ES2282628T3 - Composicon farmaceutica que contiene particulas de lamotrigina de morfologia definida. - Google Patents

Abstract

Pluralidad de partículas de lamotrigina que presentan un área de superficie específica de dos a tres y medio metros cuadrados por gramo.

Description

Composición farmacéutica que contiene partículas de lamotrigina de morfología definida.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a unos fármacos anticonvulsivos, más particularmente a la lamotrigina de una morfología definida que se utiliza como un medicamento adjunto en la terapia de la epilepsia, y a procedimientos para la preparación de composiciones farmacéuticas que contienen dicha lamotrigina.

Antecedentes de la invención

La lamotrigina, cuyo nombre químico sistemático es 3,5-diamino-6-(2,3-diclorofenil)-1,2,4-triacina, manifiesta una actividad anticonvulsiva en humanos que son propensos sufrir convulsiones. Está aprobada por el U.S. Food and Drug Administration para su utilización como un medicamento adjunto en la terapia de la epilepsia.

Se ha descrito que la lamotrigina es muy poco soluble en agua (0,17mg ml^{-1}) a temperatura ambiente y que su solubilidad no se ve aumentada significativamente por cambios en el pH.

El desarrollo de formulaciones parenterales de lamotrigina se ha visto obstaculizado por su baja solubilidad en agua. Una solución acuosa estéril de un fármaco es un vehículo de administración parenteral deseable, pero debido a la baja solubilidad de la lamotrigina, la administración parenteral en un vehículo como éste requeriría la inyección de un gran volumen no deseado de solución. Los galénicos han intentado abordar las limitaciones de uso debidas a la baja solubilidad de la lamotrigina desarrollando una sal de lamotrigina soluble en agua. Desafortunadamente, las sales de lamotrigina más ampliamente utilizadas farmacéuticamente como contraiones benignos, como citrato, tartrato o maleato que presentan asimismo una baja solubilidad en soluciones acuosas.

La Patente US nº. 4.847.249 da a conocer una sal de lamotrigina soluble con ácido 2-hidroxietanosulfónico (ácido isetiónico). Desafortunadamente, se ha informado de que el ácido isetiónico es inestable para un almacenamiento prolongado. Consecuentemente, se tiene que generar, por ejemplo, a partir de una sal de metal estable, y utilizarlo rápidamente para preparar la sal de lamotrigina. Los problemas con la volubilidad del contraión en solución con modificadores de tonicidad que se utilizan normalmente en las formulaciones parenterales hacen de esta sal una forma inconveniente para administrar el fármaco.

La Patente US nº 5.942.510 da a conocer una formulación liofilizada de mesilato de lamotrigina y un agente agregante que se puede reconstituir con un vehículo líquido hasta una concentración de lamotrigina de 60 mg ml^{-1}. La solución reconstituida es ácida y presenta un pH de entre 2,5 a 5. La administración parenteral de soluciones ácidas puede resultar dolorosa para el paciente. Sin embargo, la patente US nº 5.942.510 advierte que no se debería añadir un agente tampón de pH ni a la formulación secada por congelación ni a la solución inyectable.

Aparte de la ausencia de un contraión que mejore significativamente la solubilidad de la lamotrigina permitiendo así que se administre convenientemente sin dolor para el paciente, la lamotrigina no es un buen candidato para la administración como una sal de adición ácida porque se ha descubierto que es sensible al ácido.

Tanto las modificaciones físicas como las químicas pueden afectar a las propiedades de solubilidad de un compuesto, como el estado cristalino o amorfo del compuesto y el tamaño de la partícula. "Solubilidad" es la concentración de una fase de la solución en equilibrio con una fase sólida determinada de la sustancia disuelta. En un compuesto que es capaz de adoptar dos o más fases sólidas (modificaciones cristalinas), una modificación cristalina más altamente soluble de un compuesto es termodinámicamente menos estable que una modificación cristalina menos soluble bajo estas mismas condiciones. Por consiguiente, proporcionar una modificación termodinámicamente menos estable puede suponer la producción de una solución más altamente concentrada del compuesto en equilibrio con la fase sólida del compuesto (aunque los factores cinéticos pueden ralentizar la consecución del equilibrio y la modificación menos soluble puede precipitar fuera de la solución).

La reducción del tamaño de la partícula es otro procedimiento físico que se ha mencionado que puede probarse para aumentar la solubilidad del compuesto. Se ha descrito que la reducción del tamaño de la partícula aumenta el área de superficie de la fase sólida que está en contacto con el medio líquido. Sin embargo, la reducción del tamaño de la partícula no puede alterar la solubilidad del compuesto en un solvente, el cual es una cantidad termodinámica. Se puede compensar una velocidad baja de disolución (un fenómeno cinético) mediante el aumento de la cantidad del compuesto sólido que está disponible para "reaccionar" con el solvente, es decir, para disolverse. Consecuentemente, cuando se sabe que un compuesto presenta una solubilidad muy baja en un líquido, no se puede esperar que una disminución del tamaño de la partícula por sí sola mejore la solubilidad porque se ha descrito que la reducción del tamaño de la partícula no afecta a la estabilidad termodinámica. No existe ninguna sugerencia en la técnica de que la baja solubilidad de la lamotrigina sea atribuible a otra factor que no sea su intrínseca baja solubilidad termodinámica en agua.

La Patente US nº 5.861.179 da a conocer una formulación farmacéutica sólida que comprende lamotrigina. La formulación está preparada a partir de gránulos que presentan un tamaño de partícula de 850 \mum o inferior. Los gránulos se preparan mediante aspersión granulada de la lamotrigina o mediante sal de lamotrigina con lactosa, almidón y celulosa cristalina en presencia de polivinilpirrolidona como aglutinante. La patente US nº 5.861.179 expone que el ingrediente activo y los excipientes presentan tamaños de partícula inferiores a 200 \mum antes de la granulación. La lamotrigina o la sal de lamotrigina utilizada como material de partida presenta normalmente un tamaño de partícula de 125 \mum o inferior.

Existe desde hace tiempo una necesidad insatisfecha en la técnica farmacológica y especialmente en el campo de formulaciones parenterales para la lamotrigina.

Sumario de la invención

La presente invención proporciona una variedad de partículas de lamotrigina que presentan un área de superficie específica de aproximadamente dos a tres y medio metros cuadrados por gramo. Más preferentemente, las partículas de lamotrigina presentan un área de superficie específica de aproximadamente tres metros cuadrados por gramo.

La presente invención proporciona una variedad de partículas de lamotrigina que presentan un diámetro en todas las partículas del grupo igual a o inferior a aproximadamente 100 \mum; preferentemente, igual a o inferior a aproximadamente 50 \mum; y más preferentemente, igual a o inferior a aproximadamente 10 \mum.

La presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una variedad de partículas de lamotrigina que presentan un área de superficie específica de desde aproximadamente dos hasta tres y medio metros cuadrados por gramo. Más preferentemente, las partículas de lamotrigina presentan un área de superficie específica de aproximadamente tres metros cuadrados por gramo.

La presente invención proporciona una composición farmacéutica de una variedad de partículas de lamotrigina. Las partículas de lamotrigina presentan un diámetro en todas las partículas de la variedad igual a o inferior a aproximadamente 100 \mum; preferentemente, igual a o inferior a aproximadamente 50 \mum; y más preferentemente, igual a o inferior a aproximadamente 10 \mum.

La composición farmacéutica se puede formular en una amplia variedad de formas de dosificación incluyendo su utilización para preparar soluciones de lamotrigina para la administración oral o parenteral. Preferentemente, la forma de dosificación es una dosificación oral sólida, una dosificación líquida oral o una dosificación líquida parenteral.

La presente invención proporciona una forma de dosificación que comprende la composición farmacéutica de lamotrigina de morfología definida. Preferentemente, la forma de dosificación es una forma de dosificación sólida oral que comprende por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

Preferentemente, la forma de dosificación sólida oral contiene una dosis unitaria de entre aproximadamente 100 a aproximadamente 400 miligramos de lamotrigina.

La presente invención proporciona una forma de dosificación líquida oral que comprende un vehículo líquido seleccionado de entre el grupo constituido por agua, aceite vegetal, alcohol, polietilenglicol, propilenglicol y glicerina.

La presente invención proporciona una forma de dosificación líquida que comprende además por lo menos un excipiente. Preferentemente, la forma de dosificación parenteral líquida comprende además un modificante de tonicidad. Más preferentemente, el modificante de tonicidad es la dextrosa. Más preferentemente, el vehículo acuoso y el modificante de tonicidad es una solución de 5% de dextrosa.

La presente invención proporciona una forma de dosificación parenteral líquida de lamotrigina de morfología definida y comprende además por lo menos un excipiente seleccionado de entre el grupo constituido por dextrosa, glicerol, lactosa, manitol, sorbitol, acetato, citrato, tartrato, parabeno, fenol sustituido por 1,6-diaquilo, cloruro de benzalconio, cloruro de benzatonio, alcohol bencílico, benzoato sódico, clorobutanol, alcohol fenetílico, bisulfito sódico, metabisulfito sódico y tocoferol.

La presente invención proporciona un procedimiento para reducir la incidencia de convulsiones en un paciente que comprende la fase de administración de las formas de administración de la lamotrigina de morfología definida.

La presente invención proporciona además la forma de dosificación de la lamotrigina administrándola conjuntamente con otro fármaco inhibidor de las convulsiones.

Descripción de las formas de realización preferidas

La presente invención proporciona una variedad de partículas de lamotrigina de morfología definida. La "morfología definida" de las partículas de lamotrigina se caracteriza por su área de superficie específica y un diámetro particular. Según la invención, la variedad de partículas de lamotrigina se caracterizan por presentar un área de superficie específica de entre aproximadamente 2,0 a aproximadamente 3,5 metros cuadrados por gramo. Más preferentemente, el área de superficie específica es aproximadamente 3 metros cuadrados por gramo. El diámetro de todas las partículas de lamotrigina de la variedad es igual o inferior a 100 \mum; preferentemente, es igual o inferior a 50 \mum; y más preferentemente, es igual o inferior a aproximadamente 10 \mum.

La presente invención proporciona asimismo una composición farmacéutica que comprende una variedad de partículas de lamotrigina caracterizadas por su área de superficie específica y un diámetro particular. La composición farmacéutica resulta útil para la preparación de formas de dosificación sólidas comprimidas, formas de dosificación encapsuladas de libre liberación y comprimidas, soluciones enterales, suspensiones y elixires y soluciones parenterales.

La composición farmacéutica de la presente invención comprende una variedad de partículas de lamotrigina. Las partículas de la variedad variarán en características y las características de las partículas no individuales o de proporciones pequeñas afectarán materialmente a las ventajas proporcionadas por la presente invención que puede incluir una disolución más rápida y el potencial para una biodisponibilidad mejorada. Más bien, las características de la composición farmacéutica se determinan a partir de un muestreo significativo estadísticamente de la composición y la medición de la masa, o la media, de las propiedades de la muestra. Las mediciones estadísticamente significativas incluyen las que presentan un error de muestreo estadístico de aproximadamente 2% o inferior.

Una "composición farmacéutica", tal como se utiliza en la presente memoria, significa un medicamento para su utilización en el tratamiento de un mamífero que comprende lamotrigina preparada de tal forma que resulta adecuada para su administración en un mamífero; preferentemente, un humano. Una composición farmacéutica también puede contener uno o más excipientes farmacéuticos que no resultan tóxicos para el mamífero al que se pretende tratar cuando la composición se administra en una cantidad eficaz para tratar al mamífero. Una composición farmacéutica comprende depósitos para la preparación de formas de dosificación como comprimidos, cápsulas, suspensiones o soluciones.

El "diámetro de la partícula" se refiere al diámetro esférico equivalente determinado mediante el procedimiento de dispersión de láser.

El "área de superficie específica" es la proporción del área de superficie de las partículas de lamotrigina a su unidad de masa; expresado en el presente documento en metros cuadrados/gramo. La presente invención proporciona asimismo una formulación farmacéutica que comprende una variedad de partículas de lamotrigina que presentan un área de superficie específica de entre aproximadamente 2,0 a 3,5 metros cuadrados por gramo. Más preferentemente, el área de superficie específica es de aproximadamente de 3 metros cuadrados por gramo.

El análisis de absorción de gas es el procedimiento preferido para determinar el área de la superficie de una muestra de lamotrigina para los propósitos de la presente invención ya que proporciona una medición directa del área de superficie. Por consiguiente, se considera más preciso que otros procedimientos como microscopía electrónica y la difracción de láser que depende de un modelo para obtener un valor por área de superficie (por ejemplo, modelo esférico equivalente).

Se mide el área de superficie específica de una partícula mediante la absorción de gas utilizando un analizador de absorción Coulter^{TM} Serie SA3100. El área de superficie específica de una muestra de partículas de lamotrigina se calculó mediante el procedimiento multicapa Brunauer, Emmet, y Teller (BET). Brunauer, S., P. H. Emmet, E. Teller, J. Am. Chem. Soc., 1938, 60, 309-319. Los cálculos del área de superficie de las partículas de lamotrigina y su peso preciso proporcionarán el área de superficie específica (expresada habitualmente en metros cuadrados/gramo). La determinación precisa del área de superficie específica de la muestra depende de la preparación correcta de la muestra. Las muestras puras deberían pesar hasta una precisión ±0,001 gramos y eliminar minuciosamente sus gases absorbentes antes del análisis. Esto se puede hacer exponiendo la muestra a un vacío dinámico elevado (\leq0,0001 torr) a una temperatura de aproximadamente 70ºC durante treinta minutos. Se cargó aproximadamente un gramo de una muestra en un tubo de ensayo (9 cc) del analizador por absorción de gas Coulter y se le extrajo el gas minuciosamente. Se midió el volumen del colector con helio utilizando una técnica convencional. Los resultados de la absorción se generaron a una temperatura de -77ºC utilizando nitrógeno gas (P/Po N_{2}=0,05-0,3) como absorbido. El programa informático de los instrumentos calculó los moles de N_{2} absorbidos (basado en la masa de la muestra entrada, el volumen del colector y el volumen de vacío del tubo de ensayo) para diez presiones de equilibrio (Ps). En este intervalo, la linealidad de la ecuación BET no se desvió significativamente (r=0,999).

El número de moles de N_{2} absorbidos en una monocapa (n_{mono}) en las superficies de las partículas de lamotrigina se calculó mediante la aplicación del procedimiento de los menores cuadrados a la ecuación BET en su forma lineal y=ax+b en la que las variables y=P_{s}/n(P_{o}-P_{s}) y x=(P_{s}/P_{o}) en la que n es el número de moles de N_{2} absorbidos y condensados en la muestra, n_{mono}=1/(a+b) y las otras variables son como se han definido anteriormente. A continuación se calculó el área de superficie específica de las partículas de forma rutinaria.

Las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen aquellas cuyas partículas de lamotrigina encajan con el criterio del área de superficie de la invención y cuyas partículas de lamotrigina presentan un diámetro de partícula de 100 \mum o inferior, más preferentemente aproximadamente 50 \mum o inferior y más preferentemente aproximadamente 10 \mum o inferior. La lamotrigina que presenta estas áreas de superficie específica es ventajosa para la solubilidad, biodisponibilidad y tasa de disolución.

Las composiciones farmacéuticas de la invención todavía más preferidas no contienen partículas de lamotrigina con un diámetro superior a aproximadamente 100 \mum.

La lamotrigina de un tamaño de partícula definida se puede producir mediante la precipitación de solventes adecuados. El diámetro particular se puede ajustar mediante procedimientos habituales como, enfriamiento, ajuste del pH, vertiendo una solución concentrada en un antisolvente y/o mediante coprecipitación para obtener un precipitado con el área de superficie específica adecuada.

La lamotrigina de un diámetro de partícula definido se puede producir mediante procedimientos conocidos de reducción de tamaño de partículas empezando por cristales, polvos agregados y polvo en capa o tanto lamotrigina cristalina como amorfa. Las tareas principales en la reducción de tamaño convencional son moler un material de depósito y clasificar el material molido por tamaño.

Un molinillo de energía hidráulica, o micronizador, es un tipo de molinillo especialmente preferido debido a su capacidad para producir partículas de pequeño tamaño en una distribución de tamaño estrecha. Como es sabido por los expertos en la técnica, los micronizadores utilizan la energía cinética de la colisión entre las partículas suspendidas en una corriente de fluido movida rápidamente (normalmente aire) para partir las partículas. Las partículas suspendidas se inyectan bajo presión en una corriente recirculante de partículas. Las partículas más pequeñas son llevadas a la parte superior dentro del molinillo y se trasladan a un ventilador conectado a un recolector de polvo. El depósito se puede premoler a aproximadamente 150 a 850 \mum.

El procedimiento de clasificación por tamaño de la partícula más ampliamente practicado requiere pasar el material molido a través de un grupo de tamices, cada uno con orificios de distinto tamaño. Los tamices están dispuestos de manera que el material primero contacta con el tamiz que presenta los orificios más grandes y las partículas que pasan a través del primer tamiz contactan con un segundo tamiz con orificios más pequeños y las que pasan a través del segundo tamiz contactan con un tercer tamiz y así sucesivamente. Las partículas de lamotrigina se pueden asimismo separar por el tamaño de la partícula utilizando técnicas ciclónicas o centrífugas.

Los tamices están realizados en una tela metálica o una chapa perforada con orificios pequeños montada en un marco. Los tamices se clasifican por el tamaño de los orificios de la tela metálica o de la chapa perforada. El tamaño de los orificios en un tamiz de tela metálica se determina por el diámetro del metal y por la densidad del entretejido de la tela metálica. Las series ASTM E11-01 (disponible a través de Internet en la página http://www.astm.org) de Standard Test Sieves incluyen tamices con orificios de 106 \mum, 53 \mum y 32 \mum. Las partículas con un diámetro de entre aproximadamente 100 \mum a aproximadamente 50 \mum se pueden separar de un polvo con una distribución más amplia del tamaño de las partículas utilizando un grupo de dos tamices con un tamiz de 106 \mum por encima de un tamiz de 53 \mum. Cuando el material contacta con el grupo de tamices, las partículas más grandes de 106 \mum son capturadas en el primer tamiz. Las partículas de mayor tamaño se pueden volver a moler para producir más partículas dentro del intervalo de tamaño deseado. A las partículas finas con un diámetro inferior a 53 \mum se les permite pasar a través del segundo tamiz y también se pueden reciclar, disolviéndolas y cristalizándolas o granulizándolas para producir un depósito adecuado para la reducción del tamaño. Las partículas dentro del intervalo de tamaño 100-50 se acumulan en el segundo tamiz de 53 \mum.

La industria ha desarrollado diferentes sistemas para la designación del tamaño de tamices. Por ejemplo, los tamices de 106 \mum, 53 \mum y 32 \mum del sistema de designación Standard ASTM corresponden a los números 140, 270 y 450 respectivamente de un sistema de designación ASTM alternativo basado en el sistema inglés. Otro sistema distinto cuya designación es paralela al sistema de designación ASTM alternativo es la Designación Tyler. El sistema Tyler está a veces pensado para su referencia cuando el tamaño de los tamices se proporciona en "mesh". Tamices de ciento seis micrómetros (ASTM Alt. nº 140) y 3 2 \mum (ASTM Alt. nº 270) se designan como 150 mesh y 270 mesh respectivamente en el sistema Tyler. Ver, Perry's Chemical Engineer's Handbook, 6ª ed. p. 21-15 (1984). Esta descripción utiliza el Standard Test Sieve ASTM E11-01.

La composición farmacéutica de la presente invención se puede formular en una gran variedad de formas de dosificación sólida y líquida en humanos y/o animales. Las formas de dosificación incluyen las adecuadas para la administración enteral (oral, bucal, rectal) y administración parenteral (que incluye subcutánea, intramuscular e intravenosa). Las formas de dosificación incluyen formas de dosificación sólidas como comprimidos, polvos, cápsulas, supositorios, sobres, pastillas así como soluciones líquidas, suspensiones, jarabes o elixires. La vía de administración más adecuada en cualquier caso depende de la naturaleza y la gravedad de la enfermedad que se debe tratar y otras circunstancias que el cuidador evaluará.

La composición farmacéutica se puede preparar en una forma de dosificación sólida oral como un comprimido. Para la preparación de un comprimido, resulta generalmente deseable incluir uno o más excipientes farmacéuticos inofensivos (es decir, excipientes farmacéuticamente aceptables) en la composición. La composición farmacéutica de la presente invención puede contener uno o más diluyentes añadidos para hacer que el comprimido sea más grande, y por ello, más fácil de manipular por parte del paciente y del cuidador. Los diluyentes comunes utilizados son celulosa microcristalina (por ejemplo, Avicel®), celulosa microfina, lactosa, almidón, almidón pregelatinizado, carbonato cálcico, sulfato cálcico, azúcar, dextranos, dextrina, dextrosa, fosfato cálcico dibásico dihidratado, fosfato cálcico tribásico, caolín, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, maltodextrina, manitol, polimetacrilatos (por ejemplo, Eudragit®), cloruro potásico, celulosa en polvo, cloruro sódico, sorbitol y talco.

También se pueden incluir los aglutinantes pueden ayudar a mantener el comprimido después de la compresión. Algunos aglutinantes típicos son acacia, ácido algínico, carbómero (por ejemplo, Carbapol), carboximetilcelulosa sódica, dextrina, etilcelulosa, gelatina, goma guar, aceite vegetal hidrogenado, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa (por ejemplo, Klucel®), hidroxipropilmetilcelulosa (por ejemplo, Methocel®), glucosa líquida, silicato de magnesio y aluminio, maltodextrina, metilcelulosa, polimetacrilatos, povidona (por ejemplo, Kollidon®, Plasdone®), almidón pregelatinizado, alginato sódico y almidón.

El comprimido puede incluir además un disgregante para acelerar la disgregación del comprimido en el estómago del paciente. Los disgregantes incluyen ácido algínico, carboximetilcelulosa cálcica, carboximetilcelulosa sódica (por ejemplo, Ac-Di-Sol®, Primellose®), dióxido silicona coloidal, croscarmelosa sódica, crospovidona (por ejemplo, Kollidon®, Polyplasdone®), goma guar, silicato de magnesio aluminio, metilcelulosa, celulosa microcristalina, polacrilina potásica, celulosa en polvo, almidón pregelatinizado, alginato sódico, glicolato sódico de almidón (por ejemplo, Explotab®) y almidón.

La composición farmacéutica para la compresión puede incluir además gelificantes, lubricantes, aromas, colorantes y otros excipientes utilizados habitualmente.

La forma de dosificación líquida oral de la presente invención comprende lamotrigina de morfología definida y un vehículo líquido como agua, aceite vegetal, polietilenglicol, propilenglicol o glicerina, más preferentemente agua.

La forma de dosificación líquida oral puede contener agentes emulsionantes para dispersar uniformemente a través de toda la composición el agente activo u otros excipientes que presentan baja solubilidad en el vehículo líquido. Los agentes emulsionantes que pueden resultar útiles en las composiciones líquidas de la presente invención incluyen, por ejemplo, gelatina, yema de huevo, caseína, colesterol, acacia, tragacanto, carragina, pectina, metilcelulosa, carbómero, alcohol cetoestearílico y alcohol cetílico.

La forma de dosificación líquida oral de la presente invención puede contener también un agente que aumenta la viscosidad para mejorar el sabor del producto y/o cubrir el revestimiento del aparato gastrointestinal. Tales agentes incluyen acacia, ácido algínico, bentonita, carbómero, carboximetilcelulosa cálcica o sódica, alcohol cetoestearílico, metilcelulosa, etilcelulosa, goma guar gelatina, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, glicolato sódico de almidón, almidón tragacanto y goma xantano.

La forma de dosificación líquida oral puede contener también agentes edulcorantes, como sorbitol, sacarina, sacarina sódica, sacarosa, aspartamo, fructosa, manitol y azúcar invertido; conservantes y agentes quelantes como alcohol, benzoato sódico, hidroxitolueno butilado, hidroxianisol butilado y ácido etilendiamina tetrácetico; y tampones como ácido glucónico, ácido láctico, ácido cítrico o ácido acético, gluconato sódico, lactato sódico, citrato sódico o acetato sódico.

Una forma de dosificación preferida de la lamotrigina es un contenedor presurizado de la composición farmacéutica de la invención que resulta adecuado para la administración de la lamotrigina como inhalador.

Una forma de dosificación preferida de la lamotrigina es una solución estéril para la administración (por ejemplo, intravenosa) parenteral en un vehículo acuoso y lamotrigina, en la que la solución se prepara poniendo en contacto una composición farmacéutica según la presente invención con un líquido acuoso estéril. La solución estéril puede contener además un agente modificador de la tonicidad como glicerol dextrosa, lactosa, manitol, sorbitol y similares para establecer y mantener una presión osmótica adecuada en la fase acuosa. Un vehículo acuoso especialmente preferido con un modificador de la tonicidad es una solución acuosa de dextrosa al 5%. La solución para la inyección puede incluir además un tampón como acetato, citrato y tartrato, un agente antimicrobiano como parabeno, fenoles sustituidos por 1,6-dialquilo, alcohol bencílico, benzoato sódico, clorobutanol, alcohol fenetílico y similares: antioxidantes como bisulfito sódico, metabisulfito sódico y tocoferol y similares, así como cualquier aditivo convencional que no produzca una descomposición, hidrólisis significativa de la lamotrigina o un intercambio de iones que conduzca a un precipitado insoluble. Para este propósito último, se recomienda no utilizar sales cloruro y fosfato en una formulación parenteral. La administración intravenosa será mediante una serie de inyecciones o bien mediante una infusión continua durante un periodo largo de tiempo. Generalmente, la administración mediante inyección u otras vías para la administración espaciada se llevará a cabo en unos intervalos que varían desde una vez a la semana hasta 1 a 3 veces al día.

Una unidad de dosificación preferida es un vial o una botella con una separación sellada que contiene una solución inyectable de la invención. Para una terapia complementaria que implica la administración oral de una forma de dosificación sólida o líquida, una unidad de dosificación administrada por vía oral contiene desde 0,15 mg Kg^{-1} día^{-1} a 25 mg Kg^{-1} día^{-1} La forma de dosificación generalmente está comprendida entre 100 y 400 mg día^{-1} para adultos administrado en una o varías dosis.

Tras describir así la presente invención haciendo referencia a determinadas formas de realización preferidas, la presente invención se ilustra con mayor detalle mediante los ejemplos siguientes. El ejemplo se proporciona a título ilustrativo y no limitativo de la invención que se define mediante las reivindicaciones.

Ejemplo 1

Inicialmente, las partículas de lamotrigina presentaban una distribución del diámetro de la partícula en el que el 50% de las partículas presentaba un diámetro igual a o inferior a 250 \mum, y aproximadamente el 80% de las partículas presentaba un diámetro igual a o inferior a aproximadamente 500 \mum.

Estas partículas se introdujeron en un molinillo de chorro de aire de tipo horizontal de 300 mm que funciona bajo los siguientes parámetros:

Suministro de aire:

Sin aceite y secado a un punto de condensación inferior a 3ºC.

Velocidad de flujo del aire:

7 Nm^{3}/min.

Presión del aire:

10 bar.

Presión del aire de alimentación:

6 bar.

Presión del aire de moltura:

4 bar.

Ángulo de la boquilla:

32,05º.

Velocidad de alimentación:

29 Kg/h.

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El diámetro de las partículas se determinó mediante difracción por láser. Se determinó el diámetro de las partículas de lamotrigina utilizando un láser de difracción Malvern^{TM} Mastersizer. Las muestras de lamotrigina se suspendieron en hexano que contenía un surfactante (0,07% sal sódica de Sulfosuccinato de Dioctilo). Las suspensiones se mezclaron y se ultrasonicaron a continuación durante 15 segundos para dispersar minuciosamente las partículas de lamotrigina. Después, la suspensión se recirculó en la cámara de flujo del Malvern^{TM} Mastersizer durante dos minutos antes de que se tomaran datos de las mediciones de los diámetros de las partículas.

El producto micronizado contenía una variedad de partículas de lamotrigina y el diámetro de todas las partículas en la variedad fue inferior a 100 \mum.

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Ejemplo 2

El área de superficie específica de las partículas de lamotrigina se midió con un Coulter SA 3100, utilizando la técnica multicapa BET. Se introdujo aproximadamente 1 gramo de polvo en un tubo de 9 c.c. y se pesó. Los parámetros experimentales de la desgasificación fueron 70ºC, 30 minutos. Para la linealidad, se midieron 10 capas, utilizando alta sensibilidad.

Se midió el valor del área de superficie específica de las partículas de lamotrigina micronizadas y fue de 3,1-3,3 metros cuadrados por gramo.

Claims (26)

1. Pluralidad de partículas de lamotrigina que presentan un área de superficie específica de dos a tres y medio metros cuadrados por gramo.

2. Pluralidad de partículas de lamotrigina según la reivindicación 1, que presenta un área de superficie específica de aproximadamente tres metros cuadrados por gramo.

3. Pluralidad de partículas de lamotrigina según la reivindicación 1, en la que el diámetro de todas las partículas en la pluralidad es igual a o inferior a 100 \mum.

4. Pluralidad de partículas de lamotrigina según la reivindicación 3, en la que el diámetro de todas las partículas en la pluralidad es igual a o inferior a 50 \mum.

5. Pluralidad de partículas de lamotrigina según la reivindicación 4, en la que el diámetro de todas las partículas en la pluralidad es igual a o inferior a 10 \mum.

6. Composición farmacéutica que comprende una pluralidad de partículas de lamotrigina que presentan un área de superficie específica de dos a tres y medio metros cuadrados por gramo.

7. Composición farmacéutica según la reivindicación 6, que presenta un área de superficie específica de aproximadamente tres metros cuadrados por gramo.

8. Composición farmacéutica según la reivindicación 6, en la que el diámetro de todas las partículas en la pluralidad es igual a o inferior a 100 \mum.

9. Composición farmacéutica según la reivindicación 8, en la que el diámetro de todas las partículas en la pluralidad es igual a o inferior a 50 \mum.

10. Composición farmacéutica según la reivindicación 9 en la que el diámetro de todas las partículas en la pluralidad es igual a o inferior a 10 \mum.

11. Forma de dosificación que comprende la composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 10.

12. Forma de dosificación según la reivindicación 11, que es una dosificación sólida oral.

13. Dosificación sólida oral según la reivindicación 12, en la que la composición farmacéutica comprende por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

14. Forma de dosificación sólida oral según la reivindicación 13, en la que el excipiente farmacéuticamente aceptable se selecciona de entre el grupo constituido por celulosa microcristalina, celulosa microfina, lactosa, almidón, almidón pregelatinizado, carbonato cálcico, sulfato cálcico, azúcar, dextranos, dextrina, dextrosa, fosfato cálcico dibásico dihidratado, fosfato cálcico tribásico, caolín, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, maltodextrina, manitol, polimetacrilato, cloruro potásico, celulosa en polvo, cloruro sódico, sorbitol, talco, acacia, ácido algínico, carbómero, carboximetilcelulosa sódica, dextrina, etilcelulosa, gelatina, goma guar, aceite vegetal hidrogenado, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, glucosa líquida, silicato de magnesio aluminio, maltodextrina, metilcelulosa, polimetacrilatos, povidona, almidón pregelatinizado, alginato sódico, almidón, ácido algínico, carboximetilcelulosa cálcica, carboximetilcelulosa sódica, dióxido silicona coloidal, croscarmelosa sódica, crospovidona, goma guar, silicato de magnesio aluminio, metilcelulosa, polacrilina potásica, celulosa en polvo, almidón pregelatinizado, alginato sódico y glicolato sódico de almidón.

15. Forma de dosificación sólida oral según cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14, que contiene una dosis unitaria de entre aproximadamente 100 a aproximadamente 400 miligramos de lamotrigina.

16. Forma de dosificación según la reivindicación 11, que es una dosificación líquida oral.

17. Dosificación líquida oral según la reivindicación 16, en la que la dosificación líquida oral comprende un vehículo líquido seleccionado de entre el grupo constituido por agua, aceite vegetal, alcohol, polietilenglicol, propilenglicol y glicerina.

18. Dosificación líquida oral según la reivindicación 17, en la que el vehículo líquido es el agua.

19. Forma de dosificación líquida oral según cualquiera de las reivindicaciones 16 a 18, que comprende además por lo menos un excipiente seleccionado de entre el grupo constituido por gelatina, yema de huevo, caseína, colesterol, acacia, tragacanto, carragina, pectina, metilcelulosa, carbómero, alcohol cetoestearílico, alcohol cetílico, ácido algínico, bentonita, carbómero, carboximetilcelulosa cálcica o sódica, etilcelulosa, gelatina, goma guar, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, maltodextrina, alcohol polivinílico, povidona, propileno carbonato, propilenglicol alginato, alginato sódico, glicolato sódico de almidón, almidón tragacanto, goma xantan, sorbitol, sacarina, sacarina sódica, sacarosa, aspartamo, fructosa, manitol, azúcar invertido, alcohol etílico, benzoato sódico, hidroxitolueno butilado, hidroxianisol butilado, ácido etilendiamina tetrácetico, ácido glucónico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido acético, gluconato sódico, lactato sódico, citrato sódico y acetato sódico.

20. Forma de dosificación según la reivindicación 11, que es una dosificación parenteral líquida.

21. Dosificación parenteral líquida según la reivindicación 20, que comprende además un modificador de tonicidad.

22. Dosificación parenteral líquida según la reivindicación 21, en la que el modificador de tonicidad es la dextrosa.

23. Dosificación parenteral líquida según la reivindicación 22, en la que la dextrosa es una solución de dextrosa al 5%.

24. Dosificación parenteral líquida según cualquiera de las reivindicaciones 20 a 23, que comprende además por lo menos un excipiente seleccionado de entre el grupo constituido por dextrosa, glicerol, lactosa, manitol, sorbitol, acetato, citrato, tartrato, parabeno, fenoles sustituidos por 1,6-dialquilo, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, alcohol bencílico, benzoato sódico, clorobutanol, alcohol fenetílico, bisulfito sódico, metabisulfito sódico y tocoferol.

25. Utilización de una forma de dosificación según una de las reivindicaciones 12 a 24, en la preparación de un medicamento para reducir la incidencia de convulsiones.

26. Utilización según la reivindicación 25, en la que la forma de dosificación se administra conjuntamente con otro fármaco inhibidor de convulsiones.