ES2566486T3

ES2566486T3 - Dispersión fina de fármaco moderadamente soluble y proceso de producción de la misma

Info

Publication number: ES2566486T3
Application number: ES05727436.7T
Authority: ES
Inventors: Yoshiko Kubo; Tetsumi Yamakawa; Yasuomi Yamasaki
Original assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Current assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Priority date: 2004-03-31
Filing date: 2005-03-28
Publication date: 2016-04-13
Anticipated expiration: 2025-03-28
Also published as: PL1731138T3; HUE028288T2; WO2005094788A1; DK1731138T3; CY1118548T1; EP1731138A4; EP1731138A1; JPWO2005094788A1; EP1731138B1; JP4875979B2; SI1731138T1

Abstract

Un proceso para producir una dispersión fina de un fármaco escasamente soluble, caracterizado por que comprende las etapas de: suspender un fármaco escasamente soluble en un líquido que no contiene defloculante para obtener una suspensión; introducir la suspensión en un homogeneizador de alta presión, seguido de someter la suspensión a tratamiento a alta presión usando un homogeneizador de alta presión para obtener una dispersión; y añadir un defloculante a la dispersión para desaglomerar partículas agregadas contenidas en la misma; donde el fármaco escasamente soluble es un fármaco que tiene una solubilidad inferior a 1 mg/ml en agua a 20 ºC; el defloculante es un polímero sintético o un polisacárido natural; 90 % en volumen o más de partículas en la dispersión fina es inferior a 1.000 nm del diámetro de partícula; y la alta presión significa 100 MPa o superior.

Description

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DESCRIPCION

Dispersion fina de farmaco moderadamente soluble y proceso de produccion de la misma Campo de la tecnica

La presente invencion se refiere a una dispersion fina de un farmaco escasamente soluble y a un proceso para producir la misma. Mas particularmente, la presente invencion se refiere a (1) una dispersion fina de un farmaco escasamente soluble obtenida mediante: suspension de un farmaco escasamente soluble en un lfquido que no contiene defloculante; introduccion de la suspension resultante en un homogeneizador de alta presion para someterla a un tratamiento de alta presion; y adicion de un defloculante a la dispersion tratada de este modo para desaglomerar las partfculas agregadas contenidas en la misma, y (2) un proceso para producir la misma.

Tecnica anterior

Para que un farmaco muestre su actividad, tiene que estar en forma disuelta en su punto de absorcion. No obstante, un farmaco escasamente soluble tiene una velocidad de disolucion baja y, en muchos casos, su proceso de disolucion es determinante de la velocidad en su absorcion. Como metodos para mejorar la solubilidad y la absorcion de un farmaco escasamente soluble se conocen: (1) un metodo donde un farmaco se microniza a partfculas finas; (2) un metodo donde un farmaco junto con una base de polfmero se forman en una dispersion solida; (3) un metodo donde un farmaco junto con una cualquiera de las ciclodextrinas se forman en un complejo soluble; o (4) un metodo donde un farmaco se forma en una sal facilmente soluble.

Se ha sabido que la absorcion de un farmaco escasamente soluble se mejora mediante el metodo anterior (1), particularmente cuando el farmaco poco soluble se microniza en partfculas finas cuyo tamano de partfcula es inferior a 1.000 nm (denominado en lo sucesivo tamano de partfcula del orden de nanometros), debido a sus efectos de: (1) incrementar el area de superficie del farmaco; (2) mejorar la solubilidad del farmaco; (3) potenciar la velocidad de disolucion del farmaco; (4) incrementar la adherencia de las partfculas de farmaco a la superficie de la mucosa en un punto de absorcion (Advanced Drug Delivery Reviews, vol. 47, 3-19, 2001).

Los procesos para la micronizacion de un farmaco en partfculas finas se clasifican ampliamente en dos categonas: molienda en seco llevado a cabo en un gas; y molienda en humedo llevada a cabo en un ambiente lfquido. En general, mediante la molienda en seco, es diffcil micronizar un farmaco en partfculas finas de 10 pm de tamano o mas pequenas, mientras que mediante molienda en humedo, se puede micronizar un farmaco en partfculas finas de tamano inferior a 10 pm (Suguni Yakudatsu Ryushi Sekkei/Kakou Gijyutsu (Particulated Design and Pharmaceutical Technology), editado por Jiho, Inc., 23-24, 2003). La molienda en humedo se clasifica ademas en dos procesos principales: trituracion mecanica usando un molino de medios, etc.; y molienda presion usando un homogeneizador de alta presion, etc.

La trituracion mecanica consiste en moler un material que se desea moler mediante: introduccion de medios de molienda, tales como bolas o perlas, y el material que se va a moler en un recipiente; y la rotacion del recipiente. Por ejemplo, se conoce un proceso donde las partfculas de un farmaco cristalino ligeramente soluble, en forma de una solucion mixta con un modificador de superficie se muele con un molino de medios (Patente japonesa n.° 3602546). No obstante, la molienda tiene desventajas en cuanto a que el farmaco como material para moler es susceptible de contaminacion microbiana, ya que el farmaco en forma de una suspension sufre trituracion en presencia de un modificador de la superficie, normalmente durante varios dfas, y en cuanto a que con el progreso de la molienda, los polvos de abrasion del medio de molienda (bolas o perlas) y el recipiente de molienda estan contenidos en el farmaco molido (Advanced Drug Delivery Reviews, vol. 47, 3-19, 2001, Hunsai-Bunkyu to Hyomen Kaishitsu (Milling/Classification and Surface Modification), editado por NGT, 75-76, 2001). Por ejemplo, el lfmite de hierro de la inyeccion de cloruro de sodio se especifica en USP28 (Farmacopea de Estados Unidos, 28a edicion) y el del agua especificada conforme a la farmacopea japonesa, 14a edicion, son 2 ppm y 0,3 mg/l, respectivamente. Sin embargo, el contenido de la contaminacion metalica en el farmaco molido mediante el metodo descrito anteriormente es mayor que los lfmites anteriores (patente japonesa n.° 3602546). Particularmente en medicamentos tales como inyecciones, la contaminacion de cuerpos extranos es un gran problema desde el punto de vista de la calidad del producto.

Por otro lado, la molienda a presion es para moler un material utilizando: la accion de rotura de la fuerza de corte que se produce cuando un lfquido presurizado pasa a traves de una boquilla estrecha o brecha a alta velocidad o de la fuerza de impacto producida entre las partfculas o las partfculas contra la superficie de la pared por la corriente de chorro; o la onda de choque producida por la cavitacion. La molienda a presion es adecuada para la produccion de medicamentos, ya que no utiliza ningun medio de molienda, y por lo tanto, es menos probable que el polvo de la abrasion contamine el material que se va a moler (International Journal of Pharmaceutics, vol. 196, 169-172, 2000).

En la molienda a presion, se ha conocido un proceso donde un farmaco escasamente soluble se microniza en partfculas finas usando un homogeneizador de alta presion. Un proceso generalmente conocido comprende una etapa de someter un lfquido que incluye un dispersante y un farmaco escasamente soluble a un tratamiento de alta

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presion utilizando un homogeneizador de alta presion (patente japonesa n.° 2554784, Advanced Drug Delivery Reviews, vol. 47, 3-19, 2001), y dispersiones finas de algunos farmacos que incluyen paclitaxel y clofazimina donde se obtienen las partfculas de los respectivos medicamentos de tamano en el orden de nanometros. Sin embargo, cuando se emplea el procedimiento descrito anteriormente para el tratamiento de un farmaco escasamente soluble, el farmaco poco soluble en la dispersion es diffcil de micronizar en partfculas finas de o menor tamano que uno tamano especificado, dependiendo de las caractensticas del farmaco (Advanced Drug Delivery Reviews, vol. 47, 319, 2001). Adicionalmente, cuando se emplea el procedimiento descrito anteriormente para el tratamiento de un farmaco escasamente soluble, es probable que el tamano de las partfculas del farmaco escasamente soluble en la dispersion tenga una amplia distribucion y no sea uniforme (International Journal of Pharmaceutics, vol. 214, 3-7, 2001).

Se sabe que en un estado donde se mezclan las partfculas mas grandes y las partfculas mas pequenas, se produce un fenomeno donde las partfculas mas pequenas se disuelven y desaparecen, mientras que las partfculas mas grandes crecen de tamano (maduracion de Ostwald) (Biryushi Kogaku Taikei (A Compendium of Fine Particle Engineering), vol. 1, Basic Technology, editado por Fujitec, Corporation, 151-152, 2001). Las partfculas finas de tamano de partfcula no uniforme no muestran caractensticas de partfculas finas (mejora de la solubilidad y la velocidad de disolucion, incremento de la adherencia etc.), que deben ser estables con el paso del tiempo.

En las partfculas finas en una dispersion, cuanto menor es el tamano de partfcula, mas energico es su movimiento browniano; por tanto, las partfculas finas se acercan y colisionan unas con otras con mayor frecuencia. Por tanto, el efecto de las fuerzas de van der Waals se hace mayor que la fuerza de repulsion entre las partfculas, de modo que es mas probable que las partfculas se agreguen. Se sabe que la adicion de un polfmero tiene el efecto de estabilizar la dispersion de las partfculas finas. No obstante, el efecto de estabilizacion de la dispersion vana de modo complicado en funcion del peso molecular, la estructura molecular o el contenido del polfmero anadido y las condiciones donde se anade el polfmero. En particular en las partfculas finas que tienen un tamano de partfcula del orden de nanometros se produce agregacion a menos que se produzca una accion repulsiva especial entre las partfculas (Biryushi Kogaku Taikei (A Compendium of Fine Particle Engineering), vol. 1, Basic Technology, edit. by Fujitec, Corporation, 238-242, 2001).

Se ha conocido otro proceso para producir una dispersion fina de partfculas de tamano del orden de nanometros donde un farmaco se disuelve en un disolvente organico miscibles en agua y se anade un disolvente acuoso a la solucion resultante para permitir el deposito del farmaco (documento JP 2004-538249 A). Este proceso se conoce como proceso de acumulacion, que claramente se distingue del proceso de disminucion de tamano descrito en la presente invencion. El proceso descrito en el documento JP 2004-538249 A no se puede aplicar a farmacos que son insolubles en un disolvente organico farmaceuticamente permitido.

El documento US 5510118 A se refiere a un proceso para la preparacion de composiciones terapeuticas que contienen nanopartfculas.

Divulgacion de la invencion

Problema que ha de resolver la invencion

No se ha establecido ningun proceso para producir partfculas finas de un farmaco escasamente soluble del orden de nanometros usando un homogeneizador de alta presion, y ha habido necesidades fuertes para un proceso eficaz y facil para la produccion de una dispersion fina de un farmaco poco soluble y una dispersion fina de un farmaco poco soluble que tiene una excelente estabilidad de la dispersion. Tambien ha habido necesidades de preparaciones medicas, como productos finales, que contienen un contenido mas bajo de contaminantes.

Medios para resolver el problema

En las circunstancias, los presentes inventores han dirigido una tremenda investigacion hacia la solucion de los problemas descritos anteriormente y finalmente han descubierto que una dispersion fina de un farmaco escasamente soluble donde se dispersan las partfculas del farmaco poco soluble micronizado en partfculas finas de tamano del orden de nanometros se puede producir eficaz y facilmente mediante: suspension de un farmaco escasamente soluble en un lfquido que no contiene defloculante para obtener una suspension; someter la suspension a tratamiento a alta presion usando un homogeneizador de alta presion para obtener una dispersion; y anadir un defloculante a la dispersion para desaglomerar partfculas agregadas contenidas en la misma. El termino “defloculante” usado en el presente documento significa un aditivo que tiene el efecto de dispersar las partfculas agregadas.

En la primera etapa del proceso de la presente invencion, un farmaco escasamente soluble se suspende en un lfquido que no contiene defloculante para obtener una suspension, y la suspension se somete a un tratamiento a alta presion utilizando un homogeneizador de alta presion para obtener una dispersion. Una vez que la dispersion obtenida se deja en reposo, las partfculas del farmaco escasamente soluble en la dispersion se agregan y sedimentan, y parece como si el farmaco poco soluble no se micronizara en partfculas finas. Sin embargo, en la

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segunda etapa, las partfculas agregadas del farmaco escasamente soluble se desaglomeran mediante: la adicion de un defloculante a la dispersion obtenida en la primera etapa; y, dependiendo de la situacion, someter la dispersion a tratamiento de desaglomeracion, tal como un tratamiento a alta presion utilizando un homogeneizador de alta presion o tratamiento ultrasonico; como resultado, sorprendentemente, se puede producir una dispersion fina donde se dispersan las partfculas finas del farmaco escasamente soluble de tamano del orden de nanometros. Es decir, cuando un farmaco escasamente soluble se trata mediante un metodo convencional de uso comun, a saber, un metodo donde un lfquido mixto de un dispersante y un farmaco poco soluble se trata usando un homogeneizador de alta presion, es diffcil micronizar la farmaco poco soluble en la dispersion de partfculas finas de un tamano especificado o menor que el tamano espedfico dependiendo de las caractensticas del farmaco; sin embargo, mediante el metodo de la presente invencion, ahora es posible obtener una dispersion fina donde un farmaco poco soluble se microniza en partfculas mucho mas finas.

Adicionalmente, los inventores han encontrado que mediante este metodo, se puede producir una dispersion fina de un farmaco escasamente soluble de manera que el 90 % en volumen o mas de las partfculas del farmaco escasamente soluble tienen un tamano de menos de 1.000 nm o menos de 500 nm de tamano de partfcula, y, ademas, en la dispersion fina de un farmaco poco soluble obtenido mediante la presente invencion, la distribucion del tamano de partfcula apenas cambia con el paso del tiempo durante su almacenamiento y las partfculas del farmaco poco soluble tiene una estabilidad de la dispersion tan excelente que nunca se agregan y sedimentan, incluso cuando se dejan en reposo. Por tanto, han logrado la presente invencion.

Ventaja de la invencion

De acuerdo con el proceso de la presente invencion, se puede producir facilmente una dispersion fina de un farmaco escasamente soluble donde las partfculas de farmaco de tamano del orden de nanometros se dispersan y que tiene una excelente estabilidad de la dispersion durante un largo penodo de tiempo. Adicionalmente, la dispersion fina de un farmaco escasamente soluble obtenido mediante el proceso de produccion de la presente invencion se puede usar para preparar un preparado medicinal excelente donde el contenido de contaminantes sea bajo.

Mejor modo de llevar a cabo la invencion

A continuacion se describira con mayor detalle la presente invencion.

El texto "farmacos escasamente solubles" usado en este documento significa farmacos "muy poco solubles", "practicamente insolubles", que se especifican en la seccion bajo el tftulo Descripcion, notas generales, farmacopea japonesa, 14a edicion. Espedficamente, significan farmacos cuya solubilidad en agua a 20 °C es inferior a 1 mg/ml. Ademas espedficamente, incluyen: antibioticos, tales como cefditoren pivoxil, cefteram pivoxil, eritromicina, claritromicina, telitromicina y azitromicina; agentes antibacterianos sinteticos de acido piridonacarboxilico tales como norfloxacino, tosufloxacino, esparfloxacino, nadifloxacino, enoxacino, cinoxacino, fleroxacino, prulifloxacino, acido nalidfxico, acido pipemfdico, acido piromfdico y acido 1-ciclopropil-8-metil-7-[5-metil-6-(metilamino)-3-piridinil]-4-oxo- 1,4-dihidro-3-quinolincarboxflico; agentes antifungicos, tales como agentes antimicoticos de imidazol, tales como miconazol, clotrimazol y nitrato de econazol, agentes antifungicos de triazol, tales como itraconazol, agentes antifungicos de polieno tales como anfotericina B y los derivados de los mismos, y griseofulvina; agentes antivirales tales como saquinavir, ritonavir, lopinavir, nevirapina, vidarabina, amprenavir y efavirenz; agentes antiinflamatorios, tales como agentes antiinflamatorios de acido propionico tales como ibuprofeno, ketoprofeno y pranoprofeno, agentes antiinflamatorios de acido arilacetico tales como indometacina, y agentes antiinflamatorios de oxicam tales como piroxicam, ampiroxicam y lornoxicam; agentes antirreumaticos tales como leflunomida, metotrexato, salazosulfapiridina, auranofina e iguratimod; agentes antialergicos tales como fumarato de clemastina, loratadina, mequitazina, zafirlukast, pranlukast, ebastina, tazanolast, tranilast, ramatroban y oxatomida; agentes gastrointestinales tales como omeprazol, lansoprazol, teprenona, metoclopramida y sofalcona.

Ejemplos de farmacos escasamente solubles preferidos incluyen: agentes antibacterianos sinteticos, agentes antifungicos, agentes antirreumaticos, agentes antiinflamatorios y agentes gastrointestinales. Mas preferible son agentes antibacterianos sinteticos, agentes antifungicos, agentes antirreumaticos, y mucho mas preferible son los agentes antibacterianos sinteticos. Ejemplos espedficos de farmacos escasamente solubles preferidos incluyen: acido 1-ciclopropil-8-metil-7-[5-metil-6-(metilamino)-3-piridinil]-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolincarboxflico, itraconazol, anfotericina B, griseofulvina e iguratimod. Mas preferidos son iguratimod y acido 1-ciclopropil-8-metil-7-[5-metil-6- (metilamino)-3-piridinil]-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolincarboxflico y mucho mas preferido es el acido 1 -ciclopropil-8- metil-7-[5-metil-6-(metilamino)-3-piridinil]-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolincarboxflico.

Como agente antifungico se puede usar uno cualquiera de los agentes antifungicos de imidazol, agentes antifungicos de triazol, agentes antifungicos de polieno y griseofulvina. Sin embargo, los agentes antifungicos de triazol y los agentes antifungicos de polieno son preferidos y los agentes antifungicos de triazol son mas preferidos.

Como farmaco escasamente soluble utilizado en la presente invencion, se prefiere un farmaco cuya solubilidad en agua a 20 °C es inferior a 0,1 mg/ml y mas preferentemente inferior a 0,01 mg/ml.

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El contenido del farmaco escasamente soluble en la dispersion utilizada en la presente invencion no se limita a ninguno espedfico, con tal de que pueda someterse a un tratamiento de alta presion utilizando un homogeneizador de alta presion. Sin embargo, preferentemente, el contenido del farmaco escasamente soluble en la dispersion es de 0,01 a 50 % en peso y mas preferentemente de 0,01 a 30 % en peso. Cuando la dispersion fina de un farmaco escasamente soluble se prepara en forma de preparados medicinales en diversas formas de dosificacion, el contenido se puede ajustar a uno deseado.

Como defloculante utilizado en la presente invencion, es preferible uno o mas polfmeros seleccionados de polisacaridos naturales y polfmeros sinteticos.

Ejemplos de polisacaridos naturales usados en la presente invencion incluyen: goma arabiga, goma xantana y pululano. De estos se prefieren la goma arabiga y el pululano.

Los ejemplos de polfmeros sinteticos usados en la presente invencion incluyen: derivados de polisacaridos naturales, derivados de polfmero de vinilo y copolfmeros de polialquilenglicol.

Los ejemplos de derivados de polisacaridos naturales usados en la presente invencion incluyen: derivados de celulosa tales como metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa y carboximetilcelulosa de sodio; y derivados de almidon tales como hidroxipropilalmidon. De estos, se prefieren los derivados de celulosa tales como metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa.

Los ejemplos de derivados de polfmero de vinilo usados en la presente invencion incluyen: alcohol polivimlico, polivinilpirrolidona y polfmero de carboxivinilo. De estos, se prefieren alcohol polivimlico y polivinilpirrolidona, y es mas preferido el alcohol polivimlico.

Como copolfmero de polialquilenglicol usado en la presente invencion, se prefiere un copolfmero polioxietilenpolioxipropileno.

La concentracion de la defloculante usado en la presente invencion normalmente es de 0,001 a 20 %, preferentemente de 0,01 a 10 % y mas preferentemente de 0,1 a 3 % de la dispersion fina resultante, aunque vana dependiendo del tipo de defloculante y el metodo de adicion del mismo. El defloculante puede ser anadido a la dispersion obtenida en el primer paso en forma de una solucion preparada de antemano mediante la disolucion del defloculante en un disolvente o directamente cuando el defloculante se disuelve rapidamente en la dispersion. O el defloculante se puede anadir, en forma de una solucion preparada de antemano mediante la disolucion del defloculante en un disolvente, al sedimento que contiene las partfculas del farmaco escasamente soluble, que se obtiene mediante centrifugacion de la dispersion obtenida en la primera etapa o al residuo que contiene las partfculas del farmaco escasamente soluble, que se obtiene mediante la eliminacion del disolvente de la dispersion obtenida en la primera etapa a presion reducida o similares.

Ejemplos de lfquidos que no contienen defloculante utilizado en la primera etapa de la presente invencion incluyen: agua, disolventes organicos que contienen agua y disolventes organicos, mas espedficamente, agua, metanol, etanol, propanol, 2-propanol, etilenglicol, propilenglicol, glicerina, acetona, acetonitrilo, diclorometano y cloroformo, y las soluciones mixtas de los mismos. De estos, se prefieren agua, etanol, propanol, 2-propanol, etilenglicol, propilenglicol, glicerina y acetona, y las soluciones mixtas de los mismos; y mas preferibles son agua, etanol, 2- propanol y acetona, y las soluciones mixtas de los mismos. Particularmente preferible es el agua.

Al lfquido que no contiene defloculante utilizado en la primera etapa de la presente invencion, se pueden anadir aditivos, distintos de un defloculante, que no impiden micronizar el farmaco escasamente soluble en partfculas finas. Los ejemplos de dichos aditivos incluyen: agentes isotonicos, ajustadores del pH y tampones. De estos, se prefieren los ajustadores de pH y los tampones.

Los ejemplos de conservantes usados en la presente invencion incluyen: esteres de acido paraoxibenzoico tales como paraoxibenzoato de metilo y paraoxibenzoato de etilo; tales como alcohol bendlico, cloruro de benzalconio y cloruro de bencetonio.

Los ejemplos de agentes isotonicos usados en la presente invencion incluyen: cloruro de sodio, glucosa, fructosa, lactosa, D-manitol, D-sorbitol, xilitol y glicerina.

Los ejemplos de ajustadores de pH usados en la presente invencion incluyen: acido clorddrico, acido acetico, acido sulfurico, acido fosforico, acido metanosulfonico, acido lactico, acido oxalico, acido borico, acido dtrico, hidroxido de sodio, hidroxido de potasio, hidrogenocarbonato de sodio, monoetanolamina, diisopropanolamina, meglumina y trometamol.

Los ejemplos de tampones usados en la presente invencion incluyen: acidos, bases, sales de acidos y bases, y aminoacidos. Estos se pueden utilizar en mezcla de los mismos. Ejemplos espedficos de de tales tampones incluyen: acidos minerales tales como acido clorddrico, acido mtrico, acido fosforico, acido sulfurico, acido borico y

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acido carbonico; acidos carboxflicos organicos tales como acido oxalico, acido dtrico, acido sucdnico, acido maleico, acido tartarico, acido lactico, acido acetico y acido benzoico; acidos sulfonicos tales como acido metanosulfonico, acido bencenosulfonico y acido p-toluenosulfonico; bases inorganicas tales como hidroxido de sodio, hidroxido de potasio, hidroxido de magnesio e hidroxido de calcio; bases organicas tales como monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diisopropanolamina, meglumina y trometamol; sales de acidos minerales y bases inorganicas tales como cloruro de sodio, fosfato trisodico, hidrogenofosfato de disodio, dihidrogenofosfato de sodio, fosfato tripotasico, hidrogenofosfato dipotasico, dihidrogenofosfato de potasio, borax, carbonato de sodio e hidrogenocarbonato de sodio; sales de acidos carbolicos organicos y bases inorganicas tales como citrato de sodio, lactato de sodio, acetato de sodio y benzoato de sodio; sales de acidos sulfonicos y bases inorganicas tales como metanosulfonato de sodio y p-toluensulfonato de sodio; acidos aminosulfonicos, tales como taurina; aminoacidos acidos tales como acido aspartico y acido glutamico; aminoacidos neutros tales como glutamina y glicina; y aminoacidos basicos tales como arginina y lisina.

En la presente invencion, cuando el tratamiento a alta presion se lleva a cabo usando un homogeneizador de alta presion, con el fin de retrasar la disolucion del farmaco escasamente soluble, la formacion de un solvato y el cambio a la forma cristalina, es preferible anadir cualquiera de los ajustadores de pH, tampones, etc. descritos anteriormente al lfquido que no contiene defloculante utilizado en el primer paso para ajustar el pH, o el tipo y/o la concentracion de iones del lfquido adecuadamente. Los ejemplos espedficos de metodos para hacer tal ajuste incluyen: cuando el farmaco escasamente soluble es un electrolito zwiterionico, tal como acido 1-ciclopropil-8-metil-7-[5-metil-6- (metilamino)-3-piridinil]-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolincarboxflico, un metodo donde el pH del lfquido que no contiene defloculante utilizado en la primera etapa se ajusta a un pH cerca del punto isoelectrico, donde la solubilidad del farmaco es la mas baja; cuando el farmaco escasamente soluble es un farmaco acido, un metodo donde el pH del lfquido que no contiene defloculante utilizado en la primera etapa se reduce a un pH donde la ionizacion no se produce sustancialmente; cuando el farmaco escasamente soluble es un farmaco basico, un metodo donde el pH del ifquido se eleva hasta un pH donde la ionizacion no se produce sustancialmente; cuando el farmaco escasamente soluble es un farmaco basico, un metodo donde la sal de acido del farmaco basico, se anaden el mismo tipo de aniones que el acido para desplazar el equilibrio, lo que reduce la solubilidad del farmaco (efecto de ion comun); y cuando el farmaco escasamente soluble es capaz de formar un solvato, un metodo donde un lfquido que no forma un solvato se utiliza como el lfquido que no contiene defloculante utilizado en la primera etapa. Los ejemplos mas espedficos de metodos para hacer tal ajuste incluyen: cuando el farmaco escasamente soluble es un farmaco que forma un hidrato, tal como iguratimod, un metodo donde un lfquido que no sea agua, tal como etanol, se utiliza como lfquido que no contiene defloculante utilizado en la primera etapa.

En la presente invencion se puede usar cualquier tipo de homogeneizador de alta presion, con tal de que se pueda utilizar en la molienda a presion. Los ejemplos de tipos de homogeneizadores de alta presion incluyen: de tipo de intervalo de piston, de tipo de molino de chorro de lfquido y de tipo de inversion de corriente de chorro a alta presion de homogeneizadores a alta presion. De estos, el tipo de molino de chorro de lfquido y el tipo de inversion de corriente de chorro de alta presion son preferibles y el tipo de molino de chorro lfquido es mas preferible. Los ejemplos espedficos de tipo de intervalo de piston de homogeneizadores de alta presion incluyen: homogeneizadores de Manton Gaulin (fabricado por APV). Los ejemplos espedficos de homogeneizadores de tipo de molino de chorro de lfquido de alta presion incluyen: Microfluidizer (fabricado por Mizuho Industry Co.,); Ultimizer (fabricado por SUGINO MACHINE) y Nanomizer (fabricado por YOSHIDA KIKAI CO., LTD.). Los ejemplos espedficos de homogeneizadores de alta presion de tipo de inversion de corriente de chorro de alta presion incluyen: DeBEE (fabricado por NIPPON BeE).

La presion a la que la suspension de un farmaco escasamente soluble en un lfquido que no contiene defloculante se somete a tratamiento a alta presion utilizando un homogeneizador de alta presion en la primera etapa de la presente invencion es preferentemente de 100 MPa o mayor, y mas preferentemente de 150 MPa a 300 MPa.

Los ejemplos de metodos para someter la dispersion, despues de la adicion de un defloculante, a tratamiento de desaglomeracion en la segunda etapa de la presente invencion incluyen: un metodo donde la dispersion se somete a tratamiento a alta presion utilizando un homogeneizador de alta presion; un metodo donde la dispersion se expone a irradiacion ultrasonica; y un metodo donde la dispersion se sometio a un tratamiento de rotacion usando un homogeneizador giratorio. De estos metodos, un metodo donde la dispersion se somete a tratamiento a alta presion utilizando un homogeneizador de alta presion y un metodo donde la dispersion se expone a irradiacion ultrasonica son preferibles; y se prefiere un metodo donde la dispersion se somete a un tratamiento de alta presion usando un homogeneizador de alta presion.

En la segunda etapa de la presente invencion, la presion a la que la dispersion se somete a tratamiento a alta presion utilizando un homogeneizador de alta presion es, preferentemente, de 50 a 150 MPa.

En la presente invencion, cuando se realiza el tratamiento de alta presion utilizando un homogeneizador de alta presion o tratamiento ultrasonico, con el fin de retrasar la disolucion o descomposicion del farmaco escasamente soluble, la formacion de un solvato y el cambio a la forma cristalina, es preferible controlar la temperatura de la suspension y la dispersion de un farmaco escasamente soluble. Generalmente, el tratamiento de alta presion y el tratamiento ultrasonico implican aumento de la temperatura, aumentando asf la solubilidad de un farmaco; en

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consecuencia, es preferible enfriar la suspension de un farmaco escasamente soluble con un refrigerante, dependiendo de la situacion, cuando se realiza tratamiento de alta presion o tratamiento ultrasonico.

El texto "90 % en volumen o mas de partfculas en la dispersion fina de un farmaco escasamente soluble es menor que 1.000 nm en el diametro de la partfcula" usado en el presente documento significa que el 90 % en volumen o mas de las partfculas en la dispersion fina de un farmaco escasamente soluble consiste en partfculas finas de menos de 1.000 nm en el diametro de la partfcula, espedficamente significa que el 90 % del diametro acumulado (D90) de la distribucion del volumen es menos que 1.000 nm en la medicion de la distribucion del tamano de partfcula por dispersion de difraccion laser.

El texto "90 % en volumen o mas de partfculas de la dispersion fina de un farmaco escasamente soluble es menor que 500 nm en el diametro de la partfcula" usado en el presente documento significa que, de forma similar a lo anterior, el 90 % del diametro acumulado (D90) de la distribucion del volumen es menor que 500 nm.

El D90 de un farmaco moderadamente soluble obtenido en la presente invencion es, preferentemente, menor que 1.000 nm y, mas preferentemente, menor que 500 nm.

A la dispersion fina de un farmaco escasamente soluble de la presente invencion, se pueden anadir uno o mas aditivos, distintos de los conservantes, agentes isotonicos, ajustadores del pH y tampones descritos anteriormente, tales como polfmeros bioadhesivos. Con respecto al tiempo en que se anaden estos aditivos, en un metodo, se anaden cuando se anade un defloculante a la dispersion de un farmaco escasamente soluble antes del tratamiento en la segunda etapa, y, en otro metodo, se anaden despues de completada la segunda etapa.

Los ejemplos de polfmeros bioadhesivos adherentes a los cuerpos vivos usados en la presente invencion incluyen: quitosano y los derivados del mismo; y hialuronato de sodio.

Los ejemplos de espesantes usados en la presente invencion incluyen: dextrano, carragenano, acido algmico, alginato sodico y goma gellan.

La dispersion fina de un farmaco escasamente soluble obtenida mediante la presente invencion se puede preparar en una preparacion medicinal segun sea necesario y se administra en la forma de dosificacion de una preparacion externa, inyeccion, preparacion oral, inhaladores o depot. Los ejemplos de preparacion externa incluyen: gotas para los ojos, gotas nasales, gotas oticas, soluciones aplicadas a la membrana mucosa bucal o la piel, unguentos, yeso, y supositorios aplicadas en el ano o la vagina. Los ejemplos de inyecciones incluyen: aquellas para administracion intravenosa, intraarterial, intradermica, subcutanea, intramuscular, intraarticular o intraorganica. Los ejemplos de preparaciones orales incluyen: comprimidos, capsulas, granulos, polvos, soluciones y jarabes. Los ejemplos de inhaladores incluyen: aerosoles e inhaladores en polvo.

Ejemplos

A continuacion, la presente invencion se describira mediante ejemplos, ejemplos comparativos y ejemplos de ensayo. No debe entenderse que estos ejemplos estan destinados a limitar la presente invencion. En los ejemplos y ejemplos comparativos, a menos que se especifique lo contrario, las suspensiones se enfriaron, durante el tratamiento de alta presion, en un intercambiador de calor de tubo doble, con agua a aproximadamente 10 °C.

El iguratimod se preparo mediante el proceso descrito en la patente japonesa n.° 2973143.

El acido 1-ciclopropil-8-metil-7-[5-metil-6-(metilamino)-3-piridinil]-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolincarboxflico se preparo mediante el proceso descrito en el documento WO02/062805.

Ejemplo 1

Se suspendieron 3 g de acido 1-ciclopropil-8-metil-7-[5-metil-6-(metilamino)-3-piridinil]-4-oxo-1,4-dihidro-3- quinolincarboxflico (en lo sucesivo denominado T-3912) en 47 g de agua. La suspension se sometio a tratamiento de alta presion a 300 ciclos a 200 MPa utilizando un homogeneizador de alta presion (Nanomizer, YSNM-2000AR, fabricado por YOSHIDA KIKAI CO., LTD.). A 31 g de la dispersion resultante se anadieron 6 g de 6 % de solucion acuosa de hidroxipropilmetilcelulosa (Metholose 60SH-50, fabricado por Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) y, la dispersion se sometio a tratamiento de alta presion con 10 ciclos a 100 MPa usando un homogeneizador de alta presion (Nanomizer, YSNM-2000AR, fabricado por YOSHIDA KIKAI CO., LTD.), dando 33 g de dispersion fina de T- 3912.

Ejemplo 2

Se suspendieron 3 g de T-3912 en 47 g de agua. La suspension se sometio a tratamiento de alta presion a 300 ciclos a 200 MPa utilizando un homogeneizador de alta presion (Nanomizer, YSNM-2000AR, fabricado por YOSHIDA KIKAI CO., LTD.). A 3 g de la dispersion resultante se anadieron 27 g de 2,2 % de solucion acuosa de

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alcohol polivimlico (Gosenol EG-25, fabricado por Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.) y la dispersion se sometio a tratamiento de alta presion con 10 ciclos a 100 MPa usando un homogeneizador de alta presion (Nanomizer, YSNM-1500, fabricado por YOSHIDA KIKAI CO., LTD.), dando 30 g de dispersion fina de T-3912.

Ejemplo 3

Se suspendieron 9 g de T-3912 en 141 g de agua. La suspension se sometio a tratamiento de alta presion a 300 ciclos a 200 MPa utilizando un homogeneizador de alta presion (Nanomizer, YSNM-2000AR, fabricado por YOSHIDA KIKAI CO., LTD.). A 90 g de la dispersion resultante se anadieron 18 g de 6 % de solucion acuosa de hidroxipropilmetilcelulosa (Metholose 60SH-50, fabricado por Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) y la dispersion se sometio a tratamiento de alta presion con 10 ciclos a 150 MPa usando un homogeneizador de alta presion (Nanomizer, YSNM-2000AR, fabricado por YOSHIDA KIKAI CO., LTD.), dando 68 g de dispersion fina de T-3912.

Ejemplo 4

Se suspendieron 21 g de T-3912 en 329 g de agua. La suspension se sometio a tratamiento a alta presion con 100 ciclos a 210 MPa utilizando un homogeneizador de alta presion (DeBEE, fabricado por NIPPON BEE). A 20 g de la dispersion resultante se anadieron 180 g de 1,1 % de solucion acuosa de hidroxipropilmetilcelulosa (Metholose 60SH-50, fabricado por Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) y la dispersion se sometio a tratamiento de alta presion con 10 ciclos a 100 MPa usando un homogeneizador de alta presion (DeBEE, fabricado por NIPPON BEE), dando 200 g de dispersion fina de T-3912.

Ejemplo 5

Se suspendieron 21 g de T-3912 en 329 g de agua. La suspension se sometio a tratamiento a alta presion con 300 ciclos a 210 MPa utilizando un homogeneizador de alta presion (DeBEE, fabricado por NIPPON BEE). A 230 g de la dispersion resultante se anadieron 46 g de 6 % de solucion acuosa de hidroxipropilmetilcelulosa (Metholose 60SH- 50, fabricado por Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) y la dispersion se sometio a tratamiento de alta presion on 20 ciclos a 100 MPa 10 usando un homogeneizador de alta presion (DeBEE, fabricado por NIPPON BEE), dando 250 g de dispersion fina de T-3912.

Ejemplo 6

Se suspendieron 13 g de T-3912 en 247 g de agua. La suspension se sometio a tratamiento a alta presion con 300 ciclos a 300 MPa utilizando un homogeneizador de alta presion (Ultimizer, fabricado por SUGINO MACHINE). A 220 g de la dispersion resultante se anadieron 44 g de 6 % de solucion acuosa de hidroxipropilmetilcelulosa (Metholose 60SH-50, fabricado por Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) y la dispersion se sometio a tratamiento de alta presion con 10 ciclos a 150 MPa usando un homogeneizador de alta presion (Ultimizer, fabricado SUGINO MACHINE), dando 230 g de dispersion fina de T-3912.

Ejemplo 7

Se suspendieron 3 g de T-3912 en 47 g de agua. La suspension se sometio a tratamiento de alta presion a 300 ciclos a 200 MPa utilizando un homogeneizador de alta presion (Nanomizer, YSNM-2000AR, fabricado por YOSHIDA KIKAI CO., LTD.). de la dispersion resultante, se anadieron 4,7 g de 2,2 % de solucion acuosa de goma arabiga (nombre comercial: polvo de goma arabiga JP, Sanei Yakuhin Boeki KK.) y la dispersion se sometio a irradiacion ultrasonica durante 10 minutos usando un homogeneizador de ultrasonidos (US-150, fabricado por NIHONSEIKI KAISHA LTD., diametro de la punta: 7 mm), dando 5 g de dispersion fina de T-3912.

Ejemplo 8

Se suspendieron 0,9 g de griseofulvina (fabricada por Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) en 29,1 g de agua. La suspension se sometio a tratamiento de alta presion a 300 ciclos a 200 MPa utilizando un homogeneizador de alta presion (Nanomizer, YSNM-2000AR, fabricado por YOSHIDA KIKAI CO., LTD.) (un tiempo requerido: 1 hora y 10 minutos). La dispersion se enfrio en un intercambiador de calor de doble tubo durante el tratamiento a alta presion. En el intercambiador de calor, un refrigerante (Naibrine, fabricado por Nisso Maruzen Chemical) enfriado a 5 °C con un circulador de agua a temperatura constante (NCC-2100, fabricado por Tokyo Rikakikai Co., Ltd.). A 20 g de la dispersion resultante se anadieron 10 g de 6 % de solucion acuosa de hidroxipropilmetilcelulosa (Metholose 60SH- 50, fabricado por Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) y la dispersion se sometio a tratamiento de alta presion con 10 ciclos a 100 MPa usando un homogeneizador de alta presion (Nanomizer, YSNM-2000AR, fabricado por YOSHIDA KIKAI CO., LTD.) (un tiempo requerido: 3 minutos), dando 28,2 g de dispersion fina de griseofulvina.

Ejemplo 9

Se suspendieron 0,9 g de iguratimod en 29,1 g de etanol. La suspension se sometio a tratamiento de alta presion a 300 ciclos a 150 MPa utilizando un homogeneizador de alta presion (Nanomizer, YSNM-2000AR, fabricado por

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YOSHIDA KIKAI CO., LTD.) (un tiempo requerido: 1 hora y 12 minutos). La dispersion se enfrio durante el tratamiento a alta presion con un refrigerante a 0 °C de la misma manera que en el Ejemplo 8. A 25 g of de la dispersion resultante se anadieron 5 g de 6 % de solucion acuosa de hidroxipropilmetilcelulosa (HPC-L, fabricado por NIPPON SODA CO., LTD.) y la dispersion se sometio a tratamiento a alta presion con 10 ciclos a 100 MPa usando un homogeneizador de alta presion (Nanomizer, YSNM-2000AR, fabricado por YOSHIDA KIKAI CO., LTD.) (un tiempo requerido: 3 minutos), dando 27,2 g de dispersion fina de iguratimod.

Ejemplo 10

Se suspendieron 0,9 g de indometacina (fabricada por Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) en 29,1 g de agua. La suspension se sometio a tratamiento de alta presion a 300 ciclos a 200 MPa utilizando un homogeneizador de alta presion (Nanomizer, YSNM-2000AR, fabricado por YOSHIDA KIKAI CO., LTD.) (un tiempo requerido: 1 hora y 12 minutos). La dispersion se enfrio durante el tratamiento a alta presion con un refrigerante a 5 °C de la misma manera que en el Ejemplo 8. A 25 g of de la dispersion resultante se anadieron 5 g de 6 % de solucion acuosa de hidroxipropilmetilcelulosa (Metholose 60SH-50, fabricado por Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) y la dispersion se sometio a tratamiento a alta presion con 10 ciclos a 100 MPa usando un homogeneizador de alta presion (Nanomizer, YSNM-2000AR, fabricado por YOSHIDA KIKAI CO., LTD.) (un tiempo requerido: 3 minutos), dando 15,8 g de dispersion fina de indometacina.

Ejemplo 11

Se suspendieron 0,5 g de itraconazol (fabricado por LKT Laboratories) en 24,5 g de agua. La suspension se sometio a tratamiento de alta presion a 300 ciclos a 200 MPa utilizando un homogeneizador de alta presion (Nanomizer, YSNM-2000AR, fabricado por YOSHIDA KIKAI CO., LTD.) (un tiempo requerido: 1 hora y 38 minutos). La dispersion se enfrio durante el tratamiento a alta presion con un refrigerante a -5 °C de la misma manera que en el Ejemplo 8. A 24,1 g of de la dispersion resultante se anadieron 2,7 g de 20 % de solucion acuosa de goma arabiga (Suzu Funmatsu Yakuhinn) y la dispersion se sometio a tratamiento a alta presion con 10 ciclos a 100 MPa usando un homogeneizador de alta presion (Nanomizer, YSNM-2000AR, fabricado por YOSHIDA KIKAI CO., LTD.) (un tiempo requerido: 4 minutos), dando 24,8 g de dispersion fina de itraconazol.

Ejemplo 12

Se suspendieron 0,6 g de anfotericina B (fabricada por Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) en 29,4 g de agua. La suspension se sometio a tratamiento de alta presion a 100 ciclos a 200 MPa utilizando un homogeneizador de alta presion (Nanomizer, YSNM-2000AR, fabricado por YOSHIDA KIKAI CO., LTD.) (un tiempo requerido: 24 minutos). La dispersion se enfrio durante el tratamiento a alta presion con un refrigerante a 0 °C de la misma manera que en el Ejemplo 8. A 23,5 g of de la dispersion resultante se anadieron 3,7 g de 15% de solucion acuosa de polivinilpirrolidona (PLASDONE K-25, fabricado por ISP TECHNOLOGIES.) y la dispersion se sometio a tratamiento a alta presion con 10 ciclos a 100 MPa usando un homogeneizador de alta presion (Nanomizer, YSNM-2000AR, fabricado por YOSHIDA KIKAI CO., LTD.) (un tiempo requerido: 3 minutos), dando 28,3 g de dispersion fina de anfotericina B.

Ejemplo 13

La misma suspension de anfotericina B (fabricada por Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) preparada en el Ejemplo 12 se sometio a tratamiento a alta presion con 100 ciclos a 200 MPa. A 6,5 g de la dispersion resultante se anadio 1 g de 15 % de solucion acuosa de polivinilpirrolidona (PLASDONE K-25, fabricada por ISP TECHNOLOGIES) y la dispersion se sometio a irradiacion ultrasonica durante 10 minutos usando un homogeneizador de ultrasonidos (US- 150, fabricado por NISSEI Corporation, diametro de la punta: 12 mm), dando 7,5 g de dispersion fina de anfotericina B.

Ejemplo 14

Se suspendieron 0,5 g de lansoprazol (fabricado por Toronto Research Chemicals) en 24,5 g de agua. La suspension se sometio a tratamiento de alta presion a 300 ciclos a 200 MPa utilizando un homogeneizador de alta presion (Nanomizer, YSNM-2000AR, fabricado por YOSHIDA KIKAI CO., LTD.) (un tiempo requerido: 1 hora y 27 minutos). La dispersion se enfrio durante el tratamiento a alta presion con un refrigerante a -5 °C de la misma manera que en el Ejemplo 8. A 0,3 g de la dispersion resultante se anadieron 2 g de 2 % de solucion acuosa de pululano (HAYASHIBARA SHOJI, INC.) y la dispersion se sometio a irradiacion ultrasonica durante 5 minutos utilizando un homogeneizar de ultrasonidos (US-150, fabricado por NISSEI Corporation, diametro de la punta: 7 mm), dando 2,3 g de dispersion fina de lansoprazol.

Ejemplo 15

Se suspendieron 0,5 g de itraconazol (fabricado por LKT Laboratories) en 24,5 g de agua. La suspension se sometio a tratamiento de alta presion a 600 ciclos a 200 MPa utilizando un homogeneizador de alta presion (Nanomizer,

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YSNM-2000AR, fabricado por YOSHIDA KIKAI CO., LTD.) (un tiempo requerido: 3 hora y 3 minutes). La dispersion se enfrio durante el tratamiento a alta presion con un refrigerante a -5 °C de la misma manera que en el Ejemplo 8. A 0,3 g de la dispersion resultante se anadieron 2 g de 2 % de solucion acuosa de goma arabiga (Suzu Funmatsu Yakuhin) y la dispersion se sometio a irradiacion ultrasonica durante 5 minutos utilizando un homogeneizar de ultrasonidos (US-150, fabricado por NISSEI Corporation, diametro de la punta: 7 mm), dando 2,3 g de dispersion fina de lansoprazol.

Ejemplo comparativo 1

Se suspendieron 3 g de T-3912 en 47 g de 1 % de solucion acuosa de hidroxipropilmetilcelulosa (Metholose 60SH- 50, fabricado por Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) y la suspension se sometio a tratamiento de alta presion con 300 ciclos a 200 MPa usando un homogeneizador de alta presion (Nanomizer, YSNM-2000AR, fabricado por YOSHIDA KIKAI CO., LTD.), dando 36 g de dispersion fina de T-3912.

Ejemplo comparativo 2

Se suspendieron 12,5 g de T-3912 en 237,5 g de 1 % de solucion acuosa de hidroxipropilmetilcelulosa (Metholose 60SH-50, fabricado por Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) y la suspension se sometio a tratamiento de alta presion con 100 ciclos a 210 MPa usando un homogeneizador de alta presion (DeBEE, fabricado por NIPPON BEE), dando 245 g de dispersion fina de T-3912.

Ejemplo comparativo 3

Se suspendieron 0,9 g de griseofulvina (fabricada por Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) en 29,1 g de 2% de solucion acuosa de hidroxipropilmetilcelulosa (Metholose 60SH-50, fabricada por Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), y la suspension se sometio a tratamiento a alta presion con 300 ciclos a 200 MPa, enfriando del mismo modo que en el ejemplo 8, usando un homogeneizador de alta presion (Nanomizer, YSNM-2000AR, fabricado por YOSHIDa KIKAI CO., LTD.), dando 27,0 g de dispersion fina de griseofulvina.

Ejemplo comparativo 4

Se suspendieron 0,9 g de iguratimod en 29,1 g de 1 % de solucion de etanol de hidroxipropilmetilcelulosa (HPC-L, fabricado por NIPPON SODA CO., LTD.). La suspension se sometio a tratamiento de alta presion con 300 ciclos a 150 MPa enfriando de la misma manera que en el ejemplo 9 utilizando un homogeneizador de alta presion (Nanomizer, YSNM-2000AR, fabricado por yOsHIDA KIKAI Co., LTD.) (un tiempo requerido: 1 hora y 33 minutos), dando 25,1 g de dispersion fina de iguratimod.

Ejemplo comparativo 5

Se suspendieron 0,9 g de indometacina (fabricada por Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) en 29,1 g de 1 % de solucion acuosa de hidroxipropilmetilcelulosa (Metholose 60SH-50, fabricada por Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.). La suspension se sometio a tratamiento de alta presion con 300 ciclos a 200 MPa enfriando de la misma manera que en el ejemplo 10 utilizando un homogeneizador de alta presion (Nanomizer, YSNM-2000AR, fabricado por YOSHIDA KIKAI Co., LTD.) (un tiempo requerido: 1 hora y 18 minutos), dando 28,4 g de dispersion fina de indometacina.

Ejemplo comparativo 6

Se suspendieron 0,5 g de itraconazol (fabricado por LKT Laboratories) en 24,5 g de 2 % de solucion acuosa de goma arabiga (Suzu Funmatsu Yakuhinn). La suspension se sometio a tratamiento de alta presion con 300 ciclos a 200 MPa enfriando de la misma manera que en el ejemplo 11 utilizando un homogeneizador de alta presion (Nanomizer, YSNM-2000AR, fabricado por YOSHIDA KiKaI CO., LTD.) (un tiempo requerido: 1 hora y 30 minutos), dando 20,7 g de dispersion fina de itraconazol.

Ejemplo comparativo 7

Se suspendieron 0,6 g de anfotericina B (fabricada por Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) en 29,4 g de 2 % de solucion acuosa de polivinilpirrolidona (PLASDONE K-25, fabricada por ISP TECHNOLOGIES). La suspension se sometio a tratamiento de alta presion con 100 ciclos a 200 MPa enfriando de la misma manera que en el ejemplo 12 utilizando un homogeneizador de alta presion (Nanomizer, YSNM-2000AR, fabricado por yOsHIDA KIKAI CO., LTD.) (un tiempo requerido: 24 minutos), dando 30,0 g de dispersion fina de anfotericina B.

Ejemplo comparativo 8

Se suspendieron 0,5 g de lansoprazol (fabricado por Toronto Research Chemicals) en 24,5 g de 2 % de solucion acuosa de pululano (HAYASHIBARA SHOJI, INC.). La suspension se sometio a tratamiento de alta presion con 300 ciclos a 200 MPa enfriando de la misma manera que en el ejemplo 14 utilizando un homogeneizador de alta presion

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(Nanomizer, YSNM-2000AR, fabricado por YOSHIDA KIKAI CO., LTD.) (un tiempo requerido: 1 hora y 21 minutes), dando 10,3 g de dispersion fina de lansoprazol.

Ejemplo comparativo 9

Se suspendieron 0,6 g de anfotericina B (fabricada por Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) en 29,4 g de agua. La suspension se sometio a tratamiento de alta presion con 300 ciclos a 200 MPa enfriando de la misma manera que en el ejemplo 12 utilizando un homogeneizador de alta presion (Nanomizer, YSNM-2000AR, fabricado por YOSHIDA KIKAI Co., LTD.) (un tiempo requerido: 1 hora y 9 minutos), dando 28,3 g de dispersion fina de anfotericina B.

Ejemplo de ensayo 1 - Medida del tamano de partteula

La distribucion del tamano de partteula en cada una de las dispersiones finas de los ejemplos y los ejemplos comparativos se midio usando un analizador del tamano de partteula de difraccion laser (LS 13 320, fabricado por Beckman Coulter K.K.) o analizador del tamano de partteula de difraccion laser (LA-920, fabricado por HORIBA).

El diametro acumulado del 50 % y el diametro acumulado del 90 % de cada uno del ejemplo comparativo 1 y el ejemplo 1 se muestran en la Tabla 1.

La Tabla 1 muestra que el tamano de partteula de las partteulas del Ejemplo 1 era menor que el del ejemplo comparativo 1. Ademas, la Tabla 1 muestra que la distribucion del tamano de partteula en la dispersion del ejemplo comparativo 1 era amplio y el diametro acumulado del 50 % de la misma era mayor que 1000 nm, lo que indica que el porcentaje de las partteulas finas de los cuales el tamano de partteula era menor que 1000 nm era del 50% o inferior. Por el contrario, la distribucion del tamano de partteula de las partteulas del ejemplo 1 era estrecha y el diametro acumulado del 90% de la misma era menor que 1.000 nm, lo que indica que el 90% o mas de las partteulas de la dispersion del ejemplo 1 eran partteulas finas de tamano del orden de nanometros de menos de 1.000 nm.

[Tabla 11

: Nombre del homogeneizador de presion alta Presion de tratamiento [MPa] Numero de tratamiento [Ciclo] Diametro acumulado del 50 % [nm] Diametro acumulado del 90 % [nm]

Ejemplo comparativo 1 Ejemplo 1: Nanomizer 200 300 1443 4810

Nanomizer: 200 300 205 374

El diametro acumulado del 50 % y el diametro acumulado del 90 % de cada uno del ejemplo comparativo 2 y el ejemplo 4 se muestran en la Tabla 2.

La Tabla 2 confirma que el diametro acumulado del 50 % y el diametro acumulado del 90 % de las partteulas del ejemplo 4 eran menores que los del ejemplo comparativo 2 y que el 90 % o mas de las partteulas del ejemplo 4 eran partteulas finas del tamano del orden de nanometros de menos de 1.000 nm.

[Tabla 21

Ejemplo comparativo 2 Ejemplo 4: DeBEE 210 100 672 1874

DeBEE: 210 100 322 753

El diametro acumulado del 50 % y el diametro acumulado del 90 % de cada uno de los ejemplos 2, 3, 5, 6 se muestran en la Tabla 3.

Tabla 3 confirma que el 90 % o mas de las partteulas de los ejemplos 2, 3, 5, 6 eran partteulas finas de tamano del orden de nanometros de menos de 1.000 nm.

[Tabla 31

Ejemplo 2: Nanomizer 200 300 74 255

Ejemplo 3: Nanomizer 200 300 113 239

Ejemplo 5: DeBEE 210 300 261 381

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Ejemplo 6: Ultimizer 300 300 265 382

Ejemplo de ensayo 2 - Evaluacion de la estabilidad de la dispersion de las dispersiones finas de T-3912 por los aspectos

(1) Se observo el aspecto de las dispersiones finas del ejemplo Comparativo 1 y el ejemplo 1 despues de dejar reposar las dispersiones, al tiempo que se manteman en almacenamiento en fno, durante 8 semanas. El resultado se muestra en la Figura 1. La observacion confirmo que la dispersion fina del ejemplo comparativo 1 (en el tubo de ensayo de la izquierda de la Figura 1) tema una capa transparente en su parte superior y las particulas sedimentarias, mientras que toda la dispersion fina del ejemplo 1 (en el tubo de ensayo de la derecha de la figura 1) mantuvo una turbidez blanca.

(2) Se observo el aspecto de las dispersiones finas del ejemplo Comparativo 1 y el ejemplo 1 despues de dejar reposar las dispersiones, al tiempo que se manteman en almacenamiento en fno, durante 14 meses. El resultado se muestra en la Figura 2. La observacion confirmo que la dispersion fina del ejemplo comparativo 1 (en el tubo de ensayo de la izquierda de la Figura 2) tema una capa transparente en su parte superior y las particulas sedimentarias, mientras que toda la dispersion fina del ejemplo 1 (en el tubo de ensayo de la derecha de la figura 2) mantuvo una turbidez blanca.

Ejemplo de ensayo 3 - Evaluacion de la estabilidad de la dispersion de la dispersion fina de T-3912 por el tamano de particula

La distribucion del tamano de particula de la dispersion fina del Ejemplo 3 se midio inmediatamente despues de la preparacion y 4 meses despues de la preparacion. Los resultados se muestran en la Tabla 4. No se observo cambio alguno en la distribucion de tamano de particula entre inmediatamente despues de la preparacion e incluso despues de 4 meses. La medicion confirmo que la dispersion fina del ejemplo 3 se mantuvo estable incluso despues de transcurridos 4 meses.

En otras palabras, la medicion confirmo que la dispersion fina de un farmaco escasamente soluble de la presente invencion casi no sufrio cambios en la distribucion del tamano de particula con el paso del tiempo durante su almacenamiento y tema una excelente estabilidad de la dispersion.

[Tabla 41

: Diametro acumulado del 50 % [nm] Diametro acumulado del 90 % [nm]

Inmediatamente despues de la preparacion: 113 239

4 meses despues de la preparacion: 108 248

Ejemplo de ensayo 4 - Evaluacion de la estabilidad de la dispersion de las dispersiones finas de T-3912 por el tamano de particula

La distribucion del tamano de particula de las dispersiones finas del ejemplo comparativo 1 y el ejemplo 1 se midio inmediatamente despues de la preparacion y 12 meses despues de la preparacion. Los resultados se muestran en la Tabla 5. En la dispersion del ejemplo comparativo 1, el diametro acumulado del 50 % y el diametro acumulado del 90 % fueron mayores a los 12 meses de la preparacion que inmediatamente despues de la preparacion, mientras que en la dispersion del ejemplo 1 no se observaron cambios en la distribucion del tamano de particula entre inmediatamente despues de la preparacion y 12 meses despues de la preparacion. La medicion confirmo que la dispersion fina del ejemplo 1 se mantuvo estable incluso despues de transcurridos 12 meses.

[Tabla 51

Tiempo: Diametro acumulado del 50 % [nm] Diametro acumulado del 90 % [nm]

Inmediatamente despues de la Ejemplo comparativo preparacion: 1443 4810

1 12 meses despues de la preparacion: 3624 7289

Ejemplo 1

Tiempo: Diametro acumulado del 50 % [nm] Diametro acumulado del 90 % [nm]

Inmediatamente despues de la preparacion: 205 374

12 meses despues de la preparacion: 185 337

Ejemplo de ensayo 5 - Medicion del tamano de particula

El diametro acumulado del 50 % y el diametro acumulado del 90 % de las partfculas de cada uno del ejemplo 5 comparativo 3 y el ejemplo 8, junto con el diametro acumulado del 50 % y el diametro acumulado del 90 % de cada una de las partfculas de los ejemplos 9 a 14 y de los correspondientes ejemplos comparativos se muestran en la Tabla 6.

La Tabla 6 muestra que el diametro acumulado del 50 % y el diametro acumulado del 90 % de las partfculas del 10 ejemplo 8 eran menores que los del ejemplo comparativo 3 y la medicion confirmo que el 90% o mas de las partfculas del ejemplo 8 eran partfculas finas del tamano del orden de nanometros de menos de 1.000 nm. En los otros experimentos comparativos, el diametro acumulado del 50 % y el diametro acumulado del 90 % de las partfculas de los ejemplos eran menores que los de los ejemplos comparativos correspondientes, y la medicion confirmo que el 90 % o mas de las partfculas eran partfculas finas de tamano del orden de nanometros de menos de 15 1.000 nm en las dispersiones de todos los Ejemplos.

[Tabla 6]

: Nombre del Presion del Numero de Diametro Diametro

: homogeneizador tratamiento tratamiento acumulado del acumulado del

: de presion alta [MPa] [Ciclo] 50 % [nm] 90 % [nm]

Ejemplo comparativo 3: Nanomizer 200 300 4157 7223

Ejemplo 8: Nanomizer 200 300 422 784

Ejemplo comparativo 4: Nanomizer 150 300 362 1693

Ejemplo 9: Nanomizer 150 300 313 567

Ejemplo comparativo 5: Nanomizer 200 300 421 882

Ejemplo 10: Nanomizer 200 300 274 455

Ejemplo comparativo 6: Nanomizer 200 300 570 1510

Ejemplo 11: Nanomizer 200 300 431 942

Ejemplo comparativo 7: Nanomizer 200 100 256 1224

Ejemplo 12: Nanomizer 200 100 210 633

Ejemplo 13: Nanomizer 200 100 208 633

Ejemplo comparativo 8: Nanomizer 200 300 4829 12780

Ejemplo 14: Nanomizer 200 300 225 349

El diametro acumulado del 50 % y el diametro acumulado del 90 % de las partfculas del ejemplo 15 se muestran en 20 la Tabla 7. La Tabla 7 confirma que el 90 % o mas de las partfculas del ejemplo 15 eran partfculas finas de tamano del orden de nanometros de menos de 1.000 nm.

[Tabla 7]

: Nombre del Presion de Numero de Diametro Diametro

: homogeneizador tratamiento tratamiento acumulado del acumulado del

: de presion alta [MPa] [Ciclo] 50 % [nm] 90 % [nm]

Ejemplo 15: Nanomizer 200 600 316 595

25 El diametro acumulado del 50 % y el diametro acumulado del 90 % de las partfculas del ejemplo comparativo 9 se muestran en la Tabla 8. La Tabla 8 confirma que cuando no se anade defloculante, tanto el diametro acumulado del 50 % como el diametro acumulado del 90 % eran de 1.000 nm o mayores y las partfculas de tamano del orden de nanometros no se obtuvieron.

30 __________________________________________[Tabla 8]___________________________________________

: Nombre del Presion de Numero de Diametro Diametro

: homogeneizador de tratamiento tratamiento acumulado del acumulado del

: presion alta [MPa] [Ciclo] 50 % [nm] 90 % [nm]

Ejemplo comparativo 9: Nanomizer 200 300 1007 1829

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

Ejemplo de ensayo 6 - Evaluacion de la estabilidad de la dispersion de las dispersiones finas de griseofulvina por los aspectos

(3) Se observo el aspecto de las dispersiones finas del ejemplo Comparativo 8 y el ejemplo 1 despues de dejar reposar las dispersiones, al tiempo que se manteman en almacenamiento en fno, durante 24 horas. El resultado se muestra en la figura 3. De un modo similar, el aspecto de las dispersiones finas del ejemplo Comparativo 3 y el ejemplo 8 despues de dejar reposar las dispersiones, al tiempo que se manteman en almacenamiento en fno, durante 9 semanas. El resultado se muestra en la Fig. 4. La observacion confirmo que la dispersion fina del ejemplo comparativo 3 (en el tubo de ensayo de la izquierda de las Figuras 3, 4) tema una capa transparente en su parte superior y partfculas sedimentarias despues de 24 horas y la capa transparente se hizo mas grande despues de 9 semanas, mientras que la totalidad de la dispersion fina del ejemplo 8 (en el tubo de ensayo a la derecha de las Figuras 3, 4) se mantuvo turbidez blanca incluso despues de 9 semanas.

Ejemplo de ensayo 7 - Evaluacion de la estabilidad de la dispersion de las dispersiones finas de itraconazol por los aspectos

(6) Se observo el aspecto de las dispersiones finas del ejemplo Comparativo 11 y el ejemplo 1 despues de dejar reposar las dispersiones, al tiempo que se manteman en almacenamiento en fno, durante 24 horas. El resultado se muestra en la figura 5. De un modo similar, el aspecto de las dispersiones finas del ejemplo Comparativo 6 y el ejemplo 11 despues de dejar reposar las dispersiones, al tiempo que se manteman en almacenamiento en fno, durante 4 semanas. El resultado se muestra en la Figura 6. La observacion confirmo que la dispersion fina del ejemplo comparativo 6 (en el tubo de ensayo de la izquierda de la Figura 5) tema una capa transparente en su parte superior tras 24 horas y la capa transparente se hizo mas grande y la sedimentacion progresa durante 4 semanas, mientras que toda la dispersion fina del ejemplo 11 (en el tubo de ensayo de la derecha de las figuras 5, 6) mantuvo una turbidez blanca incluso despues de 4 semanas.

Ejemplo de ensayo 8 - Evaluacion de la estabilidad de la dispersion de las dispersiones finas de anfotericina B por los aspectos

(7) Se observo el aspecto de las dispersiones finas del ejemplos comparativos 7, 9 y el ejemplo 12 despues de dejar reposar las dispersiones, al tiempo que se manteman en almacenamiento en fno, durante 9 semanas. El resultado se muestra en la Figura 7. La observacion confirmo que la dispersion fina de los ejemplos comparativos 9 (en el tubo de tornillo con tapa de rosca a la izquierda de la figura 7) y la del ejemplo comparativo 7 (en el tubo con tapa de rosca del centro de la figura 7) tema una capa transparente en su parte superior y partfculas sedimentarias despues de 9 semanas, mientras que toda la dispersion fina del ejemplo 8 (en el tubo con tapa de rosca de la derecha de la figura 7) se mantiene en el estado de suspension de color amarillo claro, incluso despues de 9 semanas.

Ejemplo de ensayo 9 - Determinacion de la concentracion de metales de la dispersion fina de T-3912

Se anadieron acido sulfurico concentrado y acido mtrico concentrado a las dispersiones finas obtenidas en los ejemplos 3 y 6, seguido de calentamiento, y T-3912 e hidroxipropilmetilcelulosa se sometieron a incineracion mediante el procedimiento convencional. La concentracion de metales de cada una de las dispersiones finas se determino utilizando un analizador espectroqmmico de emision ICP (SPS3000 ICP, fabricado por Seiko Instruments Inc.). El material principal para la porcion de un homogeneizador de alta presion que entra en contacto con dispersiones es acero inoxidable. Las mediciones de la concentracion de hierro, que es el constituyente principal de acero inoxidable, se muestran en la Tabla 9. En ambas dispersiones finas del ejemplo 3 y el ejemplo 6, la concentracion de hierro era inferior a 1 ppm, que confirmo que la contaminacion de hierro que es el resultado del tratamiento de alta presion era muy pequena.

En ambos dispersiones finas, las concentraciones de metales pesados daninos, tales como plomo, bismuto, cobre, cadmio, antimonio, estano y mercurio, eran de 1 ppm o menos y las concentraciones de otros metales, tales como cromo, mquel, cobalto, cinc, tungsteno, aluminio, silicio, manganeso, molibdeno y circonio, eran 5 ppm o menores.

Espedficamente, las dispersiones finas de un farmaco escasamente soluble de la presente invencion casi no causan contaminacion de metales bajos, y por lo tanto, se utilizan de forma adecuada para la produccion de preparados medicinales.

[Tabla 9]

: Nombre del homogeneizador de presion alta Presion de tratamiento [MPa] Numero de tratamiento [Ciclo] Concentracion de hierro [ppm]

Ejemplo 3: Nanomizer 200 300 0,8

Ejemplo 5: Ultimizer 300 300 0,5

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

Ejemplo de preparacion 1- Gotas oculares

La dispersion fina de T-3912 preparada de la misma manera que en el Ejemplo 5 se centrifugo y el sobrenadante se paso a traves de un filtro de membrana con un diametro de poro de 0,2 micrometros (Posidyne, fabricado por Pall Corporation). A 2 g del filtrado, se anadieron 2 g de 2% de solucion acuosa de chitosan (PROTOSAN G-213, fabricado por PRONOVA). La solucion mixta se sometio a isotonicidad mediante la adicion de glicerina (fabricada por Maruishi Pharmaceutical Co., Ltd.), de modo que se preparo un colirio.

Ejemplo de preparacion 2 - Preparacion externa

A 2,5 g of de la dispersion fina de iguratimod preparado en el Ejemplo 9, se anadieron 2,25 g de propilenglicol (fabricado por Maruishi Pharmaceutical Co., Ltd.) y 0,25 g de miristato de isopropilo (IPM-100, fabricado por Nippon Surfactant Kogyo K.K.) con el fin de preparar un preparado externo de iguratimod.

Ejemplo de Preparacion 3 - Inyeccion

A 1 g de la dispersion fina de itraconazol preparado en el ejemplo 11 se anadieron 0,009 g de cloruro de sodio (fabricado por Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) y se disolvieron. La dispersion se sometio a tratamiento en autoclave (autoclave, SS-320, fabricado por TOMY SEIKO Co., Ltd.) para preparar una inyeccion de itraconazol.

Ejemplo de Preparacion 4 - Jarabe

A 1 g de la dispersion fina de anfotericina B preparada en el ejemplo 12, se anadio 1 g de glicerina (fabricada por Maruishi Pharmaceutical Co., Ltd.) y 8 g of de jarabe simple (fabricado por Maruishi Pharmaceutical Co., Ltd.) para preparar un jarabe de anfotericina B.

Ejemplo de preparacion 5 - granulo

1,75 g de la dispersion fina de iguratimod preparada en el Ejemplo 9 se anadieron a 1 g de lactosa (Pharmatose 50M, fabricado por DMV) calentada hasta 40 °C, y la mezcla se granulo y se seco para preparar un granulo de iguratimod.

Aplicabilidad industrial

De acuerdo con el proceso de produccion de la presente invencion, se puede producir facilmente una dispersion fina de un farmaco poco soluble donde las parffculas de farmaco de tamano del orden de nanometros se dispersan y que tiene una excelente estabilidad de la dispersion durante un largo penodo de tiempo. Adicionalmente, la dispersion fina de un farmaco poco soluble obtenido mediante el proceso de produccion de la presente invencion se puede usar para preparar un preparado medicinal excelente donde el contenido de contaminantes sea bajo.

Breve descripcion de las figuras

La Figura 1 es una fotograffa del aspecto de las dispersiones finas de farmaco moderadamente soluble del ejemplo comparativo 1 y el ejemplo 1 despues de dejar reposar, mientras se mantiene en almacenamiento en fno, durante 8 semanas;

La Figura 2 es una fotograffa del aspecto de las dispersiones finas de farmaco moderadamente soluble del ejemplo comparativo 1 y el ejemplo 1 despues de dejar reposar, mientras se mantiene en almacenamiento en fno, durante 14 meses;

La Figura 3 es una fotograffa del aspecto de las dispersiones finas de farmaco moderadamente soluble del ejemplo comparativo 3 y el ejemplo 8 despues de dejar reposar, mientras se mantiene en almacenamiento en fno, durante 24 horas;

La Figura 4 es una fotograffa del aspecto de las dispersiones finas de farmaco moderadamente soluble del ejemplo comparativo 3 y el ejemplo 8 despues de dejar reposar, mientras se mantiene en almacenamiento en fno, durante 9 semanas;

La Figura 5 es una fotograffa del aspecto de las dispersiones finas de farmaco moderadamente soluble del ejemplo comparativo 6 y el ejemplo 11 despues de dejar reposar, mientras se mantiene en almacenamiento en fno, durante 24 horas;

La Figura 6 es una fotograffa del aspecto de las dispersiones finas de farmaco moderadamente soluble del ejemplo comparativo 6 y el ejemplo 11 despues de dejar reposar, mientras se mantiene en almacenamiento en fno, durante 4 semanas; y

La Figura 7 es una fotograffa del aspecto de las dispersiones finas de farmaco moderadamente soluble del ejemplo comparativo 7, el ejemplo comparativo 9 y el ejemplo 12 despues de dejar reposar, mientras se mantiene en almacenamiento en fno, durante 9 semanas.

Claims

5

10

15

20

25

30

35

40

REIVINDICACIONES

1. Un proceso para producir una dispersion fina de un farmaco escasamente soluble, caracterizado por que comprende las etapas de:

suspender un farmaco escasamente soluble en un Ifquido que no contiene defloculante para obtener una suspension; introducir la suspension en un homogeneizador de alta presion, seguido de someter la suspension a tratamiento a alta presion usando un homogeneizador de alta presion para obtener una dispersion; y anadir un defloculante a la dispersion para desaglomerar partfculas agregadas contenidas en la misma; donde

el farmaco escasamente soluble es un farmaco que tiene una solubilidad inferior a 1 mg/ml en agua a 20 °C; el defloculante es un polfmero sintetico o un polisacarido natural;

90 % en volumen o mas de partfculas en la dispersion fina es inferior a 1.000 nm del diametro de partfcula; y la alta presion significa 100 MPa o superior.
2. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 1, donde el polfmero sintetico es un derivado de polisacarido natural, un derivado de polfmero de vinilo o un copolfmero de polialquilenglicol.
3. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, donde el farmaco escasamente soluble es un agente antibacteriano sintetico, agente antifungico, agente antirreumatico, agente antiinflamatorio o agente gastrointestinal.
4. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, donde el farmaco escasamente soluble es un agente antibacteriano sintetico, agente antirreumatico o agente antifungico.
5. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 4, donde el agente antifungico es un agente antifungico de triazol o agente antifungico de polieno.
6. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, donde el farmaco escasamente soluble es un agente antibacteriano sintetico.
7. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, donde el farmaco escasamente soluble es acido 1-ciclopropil-8-metil-7-[5-metil-6-(metilamino)-3-piridinil]-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolincarboxflico, itraconazol, anfotericina B, griseofulvina o iguratimod.
8. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, donde el farmaco escasamente soluble es iguratimod.
9. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, donde el farmaco escasamente soluble es acido 1-ciclopropil-8-metil-7-[5-metil-6-(metilamino)-3-piridinil]-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolincarboxflico.
10. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde el farmaco escasamente soluble es un farmaco que tiene una solubilidad en agua a 20 °C inferior a 0,1 mg/ml.