolit (2,0 ml, 5 mmoli) i pozostawiono na 30 minut do przereagowania, po którym to czasie przeniesiono do mieszaniny reakcyjnej pozostającej w temperaturze pokojowej. Te procedurę jeszcze raz powtórzono. Po zgaszeniu 0,5 ml H2O, próbę zatężono w wyparce obrotowej na żelu krzemionkowym i oczyszczono metodą szybkosprawnej chromatografii (elucja 0%, 10% i 20% octanu etylu w heksanach), otrzymując związek o wzorze:

w postaci substancji stałej koloru białego o t. t. 195-197°C. b) Zawiesinę związku (17) w 40 ml N,N-dimetyloformamidu reagowano z 0,24 g NaH. Burzącą się mieszaninę mieszano przez 90. Sporządzono roztwór 1,4-dichloro-1,4-butanodionu w 10 ml N,N-dimetyloformamidu i schłodzono na łaźni lodowej. Mieszaninę otrzymaną ze związku (17) przeniesiono do zimnego roztworu 1-(metyloetylo)-1-propanoaminy i ogrzano do temperatury pokojowej przez 42 godziny, cały czas mieszając. Dodatkowo dodano 0,24 g NaH, po czym mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 dni, następnie rozcieńczono eterem i wylano na lód. Strącony osad usunięto na drodze filtracji. Dwufazowy filtrat oddzielono i kwasową, wodną frakcję ekstrahowano dwa razy eterem. Połączone frakcje eterowe przemyto małymi objętościami wody destylowanej i wysuszono. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość poddano obróbce metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym. W wyniku obróbki metodą preparatywnej HPLC w odwróconym układzie faz, z natychmiastowym chłodzeniem dla liofilizacji odpowiednich frakcji, otrzymano 0,07 g związku o wzorze:

(7,8%), t. t. 232-233°C.

c) Do kolby dodano w atmosferze azotu 60% NaH i tetrahydrofuran. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 10 minut w temperaturze pokojowej i następnie dodano związek (17). Po jednogodzinnym mieszaniu dodano chloromrówczan etylu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez dodatkowe 16 godzin, po czym odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość częściowo rozpuszczono w dimetylosulfotlenku i przefiltrowano. Filtrat oczyszczono metodą chromatograficzną w odwróconym ukł adzie faz i liofilizowano, otrzymują c 0,47 g (18%) zwią zku o wzorze:

PL 207 590 B1

d) Mieszaninę 4-[[5-amino-4-(4-cyjano-2,6-dimetylofenoksy)-2-pirymidynylo]amino]benzonitrylu (0,00147 mola) w bezwodniku octowym (10 ml) i 2-propanonie (10 ml), mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Następnie, mieszaninę ogrzano do 55°C i dodano dodatkową ilość bezwodnika octowego (3 ml). Po 18 godzinach przerwano ogrzewanie i mieszano przez 6 dni w temperaturze pokojowej. Próbę zatężono do sucha w wyparce obrotowej. W wyniku oczyszczenia metodą chromatografii kolumnowej (elucja przy użyciu 0%, 0,5%, 1%, 1,5% i 2% (10% NH4OH w CH3OH) w chlorku metylenu) otrzymano związek o wzorze:

t. t. 290-295°C. Substancję stałą suszono pod próżnią w temperaturze 60°C.

P r z y k ł a d 2. B18

Mieszaninę 4-[[4-(4-cyjano-2,6-dimetylofenoksy)-5-nitro-2-pirymidynylo]amino]benzonitrylu (0,0005 mola) w tetrahydrofuranie (20 ml) uwodorniano przez okres nocy wobec 10% Pd/C (0,100 g) jako katalizatora. Po pochłonięciu wodoru (3 równoważniki, 0,0015 mola), katalizator odfiltrowano, po czym filtrat zatężono w wyparce obrotowej i suszono pod próżnią przez 16 godzin, w temperaturze 40°C. Otrzymano 0,15 g 4-[[5-amino-4-(4-cyjano-2,6-dimetylofenoksy)-2-pirymidynylo]amino]benzonitrylu (84%), t .t. > 300°C.

P r z y k ł a d 2. B19

Sporządzono zawiesinę 4-[[4-[(2,4,6-trimetylofenylo)amino]-5-nitro-2-pirymidynylo]amino]benzonitrylu (0,001 mola), 10% Pd/C (0,025 g), etanolu (20 ml) i hydrazyny (0,030 mola), którą mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Rozpuszczalnik usunięto w wyparce obrotowej. Pozostałość wprowadzono do mieszaniny tetrahydrofuranu (20 ml) i metanolu (1 ml). Dodano drugą porcję hydrazyny (0,5 g), Dodano trzecią porcję hydrazyny (0,5 ml), po czym mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez dodatkowe 16 godzin. Próbę zatężono w wyparce obrotowej na żelu krzemionkowym (Ig) i oczyszczono metodą szybkosprawnej chromatografii (elucja przy użyciu 0,5%, 1%, 2% i 10% (NH4OH w CH3OH) w chlorku metylenu). Żądane frakcje oczyszczono metodą preparatywnej HPLC, otrzymując 0,24 g 4-[[5-amino-4-[(2,4,6-trimetylofenylo)amino]]-2-pirymidynylo]amino]benzonitrylu (70%), t. t. 224-225°C.

P r z y k ł a d 2. B20

W szczelnie zamkniętej rurze zmieszano związek (3) (0,001 mola), trimetylosilanokarbonitryl (0,0012 mola), Pd[P(C6H5)3]2Cl2 (0, 020 g), Cul (0,010 g) i CF3COOH/H2O (3 ml) i ogrzewano w temperaturze 110°C przez 10 godzin. Dodano drugą porcję katalizatorów, to jest Pd[P(C6H5)3]2Cl2 (0,020 g), Cul (0,010 g) i CF3COOH/H2O (3 ml), po czym mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 110°C przez 10 godzin. Mieszaninę zatężono w wyparce obrotowej. Pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej HPLC w odwróconym układzie faz. Żądane frakcje zatężono i oczyszczono metodą preparatywnej HPLC w odwróconym układzie faz, po czym wysuszono w strumieniu N2 i następnie suszono pod próżnią przez 16 godzin, w temperaturze 40°C, otrzymując 0,011 g 4-[[5-etynylo-4-[(2,4,6-trimetylofenylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitrylu, t. t. 165-175°C.

P r z y k ł a d 2. B21

W szczelnie zamkniętej rurze zmieszano w atmosferze azotu związek (3) (0,000906 mola), tributylofenylostannan (0, 000906 mola), Pd[P(C6H5)3]4 (0, 002718 mola) i 1,4-dioksan (3 ml) i następnie ogrzewano w temperaturze 110°c przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną schłodzono i zatężono w wyparce obrotowej. Próbę oczyszczono metodą preparatywnej HPLC w odwróconym układzie faz, następnie suszono w strumieniu argonu. Po wysuszeniu pod próżnią otrzymano 0,0845 g 4-[[5-fenylo-4-[(2,4,6-trimetylofenylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitrylu, t. t. 209-214°C.

PL 207 590 B1

P r z y k ł a d 2. B22

W szczelnie zamknię tej rurze zmieszano w atmosferze argonu zwią zek (3) (0,001 mola), tetraetenylostannan (0,22 ml), 1,4-dioksan (2 ml) i Pd[P(C6H5)3]4 (0,112 g). Mieszaninę reakcyjną mieszano i ogrzewano w temperaturze 100°C przez 16 godzin i następnie dodano dodatkową ilość tetraetenylostannanu i Pd[P(C6H5)3]4. Mieszaninę umieszczono w atmosferze argonu, po czym mieszano i ogrzewano. Mieszaninę reakcyjną zatężono w wyparce obrotowej i oczyszczono metodą preparatywnej HPLC. Substancję suszono w strumieniu azotu i następnie przez 4 godziny pod próżnią w temperaturze 60°C, otrzymując 0,422 g 4-[[5-etenylo-4-[(2,4,6-trimetylofenylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitrylu, t. t. 237-242°C.

P r z y k ł a d 2. B23

W szczelnie zamknię tej rurze zmieszano w atmosferze azotu zwią zek (3) (0, 001225 mola), CuCN (0, 001470 mola) i N,N-dimetyloformamid (2 ml) i następnie ogrzewano w temperaturze 160°C przez 16 godzin. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (eluent: CH2Cl2/heksan 1/1 i z kolei czysty CH2Cl2). Żądane frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość roztarto w temperaturze pokojowej z CH2Cl2. Otrzymaną substancję stałą wysuszono (próżnia, 40°C, 24 godziny), otrzymując związek o wzorze:

(24%), t. t. 254-259°C.

W tabelach 2, 3, 4 i 5 umieszczono związki o wzorze (I-B), które otrzymano w sposób analogiczny do opisanego w jednym z powyższych przykładów.

T a b e l a 2

Numer związku	Numer przykładu	Y	Dane fizyczne
1	2.B1a	Cl	-
2	2.B1a	Br	t .t. 227-228°C
22	2.B11	NO2	t. t. 224-226°C

PL 207 590 B1

T a b e l a 3

Numer związku	Numer przykładu	R1	R2	R3	X	Y	Q
1	2	3	4	5	6	7	8	9
3	2.B1b	CH3	CH3	CH3	NH	Br	H	t. t. 227-228°C
4	2.B2	CH3	CH3	CH3	NH	Cl	NH2	t. t. 241-242°C
5	2.B3	CH3	CH3	CH3	NH	Cl	H	t. t. 224-226°C
6	2.B5	CH3	CH3	CH3	O	Cl	H	t. t. 218-219°C
7	2.B5	CH3	CH3	CH3	S	Cl	H	t. t. 264-266°C
8	2.B5	CH3	Br	CH3	O	Cl	H	t. t. 237-238°C
9	2.B3	CH3	Br	CH3	NH	Cl	H	t. t. 217-219°C
10	2.B4	Br	CH3	Br	NH	Cl	H	t. t. 262-263°C
11	2.B4	Br	Br	F	NH	Cl	H	t. t. 200-202°C
12	2.B4	CH3	C(CH3)3	CH3	NH	Cl	H	t. t. 214-215°C
13	2.B4	CH3	CN	CH3	NH	Cl	H	t. t. 281-283°C
14	2.B4	Cl	Cl	CH3	NH	Cl	H	t. t. 243-245°C
15	2.B5	Cl	Br	CH3	O	Cl	H	t. t. 244-247°C
16	2.B5	CH3	Cl	CH3	O	Cl	H	t. t. 232-235°C
17	2.B6	CH3	CN	CH3	O	Br	H	t. t. 288-289°C
18	2.B5	CH3	CN	CH3	O	Cl	H	t. t. 283-284°C
19	2.B7	CH3	CN	CH3	NH	Cl	NH2	t. t. 266-268°C
20	2.B3	Cl	Cl	CH3	NH	Br	H	t. t. 253-254°C
21	2.B3	CH3	Br	CH3	NH	Br	H	t. t. 243-245°C
23	2.B23	CH3	CN	CH3	NH	CN	H	t. t. 275-290°C
24	2.B23	CH3	Br	CH3	NH	CN	H	t. t. 291-299°C
25	2.B14	CH3	CN	CH3	O	Br	NH-CH3	t. t. 248-250°C
26	2.B14	CH3	CN	CH3	O	Br	NH2	t. t. 255-256°C
27	2.B14	CH3	CH3	CH3	O	Br	NH2	-
28	2.B14	CH3	CH3	CH3	O	Br	NH-CH3	t. t. 213-214°C
29	2.B14	CH3	CN	CH3	O	Br	NH-C2H5	t. t. 263-264°C
30	2.B14	CH3	CN	CH3	O	Cl	NH2	t. t. 272-274°C
31	2.B14	CH3	CH3	CH3	O	Cl	NH2	t. t. 199-202°C
32	22.B11	CH3	CH3	CH3	NH	NO2	H	t. t. > 300°C

PL 207 590 B1 cd. tabeli 3

1	2	3	4	5	6	7	8	9
33	2.B5	CH3	CH3	CH3	O	Br	H	t .t. 207-215°C
34	2.B5	CH3	CH3	CH3	O	Cl	Cl	t .t. 225-226°C
35	2.B5	CH3	CN	CH3	O	Cl	Cl	t .t. 273-276°C
36	2.B6	CH3	CN	CH3	O	Cl	Br	t .t. 281-282°C
37	2.B5	CH3	CH3	CH3	O	Cl	Br	t .t. 214-215°C

T a b e l a 4

Q

Numer związku	Numer przykładu	Ra	Rb	Rc	X	Y	Q	Z
38	2.B17C	CH3	CN	CH3	O	Br	H	C=(O)-CH3	t. t. 194-196°C

T a b e l a 5

Numer związku	Numer przykładu	Ra	Rb	X	Y	Q
39	2.B5	Cl	Cl	S	Br	H	t. t. 198-200°C

2.C. Przykład farmakologiczny

P r z y k ł a d 2. C1

Dla oceny in vitro środków przeciwko wirusowi HIV o wzorze (I-B), zastosowano taki sam test, jaki opisano powyżej dla związków o wzorze (I-A) (przykład 1.C1). Wykazano, że związki o wzorze(I-B) hamują skutecznie wirusa HIV-1. Szczegółowe wartości IC50, CC50 i SI związków o wzorze (I-B) zamieszczono poniżej w tabeli 6.

T a b e l a 6

Nr związku	IC50 [pM]	CC50 [pM]	SI
1	2	3	4
2	0,030	82,6	2730
3	0,006	4,4	738
1	0,004	10,9	2787
4	0,002	10,0	5555

PL 207 590 B1 cd. tabeli 6

1	2	3	4
5	0,002	0,4	178
6	0,009	> 100	>11049
7	0,084	> 100	> 1182
8	0,012	> 100	> 8298
9	0,003	1,2	376
10	0,005	0,4	92
11	0,002	0,4	183
12	0,020	48,5	2393
13	0,0005	0,4	860
14	0,002	0,4	191
15	0,010	> 100	> 9661
16	0,010	> 100	>10416
17	0,002	> 10	> 6451
18	0,001	> 10	> 7142

3. Związki o wzorze (I-C)

Użyte poniżej określenie „RT” oznacza temperaturę pokojową, określenie „THF” oznacza tetrahydrofuran oraz określenie „EtOAc” oznacza octan etylu.

3.A. Otrzymywanie półproduktów

P r z y k ł a d 3. A1

Stosowaną jako substrat 2,4-dichloro-1,3,5-triazynę otrzymano z wydajnością 34,8%, postępując zgodnie z metodą opisaną w Synthesis 1981, str. 907. Roztwór 2,4-dichloro-1,3,5-triazyny (0,0238 mola) w 1,4-dioksanie (120 ml) otrzymano stosują c energiczne mieszanie. Po dodaniu w jednej porcji 4-aminobenzonitrylu (0,0240 mola) utworzyła się zawiesina. Następnie dodano N,N-bis-(1-metyloetylo)etanoaminę (0,0241 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 48 godzin, następnie zatężono pod próżnia, otrzymując lepki syrop barwy oranżowej, który rozpuszczono w octanie etylu i zadano zimnym, 1M roztworem NaOH. Połączone fazy wodne reekstraktowano octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne osuszono nad MgSO4, przefiltrowano i filtrat odparowano, otrzymując 5,27 g proszku koloru żółtego, który poddano obróbce metodą szybkosprawnej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: od 100% CH2CI2 do 90/10 CH2CI2/eter etylowy). Czyste frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik, otrzymując 3,87 g substancji stałej koloru białego, którą rekrystalizowano z CH3CN, odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 3,57 g (64,8%) 4-[(4-chloro-1,3,5-triazyn-2-ylo)amino]benzonitrylu (półprodukt 1).

3.B. Otrzymywanie związków końcowych

P r z y k ł a d 3. B1

Półprodukt (1) (0,00160 mola) rozpuszczono częściowo w 1,4-dioksanie (10 ml). Następnie dodano kolejno 2,4,6-trimetylobenzenoaminę (0, 00164 mola) i N,N-bis-(1-metyloetylo)etanoaminę (0,00164 mola), po czym otrzymaną zawiesinę ogrzewano w trakcie mieszania, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszanina stała się klarowna w temperaturze 40-50°C. Po 4,5 dniach utrzymywania w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną, mieszaninę reakcyjną schłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono eterem etylowym i zadano zimnym, 1M roztworem NaOH. Dla rozpuszczenia całego materiału pomiędzy dwie warstwy dodano octan etylu. Fazę organiczną oddzielono i ekstrahowano zimnym, 1M roztworem NaOH. Połączone fazy wodne przemyto octanem etylu i dodano stały NaOH dla wyregulowania wartości pH powyżej 10. Połączone fazy organiczne osuszono (MgSO4), przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik pod próżnią, otrzymując 0,60 g woskowatej substancji stałej koloru brązowego. Tę frakcję oczyszczono metodą szybkosprawnej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: od 100% CH2CI2 do 80/20 CH2CI2/eter etylowy). Czyste frakcje połączono i odparowano rozpuszczalnik, otrzymując 0,40 g woskowatej substancji stałej koloru

PL 207 590 B1 białego, którą rekrystalizowano z CH3CN. Strącony osad odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 0,24 g (45,4%) 4-[[4-[(2,4,6-trimetylofenylo)amino]-1,3,5-triazyn-2-ylo]amino]benzonitrylu (związek 1).

P r z y k ł a d 3. B2

Do kolby wyposażonej w dodatkowy lejek, załadowano NaH (0,0025 mola) i THF (5 ml). Następnie, przez 15 minut wkraplano w trakcie mieszania roztwór 2,4,6-trimetylofenolu (0,00206 mola) w THF (15 ml), po czym mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 45 minut. Dodano w jednej porcji półprodukt (1) (0,00203 mola) i następnie mieszaninę reakcyjną mieszano przez 4 dni, po czym zgaszono przez wylanie na lód (75 ml). W trakcie topienia się lodu utworzyła się minimalna ilość osadu. Mieszaninę zadano eterem etylowym i octanem etylu, po czym frakcje rozdzielono. Wartość pH frakcji wodnej wyregulowano za pomocą stałego NaOH do >10 i następnie ekstrahowano octanem etylu. Połączone fazy organiczne zadano zimnym, 1M roztworem NaOH. Fazę organiczną osuszono nad MgSO4. W wyniku zatężania pod próżnią uzyskano 0,50 g proszku koloru białego, który rekrystalizowano z CH3CN, odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 0,50 g (74,4%) 4-[[4-(2,4,6-trimetylofenoksy)-1,3,5-triazyn-2-ylo]amino]benzonitrylu (związek 2).

P r z y k ł a d 3. B3

Do kolby załadowano półprodukt (1) (0,00203 mola) i 1,4-dioksan (15 ml), po czym całość wymieszano. Następnie, dodano kolejno 2,4,6-trimetylobenzenotiol (0,00204 mola) oraz N,N-bis-(1-metyloetylo)etanoaminę (0,00207 mola) i mieszano w temperaturze otoczenia. Po mieszaniu przez 1 godzinę dodano THF (10 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano przez 64 godziny utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną i następnie schłodzono do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu i zadano zimnym, 1M roztworem NaOH. Fazę wodną ekstrahowano octanem etylu utrzymując w tym czasie wartość pH >10 przez dodawanie stałego NaOH. Połączone fazy organiczne osuszono nad MgSO4 i zatężono, otrzymując 0,75 g proszku koloru żółtego. Pozostałość krystalizowano z CH3CN, odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 0,64 g (90,7%) 4-[[4-[(2,4,6-trimetylofenylo)tio]-1,3,5-triazyn-2-ylo]amino]benzonitrylu (związek 3).

W tabeli 7 zamieszczono zwi ązki o wzorze (I-C), które otrzymano w sposób opisany w jednym z powyż szych przykł adów.

T a b e l a 7

Numer związku	Numer przykładu	X	Ra	Rb	Rc	Dane fizyczne
1	3.B1	-NH-	CH3	CH3	CH3	t. t. 248-249°C
2	3.B2	-O-	CH3	CH3	CH3	t. t. 220-221°C
3	3.B2	-O-	CH3	Br	Cl	t. t. 221-222°C
4	3.B3	-S	CH3	CH3	CH3	t. t. 256-257°C
5	3.B2	-O-	Br	CH3	Br	t. t. 255-257°C
6	3.B1	-NH-	Br	CH3	Br	t. t. 285-286°C
Ί	3.B1	-NH-	CH3	Br	CH3	t. t. 248-249°C

3.C. Przykład farmakologiczny

P r z y k ł a d 3. C1

Dla oceny in vitro środków przeciwko wirusowi HIV o wzorze (I-C), zastosowano taki sam test, jaki opisano powyżej dla związków o wzorze (I-A) (przykład l.C1). Wykazano, że związki o wzorze (I-C) hamują skutecznie wirusa HIV-1. Szczegółowe wartości IC50, CC50 i SI związków o wzorze (I-C) zamieszczono poniżej w tabeli 8.

PL 207 590 B1

T a b e l a 8

Numer związku	IC50 [pM]	CC50 [pM]	SI
1	0,0004	9,1	22722
2	0,0006	> 100	>166666
3	0,0011	56,2	53536
4	0,0022	> 100	>46511
5	0,0016	10,1	6452
6	0,0005	1,0	1901
7	0,0007	27,8	39722

4. Otrzymywanie cząstek według obecnego wynalazku

Związek 17 o wzorze (I-A) (8 g) i hydroksypropylometylocelulozę 2910 5 mPa · s (HPMC 2910 5 mPa · s) (12 g) mieszano aż do uzyskania jednorodnej mieszaniny. Mieszaninę załadowano do wytłaczarki jednoślimakowej Gimac LJD 24:1, o następujących parametrach roboczych: prędkość obrotowa ślimaka - 30 obr./min.; temperatura - od 70°C do 230°C. Wydajność wynosiła 17 g (85%). Uzyskaną ze stopu wytłoczynę zmielono i połączono frakcje o wymiarze cząstek poniżej 150 μm (punkt 6 - frakcja I) i o wymiarze od 500 μm do 850 (punkt 6 - frakcja II).

5. Stabilność cieplna związku przeciwwirusowego w wytłoczynie ze stopu

Stabilność cieplną związku 17 o wzorze (I-A), po wytłoczeniu ze stopu, oznaczono wykorzystując technikę HPLC (wysokosprawna chromatografia cieczowa). Nie stwierdzono rozkładu związku przeciwwirusowego, co potwierdza stabilność termiczną związku po operacji wytłaczania ze stopu.

6. Badanie rozpuszczalności

Badania rozpuszczalności in vitro przeprowadzono na frakcjach wytłoczyn ze stopu opisanych w punkcie 4. Do środowiska rozpuszczającego bezpośrednio wprowadzono 375 mg każdej frakcji. Frakcją o wymiarze cząstki od 500 μm do 850 μm napełniono także kapsułkę żelatynową 0 EL, którą następnie wprowadzono do środowiska rozpuszczającego (III). Jako środowisko rozpuszczające zastosowano 900 ml 0,1N HCl w temperaturze 37°C. Zastosowano Aparat 2 według USP 23, <711> Dissolution, strony 1791-1793 (aparat łopatkowy, 100 obr/min). Stężenie składnika aktywnego w postaci związku 17 o wzorze (I-A), rozpuszczonego w środowisku w którym wykonywano testy, oznaczono poprzez pobieranie w określonym czasie próbki objętości 3 ml, następnie przefiltrowanie próbki przez filtr millex-LCR, pomiar absorbancji próbki przy 286 nm i obliczenie na tej podstawie stężenia. Uzyskano następujące wyniki:

	Procent rozpuszczonego składnika aktywnego
Czas [min]	I	II	III
0	0,00	0,00	0,00
5	64,32	33,96	12,90
15	76,44	69,18	52,02
30	82,74	79,50	79,08
45	91,50	84,84	88,98
60	98,34	92,40	92,28

I: związek 17 o wzorze (I-A):HPMC 2910 5 mPa · s (1;1,5 (udział wagowy)); frakcja o wymiarze cząstki poniżej 150 μm.

II: związek 17 o wzorze (I-A):HPMC 2910 5 mPa · s (1;1,5 (udział wagowy)); frakcja o wymiarze cząstki od 500 μm do 850 μm.

III: związek 17 o wzorze (I-A):HPMC 2910 5 mPa · s (1;1,5 (udział wagowy)); frakcja o wymiarze cząstki od 500 μm do 850 μm, którą napełniono kapsułkę żelatynową 0 EL.

Badanie rozpuszczalności in vitro z wytłoczyn ze stopu, frakcji dodanych bezpośrednio oraz frakcji, którą napełniono kapsułkę żelatynową wykazało, że po 60 minutach osiąga się co najmniej 85% uwalniania leku.

Claims (57)

1. Cząstka stanowiąca dyspersję stałą, znamienna tym, że zawiera: (a) związek przeciwwirusowy o wzorze (I-A):

jego N-tlenek, jego farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną lub jego stereochemiczną postać izomeryczną, w którym to wzorze:

Y oznacza CR⁵ lub N;

A oznacza CH, CR⁴ lub N; n oznacza 0, 1, 2, 3 lub 4;

Q oznacza -NR¹R² lub gdy Y oznacza CR⁵ to Q może także oznaczać atom wodoru; każdy R¹ i R² jest wybrany niezależnie spośród takich grup jak atom wodoru, grupa hydroksy,

C1-12-alkil, grupa C1-12-alkiloksy, C1-12-alkilokarbonyl, C1-12-alkiloksykarbonyl, aryl, grupa aminowa, grupa mono- lub di(C1-12-alkilo)aminowa, mono- lub di (C1-12-alkilo)aminokarbonyl, przy czym każda z wyżej wymienionych grup C1-12-alkilowych i każda indywidualnie może ewentualnie być podstawiona jednym podstawnikiem lub dwoma podstawnikami, z których każdy jest wybrany niezależnie spośród takich grup jak grupa hydroksy, grupa C1-6-alkiloksy, grupa hydroksyl-C1-6-alkiloksy, grupa karboksy, C1-6-alkiloksykarbonyl, grupa cyjanowa, grupa aminowa, grupa iminowa, aminokarbonyl, grupa aminokarbonyloaminowa, grupa mono- lub di(C1-6-alkilo)aminowa, aryl i Het;

R¹ i R² wzięte razem mogą tworzyć pirolidynyl, piperydynyl, morfolinyl, grupę azydową albo mono- lub di(C1-12-alkilo)amino-C1-4-alkiliden;

R³ oznacza atom wodoru, aryl, C1-6-alkiloksykarbonyl, C1-6-alkil podstawiony C1-6-alkiloksykarbonylem; oraz każdy R⁴ oznacza niezależnie grupę hydroksy, atom fluorowca, C1-6-alkil, grupę C1-6-alkiloksy, grupę cyjanową, aminokarbonyl, grupę nitrową, grupę aminową, trifluorowcometyl, grupę trifluorowcometoksy albo gdy Y oznacza CR⁵ to R⁴ może także oznaczać C1-6-alkil podstawiony grupą cyjanową lub aminokarbonylem;

R⁵ oznacza atom wodoru lub C1-4-alkil;

L oznacza -X¹-R⁶ lub -X²-Alk-R⁷, gdzie:

każdy z podstawników R⁶ i R⁷ oznacza niezależnie fenyl lub fenyl podstawiony jednym, dwoma, trzema, czterema albo pięcioma podstawnikami, z których każdy jest wybrany niezależnie spośród takich grup jak atom fluorowca, grupa hydroksy, C1-6-alkil, grupa C1-6-alkiloksy, C1-6-alkilokarbonyl, C1-6-alkiloksykarbonyl, formyl, grupa cyjanowa, grupa nitrowa, grupa aminowa i trifluorometyl; albo gdy Y oznacza CR⁵, to R⁶ i R⁷ mogą także być wybrane spośród takich grup jak fenyl podstawiony jednym, dwoma, trzema, czterema albo pięcioma podstawnikami, z których każdy jest wybrany niezależnie spośród takich grup jak aminokarbonyl, grupa trifluorowcometoksy i trifluorowcometyl; lub gdy Y oznacza N, to R⁶ i R⁷ mogą także być wybrane spośród takich grup jak indanyl i indolil, przy czym indanyl lub indolil mogą być podstawione jednym, dwoma, trzema, czterema albo pięcioma podstawnikami, z których każ dy jest wybrany niezależ nie spoś ród takich grup jak atom fluorowca, grupa hydroksy, C1-6-alkil, grupa C1-6-alkiloksy, C1-6-alkilokarbonyl, C1-6-alkiloksykarbonyl, formyl, grupa cyjanowa, grupa nitrowa, grupa aminowa i trifluorometyl;

każdy X¹ i X² oznacza niezależnie -NR³-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -S-, -S(=O)- lub -S(=O)2-; Alk oznacza C1-4-alkanodiyl; lub gdy Y oznacza CR⁵ to L może być także wybrany spośród takich grup jak C1-10-alkil, C3-10-alkenyl, C3-10-alkinyl, C3-7-cykloalkil lub C1-10-alkil podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi niezależnie spośród takich grup jak C3-7-cykloalkil, indanyl, indolil i fenyl, przy czym fenyl, indanyl i indolil mogą być podstawione jednym, dwoma, trzema, czterema lub gdy to jest możliwe pięcioma podstawnikami, z których każdy jest wybrany niezależnie spośród takich grup jak atom fluorowca, grupa hydroksy, C1-6-alkil, grupa C1-6-alkiloksy, grupa cyjanowa, aminokarbonyl, C1-6-alkiloksy58

PL 207 590 B1 karbonyl, formyl, grupa nitrowa, grupa aminowa, trifluorowcometyl, grupa trifluorowcometoksy i C1-6-alkilokarbonyl;

aryl oznacza fenyl albo fenyl podstawiony jednym, dwoma, trzema, czterema albo pięcioma podstawnikami, z których każdy jest wybrany niezależnie spośród takich grup jak atom fluorowca, C1-6-alkil, grupa C1-6-alkiloksy, grupa cyjanowa, grupa nitrowa i trifluorometyl;

Het oznacza alifatyczną lub aromatyczną grupę heterocykliczną; przy czym alifatyczna grupa heterocykliczna jest wybrana spośród takich grup jak pirolidynyl, piperydynyl, homopiperydynyl, piperazynyl, morfolinyl, tetrahydrofuranyl i tetrahydrotienyl, gdzie każda alifatyczna grupa heterocykliczna może być ewentualnie podstawiona grupą okso;

i aromatyczna grupa heterocykliczna jest wybrana spośród takich grup jak pirolil, furanyl, tienyl, pirydyl, pirymidynyl, pirazynyl i pirydazynyl, gdzie każda aromatyczna grupa heterocykliczna może być ewentualnie podstawiona grupą hydroksy; albo związek przeciwwirusowy o wzorze (I-B):

jego N-tlenek, jego farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną, jego aminę czwartorzędową i jego stereochemiczną postać izomeryczną, w którym to wzorze:

-b¹=b²-C(R^2a)=b³-b⁴= oznacza grupę dwuwartościową o wzorze:

-CH=CH-C(R^2a)=CH-CH= (b-1);

-N=CH-C(R^2a)=CH-CH= (b-2);

-CH=N-C(R^2a)=CH-CH= (b-3);

-N=CH-C(R^2a)=N-CH= (b-4);

-N=CH-C(R^2a)=CH-N= (b-5);

-CH=N-C(R^2a)=N-CH= (b-6);

-N=N-C(R^2a)=CH-CH= (b-7);

q oznacza 0, 1, 2 albo gdy jest to możliwe q oznacza 3 lub 4;

R¹ oznacza atom wodoru, aryl, formyl, C1-6-alkilokarbonyl, C1-6-alkil, C1-6-alkiloksykarbonyl, C1-6-alkil podstawiony formylem, C1-6-alkilokarbonylem, C1-6-alkiloksykarbonylem;

R^2a oznacza grupę cyjanową, aminokarbonyl, mono- lub di(metylo)aminokarbonyl, C1-6-alkil podstawiony grupą cyjanową, aminokarbonylem albo mono- lub di(metylo)aminokarbonylem, C2-6-alkenyl podstawiony grupą cyjanową albo C2-6-alkinyl podstawiony grupą cyjanową;

każdy R² oznacza niezależnie grupę hydroksy, atom fluorowca, C1-6-alkil, podstawiony ewentualnie grupą cyjanową albo grupą -C(=O)R⁶, C3-7-cykloalkil, C2-6-alkenyl, ewentualnie podstawiony jedną albo większą ilością atomów fluorowca lub grupą cyjanową, C2-6-alkinyl ewentualnie podstawiony jedną albo większą ilością atomów fluorowca lub grupą cyjanową, grupę C1-6-alkiloksy, C1-6-alkiloksykarbonyl, grupę karboksy, grupę cyjanową, grupę nitrową, grupę aminową, grupę mono- lub di (C1-6-alkilo)aminową, polifluorowcometyl, grupę polifluorowcometoksy, grupę polifluorowcometylotio, -S(=O)pR⁶, -NH-S(=O)pR⁶, -C(=O)R⁶, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R⁶, -C(=NH)R⁶ albo grupę o wzorze:

w którym:

każdy człon A oznacza niezależnie N, CH lub CR⁶; B oznacza NH, O, S lub NR⁶; p oznacza 1 lub 2; oraz

PL 207 590 B1

R⁶ oznacza metyl, grupę aminową, grupę mono- lub dimetyloaminową albo polifluorowcometyl; L oznacza C1-10-alkil, C2-10-alkenyl, C2-10-alkinyl, C3-7-cykloalkil, gdzie każda z tych grup alifatycznych może być podstawiona jednym albo dwoma podstawnikami wybranymi niezależnie spośród takich grup jak:

C3-7-cykloalkil; indolil albo izoindolil, przy czy każda z tych grup jest ewentualnie podstawiona jednym, dwoma, trzema, czterema lub pięcioma podstawnikami, z których każdy jest wybrany niezależnie spośród takich grup jak atom fluorowca, C1-6-alkil, grupa hydroksy, grupa C1-6-alkiloksy, grupa cyjanowa, aminokarbonyl, grupa nitrowa, grupa aminowa, polifluorowcometyl, grupa polifluorowcometoksy i C1-6-alkilokarbonyl;

fenyl, pirydynyl, pirymidynyl, pirazynyl albo pirydazynyl, przy czym każdy z tych pierścieni aromatycznych może ewentualnie być podstawiony jednym, dwoma, trzema, czterema lub pięcioma podstawnikami, z których każdy jest wybrany niezależnie spośród podstawników zdefiniowanych dla podstawnika R²; lub

L oznacza grupę o wzorze -X-R³, w którym:

R³ oznacza fenyl, pirydynyl, pirymidynyl, pirazynyl albo pirydazynyl, przy czym każdy z tych pierścieni aromatycznych może ewentualnie być podstawiony jednym, dwoma, trzema, czterema lub pięcioma podstawnikami, z których każdy jest wybrany niezależnie spośród podstawników zdefiniowanych dla podstawnika R²; oraz

X oznacza -NR¹-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -CHOH-, -S-, -S(=O)- albo -S(=O)2 -;

Q oznacza atom wodoru, C1-6-alkil, atom fluorowca, polifluorowcoC1-6-alkil albo -NR⁴R⁵; oraz każdy R⁴ i R⁵ jest niezależnie wybrany spośród takich grup jak atom wodoru, grupa hydroksy,

C1-12-alkil, grupa C1-12-alkiloksy, C1-12-alkilokarbonyl, C1-12-alkiloksykarbonyl, aryl, grupa aminowa, grupa mono- lub di(C1-12alkilo)aminowa, mono- lub di(C1-12-alkilo)aminokarbonyl, przy czym każda z wyżej wymienionych grup C1-12-alkilowych i każda indywidualnie, może być podstawiona jednym lub dwoma podstawnikami, z których każdy jest niezależnie wybrany spośród takich grup jak grupa hydroksy, grupa C1-6-alkiloksy, grupa hydroksyC1-6-alkiloksy, grupa karboksy, C1-6-alkiloksykarbonyl, grupa cyjanowa, grupa aminowa, grupa iminowa, grupa mono- lub di(C1-6-alkilo)aminowa, polifluorowcometyl, grup polifluorowcometoksy, grupa polifluorowcometylotio, -S(=O)pR⁶, -NH-S(=O)pR⁶, -C(=O)R⁶, -NHC(=O)H, -C(=O)NH-NH2, -NHC(=O)R⁶, -C(=NH)R⁶, aryl oraz Het; lub podstawniki R⁴ i R⁵ wzięte razem mogą tworzyć pirolidynyl, piperydynyl, morfolinyl, grupę azydową albo mono- lub di (C1-12-alkilo) aminoC1-4-alkiliden; Y oznacza grupę hydroksy, atom fluorowca, C3-7-cykloalkil, C2-6-alkenyl ewentualnie podstawiony jednym atomem fluorowca lub ich większą ilością, C2-6-alkinyl ewentualnie podstawiony jednym atomem fluorowca lub ich większą ilością, C1-6-alkil podstawiony grupą cyjanową albo grupą o wzorze -C(=O)R⁶, grupę C1-6-alkiloksy, C1-6-alkiloksykarbonyl, grupę karboksy, grupę cyjanową, grupę nitrową, grupę aminową grupę mono- lub di(C1-6-alkilo)aminową, polifluorowcometyl, grupę polifluorowcometoksy, grupę polifluorowcometylotio,

S(=O)pR⁶, -NH-S(=O)pR⁶, -C(=O)R⁶, -NHC(=O)H, -C(=O)NH-NH2, -NHC(=O)R⁶, -C(=NH)R⁶ albo aryl; aryl oznacza fenyl albo fenyl podstawiony jednym, dwoma, trzema, czterema albo pięcioma podstawnikami, wybranymi niezależnie spośród takich grup jak atom fluorowca, C1-6-alkil, C3-7-cykloalkil, grupa C1-5-alkiloksy, grupa cyjanowa, grupa nitrowa, polifluorowcoC1-6-alkil i grupa polifluorowcoC1-6-alkiloksy;

Het oznacza alifatyczną lub aromatyczną grupę heterocykliczną; przy czym alifatyczna grupa heterocykliczna jest wybrana spośród takich grup jak pirolidynyl, piperydynyl, homopiperydynyl, piperazynyl, morfolinyl, tetrahydrofuranyl i tetrahydrotienyl, gdzie każda alifatyczna grupa heterocykliczna może być ewentualnie podstawiona grupą okso; i ta aromatyczna grupa heterocykliczna jest wybrana spośród takich grup jak pirolil, furanyl, tienyl, pirydynyl, pirymidynyl, pirazynyl i pirydazynyl, gdzie każda aromatyczna grupa heterocykliczna może być ewentualnie podstawiona grupą hydroksy; albo związek przeciwwirusowy o wzorze (I-C):

(I-C)

PL 207 590 B1 jego N-tlenek, jego farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną, jego aminę czwartorzędową i jego stereochemiczną postać izomeryczną, w którym to wzorze:

-a¹=a²-a³=a⁴- oznacza grupę dwuwartościową o wzorze:

-CH=CH-CH=CH- (a-1);

-N=CH-CH=CH- (a-2);

-N=CH-N=CH- (a-3);

-N=CH-CH=N- (a-4);

-N=N-CH=CH- (a-5);

n oznacza 0, 1, 2, 3 lub 4; oraz w przypadku gdy -a¹=a²-a³=a⁴- jest grupą określoną wzorem (a-1), to n może także oznaczać 5;

R¹ oznacza atom wodoru, aryl, formyl, C1-6-alkilokarbonyl, C1-6-alkil, C1-6-alkiloksykarbonyl, C1-6-alkil podstawiony formylem, C1-6-alkilokarbonylem, C1-6-alkiloksykarbonylem;

oraz każdy R² oznacza niezależnie grupę hydroksy, atom fluorowca, C1-6-alkil, podstawiony ewentualnie grupą cyjanową albo grupą -C(=O)R⁶, C3-7-cykloalkil, C2-6-alkenyl ewentualnie podstawiony jedną albo większą ilością grup spośród takich grup jak atom fluorowca lub grupa cyjanowa, C2-6-alkinyl ewentualnie podstawiony jedną albo większą ilością grup spośród takich grup jak atom fluorowca lub grupa cyjanowa, grupę C1-6-alkiloksy, C1-6-alkiloksykarbonyl, grupę karboksy, grupę cyjanową, grupę nitrową, grupę aminową, grupę mono- lub di-(C1-6-alkilo) aminową, polifluorowcometyl, grupę polifluorowcometoksy, grupę polifluorowcometylotio, -S(=O)pR⁴, -NH-S (=O)pR⁴, -C(=O)R⁴, -NHC(=O)H, C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R⁴, -C(=NH)R⁴ albo grupę o wzorze:

w którym:

każdy człon A oznacza niezależnie N, CH lub CR⁴;

B oznacza NH, O, S lub NR⁴; p oznacza 1 lub 2; oraz

R⁴ oznacza metyl, grupę aminową, grupę mono- lub dimetyloaminową albo polifluorowcometyl;

L oznacza C1-10-alkil, C2-10-alkenyl, C2-10-alkinyl, C3-7-cykloalkil, gdzie każda z tych grup alifatycznych może być podstawiona jednym albo dwoma podstawnikami wybranymi niezależnie spośród takich grup jak:

- C3-7-cykloalkil;

- indolil albo izoindolil, przy czy każda z tych grup jest ewentualnie podstawiona jednym, dwoma, trzema, czterema lub pięcioma podstawnikami, z których każdy jest wybrany niezależnie spośród takich grup jak atom fluorowca, C1-6-alkil, grupa hydroksy, grupa C1-6-alkiloksy, grupa cyjanowa, aminokarbonyl, grupa nitrowa, grupa aminowa, polifluorowcometyl, grupa polifluorowcometoksy i C1-6-alkilokarbonyl;

- fenyl, pirydynyl, pirymidynyl, pirazynyl albo pirydazynyl, przy czym każdy z tych pierścieni aromatycznych może ewentualnie być podstawiony jednym, dwoma, trzema, czterema lub pięcioma podstawnikami, z których każdy jest wybrany niezależnie spośród podstawników zdefiniowanych dla podstawnika R²; lub

L oznacza grupę o wzorze -X-R³, w którym:

R³ oznacza fenyl, pirydynyl, pirymidynyl, pirazynyl albo pirydazynyl, przy czym każdy z tych pierścieni aromatycznych może ewentualnie być podstawiony jednym, dwoma, trzema, czterema lub pięcioma podstawnikami, z których każdy jest wybrany niezależnie spośród podstawników zdefiniowanych dla podstawnika R²; oraz

X oznacza -NR¹-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -CHOR-, -S-, -S(=O)- albo -S(=O)2-;

aryl oznacza fenyl albo fenyl podstawiony jednym, dwoma, trzema, czterema albo pięcioma podstawnikami, z których każdy jest wybrany niezależnie spośród takich grup jak atom fluorowca, C1-6-alkil, C3-7-cykloalkil, grupa C1-6-alkiloksy, grupa cyjanowa, grupa nitrowa, polifluorowcoC1-6-alkil i grupa polifluorowcoC1-6-alkiloksy;

z tym zastrzeżeniem, że związki, w których:

PL 207 590 B1

- L oznacza C1-3-alkil; R¹ jest wybrany spośród takich grup, jak atom wodoru, etyl i metyl; -a¹=a²a³=a⁴- oznacza grupę dwuwartościową o wzorze (a-1); n oznacza 0 lub 1 oraz R² jest wybrany spośród takich grup, jak atom fluoru, atom chloru, metyl, trifluorometyl, grupa etoksy i grupa nitrowa; albo

- L oznacza -X-R³, X oznacza -NH-; R¹ oznacza atom wodoru; -a¹=a²-a³=a⁴- oznacza grupę dwuwartościową o wzorze (a-1); n oznacza 0 lub 1 oraz R² jest wybrany spośród takich grup, jak atom chloru, metyl, grupa metoksy, grupa cyjanowa, grupa aminowa i grupa nitrowa i R³ oznacza fenyl, ewentualnie podstawiony jednym z podstawników wybranych spośród atomu chloru, metylu, grupy metoksy, grupy cyjanowej, grupy aminowej i grupy nitrowej;

i związki: N,N'-dipirydynylo-(1,3,5)-triazyno-2,4-diamina; (4-chlorofenylo)-(4(1-(4-izobutylofenylo)etylo)-(1,3,5)-triazyn-2-ylo)amina nie są objęte;

oraz (b) jeden albo wiele farmaceutycznie dopuszczalnych rozpuszczalnych w wodzie polimerów, przy czym rozpuszczalny w wodzie polimer jest polimerem, którego lepkość względna 2% roztworu wodnego (wagowo/objętościowo) w temperaturze 20°C wynosi od 1 mPa · s do 5000 mPa · s, przy czym rozpuszczalny w wodzie polimer jest wybrany z grupy obejmującej:

- alkilocelulozy,

- hydroksyalkilocelulozy,

- hydroksyalkiloalkilocelulozy,

- karboksyalkilocelulozy,

- sole metali alkalicznych karboksyalkiloceluloz,

- karboksyalkiloalkilocelulozy,

- estry karboksyalkiloceluloz,

- skrobie,

- pektyny,

- pochodne chityny,

- di-, oligo- i polisacharydy,

- poli(kwasy akrylowe) oraz ich sole,

- poli(kwasy metakrylowe), ich sole i estry, kopolimerymetakrylanowe,

- poli(alkohol winylowy),

- poli(tlenki alkilenu), takie jak poli(tlenek etylenu) poli(tlenek propylenu) oraz kopolimery tlenku etylenu i tlenku propylenu.

2. Cząstka według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera związek o wzorze (I-A) określony w zastrz. 1.

3. Cząstka według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera związek o wzorze (I-A), w którym Y oznacza CR⁵ lub N; A oznacza CH, CR⁴ lub N; n oznacza 0, 1, 2, 3 lub 4; Q oznacza -NR¹R²; każdy z podstawników R¹ i R² jest niezależnie wybrany spośród takich grup jak atom wodoru, grupa hydroksy, C1-12-alkil, grupę C1-12-alkiloksy, C1-12-alkilokarbonyl, C1-12-alkiloksykarbonyl, aryl, grupę aminową, grupę mono- lub di(C1-12-alkilo)aminową, mono- lub di (C1-12-alkilo)aminokarbonyl, przy czym każda z wyżej wymienionych grup C1-12-alkilowych może być indywidualnie podstawiona jednym albo dwoma podstawnikami, z których każdy jest niezależnie wybrany spośród takich grup jak grupa hydroksy, grupa C1-6-alkiloksy, grupa hydroksyC1-6-alkiloksy, grupa karboksy, C1-6-alkiloksykarbonyl, grupa cyjanowa, grupa aminowa, grupa nitrowa, grupa iminowa, aminokarbonyl, grupa aminokarbonyloaminowa, grupa mono- lub di (C1-6-alkilo)aminowa, aryl i Het; albo R¹ i R² wzięte razem mogą tworzyć pirolidynyl, piperydynyl, morfolinyl, grupę azydową albo mono- lub di(C1-12-alkilo)aminoC1-4-alkiliden; R³ oznacza atom wodoru, aryl, C1-6-alkilokarbonyl, C1-6-alkil, C1-6-alkiloksykarbonyl, C1-6-alkil podstawiony C1-6-alkiloksykarbonylem; każdy z podstawników R⁴ oznacza niezależnie grupę hydroksy, atom fluorowca, C1-5-alkil, grupę C1-6-alkiloksy, grupę cyjanową, aminokarbonyl, grupę nitrową, trifluorowcometyl, grupę trifluorowcometoksy; R oznacza atom wodoru albo C1-4-alkil; L oznacza grupę o wzorze -X¹-R⁶ albo -X²-Alk-R⁷, przy czym każdy z podstawników R⁶ i R⁷ oznacza niezależnie fenyl albo fenyl podstawiony jednym, dwoma, trzema, czterema lub pięcioma podstawnikami, z których każdy jest niezależnie wybrany spośród takich grup jak atom fluorowca, grupa hydroksy, C1-6-alkil, grupa C1-6-alkiloksy, C1-6-alkilokarbonyl, C1-6-alkiloksykarbonyl, formyl, grupa cyjanowa, grupa nitrowa, grupa aminowa i trifluorowcometyl, każdy z podstawników X¹ i X² oznacza niezależnie -NR³-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -S-, -S(=O)lub -S(=O)2- oraz Alk oznacza C1-4-alkanodiyl; aryl oznacza fenyl albo fenyl podstawiony jednym, dwoma, trzema, czterema lub pięcioma podstawnikami, z których każdy jest niezależnie wybrany spośród takich grup jak atom fluorowca, C1-6-alkil, grupa C1-6-alkiloksy, grupa cyjanowa, grupa nitrowa i triflu62

PL 207 590 B1 orowcometyl; Het oznacza alifatyczną lub aromatyczną grupę heterocykliczną; przy czym alifatyczna grupa heterocykliczna jest wybrana spośród takich grup jak pirolidynyl, piperydynyl, homopiperydynyl, piperazynyl, morfolinyl, tetrahydrofuranyl oraz tetrahydrotienyl i każda z tych alifatycznych grup heterocyklicznych może być ewentualnie podstawiona grupą okso; natomiast aromatyczna grupa heterocykliczna jest wybrana spośród takich grup jak pirolil, furanyl, tienyl, pirydyl, pirymidynyl, pirazynyl oraz pirydazynyl i każda aromatyczna grupa heterocykliczna może być ewentualnie podstawiona grupą hydroksy.

4. Cząstka według zastrz. 2, znamienna tym, że związek wzorze (I-A) jest wybrany z grupy obejmującej:

4-[[4-amino-6-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-2-pirymidynylo)amino]benzonitryl;

6-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-N2-(4-fluorofenylo)-2,4-pirymidynodiamina;

4-[[4-[(2,4-dichlorofenylo)metylo]-6-[(4-hydroksybutylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

4-[[4-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-6-[(3-hydroksy-propylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

N-[2-[(4-cyjanofenylo)amino]-6-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-4-pirymidynylo]acetamid;

N-[2-[(4-cyjanofenylo)amino]-6-[(2,6-dichlorofenylo)metylo)-4-pirymidynylo]butanoamid;

4-[[2-amino-6-(2,6-dichlorofenoksy)-4-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

4-[[4-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-6-[(2-hydroksy-2-fenyloetylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

4-[[4-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-6-[[3-(2-okso-1-pirolidynylo)propylo]amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

monochlorowodorek 4-[[4-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-6-[[2-(2-hydroksyetoksy)etylo]amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitrylu;

4-[[4-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-6-[(2,3-dihydroksypropylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

4-[[4-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-6-(hydroksyamino)-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

4-[(4-[(2-cyjanoetylo)amino]-6-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

4-[[4-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-6-[[2-(1-pirolidynylo)etylo]amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

4-[[4-amino-6-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-5-metylo-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

N2-(4-bromofenylo)-6-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-5-metylo-2,4-pirymidynodiamina;

4-[[4-[(2,4,6-trimetylofenylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

4-[[2-[(2,4,6-trimetylofenylo)amino]-4-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

4-[[4-[(2,6-dimetylofenylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

4-[[4-(2,4,6-trimetylofenoksy)-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

4-[[4-[(2,6-dichlorofenylo)tio]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

4-[[4-[[2,6-dibromo-4-(1-metyloetylo)fenylo]amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

4-[[4-[[2,6-dichloro-4-(trifluorometylo)fenylo]amino]pirymidynylo])amino]benzonitryl;

4-[[4-[(2,4-dichloro-6-metylofenylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

4-[[2-[(cyjanofenylo)amino]-4-pirymidynylo]amino]-3,5-dimetylobenzonitryl;

4-[[4-[(2,4-dibromo-6-fluorofenylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

4-[[4-amino-6-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-5-metylo-2-pirymidynylo]amino]benzenoacetonitryl;

4-[[4-[metylo(2,4,6-trimetylofenylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

4-[[4-[(2,4,6-trichlorofenylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

4-[[4-[(2,4,6-trimetylofenylo)tio]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

4-[[4-[(2,4,6-trimetylofenylo)amino-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

4-[[4-amino-6-[(2,4,6-trimetylofenylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

4-[[2-amino-6-[(2,4,6-trimetylofenylo)amino]-4-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

4-[[4-(2-bromo-4-chloro-6-metylofenoksy)-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

4-[[4-[(4-chloro-2,6-dimetylofenylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

3,5-dichloro-4-[[2-[(4-cyjanofenylo)amino]-4-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

4-[[4-[[2,6-dichloro-4-(trifluorometoksy)fenylo]amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

4-[[4-[(2,4-dibromo-3,6-dichlorofenylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

4-[[4-[(2,6-dibromo-4-propylofenylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

4-[[4-[(2,4,6-trimetylofenylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzamid;

4-[[4-[(4-(1,1-dimetyloetylo)-2,6-dimetylofenylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

4-[[2-[(4-cyjanofenylo)amino]-4-pirymidynylo]oksy]-3,5-dimetylobenzonitryl;

PL 207 590 B1

4-[[4-[(4-chloro-2,6-dimetylofenylo)amino]-5-metylo-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

4-[[2-[(4-cyjanofenylo)amino]-5-metylo-4-pirymidynylo]amino-3,5-dimetylobenzonitryl;

4-[[4-[[4-(1,1-dimetyloetylo)-2,6-dimetylofenylo]amino]-5-metylo-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

4-[[4-[(4-bromo-2,6-dimetylofenylo)amino]-5-metylo-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

4-[[5-metylo-4-[(2,4,6-trimetylofenylo)tio]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

4-[[4-[(2,6-dibromo-4-propylofenylo)amino]-5-metylo-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

N3-tlenek 4-[[4-[(2,4,6-trimetylofenylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzamidu;

N2-(4-chlorofenylo)-N4-(2,4,6-trimetylofenylo)-2,4-pirymidynodiamina;

4-[[4-[[2,6-dibromo-4-(1-metyloetylo)fenylo]amino]-5-metylo-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

4-[[2-[(4-cyjanofenylo)amino]-5-metylo-4-pirymidynylo]amino]-3,5-dimetylobenzonitryl;

4-[[4-[(fenylometylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

4-[[4-amino-6-(2,6-dimetylofenoksy)-1,3,5-triazyn-2-ylo]amino]benzonitryl;

4-[[4-amino-6-[(2-chloro-6-metylofenylo)amino]-1,3,5-triazyn-2-ylo]amino]benzonitryl;

4-[[4-amino-6-[(2,4,6-trimetylofenylo)amino]-1,3,5-triazyn-2-ylo]amino]benzonitryl;

4-[[4-(hydroksyamino)-6-[(2,4,6-trimetylofenylo)amino]-1,3,5-triazyn-2-ylo]amino]benzonitryl;

4-[[4-amino-6-[(2-etylo-6-metylofenylo)amino]-1,3,5-triazyn-2-ylo]amino]benzonitryl;

4-[[4-amino-6-[(2,6-dichlorofenylo)tio)-1,3,5-triazyyn-2-ylo]amino]benzonitryl;

4-[[4-(hydroksyamino)-6-[(2,4,6-trichlorofenylo)amino]-1,3,5-triazyn-2-ylo]amino]benzonitryl;

4-[[4-amino-6-(2,4,6-trimetylofenoksy)-1,3,5-triazyn-2-ylo]amino]benzonitryl;

4-[[4-(hydroksyamino)-6-(2,4,6-trimetylofenoksy)-1,3,5-triazyn-2-ylo]amino]benzonitryl;

4-[[4-amino-6-[(2,4-dichloro-6-metylofenylo)amino]-1,3,5-triazyn-2-ylo]amino]benzonitryl;

4-[[4-[(2,4-dichloro-6-metylofenylo)amino]-6-(hydroksyamino)-1,3,5-triazyn-2-ylo]amino]benzonitryl;

trifluorooctan (1:1) 4-[[4-(hydroksyamino)-6-(2,4,6-trichlorofenoksy)-1,3,5-triazyn-2-ylo]amino]-benzonitrylu;

4-[[4-(4-acetylo-2,6-dimetylofenoksy)-6-amino-1,3,5-triazyn-2-ylo]amino]benzonitryl;

4-[[4-amino-6-(2,4,6-tribromofenoksy)-1,3,5-triazyn-2-ylo]amino]benzonitryl;

4-[[4-amino-6-(4-nitro-2,6-dimetylofenoksy)-1,3,5-triazyn-2-ylo]amino]benzonitryl;

4-[[4-amino-6-(2,6-dibromo-4-metylofenoksy)-1,3,5-triazyn-2-ylo]amino]benzonitryl;

4-[[4-amino-6-(4-formylo-2,6-dimetylofenoksy)-1,3,5-triazyn-2-ylo]amino]benzonitryl;

4-[[4-amino-6-[(2,4-dichlorofenylo)tio]-1,3,5-triazyn-2-ylo]amino]benzonitryl;

4-[[4-[(5-acetylo-2,3-dihydro-7-metylo-1H-inden-4-ylo)-oksy]-6-amino-1,3,5-triazyn-2-ylo]amino]-benzonitryl;

4-[[4-amino-6-[(4-bromo-2-chloro-6-metylofenylo)amino]-1,3,5-triazyn-2-ylo]amino]benzonitryl;

4-[[4-amino-6-[(2-chloro-4,6-dimetylofenylo)amino)-1,3,5-triazyn-2-ylo]aminobenzonitryl;

4-[[4-amino-6-[[2,4-dichloro-6-(trifluorometylo)fenylo]amino]-1,3,5-triazyn-2-ylo]amino]benzonitryl;

4-[[4-amino-6-[metylo(2,4,6-trimetylofenylo)amino]-1,3,5-triazyn-2-ylo]amino]benzonitryl;

4-[[4-amino-6-[(2,6-dibromo-4-metylofenylo)amino]-1,3,5-triazyn-2-ylo]amino]benzonitryl;

4-[[4-amino-6-[[2,6-dibromo-4-(1-metyloetylo)fenylo]amino]-1,3,5-triazyn-2-ylo]amino]benzonitryl;

ich N-tlenek, ich farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną oraz ich stereochemiczną postać izomeryczną.

5. Cząstka według zastrz. 4, znamienna tym, że związkiem o wzorze (I-A) jest 4-[[4-[(2,4,6-trimetylofenylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl, jego N-tlenek, jego farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna lub stereochemiczna postać izomeryczna.

6. Cząstka według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera związek o wzorze (I-B) jak określono w zastrz. 1.

7. Cząstka według zastrz. 6, znamienna tym, że zawiera związek o wzorze (I-B), w którym -b¹=b²-C(R^2a)=b³-b⁴= oznacza grupę o wzorze (b-1); q oznacza 0; R oznacza grupę cyjanową albo grupę o wzorze -C(=O)NH2; Y oznacza grupę cyjanową, grupę o wzorze -C(=O)NH2 albo atom fluorowca; Q oznacza atom wodoru albo grupę o wzorze -NR⁴R⁵; L oznacza grupę o wzorze -X-R³, w którym X oznacza podstawiony fenyl.

8. Cząstka według zastrz. 7, znamienna tym, że zawiera związek o wzorze (I-B), w którym R^2q oznacza grupę cyjanową; Y oznacza atom fluorowca; Q oznacza NH2; L oznacza grupę o wzorze X-R³,

PL 207 590 B1 w którym X oznacza NR¹, O lub S, a R³ oznacza fenyl podstawiony przez C1-6alkil, atom fluorowca lub grupę cyjanową.

9. Cząstka według zastrz. 6 albo 7, albo 8, znamienna tym, że zawiera związek o wzorze (I-B), w którym L oznacza grupę o wzorze XR³, w którym R³ oznacza 2,4,6-tripodstawiony fenyl, przy czym każdy podstawnik jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom chloru, bromu fluoru, grupę cyjanową lub C1-4alkil.

10. Cząstka według zastrz. 6 albo 7 albo 8, znamienna tym, że zawiera związek o wzorze (I-B), w którym Y oznacza atom chloru, a Q oznacza atom wodoru lub grupę aminową.

11. Cząstka według zastrz. 6 albo 7, albo 8, albo 9, albo 10, znamienna tym, że zawiera związek o wzorze (I-B), w którym ugrupowaniem w pozycji 2 pierścienia pirymidynowego jest grupa 4-cyjanoanilinowa.

12. Cząstka według zastrz. 6 albo 7, albo 11, znamienna tym, że zawiera związek o wzorze (I-B), w którym ugrupowaniem w pozycji 2 pierścienia pirymidynowego jest grupa 4-cyjanoanilinowa, L oznacza grupę o wzorze -XR³, w którym R³ oznacza 2,4,6-tripodstawiony fenyl, Y oznacza atom fluorowca, a Q oznacza atom wodoru lub NH2.

13. Cząstka według zastrz. 6 albo 7, albo 9, albo 10, albo 11, albo 12, znamienna tym, że zawiera związek o wzorze (I-B) wybrany z grupy obejmującej:

4-[[4-amino-5-chloro-6-[(2,4,6-trimetylofenylo)amino)-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

4-[[5-chloro-4-[(2,4,6-trimetylofenylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

4-[[5-bromo-4-(4-cyjano-2,6-dimetylofenoksy)-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

4-[[4-amino-5-chloro-6-[(4-cyjano-2,6-dimetylofenylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

4-[[5-bromo-6-[(4-cyjano-2,6-dimetylofenylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

4-[[4-amino-5-chloro-6-(4-cyjano-2,6-dimetylo-fenoksy)-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl; oraz

4-[[4-amino-5-bromo-6-(4-cyjano-2,6-dimetylofenoksy)-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl; jego N-tlenek, jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub jego aminę czwartorzędową.

14. Cząstka według zastrz. 13, znamienna tym, że zawiera związek o wzorze (I-B), którym jest 4-[[4-amino-5-bromo-6-(4-cyjano-2,6-dimetylofenoksy)-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl; jego N-tlenek, jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub jego amina czwartorzędowa.

15. Cząstka według zastrz. 14, znamienna tym, że zawiera związek o wzorze (I-B), którym jest 4-[[4-amino-5-bromo-6-(4-cyjano-2,6-dimetylofenoksy)-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl.

16. Cząstka według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera związek o wzorze (I-C) jak określono w zastrz. 1.

17. Cząstka według zastrz. 16, znamienna tym, że zawiera związek o wzorze (I-C), w którym n oznacza 1; -a¹=a²-a³=a⁴- oznacza grupę dwuwartościową o wzorze (a-1); R¹ oznacza atom wodoru lub alkil; R² oznacza grupę cyjanową; aminokarbonyl; mono- lub di(metylo)aminokarbonyl; C1-6-alkil podstawiony grupą cyjanową, aminokarbonylem albo mono- lub di(metylo)-aminokarbonylem; L oznacza grupę o wzorze -X-R³, w którym R³ oznacza podstawiony fenyl.

18. Cząstka według zastrz. 17, znamienna tym, że zawiera związek o wzorze (I-C), w którym L oznacza grupę o wzorze -XR³, w którym X oznacza grupę o wzorze -NR¹, -O- lub -S-, a R³ oznacza fenyl podstawiony przez C1-4alkil, atom fluorowca lub grupę cyjanową.

19. Cząstka według zastrz. 18, znamienna tym, że zawiera związek o wzorze (I-C), w którym L oznacza grupę o wzorze -XR³, w którym R³ oznacza dipodstawioną grupę fenylową lub tripodstawioną grupę fenylową, przy czym każdy podstawnik jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom cliloru, bromu, fluoru, grupy cyjanowej lub C1-4alkilu.

20. Cząstka według zastrz. 17, znamienna tym, że zawiera związek o wzorze (I-C), którym jest 4-[[4-[(2,4,6-trimetylofenylo)amino]-1,3,5-triazyn-2-ylo]amino]benzonitryl; jego N-tlenek, jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, jego czwartorzędowa amina lub stereochemiczna postać izomeryczna.

21. Cząstka według zastrz. 17, znamienna tym, że zawiera związek o wzorze (I-A), (I-B) lub (I-C), wybrane z grupy obejmującej:

4-[[4-[(2,4,6-trimetylofenylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

4-[[4-amino--5-bromo-6-(4-cyjano-2,6-dimetylofenoksy)-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

4-[[4-amino-5-chloro-6--[(2,4,6-trimetylofenylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

4-[[5-chloro-4-[(2,4,6-trimetylofenylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

4-[[5-bromo-4-(4-cyjano-2,6-dimetylofenoksy)-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

4-[[4-amino-5-chloro-6-[(4-cyjano-2,6-dimetylofenylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

(4-[[5-bromo-6-[(4-cyjano-2,6-dimetylofenylo)amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

PL 207 590 B1

4-[[4-amino-5-chloro-6-(4-cyjano-2,6-dimetylofenoksy)-2-pirymidynylo]amino]benzonitryl;

4-[[2-[(cyjanofenylo)amino]-4-pirymidynylo]amino]-3,5-dimetylobenzonitryl; lub

4-[[4-[(2,4,6-trimetylofenylo)-amino]-1,3,5-triazyn-2-ylo]amino]benzonitryl;

jego N-tlenek, jego farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną lub jego stereochemiczną postać izomeryczną.

22. Cząstka według dowolnego z poprzednich zastrz., znamienna tym, że zawiera rozpuszczalny w wodzie polimer wybrany z grupy obejmującej takie polimery jak metyloceluloza; hydroksymetyloceluloza; hydroksyetylocelułoza; hydroksypropyloceluloza i hydroksybutyloceluloza; hydroksyetylometyloceluloza; hYdroksypropylometyloceluloza; karboksymetyloceluloza; karboksymetyloceluloza sodu; karboksymetyloetyloceluloza; karboksymetyloamylopektyna sodu; chitozan; trehaloza; cyklodekstryny oraz ich pochodne; kwas alginowy oraz jego sole metali alkalicznych i amonu; karageniany; galaktomannozy; tragakant; agar-agar; guma arabska; guma guar i guma ksantan; poli(tlenek etylenu); poli(tlenek propylenu) oraz kopolimery tlenku etylenu i tlenku propylenu.

23. Cząstka według dowolnego zastrz. 1 do 21, znamienna tym, że rozpuszczalny w wodzie polimer jest wybrany spośród kopolimeru metakrylanu aminoalkilu i hydroksypropylometylocelulozy.

24. Cząstka według dowolnego zastrz. 1 do 21, znamienna tym, że rozpuszczalnym w wodzie polimerem jest kopolimer metakrylanu aminoalkilu.

25. Cząstka według dowolnego zastrz. 1 do 21, znamienna tym, że rozpuszczalnym w wodzie polimerem jest hydroksypropylometyloceluloza.

26. Cząstka według zastrz. 25, znamienna tym, że hydroksypropylometyloceluloza ma lepkość względną od 1 do 100 mPa · s, po rozpuszczeniu w 20°C w wodnym 2% (wagowo/objętościowym) roztworze.

27. Cząstka według zastrz. 26, znamienna tym, że hydroksypropylometyloceluloza ma lepkość względną od 3 do 15 mPa · s, po rozpuszczeniu w 20°C w wodnym 2% (wagowo/objętościowym) roztworze.

28. Cząstka według zastrz. 27, znamienna tym, że hydroksypropylometyloceluloza ma lepkość względną około 5 mPa · s, po rozpuszczeniu w 20°C w wodnym 2% (wagowo/objęteściowym) roztworze.

29. Cząstka według zastrz. 25, znamienna tym, że hydroksypropylometyloceluloza jest hydropropylocelulozą HPMC 2910 5 mPa · s.

30. Cząstka według dowołnego z poprzednich zastrz., znamienna tym, że stosunek wagowo-wagowy składników (a):(b) mieści się w zakresie 1:1 do 1:899.

31. Cząstka według zastrz. 30, znamienna tym, że stosunek wagowo-wagowy składników (a):(b) mieści się w zakresie 1:1 do 1:100.

32. Cząstka według zastrz. 31, znamienna tym, że stosunek wagowo-wagowy składników (a):(b) mieści się w zakresie 1:1 do 1:5.

33. Cząstka według zastrz. 29, znamienna tym, że stosunek wagowo-wagowy składników (a):(b) mieści się w zakresie 1:1 do 1:3.

34. Cząstka według zastrz. 33, znamienna tym, że stosunek wagowo-wagowy składników (a):(b) mieści się w zakresie 1:1 do 1:1,5.

35. Cząstka według zastrz. 33, znamienna tym, że stosunek wagowo-wagowy składników (a):(b) mieści się w zakresie 1:1,5 do 1:3.

36. Cząstka według dowolnego z poprzednich zastrz., znamienna tym, że związek o wzorze (I-A), (I-B) lub (I-C) jest w fazie niekrystalicznej.

37. Cząstka według dowolnego zastrz. 1 do 35, znamienna tym, że dyspersja stała jest w postaci stałego roztworu zawierającego składniki (a) i (b) lub w postaci dyspersji, gdzie amorficzny, lub mikrokrystaliczny składnik (a), lub amorficzny, lub mikrokystaliczny składnik (b) jest bardziej, lub mniej przypadkowo rozproszony w roztworze stałym zawierającym składniki (a) i (b).

38. Cząstka według dowolnego z poprzednich zastrzeżeń, znamienna tym, że wielkość cząstki jest mniejsza niż 1500 μτη

39. Cząstka według dowolnego z poprzednich zastrzeżeń, znamienna tym, że wielkość cząstki jest mniejsza niż 250 μm.

40. Cząstka według dowolnego z poprzednich zastrzeżeń, znamienna tym, że wielkość cząstki jest mniejsza niż 125 μm.

41. Cząstka według dowolnego z poprzednich zastrzeżeń, znamienna tym, że dodatkowo zawiera jeden lub wiele farmaceutycznie dopuszczalnych substancji pomocniczych.

PL 207 590 B1

42. Farmaceutyczna postać dawkowania, znamienna tym, że zawiera leczniczo skuteczną ilość cząstek, jak określono w dowolny zastrz. 1 do 41.

43. Postać dawkowania według zastrz. 42, znamienna tym, że stanowi tabletkę.

44. Postać dawkowania według zastrz. 43, znamienna tym, że przeznaczona jest do natychmiastowego uwalniania związku o wzorze (I-A), (I-B) lub (I-C) po doustnym podaniu, w której wspomniane cząstki są jednorodnie rozproszone w mieszaninie rozcieńczalnika i substancji rozsadzającej.

45. Postać dawkowania według zastrz. 42 albo 43, albo 44, znamienna tym, że jest otoczona powłoką błonotwórczą zawierającą polimer błonotwórczy, plastyfikator i ewentualnie pigment.

46. Postać dawkowania według zastrz. 44, znamienna tym, że rozcieńczalnikiem jest suszona rozpyłowo mieszanina monohydratu laktozy i celulozy mikrokrystalicznej (75:25), a substancją rozsadzającą jest usieciowany poliwinylopirolidon lub kroskarmeloza.

47. Postać dawkowania według dowolnego zastrz. 42 do 46, znamienna tym, że ciężar tych cząstek stanowi co najmniej 40% całkowitego ciężaru postaci dawkowania.

48. Postać dawkowania według dowolnego zastrz. 42 do 47, znamienna tym, że zawiera od 200 do 400 mg związku o wzorze (I-A), (I-B) lub (I-C) na postać jednostki dawkowania.

49. Postać dawkowania według dowolnego zastrz. 42 do 47, znamienna tym, że zawiera od 5 do 200 mg związku o wzorze (I-A), (I-B) lub (I-C) na postać jednostki dawkowania.

50. Sposób wytwarzania cząstki jak określono w dowolnym zastrz. 1 do 41, znamienny tym, że roztwór składników (a) i (b) suszy się rozpyłowo.

51. Sposób wytwarzania cząstki jak określono w dowolnym zastrz. 1 do 41, znamienny tym, że składniki (a) i (b) miesza się, wytłacza się wspomnianą mieszankę w temperaturze w zakresie 20-300°C i otrzymaną wytłoczynę rozdrabnia się i ewentualnie cząstki przesiewa.

52. Sposób wytwarzania cząstki jako określono w dowolnym zastrz. 1 do 41, znamienny tym, że dyspersję stałą miele się lub rozdrabnia.

53. Cząstka według któregokolwiek z zastrz. 1 do 41, znamienna tym, że zawiera roztwór stały składający się z dwóch części wagowych związku o wzorze (I-A), (I-B) lub (I-C) i trzech części wagowych hydroksypropylometylocelulozy HPMC 2910 5 mPa · s, którą otrzymuje się w wyniku mieszania składników, wytłaczania mieszanki w zakresie temperatur od 20°C do 300°C, rozdrabniania wytłoczyny i ewentualnie przesiewania otrzymanych w ten sposób cząstek.

54. Sposób wytwarzania farmaceutycznej postaci dawkowania jak określono w dowolnym zastrz. 42 do 47, znamienny tym, że leczniczo skuteczną ilość cząstek, jako określono w dowolnym zastrz. 1 do 41, miesza się z farmaceutycznie dopuszczalnymi substancjami pomocniczymi, otrzymaną mieszankę prasuje się do postaci tabletek lub wypełnia tą mieszanką kapsułki.

55. Cząstki jak określono w dowolnym zastrz. 1 do 41, do stosowania do wytwarzania farmaceutycznej postaci dawkowania do doustnego podawania ssakowi cierpiącemu na zakażenie wirusowe.

56. Cząstki jak określono w dowolnym zastrz. 1 do 41, do stosowania do wytwarzania farmaceutycznej postaci dawkowania do doustnego podawania ssakowi cierpiącemu na zakażenie wirusowe, przy czym postać dawkowania może być podawana raz dziennie temu ssakowi.

57. Zastosowanie cząstek jak określono w dowolnym zastrz. 1 do 41, do wytwarzania farmaceutycznej postaci dawkowania do podawania doustnego ssakowi cierpiącemu z powodu zakażenia wirusowego, korzystnie do podawania pojedynczej postaci dawkowania temu ssakowi jeden raz dziennie.