ES2326085T3 - Composiciones que comprenden meloxicam en nanoparticulas. - Google Patents

Composiciones que comprenden meloxicam en nanoparticulas. Download PDF

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Tuula Ryde
John D. Pruitt
Laura Kline
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Abstract

Una composiciones parenteral en nanopartículas de meloxicam estable que comprende: (a) partículas de meloxicam o una sal de las mismas, y (b) al menos un estabilizante superficial; teniendo las partículas de meloxicam un tamaño de partícula medio efectivo inferior a 2000 nm.

Description

Composiciones que comprenden meloxicam en nanopartículas.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a composiciones parenterales en nanopartículas que comprenden meloxicam y al menos un estabilizador superficial adsorbido o asociado con la superficie del fármaco. Las partículas de meloxicam en nanopartículas tienen un tamaño de partícula medio efectivo de menos de 2000 nm.
Antecedentes de la invención A. Antecedentes en lo referente a composiciones de agentes activos en nanopartículas
Las composiciones de agente activo en nanopartículas, descritas por primera vez en la patente EE.UU. Nº 5.145.684 ("la patente '684"), son partículas que consisten en un agente de diagnóstico o terapéutico escasamente soluble que tiene adsorbido en su superficie un estabilizador superficial no reticulado. La patente '684 no describe composiciones en nanopartículas de meloxicam.
Los métodos para la obtención de composiciones de agente activo en nanopartículas se describen por ejemplo en las patentes EE.UU. Nº 5.518.187 y 5.862.999 ambas sobre un "Método de triturado de Sustancias Farmacéuticas"; la patente EE.UU. Nº 5.718.388 sobre un "Método Continuo de Triturado de Sustancias Farmacéuticas" y la patente EE.UU. Nº 5.510.118 sobre un "Proceso para la Preparación de Nanopartículas que contienen Composiciones Terapéuticas".
Las composiciones de agente activo en nanopartículas se describen también, por ejemplo, en las patentes EE.UU. Nº 5.298.262 sobre "Uso de Modificadores del Punto de Turbiedad Iónico para Prevenir la Agregación de Partículas durante la Esterilización"; 5.302.401 sobre "Método para Reducir el crecimiento del tamaño de partícula durante la liofilización"; 5.318.767 sobre "Composiciones de Contraste de rayos X útiles en obtención de imágenes médicas"; 5.326.552 sobre "Nueva Formulación para agentes de contraste de distribución en la sangre de rayos X en nanopartículas con el uso de agentes tensioactivos no iónicos de alto peso molecular"; 5.328.404 sobre "Método de obtención de imágenes de rayos X utilizando propanodioatos aromáticos yodados"; 5.336.507 sobre "Uso de fosfolípidos cargados para reducir la agregación de nanopartículas"; 5.340.564 sobre "Formulaciones que comprenden Olin 10-G para Prevenir la agregación de partículas y aumentar la estabilidad;"; 5.346.702 sobre "Uso de Modificadores del punto de Turbiedad no iónicos para reducir al mínimo la agregación de nanopartículas durante la esterilización"; 5.349.957 sobre "Preparación y Propiedades magnéticas de partículas de dextrano magnéticas muy pequeñas"; 5.352.459 sobre "Uso de Modificadores superficiales purificados para Prevenir la Agregación de partículas durante la esterilización"; 5.399.363 y 5.494.683 sobre "Nanopartículas anticáncer modificadas superficialmente"; 5.401.492 sobre "Partículas de manganeso no magnéticas insolubles en agua como Agentes para Potenciar la resonancia magnética"; 5.429.824 sobre "Uso de Tiloxapol como Estabilizador en nanopartículas"; 5.447.710 sobre "Método para obtener agentes de contraste de distribución en la sangre de rayos X en nanopartículas utilizando agentes tensioactivos no iónicos de alto peso molecular"; 5.451.393 sobre "Composiciones de contraste de rayos X útiles en la obtención de imágenes médicas"; 5.466.440 sobre "Formulaciones de Agentes de contraste de rayos X de diagnóstico gastrointestinales orales en combinación con Arcillas farmacéuticamente aceptables"; 5.740.583 sobre "Método de preparación de composiciones en nanopartículas que contienen fosfolípidos cargados para reducir la agregación"; 5.472.683 sobre "Anhídridos carbámicos mixtos de diagnóstico en nanopartículas como agentes de contraste de rayos X para distribución en sangre y obtención de imágenes del sistema linfático"; 5.500.204 sobre "Dímeros de diagnóstico en nanopartículas como agentes de contraste de rayos X para distribución en sangre y obtención de imágenes del sistema linfático": 5.518.738 sobre "Formulaciones de NSAID en nanopartículas"; 5.521.218 sobre "Derivados de yododipamina en nanopartículas para su uso en agentes de contraste de rayos X": 5.525.328 sobre "Agentes de contraste de rayos X de éster de diatrizoxi de diagnóstico en nanopartículas para obtención de imágenes del sistema linfático y distribución en sangre"; 5.543.133 sobre "Proceso de preparación de nanopartículas que contienen composiciones de contraste de rayos X"; 5.5521.160 sobre "Nanopartículas de NSAID modificadas superficialmente"; 5.560.931 sobre "Formulaciones de compuestos como dispersiones en nanopartículas en aceites digestibles o ácidos grasos"; 5.565.188 sobre "Copolímeros de bloque de polialquileno como modificadores superficiales para nanopartículas"; 5.569.448 sobre "Agente tensioactivo de copolímero de bloque no iónico sulfatado como recubrimiento estabilizante para composiciones en nanopartículas"; 5.571.536 sobre "formulaciones de compuestos como dispersiones en nanopartículas en aceites digestibles o ácidos grasos"; 5.573.749 sobre "Anhídridos carboxílicos mixtos de diagnóstico en nanopartículas como agentes de contraste de rayos x para distribución en sangre obtención de imágenes del sistema linfático"; 5.573.750 sobre "Agentes de contraste de rayos X de obtención de imágenes de diagnóstico"; 5.573.783 sobre "Matrices de película de nanopartículas redispersables con recubrimientos protectores"; 5.580.579 sobre "Adherencia específica de sitio dentro del tracto GI utilizando nanopartículas estabilizadas con poli(óxido de etileno) lineal de alto peso molecular"; 5.585.108 sobre "Formulaciones de agentes terapéuticos gastrointestinales orales en combinación con arcillas farmacéuticamente aceptables"; 5.587.143 sobre "Agentes tensioactivos de copolímeros de bloque de óxido de butileno-oxido de etileno como recubrimientos estabilizantes para composiciones en nanopartículas"; 5.591.456 sobre "Naproxen triturado con hidroxipropil celulosa como estabilizante de dispersión"; 5.593.657 sobre "Nuevas formulaciones de sal de bario estabilizadas con estabilizantes no iónicos y aniónicos"; 5.622.938 sobre "Agentes tensioactivos a base de azúcar para nanocristales;" 5.628.981 sobre "Formulaciones mejoradas para agentes de contraste de rayos x de diagnóstico gastrointestinales orales y agentes terapéuticos gastrointestinales orales"; 5.643.552 sobre "Anhídridos carbónicos mixtos de diagnóstico en nanopartículas como agentes de contraste de rayos x para distribución en sangre y obtención de imágenes del sistema linfático"; 5.718.388 sobre "Método continuo de triturado de sustancias farmacéuticas"; 5.718.919 sobre "Nanopartículas que contienen el R(-)-Enantiómero de ibuprofeno"; 5.747.001 sobre "Aerosoles que contienen dispersiones de nanopartículas de beclometasona"; 5.834.025 sobre "Reducción de las reacciones fisiológicas adversas inducidas por una formulación de nanopartículas administrada por vía intravenosa"; 6.045.829 "Formulaciones nanocristalinas de inhibidores de proteasa de virus de inmunodeficiencia humana (VIH) utilizando estabilizantes superficiales celulósicos"; 6.068.858 sobre "Métodos para obtener Formulaciones nanocristalinas de inhibidores de proteasa de virus de inmunodeficiencia humana (VIH) utilizando estabilizantes superficiales celulósicos"; 6.153.225 sobre "Formulaciones inyectables de naproxen en nanopartículas"; 6.165.506 sobre "Nuevas formas de dosis sólidas de naproxen en nanopartículas"; 6.221.400 sobre "Métodos de tratamiento de mamíferos utilizando formulaciones nanocristalinas de inhibidores de proteasa de virus de inmunodeficiencia humana (VIH)"; 6.264.922 sobre "Aerosoles de nebulizado que contienen dispersiones de nanopartículas"; 6.267.989 sobre "Métodos para prevenir el crecimiento de cristales y la agregación de partículas en composiciones en nanopartículas"; 6.270.806 sobre "Uso de lípidos derivados de PEG como estabilizantes superficiales para composiciones en nanopartículas"; 6.316.029 sobre "Forma de dosis oral sólida de rápida disgregación"; 6.375.986 sobre composiciones en nanopartículas de dosis sólida que comprenden una combinación sinérgica de un estabilizante superficial polimérico y sulfusucinato sódico de dioctilo; 6.428.814 sobre "Composiciones en nanopartículas bioadhesivas que tienen estabilizantes superficiales catiónicos"; 6.431.478 sobre "Molino a pequeña escala"; 6.432.381 sobre "Métodos para dirigir el suministro de fármaco a la parte superior y/o parte inferior del tracto gastrointestinal"; 6.582.285 sobre "Aparato para Triturado en húmedo sanitario"; 6.592.903 sobre "Dispersiones en nanopartículas que comprenden una combinación sinérgica de estabilizante superficial polimérico y sulfosuccinato sódico de dioctiolo" y 6.656.504 sobre "Composiciones en nanopartículas que comprenden ciclosporina amorfa y métodos para la obtención y uso de dichas composiciones".
Adicionalmente, la solicitud de patente EE.UU. Nº 20020012675 A1, publicada el 31 de enero de 2002, sobre "Liberación controlada de composiciones en nanopartículas" y WO 02/098565 sobre "Sistema y método para triturar materiales" describen composiciones de agente activo en nanopartículas. Ninguno de estos documentos de referencia describe composiciones en nanopartículas de meloxicam.
En la solicitud de patente EE.UU. Nº 20020028238 publicada el 7 de marzo de 2002, sobre "Uso de una composición de Celecoxib para un rápido alivio del dolor"; la solicitud de patente EE.UU. Nº 20020006951 publicada el 17 de enero de 2002, sobre "Forma en estado sólido de Celocoxib que tiene una mejor biodisponibilidad" y la solicitud de patente EE.UU. Nº 20020019431 publicada el 14 de febrero de 2002 sobre "Matrices de celocoxib porosas y métodos para su fabricación" se describen composiciones de celcoxib en nanopartículas.
Las composiciones en partículas pequeñas amorfas se describen por ejemplo en las patentes EE.UU. Nº 4.783.484 sobre "Composición en partículas y uso de la misma como agente antimicrobiano"; 4.826.689 sobre "Método para la obtención de partículas de tamaño uniforme a partir de compuestos orgánicos insolubles en agua"; 4.997.454 sobre "Método para la obtención de partículas de tamaño uniforme de compuestos insolubles"; 5.741.522 sobre "Partículas porosas no agregadas ultra pequeñas de tamaño uniforme para atrapar burbujas de gas en ellas y métodos"; y 5.776.496 sobre "Partículas porosas ultrapequeñas para potenciar la dispersión negra de ultrasonido".
B. Antecedentes en lo que se refiere a meloxicam
Meloxicam, también conocido como 1,1-dióxido de 4-hidroxi-2-metil-N-(5-metil-2-tiazolil)-2H-1,2-benzotiazina-3-carboxamida es un miembro del grupo ácido enólico de fármacos anti-inflamatorios no esteroides (NSAIDs). Meloxicam es un derivado de oxicam con la siguiente estructura química:
1
Meloxicam presenta la fórmula empírica C_{14}H_{13}N_{3}O_{4}S_{2} y un peso molecular de 351,41. Ver The Physicians's Desk Reference, 56ª ed. pp. 1054 (2002) y el índice Merck, 13ª ed. pp. 1040-1041 (Merck & Co. 2001). Meloxicam es prácticamente insoluble en agua observándose una solubilidad más alta en ácidos y bases fuertes. Es muy ligeramente soluble en metanol. The Physicians Desk Reference, 56ª ed. pp. 1054.
1,1-dióxidos de 4-hidroxi-2H-1,2-benzotiazina-3-carboxamida y sus sales, así como los métodos para la preparación de estos compuestos, las composiciones farmacéuticas que los contienen como ingredientes activos y los métodos para su uso como antiflogísticos se describen en la patente EE.UU. Nº 4.233.299. Ver también la patente alemana Nº 2.756.113. La farmacologíca de meloxicam en los caballos se explica en Lees y cols., Brit. Vet. J. 147: 97 (1991); en Henderson y cols., Prakt. Tierazt. 75: 179 (1994) se describen pruebas veterinarias en perros; las propiedades fisioquímicas de meloxicam se describen en Tsai y cols., Helv. Chem. Acta, 76: 842 (1993); la farmacología, el mecanismo de acción y la eficacia clínica se describen en Brit. J. Rheumatol., 35 (supl. 1): 1-77 (1996) y las pruebas clínicas de tolerancia gastrointestinal en artritis se describen en Hawlkey cols., Brit. J. Rheumatol. 37: 937 (1998) y Dequeker y cols. Brit. J. Rheumatol. 37: 946 (1998).
Meloxicam presenta actividad anti-inflamatoria, analgésica y antifebril. Al igual que otros NSAIDs, el principal mecanismo de la acción de meloxicam es a través de la inhibición del sistema de enzima de ciclooxigenasa (COX) que tiene como resultado una menor síntesis de prostaglandina. Ver The Physicians' Desk Reference, 56ª ed. pp. 1054 (2002). El sistema de enzima de COX comprende al menos dos isoformos de COX. COX-1 se expresa constitutivamente en el tracto gastrointestinal y los riñones y está relacionado con la producción de prostaglandinas necesarias para la producción mucosal gástrica y un flujo sanguíneo renal adecuado. Ver Vane y cols., Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU. 91: 2046-2050 (1994); Oulette y cols., Proc. Natl. Acad. Sci. 98: 14583-14588 (2001); y Seibert y cols. Proc. Natl. Acad. Sci. 91: 12013-12017 (1994). En contraste, COX-2 no está presente en el tejido sano y su expresión es inducida en determinados estados inflamatorios.
La producción patológica de prostaglandinas a través de COX-2 está implicada en una serie de estados patológicos humanos, incluyendo artritis reumatoide, osteoartritis, pirexia, asma, resorción ósea, enfermedades cardiovasculares, nefrotoxicidad, aterosclerosis e hipotensión. Id. Los niveles elevados de prostaglandinas potencian o prolongan señales pro-inflamatorias que causan el dolor-rigidez, e inflamación asociados con estos estados patológicos. Ver Smith y cols. Proc. Natl. Acad. Sci. 95: 13313-13318 (1998).
Metoxicam es superior a los NSAIds no selectivos tradicionales ya que inhibe selectivamente COX-2, causando así menos problemas gastrointestinales como sangrado, pirólisis, reflujo diarrea, náusea y dolor abdominal. Meloxicam preferentemente inhibe COX-2 con una relación de inhibición de COX-2/COX-1 de 0,09. Es deseable la inhibición selectiva de COX-2 y de la producción patológica de prostaglandinas de la que es responsable esta enzima ya que las propiedades analgésicas/anti-inflamatorias terapéuticas de los NSAIDs tienen lugar por inhibición de COX-2 inducible en el sitio de la inflamación. Por el contrario, la mayoría de las reacciones de fármaco adversas a los NSAID, incluyendo úlceras gastrointestinales e insuficiencia renal, son el resultado de la inhibición de las enzimas COX-1 constitutivas. Esto es así porque, como consecuencia de la inhibición de COX-1, no se producen prostaglandinas necesarias para la producción mucosal gástrica y la circulación de la sangre renal. Ver Vane y cols. Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU. 91: 2046 (1994). Oulette y cols. Proc. Natl. Acad. Sci. 98: 14583 (2001); y Seibert y cols. Proc. Natl. Acad. Sci. 91: 12013 (1994). Los compuestos que inhiben selectivamente la biosíntesis de prostaglandinas inhibiendo la actividad de la enzima inducible, COX-2, ejercen efectos anti-inflamatorios sin los efectos secundarios adversos asociados con la inhibición de COX-1.
Algunos nombres comerciales con los que se ha distribuido en el comercio meloxicam incluyen MOBIC®,
MOBEC®, MOBICOX®, MOVALIS® y MOVATEC®. Se ha demostrado que meloxicam es útil en el tratamiento sintomático de osteoartritis dolorosa (artrosis, enfermedad degenerativa de las articulaciones), tratamiento sintomático de artritis reumatoide, tratamiento sintomático de espondilitis anquilosante, y tratamiento sintomático de los signos y los síntomas de osteoartritis, incluyendo dolor, rigidez e inflamación.
La forma de meloxicam que se distribuye en el comercio actualmente en los Estados Unidos es MOBIC® (Boehrigner Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Ridgefield, CT), que se facilita en comprimidos de 7,5 y 15 mg. La biodisponibilidad de una dosis unitaria oral de 30 mg es de 89% en comparación con una inyección de bolo intravenoso de 30 mg. La farmacocinética de una dosis unitaria intravenosa de meloxicam es proporcional a la dosis en el intervalo de 5 a 60 mg. Ver The Physicians's Desk Reference, 56ª ed. pp. 1054 (2002). Tras la administración de varias dosis orales de meloxicam, la farmacocinética es proporcional a la dosis en un intervalo comprendido entre 7,5 y 15 mg. La velocidad o grado de absorción no está afectado por la administración de varias dosis. En condiciones de estado de ayuno constante, la C_{max} media se consigue en el curso de cuatro a cinco horas, produciéndose un segundo pico de concentración de meloxicam transcurridas aproximadamente de doce a catorce horas después de la dosis, lo que hace pensar en la recirculación gastrointestinal. En condiciones de alimentación en estado constante, en machos adultos sanos, los comprimidos de 7,5 mg tienen una C_{max} medida de 1,05 \mug/mL, un T_{max} de 4,9 horas, y una t_{1/2} de 20,1 horas. En condiciones de alimentación en estado constante en hombres y mujeres ancianos, los comprimidos de 15 mg tienen una C_{max} de 2,3 y 3,2 \mug/mL, respectivamente un T_{max} de 5 y 6 horas, respectivamente y una t_{1/2} de 21 y 24 horas, respectivamente. Ver The Physician's Desk Reference, 56ª ed. pp. 1054 (2002).
Si bien se ha sometido a ensayo meloxicam y ha sido aprobado por la FDA solamente para alivió de los signos y síntomas de la osteoartritis, puede ser útil también para aliviar los signos y síntomas de artritis reumatoide, dolor lumbar, y dolor agudo, v.g., tratamiento de dolor post-quirúrgico, tratamiento de dolor como resultado de heridas de guerra y dolores de cabeza con migraña. Meloxicam puede ser especialmente efectivo para el tratamiento de todos los tipos de dolor asociados con inflamación.
Los NSAIDs, al igual que meloxicam, son útiles en el tratamiento del dolor ya que los NSAID proporcionan un efecto analgésico sin la sedación ni las propiedades adictivas de los analgésicos narcóticos. Asimismo, el largo t_{1/2} de meloxicam hace que sea útil para un alivio duradero que no se consigue con los analgésicos narcóticos. No obstante, dado el inicio de acción prolongado típico de ellos, los NSAIds convencionales, incluyendo meloxicam convencional, con frecuencia son inapropiados para el tratamiento de dolor agudo.
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Dado que meloxicam es prácticamente insoluble en agua, obtener una biodisponibilidad suficiente de este fármaco es problemático. Los métodos de la técnica anterior para aumentar la biodisponibilidad de meloxicam incluyen el aumento de su solubilidad formando un complejo de ciclodextrina del fármaco (ver la patente EE.UU. Nº 6.284.269) o formando una sal de meloxicam con una base orgánica o inorgánica (publicación de solicitud de patente EE.UU. Nº US 2002/0035107 A1).
La solicitud de patente EE.UU. publicada Nº 20020035264 sobre "Formulación oftálmica de un fármaco de inhibición de ciclooxigenasa 2 selectivo" describe composiciones farmacéuticas adecuadas para administración tópica en el ojo que contienen un fármaco inhibidor de COX-2 selectivo, o nanopartículas de un fármaco de baja solubilidad en agua, en una concentración efectiva para el tratamiento y/o profilaxis de un trastorno en el ojo, y uno o más excipientes oftálmicamente aceptables para reducir la velocidad de eliminación del ojo, de manera que dicha composición tiene un tiempo de residencia efectivo de aproximadamente 2 a aproximadamente 24 horas. Entre los ejemplos de dichos excipientes oftálmicamente aceptables que se indican en dicha solicitud publicada se incluyen polímeros con contenido en carboxilo reticulados que forman una solución, suspensión o solución/suspensión acuosa gelificable in situ. Dichos excipientes que se descrien en la patente EE.UU. Nº 5.192.535 pueden ser no deseables. Por otra parte, en esta descripción, que se limita a formulaciones oculares, no se aborda la necesidad de formulaciones de meloxicam de rápido inicio orales para el tratamiento de migrañas.
En la solicitud de patente EE.UU. publicada Nº 20020077328 sobre "Inhibidores de ciclooxigenasa-2 selectivos y compuestos vasomoduladores para dolor generalizado y dolor de cabeza" se describe una combinación terapéutica útil en el tratamiento, mejora, prevención y retraso de dolor que comprende una forma de alta energía de un inhibidor de ciclooxigenasa-2 selectivo, un vasomodulador y un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. El inhibidor de ciclooxigenasa-2 y el vasomodulador están presentes en una cantidad efectiva para contribuir al tratamiento, prevención, mejora y retraso del dolor. Entre los vasomoduladores descritos se incluyen vasoconstrictores, vasodilatadores, agentes de broncodilatación y agentes de broncoconstricción, como antagonistas del sistema renina-angiotensina, nitrovasodilatadores, vasodilatadores directos, fármacos de bloqueo del canal de calcio, inhibidores de fosfodiestearasa, simpatomiméticos, simpatolíticos, e inhibidores de sintasa de óxido nítrico. Dichos agentes farmacéuticos adicionales pueden ser no deseables, ya que pueden causar efectos secundarios no deseables.
Existe la necesidad dentro de la especialidad de contar con una forma fácilmente biodisponible de meloxicam al mismo tiempo que se evitan los métodos de la técnica anterior en los que se utilizan agentes de solubilización, y también se evitan las formulaciones de inhibidor de COX-2 de la técnica anterior que tienen una calidad no deseable. La presente invención satisface esta necesidad.
Existe la necesidad dentro de la técnica de contar con formulaciones de meloxicam en nanopartículas con las que se superen estos problemas asociados con las formulaciones de meloxicam convencionales anteriores. La presente invención satisface estas necesidades.
Compendio de la invención
La presente invención se refiere a composiciones parenterales que comprenden meloxicam en nanopartículas. Las composiciones comprenden meloxicam en nanopartículas y al menos un estabilizante superficial adsorbido o asociado con la superficie de las partículas de meloxicam. Las partículas de meloxicam en nanopartículas, que tienen un tamaño de partícula medio efectivo de menos de 2000 nm, sorprendentemente, presentan perfiles de T_{max} superiores en comparación con las formulaciones de meloxicam anteriores.
La presente invención se refiere asimismo a composiciones de meloxicam en nanopartículas en combinación con uno o más agentes activos en nanopartículas o convencionales. Si están en forma de nanopartículas estos otros agentes activos, entonces dichos agentes activos tendrán uno o más estabilizantes superficiales adsorbidos o asociados con la superficie del agente activo. La frase "agentes activos o fármacos convencionales" tal como se utiliza en la presente solicitud se refiere a agentes activos o fármacos que no están en nanopartículas. Los agentes activos que no están en nanopartículas tienen un tamaño de partícula medio efectivo de más de aproximadamente 2 micrómetros.
Otro aspecto de la invención está dirigido a composiciones farmacéuticas que comprenden una composición de meloxicam en nanopartículas de la invención. Las composiciones farmacéuticas comprenden preferiblemente meloxicam en nanopartículas, al menos un agente estabilizante superficial y un vehículo farmacéuticamente aceptable, así como excipientes deseables. Alternativamente, dichas composiciones farmacéuticas pueden comprender adicionalmente uno o más agentes activos en nanopartículas o convencionales que no son meloxicam.
Las formulaciones de meloxicam en nanopartículas de la invención pueden requerir dosis menores en comparación con las formulaciones de meloxicam convencionales anteriores. Por otra parte, las formulaciones de meloxicam en nanopartículas de la invención pueden presentar una mayor biodisponibilidad y perfiles de C_{max} superiores en comparación con las formulaciones de meloxicam de la técnica anterior.
La presente invención describe además un método para la obtención de una composición de meloxicam en nanopartículas con arreglo a la invención. Dicho método comprende el contacto de meloxicam y al menos un estabilizante superficial durante un período de tiempo y en unas condiciones suficientes como para proporcionar una composición de meloxicam en nanopartículas. Se pueden poner en contacto los estabilizantes superficiales, uno o más, con meloxicam antes, durante o después de la reducción del meloxicam. Alternativamente, se pueden reducir uno o más agentes activo que no sean meloxicam al tamaño al mismo tiempo que meloxicam, para producir una composición de agente activo de meloxicam en nanopartículas y no meloxicam en nanopartículas. Asimismo, se puede añadir un agente activo que no es meloxicam que o bien puede ser convencional o bien puede ser de tamaño de nanopartículas, a las composiciones de meloxicam en nanopartículas tras la reducción del tamaño.
La presente invención se refiere a métodos para utilizar las composiciones de la invención en el tratamiento, por ejemplo de dolor, como dolor post-quirúrgico, dolor asociado con heridas de guerra y dolores de cabeza con migrañas. Las composiciones de la invención se pueden utilizar también en métodos de tratamiento de los signos y los síntomas por ejemplo de artritis, pirexia, asma, resorción ósea, enfermedades cardiovasculares, nefrotoxicidad, aterosclerosis, hipertensión, artrosis, espondilitis alquilosante, rigidez de las articulaciones, dolor lumbar, dolor asociado con inflamación, trastornos relacionados con inflamación, cáncer, enfermedad renal, enfermedad de Alzheimer, poliposis adenomatosa familiar, fiebre, masculitis aguda, diarrea, adenomas colónicos y tumores.
Las composiciones de la invención son útiles para el tratamiento de indicaciones en las que se utilizan típicamente agentes anti-inflamatorios, agentes anti-angiogenesis, agentes antitumorigénicos, agentes inmunosupresores, NSAIDs, inhibidores de COX-2, agentes analgésicos, agente anti-trombóticos, narcóticos o agentes antifebriles.
Dichos métodos comprenden la administración a un sujeto de una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición de meloxicam en nanopartículas de acuerdo con la presente invención. Alternativamente, dichos métodos comprenden la administración a un sujeto de una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición de meloxicam en nanopartículas en combinación con uno o más agentes activos que no son meloxicam. Dichos agentes activos que no son meloxicam pueden ser convencionales o en nanopartículas.
Tanto la descripción general que se ha expuesto como la descripción detallada que se expone a continuación son ilustrativas y explicativas y tienen como fin proporcionar una mejor explicación de la invención según las reivindicaciones.
Breve descripción de la figura
Figura 1: Presenta la concentración en plasma a lo largo del tiempo de meloxicam tras la administración de tres formulaciones de meloxicam diferentes: una dispersión líquida de meloxicam en nanopartículas; una oblea liofilizada de meloxicam en nanopartículas; y un comprimido de meloxicam que no está en nanopartículas convencional, MOBIC® (Boehringer Ingelheim Pharmaceuticales, Inc.).
Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere a composiciones parenterales que comprenden meloxicam en nanopartículas. Las composiciones comprenden meloxicam en nanopartículas y al menos un estabilizante superficial adsorbido o asociado con la superficie del fármaco. Las partículas de meloxicam en nanopartículas, que tienen un tamaño de partícula medio efectivo inferior a 2000 nm presentan sorprendentemente perfiles de T_{max} superiores en comparación con las formulaciones de meloxicam de la técnica anterior convencionales.
Tal como se instruye en la patente '684, no todas las combinaciones de un estabilizante superficial y agente activo tienen como resultado una composición en nanopartículas estable. Se ha descubierto de manera sorprendente que se pueden obtener formulaciones de meloxicam en nanopartículas estables. Tal como se describe con mayor detalle más adelante, entre los estabilizantes superficiales preferibles se incluyen polivinil pirrolidona (v.g., Kollidon® 12 PF, Kollidon® 17 PF), docusato sódico, polímeros de bloque de polietilen glicol y polipropilen glicol, poloxámeros (v.g., Pluronics F68® y F 108®, que son copolímeros de bloque de óxido de etileno y óxido de propileno), monooeleato de polietilen sorbitano (Polisorbato 80), desoxicolato sódico, lecitina, lisozima, y mezclas de ellos. Es particularmente útil como estabilizante superficial docustato sódico en combinación con uno o más estabilizantes superficiales adicionales.
Tal como se describe en el ejemplo 3 más adelante, muchos de estos estabilizantes superficiales son particularmente adecuados para formulaciones de meloxicam en nanopartículas inyectables. Esto es significativo y sorprendente, ya que para las formulaciones inyectables es crucial que se obtengan partículas de meloxicam muy pequeñas. Por otra parte, la composición debe ser estable, observándose muy poco o ningún crecimiento del tamaño de partícula, ya que las formulaciones inyectables que tienen partículas grandes pueden provocar embolia.
Las formulaciones de meloxicam en nanopartículas adecuadas para inyección parenteral (v.g., intravenosa, intramuscular o subcutánea) para el tratamiento de dolor agudo son muy superiores a las formulaciones de meloxicam convencionales ya que tienen un inicio de la acción mucho más rápido gracias al tamaño en nanopartículas del agente activo.
Además de presentar perfiles de T_{max} espectacularmente superiores, las formulaciones de meloxicam en nanopartículas presentan también preferiblemente mejores perfiles farmacocinéticos en comparación con las formulaciones de mleoxicam convencionales, con el resultado de un inicio de la acción más rápido y dosis efectivas más pequeñas que las formulaciones de meloxicam convencionales de la técnica anterior.
Las formulaciones convencionales de meloxicam son inapropiadas para el tratamiento de dolor agudo como consecuencia del inicio de la acción retardado, ya que dichas formulaciones de meloxicam tienen un T_{max} de 4-6 horas, lo que es un período cinco veces más prolongado que la mayoría de los fármacos analgésicos narcóticos. Ver The Physician's Desk Reference, 56ª ed. pp. 446 y 1054. En contraposición con las formulaciones de meloxicam convencionales, las formulaciones de meloxicam en nanopartículas que presentan un inicio de la acción más rápido, son útiles para el tratamiento de dolor agudo cuando se requiere un alivio del dolor rápido.
Por otra parte, cualquier fármaco, incluyendo meloxicam, puede tener efectos secundarios adversos. Por consiguiente, son deseables dosis más bajas de meloxicam que puedan conseguir los mismos efectos terapéuticos, o mejores, que los observados con dosis mayores de meloxicam convencional.
Las formulaciones en nanopartículas de meloxicam también proporcionan una duración más prolongada de alivio del dolor en comparación con los fármacos analgésicos narcóticos tradicionales. Aunque los narcóticos tradicionales proporcionan un inicio de la acción rápida, la duración del alivio del dolor es corta. Las formulaciones de meloxicam en nanopartículas combinan el inicio rápido de los narcóticos tradicionales con la duración del alivio del dolor de los NSAIDs convencionales. La vida media prolongada de meloxicam, aproximadamente 20 horas, en comparación con las 2-3 horas de la mayoría de los narcóticos, permite una duración prolongada de la acción y por lo tanto requiere una dosificación menos frecuente.
Adicionalmente, las formulaciones de meloxicam en nanopartículas no poseen las propiedades sedantes o adictivas de los analgésicos narcóticos. Meloxicam no causa somnolencia y no es adictivo, lo que lo convierte en un analgésico preferible cuando es importante un tratamiento ambulatorio o cuando el tratamiento es de protractación y se podría dar una dependencia química como resultado de un uso continuado de analgésicos narcóticos.
Las formulaciones en nanopartículas pueden prepararse para administración oral para tratamiento, por ejemplo, de dolores de cabeza con migrañas. El uso de formulaciones en nanopartículas orales también proporciona un inicio de la acción mucho más rápido que el de las formulaciones de meloxicam administradas por dosis oral convencionales.
Adicionalmente, la invención abarca composiciones que comprenden meloxicam en nanopartículas; uno o más estabilizantes superficiales y uno o más agentes activos que no son meloxicam; ya sea en nanopartículas o convencionales. Los métodos para el uso de dichas composiciones de combinación también quedan abarcados en la presente invención. Por ejemplo, se pueden utilizar fármacos analgésicos adicionales en combinación con meloxicam en nanopartículas, como por ejemplo uno o más inhibidores de COX-2, NSAIDs o narcóticos. Más adelante se indican otros tipos ilustrativos de agentes activos que se pueden utilizar en combinación con meloxicam en nanopartículas. Si el agente activo que no es meloxicam se encuentra en forma de nanopartículas, entonces el agente activo que no es meloxicam también tiene uno o más estabilizantes superficiales adsorbidos o asociados con la superficie del agente activo. El (los) estabilizante(s) superficiales adsorbidos o asociados con la superficie del agente activo que no es meloxicam pueden ser los mismos o diferentes a los estabilizantes superficiales adsorbidos o asociados con la superficie del meloxicam en nanopartículas.
En general, dichos agentes activos que no son meloxicam no incluyen vasomoduladores, como los que se describen en la solicitud de patente publicada EE.UU. Nº 20020077328.
En otro modo de realización de la invención, se co-administra una primera formulación de meloxicam que proporciona el perfil farmacocinético necesario según la invención con al menos otra formulación de meloxicam que genera un perfil farmacocinético diferente, especialmente una que presente una absorción más lenta en el riego sanguíneo y que por tanto tenga un T_{max} más prolongado y, típicamente, una C_{max} más baja. Por ejemplo, la segunda formulación de meloxicam puede tener un tamaño de partícula convencional que produzca un T_{max} más prolongado y típicamente una C_{max} más baja. Alternativamente, una segunda, tercera o cuarta formulación de meloxicam puede diferir de la primera, o entre sí, en el tamaño de partícula medio efectivo de cada una de las composiciones. Los diferentes tamaños de partícula pueden producir diferentes T_{max}. La combinación de un rápido alivio de dolor proporcionado por la primera formulación y un alivio del dolor de duración más prolongada proporcionado por la segunda (o tercera, o cuarta) formulación puede reducir la frecuencia de dosis requerida.
Preferiblemente, cuando se desea la co-administración de una formulación de "actuación rápida" y una formulación "de duración más prolongada" se combinan las dos formulaciones dentro de una composición única, como por ejemplo, una composición de liberación dual.
A. Composiciones
La invención proporciona composiciones que comprenden partículas de meloxicam en nanopartículas y al menos un estabilizante superficial. Los estabilizantes superficiales están adsorbidos o asociados con la superficie de las partículas de meloxicam. Los estabilizantes superficiales útiles en la invención se adhieren físicamente a la superficie del meloxicam en nanopartículas, pero no reaccionan químicamente con las partículas de meloxicam propiamente dichas. Las moléculas individuales del estabilizante superficial están esencialmente libres de reticulaciones intermoleculares.
La invención proporciona también composiciones de meloxicam en nanopartículas en combinación con uno o más fármacos que no son meloxicam en nanopartículas o convencionales.
La presente invención incluye composiciones de meloxicam en nanopartículas junto con uno o más soportes, adyuvantes o vehículos fisiológicamente aceptables no tóxicos que se denominarán colectivamente vehículos. Las composiciones pueden formularse para inyección parenteral (v.g., intravenosa, intramuscular, o subcutánea). Dichas composiciones pueden comprender también uno o más fármacos que no son meloxicam en nanopartículas o convencionales.
La presente invención proporciona composiciones de meloxicam con un perfil farmacocinético deseable cuando se administran a sujetos mamíferos. Preferiblemente, la T_{max} de una dosis de 7,5 mg administrada por vía oral de meloxicam en nanopartículas, cuando se analiza en el plasma de un sujeto mamífero tras la administración de una dosis inicial, es menos de aproximadamente 5 horas, menos de aproximadamente 4 horas, menos de aproximadamente 3 horas, menos de aproximadamente 2 horas, menos de aproximadamente 1 hora, menos de aproximadamente 50 minutos, menos de aproximadamente 45 minutos, menos de aproximadamente 40 minutos, menos de aproximadamente 35 minutos, menos de aproximadamente 30 minutos, menos de aproximadamente 20 minutos, menos de aproximadamente 15 minutos, menos de aproximadamente 10 minutos o menos de aproximadamente 5 minutos.
Por otra parte, preferiblemente la C_{max} de una dosis de 7,5 mg administrada por vía oral de meloxicam en nanopartículas cuando se analiza en el plasma de un sujeto mamífero tras la administración de una dosis inicial, es superior a aproximadamente 1 \mug/mL, más de aproximadamente 3 \mug/mL, más de aproximadamente 5 \mug/mL, más de aproximadamente 10 \mug/mL, más de aproximadamente 15 \mug/mL.
El perfil farmacocinético deseable, tal como se utiliza en el presente documento, es el perfil farmacocinético medido tras la dosis inicial de meloxicam. Las composiciones se pueden formular según cualquiera de los modos que se describen a continuación.
Una formulación de meloxicam en nanopartículas preferible de la invención presente en el análisis farmacocinético comparativo con una formulación de meloxicam comercial patrón, como MOBIC® de Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc., un T_{max} no superior a aproximadamente 90%, no superior a aproximadamente 80%, no superior a aproximadamente 70%, no superior a aproximadamente 60%, no superior a aproximadamente 50%, no superior a aproximadamente 30%, no superior a aproximadamente 25%, no superior a aproximadamente 20%, no superior a aproximadamente 15%, no superior a aproximadamente 10% del T_{max} que presenta una formulación de meloxicam comercial patrón, v.g., comprimidos de MOBIC®.
Por otra parte, una formulación de meloxicam en nanopartículas preferible según la invención presenta según el análisis farmacocinético comparativo con una formulación de meloxicam comercial patrón, como MOBIC® de Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc., una C_{max} que es superior a aproximadamente 20%, superior a aproximadamente 40%, superior a aproximadamente 60%, superior a aproximadamente 80%, superior a aproximadamente 100%, superior a aproximadamente 140%, superior a aproximadamente 180%, superior a aproximadamente 200%, superior a aproximadamente 240%, superior a aproximadamente 280%, superior a aproximadamente 300%, superior a aproximadamente 340%, superior a aproximadamente 380%, superior a aproximadamente 400% que la C_{max} que presenta una formulación de meloxicam comercial patrón, v.g. cápsulas de MOBIC®.
Cualquier formulación de meloxicam en nanopartículas que proporcione el perfil farmacocinético deseado es adecuada para su administración según los métodos de la presente invención.
1. Partículas de meloxicam
Tal como se utiliza en el presente documento, el término meloxicam, que es el ingrediente activo de la composición, se utiliza para referirse a meloxicam 1,1-dióxido de (4-hidroxi-2-metil-N-(5-metil-2-tiazolil)-2H-1,2-benzotiazina-3-carboxamida) o una sal del mismo. Meloxicam puede estar presente en una fase cristalina, una fase amorfa, una fase semi-cristalina, una fase semi-amorfa, o una mezcla de ellos.
Las composiciones de meloxicam en nanopartículas se contemplan como útiles en el tratamiento y/o prevención de una amplia gama de estados patológicos y trastornos mediados por COX-2, incluyendo, pero sin limitarse sólo a ellos, trastornos caracterizados por inflamación, dolor y/o fiebre. Dichas composiciones son especialmente útiles como agentes anti-inflamatorios, como por ejemplo en el tratamiento de artritis, con el beneficio adicional de producir significativamente menos efectos secundarios dañinos que las composiciones de NSAIDs convencionales, que carecen de selectividad para COX-2 con respecto a COX-1. En particular, dichas composiciones tienen un menor potencial de toxicidad gastrointestinal e irritación gastrointestinal, incluyendo ulceración gastrointestinal superior y sangrado, menor potencial de efectos secundarios renales como, por ejemplo, una reducción de la función renal que conduzca a una retención de fluidos o exacerbación de hipertensión, un menor efecto en los tiempos de sangrado incluyendo inhibición de la función plaquetaria y, posiblemente, una menor capacidad para inducir ataques de asma en sujetos asmáticos sensibles a la aspirina, en comparación con composiciones de NSAIDs convencio-
nales.
Por consiguiente, las composiciones de meloxicam en nanopartículas de la invención son particularmente útiles como alternativa a los NSAIDs convencionales, estando contraindicados dichos NSAIDs, por ejemplo en pacientes con úlcera péptica, gastritis, enteritis regional, colitis ulcerativa, diverticulitis o con una historia recurrente de lesiones gastrointestinales; sangrado gastrointestinal; trastornos en la coagulación, incluyendo anemia, como hipoprotrombinemia, hemofilia, u otros problemas de sangrado; enfermedad renal; o en pacientes antes de cirugía o pacientes que consuman anticoagulantes.
Gracias al rápido inicio del efecto terapéutico observado con las composiciones de la invención, estas composiciones tienen ventajas concretas en relación con las formulaciones convencionales de la técnica anterior para el tratamiento de trastornos mediados por COX-2 agudos, especialmente para el alivio del dolor, por ejemplo dolor de cabeza, incluyendo dolor de cabeza sinusal y migraña.
Meloxicam también es útil en el tratamiento y/o prevención por ejemplo de trastornos artríticos, estados patológicos gastrointestinales, estados patológicos inflamatorios, inflamación pulmonar, enfermedades oftálmicas, trastornos del sistema nervioso central, dolor, trastornos cardiovasculares relacionados con inflamación, trastornos relacionados con angiogénesis, tumores benignos y malignos, pólipos adenomatosos, trastornos del sistema reproductor femenino, como endometriosis, osteoporosis, dismenorrea, parto prematuro, asma, trastornos relacionados con eosinófilo, pirexia, resorción ósea, nefrotoxicidad, hipotensión, artrosis, rigidez en las articulaciones, enfermedad renal, enfermedad hepática, incluyendo hepatitis, mastitis aguda, diarrea, adenomas colónicos, bronquitis, neuritis alérgica, infectividad por citomegalovirus, apoptosis incluyendo apoptoxis inducida por VIH, lumbago, estados patológicos relacionados con la piel como psoriasis, eczema, acné, quemaduras, dermatitis, daños por radiación ultravioleta, incluyendo quemadura solar, rinitis alérgica, síndrome de insuficiencia respiratoria y síndrome de shock de endotoxina. Meloxicam en nanopartículas también es útil como agente inmunosupresor.
Entre los ejemplos de formas de trastornos artríticos que se pueden tratar se incluyen, sin limitarse sólo a ellos osteoartritis, artritis reumatoide, espondiloartropatías, artritis gotosa, artritis juvenil, gota, espondilitis anquilosante, lupus eritomatoso sistémico, bursitis, tendinitis, dolor miofascial, síndrome del túnel carpiano, síndrome de fibromialgia, artritis infecciosa, artritis psoriática, síndrome de Reiter, y escleroderma.
Entre los ejemplos de estados patolólicos gastrointestinales o enfermedades ulcerativas que se pueden tratar se incluyen sin limitarse sólo a ellas enfermedad intestinal inflamatoria, enfermedad de Crohn, gastritis, síndrome de colon irritable, colitis ulcerativa, úlcera gástrica, estados patológicos pero no malignos como hemangiomas, como hemangiomas infantiles, angiofibroma de la nasofaringe y necrosis del hueso avascular.
Entre los ejemplos de estados patológicos de inflamación que se pueden tratar se incluyen, sin limitarse sólo a ellos dolores de cabeza con migrañas, periarteritis nodosa, tiroiditis, anemia aplástica, enfermedad de Hodgkin, escleroderma, fiebre reumática, diabetes tipo I, enfermedad de la unión neuromuscular incluyendo miastenia gravis, enfermedad de sustancia blanca incluyendo esclerosis múltiple, sarcoidosis, síndrome nefrótico, síndrome de Behcet, polimiositis, gingivitis, nefritis, hipersensibilidad, hinchazón después de una lesión, incluyendo edema cerebral, isquemia de miocardio, inflamación post-operatoria, incluyendo la posterior a cirugía oftálmica, como cirugía de cataratas o cirugía refractaria, y similares.
Entre los ejemplos de estados patológicos de inflamación pulmonar que se pueden tratar se incluyen sin limitarse sólo a ellas inflamación asociada con infecciones virales y fibrosis quística, y en resorción ósea como la asociada con osteoporosis.
Entre los ejemplos de enfermedades o estados patológicos oftálmicos que se pueden tratar se incluyen, sin limitarse sólo a ellos, retinitis, conjuntivitis, retinopatías, uveítis, fotofobia ocular, lesión aguda del tejido del ojo, rechazo a injerto de la córnea, neovascularización ocular, neovascularización retinal incluyendo neovascularización tras lesión o infección, retinopatía diabética, degeneración macular, fibroplasia retrolental, glaucoma y glaucoma neovascular.
Entre los ejemplos de trastornos del sistema nervioso central que se pueden tratar se incluyen, sin limitarse sólo a ellos, demencias corticales como enfermedad de Alzheimer, neurodegeneración y daño del sistema nervioso central como resultado de un accidente cerebro-vascular, isquemia y trauma. El término "tratamiento" en el contexto de la presente invención incluyen inhibición parcial o total de demencias, incluyendo enfermedad de Alzheimer, demencia vascular, demencia multi-inflarto, demencia pre-senil, demencia alcohólica, y demencia senil.
Entre los ejemplos de estados patológicos dolorosos que se pueden tratar, se incluyen pero sin limitarse sólo a ellos, dolor post-operativo, dolor como resultado de heridas de guerra, dolor dental, dolor muscular, dolor como resultado de cáncer, dolores de cabeza, incluyendo dolor de cabeza sinusal y migrañas, calambres menstruales y dolor asociado con inflamación.
Las composiciones de la presente invención son útiles para el alivio del dolor, fiebre e inflamación en una serie de estados patológicos entre los que se incluyen fiebre reumatoide, gripe, y otras infecciones virales incluyendo catarro común, dolor de espalda, dolor de cuello, dismenorrea, dolor de cabeza, dolor de muelas, contracturas y esguinces, miositis, neuralgia, sinovitis, artritis, incluyendo artritis reumatoide, enfermedad de las articulaciones degenerativa (osteoartritis), gota, espondilitis anquilosante, bursitis, quemaduras y trauma tras cirugía y procedimientos dentales.
Entre los ejemplos de trastornos cardiovasculares relacionados con inflamación que se pueden tratar o prevenir utilizando las composiciones e la invención se incluyen, sin limitarse sólo a ellas, enfermedades vasculares, enfermedad de arteria coronaria, aneurisma, rechazo vascular, arteriosclerosis, aterosclerosis, incluyendo aterosclerosis de transplante cardíaco, infarto de miocardio, embolia, accidente cerebro-vascular, trombosis incluyendo trombosis venosa, angina incluyendo angina inestable, inflamación de placa coronaria, inflamación inducida por bacterias, incluyendo inflamación inducida por Chlamydia, inflamación inducida por virus, e inflamación asociada a procedimientos quirúrgicos, como injerto vascular incluyendo cirugía de bypass de arteria coronaria, procedimientos de revascularización incluyendo angioplastia, colocación de stent, endarterectomía y otros procedimientos invasivios que implican arterias, venas y capilares.
Entre los ejemplos de trastornos relacionados con angiogénesis se incluyen, sin limitarse sólo a ellos, inhibición de angiogenesis de tumor. Dichas composiciones son útiles en el tratamiento de neoplasia, incluyendo metástasis, tumores benignos y malignos, y neoplasia incluyendo cáncer, cáncer colorrectal, cáncer de cerebro, cáncer de huesos, neoplasia derivada de célula (carcinoma epitelial) como carcinoma celular basal, adenocarcinoma, cáncer gastrointestinal como cáncer de labios, cáncer de boca, cáncer esofágico, cáncer de intestino delgado, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, cáncer de páncreas, cáncer ovárico, cáncer del útero, cáncer de pulmón, cáncer de pecho, cáncer de piel como cánceres de célula basal y célula escamosa, cáncer de próstata, carcinoma de célula renal, y otros cánceres conocidos que tienen efecto en las células epiteliales de todo el cuerpo. Entre las neoplasias para las que se contemplan las composiciones de la invención como particularmente útiles se incluyen cáncer gastrointestinal, esófago de Barrett, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, cáncer de páncreas, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer de útero, cáncer de pulmón, cáncer de pecho y cáncer de piel. Las composiciones de meloxicam en nanopartículas de la invención pueden ser útiles también para tratar fibrosis que tienen lugar con terapia de radiación.
Las composiciones de la invención pueden utilizarse para tratar sujetos que tienen pólipos adenomatosos, incluyendo los afectados con pólipos adenomatosos familiares (FAP). Adicionalmente, dichas composiciones pueden utilizarse para prevenir la formación de pólipos en pacientes con riesgo de FAP.
Dado que las composiciones de meloxicam de la invención inhiben la contracción del músculo liso inducida por prostaonide, inhibiendo la síntesis de prostonoides contráctiles, se pueden utilizar las composiciones en el tratamiento de dismenorrea, parto prematuro, asma y trastornos relacionados con eosinófilos.
Las composiciones de la invención también son útiles también para el tratamiento de indicaciones en las que se utilizan típicamente agentes anti-inflamatorios, agentes anti-angiogensis, agentes antitumorigénicos, agentes inmunosupresores, NSAIDs, inhibidores de COX-2, agentes analgésicos, agentes anti-trombóticos, narcóticos, o agentes antifebriles.
2. Agentes activos que no son meloxicam
Las composiciones de meloxicam en nanopartículas de la invención pueden comprender adicionalmente uno o más agentes activos que no son meloxicam, tanto en forma convencional, como en nanopartículas. Los agentes activos que no son meloxicam pueden estar presentes en una fase cristalina, fase amorfa, fase semi-cristalina, fase semi-amorfa, o una mezcla de ellos.
Cuando el agente activo que no es meloxicam se encuentra en forma de nanopartículas, entonces tendrá uno o más estabilizantes superficiales adsorbidos o asociados con la superficie del agente activo. Asimismo, si el agente activo se encuentra en forma de nanopartículas preferiblemente es poco soluble y es dispersable en al menos un medio de dispersión líquido. Se entiende por "poco soluble" que el agente activo tiene una solubilidad en un medio de dispersión líquido inferior a aproximadamente 10 mg/mL, preferiblemente menos de aproximadamente 1 mg/mL. Entre los medios de dispersión líquidos se incluyen, sin limitarse sólo a ellos, agua, soluciones de sal acuosas, aceite de cártamo y disolventes como etanol, t-butanol, hexano y glicol.
Dichos agentes activos pueden consistir por ejemplo en un agente de diagnóstico o terapéutico activo. Un agente terapéutico puede consistir en un agente farmacéutico incluyendo biológicos como proteínas, péptidos y neucleótidos o un agente de diagnóstico, como por ejemplo un agente de contraste, incluyendo agentes de contraste de rayos X. El agente activo puede seleccionarse entre una variedad de clases de fármacos conocidos, incluyendo por ejemplo proteínas, péptidos, nucleótidos, fármacos anti-obesidad, nutracéuticos, suplementos de la dieta, carotenoides, corticosteroides, inhibidores de elastasa, anti-fúngicos, terapias oncológicas, anti-eméticos, analgésicos, agentes cardiovasculares, agentes anti-inflamatorios, como NSAIDs, e inhibidores de COX-2, antelmínticos, agentes anti-arrítmicos, antibióticos (incluyendo penicilinas), anticoagulantes, antidepresivos, agentes antidiabéticos, antiepilépticos, antihistaminas, agentes antihipertensivos, agentes antimuscarínicos, agentes antimicrobacterianos, agentes antineoplásticos, inmunosupresores, agentes antitiroides, agentes antivíricos, ansiolíticos, sedantes (hipnóticos y neurolépticos), astringentes, agentes bloqueantes beta-adrenoceptor, productos y sustitutos de la sangre, agentes inotrópicos cardíacos, medios de contraste, corticosteroides, supresores de la tos (expectorantes y mucolíticos), agentes de diagnóstico, agentes de obtención de imágenes de diagnóstico, diuréticos, dopaminérgicos (agentes antiparkinson), hemostáticos, agentes inmunológicos, agentes de regulación de lípidos, relajantes musculares, parasimpatomiméticos, calcitonina paratiroides y bifosfonatos, prostaglandinas, radiofarmacéuticos, hormonas sexuales (incluyendo esteroides), agentes anti-alérgicos, estimuladores y anoréticos, simpatomiméticos, agentes del tiroides, vasodilatadores y xantinas.
En The Extra Pharmacopea de Martindale, 31ª edición (The Pharmaceutical Press, Londres, 1996), que se incorpora de manera específica en el presente documento, como referencia, se puede encontrar una descripción de estas clases de agentes activos y una lista de especies dentro de cada clase. Los agentes activos están disponibles en el comercio y/o se pueden preparar a través de técnicas conocidas dentro de la especialidad.
En Roberts y cols., Nutraceuticals: The Complete Encyclopedia of Supplements, Herbs, Vitamins, and Healing Foods (American Nutraceutical Association, 2001), que se incorpora de manera específica en el presente documento como referencia se describen ejemplos de nutracéuticos y suplementos de la dieta. Un nutracéutico o suplemento de la dieta, también conocidos como fitoquímicos o alimentos funcionales, es generalmente cualquiera de una clase de suplementos de la dieta, vitaminas, minerales, hierbas o alimentos sanos que tienen un efecto médico o farmacéutico en el organismo. Entre los ejemplos de nutracéuticos o suplementos de la dieta se incluyen, sin limitarse sólo a ellos luteína, ácido fólico, ácidos grasos (v.g., DHA y ARA), fruta y extractos vegetales, vitaminas y suplementos minerales, fosfatidilserina, ácido lipóico, melatonina, glucosamina/condroitina, Aloe Vera, Guggul, glutamina, aminoácidos (v.g., iso-leucina, leucina, lisina, metionina, fenilanina, treonina, triptofano y valina), té verde, licopeno, alimentos completos, aditivos alimenticios, hierbas, fitonutrientes, antioxidantes, constituyentes aromatizantes de frutas, aceite de prímula, semillas de aceite de lino, aceites de pescado y animales marinos, y probióticos. Nutracéuticos y suplementos de la dieta, también incluyen alimentos de bio-ingeniería, obtenidos por ingeniería genética para conseguir ciertas propiedades deseables como son los "farma-alimentos".
Las composiciones de meloxicam en nanopartículas útiles en los métodos de la presente invención se pueden utilizar en terapias de combinación con opióides y otros analgésicos, incluyendo analgésicos narcóticos, antagonistas de receptor Mu, antagonistas de receptor Kappa, analgésicos no narcóticos (es decir, no adictivos), inhibidores de la absorción de monoamina, agentes de regulación de adenosina, derivados canabinoides, antagonistas de sustancia P, antagonistas de receptor neurocinina 1, y agentes de bloqueo del canal de sodio, entre otros.
Las terapias de combinación preferibles comprenden una composición útil en los métodos de la invención con uno o más compuestos seleccionados entre aceclofenac, acemetacina, ácido e-acetamidocaproico, acetaminofeno, acetaminosalol, acetanilida, ácido acetil salicílico (aspirina), S-adenosilmetionina, alclofenac, alfentanil, alilprodina, alminoprofeno, aloxiprina, alfaprodina, bis(acetilsalicilato) de aluminio, amfenac, aminoclorfenoxazina, ácido 3-amino-4-hidroxibutírico, 2-amino-4-picolina, aminopropilon, aminopirina, amixetrina, salicilato de amonio, ampiroxicam, amtolmetina gaucil, anileridina, antipirina, salicilato de antipirina, antrafenina, apazona, bendazac, benorilato, benoxaprofeno, benciperilon, bencildamina, bencilmorfina, bermoprofeno, bencitramida, p-bisabolol, bromfenac, p-bromoacetanilida, acetato de ácido 5-bromosalicílico, bromosaligenina, bucetina, ácido buclóxico, buculome, bufexamac, bumadizon, buprenorfina, butacetina, butilfeno, butafanol, acetilsalicilato cálcico, carbamazepina, carbifeno, carprofeno, carsalam, clorobutano, clorftenoxazina, salicilato de colina, cincofeno, cinmetacina, ciramadol, clidanac, clometacina, clonitazeno, clonixina, clopirac, clove, codeína, bromuro de metil codeína, fosfato de codeína, sulfato de codeína, cropropamida, crotetamida, desomorfina, dexoxadrol, dextromoramida, dezocina, diampromida, diclofenac sódico, difenamizol, difenpiramida, diflunisal, dihidrocodeína, acetato de dihidrocodeína enol, dihidromorfina, acetilsalicilato de dihidroxialuminio, dimenoxadol, dimefetanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, diprocetil, dipirona, ditazol, droxicam, emorfazona, ácido enfenámico, epirizol, eptazocina, etersalato, etenzamida, etoheptazina, etoxazeno, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etodolac, etofenamato, etonitazeno, eugenol, felbinac, fenbufeno, ácido fenclozic, fendosal, fenoprofeno, fentanilo, fentiazac, fepradinol, feprazona, floctafenina, ácido flufenámico, flunoxaprofeno, fluoresona, flupirtina, fluprocuazona, flurbiprofeno, fosfosal, ácido gentísico, glafenina, glucametacina, salicilato de glicol, guaiazuleno, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, ibufenac, ibuprofeno, ibuproxam, salicilato de imidazol, indometacina, indoprofeno, isofezolac, isoladol, isometadona, isonixina, isoxapac, isoxicam, cetobemidona, cetoprofeno, cetorolac, p-lactofenetida, lefetamina, levorfanol, lofentanil, lonozolac, lomoxicam, loxoprofeno, acetilsalicilato de lisina, acetilsalicilato de magnesio, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, meperidina, meptazinol, mesalamina, metazocina, hidrocloruro de metadona, metotrimeprazina, ácido metiazínico, metofolina, metopon, mofebutazona, mofezolac, morazona, morfina, hidrocloruro de morfina, sulfato de morfina, salicilato de morfolina, mirofina, nabumetona, nalbufina, salicilato de 1-naftilo, naproxeno, narceína, nefopam, nicomorfina, nifenazona, ácido niflúmico, nimesulida, 5'-nitro-2'-propoxiacetanilida, norlevofarnol, normetadona, normofina, norpipanona, olsalazina, opio, oxaceprol, oxametacina, oxaprozina, oxicodona, oximorfona, oxifenbutazona, papaveretum, paranilina, parsalmida, pentazocina, perisoxal, fenacetina, fenadoxona, fenazocina, hidrocloruro de fenazopiridina, penocoll; fenoperidina, fenopirazona, aceitl salicilato de fenilo, fenilbutazona, salicilato de fenilo, fenilramidol, piketoprofeno, piminodina, pipebuzona, piperilona, piropfeno, pirazolac, piritramida, piroxicam, piraprofeno, proglumetacina, proheptazina, promedol, propacetamol, propiram, propoxifeno, propifenazona, proquazona, ácido protizínico, ramifenazona, remifentanil, metilsulfato de rimazolio, salacetamida, salicina, salicilamida, ácido salicilamida o-acético, ácido salicilsulfúrico, salsalto, salverina, simetrida, salicilato sódico, sulfentanil, sulfasalazina, sulindac, superóxido dismutasa, suprofeno, suxibuzona, talniflumato, tenidap, tenoxicam, terofenamato, tetrandrina, tiazolinobutazona, ácido tiaprofénico, tiaramida, tildina, tinoridina, ácido tolfenámico, tolmetina, tramadol, tropesina, viminol, xenbucina, ximoprofeno, zaltoprofeno y zomepirac. Ver The Merck Index, 12ª ed. (1996). Therapeutic Category and Biological Activity Index, la lista en él titulada "Analgésicos", "Anti-inflamatorios" y "Antipiréticos").
Las terapias de combinación particularmente preferibles comprenden el uso de una composición de meloxicam en nanopartículas de la invención con un compuesto opioide, más en particular, siendo el compuesto opioide codeína, meperidina, morfina o un derivado de ellos.
El compuesto que se administre en combinación con una composición de meloxicam en nanopartículas de la invención se puede formular por separado de dicha composición o se puede formular conjuntamente con dicha composición. Cuando la composición de meloxicam se formula conjuntamente con un segundo fármaco, por ejemplo, un fármaco opioide, el segundo fármaco se puede formular en una forma de liberación inmediata, inicio rápido, liberación sostenida o liberación dual.
En un modo de realización de la invención, en particular, cuando el estado patológico mediado por COX-2 es dolor de cabeza o migraña, la composición de meloxicam en nanopartículas se administra en una terapia de combinación con un vasomodulador, preferiblemente un derivado de xantina que tiene un efecto vasomodulador, más preferiblemente un compuesto alquilxantina.
Las terapias de combinación en las que se administra conjuntamente un compuesto de alquilxantina con una composición de meloxicam en nanopartículas según la invención quedan abarcadas dentro del modo de realización actual de la presente invención, ya sea o no la alquilxantina un vasomodulador y ya se pueda atribuir o no la efectividad terapéutica de la combinación en cualquier grado al efecto vasomodulador. El término "alquilxantina" abarca en este punto derivados de xantina que tienen uno o más sustituyentes alquilo de C_{1}-C_{4}, preferiblemente, metilo, y sales farmacéuticamente aceptables de dichos derivados de xantina. Dimetilxantinas y trimetilxantinas, incluyendo cafeína, teobromina y teoflina, son particularmente preferibles. De manera sobre todo preferible, el compuesto de alquilxantina es cafeína.
Entre los ejemplos de inhibidores de COX-2 que se pueden formular en combinación con la composición de meloxicam en nanopartículas de la invención se incluyen, sin limitarse sólo a ellos, celocoxib, rofecoxib (Vioxx®), meloxicam (MOBIC®, co-comercializado por Abbott Laboratories, Chicago, IL, y Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.), valdecoxib (G.D. Searle & Co.), parecoxib (G.D. Searle & Co.), MK-966 (Merck, estudios en fase III), etoricoxib (MK-663; Merck, estudios en fase II), SC-236 (nombre químico de 4-[5-(4-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)]bencenosulfonamida; G.D. Searle & Co. Skokie, IL); NS-398 (N-(2-ciclohexiloxi-4-nitrofenil)-metano sulfonamida; Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Japón); SC-58125 (metil sulfona spiro (2.4)hept-5-eno; I; Pharmacia/Searle & Co.); SC-57666 (Pharmacia/Searle & Co.); SC-58635 (celecoxib; Pharmacia/Searle & Co.); SC-558 (Pharmacia/Searle & Co.); SC-560 (Pharmacia/Searle & Co.); etodolac (Lodine® Wyeth-Ayerst Laboratories, Inc.); DFU (5,5-dimetil-3-(3-fluorofenil-4-(4-metilsulfonil)-fenil-2-(5H)furanona),; MK-476, L-745337, L-761066, L-761000; L-748780 y L-748731 (todos Merck & Co.); DUP-697 (5-bromo-2-(4-fluorofenil)-3-(4-metilsulfonil)fenil; DuPont Merck Pharmaceutical Co.); PGV 20229 (1-(7-terc-butil-2,3-dihidro-3,3-dimetilbenzo(b)furan-5-il)-4-ciclopropilbutan-1-ona) (Procter & Gamble Pharmaceuticals); T-614 (3-formilamino-7-metilsulfonilamino-6-fenoxi-4H-1-benzopiran-4-ona; Toyama Corp. Japón); BF 389 (Biofor, EE.UU.); PD 136005; PD 142893, y PD 145065 (todos Parke Davis/Warner-Lambert Co.); flurbiprofeno (Unsaid®; Pharmacia & Upjohn), nimesulide (NIM-03, Mesulid®, Hisamitsu, Japón), nabumetone (Relafen®, SmithKline Beecham, plc); flosulida (CGP 28238; Novartis/Ciba Geigy); piroxiam (Feldene®; Pfizer); dicofenac (Voltaren® y Cataflam®, Novartis); COX-189 (Novartis); D 1367 (Celltech Chiroscience, plc); R 805 (4-nitro-2-fenoximetano sulfonanilida); R 807 (3-benzoíldifluorometano sulfonanilida, diflumidona); JTE-522 (Japan Tobacco, Japón); FK-3311 (4'-acetil-2'-(2,4-difluorofenoxi)metanosulfonamilida; Fujisawa, Japón); FK 867 (Fujisawa, Japón); FR 115068 (Fujisawa, Japón); GR 253035 (Glasxo Wellcome); RWJ 63556 (Johnson & Johnson); RWJ 20485 (Johnson & Johnson); ZK 38997 (Schering); S 2474((E)-(5)-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxibencilideno)-2-etil-1,2-isotiazolidina-1,1-dióxido, indometacina; Shionogi & Co. Ltd. Japón); CL 1004 (Parke-Davis); RS 57067 (Hoffmann La Roche); RS 104894 (Hoffmann La Roche); SC 41930 (Monsanto); SB 205312 (SmithKline Beecham); SKB 209670 (SmithKline Beecham, plc.) y Ono 1078 (Ono Pharmaceutical Co. Japón).
3. Estabilizantes superficiales
La selección de uno o más estabilizantes superficiales para meloxicam no es trivial y requiere una extensa experimentación para realizar una formulación deseable. Por consiguiente, la presente invención se refiere al sorprendente descubrimiento de poder obtener composiciones de meloxicam en nanopartículas.
En la presente invención se pueden utilizar combinaciones de más de un estabilizante superficial. Entre los estabilizantes superficiales útiles que se pueden emplear en la presente invención se incluyen, sin limitarse sólo a ellos, excipientes farmacéuticos orgánicos e inorgánicos. Entre dichos excipientes se incluyen varios polímeros, oligómeros de bajo peso molecular, productos naturales y agentes tensioactivos. Entre los estabilizantes superficiales preferibles se incluyen agentes tensioactivos no iónicos, catiónicos e iónicos.
Entre los ejemplos representativos de estabilizantes superficiales se incluyen hidroxipropil metil celulosa, hidroxi propil celulosa, polivinil pirrolidona, lauril sulfato sódico, dioctil sulfosuccinato, gelatina, caseína, lecitina (fosfatidas), dextrano, goma de acacia, colesterol, tragacanto, ácido esteárico, cloruro de benzalconio, estearato cálcico, monoestearato de glicerol, alcohol cetoestearílico, cera emulsionante de cetomacrogol, ésteres de sorbitano, ésteres de polioxietilen alquilo (v.g., éteres de mecrogol como cetomacrogol 1000), derivados de aceite de ricino de polioxietileno, ésteres de ácido graso de polioxietilen sorbitano (v.g., Tweens® disponibles en el comercio, como por ejemplo Tween 20® y Tween 80® (ICI Specialty Chemicals)); polietilen glicoles (v.g., Carbowaxs 3550® y 934® (Union Carbide)), estearatos de polioxietileno, dióxido de silicio coloidal, fosfatos, carboximetil celulosa cálcica, carboximetil celulosa sódica, metil celulosa, hidroxietil celulosa, ftalato de hidroxipropil metil celulosa, celulosa no cristalina, silicato de aluminio y magnesio, trietanolamina, poli(alcohol vinílico) (PVA), polímero de 4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)-fenol con óxido de etileno y formaldehído (también conocido como tiloxapol, superione, y triton), poloxámeros (v.g., Pluronics F68® y F108® que son copolímeros de bloque de óxido de etileno y oxido de propileno); poloxaminas (v.g., Tetronic 908® también conocido como Poloxamina 908®, que es un copolímero de bloque tetrafuncional derivado de la adición sucesiva de óxido de propileno y óxido de etileno a etilendiamina (BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, J.J.)); Tetronic 1508® (T-1508 una poloxamina) (BASF Wyandotte Corporation); Tritons X-200®, que es una alquil aril poliéter sulfona (Rohm and Haas); Crodestas F-110® que es una mezcla de estearato de sacarosa y diestearato de sacarosa (Croda Inc.); p-isononilfenoxipoli-(glicidol), también conocido como Olin-IOG® o Tensioactivo 10-G® (Olin Chemicals, Stamford, CT), Crodestas SL-40® (Croda Inc.) y SA90HCO, que es C_{18}H_{37}CH_{2}C(O)N(CH_{3})-CH_{2}(CHOH)_{4}(CH_{2}OH)_{2} (Eastman Kodak Co.); decanoíl-N-metilglucamida; n-decil-\beta-D-glucopiranosida; n-decil \beta-D-maltopiranosida; -n-dodecil-\beta-D-glucopiranosida; n-dodecil-\beta-D-maltosida; heptanoíl-N-metilglucamida; n-heptil-\beta-D-glucopiranosida, n-heptil-\beta-D-tioglucosida; n-hexil-\beta-D-glucopiranosida; nonanoíl-N-metil-glucamida; n-nonil-\beta-D-glucopiranosida; octanoíl-N-metilglucamida; n-octil-\beta-D-glucopiranosida; octil \beta-D-tioglucopiranosida; PEG-fosfolípido, PEG-colesterol, derivado de PEG-colesterol, PEG-vitamina A, PEG vitamina E, lisozima, copolímeros aleatorios de vinil pirrolidona y acetato de vinilo y similares.
Entre los ejemplos de estabilizantes superficiales catiónicos útiles se incluyen, sin limitarse sólo a ellos polímeros, biopolímeros, polisacáridos, celulósicos, alginatos, fosfolípidos y compuestos no poliméricos, como estabilizantes zwiteriónicos, poli-n-metil piridinio, cloruro de antriul piridinio, fosfolípidos catiónicos, quitosano, polilisina, polivinil imidazol, polibreno, polimetacrilato de metileo, bromuro de trimetil amonio bromuro (PMMTMABr), bromuro de hexil desiltrimetilamonio (HDMAB) y dimetil sulfato de polimetacrilato de vinil pirrolidona-2-dimetilaminoetilo.
Otros estabilizantes catiónicos útiles incluyen sin limitarse sólo a ellos lípidos catiónicos, sulfonio, fosfonio y compuestos de amonio cuaternario, como cloruro de esteariltrimetilamonio, bromuro de bencil-di(2-cloroetil)etilamonio, cloruro o bromuro de trimetil amonio de coco, cloruro o bromuro de metil dihidroxietil amonio de coco, cloruro de decil trietilamonio, cloruro o bromuro de decil dimetil hidroxietil amonio, cloruro o bromuro de dimetil hidroxietil amonio de C_{12}-C_{15}, cloruro o bromuro de dimetil hidroxietil amonio de coco, sulfato de miristil trimetil amonio metilo, cloruro o bromuro de lauril dimetil bencil amonio, cloruro o bromuro de lauril dimetil (etenoxi)_{4} amonio, cloruro de N-alquil dimetil(C_{12}-C_{18}) bencil amonio, cloruro de N-alquil dimetil(C_{14}-C_{18}) bencil amonio, monohidrato de cloruro de N-tetradecildimetilbencil amonio, cloruro de dimetil didecil amonio, cloruro de N-alquil y dimetil (C_{12}-C_{14}) 1-naftil metil amonio, haluro de trimetilamonio, sales de alquil trimetilamonio y sales de dialquil dimetil amonio, cloruro de lauril trimetil amonio, sal de alquilamidoalquildialquil amonio etoxilada y/o sal de trialquil amonio etoxilada, cloruro de dialquil benceno dialquilamonio, cloruro de N-didecil dimetil amonio, monohidrato de cloruro de N-tetradecildimetil bencil amonio, cloruro de N-alquil(C_{12}-C_{14})dimetil-1-naftilmetil amonio y cloruro de dodecildimetilbencil amonio, cloruro de dialquil bencenoalquil amonio, cloruro de lauril trimetil amonio, cloruro de alquil bencil metil amonio, bromuro de alquil bencil dimetil amonio, bromuros de trimetil amonio de C_{12}, C_{15}, C_{17}, cloruro de dodecil bencil trietil amonio, cloruro de poli-dialquil dimetil amonio (DADMAC), cloruros de dimetil amonio, halogenuros de alquil dimetil amonio, cloruro de tricetil metil amonio, bromuro de deciltrimetil amonio, bromuro de dodecil trietilamonio, bromuro de tetradecil trimetil amonio, cloruro de metil trioctil amonio (ALIQUAT 336^{TM}, POLYQUAT 10^{TM} (policuaternium 10; Buckman Laboratories, TN); bromuro de tetrabutil amonio, bromuro de bencil trimetil amonio, ésteres de colina (como ésteres de colina de ácidos grasos), cloruro de benzalconio, compuestos de cloruro de estearalconio (como cloruro de estearil timonio y cloruro de Di-estearil dimonio), bromuro o cloruro de cetil piridinio, sales de haluro de polioxietilen alquilaminas cuaternizadas, MIRAPOL® (polímeros de sal de amonio cuaternizadas) y ALKAQUAT® (cloruro de benzalconio) (Alkaril Chemical Company), sales de alquil piridinio, aminas, como alquilaminas, dialquilaminas, alcanolaminas, polietilenpoliaminas, acrilatos de N,N-dialquilaminoalquilo y vinil piridina, sales de amina, como acetato de lauril amina, acetato de estearil amina, sal de alquilpiridinio, y sal de alquilimidazolio, y óxidos de amina; sales de imida azolinio; acrilamidas cuaternarias protonadas; polímeros cuaternarios metilados, como poli[cloruro de dialil dimetil amonio] y poli [cloruro de N-metil-vinil-piridinio] y guar catiónica.
Entre los ejemplos de estabilizantes superficiales catiónicos y otros estabilizantes superficiales catiónicos útiles se incluyen los descritos en J. Cross and E. Singer, Cationic Surfactants: Analytical and Biological Evaluation (Marcel Dekker, 1994); P. and D. Rubingh (Editor), Cationic Surfactants; Physical Chemistry (Marcel Dekker, 1991), and J. Richmond, Cationic Surfactants: Organic Chemistry, (Marcel Dekker, 1990).
Los estabilizantes superficiales no poliméricos consisten en cualquier compuesto no polimérico, como cloruro de benzalconio, un compuesto de carbonio, un compuesto de fosfonio, un compuesto de oxonio, un compuesto de halonio, un compuesto organometálico catiónico, un compuesto de fósforo cuaternario, un compuesto de piridinio, un compuesto de anilinio, un compuesto de amonio, un compuesto de hidroxilamonio, un compuesto de amonio primario, un compuesto de amonio secundario, un compuesto de amonio terciario, compuestos de amonio cuaternarios de fórmula NR_{1}R_{2}R_{3}R_{4}^{(+)}. Para los compuestos de fórmula NR_{1}R_{2}R_{3}R_{4}^{(+)}.
(i) ninguno de R_{1}-R_{4} es CH_{3};
(ii) uno de R_{1}-R_{4} es CH_{3};
(iii) tres de R_{1}-R_{4} son CH_{3};
(iv) todos R_{1}-R_{4} son CH_{3};
(v) dos de R_{1}-R_{4} son CH_{3}; uno de R_{1}-R_{4} es C_{6}H_{5}CH_{2}; y uno de R_{1}-R_{4} es una cadena de alquilo de siete átomos de carbono o menos,
(vi) dos de R_{1}-R_{4} son CH_{3}; uno de R_{1}-R_{4} es C_{6}H_{5}CH_{2}; y uno de R_{1}-R_{4} es una cadena de alqulo de nueve átomos de carbono; o más;
(vii) dos de R_{1}-R_{4} son CH_{3}; y uno de R_{1}-R_{4} es el grupo C_{6}H_{5}(CH_{2})_{m}, en el que n>1;
(viii) dos de R_{1}-R_{4} son CH_{3}, uno de R_{1}-R_{4} es C_{6}H_{5}CH_{2}; y uno de R_{1}-R_{4} comprende al menos un heteroátomo;
(ix) dos de R_{1}-R_{4} son CH_{3}; uno de R_{1}-R_{4} es C_{6}H_{5}CH_{2}; y uno de R_{1}-R_{4} comprende al menos un halógeno;
(x) dos de R_{1}-R_{4} son CH_{3} CH_{3}, uno de R_{1}-R_{4} es C_{6}H_{5}CH_{2} y uno de R_{1}-R_{4} comprende al menos un fragmento cíclico;
(xi) dos de R_{1}-R_{4} son CH_{3} y uno de R_{1}-R_{4} es un anillo de fenilo; o
(xii) dos de R_{1}-R_{4} son CH_{3} y dos de R_{1}-R_{4} son fragmentos puramente alifáticos.
Otros compuestos incluyen, sin limitarse sólo a ellos, cloruro de behenalconio, cloruro de bencetonio, cloruro de cetilpiridinio, cloruro de behentrimonio, cloruro de lauralconio, cloruro de cetalconio, bromuro de cetrimonio, cloruro de cetrimonio, cetilamina, hidrofluoruro, cloruro de cloralilmetenamina (Quaternium-15), cloruro de diestearildimonio, (Quaternium-5-), cloruro de dodecil dimetil etilbencil amonio (Quaternium-14), Quaternium-22, Quaternium-26, Quaternium-18 hectorita, hidrocloruro de dimetilaminoetilcloruro, hidrocloruro de cisteína, fosfato de éter de dietanolaminoio POE (10) oleílo, fosfato de éter dietanolamonio POE (3) oleílo, cloruro de sebo alconio, dimetil dioctadecilamonio bentonita, cloruro de estearalconio, bromuro de domifeno, benzoato de denatonio, cloruro de mirisialconio, cloruro de lautrimonio, dihidrocloruro de etilendiamina, hidrocloruro de guanidina; HCl piridoxina, hidrocloruro de yofetamina, hidrocloruro de meglumina, cloruro de metilbencetonio, bromuro de mirtrimonio, cloruro de oleíltrimonio, poliquaternium-1-, hidrocloruro de procaína, cocobetaína, bentonita de estearalconio, estearalconio hectonita, dihidrofluoruro de estearil trihidroxietil propilendiamina, cloruro de sebo trimonio, bromuro de hexadeciltrimetil amonio.
La mayoría de estos estabilizantes superficiales son excipientes farmacéuticos conocidos y se describen en detalle en el manual Handbook of Pharmaceutical Excipients, publicado conjutamente con la American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Society de Gran Bretaña (The Pharmaceutical Press, 2000), que se incorpora de manera específica como referencia.
Los estabilizantes superficiales están disponibles en el comercio y/o se pueden preparar a través de técnicas conocidas en la especialidad.
4. Otros excipientes farmacéuticos
Las composiciones farmacéuticas según la invención pueden comprender también uno o más agentes aglutinantes, agentes de carga, agentes lubricantes, agentes de suspensión, edulcorantes, agentes aromatizantes, conservantes, tampones, agentes de humectación, disgregantes, agentes efervescentes y otros excipientes. Dichos excipientes son conocidos en la especialidad.
Entre los ejemplos de agentes de carga se incluyen monohidrato de lactosa, lactosa anhídrida y diversos almidones, entre los ejemplos de agentes aglutinantes se incluyen diversas celulosas, polivinil pirrolidona reticulada y celulosa microcristalina, como Avicel® P101 y Avicel® PH102, celulosa microcristalina y celulosa microcristalina con silicio (ProSolv SMCC^{TM}).
Entre los lubricantes adecuados, incluyendo agentes que actúan en la capacidad de flujo del polvo que se va a comprimir, se incluyen dióxido de silicio coloidal, como Aerosil® 200, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de calcio y gel de sílice.
Entre los ejemplos de edulcorantes se incluyen cualquier edulcorante natural o artificial, como sacarosa, xilitol, sacarina sódica, ciclamato, aspartamo, y acesulfama. Entre los ejemplos de agentes aromatizantes se incluyen Magnasweet® (marca comercial MAFCO), aroma de chicle, aroma de menta, y aromas de frutas y similares.
Entre los ejemplos de conservantes se incluyen sorbato potásico, metil parabeno, propil parabeno, ácido benzoico y sus sales, otros ésteres de ácido parahidroxibenzoico como butilparabeno, alcoholes como alcohol etílico o bencílico, compuestos fenólicos como fenol o compuestos cuaternarios como cloruro de benzalconio.
Entre los diluyentes adecuados se incluyen cargas inertes farmacéuticamente aceptables como celulosa microcristalina, lactosa, fosfato cálcico dibásico, sacáridos, y/o mezclas de los mencionados. Entre los ejemplos de diluyentes se incluyen celulosa microcristalina, como Avicel® PH 101 y Avicel® PH 102; lactosa como monohidrato de lactosa, lactosa anhídrida, y Pharmatose® DCL21; fosfato cálcico dibásico como Emcompress®, manitol; almidón, sorbitol, sacarosa y glucosa.
Entre los disgregantes adecuados se incluyen polivinil pirrolidona ligeramente reticulada, almidón de maíz, almidón de patata, almidón de maíz y almidones modificados, croscarmelosa sódica, crospovidona, glicolato de almidón sódico, y mezclas de ellos.
Entre los ejemplos de agentes efervescentes se incluyen parejas efervescentes como ácido orgánico y un carbonato o bicarbonato. Entre los ácidos orgánicos adecuados se incluyen por ejemplo ácido cítrico, tartárico, málico, fumárico, adípico, succínico y algínico, y anhídridos y sales de ácido. Entre los carbonatos y bicarbonatos adecuados se incluyen por ejemplo carbonato sódico, bicarbonato sódico, carbonato potásico, bicarbonato potásico, carbonato de magnesio, carbonato de glicina sódica, carbonato de L-lisina, y carbonato de arginina. Alternativamente, puede estar presente solamente el componente de bicarbonato sódico de la pareja efervescente.
5. Meloxicam en partículas y tamaño de partícula del agente activo
Las composiciones de la invención comprenden meloxicam en nanopartículas que tienen un tamaño de partícula medio efectivo inferior a aproximadamente 2000 nm (es decir 2 micrómetros), inferior a aproximadamente 1500 nm, inferior a aproximadamente 1000 nm, inferior a aproximadamente 900 nm, inferior a aproximadamente 800 nm, inferior a aproximadamente 700 nm, inferior a aproximadamente 600 nm, inferior a aproximadamente 500 nm, inferior a aproximadamente 400 nm, inferior a aproximadamente 300 nm, inferior a aproximadamente 250 nm, inferior a aproximadamente 200 nm, inferior a aproximadamente 150 nm, inferior a aproximadamente 100 nm, inferior a aproximadamente 75 nm, inferior a aproximadamente 50 nm, tal como se mide según los métodos de dispersión de luz, microscopía y otros métodos apropiados.
Si la composición comprende adicionalmente uno o más agentes activos en nanopartículas que no son meloxicam, entonces dichos agentes activos tienen un tamaño de partícula medio efectivo inferior a aproximadamente 2000 nm (es decir 2 micrómetros), inferior a aproximadamente 1500 nm, inferior a aproximadamente 1000 nm, inferior a aproximadamente 900 nm, inferior a aproximadamente 800 nm, inferior a aproximadamente 700 nm, inferior a aproximadamente 600 nm, inferior a aproximadamente 500 nm, inferior a aproximadamente 400 nm, inferior a aproximadamente 300 nm, inferior a aproximadamente 250 nm, inferior a aproximadamente 200 nm, inferior a aproximadamente 150 nm, inferior a aproximadamente 100 nm, inferior a aproximadamente 75 nm, inferior a aproximadamente 50 nm, tal como se mide según los métodos de dispersión de luz, microscopía y otros métodos apropiados.
Se entiende por "tamaño de partícula medio efectivo inferior a aproximadamente 2000 nm" que al menos un 50% de las partículas de meloxicam o partículas de agente activo en nanopartículas tienen un tamaño de partícula inferior a aproximadamente 2000 nm cuando se mide a través de las técnicas mencionadas. Preferiblemente, al menos un 70%, 90%, o 95% de las partículas de meloxicam tienen un tamaño de partícula inferior al tamaño de partícula deseable, v.g. 2000 nm, 1500 nm, 1000 nm. etc.
6. Concentración de meloxicam en nanopartículas, estabilizantes superficiales, y uno o más agentes activos opcionales
Las cantidades relativas de meloxicam y uno o más estabilizantes superficiales pueden variar dentro de un amplio intervalo. La cantidad óptima de los componentes individuales puede depender por ejemplo del agente activo seleccionado en particular, el equilibrio hidrófilo lipófilo (HLB), el punto de fusión, y la tensión superficial de las soluciones en agua del estabilizante, etc.
La concentración de meloxicam puede variar entre aproximadamente 99,5% y aproximadamente 0,001%, de aproximadamente 95% y aproximadamente 0,1% y de aproximadamente 90% y aproximadamente 0,5% en peso, en función del peso combinado total de meloxicam y al menos un estabilizante superficial, sin incluir otros excipientes.
La concentración del al menos un estabilizante superficial puede variar entre aproximadamente 0,01% y aproximadamente 99,5%, entre aproximadamente 0,1% y aproximadamente 95% y entre aproximadamente 0,5% y aproximadamente 90% en peso, en función del peso en seco total combinado de meloxicam y al menos un estabilizante superficial, sin incluir otros excipientes.
B. Métodos para la obtención de formulaciones en nanopartículas
Las composiciones de meloxicam en nanopartículas pueden obtenerse utilizando, por ejemplo técnicas de triturado, homogeneización o precipitación. Entre los ejemplos de métodos para la obtención de composiciones en nanopartículas se incluyen las descritas en la patente '684. Los métodos para la obtención de composiciones en nanopartículas se describen también en la patente EE.UU. Nº 5.518.187 "Método de Trituración de Sustancias Farmacéuticas"; la patente EE.UU. Nº 5.718.388 sobre un "Método continuo de trituración de sustancias farmacéuticas"; la patente EE.UU. Nº 5.862.999 sobre un "Método de Trituración de Sustancias farmacéuticas"; la patente EE.UU. Nº 5.665.331 sobre "Co-microprecipitación de agentes farmacéuticos en nanopartículas con modificadores del crecimiento de cristal", la patente EE.UU. Nº 5.662.883 sobre "Co-microprecipitación de agentes farmacéuticos en nanopartículas con modificadores del crecimiento de cristal"; la patente EE.UU. Nº 5.560.932 sobre "Microprecipitación de agentes farmacéuticos en nanopartículas", la patente EE.UU. Nº 5.543.133 sobre un "Proceso para preparar nanopartículas que contienen composiciones de contraste de rayos X", la patente EE.UU. 5.534.270 sobre un "Método para preparar nanopartículas de fármaco estables", la patente 5.510.118 sobre un "Proceso para preparar composiciones terapéuticas que contienen nanopartículas"; y la patente EE.UU. Nº 5.740.583 sobre un "Método para preparar composiciones en nanopartículas que contienen fosfolípidos cargados para reducir la agregación".
Asimismo, se pueden reducir uno o más agentes activos que no son meloxicam de tamaño al mismo tiempo que meloxicam, para producir una composición de meloxicam en nanopartículas y de agente activo que no es meloxicam en nanopartículas. Se puede añadir también un agente activo que no es meloxicam, que es de tamaño convencional o en nanopartículas, a la composición de meloxicam en nanopartículas tras la reducción del tamaño.
En otro modo de realización de la invención, se pueden obtener las composiciones de meloxicam en nanopartículas de modo que la formulación comprenda varias composiciones de meloxicam en nanopartículas, teniendo cada una de ellas diferentes tamaños de partícula medios efectivos. Dicha composición se puede obtener preparando formulaciones de meloxicam en nanopartículas individuales, aplicando por ejemplo técnicas de trituración, precipitación u homogeneización, seguido de la combinación con diferentes composiciones para preparar una forma de dosis única.
1. Triturado para obtener dispersiones de meloxicam en nanopartículas
El triturado de meloxicam para obtener una dispersión de nanopartículas comprende la dispersión de partículas de meloxicam en un medio de dispersión líquido en el que meloxicam es escasamente soluble, seguido de la aplicación de medios mecánicos en presencia de medios de triturado rígidos para reducir el tamaño de partícula de meloxicam al tamaño de partícula medio efectivo deseado. El medio de dispersión puede ser por ejemplo agua, aceite de cártamo, t-butanol, glicerina, polietilen glicol (PEG), hexano o glicol.
Se pueden reducir de tamaño las partículas de meloxicam en presencia de al menos un estabilizante superficial. Alternativamente, se pueden poner en contacto las partículas de meloxicam con uno o más estabilizantes superficiales tras el rozamiento. Se pueden añadir otros compuestos como, por ejemplo, un diluyente, a la composición estabilizante superficial/meloxicam durante el proceso de reducción del tamaño. Las dispersiones se pueden fabricar de manera continua o de otro modo discontinuo. La dispersión de meloxicam en nanopartículas resultante puede utilizarse en formulaciones de dosis líquidas o sólidas, como por ejemplo dispersiones líquidas, geles, aerosoles, pomadas, cremas, formulaciones de liberación controlada, formulaciones de fundido rápido, formulaciones liofilizadas, tabletas, cápsulas, formulaciones de liberación retardada, formulaciones de liberación prolongada, formulaciones de liberación por pulsos, formulaciones de liberación inmediata y liberación controlada mixtas, etc.
2. Precipitación para obtener composiciones de meloxicam en nanopartículas
Otro método para formar la composición de meloxicam en nanopartículas deseable es por microprecipitación. Es un método para preparar dispersiones estables de agentes activos escasamente solubles en presencia de uno o más estabilizantes superficiales y uno o más agentes activos superficiales para potenciar la estabilidad coloides libres de disolventes tóxicos traza o impurezas de metales pesados solubilizadas. Dicho método comprende por ejemplo (1) disolver meloxicam en un disolvente adecuado; (2) añadir la formulación de la etapa (1) a una solución que comprende al menos un estabilizante superficial; y (3) hacer precipitar la formulación de la etapa (2) utilizando un no disolvente apropiado. El método puede ir seguido de la eliminación de las sales formadas, cuando están presentes, por diálisis o filtración y concentración de la dispersión a través de medios convencionales. Se puede utilizar la dispersión de meloxicam en nanopartículas resultante en formulaciones de dosis sólida o líquida como por ejemplo dispersiones líquidas, geles, aerosoles, pomadas, cremas, formulaciones de liberación controlada, formulaciones de fundido rápido, formulaciones liofilizadas, comprimidos, cápsulas, formulaciones de liberación retrasada, formulaciones de liberación prolongada, formulaciones de liberación por pulsos, formulaciones de liberación inmediata y de liberación controlada mixtas, etc.
3. Homogeneización para obtener composiciones en nanopartículas de meloxicam
En la patente EE.UU. Nº 5.510.118 sobre un "Proceso para preparar nanopartículas que contienen composiciones terapéuticas" se describen ejemplos de métodos de homogeneización para preparar composiciones en nanopartículas de agente activo. Dicho método comprende la dispersión de partículas de meloxicam en un medio de dispersión líquido, seguido de la homogeneización de la dispersión para reducir el tamaño de partícula del meloxicam al tamaño de partícula medio efectivo deseado. Las partículas de meloxicam pueden reducirse de tamaño en presencia de al menos un estabilizante superficial. Alternativamente, se pueden poner en contacto las partículas de meloxicam con uno o más estabilizantes superficiales antes o después del rozamiento. Se pueden añadir otros compuestos como por ejemplo un diluyente a la composición estabilizante superficial/meloxicam tanto antes, durante, como después del proceso de reducción del tamaño. Se pueden fabricar las dispersiones de manera continua o en un modo discontinuo. Se puede utilizar la dispersión de meloxicam en nanopartículas resultante en formulaciones de dosis líquida o sólida como por ejemplo dispersiones líquidas, geles, aerosoles, pomadas, cremas, formulaciones de liberación controlada, formulaciones de fundido rápido, formulaciones liofilizadas, comprimidos, cápsulas, formulaciones de liberación retrasada, formulaciones de liberación prolongada, formulaciones de liberación por pulsos, formulaciones de liberación inmediata y de liberación controlada mixtas, etc.
C. Métodos de uso de formulaciones de meloxicam de la presente invención
Las composiciones de meloxicam de la presente invención se pueden administrar a un sujeto a través de cualquiera de los medios convencionales incluyendo, pero sin limitarse sólo a ellos, por vía parenteral (v.g., intravenosa, intramuscular, o subcutánea). Tal como se utiliza aquí, el término "sujeto" se utiliza para referirse a un animal, preferiblemente un mamífero, incluyendo el ser humano o no humano. Los términos paciente y sujeto se pueden utilizar indistintamente.
La presente invención proporciona un método para aumentar rápidamente los niveles en plasma de meloxicam en un sujeto. Dicho método comprende la administración a un sujeto de una cantidad efectiva de una composición que comprende meloxicam en nanopartículas.
Las composiciones adecuadas para inyección parenteral pueden comprender emulsiones, suspensiones, dispersiones o soluciones acuosas o no acuosas esterilizadas fisiológicamente aceptables, así como polvos esterilizados para su reconstitución con soluciones o dispersiones inyectables esterilizadas. Entre los ejemplos de vehículos, diluyentes, disolventes o soportes no acuosos y acuosos adecuados se incluyen agua, etanol, polialcoholes (propilen glicol, polietilen glicol, glicerol y similares), mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales (como aceite de oliva) y ésteres orgánicos inyectables como oleato de etilo. Se puede mantener una fluidez apropiada, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento como lecitina, manteniendo el tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones, y mediante el uso de agentes tensioactivos.
Las composiciones en nanopartículas pueden contener también adyuvantes como agentes conservantes, humectantes, emulsionantes y dispersantes. Se puede asegurar la prevención del crecimiento de microorganismos a través de diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, como parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico y similares. Asimismo, puede ser deseable incluir agentes isotónicos como azúcares, cloruro sódico y similares. Se puede provocar la absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable mediante el uso de agentes que retrasen la absorción, como monoestearato de aluminio y gelatina.
Las personas especializadas en este campo podrán apreciar que se pueden determinar las cantidades de meloxicam efectivas empíricamente y que se puede emplear en forma pura o, cuando exista en forma, de sal, éster o forma profármaco del mismo, cuando exista dicha forma. Los niveles de dosis reales de meloxicam en las composiciones en nanopartículas de la invención se pueden variar para obtener una cantidad de meloxicam que sea efectiva para conseguir la respuesta terapéutica deseada para una composición y un método de administración en particular. El nivel de dosis seleccionado por tanto depende del efecto terapéutico deseado, la ruta de administración, la potencia del meloxicam administrado, la duración del tratamiento deseada, y otros factores.
Las composiciones de dosis unitaria pueden contener cantidades de los submúltiplos que sean necesarios para obtener la dosis diaria. Debe entenderse, no obstante, que el nivel de dosis específico para un paciente en particular dependerá de una serie de factores: el tipo y grado de respuesta celular o fisiológica que se vaya a conseguir, la actividad del agente específico o composición empleada, los agentes específicos o composición empleada; la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta del paciente, el tiempo de administración, la ruta de administración y la velocidad de excreción del agente; la duración del tratamiento; los fármacos utilizados en combinación o de forma coincidente con el agente específico y factores similares, conocidos dentro de la especialidad médica.
1. Uso de agentes activos adicionales
Los métodos de la invención abarcan también la administración de una composición de meloxicam en nanopartículas de la invención en combinación con uno o más agentes activos que no son meloxicam, tanto en la forma convencional como en nanopartículas. En general, dichos agentes activos adicionales no incluyen vasomoduladores, como los descritos en la solicitud publicada EE.UU. Nº 2002007328.
2. Aplicaciones de tratamiento
Las composiciones de la invención son útiles para el tratamiento y/o prevención por ejemplo de estados patológicos en los que están contraindicados los NSAIDs, trastornos artríticos, estados patológicos gastrointestinales, estados patológicos inflamatorios, inflamación pulmonar, enfermedades oftálmicas, trastornos del sistema nervioso central, dolor, fiebre, trastornos cardiovasculares relacionados con inflamación, trastornos relacionados con angiogénesis, tumores benignos y malignos, pólipos adenomatosos, fibrosis, que se da con tratamiento de radiación, trastornos del sistema reproductivo femenino como endometriosis, osteoporosis, dismenorrea, parto prematuro, asma, trastornos relacionados con eosinófilo, pirexia, resorción ósea, nefrotoxicidad, hipotensión, artrosis, rigidez de las articulaciones, enfermedad renal, enfermedad hepática, incluyendo hepatitis, mastitis aguda, diarrea, adenomas colónicos, bronquitis, neuritis alérgica, infectividad por citomegalovirus, apoptosis incluyendo apoptosis inducida por VIH, lumbago, estados patológicos relacionados con la piel, como psoriasis, eczema, acné, quemaduras, dermatitis y daños por radiación ultravioleta, como quemadura solar, rinitis alérgica, síndrome de insuficiencia respiratoria y síndrome de shock por endotoxina. Meloxicam en nanopartículas también es útil como agente inmunosupresor.
Las composiciones de la invención son útiles también en el tratamiento de indicaciones en las que se utilizan típicamente agentes anti-inflamatorios, agentes anti-angionénesis, agentes antitumorigénicos, agentes inmunosupresores, NSAIDs, inhibidores de COX-2, agentes analgésicos, agentes anti-trombóticos, narcóticos o agentes antifebriles.
A continuación, se ofrecen descripciones más detalladas de los estados patológicos de artritis, osteoartritis y artritis reumatoide.
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3. Artritis
Si bien el término "artritis" significa literalmente inflamación de las articulaciones, artritis se refiere a un grupo de más de 100 enfermedades y estados patológicos reumáticos que pueden causar dolor, rigidez e hinchazón de las articulaciones. Determinados estados patológicos pueden afectar a otras partes del cuerpo, como por ejemplo los músculos, los huesos y algunos órganos internos, y pueden tener como resultado un debilitamiento y, a veces, complicaciones con riesgo de muerte. Si se deja sin diagnostícar y sin tratar, la artritis puede causar un daño irreversible a las articulaciones.
La artritis afecta ya a más de 42 millones de norteamericanos en su forma crónica, entre los que se incluyen 300.000 niños. Para el 2020, el Center for Disease Control estima que 60 millones de personas estarán afectadas y que más de 11 millones estará incapacitada. Ver http://www.fda.gov/fdac/features/2000/300arth.html. Las dos formas más comunes de la enfermedad, la osteoartritis y la artritis reumatoide, tienen las mayores consecuencias para la salud pública, según la Arthritis Foundation, Id. Otras formas de artritis comunes y estados patológicos relacionados incluyen artritis juvenil, gota, espondilitis anquilosante, lupus eritematoso sistémico, bursitis, tendinitis y dolor miofascial, síndrome de túnel carpiano, síndrome de fibromialgia, artritis infecciosa, artritis psoriásica, síndrome de Reiter y escleroderma.
La osteoartritis, anteriormente conocida como "enfermedad degenerativa de las articulaciones" es el resultado del desgaste y rasgadura de las articulaciones, como las rodillas, las caderas y los dedos, o por una lesión. La presión de la gravedad causa un daño físico a las articulaciones y los tejidos que las rodean produciendo dolor, irritabilidad e hinchazón, así como un peor funcionamiento. Inicialmente, la osteoartritis es no-inflamatoria y su inicio es sutil y gradual, afectando normalmente a una o sólo unas pocas articulaciones. El dolor es el primer síntoma, que empeora generalmente con el uso repetitivo. Los factores de riesgo de la osteoartritis incluyen la edad, traumatismos en las articulaciones, obesidad, uso repetitivo de la articulación, y diabetes.
Es posible que mchas personas tan sólo experimenten una leve incomodidad con la osteoartritis. Pero a medida que se desgasta el cartílago que cubre los extremos de los huesos en las articulaciones, se produce un dolor considerable, inflamación y pérdida de movimiento. La osteoartritis afecta a todas las partes de la articulación, causando dolor y rigidez especialmente tras la actividad física.
La osteoartritis afecta a más de 20 millones de personas y el riesgo de contraer la enfermedad aumenta con la edad. Es la enfermedad articulatoria más común. Aproximadamente un tercio de la población de más de 35 años muestra algún signo de osteoartritis en un examen por rayos x. Las articulaciones que están afectadas frecuentemente son las rodillas, la cadera y las manos. En las personas con una edad superior a los 55 años, la osteoartritis de cadera es la más común entre los hombres y la osteoartritis de los dedos, la más común entre las mujeres. La osteoartritis de rodillas provoca problemas tanto en hombres como en mujeres. En los Estados Unidos, aproximadamente 100.000 personas están incapacitadas para desplazarse de la cama al baño sin ayuda debido a la osteoartritis de rodilla o cadera.
La artritis reumatoide es una enfermedad autoinmune que se produce en el propio sistema inmune del cuerpo que ataca por error la sinovia (recubrimiento celular en el interior de la articulación). Esta enfermedad potencialmente discapacitante crónica causa dolor, rigidez, hinchazón, y pérdida de la función de las articulaciones. La artritis reumatoide afecta a aproximadamente una persona de cada 100. Frecuentemente afecta tres veces más a las mujeres que a los hombres. Las personas que tienen más propensión a desarrollar la artritis reumatoide son las que tienen edades comprendidas entre los 35 y 50 años.
La artritis reumatoide afecta a las membranas de la articulación, el cartílago y los huesos de igual modo que lo hace la osteoartritis. Pero en contraposición con la osteoartritis, la artritis reumatoide también puede afectar a todo el cuerpo, con pérdida del apetito, una sensación de malestar general, y otros síntomas. La causa exacta de la artritis reumatoide es desconocida, si bien el detonante puede ser el sistema inmune (las defensas del cuerpo) que se vuelve contra el cuerpo.
Los ejemplos que se exponen a continuación sirven para ilustrar la presente invención. Debe entenderse, sin embargo, que la invención no queda limitada a las condiciones y detalles específicos que se describen en estos ejemplos.
Ejemplo 1
El propósito de este ejemplo consiste en describir como se prepara una dispersión en nanopartículas de meloxicam.
Se puede triturar una cantidad deseada de meloxicam y al menos un estabilizante superficial en presencia de un medio de triturado rígido adecuado durante un período de tiempo adecuado, como por ejemplo un molino DYNO®-Mill KDL (Willy A. Bachofen AG, Maschinenfabrik, Basilea, Suiza), un molino de rodillo (U.S. Stoneware), un NanoMill® (Elan Drug Delivery, Inc.) (ver v.g., WO 00/72973 sobre un "Molino a pequeña escala y método para el mismo").
Se espera que el tamaño de partícula medio de las composiciones resultantes, tal como se mide utilizando por ejemplo un aparato de análisis de distribución del tamaño de partícula de dispersión por Láser LA-910 de Horiba (Horiba Instruments, Irvine, CA) sea menos de 2 micrómetros. Es de esperar que la dispersión presente una estabilidad excelente a lo largo de un período de tiempo prolongado en un intervalo de temperaturas.
Ejemplo 2
(No es según la invención)
El propósito de este ejemplo consiste en describir como se podría preparar una forma de dosis sólida de meloxicam en nanopartículas.
Se puede deshidratar por rociado, liofilizado, la dispersión en nanopartículas del ejemplo 21, o se puede granular por rociado para formar un polvo. A continuación, se pueden mezclar el polvo o el granulado resultante de meloxicam en nanopartículas con excipientes adecuados, como por ejemplo, los ingredientes que se indican en la tabla 1, seguyido de la formación de comprimidos.
TABLA 1
2
Es de esperar que los comprimidos presenten una redispersión en agua excelente, al igual que en los fluidos biológicos simulados. Esto es algo significativo, ya que la redispersión en fluidos simulados puede predecir la redispersión en las condiciones in vivo.
Ejemplo 3
El propósito de este ejemplo consistió en preparar dispersiones en nanopartículas de meloxicam estabilizadas con diferentes modificadores superficiales para adminsitración por inyección.
Se cargaron dispersiones acuosas de 5% en peso de meloxicam (Unichem Laboratories, Ltd.) y 1% en peso de estabilizante (ver tabla 2, a continuación), en un sistema de triturado NanoMill® (Elan Drug Delivery, Inc., King of Prussia, PA; ver v.g., la patente EE.UU. Nº 6.431.478 sobre "Small Scale Mill") equipada con una cámara discontinua de 10 cc.
Se emplearon los siguientes parámetros de triturado de NanoMill® para todas las formulaciones: velocidad de molino = 5500 rpm; tiempo de triturado total = 1 hora; tipo de medio de molienda polimérico = PolyMill® - 200 (The Dow Chemical Co.) y una carga media suficiente para el procesado.
Se llevó a cabo el análisis del tamaño de partícula de las dispersiones trituradas resultantes utilizando un aparato de análisis de tamaño de partícula LA-910 de Horiba (Horiba Instruments, Irvine, CA). En la tabla 2, a continuación, se muestran los resultados. En la tabla a continuacion, el valor para D50 es el tamaño de partícula en el que entra por debajo de 50% de las partículas de agente activo. De manera similar, D90 es el tamaño de partícula en el que entra por debajo de 90% de las partículas de agente activo.
TABLA 2
3
Los resultados demuestran que meloxicam se puede formular en composiciones en nanopartículas estables adecuadas para administración IV con cada uno de los estabilizantes superficiales que se indican en la tabla 2, ya que todas las formulaciones tienen un tamaño de partícula adecuado para composiciones inyectables. Las composiciones en nanopartículas que se muestran en la tabla 2 tuvieron un tamaño de partícula medio comprendido entre 95 y 227 nm, con tamaños D50 y D90 comprendidos entre 89 nm y 227 nm y 117 nm y 322 nm, respectivamente.
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Ejemplo 4
(Ejemplo de referencia)
El propósito de este ejemplo fue someter a ensayo las composiciones de meloxicam en nanopartículas.
Se sometieron a ayuno cuatro perros Beagle macho y cuatro hembra, durante toda la noche. Por otra parte, se sometió a ayuno a cada perro durante cuatro (4) horas después de la dosis. Cada uno de los perros recibió una formulación de meloxicam diferente, tal como se describe con mayor detalle a continuación. La formulación #1 consistió en una dispersión líquida de partículas de mleoxicam en nanopartículas; la formulación #2 consistió en una tableta liofilizada de partículas de meloxicam en nanopartículas y la formulación #3 consistió en una tableta MOBIC® de 7,5 mg (Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.).
Resumen de las formulaciones utilizadas en el protocolo
Formulación # 1
Dispersión líquida
Se añadieron 8,0 g de meloxicam (Unichem Laboratories, Ltc.) a una solución que contenía 1,6 g de F127 NF Lutrol® (BASF) y 70,4 g de agua. Lutrol® F127, también conocido como Poloxamero 407 es un polímero de bloque que consiste en 73% de polietilen glicol y 27% de polipropilen glicol. A continuación, se trituró la mezcla en un DYNO®-Mill KDL (Willy A. Bachofen AG, Maschinenfabrik, Basilea Suiza) a 4200 rpm con medio polímérico PolyMill®-500, durante 160 minutos. El tamaño de partícula de meloxicam final medio (peso medio) fue 111 nm, tal como se mide en un aparato de análisis del tamaño de partícula LB-910 de Horiba (Horiba Instruments, Irvine, CA).
A continuación, se añadieron 5 gramos de dispersión de mleoxicam a 45 gramos de agua para dar una concentración final de 1% de mleoxicam.
Formulación #2
Obleas liofilizadas
Se preparó una forma de dosis liofilizada de "fundido rápido") a partir de la dispersión en nanopartículas de meloxicam para observar cómo afectaba el proceso de liofilización y reconstitución a los datos farmacocinéticos.
Se añadieron 8,0 g de meloxicam (Unichem Laboratories, Ltd.) a una solución que contenía 2,4 g de polivinil pirrolidona (PVP) Plasdone® K29/32 (ISP Tecnologies), 1,6 g de docusato sódico (Cytec) y 68 g de agua. A continuación, se trituró la mezcla en un DYNO®-Mill KDL (Willy A. Bachofen, AG, Maschinenfabrik, Basiela, Suiza) a 4200 rpm con medio polímerico PolyMill®-500 durante 150 minutos.
El tamaño de partícula medio de la dispersión de meloxicam tras el triturado fue 101 nm, tal como se medio con un aparato de análisis de tamaño de partícula LA-910 de Horiba.
A continuación, se añadieron 1,5 gramos de la dispersión a 4,0 gramos de Manitol USP/NF (Spectrum), 1,2 gramos de Pululano (Hayashibara), 0,8 gramos de Glicerol USP (Spectrum) y 32,5 gramos de agua.
A continuación, se llenó una bandeja de obleas añadiendo 2 gramos de la dispersión diluida a cada uno de los pocilos de 2,5 cc y se colocó la bandeja de obleas en una liofilizadora durante 48 horas para producir una forma de dosis de oblea liofilizada final.
El tamaño de partícula de meloxicam en las obleas liofilizadas resulta estable. Al cabo de 2,5 meses el tamaño de partícula medio reconstituido de las partículas de meloxicam fue 111 nm.
Formulación #3
Comprimido
Tabletas de 7,5 mg de MOBIC® (Boehringer Ingelheim).
Protocolo de estudio con perros
En la fase 1, cada uno de los perros recibió una dosis de pienso oral única de 7,5 mg de meloxicam (0,75 ml de una formulación #1 de 10 mg/ml), seguido de aproximadamente 10 mL de agua del grifo del bebedero.
En la fase 2, al cabo de un período de limpieza de 7 días, los mismos ocho perros recibieron una dosis de 7,5 mg de meloxicam como una sola oblea liofilizada (formulación #2).
En la fase 3, al cabo de un período de limpieza de 7 días, los mismos ocho perros recibieron una tableta de 7,5 mg simple de MOBIC® (Lote #251586N) (Formulación #3).
Resultados
Se recogieron las muestras de sangre y se procesaron para plasma al terminar cada una de las fases del siguiente modo: se extrajeron muestras de sangre (aproximadamente 1 mL) en puntos en el tiempo específicos en tubos que contenían EDTA potásico (sangre extraída antes de la dosis y a las 0,167, 0,333, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12, 16, 14 y 48 horas después de la dosis). Se colocaron las dosis en hielo húmedo después de la extracción. Se separaron los plasmas y se guardaron en el congelador en tubos que contenían EDTA potásica a aproximadamente -20ºC hasta que se enviaron a un laboratorio designado por el patrocinador. En la tabla 3 se muestran la C_{max}, T_{max} y AUC de las tres formulaciones diferentes.
TABLA 3
4
Tanto la dispersión líquida de meloxicam en nanopartículas (formulación #1) como la oblea liofilizada de meloxicam en nanopartículas (formulación #2) presentaron un tiempo de inicio más rápido y una C_{max} más prolongada que el comprimido de MOBIC® comercial. Por otra parte, los tamaños de partícula más pequeños de las formulaciones de meloxicam en nanopartículas tuvieron como resultado una disolución más rápida produciendo un T_{max} mucho más corto (0,75 y 1,3 horas, respectivamente, para las formulaciones #1 y #2 en comparación con las 3,4 horas de la formulación #3). Ver figura 1.

Claims (15)

1. Una composiciones parenteral en nanopartículas de meloxicam estable que comprende:
(a) partículas de meloxicam o una sal de las mismas, y
(b) al menos un estabilizante superficial;
teniendo las partículas de meloxicam un tamaño de partícula medio efectivo inferior a 2000 nm.
2. La composición de la reivindicación 1, en la que el meloxicam se selecciona del grupo que consiste en una fase cristalina, una fase amorfa, y una fase semi-cristalina.
3. La composición de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que el tamaño de partícula medio efectivo de las partículas de meloxicam en nanopartículas se selecciona del grupo que consiste en menos de 1500 nm, menos de 1000 nm, menos de 900 nm, menos de 800 nm, menos de 700 nm, menos de 600 nm, menos de 500 nm, menos de 400 nm, menos de 300 nm, menos de 250 nm, menos de 200 nm, menos de 100 nm, menos de 75 nm y menos de 50 nm.
4. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que:
(a) el meloxicam está presente en una cantidad seleccionada del grupo que consiste en 99,5% a 0,001%, de 95% a 0,1% y de 90% a 0,5% en peso, en función del peso total combinado de meloxicam y al menos un estabilizante superficial, sin incluir otros excipientes, y/o
(b) el al menos un estabilizante superficial está presente en una cantidad seleccionada del grupo que consiste en 0,01% a 99,5% en peso, de 0,1% a 95% en peso, y de 0,5% a 90% en peso en función del peso en seco combinado total de meloxicam y al menos un estabilizante superficial, sin incluir otros excipientes.
5. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende al menos un estabilizante superficial primario y al menos un estabilizante superficial secundario.
6. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que:
(a) el estabilizante superficial se selecciona del grupo que consiste en un estabilizante superficial aniónico, un estabilizante superficial catiónico, un estabilizante superficial iónico y/o
(b) al menos un estabilizante superficial seleccionado del grupo que consiste en cloruro de cetil piridinio, gelatina, caseína, fosfatidas, dextrano, glicerol, goma de acacia, colesterol, tragacanto, ácido esteárico, cloruro de benzalconio, estearato cálcico, monoestearato de glicerol, alcohol cetoestearílico, cera emulsionante de cetomacrogol, ésteres de sorbitano, éteres de polioxietilen alquilo, derivados de aceite de ricino de polioxietileno, ésteres de ácido graso de polioxietilen sorbitano; polietilen glicoles, bromuro de dodecil trimetil amonio, estearatos de polioxietileno, dióxido de silicio coloidal, fosfatos, dodecil sulfato sódico, carboximetil celulosa cálcica, hidroxipropil celulosas, hidroxipropil metil celulosa, carboximetil celulosa sódica, metil celulosa, hidroxietil celulosa, ftalato de hidroxipropil metil celulosa, celulosa no cristalina, silicato de aluminio y magnesio, trietanolamina, polialcohol vinílico, polivinil pirrolidona, polímero de 4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)-fenol con óxido de etileno y formaldehído, poloxameros; poloxaminas, un fosfolípido cargado, dioctilsulfosuccinato, dialquil ésteres de ácido sulfosuccínico sódico, sulfato de lauril sódico, sulfonatos de poliéter de alquil arilo, mezclas de estearato de sacarosa y diestearato de sacarosa, C_{18}H_{37}CH_{2}C(O)N(CH_{3})-CH_{2}(CHOH)_{4}(CH_{2}OH)_{2,} p-isononifenoxipoli-(glicidol), decanoíl-N-metilglucamida; n-decil \beta-D-glucopiranosida; n-decil \beta-D-maltopiranosida; N-dodecil-\beta-D-glucopiranosida; n-dodecil-\beta-D-maltosida; heptanoíl-N-metilglucamida; n-heptil-\beta-D-glucopiranosida, n-heptil-\beta-D-tioglucosida; n-hexil-\beta-D-glucopiranosida; nonanílo-N-metil-glucamida; n-nonil-\beta-D-glucopiranosida; octanoíl-N-metilglucamida; n-octil-\beta-D-glucopiranosida; octil \beta-D-tioglucopiranosida; lisozima, PEG-fosfolípido, PEG-colesterol, derivado de PEG-colesterol, PEG-vitamina A, PEG vitamina E, copolímeros aleatorios de vinil pirrolidona y acetato de vinilo; polímeros catiónicos, biopolímeros catiónicos, polisacáridos catiónicos, celulósicos catiónicos, alginatos catiónicos, compuestos no poliméricos catiónicos, fosfolípidos catiónicos, lípidos catiónicos, polimetacrilato de metilo, bromuro de trimetilamonio, compuestos de sulfonio, metacrilato de polivinilpirrolidona-2-dimetilaminoetilo, sulfato de dimetilo, bromuro de hexadeciltrimetil amonio, compuestos de fosfonio, compuestos de amonio cuaternario, bromuro de bencil-di(2-cloroetil)etilamonio, cloruro de trimetil amonio de coco, bromuro de trimetil amonio de coco, cloruro de metil dihidroxietil amonio de coco, bromuro de metil dihidroxietil amonio de coco, cloruro de decil trietil amonio, cloruro de decil dimetil hidroxietilamonio, bromuro cloruro de decil dimetil hidroxietil amonio, cloruro o bromuro de dimetil hidroxietil amonio de C_{12}-C_{15}, cloruro o bromuro de dimetil hidroxietil amonio de coco, bromuro de dimetil hidroxietil amonio de coco, sulfato de miristil trimetil amonio metilo, cloruro de lauril dimetil bencil amonio, bromuro de lauril dimetil amonio, cloruro de lauril dimetil (etenoxi)_{4} amonio, bromuro de lauril dimetil (etenoxi)_{4} amonio, cloruro de N-alquil dimetil(C_{12}-C_{18}) bencil amonio, cloruro de N-alquil dimetil(C_{14}-C_{18}) bencil amonio, monohidrato de cloruro de N-tetradecildimetilbencil amonio, cloruro de dimetil didecil amonio, cloruro de N-alquil y dimetil (C_{12}-C_{14}) 1-naftil metil amonio, haluro de trimetilamonio, sales de alquil trimetilamonio y sales de dialquil dimetil amonio, cloruro de lauril trimetil amonio, sal de alquilamidoalquildialquil amonio etoxilada, una sal de trialquil amonio etoxilada, cloruro de dialquil benceno dialquilamonio, cloruro de N-didecil dimetil amonio, monohidrato de cloruro de N-tetradecildimetil bencil amonio, cloruro de N-alquil(dimetil(C_{12}-C_{14}) 1-naftilmetil amonio, cloruro de dodecildimetilbencil amonio, cloruro de dialquil bencenoalquil amonio, cloruro de lauril trimetil amonio, cloruro de alquil bencil metil amonio, bromuro de alquil bencil dimetil amonio, bromuro de trimetilo de C_{12}, bromuro de tirmetilo de C_{15}, bromuro de trimetilo de C_{17}, cloruro de dodecil bencil trietil amonio, cloruro de poli-dialquil dimetil amonio (DADMAC), cloruros de dimetil amonio, halogenuros de alquil dimetil amonio, cloruro de tricetil metil amonio, bromuro de deciltrimetil amonio, bromuro de dodecil trietilamonio, bromuro de tetradecil trimetil amonio, cloruro de metil trioctil amonio, POLYQUAT 10®, bromuro de tetrabutil amonio, bromuro de bencil trimetil amonio, ésteres de colina, cloruro de benzilconio, compuestos de cloruro de estearalconio, bromuro de cetil piridinio, sales de haluro de polioxietilen alquilaminas cuaternizadas, MIRAPOL® y ALKAQUAT®, sales de alquil piridinio, aminas, óxidos de amina; sales de imida azolinio; acrilamidas cuaternarias protonadas; polímeros cuaternarios metilados, guar catiónica.
7. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que:
(a) el T_{max} de la composición, cuando se analiza en el plasma de un sujeto mamífero, se selecciona del grupo que consiste en menos de 5 horas, menos de 4 horas, menos de 3 horas, menos de 2 horas, menos de 1 hora, menos de 50 minutos, menos de 45 minutos, menos de 40 minutos, menos de 35 minutos, menos de 30 minutos, menos de 20 minutos, menos de 15 minutos, menos de 10 minutos y menos de 5 minutos, y/o
(b) la C_{max} de la composición, cuando se analiza en el plasma de un sujeto mamífero, se selecciona del grupo que consiste en más de 1 \mug/mL, más de 3 \mug/mL, más de 5 \mug/mL, más de 10 \mug/mL, y más de 15 \mug/mL.
8. La composición de cualquiera de las reivindicaicones 1 a 7, en la que según el análisis farmacocinético comparativo con una formulación de meloxicam patrón, que no está en nanopartículas, patrón, la composición de la reivindicación 1 presenta:
a) un T_{max} seleccionada del grupo que consiste en menos de 90%, menos de 80%, menos de 70%, menos de 50%, menos de 30%, menos de 25%, menos de 20%, menos de 15% y menos de 10% de la T_{max} que presenta la formulación de meloxicam comercial patrón; y/o
b) Una C_{max} seleccionada del grupo que consiste en más de 20%, más de 40%, más de 60%, más de 80%, más de 100%, más de 140%, más de 180%, más de 200%, más de 240%, más de 280%, más de 300%, más de 340%, más de 380%, más de 400% de la C_{max} que presenta una formulación de meloxicam comercial patrón.
9. La composición de cualquiera de las reivindicaicones 1 a 8 que comprende adicionalmente un agente activo que no es meloxicam seleccionado del grupo que consiste en proteínas, péptidos, nucleótidos, fármacos anti-obesidad, nutracéuticos, suplementos de la dieta, carotenoides, corticosteroides, inhibidores de elastasa, anti-fúngicos, terapias oncológicas, anti-eméticos, analgésicos, opioides, antipiréticos, agentes cardiovasculares, agentes anti-inflamatorios, antelmínticos, agentes anti-arrítmicos, antibióticos, anticoagulantes, antidepresivos, agentes antidiabéticos, antiepilépticos, antihistamínicos, agentes antihipertensivos, agentes antimuscarínicos, agentes antimicobacterianos, agentes antineoplásticos, inmunosupresores, agentes antitiroides, agentes antivíricos, ansiolíticos, sedantes, astringentes, agentes bloqueantes beta-adrenoceptor, productos de la sangre y sustitutos de la sangre, agentes inotrópicos cardíacos, medios de contraste, supresores de la tos, agentes de diagnóstico, agentes de obtención de imágenes de diagnóstico, diuréticos, dopaminérgicos, hemostáticos, agentes inmunológicos, agentes de regulación de lípidos, relajantes musculares, parasimpatomiméticos, calcitonina paratiroides y bifosfonatos, prostaglandinas, radiofarmacéuticos, hormonas sexuales, agentes anti-alérgicos, estimuladores y anoréticos, simpatomiméticos, agentes del tiroides, antagonistas de receptor Mu, antagonistas de receptor Kappa, analgésicos no narcóticos, inhibidores de absorción de monoamina, agentes reguladores de adenosina, derivados canabinoides, antagonistas de sustancia P, antagonistas de receptor de neurocinina-I y bloqueadores del canal de sodio.
10. La composición de la reivindicación 9, en la que:
(a) el nutracéutico se selecciona del grupo que consiste en luteína, ácido fólico, ácidos grasos, extractos de fruta, extractos vegetales, suplementos de vitaminas, suplementos de minerales, fosfatidilserina, ácido lipóico, melatonina, glucosamina/condroitina, Aloe Vera, Guggul, glutamina, aminoácidos, té verde, licopeno, alimentos completos, aditivos alimenticios, hierbas, fitonutrientes, antioxidantes, constituyentes aromatizantes de frutas, aceite de prímula, semillas de aceite de lino, aceites de pescado y animales marinos, y probióticos; y/o
(b) el agente anti-inflamatorio es un inhibidor de COX-2 seleccionado del grupo que consiste en celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, parecoxib, MK-966, etoricoxib 4-[5-(4-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)]benceno-sulfonamida; N-(2-ciclohexiloxi-4-nitrofenil)metano sulfonamida, metil sulfona spiro (2,4)hept-5-eno I, SC-57666 celoxcoxib; SC-558; SC-560; etodolac; 5,5-dimetil-3-(3-fluorofenil-4-(4-metilsulfonil)-fenil-2-(5H)furanona),; MK-476, L-745337, L-761066, L-761000; L-748780 y L-748731; 5-bromo-2-(4-fluorofenil)-3-(4-metilsulfonil)fenil; 1-(7-terc-butil-2,3-dihidro-3,3-dimetilbenzo(b)furan-5-il)-4-ciclopropilbutan-1-ona, 3-formilamino-7-metilsulfonilamino-6-fenoxi-4H-1-benzopiran-4-ona, BF 389; PD 136005; PD 142893, y PD 145065; flurbiprofen), nimesulide, nabumetone; flosulida; piroxicam; dicofenan; COX-189; D 1367; 4-nitro-2-fenoximetano sulfonanilida; (3-benzoíldifluorometano sulfonanilida, diflumidona); JTE-522; 4'-acetil-2'-(2,4-difluorofenoxi)metanosulfonamilida; FK 867; FR 115068; GR 253035; RWJ 63556; RWJ 20485; ZK 38997; (E)-(5)-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxibencilideno)-2-etil-1,2-isotiazolidina-1,1-dióxido, indometacina; CL 1004; RS 57067; RS 104894; SC 41930; SB 205312; SKB 209670 y Ono 1078 y/o
(c) el agente activo que no es meloxicam se selecciona del grupo que consiste en aceclofenac, acemetacina, ácido e-acetamidocaproico, acetaminofeno, acetaminosalol, acetanilida, ácido acetil salicílico, S-adenosilmetionina, alclofenac, alfentanil, alilprodina, alminoprofeno, aloxiprina, alfaprodina, bis(acetilsalicilato) de aluminio, amfenac, aminoclorfenoxazina, ácido 3-amino-4-hidroxibutírico, 2-amino-4-picolina, aminopropilon, aminopirina, amixetrina, salicilato de amonio, ampiroxicam, amtolmetina gaucil, anileridina, antipirina, salicilato de antipirina, antrafenina, apazona, bendazac, benorilato, benoxaprofeno, benciperilon, bencildamina, bencilmorfina, bermoprofeno, bencitramida, \alpha-bisabolol, bromfenac, p-bromoacetanilida, acetato de ácido 5-bromosalicílico, bromosaligenina, bucetina, ácido buclóxico, buculome, bufexamac, bumadizon, buprenorfina, butacetina, butilfeno, butofanol, acetilsalicilato cálcico, carbamazepina, carbifeno, carprofeno, carsalam, clorobutanol, clorftenoxazina, salicilato de colina, cincofeno, cinmetacina, ciramadol, clidanac, clometacina, clonitazeno, clonixina, clopirac, clove, codeína, bromuro de metil codeína, fosfato de codeína, sulfato de codeína, cropromida, crotetamida, desomorfina, dexoxadrol, dextromoramida, dezocina, diampromida, diclofenac sódico, difenamizol, difenpiramida, diflunisal, dihidrocodeína, acetato de dihidrocodeína enol, dihidromorfina, acetilsalicilato d dihidoraluminio, dimenoxadol, dimeheptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, diprocetil, diiprona, ditazol, droxicam, emorfazona, ácido enfenamico, epirizol, eptazocina, etersalato, etenzamida, etoheptazina, etoxazeno, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etodolac, etofenamato, etonitazeno, eugenol, felbinac, fenbufeno, ácido fenclozic, fendosal, fenoprofeno, fentanilo, fentiazac, fepradinol, feprazona, floctafenina, ácido flufenámico, flumoxaprofeno, fluoresona, flupirtina, fluprocuazona, flurbiprofeno, fosfosal, ácido gentísico, glafenina, glucametacina, salicilato de glicol, fluayazuleno, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, ibufenac, ibuprofeno, ibuproxam, salicilato de imidazol, indometacina, indoprofeno, isofezolac, isoladol, isometadona, isonixina, isoxapac, isoxicam, cetobenmidona, cetoprofeno, cetorolac, p-lactofenetida, lefetamina, levorfanol, lofentanil, lonozolac, lomoxicam, loxiprofeno, acetilsalicilato de lisina, acetilsalicilato de magnesio, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, meperidina, meptazinol, mesalamina, metazocina, hidrocloruro de metadona, metotrimeprazina, ácido metiazínico, metofolina, metapon, mofebutazona, mofezolac, morazona, morfina, hidrocloruro de morfina, sulfato de morfina, salicilato de morfolina, mirofina, nabumetona, nalbufina, salicilato de 1-naftilo, naproxeno, narceína, nefopam, nicomorfina, nifenazon, ácido niflúmico, nimesulida, 5'-nitro-2'-propoxiacetanilida, norlevorfanol, normetadona, normorfina, norpipanona, olsalazina, opio, oxaceprol, oxametacina, oxaprocina, oxicodona, oximorfona, olxifenbutazona, papaveretum, paranilina, parsalmida, pentazocina, perisoxal, fenacetina, fenadoxona, fenazocina, hidrocloruro de fenazopiridina, penocoll; fenoperidina, fenopirazona, acetil salicilato de fenilo, fenilbutazona, salicilato de fenilo, fenilramidol, piketoprofeno, piminodina, pipebuzona, piperilona, piprofeno, pirazolac, piritramida, piroxicam, praprofeno, proglumetacina, proheptazina, promedol, propacetamol, propiram, propoxifeno, propifenazona, proquezona, ácido proticínico, ramifenazona, remifentanil, metilsulfato de rimazolio, salacetamida, salicina, salicilamida, ácido salicilamida o-acético, ácido salicilsulfúrico, salsalato, salverina, simetrida, salicilato sódico, safentanil, sulfasalazina, sulindac, superóxido dismutasa, suprofeno, suxibuzona, talniflumato, tenidap, tenoxicam, terofenamato, tetrandrina, tiazolinobutazona, ácido tiaprofénico, tiaramida, tilidina, tinoridina, ácido tolfenámico, tolmetina, tramadol, tropesina, viminol, xenbucina, ximoprofeno, zaltoprofeno y zomepirac.
11. La composición de la reivindicación 9 ó 10, en la que al menos un agente activo que no es meloxicam:
(a) tiene un tamaño de partícula medio efectivo de menos de 2 micrómetros; y/o
(b) es un agente activo de tamaño de partícula convencional.
12. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, comprendiendo la composición además uno o más excipientes, vehículos o una combinación de ellos, farmacéuticamente aceptables.
13. Uso de la composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para la preparación de un medicamento.
14. El uso de la reivindicación 13, siendo útil el medicamento para el tratamiento de:
(a) un estado patológico seleccionado del grupo que consiste en estados patológicos en los que están contraindicados los NSAIDs, trastornos artríticos, estados patológicos gastrointestinales, estados patológicos inflamatorios, inflamación pulmonar, enfermedades oftálmicas, trastornos del sistema nervioso central, dolor, fiebre, trastornos cardiovasculares relacionados con inflamación, trastornos relacionados con angiogénesis, tumores benignos y malignos, pólipos adenomatosos, endometriosis, osteoporosis, dismenorrea, parto prematuro, asma, fibrosis, que se da con tratamiento de radiación, trastornos relacionados con eosinófilo, pirexia, resorción ósea, nefrotoxicidad, hipotensión, artrosis, rigidez de las articulaciones, enfermedad renal, enfermedad hepática, mastitis aguda, diarrea, adenomas colónicos, bronquitis, neuritis alérgica, infectividad por citomegalovirus, apoptosis, lumbago, psoriasis, eczema, acné, quemaduras, dermatitis y daños por radiación ultravioleta, como quemadura solar, rinitis alérgica, síndrome de insuficiencia respiratoria y síndrome de shock por endotoxina; y/o
(b) una indicación en la que se utilizan típicamente agentes anti-inflamatorios, anti-angiogénesis, agentes antitumorigénicos, agentes inmunosupresores, NSAIDs, inibidores de COX-2, agentes analgésicos, agentes anti-trombóticos, narcóticos o agentes antifebriles.
\newpage
15. Un método para obtener una composición de meloxicam en nanopartículas con arreglo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, que comprende el contacto de partículas de meloxicam con al menos un estabilizante superficial durante un período de tiempo y en unas condiciones suficientes como para proporcionar una composición de meloxicam en nanopartículas que tiene un tamaño de partícula medio efectivo de menos de 2000 nm.
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